Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.
Las enfermedades histiocíticas en los niños y los adultos se deben a la acumulación anómala de células del sistema mononuclear fagocítico. En este sumario, solo se describe en detalle la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), un trastorno de las células dendríticas de origen mieloide.
La reclasificación de las enfermedades histiocíticas ahora abarca 5 categorías y la HCL pertenece al grupo L (consultar el Cuadro 1).[1,2] La HCL es el resultado de la proliferación clonal de las células de la histiocitosis de células de Langerhans (células de la HCL), con forma redondeada e inmadurez inmunofenotípica y funcional, que se identifican dentro de las lesiones correspondientes y se acompañan de eosinófilos, macrófagos, linfocitos y, en ocasiones, células gigantes multinucleadas.[3,4] Se emplea el término células de la HCL porque hay claras diferencias en los aspectos morfológicos, fenotípicos y de expresión génica de las células de Langerhans (CL) normales en la epidermis y las variantes patológicas en las lesiones de la HCL (células de la HCL), a pesar de que el histiocito patológico exhibe características inmunofenotípicas idénticas a las descritas en las CL normales de la epidermis, como la presencia de gránulos de Birbeck en la microscopía electrónica.
Grupo de histiocitosis | Enfermedades | |
---|---|---|
XGA = xantogranuloma del adulto; HCB = histocitiosis cefálica benigna; HEG = histiocitosis eruptiva generalizada; LHH = linfohistiocitosis hemofagocítica; XGJ = xantogranuloma juvenil; HCL = histiocitosis de células de Langerhans; RHM = reticulohistiocitosis multicéntrica; HGN = xantogranuloma necrobiótico; HNP = histiocitosis nodular progresiva; ERD = enfermedad de Rosai-Dorfman; RS = reticulohistiocitoma solitario; XD = xantoma diseminado. | ||
a Adaptado de Emile et al.[2] | ||
b Reproducción autorizada deBlood, volumen 135, número 16, Carlos Rodriguez-Galindo, Carl E. Allen, Langerhans cell histiocytosis, páginas 1319–1331, Derechos de autor 2020, con autorización de Elsevier.[1] | ||
Grupo L | HCL | |
Histiocitosis de células indeterminadas (HCI) | ||
Enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) | ||
HCL y EEC mixtas | ||
Grupo C | Histiocitosis cutáneas sin HCL | |
Familia de granulomas xantomatosos: XGJ, XGA, RS, HCB, HEG, HNP | ||
Familia sin granulomas xantomatosos: ERD, HGN cutáneos y otros | ||
Histiocitosis cutáneas sin HCL con un componente sistémico importante | ||
Familia con granulomas xantomatosos: XD | ||
Familia sin granulomas xantomatosos: RHM | ||
Grupo R | ERD familiar | |
ERD esporádica | ||
ERD clásica | ||
ERD extraganglionar | ||
ERD con neoplasia o enfermedad inmunitaria | ||
Sin clasificación | ||
Grupo M | Histiocitosis malignas primarias | |
Histiocitosis malignas secundarias | ||
Grupo H | LHH primaria: afecciones hereditarias monogénicas que producen LHH | |
LHH secundaria (LHH no mendeliana) | ||
LHH de origen desconocido o indeterminado |
Es probable que las células de la HCL, que durante muchos años se sabía que surgían por una proliferación clonal, se originen de un precursor mieloide cuya proliferación se vincula siempre con la activación de la vía de señalización MAPK/ERK.[5,6]
Es posible que la HCL afecte un solo órgano (HCL monosistémica) en un solo sitio (unifocal) o en múltiples sitios (multifocal); o que afecte muchos órganos (HCL multisistémica) con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. El compromiso de órganos específicos como el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético divide la HCL multisistémica en grupos de riesgo alto y riesgo bajo, este riesgo indica la posibilidad de muerte por la enfermedad.
Referencias:
Célula de origen y correlatos biológicos
Según los hallazgos mencionados arriba, el histiocito patológico o célula de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) tiene un perfil de expresión génica muy similar al de una célula dendrítica mieloide. En los estudios también se demostró que se identifica la mutación BRAFV600E en las células mononucleares de la sangre periférica y en el DNA extracelular circulante, por lo general, en pacientes con enfermedad diseminada.[1,2,3] Asimismo, se comprobó que la HCL multisistémica surge por una mutación somática en una célula precursora en la médula ósea o circulante, mientras que la enfermedad localizada surge por una mutación en una célula precursora en el sitio local.[2]
La clasificación moderna de las enfermedades histiocíticas se subdivide en enfermedades de las células dendríticas, enfermedades de los monocitos y macrófagos, y neoplasias malignas verdaderas. La HCL es una enfermedad de las células dendríticas.[4,5] El análisis detallado de los datos de matrices de expresión génica de las células de la HCL es congruente con el concepto de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL.[1] Más bien, es probable que el origen sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en una célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel.[6,7] Este concepto recibió respaldo adicional de informes sobre las diferencias en el perfil de transcripción de las células de la HCL, el de las células mieloides y células dendríticas plasmocitoides, y el perfil de las CL epidérmicas.[1,6,8,9]
En la actualidad, la HCL se considera una neoplasia mieloide. Sin embargo, hay controversia sobre la naturaleza de esta enfermedad como neoplasia maligna verdadera o una neoplasia con un comportamiento clínico variable. La misma mutación BRAFV600E se ha encontrado en muchos tipos de cáncer; no obstante, esta mutación BRAFV600E también se identifica en los nevos benignos, lo que indica que es posible que se necesiten más mutaciones para que se produzca la transformación maligna.[10] Estos hallazgos plantean la posibilidad de usar un tratamiento con terapias dirigidas; están en curso varios ensayos de inhibidores de BRAF y MEK para adultos y niños con HCL.
(Para obtener más información, consultar las secciones Estudios citogenéticos y genómicos y Análisis de citocinas en este sumario).
Características histopatológicas
Entre las células de las lesiones de la HCL (células de la HCL) se observan células dendríticas inmaduras que representan menos del 10 % de las células presentes en la lesión.[9,11] Por lo habitual, son células ovaladas grandes, con abundante citoplasma rosado y un núcleo en forma de frijol en la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de la HCL se tiñen con anticuerpos anti-S100, anti-CD1a y anti-langerina (CD207). La tinción con CD1a o langerina confirma el diagnóstico de HCL, pero se debe tener cuidado al interpretar los resultados en relación con un cuadro clínico inicial en los órganos en donde por lo común hay CL normales.[12]
Debido a que las células de la HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de la HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, incluso a veces contienen células gigantes multinucleadas.
En el encéfalo, se han descrito los siguientes 3 hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:
Anomalías inmunitarias
Por lo general, la CL es la presentadora primaria de antígenos a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la célula dendrítica patológica no produce una estimulación eficiente de las respuestas primarias de los linfocitos T.[14] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, como CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan los antígenos de manera ineficiente y proliferan a una tasa baja.[11,14,15] Es posible que el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina (IL)-10 sean responsables de prevenir la maduración de la células de la HCL en esta enfermedad.[11] Se notificó el aumento de células T reguladoras en pacientes con HCL.[15] Se informó que la población de células positivas para CD4, con CD25 alto y FoxP3 alto comprende el 20 % de las células T en las lesiones, y que estas células están en contacto con las células de la HCL. Este tipo de células T se encontraron en mayor cantidad en la sangre periférica de los pacientes con HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[15]
Estudios citogenéticos y genómicos
Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans
Mutaciones enBRAF,NRASyARAF
En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca del 75 % de los casos,[16] pero al analizar las mutaciones en BRAF se encontró que el 25 % al 50 % de los pacientes adultos con HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAFV600E.[16,17] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que el 50 % exhibía mutaciones BRAFV600E y el 40 % exhibía mutaciones en NRAS.[18] El número de mutaciones policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.
En un estudio de 117 pacientes con HCL, 83 pacientes adultos con HCL pulmonar se sometieron a análisis molecular. Cerca del 90 % de estos pacientes tenía mutaciones en la vía MAPK.[19][Nivel de evidencia: 3iiiDiv] De los 69 pacientes en los que se analizaron las muestras de biopsia mediante un panel de secuenciación de última generación de 74 genes, el 36 % tenía mutaciones BRAFV600E, el 29 % tenía deleciones BRAFN486-P490, el 15 % tenía mutaciones o deleciones en MAP2K1 y el 4 % tenía mutaciones en NRAS. Solo 1 paciente presentó una mutación en KRAS. Además, en 11 pacientes, las muestras de biopsia se analizaron mediante secuenciación del exoma completo. Se encontraron un promedio de 14 mutaciones por paciente; esto es notablemente más alto que el promedio de 1 mutación observada en los pacientes pediátricos.[20] No hubo correlaciones clínicas, como presencia de una mutación BRAFV600E y consumo de tabaco. De los 117 pacientes con HCL, el 60 % presentaron recaída.
El fundamento genómico teórico de la HCL avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una mutación activadora (V600E) en el oncogén BRAF en 35 de 61 casos (57 %).[21] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAFV600E en el 50 % o más de los casos de HCL en niños.[2,22,23] También se han descrito otras mutaciones en BRAF que producen activación de la señalización.[22,24] Las mutaciones en ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[25]
La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 1) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se fosforilan MEK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La mutación BRAFV600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, que se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[21,26]
En una serie de 100 pacientes, se estudió la mutación BRAFV600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la mutación BRAFV600E en el 65 % de los pacientes cuando se usó una técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[2] Se identificaron células circulantes que exhibían la mutación BRAFV600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación duplica el riesgo de recaída. En un estudio similar, participaron 48 pacientes con HCL y mutación BRAFV600E. Se detectó un alelo de BRAFV600E en el DNA libre circulante en el 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órgano de riesgo, en el 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órgano de riesgo y en el 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[27]
El hallazgo en la médula ósea de pacientes de riesgo alto de células madre positivas para CD34 que exhibían la mutación confirmó el origen de las células dendríticas mieloides de la HCL. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la mutación se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la mutación somática es determinante para definir el grado de compromiso de la enfermedad en la HCL. Ahora, la HCL se suele considerar una neoplasia mieloide.
Otras alteraciones en la vía RAS-MAPK
Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se detecta en todos los casos de HCL, aunque no todos los casos exhiben mutaciones en BRAF, se sospecha que hay otras anomalías genómicas en diferentes componentes de la vía. Se identificaron las siguientes alteraciones genómicas:
En otro estudio se detectaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[28]
Los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, que en la mayoría de los casos se explica a partir de las mutaciones en BRAF y MAP2K1.[20,21,26] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan el 90 % de las causas de activación generalizada de ERK en la HCL.[20,21,26]
Repercusiones clínicas
Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
En informes de casos y en series de casos, se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF en pacientes adultos con HCL [35,36,37,38,39] y en pacientes pediátricos con HCL.[40,41,42,43,44]
En múltiples informes de casos y en dos series de casos, se demostró la eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[40,41,42,43,44,45] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaerán al suspender los inhibidores.
Análisis de citocinas
La tinción inmunohistoquímica muestra un aumento regulado de varias citocinas y quimiocinas en las lesiones y en el plasma o suero de los pacientes con esta enfermedad.[46,47] En un análisis de la expresión génica en la HCL mediante técnicas de micromatriz génica, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que se notificó antes que estaban relacionados con la HCL, solo 11 exhibieron expresión aumentada en los resultados de la micromatriz. El gen con mayor aumento de expresión en las células positivas para CD207 y CD3 fue el SPP1 (codificador de la proteína osteopontina); otros genes que activan y reclutan células T hacia los sitios de inflamación también exhiben un aumento de expresión.[1] El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión de FOXP3, CTLA4 y SPP1. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre el aumento de las células T reguladoras en la HCL.[1] También se observó una expresión fuerte de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, que es congruente con un informe previo de aumento de las células dendríticas mieloides en la sangre de pacientes con HCL.[48] Se planteó un modelo de precursoras de células dendríticas mieloides desorientadas en el cual las células precursoras dendríticas mieloides llegan a los sitios de la HCL mediante un mecanismo desconocido y, luego las células dendríticas reclutan linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuropilina-1 y vanina-1.[1]
En un estudio para evaluar posibles biomarcadores para la HCL del sistema nervioso central, se examinaron 121 proteínas específicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 40 pacientes pediátricos de HCL y se las comparó con grupos de control formados por 29 pacientes con leucemia linfoblástica aguda, 25 pacientes con tumores encefálicos, 28 pacientes con enfermedades neurodegenerativas y 9 pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica. Solo la osteopontina exhibió un aumento significativo en el LCR de los pacientes de HCL con neurodegeneración o lesiones expansivas (hipófisis), en comparación con todos los grupos de control. Un análisis de la expresión de osteopontina en estos tejidos, confirmó un aumento de la expresión del gen SPP1.[13]
Varios investigadores publicaron estudios en los que se evalúa la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL, entre ellos se incluyen muchos de los genes sin aumento regulado según los resultados de expresión génica mencionados antes.[1] Una explicación de las concentraciones elevadas de estas proteínas es una respuesta inflamatoria sistémica, con producción de citocinas o factores de crecimiento en células que están fuera de las lesiones de la HCL. Otra explicación es que los macrófagos de las lesiones de la HCL producen las citocinas que se cuantifican en la sangre o que están concentradas en las lesiones.
Las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE2 se midieron en la saliva de pacientes con lesiones orales de HCL o pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto con lesiones orales o sin estas; ambas concentraciones fueron más altas en los pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[49]
Referencias:
Información general sobre la histiocitosis de células de Langerhans infantil
Incidencia
La incidencia anual de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se calculó en 2 a 10 casos por millón de niños de 15 años o menores.[1,2,3] La relación entre niños y niñas es cercana a 1, y la mediana de la edad en el momento del cuadro clínico inicial es de 30 meses.[4] En una encuesta de 4 años en 251 casos nuevos de HCL en Francia, se encontró una incidencia anual de 4,6 casos por millón de niños menores de 15 años (relación entre niños y niñas, 1,2).[5] En una encuesta sobre la HCL en el noroeste de Inglaterra (Mánchester) la incidencia general fue de 2,6 casos por millón de años-niño.[6]
Se revisaron los datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 2000 a 2009 para identificar los casos de HCL de riesgo alto y evaluar las variables demográficas.[7] A partir de 145 casos, la incidencia estandarizada por edad de enfermedad diseminada fue de 0,7 por millón de niños por año, la incidencia más baja se presentó en los pacientes negros (0,41 por millón) y la incidencia más alta en los pacientes hispanos (1,63 por millón) menores de 5 años. El hacinamiento y unas condiciones socioeconómicas más bajas fueron factores relacionados con mayor riesgo de HCL, tal vez por la correlación con las infecciones maternas y neonatales.[8] En un estudio poblacional de casos y controles, se encontró que era más probable que las madres hispanas tuvieran descendencia con HCL en comparación con las madres blancas que no eran hispanas; el riesgo aumentó cuando ambos progenitores eran hispanos. Fue menos probable que las madres negras que no son hispanas tuvieran descendencia con HCL en comparación con las madres blancas que no son hispanas.[9] Además, en un estudio de asociación de genoma completo en familias, se encontró un polimorfismo del gen SMAD6 con una relación alta con la HCL, en especial, en pacientes hispanos.[10]
Se dieron a conocer casos de HCL en hermanos, gemelares y no gemelares, así como en múltiples generaciones de la misma familia.[11]
Factores de riesgo
Aunque se han propuesto los siguientes factores de riesgo de la HCL, no hay confirmación de asociaciones firmes y constantes:
No ha sido posible determinar una causa vírica de esta enfermedad.[14,15] En un estudio, se observó que el 1 % de los pacientes presentaba antecedentes familiares de HCL.[11]
Evaluación diagnóstica
La evaluación completa de cualquier paciente con HCL incluye lo siguiente:[16]
Otras pruebas y procedimientos son los siguientes:
En los pacientes con HCL multisistémica grave, tal vez se indiquen otras pruebas para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria con el fin de medir la ferritina, los triglicéridos, el fibrinógeno, los dímeros D y la lactato–deshidrogenasa.
La TC pulmonar a veces se indica en pacientes con radiografías del tórax anormales o síntomas pulmonares. En las TC de alta resolución tal vez se observen indicios de HCL pulmonar incluso cuando la radiografía del tórax es normal; por lo tanto, se debe contemplar una TC para los lactantes y niños de corta edad con radiografías del tórax normales. Los pacientes con HCL pulmonar a veces también tienen radiografías del tórax normales y pruebas de funcionamiento pulmonar anómalas.[21]
La HCL causa cambios de hígado graso o áreas hipodensas a lo largo del espacio portal, que son identificables en la TC.[22]
Todos los pacientes con compromiso de un cuerpo vertebral necesitan una evaluación detenida del tejido blando circundante que a veces afecta la médula espinal.
Los hallazgos de la IRM compatibles con una HCL del sistema nervioso central (SNC) incluyen la intensificación usando la técnica FLAIR en T2 de la protuberancia, los núcleos basales y la materia blanca del cerebelo, además de identificación de lesiones expansivas o intensificación meníngea. En un informe de 163 pacientes, se encontraron lesiones meníngeas en un 29 % de los pacientes y compromiso del plexo coroideo en un 6 %. Se observaron lesiones en los senos paranasales o lesiones mastoideas en el 55 % de los pacientes versus el 20 % en el grupo de control, y se observó acentuación de los espacios de Virchow-Robin en el 70 % de los pacientes versus el 27 % en el grupo de control.[24]
El diagnóstico definitivo siempre exige diagnóstico patológico. No obstante, algunas veces es complicado o hay una contraindicación para obtener una biopsia, como una enfermedad aislada del infundíbulo hipofisario o una vértebra plana sin masa de tejido blando y en este caso el riesgo supera el beneficio de un diagnóstico seguro.
Factores pronósticos
El pronóstico está muy relacionado con el grado de la enfermedad en el momento del cuadro clínico inicial cuando hay compromiso de órganos de riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea) y con la respuesta al tratamiento inicial. En muchos estudios se confirmó una tasa de mortalidad elevada (35 %) en pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto que no responden bien al tratamiento durante las primeras 6 semanas.[25] Debido a los avances terapéuticos, como el inicio temprano de tratamiento adicional en pacientes con respuesta precaria, el desenlace de los niños con HCL y compromiso de órganos de riesgo alto ha mejorado.[26,27] En los datos del HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se observó una tasa de supervivencia general (SG) del 84 % en los pacientes tratados durante 12 meses con quimioterapia sistémica.[28]
Por muchos años, se pensó que el pulmón era un órgano de riesgo alto, pero el compromiso pulmonar aislado en la HCL infantil ya no se considera que acarrea un riesgo significativo de muerte.[25]
Los pacientes con enfermedad monosistémica y con enfermedad multisistémica de riesgo bajo no suelen morir por la HCL, pero la enfermedad recidivante produce una elevada morbilidad y efectos tardíos importantes.[29] En general, se observa recidivas en el 10 % de los pacientes con enfermedad monosistémica unifocal, en el 25 % de los pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal, y en el 50 % de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto en quienes la enfermedad se inactiva después del tratamiento con quimioterapia. En los datos del estudio HISTSOC-LCH-III se observó una diferencia significativa de la tasa de reactivación en los pacientes con compromiso de órganos de riesgo bajo asignados al azar para recibir 6 meses de tratamiento (54 %) versus 12 meses de tratamiento (37 %).[28] De igual manera, el grupo de pacientes de riesgo alto no aleatorizados que recibió tratamiento durante 12 meses tuvo una tasa de reactivación del 30 % en comparación con una tasa superior al 50 % en estudios anteriores de pacientes que recibieron el mismo tratamiento durante 6 meses.[28]
La mayoría de los pacientes de riesgo alto con respuesta favorable al tratamiento que exhiben una reactivación (30 %) presentarán compromiso en órganos de riesgo bajo como el hueso, y además tendrán el mismo riesgo de efectos tardíos que los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo.[28] El principal desafío del tratamiento es reducir la incidencia general del 20 % al 30 % de la reactivación y el riesgo significativo de las consecuencias graves permanentes en este grupo de pacientes.
Además del alcance de la enfermedad, los factores pronósticos para los niños con HCL son los siguientes:
En un estudio inicial de 100 pacientes no se encontraron estas correlaciones clínicas con la mutación BRAFV600E.[32]
Consideraciones para el seguimiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil
Los pacientes se deben someter a un seguimiento durante muchos años, debido al riesgo de reactivación (que oscila entre un 10 % para las lesiones óseas monosistémicas unifocales y un 50 % para la HCL multisistémica de riesgo bajo y alto) y el riesgo de efectos permanentes a largo plazo.
Los pacientes con diabetes insípida o lesiones craneales en los huesos de la órbita, la apófisis mastoides o el temporal exhiben un riesgo más alto de una HCL con compromiso del sistema nervioso central (SNC) y una HCL con síndrome neurodegenerativo en el SNC. Estos pacientes se deben someter a IRM con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada 1 o 2 años durante 10 años para detectar indicios de enfermedad en el SNC.[33] El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda administrar tratamiento para una HCL del SNC de tipo neurodegenerativo detectada por métodos radiográficos, si no hay una neurodegeneración clínica relacionada y la IRM permanece estable. Sin embargo, se indica realizar exámenes neurológicos minuciosos e IRM a intervalos regulares.[34]
También se deben obtener pruebas de respuesta auditiva del tronco encefálico a intervalos regulares para identificar lo antes posible las manifestaciones clínicas de la HCL del SNC, ya que esto quizás afecte la respuesta al tratamiento.[35] Cuando se presentan signos clínicos, se indica la intervención en los pacientes con indicios radiológicos de cambios en el cerebelo relacionados con la HCL. En los estudios disponibles de las diferentes formas de tratamiento para la neurodegeneración del SNC, se indica que a veces los cambios neurodegenerativos se estabilizan o mejoran, pero solo con un tratamiento precoz.[35] (Para obtener más información, consultar la sección Histiocitosis de células de Langerhans con síndrome clínico neurodegenerativo en este sumario). Es fundamental el seguimiento minucioso de los pacientes en riesgo.
Para los niños con HCL pulmonar, la prueba de funcionamiento pulmonar y la TC del tórax son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[36]
En un estudio de 16 años de seguimiento en pacientes de una institución, se indicó que los niños con HCL tienen un riesgo más alto de presentar HCL con pulmón de fumador durante la edad adulta en comparación con otros adultos jóvenes normales que fuman. La educación permanente sobre este riesgo debe formar parte del seguimiento de rutina en los niños de HCL con compromiso de cualquier sitio.[36]
En resumen, muchos pacientes con enfermedad multisistémica tendrán secuelas a largo plazo debido a la enfermedad subyacente o al tratamiento. Las secuelas endocrinas y del SNC son las más comunes. Estas secuelas a largo plazo afectan de forma significativa la calidad de vida relacionada con la salud de muchos de estos pacientes.[37][Nivel de evidencia: 3iiiC] (Para obtener más información, consultar la sección Enfermedad y efectos tardíos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil en este sumario). El Children's Oncology Group publicó directrices específicas para el seguimiento a largo plazo después del tratamiento de un cáncer infantil o para aquellos niños que recibieron quimioterapia para otras afecciones, y están disponibles en inglés en su portal de Internet.
Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer
El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[38] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[39] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica de riesgo bajo
Cuadro clínico inicial de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica de riesgo bajo
El cuadro clínico más común de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una lesión ósea dolorosa, la piel es el segundo órgano afectado con mayor frecuencia. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico y la presentación de una enfermedad monosistémica o multisistémica (consultar el Cuadro 2).[40]
Grupo clínico | Descripción | ||
---|---|---|---|
SNC = sistema nervioso central; HCL = histiocitosis de células de Langerhans. | |||
a Reproducción autorizada deBlood, volumen 135, número 16, Carlos Rodriguez-Galindo, Carl E. Allen, Langerhans cell histiocytosis, páginas 1319–1331, Derechos de autor 2020, con autorización de Elsevier.[40] | |||
Enfermedad multisistémica | Compromiso de 2 o más sistemas | ||
Con compromiso de órganos de riesgo | Compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea | ||
Sin compromiso de órganos de riesgo | Sin compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea | ||
Enfermedad monosistémica | Compromiso de 1 sistema | ||
Sitio único | Piel, hueso, ganglio linfático u otro sitio (por ejemplo, tiroides o timo) | ||
Sitios múltiples | Enfermedad ósea multifocal | ||
Sitio especial | Lesión en la base del cráneo con extensión intracraneal o lesión vertebral con extensión al tejido blando intrarraquídeo | ||
HCL pulmonar | Enfermedad pulmonar aislada | ||
HCL del SNC | Lesiones tumorales | ||
Enfermedad neurodegenerativa | |||
Alteraciones en las imágenes del SNC vinculadas con la HCL | |||
Síntomas atípicos en el SNC vinculados con la HCL |
El compromiso de determinados órganos en el momento del cuadro clínico inicial se usa para clasificar este compromiso como de riesgo alto o de riesgo bajo. El riesgo se refiere al peligro de muerte en los pacientes de riesgo alto. Aunque el compromiso crónico recidivante de órganos de riesgo bajo no suele ser mortal, a veces acarrea consecuencias devastadoras a largo plazo.
Los pacientes con compromiso en un solo órgano (HCL monosistémica), a veces presentan compromiso de un solo sitio (unifocal) o de múltiples sitios (multifocal). El hueso es el sitio de compromiso de un sólo órgano más frecuente. Con menor frecuencia, la HCL afecta múltiples órganos (HCL multisistémica), con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. Algunos pacientes con HCL en la piel, los huesos, los ganglios linfáticos y la hipófisis, en cualquier combinación, se clasifican como pacientes de riesgo bajo de muerte, a pesar de que su enfermedad acarree un riesgo bastante alto de consecuencias a largo plazo.
Las decisiones de tratamiento dependen del compromiso de órganos de riesgo alto o riesgo bajo y el tipo de presentación de la enfermedad: unifocal, multifocal o multisistémica.
Cuadro clínico inicial de la enfermedad monosistémica de riesgo bajo
En la HCL monosistémica de riesgo bajo, la enfermedad se presenta en uno de los siguientes sitios únicos u órganos:
Huesos
El compromiso más común es el del sistema óseo, que está afectado en cerca del 80 % de los pacientes con HCL. La HCL se presenta en cualquier hueso del cuerpo, aunque por lo general no afecta las manos ni los pies.[41]
En los niños, las lesiones óseas de la HCL son las siguientes:
Piel y uñas
Es posible que una HCL cutánea en los lactantes se circunscriba a la piel (compromiso cutáneo exclusivo) o que sea parte de una HCL multisistémica. En un informe de 61 casos neonatales de 1069 pacientes de la base de datos de la Histiocyte Society, casi un 60 % (36 de 61 pacientes) exhibieron enfermedad multisistémica y un 72 % de ellos presentaban compromiso de órganos de riesgo.[30] En un análisis retrospectivo de 71 lactantes y niños de HCL con aparente compromiso cutáneo exclusivo, se observó que era más probable que los niños mayores de 18 meses exhibieran compromiso multisistémico y recaídas frecuentes después del tratamiento con vinblastina y prednisona.[45] En esta categoría, 8 de 11 pacientes tenían células circulantes con la mutación BRAFV600E, en comparación con solo 1 de 13 pacientes en el grupo de enfermedad con compromiso cutáneo exclusivo. En los pacientes menores de 1 año con compromiso cutáneo exclusivo evaluados de forma integral para descartar el compromiso de cualquier otro sitio, se encontró una tasa de supervivencia sin progresión a 3 años del 89 % con el tratamiento inicial.
La HCL con compromiso cutáneo exclusivo a veces es autolimitada cuando las lesiones desaparecen sin tratamiento durante el primer año de vida. Solo se administra tratamiento cuando hay exantemas muy extensos, dolor, ulceración o hemorragia. Estos pacientes necesitan un seguimiento minucioso porque la HCL con compromiso cutáneo exclusivo en neonatos y lactantes muy pequeños a veces progresa en el transcurso de semanas o meses y se convierte en una enfermedad multisistémica de riesgo alto potencialmente mortal.[46,47,48]
En una revisión de pacientes que en los 3 primeros meses de vida presentaron una HCL con compromiso cutáneo exclusivo, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños con HCL con compromiso cutáneo que exhibió regresión con los de 10 niños con enfermedad sin regresión.[47] Los pacientes con enfermedad regresiva presentaron lesiones distales que aparecieron durante los 3 primeros meses de vida: pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes con enfermedad no regresiva que necesitaron tratamiento sistémico presentaron lesiones en áreas intertriginosas con mayor frecuencia. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron diferencias en la expresión de interleucina (IL)-10, Ki-67 o E-caderina, ni en el número de T-reg entre los 2 grupos clínicos.
La enfermedad de Hashimoto- Pritzker o la histiocitosis congénita cutánea autolimitada es una enfermedad de regresión espontánea que exhibe el mismo resultado en la tinción inmunohistoquímica que la HCL, pero que en el microscopio electrónico muestra cuerpos densos que se cree que son mitocondrias senescentes.[49] En la revisión minuciosa de los casos originales se observó que algunos pacientes progresaron a una HCL multisistémica; la diferenciación entre la HCL con compromiso cutáneo exclusivo y la enfermedad de Hashimoto-Pritzker no se considera de importancia clínica porque se debe vigilar de cerca a todos los lactantes después del diagnóstico.
El compromiso de las uñas de las manos es un hallazgo poco común que puede corresponder a una HCL con compromiso de un único sitio o de otros sitios; en estos casos se observan surcos longitudinales de color diferente al de la uña y pérdida de tejido ungueal. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.[50]
Cavidad oral
En la boca, los síntomas iniciales incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa yugal, la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles y la pérdida dental, con frecuencia, indican compromiso del hueso subyacente.[51,52] Las lesiones en la cavidad oral en ocasiones preceden el compromiso de la HCL en otros sitios.
Ganglios linfáticos y timo
El compromiso más frecuente es en los ganglios cervicales, ya sea en grupos apelmazados blandos o duros y acompañados de linfedema. Un timo agrandado o un compromiso ganglionar mediastínico a veces se asemeja a un proceso infeccioso y causa síntomas asmatiformes. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estos pacientes. El compromiso mediastínico es infrecuente (<5 %) y, a menudo, se presenta con dificultad respiratoria, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. En estos pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años es del 87 % y las muertes se atribuyen, en mayor medida, al compromiso hematológico.[53]
Pulmón
En la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos porque el hábito de fumar en los adultos es un factor etiológico clave.[54] De 1482 niños del registro francés de HCL, un 7,4 % de los pacientes presentó compromiso pulmonar y un 1 % de los pacientes presentó enfermedad grave que necesitó de admisión a cuidados intensivos con inserciones múltiples de tubos de drenaje torácico para varios neumotórax y, algunas veces, pleurodesis.[55] En una revisión de 178 casos de HCL de otro centro, se encontró que cerca de 13 niños (7,3 %) presentaron compromiso pulmonar, de los cuales 3 exhibieron enfermedad multisistémica de riesgo alto.[56] En un análisis multivariante de enfermedad pulmonar en HCL multisistémica, no se indicó que la enfermedad pulmonar fuera un factor pronóstico independiente, las tasas de SG a 5 años fueron del 94 % para los pacientes con compromiso pulmonar y del 96 % para los pacientes sin compromiso pulmonar.[25] El compromiso pulmonar aislado se observa con muy poca frecuencia en los niños.
El patrón quístico o nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido pulmonar inducida por citocinas. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, no afecta el ángulo costofrénico y se obtiene una imagen muy característica en la TC de alta resolución.[57] La confluencia de los quistes tal vez cause la formación de bullas y es posible que el primer signo de la HCL pulmonar sea un neumotórax espontáneo, aunque los pacientes quizás presenten taquipnea o disnea. A la larga, la fibrosis generalizada y la destrucción del tejido pulmonar provocan una insuficiencia pulmonar grave. También es posible que la disminución de la capacidad de difusión preceda la aparición de una hipertensión pulmonar.[36]
La fibrosis generalizada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños de corta edad con enfermedad difusa, es posible que el tratamiento detenga la progresión de la destrucción tisular y que los mecanismos normales de reparación restauren algunas funciones, a pesar de que en los estudios radiológicos aún se observen cicatrices o incluso quistes residuales inactivos.
Hipófisis
Los pacientes con HCL en ocasiones exhiben un compromiso de la parte posterior de la hipófisis y del infundíbulo hipofisario lo que lleva a diabetes insípida central. (Para obtener más información, consultar la sección Sistema endocrino en este sumario). El compromiso de la hipófisis anterior a menudo produce retraso del crecimiento y pubertad tardía o precoz. En escasas ocasiones, el compromiso hipotalámico causa obesidad mórbida.
Glándula tiroidea
Se ha notificado compromiso de la tiroides en la HCL. Se manifiesta con agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[58]
Cuadro clínico inicial de la enfermedad multisistémica de riesgo bajo
Huesos y otros sistemas orgánicos
Es posible que los pacientes con HCL presenten múltiples lesiones óseas en un solo sitio (enfermedad ósea monosistémica multifocal) o lesiones óseas con compromiso de otros sistemas orgánicos (enfermedad multisistémica con compromiso óseo). En una revisión de pacientes con un cuadro clínico inicial de compromiso óseo monosistémico multifocal y de pacientes con enfermedad multisistémica con compromiso óseo que se trataron en el estudio japonés de HCL (JLSG-02), se encontró que los pacientes en el grupo de enfermedad multisistémica con compromiso óseo tenían mayores probabilidades de lesiones en el temporal, la apófisis mastoides o el peñasco, los huesos de la órbita y el cigoma (riesgo para el SNC).[59] En estos pacientes también se presentó una incidencia más alta de diabetes insípida, que se correlacionó con la frecuencia más alta de lesiones de riesgo óseo. Por otra parte, en un estudio dirigido por miembros de la Histiocyte Society, se encontró una disminución de la mortalidad en los pacientes con HCL multisistémica de riesgo alto con compromiso óseo, lo que indica que estos pacientes tal vez presentan una enfermedad de crecimiento más lento.[60]
Órganos abdominales y aparato digestivo
En la HCL, el hígado y el bazo son órganos de riesgo alto, y el compromiso de estos órganos afecta el pronóstico. (Para obtener más información, consultar las secciones Hígado [colangitis esclerosante] y Bazo en este sumario).
Aunque es infrecuente, se ha notificado infiltración de la HCL en el páncreas y los riñones.[61]
También se notificaron casos con diarrea, hematoquecia, fístulas perianales o síndrome de malabsorción.[62,63] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal en la HCL es difícil por el compromiso irregular. En general, se necesita un examen endoscópico minucioso que incluya varias biopsias.
Sistema endocrino
La diabetes insípida causada por el daño de la HCL a las células que secretan la hormona antidiurética en la hipófisis posterior es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL.[64] Por lo general, en la IRM se observa nodularidad o engrosamiento del infundíbulo hipofisario y pérdida del punto brillante de la hipófisis en las imágenes ponderadas en T2. Cuando hay engrosamiento del infundíbulo hipofisario o este es muy grande, hay una probabilidad del 50 % de que el paciente presente un germinoma, una HCL o un linfoma.[65] Casi nunca se obtienen biopsias de la hipófisis. A veces se indica una biopsia de la hipófisis cuando es el único sitio de compromiso y el grosor del infundíbulo hipofisario es más de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica.[66] Si hay otros sitios de compromiso además de la enfermedad hipofisaria, es posible obtener biopsias de esos sitios para determinar el diagnóstico.
Alrededor del 4 % de los pacientes con HCL exhiben una diabetes insípida en apariencia idiopática antes de que se identifiquen otras lesiones de la HCL. En una revisión de niños con diabetes insípida central idiopática, se encontró que con el tiempo un 19 % de los niños presentaron manifestaciones de una HCL, mientras que en un 18 % se diagnosticó craneofaringioma y en un 10 % germinoma.[67] En un estudio prospectivo de la causa de la diabetes insípida central en niños y adultos jóvenes se encontró que el 15 % presentaba HCL, el 11 % presentaba un germinoma y el 7 % presentaba un craneofaringioma.[68] Otros diagnósticos se relacionaron con traumatismo, antecedentes familiares o defectos de la línea media, y un 50 % seguían siendo idiopáticos. Todavía hay polémica sobre las decisiones de tratamiento para una HCL en los pacientes con diabetes insípida central aislada sintomática cuando no se ha obtenido una biopsia. Estos pacientes necesitan un seguimiento minucioso para identificar cualquier signo compatible con uno de los diagnósticos posibles.
Los pacientes con diabetes insípida a causa de una HCL tienen una posibilidad mayor del 50 % al 80 % de presentar otras lesiones diagnósticas de la HCL (óseas, pulmonares o cutáneas) en el transcurso de 1 año desde el inicio de la diabetes insípida.[66,69] Es más común que los pacientes con HCL presenten diabetes insípida en un momento más tardío durante la evolución de la enfermedad, según se destaca en los siguientes estudios:
Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial (en especial, órbita, apófisis mastoides y temporal) en el momento del diagnóstico tuvieron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante la evolución de la enfermedad (riesgo relativo de 4,6); y un 75 % de los pacientes con diabetes insípida presentaron estas lesiones óseas de riesgo para el SNC.[70] El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó.
Alrededor del 50 % de los pacientes con diabetes insípida aislada al comienzo de la HCL presentan deficiencias de la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las presentan en el transcurso de 10 años desde el inicio de la diabetes insípida.[69,74] Las deficiencias de la hipófisis anterior incluyen la amenorrea secundaria, el panhipopituitarismo, la deficiencia de la hormona del crecimiento, el hipoadrenalismo, y las alteraciones de las gonadotropinas. Esta incidencia es más alta en los pacientes con HCL que en los pacientes con verdadera diabetes insípida central idiopática.
Ocular
Aunque es infrecuente, se ha notificado HCL ocular. Esta a veces produce ceguera. Es posible que la HCL ocular afecte otros sistemas orgánicos y que no responda bien a la quimioterapia convencional.[44]
Sistema nervioso central
Manifestaciones de la enfermedad en el sistema nervioso central
Los pacientes con HCL a veces presentan lesiones expansivas en la región hipotalamohipofisaria, el plexo coroideo, la sustancia gris y la sustancia blanca.[75] Estas lesiones contienen células de la HCL positivas para CD1a y linfocitos positivos para CD8 y por lo tanto, son lesiones activas de una HCL.[76]
Los pacientes con tumores hipofisarios grandes (>6,5 mm) presentan un riesgo más alto de disfunción de la hipófisis anterior y HCL neurodegenerativa en el sistema nervioso central (SNC).[77] En un estudio retrospectivo de 22 pacientes se encontró que todos presentaron signos radiológicos de HCL neurodegenerativa en el SNC, detectados al cabo de una mediana de 3 años y 4 meses tras el diagnóstico de HCL; la enfermedad empeoró en 19 pacientes. Se observó disfunción neurológica en 5 pacientes, disfunción de la hipófisis anterior en 18 de 22 pacientes y diabetes insípida en 20 pacientes. En 21 pacientes se presentó deficiencia de la hormona del crecimiento; en 10 pacientes se presentó una deficiencia de la hormona luteinizante o de la hormona foliculoestimulante; y en 10 pacientes se presentó deficiencia de la hormona tiroidea.
Histiocitosis de células de Langerhans con síndrome clínico neurodegenerativo
Del 1 % al 4 % de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans presentan un síndrome clínico neurodegenerativo crónico. Estos pacientes a veces tienen temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis.
De 1897 pacientes con HCL, 36 pacientes recibieron un diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans con síndrome clínico neurodegenerativo (HCL-cND). La incidencia de HCL-cND fue del 4,1 % a los 10 años de seguimiento. Este subtipo fue más frecuente en los pacientes con compromiso hipofisario (86,1 vs. 12,2 % sin lesiones hipofisarias), compromiso cutáneo (75 vs. 34,2 % sin lesiones cutáneas), y compromiso óseo de la base del cráneo (63,9 vs. 28,4 % sin lesiones del cráneo). Fue más probable que los pacientes con una mutación en BRAF presentaran una HCL-cND (93,7 %) que los que no tenían la mutación (54,1 %). En el análisis multivariante, el riesgo general de HCL-cND fue de 2,13 para los pacientes con lesiones en la base del cráneo, 9,8 para pacientes con la mutación BRAFV600E, y de 30,88 para los pacientes con compromiso hipofisario. El riesgo de HCL-cND no se había estabilizado a los 20 años del diagnóstico de HCL.[78]
En las IRM encefálicas de estos pacientes se observa una señal hiperintensa en el núcleo dentado y la sustancia blanca del cerebelo en las imágenes ponderadas en T2, o lesiones hiperintensas en los núcleos basales en las imágenes ponderadas en T1 o atrofia del cerebelo.[24] En ocasiones los hallazgos radiológicos preceden el inicio de los síntomas durante muchos años, en otros casos se encuentran por casualidad. Se publicó un estudio de 83 pacientes con HCL sometidos a por lo menos 2 IRM del encéfalo para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas relacionadas con síntomas neuropsicológicos.[33] Se observaron cambios neurodegenerativos radiológicos en 47 de 83 pacientes (57 %) al cabo de una mediana de 34 meses del diagnóstico. Se presentaron deficiencias neurológicas clínicas en 12 (25 %) de los 47 pacientes de 3 a 15 años después del diagnóstico de HCL. Se presentaron deficiencias casi imperceptibles en la memoria auditiva a corto plazo en 14 de 47 pacientes.
En la evaluación histológica inicial de estas lesiones neurodegenerativas, se notificó una infiltración abundante de células T, por lo general sin células dendríticas positivas para CD1a, además de activación microglial y astrocitosis.[76] Sin embargo, en un informe de 2018, el análisis de tejido encefálico de pacientes con HCL neurodegenerativa indicó infiltración perivascular de células negativas para CD207 con tinción positiva para la proteína mutante BRAFV600E en la protuberancia, el cerebelo y los núcleos basales. Estas son áreas que se identifican mediante hallazgos anormales en las IRM que son característicos de las imágenes con recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR) en T2. El análisis con PCR cuantitativa de estas áreas indicó un aumento del número de células con mutación en BRAF y una expresión elevada de osteopontina. El tejido encefálico de estas áreas exhibió una desmielinización activa que se correlacionó con los hallazgos radiológicos y las deficiencias clínicas.[79]
Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes en el SNC (deficiencias neuropsicológicas) en 14 de 25 pacientes con HCL observados durante una mediana de 10 años.[80] De estos pacientes, 7 presentaron diabetes insípida y 5 presentaron indicios radiográficos de cambios neurodegenerativos en el SNC por HCL.[80] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron un desempeño más deficiente y puntajes del coeficiente intelectual (CI) verbal inferiores a los pacientes con otras lesiones por HCL.
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica de riesgo bajo
Durante varios años, los grupos de estudio nacional e internacional han definido los grupos de tratamiento según el riesgo para asignar a los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en función de los riesgos de mortalidad y de efectos tardíos por la enfermedad.
Según el sitio y el grado de la enfermedad, es posible que el tratamiento de la HCL incluya observación (después de la biopsia o el curetaje), cirugía, radioterapia o fármacos por vía oral, tópica o intravenosa. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses en los pacientes que necesitan quimioterapia cuando la enfermedad es monosistémica con compromiso óseo, cutáneo o ganglionar.
En los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto, la tasa de reactivación después de 6 meses de tratamiento alcanzó el 50 % en los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II.[27,81] A partir de los datos de los ensayos del grupo alemán, austriaco, holandés, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL), en donde los pacientes recibieron tratamiento por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[73,81] el ensayo HISTSOC-LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. Se observó una reducción significativa de la tasa de reactivación de alrededor del 30 % en los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento.[28]
El tratamiento estándar para la HCL se elige según los datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes tienen HCL solo en la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudian en estos ensayos internacionales. En esos casos, las recomendaciones terapéuticas se fundamentan en series de casos que no cuentan con la solidez de la evidencia obtenida de los ensayos.
La Histiocyte Society organiza ensayos clínicos para estudiar tratamientos infantiles en los que participan pacientes desde la década de 1980. La información en inglés sobre los centros que inscriben pacientes en estos ensayos se encuentra en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica de riesgo bajo varían según el sitio de compromiso, como se explica a continuación:
Compromiso cutáneo aislado
Las opciones de tratamiento para los pacientes con compromiso cutáneo aislado son las siguientes:
Los pacientes con compromiso cutáneo exclusivo necesitan una evaluación completa para la estadificación debido a que el 41 % de los que se derivan a una institución presentan enfermedad multisistémica que exige tratamiento.[45] En lactantes de HCL con compromiso cutáneo exclusivo se indica el seguimiento clínico cercano (sin seguimiento radiológico) debido a la posibilidad de progresión a enfermedad multisistémica de riesgo alto. Se debe hacer un seguimiento periódico durante muchos años a los niños pequeños con HCL con compromiso cutáneo exclusivo debido a que en 2 series se identificaron casos de diabetes insípida tardía (1 de cada 19 niños y 1 de cada 25 niños).[30,46]
Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones cutáneas aisladas y sintomáticas que lo necesitan son las siguientes:
Compromiso esquelético
Lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso
Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o con lesiones simples en cualquier otro hueso, son las siguientes:
Lesiones craneales en la apófisis mastoides, el temporal y los huesos de la órbita
Los huesos de riesgo para el SNC son la apófisis mastoides, el temporal y los huesos de la órbita. Este riesgo se refiere al aumento del riesgo de progresión a diabetes insípida una vez que se produce el compromiso encefálico (SNC).
El objetivo del tratamiento para los pacientes con lesiones aisladas de riesgo para el SNC es disminuir la probabilidad de diabetes insípida y otros problemas neurológicos a largo plazo.[26]
La opción de tratamiento para los pacientes con lesiones craneales en la apófisis mastoides, el temporal o los huesos de la órbita es la siguiente:
Hay polémica sobre la necesidad de tratamiento sistémico para la primera vez que aparece una HCL ósea unifocal, incluso en los huesos de riesgo para el SNC. Se notificó una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas sometidos solo a curetaje quirúrgico por un cirujano especializado en órbita, oído, nariz y garganta.[97] Ninguno de estos pacientes presentó diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida en los pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia del 20 % al 50 %) con las tasas del ensayo DAL-HX 83 del grupo alemán, austriaco, holandés (DAL) (incidencia del 10 % en pacientes tratados por HCL), se encontró que la solidez de la evidencia científica del ensayo DAL-HX 83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenir la diabetes insípida en los pacientes de HCL con compromiso de la apófisis mastoides, el temporal o los huesos de la órbita.[73,74] No obstante, cabe destacar que en los estudios DAL-HX se usaron más fármacos y el tratamiento duró 12 meses.
Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de fractura
Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de fractura son las siguientes:
Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas monosistémicas multifocales)
La opción de tratamiento para pacientes con lesiones óseas múltiples (lesiones óseas monosistémicas multifocales) en riesgo de fractura es la siguiente:
(Para obtener más información sobre otros fármacos para el tratamiento de la HCL ósea multifocal, consultar la sección Lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida [HCL multisistémica de riesgo bajo] en este sumario).
Lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida (HCL multisistémica de riesgo bajo)
Las opciones de tratamiento para las lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida (HCL multisistémica de riesgo bajo) son las siguientes:
Los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo tuvieron una tasa de supervivencia de casi el 100 %; no obstante, en los ensayos de DAL y la Histiocyte Society, las reactivaciones fueron uno de los factores de riesgo principales de efectos tardíos.[28,73]
Aunque los bisfosfonatos se usan para la HCL ósea, en algunas publicaciones se informa una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.[106,107]
Enfermedad en el sistema nervioso central
Lesiones en el sistema nervioso central
Las lesiones en el sistema nervioso central (SNC) por HCL son las siguientes:
Se usan fármacos que cruzan la barrera hematoencefálica, como la cladribina y otros análogos nucleosídicos, como la citarabina, para las lesiones activas de la HCL del SNC.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones en el SNC son las siguientes:
Histiocitosis de células de Langerhans con síndrome clínico neurodegenerativo
No hay un tratamiento óptimo establecido para la histiocitosis de células de Langerhans con síndrome clínico neurodegenerativo (HCL-cND) y la evaluación de la respuesta a veces es difícil.[114]
En la HCL-cND, se presentan señales hiperintensas en las imágenes FLAIR en T2, con mayor frecuencia, en la sustancia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, en el cerebro. No queda claro si se deben tratar los cambios de la HCL que se observan en el cerebelo, la protuberancia y los núcleos basales en las IRM, pero que no se acompañan de manifestaciones clínicas a nivel neurológico. En los estudios iniciales se observó que no todos los cambios radiológicos relacionados con la HCL progresaron a una enfermedad clínica neurodegenerativa. Sin embargo, es importante establecer un tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes del daño permanente. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continuada mediante evaluación clínica y por IRM, y la administración de tratamiento en cuanto se detecte progresión de la enfermedad clínica neurodegenerativa. No queda claro si los cambios radiológicos progresivos indican la necesidad de comenzar tratamiento.[35]
Los fármacos que se usan para la HCL activa, como la dexametasona y la cladribina, junto con otros, como la tretinoína, la inmunoglobulina intravenosa, el infliximab y la citarabina con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados contradictorios. Muchos de estos fármacos producen resolución completa o parcial de los hallazgos radiológicos, pero no se han definido con rigor las tasas de respuesta clínica definitiva.[35,115,116,117,118]; [111][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
Las opciones de tratamiento para los pacientes con HCL-cND son las siguientes:
En el JLSG-96 Protocol del Japan LCH Study Group, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron citarabina en dosis de 100 mg/m2 diarios durante los días 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m2 en el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas por 6 meses). De los 91 pacientes, 3 presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa que se observó en los pacientes de los estudios de la Histiocyte Society.[120][Nivel de evidencia: 2Dii]
El reconocimiento precoz de la neurodegeneración clínica y el establecimiento de tratamiento precoz es esencial para el éxito terapéutico. En varios países se encuentran en curso estudios en los que se combinan los hallazgos de las IRM y los marcadores de la desmielinización en el líquido cefalorraquídeo (LCR), para identificar a los pacientes que necesitan tratamiento, incluso antes de que aparezcan síntomas clínicos. También están en curso estudios sobre pruebas del LCR y biomarcadores séricos con el fin de predecir y prevenir la enfermedad neurodegenerativa.[114]
Histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto
Cuadro clínico inicial de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto
Hígado (colangitis esclerosante)
Es posible que el hígado esté agrandado debido a infiltración directa de las células de la HCL o como reacción secundaria al exceso de citocinas, que provoca activación de macrófagos o infiltración de linfocitos alrededor de las vías biliares. Las células de la HCL presentan tropismo portal (vías biliares) que a veces lleva a lesión biliar y esclerosis ductal. En ocasiones también se observan células de HCL en el área peribiliar y, rara vez, masas nodulares de la HCL.[123]
Cuando la HCL afecta el hígado, se observan áreas hipoecogénicas o una señal de baja intensidad a lo largo del sistema portal o las vías biliares en las ecografías, las TC o las IRM del hígado.[123] Aunque la ecografía o la colangiografía por IRM son útiles para diagnosticar esta complicación, la biopsia hepática es la única forma definitiva de determinar la presencia de la HCL activa o la fibrosis hepática residual. A menudo, los resultados de la biopsia muestran linfocitos y efectos de obstrucción biliar aunque no se encuentren células de la HCL.[124]
Los pacientes con HCL hepática exhiben hepatomegalia (>3 cm por debajo del margen costal en la línea medioclavicular) o hepatoesplenomegalia y disfunción, comprobadas por hipoproteinemia (<55 g/l, hipoalbuminemia <25 g/l) o hallazgos histológicos de enfermedad activa.[28] Es posible que los pacientes también presenten concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, transaminasas hepáticas y γ-glutamiltranspeptidasa; alteración de la coagulación o ascitis.
Las complicaciones más graves de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[125] Por lo habitual, las complicaciones aparecen meses después del cuadro clínico inicial pero, en ocasiones, se encuentran en el momento del diagnóstico. La mediana de edad de los niños con esta forma de HCL hepática es de 23 meses. En un informe de 13 pacientes con HCL y hepatopatía, se encontró que todos los pacientes presentaban mutaciones BRAFV600E en las muestras de biopsias de piel, huesos o hígado.[126]
Bazo
La esplenomegalia masiva (por lo general >2 cm por debajo del margen costal en la línea medioclavicular),[28] que deriva del compromiso primario por la HCL o de la hipertensión portal secundaria a cirrosis biliar, a veces causa compromiso respiratorio y citopenias por hiperesplenismo. En general, la esplenectomía solo brinda alivio transitorio de las citopenias, porque el aumento del tamaño hepático y la activación reticuloendotelial causan secuestro y destrucción de los glóbulos sanguíneos en la sangre periférica. La esplenectomía solo se lleva a cabo como medida para salvar la vida del paciente.
Médula ósea
La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel, que además presentan trombocitopenia importante (<100 000 × 109 /l) y anemia (hemoglobina <10 g/dl; lactantes, <9 g/dl), no secundaria a otras causas, con leucocitopenia o sin esta (<4,0 × 109 /l).[28,127] Otros tienen solo citopenias leves y se identifica que tienen compromiso de la médula ósea por HCL mediante una prueba inmunohistoquímica sensible, citometría de flujo o PCR para analizar las células de la médula ósea con mutación en BRAF.[128,129] Un contenido alto de macrófagos a veces oculta las células de la HCL en la médula ósea.[130] Los pacientes con HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces presentan hemofagocitosis en la médula ósea.[131] Es probable que el medio lleno de citocinas que conduce a la HCL sea responsable del epifenómeno de activación de macrófagos que, en los casos más graves, tiene manifestaciones típicas de linfohistiocitosis hemofagocítica, como citopenias e hiperferritinemia.
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto
Durante varios años, los grupos de estudio nacional e internacional han definido los grupos de tratamiento según el riesgo para asignar a los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en función de los riesgos de mortalidad y de efectos tardíos por la enfermedad.
Según el sitio y el grado de la enfermedad, es posible que el tratamiento de la HCL incluya observación (después de la biopsia o el curetaje), cirugía, radioterapia o fármacos por vía oral, tópica o intravenosa. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses para los pacientes que necesitan quimioterapia en el caso de enfermedad monosistémica con compromiso óseo, cutáneo o ganglionar.
En los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto, la tasa de reactivación después de 6 meses de tratamiento alcanzó el 50 % en los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II.[27,81] A partir de los datos de los ensayos del grupo alemán, austriaco, holandés, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL), en donde los pacientes recibieron tratamiento por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[73,81] el ensayo HISTSOC-LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. Se observó una reducción significativa de la tasa de reactivación de alrededor del 30 % en los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento.[28]
El tratamiento estándar para la HCL se elige según los datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes tienen HCL solo en la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudian en estos ensayos internacionales. En esos casos, las recomendaciones terapéuticas se fundamentan en series de casos que no cuentan con la solidez de la evidencia obtenida de los ensayos.
La Histiocyte Society organiza ensayos clínicos para estudiar tratamientos infantiles en los que participan pacientes desde la década de 1980. La información en inglés sobre los centros que inscriben pacientes en estos ensayos se encuentra en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Las opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo alto (compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios), son las siguientes:
Quimioterapia
Evidencia (quimioterapia):
Terapia dirigida
Evidencia (terapia dirigida):
En pacientes con melanoma, el efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas de células escamosas cutáneos,[134,135] y la incidencia de estos tipos de cánceres secundarios aumenta con la edad.[136] Este efecto se puede reducir al administrar de manera simultánea el tratamiento con inhibidores de BRAF y de MEK.[134,135] En un estudio a largo plazo de adultos con enfermedad de Erdheim-Chester y HCL tratados con vemurafenib, el 85 % presentó artralgias, el 62 % presentó exantemas maculopapulares y el 40 % presentó otros trastornos cutáneos como hiperqueratosis, queratosis seborreica y prurito.[137]
Opciones de tratamiento para la colangitis esclerosante y la activación macrofágica
De los niños con colangitis esclerosante, el 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, aunque la fibrosis y la esclerosis permanecen. Pese a sus limitaciones, la biopsia de hígado tal vez sea la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. Cuando empeora el funcionamiento hepático, el trasplante de hígado es la única alternativa de tratamiento. En una revisión de 60 pacientes con HCL (55 niños) sometidos a trasplante de hígado por insuficiencia hepática relacionada con HCL, se informó una tasa de supervivencia a 5 años del 82 %. El 55 % de los pacientes presentó rechazo postrasplante, de los cuales el 22 % se sometió a un segundo trasplante. La tasa de supervivencia general del injerto a 5 años fue del 62 % para los pacientes que recibieron un trasplante de un donante fallecido y del 81 % para los pacientes que recibieron un trasplante de un donante vivo (no fue estadísticamente significativo). Murieron 9 pacientes (15 %). Hubo 1 caso de enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT). No hay datos de recidivas de HCL. Los autores revisaron la literatura médica para identificar otros 50 pacientes con HCL sometidos a un trasplante de hígado. Entre estos pacientes, el 47 % presentó rechazó, el 11 % ELPT y el 8 % HCL recidivante. Se sometieron a un segundo trasplante, 7 pacientes (14 %) que perdieron el injerto inicial.[138][Nivel de evidencia: 3iiiDii]
Algunos pacientes presentan una activación macrofágica de la médula. Esto resulta confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica acompañada de una HCL. No está claro el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Es posible considerar el uso de la clofarabina y el anticuerpo anti-CD52 alemtuzumab, o un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida.[139][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
Es preferible que los pacientes con HCL se inscriban en un ensayo clínico en cuanto sea posible para lograr avances terapéuticos más pronto, aplicar las recomendaciones que se basan en la evidencia científica y asegurar una atención óptima. La información en inglés sobre los ensayos clínicos para niños con HCL se encuentra disponible en el portal de Internet del NCI, el portal de Internet de la Histiocyte Society y el portal de Internet del North American Consortium for Histiocytosis (NACHO).
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente al tratamiento o progresiva
Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica
Es común que se produzca la reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) después de una respuesta completa.[140] En un estudio numeroso, el porcentaje de pacientes con reactivaciones fue del 9 % al 17,4 % para la enfermedad unifocal; del 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; del 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos de riesgo); y del 54 % en pacientes con compromiso en órganos de riesgo. El 43 % de las reactivaciones se presentaron en los huesos, el 11 % en los oídos, el 9 % en la piel y el 7 % presentaron diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentaron recaídas ganglionares, medulares y en órganos de riesgo.[140] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgo y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentó más de 1 reactivación, entre 9 y 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas a largo plazo en los huesos, diabetes insípida y otros problemas endocrinos, óticos o pulmonares.[140]
En una revisión integral de los ensayos clínicos del grupo alemán, austriaco, holandés (DAL) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación del 46 % a los 5 años en pacientes con HCL multisistémica; la mayoría de las reactivaciones se produjeron dentro de los 2 años de la primera remisión. En el 44 % de los pacientes se presentó una segunda reactivación, de nuevo, dentro de los 2 años de la segunda remisión. El compromiso de órganos de riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en quienes pertenecían al grupo de riesgo alto al inicio (es decir, con compromiso hepático, esplénico o medular en el momento del diagnóstico inicial).[141][Nivel de evidencia: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que en un principio respondieron al tratamiento, se presentaron en el hueso, la piel u otros sitios sin riesgo.
De manera congruente con estos resultados, el porcentaje de reactivaciones de enfermedad multisistémica fue del 45 % en el ensayo japonés [120][Nivel de evidencia: 1iiA] y del 46 % en el ensayo HISTSOC-LCH-II.[27] No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones en los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. En ambos estudios, el DAL-HX y el estudio japonés, se llegó a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la velocidad de la respuesta, en especial en niños pequeños y lactantes menores de 2 años. Esto, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate para los que no obtuvieron respuestas favorables, redujo la mortalidad de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo alto. A partir del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), la prolongación del tratamiento produjo una reducción significativa en la tasa de reactivación, aunque la duración exacta del tratamiento (12 vs. 24 meses) se está analizando en el ensayo HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762).
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica recidivante resistente al tratamiento o progresiva de riesgo bajo
Todavía no se ha determinado el tratamiento óptimo para los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) recidivante, resistente al tratamiento o progresiva.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con HCL recidivante, resistente al tratamiento o progresiva, monosistémica o multisistémica, de riesgo bajo son las siguientes:
Quimioterapia
Los siguientes regímenes de quimioterapia se han usado para el tratamiento de pacientes con enfermedad recidivante, resistente al tratamiento o progresiva de riesgo bajo:
En un estudio de 44 pacientes pediátricos con HCL de riesgo bajo que recibieron cladribina, 5 pacientes lograron una remisión completa después de una mediana de seguimiento de más de 5 años.[143] Se produjo neutropenia de grado 3 o más en un 32 % de los pacientes y linfocitopenia de grado 3 o más en un 72 % de los pacientes. Los pacientes con enfermedad estable o respuestas parciales después de 6 meses de tratamiento quizás logren una respuesta completa.
Terapia con bisfosfonatos
Los bisfosfonatos también son eficaces para el tratamiento de los pacientes con lesiones óseas de la HCL recidivante.[145]
Evidencia (bisfosfonatos):
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica recidivante, resistente al tratamiento o progresiva de riesgo alto
En los datos de los estudios del grupo DAL se observó que los pacientes con HCL multisistémica de riesgo alto que presentaron enfermedad progresiva a la semana 6 del tratamiento de inducción estándar o que no obtuvieron por lo menos 1 respuesta parcial a la semana 12, solo tenían una probabilidad de supervivencia del 10 %.[26] Estos resultados son congruentes con los del ensayo menos intensivo HISTSOC-LCH-II en el que los pacientes sin respuesta favorable a la semana 6 de tratamiento con vinblastina y prednisona tuvieron una probabilidad de supervivencia del 27 % en comparación con el 52 % para los pacientes que tuvieron una respuesta favorable.[27][Nivel de evidencia: 1iiA] Con el fin de mejorar estos resultados, es necesario que los pacientes con respuestas precarias empiecen tratamientos de rescate a la semana 6 cuando hay enfermedad progresiva, y como máximo a la semana 12 cuando no logran al menos 1 respuesta favorable.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con HCL multisistémica recidivante, resistente o progresiva de riesgo alto son las siguientes:
Quimioterapia
Cladribina y citarabina
Evidencia (cladribina y citarabina):
Clofarabina
Se notificó que los pacientes que no respondieron a la cladribina respondieron a la clofarabina.[149]; [150][Nivel de evidencia: 3iiiDii]
Evidencia (clofarabina):
Terapia dirigida
Inhibidores de MAPK
El descubrimiento de que la mayoría de los pacientes con HCL presentan la mutación BRAFV600E entre otras mutaciones que activan la vía RAS indica que las terapias nuevas dirigidas a las moléculas en esta vía (inhibidores de MAP2K/ERK) cumplirán una función importante en el tratamiento de la HCL.
Evidencia (inhibidores de MAPK):
Inhibidores de tirosina–cinasas
Evidencia (inhibidores de tirosina–cinasas):
Trasplante de células madre hematopoyéticas
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se ha utilizado en pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso de órgano de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[145,156,157,158,159] En los resultados iniciales se observó una mortalidad relacionada con el tratamiento muy alta para los lactantes de corta edad que estaban muy enfermos, lo que llevó al uso de un acondicionamiento de intensidad reducida.
Evidencia (acondicionamiento de intensidad reducida vs. acondicionamiento mielosupresor para el TCMH):
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Evaluación de la respuesta al tratamiento
La evaluación de la respuesta al tratamiento continúa siendo uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL, a menos que haya un área determinada que se pueda vigilar mediante revisión clínica, ecografía, TC o IRM, como en el caso de las lesiones cutáneas, la hepatoesplenomegalia y otras lesiones expansivas. A pesar de esto, sigue siendo importante el análisis clínico, que incluye la evaluación del dolor y de otros síntomas.
Es posible que las lesiones óseas tarden muchos meses en sanar y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis en la periferia de una lesión ósea indica curación. Las TC o IRM sirven para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando que se relaciona con una lesión ósea, pero no son muy útiles para evaluar la respuesta de las lesiones líticas en los huesos. Aunque el hueso sane, el resultado de las gammagrafías óseas con tecnecio Tc 99m seguirá dando positivo. Las TEP tal vez sirvan durante el seguimiento de la respuesta al tratamiento debido a que la intensidad de estas imágenes disminuye a medida que las lesiones responden y el hueso se cura.[18]
Para los niños y adultos con HCL pulmonar, la prueba de funcionamiento pulmonar y las TC de alta resolución son métodos sensibles para detectar la progresión de la enfermedad.[21] Los cambios intersticiales residuales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de una enfermedad activa. En este sentido, la centellografía con un análogo de la somatostatina a veces es útil.[161]
Opciones de tratamiento para la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces
Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan para los pacientes pediátricos con HCL incluyen la ciclosporina [162] y el interferón-α.[163]
Tampoco se indican intervenciones quirúrgicas radicales. Cuando hay lesiones en la mandíbula, es posible que una cirugía extensa arruine la dentición secundaria. Se contraindica la resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.
Ha disminuido en forma significativa el uso de la radioterapia para la HCL en los pacientes pediátricos, incluso en dosis bajas se debe limitar la radioterapia para las lesiones en un solo cuerpo vertebral u otras lesiones de un solo hueso que comprimen la médula espinal o el nervio óptico y que no responden a la quimioterapia o que son dolorosas y no se pueden tratar por otros medios.[89,96,164]
Enfermedad y efectos tardíos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil
La frecuencia general notificada de las consecuencias a largo plazo para la HCL oscila entre el 20 % y el 70 %. Los niños con compromiso de órganos de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o hipófisis) tienen una probabilidad de alrededor del 20 % de secuelas a largo plazo.[29,165]; [166][Nivel de evidencia: 2C] En los pacientes con compromiso multisistémico, la incidencia de complicaciones a largo plazo es cerca del 70 %.[29,96,167,168]
La razón de esta amplia variación se debe a la definición de caso, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. En estos estudios de calidad de vida se informaron los siguientes resultados:
Los efectos tardíos de la HCL se presentan en las siguientes partes del cuerpo:
Después del tratamiento se puede presentar leucemia (en general, la leucemia mieloide aguda) y linfoma linfoblástico. En pocos pacientes se informó de una HCL acompañada de una neoplasia maligna simultánea; algunos de ellos primero presentaron la neoplasia maligna y luego apareció la HCL. Se notificaron 3 casos de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T y HCL de gran malignidad y se encontraron los mismos cambios genéticos en ambas enfermedades, de la misma forma que en todos los trastornos histiocíticos relacionados con neoplasias malignas, lo que indica un origen clonal común.[174,175,176] En un estudio se notificaron 2 casos en los que se encontró clonalidad con el mismo genotipo de receptor de células T γ.[175] Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente con HCL después de una LLA de células T que presentó los mismos reordenamientos génicos del receptor de células T y mutaciones activadoras en el gen NOTCH1.[176]
También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen el retinoblastoma, los tumores de encéfalo, el carcinoma hepatocelular y el sarcoma de Ewing.
Referencias:
A excepción de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar, se desconoce la evolución natural de la histiocitosis de células de Langerhans en los adultos. Aunque no queda claro si hay diferencias significativas con la HCL infantil, la HCL multisistémica de riesgo alto en adultos es menos maligna que la enfermedad de riesgo alto en niños. Se desconoce el riesgo de reactivación, pero tal vez sea más alto que el de la HCL pediátrica. Se notificó una tasa de reactivación del 62,5 % en adultos en comparación con el 36,8 % en los pacientes pediátricos[1]. El 64 % de los adultos con diabetes insípida, a quienes se les dio seguimiento durante un promedio de 6 años, presentó otros trastornos endocrinos.[2,3]
Los adultos con HCL tienen tasas más altas de neoplasias malignas que los pacientes de la misma edad sin HCL, en una proporción de 2 a 4 según la edad del paciente.[4] En una revisión de 132 pacientes con HCL de una sola institución, se encontró 31 pacientes con otras neoplasias malignas antes del diagnóstico de HCL, 11 pacientes con neoplasias malignas simultáneas y 11 pacientes con otras neoplasias malignas después del diagnóstico de HCL. Los tumores sólidos representaron el 74 % de las neoplasias malignas, los linfomas el 17 % de los casos y las neoplasias malignas hematológicas el 9 % de los casos. El 71 % de los pacientes eran fumadores.[4] Estos resultados contrastan con los de un estudio anterior basado en una revisión de literatura médica y encuestas institucionales en el que se notificó una incidencia más alta de linfomas acompañados de HCL.[5]
Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[6] Sin embargo, el debate continúa, en especial sobre el tratamiento de primera línea óptimo.
Incidencia
Se calcula que la incidencia de la HCL en adultos es de 1 a 2 casos por millón de personas.[7] Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de esta enfermedad porque la mayoría de los estudios publicados no son poblacionales y es probable que el trastorno esté infradiagnosticado. En una encuesta de Alemania se informó que el 66 % de todos los pacientes con HCL eran mujeres, y que la edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 43,5 años para todos los pacientes.[8]
Más del 90 % de los casos de HCL pulmonar en adultos se presentan en adultos jóvenes fumadores, a menudo más de 20 cigarrillos por día.[9,10]
Cuadro clínico inicial
A menudo los pacientes adultos exhiben signos y síntomas de HCL durante meses antes de recibir un diagnóstico definitivo y someterse a tratamiento. La HCL en adultos suele ser similar a la enfermedad en los niños y afecta los mismos órganos, aunque la incidencia en cada órgano quizás sea diferente. En los adultos, predomina la enfermedad pulmonar que por lo general se presenta como una enfermedad monosistémica, con un vínculo estrecho con el hábito de fumar y exhibe algunas características biológicas únicas. La mayoría de los casos de HCL pulmonar aislada en adultos son policlonales y posiblemente reactivos mientras que algunos pocos casos de HCL pulmonar son monoclonales.[11,12]
En un registro alemán de 121 pacientes, se observó que el 62 % tenía compromiso de un solo órgano y el 38 % tenía compromiso multisistémico, mientras que el 34 % de la población total del estudio exhibía compromiso pulmonar. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 44 años (± 12,8 años). El órgano más afectado fue el pulmón, seguido por los huesos y la piel. En estos adultos, se observó compromiso en todos los sistemas orgánicos que se observaron en la HCL infantil, incluso el sistema endocrino y el sistema nervioso central (SNC), el hígado, el bazo, la médula ósea y el tubo digestivo. La diferencia principal es la incidencia mucho más alta de HCL pulmonar aislada en adultos, en especial, en adultos jóvenes fumadores. Otras diferencias radican en una frecuencia más alta de compromiso de órganos genitales y de la mucosa oral. Es posible que haya una diferencia en la distribución de las lesiones óseas, pero ambos grupos presentaron reactivaciones de lesiones óseas y progresión a diabetes insípida, aunque se desconoce la incidencia exacta en los adultos.[7]
Los signos y síntomas de presentación inicial publicados en estudios son los siguientes:
Los pacientes que presentan diabetes insípida aislada se deben observar de cerca para identificar el inicio de signos o síntomas característicos de la HCL. Al menos el 80 % de los pacientes con diabetes insípida presentaron compromiso de otros órganos, incluso hueso (68 %), piel (57 %), pulmón (39 %) y ganglios linfáticos (18 %).[13] No obstante, la diabetes insípida aislada en adultos es similar a la de los pacientes pediátricos, con progresión de la hipófisis posterior a la hipófisis anterior o el hipotálamo, y luego compromiso del cerebelo (para obtener más información consultar la sección Sistema endocrino en este sumario).
Piel y cavidad oral
De los adultos con HCL, el 37 % tiene compromiso cutáneo que, por lo habitual, se presenta como parte de una enfermedad multisistémica. Si bien a veces hay HCL cutánea exclusiva, es menos común en los adultos que en los niños. El pronóstico de los adultos con HCL con compromiso cutáneo exclusivo es excelente, la probabilidad de supervivencia a 5 años es del 100 %. El compromiso cutáneo es similar desde el punto de vista clínico al que se observa en los niños y puede adoptar muchas formas.[14] A veces se observa compromiso inframamario y vulvar en mujeres adultas con HCL cutánea.
Muchos pacientes exhiben un exantema papular con áreas marrones, rojas o costrosas puntiformes o de hasta un centímetro de diámetro. En el cuero cabelludo, el exantema es similar al de la seborrea. En ocasiones hay úlceras abiertas en la piel de la región inguinal, en los órganos genitales o en la región perianal que no se curan después del tratamiento antibacteriano o antifúngico. En general, las lesiones son asintomáticas, pero a veces son pruriginosas o dolorosas. En la boca, las encías inflamadas, las úlceras en los carrillos, el techo del paladar o la lengua quizás sean signos de HCL.
El diagnóstico de la HCL suele hacerse mediante una biopsia de las lesiones persistentes en la piel.[14]
Huesos
La frecuencia relativa del compromiso óseo en los adultos es diferente a la de los niños; la frecuencia del compromiso mandibular es del 30 % en los adultos y del 7 % en los niños; la frecuencia de compromiso craneal es del 21 % en los adultos y del 40 % en los niños.[7,8,13,15] La frecuencia de lesiones vertebrales (13 %), pélvicas (13 %), en extremidades (17 %) y costales (6 %) en los adultos es similar a la que se encuentra en los niños.[7]
Pulmón
En adultos, la HCL pulmonar por lo general es una enfermedad monosistémica pero, en algunos pacientes, hay compromiso de otros órganos, como el hueso, la piel y el eje hipotalamohipofisario.[16]
La HCL pulmonar es más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción entre hombres y mujeres es de casi 1:1 según la incidencia del hábito de fumar en la población en estudio.[16,17] Sin embargo, en un estudio chino sobre la HCL pulmonar, se informó que un 73 % de los pacientes eran hombres.[18] Los pacientes con HCL pulmonar a menudo presentan tos seca, disnea o dolor torácico, aunque casi el 20 % de los adultos con compromiso pulmonar son asintomáticos.[19,20] El dolor torácico a veces indica un neumotórax espontáneo (10–28 % de los casos de HCL pulmonar en adultos).[18]
Es posible diagnosticar la HCL pulmonar mediante broncoscopia en casi el 50 % de los pacientes adultos, definida por la inmunotinción de al menos un 5 % de las células positivas para CD1a en la muestra.[21] Una tomografía computarizada (TC) de alta resolución del pulmón revela cambios característicos de la HCL, con quistes y nódulos, más prevalente en las zonas medias y altas. Estos cambios se definen como patognomónicos de la HCL pulmonar.[19]
En adultos, las células de HCL en las lesiones pulmonares se ven como células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las células de Langerhans (CL) que se encuentran en otros trastornos pulmonares.[20] La HCL en adultos se ha considerado como un proceso reactivo primario, en lugar de un proceso de proliferación clonal que es el que se observa en los niños.[11] Sin embargo, se identificaron mutaciones de la vía ERK hasta en dos tercios de las lesiones de la HCL pulmonar en adultos, lo que indica un proceso clonal en una proporción significativa de los pacientes.[12,22]
El curso de la HCL pulmonar en los adultos es variable e impredecible.[16]
Los factores de pronóstico favorable en la HCL pulmonar en adultos son los siguientes:
Los factores pronósticos desfavorables para la HCL pulmonar en adultos incluyen los siguientes:
El resto de los pacientes tiene una evolución variable con enfermedad estable en algunos casos, y recaídas y progresión a disfunción respiratoria en otros casos, incluso después de muchos años.[27] En un estudio sobre la evolución natural de la HCL en 58 pacientes con compromiso pulmonar, se encontró que el 38 % de los pacientes presentó deterioro del funcionamiento pulmonar después de 2 años.[28] Las variables de pronóstico precario más significativas fueron el hábito de fumar y las concentraciones bajas de PaO2 en el momento de la inclusión.
Se registran los siguientes resultados en las pruebas diagnósticas:
Hígado
Se notificó compromiso hepático en el 27 % de los pacientes adultos con HCL y enfermedad multiorgánica.[33] Se presentó hepatomegalia (48 %) y anomalías de las enzimáticas hepáticas (61 %). Con frecuencia, se encuentran anomalías en las imágenes por ecografía y TC.
El estadio histopatológico inicial de la HCL hepática incluye la infiltración de células positivas para CD1a y la fibrosis periductal con infiltrado inflamatorio con esteatosis o sin esta. En el estadio avanzado se presenta esclerosis del árbol biliar y se indica un tratamiento con ácido ursodesoxicólico.[33]
Enfermedad multisistémica
En series grandes de pacientes de la Mayo Clinic, el 31 % tenían HCL multisistémica en comparación con el 69 % de los pacientes del registro de adultos de la Histiocyte Society; esto tal vez refleja un sesgo de verificación.[14,34] En los adultos con enfermedad multisistémica, los sitios de enfermedad fueron los siguientes:
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos
Opciones de tratamiento para la histiocitosis de células de Langerhans en adultos
La falta de ensayos clínicos limita la capacidad de formular recomendaciones que se basan en la evidencia científica para los adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL).
La mayoría de los investigadores recomendaban antes un abordaje según las directrices para el tratamiento de los niños con HCL. Sin embargo, no resulta claro si la HCL en adultos responde tan bien como la forma infantil de la enfermedad. Además, los fármacos usados en el tratamiento de niños no son tan bien tolerados cuando se administran a los adultos. Por ejemplo, la toxicidad neurológica excesiva de la vinblastina impulsó el cierre del ensayo LCH-A1. Para obtener más información sobre el tratamiento de la HCL en niños, consultar las siguientes secciones en este sumario:
Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[6] El debate continúa, en especial, con respecto al tratamiento de primera línea óptimo, algunos médicos expertos prefieren comenzar con vinblastina y prednisona, mientras que otros emplean terapias diferentes, como la monoterapia de citarabina o cladribina.[35][Nivel de evidencia: 3iiiC]
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar
Es difícil determinar la eficacia de los tratamientos de la HCL pulmonar porque los pacientes a veces presentan una resolución espontánea de la enfermedad o una enfermedad estable sin tratamiento.
Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con HCL pulmonar son las siguientes:
La mejor estrategia de seguimiento de la HCL pulmonar incluye examen físico, radiografías del tórax, pruebas de funcionamiento pulmonar y tomografías computarizadas (TC) de alta resolución.[40]
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans ósea
Las opciones de tratamiento para los adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) ósea son las siguientes:
Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica
Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con enfermedad cutánea monosistémica son las siguientes:
La isotretinoína oral ha inducido remisiones en algunos pacientes adultos con HCL cutánea resistente al tratamiento.[60][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
Por lo general, la quimioterapia se usa para la HCL cutánea relacionada con una enfermedad multisistémica en adultos.
Quimioterapia y radioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica y multisistémica
Evidencia (quimioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica [no mencionada antes] y multisistémica):
Radioterapia. En un informe de la radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de adultos con HCL hipofisaria, se demostró la eficacia de esta para reducir las masas.[69]
Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica
En los informes iniciales se notificó el uso de las siguientes terapias dirigidas para adultos con HCL y compromiso de sitios de riesgo bajo y alto:
De 4 pacientes con HCL tratados con vemurafenib en el ensayo VE-BASKET (NCT01524978), 1 paciente logró una respuesta completa y 3 pacientes lograron respuestas parciales.[76][Nivel de evidencia: 3iiiDiv] Un paciente con HCL que recibió vemurafenib presentó mejora de la ataxia.[76][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
Los primeros resultados de la terapia de inhibición dirigida son alentadores, aunque todavía hay muchas preguntas pendientes, en especial, con respecto a la duración óptima de la terapia y la tasa de reactivación una vez que se interrumpe la terapia. La combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK fue eficaz en pacientes con melanoma que exhiben mutaciones en BRAF (con toxicidad reducida), y esta combinación quizás sea eficaz para pacientes con HCL.[73][Nivel de evidencia: 3iiiDiv] Están en curso varios ensayos clínicos con inhibidores de BRAF y de la vía RAS en niños y adultos con HCL.
Ensayos clínicos en curso
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Referencias:
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Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.
Propósito de este sumario
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en niños y adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans son:
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.
Niveles de evidencia científica
En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.
Permisos para el uso de este sumario
PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.
Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.
Para obtener más información
En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
Última revisión: 2022-04-15
Esta información no reemplaza el consejo de un médico. Healthwise, Incorporated, niega toda garantía y responsabilidad por el uso de esta información. El uso que usted haga de esta información implica que usted acepta los Términos de Uso. Aprenda cómo desarrollamos nuestro contenido.
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