Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre la histiocitosis de células de Langerhans

Las enfermedades histiocíticas en los niños y los adultos se deben a la acumulación anómala de células del sistema mononuclear fagocítico. En este sumario, solo se describe en detalle la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), un trastorno de las células dendríticas de origen mieloide.

La reclasificación de las enfermedades histiocíticas ahora abarca cinco categorías y la HCL pertenece al grupo L.[1] La HCL es el resultado de la proliferación clonal de las células de la histiocitosis de células de Langerhans (células de la HCL), con forma redondeada e inmadurez inmunofenotípica y funcional, que se identifican dentro de las lesiones correspondientes y se acompañan de eosinófilos, macrófagos, linfocitos y, en ocasiones, células gigantes multinucleadas.[2,3] Se emplea el término células de la HCL porque hay claras diferencias en los aspectos morfológicos, fenotípicos y de expresión génica de las células de Langerhans (CL) normales en la epidermis y las variantes patológicas en las lesiones de la HCL (células de la HCL), a pesar de que el histiocito patológico exhibe características inmunofenotípicas idénticas a la de las CL normales de la epidermis, como la presencia de gránulos de Birbeck en la microscopía electrónica.

Es probable que las células de la HCL, que durante muchos años se sabía que surgían por una proliferación clonal, se originen de un precursor mieloide cuya proliferación se vincula de forma uniforme con la activación de la vía de señalización MAPK/ERK.[4,5]

Según estos hallazgos, el histiocito patológico o célula de la HCL tiene un perfil de expresión génica muy similar al de una célula dendrítica mieloide. En los estudios también se demostró que se identifica la mutación BRAFV600E en las células mononucleares de la sangre periférica y en el DNA extracelular circulante, por lo general, en pacientes con enfermedad diseminada.[2,6,7] Asimismo, se comprobó que la HCL multisistémica surge por una mutación somática en una célula de la médula ósea o de una célula precursora circulante, mientras que la enfermedad localizada surge por una mutación en una célula precursora del sitio local.[2]

Ahora, la HCL se considera una neoplasia mieloide. Sin embargo, hay controversia sobre la naturaleza de esta enfermedad como neoplasia maligna verdadera o una neoplasia con un comportamiento clínico variable. La misma mutación BRAFV600E se ha encontrado en otros tipos de cáncer; no obstante, esta mutación BRAFV600E también se identifica en los nevos benignos, lo que indica que es posible que se necesiten más mutaciones para que se produzca la transformación maligna.[8] Estos hallazgos plantean la posibilidad de usar un tratamiento con terapias dirigidas; están en curso varios ensayos de inhibidores de BRAF y MEK para adultos y niños con HCL.

(Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre Estudios citogenéticos y genómicos y Análisis de citocinas).

Es posible que la HCL afecte un solo órgano (HCL monosistémica) en un solo sitio (unifocal) o en múltiples sitios (multifocal); o que afecte muchos órganos (HCL multisistémica) con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. El compromiso de órganos específicos como el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético divide la HCL multisistémica en grupos de riesgo alto y riesgo bajo, este riesgo indica la posibilidad de muerte por la enfermedad.

Referencias:

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Características histopatológicas, inmunológicas y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans

Célula de origen y correlatos biológicos

La clasificación moderna de las enfermedades histiocíticas se subdivide en enfermedades de las células dendríticas, enfermedades de los monocitos y macrófagos, y neoplasias malignas verdaderas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de las células dendríticas.[1,2] El análisis de los datos de matrices de expresión génica de las células de la HCL es congruente con el concepto de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL.[3] Más bien, es probable que el origen sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en una célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel.[4,5] Este concepto recibió respaldo adicional de informes sobre las diferencias en el perfil de transcripción de las células de la HCL, el de las células mieloides y células dendríticas plasmocitoides, y el perfil de las CL epidérmicas.[3,4,6,7]

Características histopatológicas

Entre las células de las lesiones de la HCL (células de la HCL) se observan células dendríticas inmaduras que representan menos de 10 % de las células presentes en estas lesiones.[7,8] Típicamente son células ovaladas grandes, con abundante citoplasma rosado y un núcleo en forma de frijol en la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de la HCL se tiñen con anticuerpos anti-S100, anti-CD1a y anti-langerina (CD207). La tinción con CD1a o langerina confirma el diagnóstico de HCL, pero se debe tener cuidado al interpretar los resultados en relación con un cuadro clínico inicial en los órganos en donde normalmente hay CL.[9]

Debido a que las células de la HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de la HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, incluso a veces contienen células gigantes multinucleadas.

En el encéfalo, se han descrito los siguientes tres hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:

1. Lesiones expansivas en las meninges o el plexo coroideo con células de la HCL positivas para CD1a y predominio de linfocitos positivos para CD8.
2. Lesiones expansivas en los espacios rodeados de tejido conjuntivo con células de la HCL positivas para CD1a y predominio de linfocitos positivos para CD8 que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.
3. Lesiones neurodegenerativas, conformadas por células que se tiñen con la proteína BRAF mutada y son positivas para CD14, CD33 y CD163, lo que las caracteriza como células hematopoyéticas mieloides o monocíticas. Estas células son CL patológicas que migraron al encéfalo, no se tiñen con CD1a ni CD207 y se parecen a las microglías.[10]

Anomalías inmunitarias

Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígenos a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la célula dendrítica patológica no produce una estimulación eficiente de las respuestas primarias de los linfocitos T.[11] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, entre estos CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan los antígenos de manera ineficiente y proliferan a una tasa baja.[8,11,12] Es posible que el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina (IL)-10 sean responsables de prevenir la maduración de la células de la HCL en esta enfermedad.[8] Se notificó el aumento de células T reguladoras en pacientes con HCL.[12] Se informó que en las lesiones la población de células positivas para CD4, con CD25 alto y FoxP3 alto comprende 20 % de las células T, y que estas están en contacto con las células de la HCL. Estas células T se encontraron en mayor cantidad en la sangre periférica de los pacientes con HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[12]

Estudios citogenéticos y genómicos

Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans

En estudios publicados en 1994 se reveló la clonalidad de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) gracias a la identificación de polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor androgénico humano, DXS255, PGK y HPRT.[13,14] En análisis de lesiones de enfermedad monosistémica o multisistémica se encontró proliferación de células de HCL a partir de un clon único. El descubrimiento de alteraciones genómicas recurrentes (en especial BRAFV600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.

En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca de 75 % de los casos,[15] pero al analizar las mutaciones en BRAF se encontró que 25 a 50 % de los adultos con HCL exhibían mutaciones BRAFV600E.[15,16] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que 50 % exhibía mutaciones BRAFV600E y 40 % exhibía mutaciones en NRAS.[17] El número de mutaciones policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

El fundamento genómico teórico de la HCL avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una mutación activadora (V600E) en el oncogén BRAF en 35 de 61 casos (57 %).[18] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAFV600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[19,20,21] También se han descrito otras mutaciones en BRAF que producen activación de la señalización.[20,22] Las mutaciones en ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[23]

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 1) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se fosforilan MEK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La mutación BRAFV600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, que se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[18,24]

Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se detecta en todos los casos de HCL, aunque no todos los casos exhiben mutaciones en BRAF, se sospecha que hay otras anomalías genómicas en diferentes componentes de la vía. Se identificaron las siguientes alteraciones genómicas:

• La secuenciación del exoma completo en biopsias de HCL con BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[24] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[24]
• En otro estudio se detectaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[25]
• Se han encontrado deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura en el grupo de casos negativos para las mutaciones BRAFV600E y en MAP2K1.[26]

Los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, que en la mayoría de los casos se explica a partir de las mutaciones en BRAF y MAP2K1.[18,24,26] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan 90 % de las causas de activación generalizada de ERK en la HCL.[18,24,26]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la mutación BRAFV600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la mutación BRAFV600E en 65 % de los pacientes cuando se usó una técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[19] Se identificaron células circulantes que exhibían la mutación BRAFV600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación duplica el riesgo de recaída. En un estudio similar participaron 48 pacientes con HCL y mutación BRAFV600E. Se detectó un alelo de BRAFV600E en el DNA libre circulante en 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órgano de riesgo, en 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órgano de riesgo y en 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[27]

El hallazgo de células madre positivas para CD34 que exhibían la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto confirmó el origen de las células dendríticas mieloides de la HCL. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la mutación se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la mutación somática es determinante para definir el grado de compromiso de la enfermedad en la HCL. Ahora, la HCL se suele considerar una neoplasia mieloide.

Repercusiones clínicas

Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

• La HCL se agrupa con otras entidades pediátricas que tienen mutaciones activadoras en BRAF, entre ellas, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [28] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[29,30] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia inducida por oncogenes.[28,31]
• Las mutaciones BRAFV600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, el vemurafenib y el dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. El tratamiento del melanoma en adultos usando combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo una mejora significativa de la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[32,33]

  En informe de casos y en series de casos se ha descrito actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [34,35,36,37,38] y niños.[39,40,41,42,43]

  En múltiples informes de casos y en dos series de casos se demostró la eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[39,40,41,42,43,44] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaerán al suspender los inhibidores.

• En pacientes con HCL, se encontraron células circulantes que exhibían una mutación BRAFV600E en 59 % de los pacientes que tenían enfermedad neurodegenerativa en comparación con 15 % de los pacientes que no presentaron enfermedad neurodegenerativa. La detección de células circulantes que exhiben la mutación tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes que exhiben la mutación BRAFV600E.[10]
• Es posible que nuevas investigaciones permitan el uso de la detección de la mutación BRAFV600E (o quizás las mutaciones en MAP2K1) en células circulantes como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[19] Además, en los pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes que exhiben la mutación quizás sea útil como marcador de enfermedad residual.[19]

Análisis de citocinas

La tinción inmunohistoquímica de las lesiones de la HCL muestra un aumento de varias citocinas y quimiocinas en el tejido de las lesiones y en el plasma o suero de los pacientes con esta enfermedad.[45,46] En un análisis de la expresión génica en la HCL mediante técnicas de matrices génicas, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, solo 11 exhibieron expresión aumentada en los resultados de la matriz. El gen con mayor aumento de expresión en las células positivas para CD207 y CD-3 fue el SPP1 (codificador de la proteína osteopontina); otros genes que activan y reclutan células T hacia los sitios de inflamación también exhiben un aumento de expresión.[3] El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión de FOXP3, CTLA4 y SPP1. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre el aumento de las células T reguladoras en la HCL.[3] También se observó una expresión fuerte de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, que es congruente con un informe previo de aumento de las células dendríticas mieloides en la sangre de pacientes con HCL.[47] Se planteó un modelo de precursoras de células dendríticas mieloides desorientadas en el cual las células precursoras dendríticas mieloides llegan a los sitios de la HCL mediante un mecanismo desconocido y, luego las células dendríticas reclutan linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuropilina-1 y vanina-1.[3]

En un estudio para evaluar posibles biomarcadores para la HCL en el sistema nervioso central, se examinaron 121 proteínas específicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 40 pacientes pediátricos de HCL y se las comparó con grupos de control formados por 29 pacientes con leucemia linfoblástica aguda, 25 pacientes con tumores encefálicos, 28 pacientes con enfermedades neurodegenerativas y 9 pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica. Solo la osteopontina exhibió un aumento significativo en el LCR de los pacientes de LCH con neurodegeneración o lesiones expansivas (hipófisis), en comparación con todos los grupos de control. Un análisis de la expresión de osteopontina en estos tejidos, confirmó un aumento de la expresión del gen SPP1.[10]

Varios investigadores publicaron estudios en los que se evalúa la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL, entre ellos se incluyen muchos de los genes sin aumento regulado según los resultados de expresión génica mencionados antes.[3] Una explicación de las concentraciones elevadas de estas proteínas es una respuesta inflamatoria sistémica, con producción de citocinas o factores de crecimiento en células que están fuera de las lesiones de la HCL. Otra explicación es que los macrófagos de las lesiones de la HCL producen las citocinas que se cuantifican en la sangre o que están concentradas en las lesiones.

Las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE₂ se midieron en la saliva de pacientes con lesiones orales de HCL o pacientes de riesgo alto con enfermedad multisistémica con lesiones orales o sin ellas; ambas concentraciones fueron más altas en los pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[48]

Tipo de antígeno leucocitario humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Se informó sobre asociaciones específicas del grado de la enfermedad de la HCL y tipos diferenciados de antígenos leucocitarios humanos (HLA). En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con compromiso solamente cutáneo u óseo exhibían con mayor frecuencia el tipo HLA-DRB1*03 en comparación con los pacientes con enfermedad multisistémica.[49] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, se observó una prevalencia significativa más alta de los tipos Cw7 y DR4 entre blancos con lesiones en un solo hueso.[50]

Referencias:

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44. Váradi Z, Bánusz R, Csomor J, et al.: Effective BRAF inhibitor vemurafenib therapy in a 2-year-old patient with sequentially diagnosed Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease. Onco Targets Ther 10: 521-526, 2017.
45. Fleming MD, Pinkus JL, Fournier MV, et al.: Coincident expression of the chemokine receptors CCR6 and CCR7 by pathologic Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood 101 (7): 2473-5, 2003.
46. Annels NE, Da Costa CE, Prins FA, et al.: Aberrant chemokine receptor expression and chemokine production by Langerhans cells underlies the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. J Exp Med 197 (10): 1385-90, 2003.
47. Rolland A, Guyon L, Gill M, et al.: Increased blood myeloid dendritic cells and dendritic cell-poietins in Langerhans cell histiocytosis. J Immunol 174 (5): 3067-71, 2005.
48. Preliasco VF, Benchuya C, Pavan V, et al.: IL-1 beta and PGE2 levels are increased in the saliva of children with Langerhans cell histiocytosis. J Oral Pathol Med 37 (9): 522-7, 2008.
49. Bernstrand C, Carstensen H, Jakobsen B, et al.: Immunogenetic heterogeneity in single-system and multisystem langerhans cell histiocytosis. Pediatr Res 54 (1): 30-6, 2003.
50. McClain KL, Laud P, Wu WS, et al.: Langerhans cell histiocytosis patients have HLA Cw7 and DR4 types associated with specific clinical presentations and no increased frequency in polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha promoter. Med Pediatr Oncol 41 (6): 502-7, 2003.

Histiocitosis de células de Langerhans infantil

Incidencia

Se estima que la incidencia anual de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es de 2 a 10 casos por millón de niños de 15 años de edad o menos.[1,2,3] La relación entre niños y niñas es cercana a 1, y la mediana de la edad en el momento de la presentación inicial es de 30 meses.[4] En una encuesta de 4 años en 251 casos nuevos de HCL en Francia, se encontró una incidencia anual de 4,6 casos por millón de niños menores de 15 años (relación entre niños y niñas, 1,2).[5] En una encuesta sobre la HCL en el noroeste de Inglaterra (Mánchester) la incidencia general fue de 2,6 casos por millón de años-niño.[6]

Se revisaron los datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2009 para identificar los casos de HCL de riesgo alto y evaluar las variables demográficas.[7] A partir de 145 casos, la incidencia estandarizada por edad de enfermedad diseminada fue de 0,7 por millón de niños por año, la incidencia más baja se presentó en los pacientes negros (0,41 por millón) y la incidencia más alta en los hispanos (1,63 por millón) menores de 5 años. El hacinamiento y un nivel socioeconómico más bajo fueron factores relacionados con mayor riesgo de HCL, tal vez por la correlación con las infecciones maternas y neonatales.[8] En un estudio de casos y controles poblacional se encontró que era más probable que las madres hispanas tuvieran descendencia con HCL en comparación con las mujeres blancas no hispanas; el riesgo aumentó cuando ambos progenitores eran hispanos. Fue menos probable que las mujeres negras no hispanas tuvieran descendencia con HCL en comparación con las mujeres blancas no hispanas.[9] Además, en un estudio de asociación de genoma completo en familias, se encontró un polimorfismo del gen SMAD6 con una relación alta con la HCL, en especial, en pacientes hispanos.[10]

Se dieron a conocer casos de HCL en hermanos, gemelares y no gemelares, así como en múltiples generaciones de la misma familia.[11]

Factores etiológicos

Se desconoce la causa de la HCL.

Factores de riesgo

Aunque se identificaron los siguientes factores de riesgo de la HCL, no hay confirmación de asociaciones firmes y constantes:

• Exposición de los progenitores a solventes.[8]
• Antecedentes familiares de cáncer.[12]
• Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.[8,13]
• Infecciones perinatales.[8,12]
• Exposición ocupacional de los progenitores a polvo de metal o de granito, o aserrín.[12]
• Etnia y raza.[7]
• Posición socioeconómica baja.[7]
• Falta de vacunaciones durante la niñez.[12]

No ha sido posible determinar una causa vírica de esta enfermedad.[14,15] En un estudio se observó que 1 % de los pacientes presentaba antecedentes familiares de HCL.[11]

Cuadro clínico inicial

La presentación clínica más frecuente de la HCL es una lesión ósea dolorosa, la piel es el segundo orden afectado con mayor frecuencia. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico y la presentación de una enfermedad monosistémica o multisistémica, como se indica más adelante.

El compromiso de determinados órganos en el momento del cuadro clínico inicial se usa para clasificar este compromiso como de riesgo alto o de riesgo bajo. El riesgo se refiere al peligro de muerte en los pacientes de riesgo alto. Aunque el compromiso crónico recidivante de órganos de riesgo bajo no suele ser mortal, a veces acarrea consecuencias devastadoras a largo plazo.

• Los órganos de riesgo alto son el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético (compromiso definido por la presencia en la médula ósea de células patológicas positivas para CD1a o CD207; aunque hay pruebas con técnicas novedosas [detección de BRAFV600E mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) o inmunotinción] que permiten una detección más confiable de las células de la HCL en la médula ósea). Por lo habitual, los pacientes de riesgo alto tienen menos de 2 años de edad.
• Los órganos de riesgo bajo son la piel, los huesos, los pulmones, los ganglios linfáticos, el tubo digestivo, la hipófisis, la tiroides, el timo y el sistema nervioso central (SNC). Se ha descrito compromiso de todos los órganos del cuerpo, salvo por los riñones y las gónadas.

Los pacientes con compromiso en un solo órgano (HCL monosistémica), a veces presentan compromiso de un solo sitio (unifocal) o de múltiples sitios (multifocal). El hueso es el sitio de compromiso de un sólo órgano más frecuente. Con menor frecuencia, la HCL afecta múltiples órganos (HCL multisistémica), con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. Algunos pacientes con HCL en la piel, los huesos, los ganglios linfáticos y la hipófisis, en cualquier combinación, se clasifican como pacientes de riesgo bajo de muerte, a pesar de que su enfermedad acarree un riesgo bastante alto de consecuencias a largo plazo.

Las decisiones de tratamiento dependen del compromiso de órganos de riesgo alto o riesgo bajo y el tipo de presentación de la enfermedad: unifocal, multifocal o multisistémica.

Presentación de enfermedad monosistémica de riesgo bajo

En la HCL monosistémica de riesgo bajo, como su nombre lo indica, la enfermedad afecta un solo sistema u órgano, como la piel y las uñas, la cavidad oral, los huesos, los ganglios linfáticos y el timo, la hipófisis, y la tiroides.

Piel y uñas

• Lactantes. El compromiso del cuero cabelludo con seborrea a veces se confunde con una costra láctea prolongada en lactantes, a menos que se observe el aspecto purpúrico clásico. El segundo sitio de compromiso más común son los pliegues corporales, como la fosa antecubital y el perineo. También es posible que los lactantes con HCL exhiban un exantema generalizado, que a veces se confunde con muchos otros trastornos cutáneos, pruriginosos o de otro tipo. Las lesiones vesiculares de la HCL se deben diferenciar de las infecciones congénitas.

  Es posible que en los lactantes una HCL cutánea se circunscriba a la piel (compromiso cutáneo exclusivo) o que sea parte de una HCL multisistémica. En un informe de 61 casos neonatales de 1069 pacientes de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60 % (36 de 61 pacientes) exhibieron una enfermedad multisistémica y 72 % de ellos presentaban compromiso de órganos de riesgo.[16] En un análisis retrospectivo de 71 lactantes y niños de HCL con aparente compromiso cutáneo exclusivo, se observó que era más probable que los niños mayores de 18 meses exhibieran compromiso multisistémico y que a menudo recaían luego del tratamiento con vinblastina y prednisona.[17] En esta categoría, 8 de 11 pacientes tenían células circulantes con la mutación BRAFV600E, en comparación con solo 1 de 13 pacientes en el grupo de enfermedad con compromiso cutáneo exclusivo. En los pacientes menores de 1 año con compromiso cutáneo exclusivo evaluados de forma integral para descartar el compromiso de cualquier otro sitio, se encontró una tasa de supervivencia sin progresión a 3 años de 89 % con el tratamiento inicial.

  La HCL con compromiso cutáneo exclusivo a veces es autolimitada cuando las lesiones desaparecen sin tratamiento durante el primer año de vida. Solo se administra tratamiento cuando hay exantemas extensos, dolor, ulceración o hemorragia. Estos pacientes necesitan un seguimiento minucioso porque la HCL con compromiso cutáneo exclusivo en neonatos y lactantes muy pequeños a veces progresa en el transcurso de semanas o meses y se convierte en una enfermedad multisistémica de riesgo alto potencialmente mortal.[18,19,20]

  La enfermedad de Hashimoto-Pritzker o la histiocitosis congénita cutánea autolimitada es una enfermedad de regresión espontánea que exhibe el mismo resultado en la tinción inmunohistoquímica que la HCL, pero que muestra cuerpos densos que se cree que son mitocondrias envejecidas en la microscopía electrónica.[21] En la revisión minuciosa de los casos originales se observó que algunos pacientes progresaron a una HCL multisistémica; la diferenciación entre la HCL con compromiso cutáneo exclusivo y la enfermedad de Hashimoto-Pritzker no se considera de importancia clínica porque se debe vigilar de cerca a todos los lactantes después del diagnóstico.

  En una revisión de pacientes que en los 3 primeros meses de vida presentaron una HCL con compromiso cutáneo exclusivo, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños con compromiso cutáneo exclusivo que exhibieron una regresión con los de 10 niños que no exhibieron regresión.[19] Los pacientes con enfermedad regresiva presentaron lesiones distales que aparecieron durante los 3 primeros meses de vida: pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes con enfermedad persistente que necesitaron tratamiento sistémico presentaron más frecuentemente un compromiso intertriginoso. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron diferencias en la expresión de interleucina (IL)-10, Ki-67 o E-caderina, ni en el número T-reg entre los dos grupos clínicos.

• Niños y adultos. Es posible que estos pacientes exhiban un exantema papular eritematoso en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema candidíasico difuso. El compromiso seborreico del cuero cabelludo a veces se confunde con un caso grave de caspa en personas mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, que comprometen el cuero cabelludo, debajo de las mamas, los genitales o la región perianal, a menudo se diagnostican erróneamente como infecciones bacterianas o fúngicas. Es posible que se observen lesiones vesiculares que se deben diferenciar de lesiones herpéticas.

  El compromiso de las uñas es un hallazgo poco común que puede corresponder a una HCL con compromiso de un único sitio o con compromiso en otros sitios; en estos casos se observan surcos longitudinales de color diferente al de la uña y y pérdida de tejido ungueal. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.[22]

Cavidad oral

En la boca, los síntomas iniciales incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa yugal, la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles y la pérdida dental, con frecuencia, indican compromiso del hueso subyacente.[23,24] Las lesiones en la cavidad oral en ocasiones preceden el compromiso de la HCL en otros sitios.

Huesos

El compromiso más común es el del sistema óseo; se calcula que afecta a 80 % de los pacientes con HCL. La HCL se presenta en cualquier hueso del cuerpo, aunque por lo general no afecta las manos ni los pies.[25]

En los niños, las lesiones óseas de la HCL son las siguientes:

• Lesión lítica del cráneo. El sitio más frecuente de la HCL en los niños es una lesión lítica de la bóveda craneal,[26] que puede ser asintomática o dolorosa. A menudo esta lesión está rodeada de una masa de tejido blando que suele extenderse hacia adentro y afecta la duramadre.
• Fémur, costillas, húmero, pelvis y vértebras. Otros sitios de compromiso esquelético frecuente son el fémur, las costillas, el húmero, la pelvis y las vértebras. Las lesiones en la columna vertebral afectan cualquier vértebra, aunque lo más común es el compromiso de las vértebras cervicales, también es frecuente encontrar lesiones de la columna acompañadas de otras lesiones óseas. Las lesiones en la columna vertebral en ocasiones producen aplastamiento del cuerpo vertebral (vértebra plana). Las lesiones vertebrales con diseminación al tejido blando a menudo son dolorosas y a veces producen deficiencias neurológicas importantes,[27] lo que indica la evaluación de posible compresión de la médula espinal mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).
• Huesos de riesgo para el SNC. Las lesiones en los huesos faciales, de las fosas craneales anterior o media (por ejemplo, hueso temporal, huesos orbitarios, hueso esfenoidal, hueso etmoidal o hueso cigomático) con extensión tumoral intracraneal comprenden un grupo de riesgo para el SNC. El riesgo de diabetes insípida y otras enfermedades del SNC se triplica en estos pacientes. Debido al riesgo más alto de diabetes insípida, se recomienda tratamiento sistémico para estos pacientes. La proptosis ocular de una masa de HCL en la órbita se asemeja al rabdomiosarcoma, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos en el ojo.[28]

Ganglios linfáticos y timo

El compromiso más frecuente es en los ganglios cervicales, ya sea en grupos apelmazados blandos o duros y acompañados de linfedema. Un timo agrandado o un compromiso ganglionar mediastínico a veces se asemeja a un proceso infeccioso y causa síntomas asmatiformes. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estos pacientes. El compromiso mediastínico es infrecuente (<5 %) y, a menudo, se presenta con dificultad respiratoria, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. En estos pacientes, la supervivencia a 5 años es de 87 % y las muertes se atribuyen, en mayor medida, al compromiso hematológico.[29]

Hipófisis

Los pacientes con HCL en ocasiones exhiben un compromiso de la parte posterior de la hipófisis y del infundíbulo hipofisario lo que lleva a diabetes insípida central. (Para obtener más información, consultar la subsección sobre Sistema endocrino en la sección de este sumario sobre Presentación de la enfermedad multisistémica). El compromiso de la hipófisis anterior a menudo produce retraso del crecimiento y pubertad tardía o precoz. En escasas ocasiones, el compromiso hipotalámico causa obesidad mórbida.

Glándula tiroidea

Se ha notificado compromiso de la tiroides en la HCL. Se manifiesta con agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[30]

Presentación de la enfermedad multisistémica

En la HCL multisistémica, hay compromiso de múltiples órganos o sistemas corporales como los siguientes: huesos, abdomen y aparato digestivo (hígado y bazo), pulmones, médula ósea, sistema endocrino, ojos, SNC, piel y ganglios linfáticos. La localización se divide en sitios de riesgo alto (hígado, bazo y médula ósea) y sitios de riesgo bajo (el resto de los sitios).

Enfermedad multisistémica de riesgo bajo

Huesos y otros sistemas orgánicos

Es posible que los pacientes con HCL presenten múltiples lesiones óseas en un solo sitio (enfermedad ósea monosistémica multifocal) o lesiones óseas con compromiso de otros sistemas orgánicos (enfermedad multisistémica con compromiso óseo). En una revisión de pacientes con un cuadro clínico inicial de compromiso óseo monosistémico multifocal y de pacientes con enfermedad multisistémica con compromiso óseo que se trataron en el estudio japonés de HCL (JLSG-02), se encontró que los pacientes en el grupo de enfermedad multisistémica con compromiso óseo tenían mayores probabilidades de lesiones en el hueso temporal, la apófisis mastoides o el peñasco, los huesos orbitarios y el hueso cigomático (riesgo para el SNC).[31] En estos pacientes también se presentó una incidencia más alta de diabetes insípida, que se correlacionó con la frecuencia más alta de lesiones de riesgo óseo. Por el contrario, en un estudio dirigido por miembros de la Histiocyte Society, se halló una disminución de la mortalidad en los pacientes con HCL multisistémica de riesgo alto con compromiso óseo, lo que indica que estos pacientes tal vez presentan una enfermedad de crecimiento más lento.[32]

Órganos abdominales y aparato digestivo

En la HCL, el hígado y el bazo son órganos de riesgo alto, y el compromiso de estos órganos afecta el pronóstico. En este contexto, el compromiso se define por agrandamiento del hígado y el bazo debido a infiltración directa de las células de la HCL o como reacción secundaria al exceso de citocinas, que provoca activación de macrófagos o infiltración de linfocitos alrededor de las vías biliares. Las células de la HCL presentan tropismo portal (vías biliares) que a veces lleva a lesión biliar y esclerosis ductal. Es posible que una biopsia hepática percutánea (periférica) no sea suficiente para diagnosticar la infiltración que tiende a ser más central en el hígado, aunque se observan los efectos obstructivos por encima de la oclusión biliar distal. El agrandamiento del hígado tal vez esté acompañado de disfunción, lo que conduce a una hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en los factores de coagulación. En las ecografías, las tomografías computarizadas (TC) o las IRM del hígado se observarán áreas hipoecogénicas o una señal de baja intensidad a lo largo del sistema portal o las vías biliares cuando la HCL afecta el hígado.[33]

También se notificaron casos con diarrea, hematoquecia, fístulas perianales o síndrome de malabsorción.[34,35] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal en la HCL es difícil por el compromiso irregular. En general, se necesita un examen endoscópico minucioso que incluya varias biopsias.

Pulmón

En la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos porque el tabaquismo en los adultos es un factor etiológico clave.[36] El patrón quístico o nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido pulmonar inducida por citocinas. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, no afecta el ángulo costofrénico y se obtiene una imagen muy característica en la TC de alta resolución.[37] La confluencia de los quistes tal vez cause la formación de bullas y es posible que el primer signo de HCL en el pulmón sea un neumotórax espontáneo, aunque los pacientes quizás presenten taquipnea o disnea. A la larga, la fibrosis generalizada y la destrucción del tejido pulmonar provocan una insuficiencia pulmonar grave. También es posible que la disminución de la capacidad de difusión preceda la aparición de una hipertensión pulmonar.[38] La fibrosis generalizada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños de corta edad con enfermedad difusa, es posible que el tratamiento detenga la progresión de la destrucción tisular y que los mecanismos normales de reparación restauren algunas funciones, a pesar de que en los estudios radiológicos aún se observen cicatrices o incluso quistes residuales inactivos.

El compromiso pulmonar se presenta en alrededor de 25 % de los niños con HCL multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto.[39] No obstante, en un análisis multivariante de enfermedad pulmonar en HCL multisistémica no se indicó que la enfermedad pulmonar fuese un factor pronóstico independiente, con tasas de supervivencia general a 5 años de 94 % para pacientes con compromiso pulmonar y de 96 % para pacientes sin compromiso pulmonar.[40] El compromiso pulmonar aislado se observa con muy poca frecuencia en los niños.

Sistema endocrino

La diabetes insípida causada por el daño de la HCL a las células que secretan la hormona antidiurética en la hipófisis posterior es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL.[41] Por lo general, en la IRM se ve nodularidad o engrosamiento del infundíbulo hipofisario y pérdida del punto brillante de la hipófisis en las imágenes ponderadas en T2. Casi nunca se obtienen biopsias de la hipófisis. A veces se indica una biopsia de la hipófisis cuando es el único sitio de compromiso y el infundíbulo hipofisario mide más de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica.[42] Si hay otros sitios de compromiso además de la enfermedad hipofisaria, es posible obtener biopsias de esos sitios para determinar el diagnóstico.

Alrededor de 4 % de los pacientes con HCL exhiben una diabetes insípida en apariencia idiopática antes de que se identifiquen otras lesiones de la HCL. En una revisión de niños con diabetes insípida central idiopática, se encontró que al cabo del tiempo 19 % de los niños presentaron manifestaciones de una HCL, mientras que en 18 % se diagnosticó craneofaringioma y en 10 % germinoma.[43] En un estudio prospectivo de la causa de la diabetes insípida central en niños y adultos jóvenes se encontró que 15 % tenía HCL, 11 % tenía un germinoma y 7 % tenía un craneofaringioma.[44] Otros diagnósticos se relacionaron con traumatismo, antecedentes familiares o defectos de la línea media, y 50 % seguían siendo idiopáticos. Cuando hay engrosamiento del infundíbulo hipofisario o este es muy grande, hay una probabilidad de 50 % de que el paciente tenga un germinoma, una HCL o un linfoma.[45] Todavía hay polémica sobre las decisiones de tratamiento para una HCL en los pacientes con aparente diabetes insípida central aislada cuando no se ha obtenido una biopsia. Estos pacientes necesitan un seguimiento minucioso para identificar cualquier signo compatible con uno de los diagnósticos posibles.

Alrededor de 50 % de los pacientes con diabetes insípida aislada al comienzo de la HCL tienen deficiencias de la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las presentan en el transcurso de 10 años desde inicio de la diabetes insípida.[46,47] Las deficiencias de la hipófisis anterior incluyen la amenorrea secundaria, el panhipopituitarismo, la deficiencia de la hormona del crecimiento, el hipoadrenalismo, y las alteraciones de las gonadotropinas. Esta incidencia es más alta en los pacientes con HCL que en los pacientes con verdadera diabetes insípida central idiopática.

Los pacientes con diabetes insípida a causa de una HCL tienen de 50 a 80 % más de probabilidades de presentar otras lesiones diagnósticas de la HCL (óseas, pulmonares o cutáneas) en el transcurso de 1 año desde el comienzo de la diabetes insípida.[42,46] Es más común que los pacientes con HCL presenten diabetes insípida en un momento más tardío durante la evolución de la enfermedad, según se destaca en los siguientes estudios:

• En un estudio se comparó la incidencia de diabetes insípida en pacientes sin tratamiento sistémico y en pacientes que recibieron 6 meses de vinblastina y prednisona. La incidencia de diabetes insípida en los pacientes que no recibieron tratamiento sistémico fue de 40 %; la incidencia de diabetes insípida en los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 20 %. Este hallazgo respalda de forma sólida el tratamiento de las lesiones óseas de riesgo para el SNC, aunque la enfermedad se presente en un solo sitio óseo.[48]
• En un estudio de 589 pacientes con HCL, se encontró un riesgo de compromiso hipofisario a 10 años de 24 %.[41] La diabetes insípida se observó al cabo de una media de 1 año desde del diagnóstico de la HCL. Entre los pacientes con HCL que tuvieron diabetes insípida, 56 % presentaron deficiencias de la hipófisis anterior (hormona de crecimiento, tiroideoestimulante y gonadoestimulante) en el transcurso de 10 años desde el inicio de la diabetes insípida. No se observó una disminución en la incidencia de diabetes insípida entre los pacientes que recibieron quimioterapia; pero esto tal vez obedezca a la duración del tratamiento o la cantidad de medicamentos administrados.[41]

En los pacientes que recibieron tratamientos más prolongados y con mayor número de medicamentos, el grupo Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukäemieforschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL) observó una incidencia acumulada de diabetes insípida de 20 % a los 15 años después del diagnóstico de HCL.[48] La incidencia de diabetes insípida también fue más baja en los pacientes tratados con regímenes de quimioterapia más intensivos en los estudios HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), JLSG-96 y JLSG-02 en Japón (8,9 % en los pacientes con HCL multisistémica), en comparación con los estudios HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II (14,2 %).[49,50,51,52,53] En general, la diabetes insípida se presenta en 11 % de los pacientes que reciben quimioterapia multifarmacológica y hasta en 50 % de quienes reciben tratamiento de menor intensidad.[47,54]

Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial (en especial, órbita, apófisis mastoides y temporal) en el momento del diagnóstico tuvieron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante la evolución de la enfermedad (riesgo relativo de 4,6); y 75 % de los pacientes con diabetes insípida presentaron estas lesiones óseas con riesgo para el SNC.[48] El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó.

Ocular

Aunque es poco frecuente, se han notificado casos de HCL ocular, que a veces causa ceguera. Es posible que afecte otros sistemas orgánicos y que la HCL ocular no responda bien a la quimioterapia convencional.[28]

Sistema nervioso central

Manifestaciones de la enfermedad en el sistema nervioso central

Los pacientes con HCL a veces presentan lesiones expansivas en la región hipotalamicahipofisaria, el plexo coroideo, la sustancia gris y la sustancia blanca.[55] Estas lesiones contienen células de la HCL positivas para CD1a y linfocitos positivos para CD8 y por lo tanto, son lesiones activas de una HCL.[56]

Los pacientes con tumores hipofisarios grandes (>6,5 mm) presentan un riesgo más alto de disfunción de la hipófisis anterior y HCL neurodegenerativa en el sistema nervioso central (SNC).[57] En un estudio retrospectivo de 22 pacientes se halló que todos presentaron signos radiológicos de HCL neurodegenerativa en el SNC, detectados al cabo de una mediana de 3 años y 4 meses tras el diagnóstico de HCL; la enfermedad empeoró en 19 pacientes. En 5 pacientes se observó disfunción neurológica. En 18 de 22 pacientes se observó disfunción de la hipófisis anterior y 20 pacientes presentaron diabetes insípida. En 21 pacientes se presentó deficiencia de la hormona del crecimiento; en 10 pacientes se presentó una deficiencia de la hormona luteinizante o de la hormona foliculoestimulante; y en 10 pacientes se presentó deficiencia de la hormona tiroidea.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans

De 1 a 4 % de los pacientes con HCL presentan un síndrome neurodegenerativo crónico. Estos pacientes a veces tienen temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis.

En las IRM encefálicas de estos pacientes se observa una señal hiperintensa en el núcleo dentado y la sustancia blanca del cerebelo en las imágenes ponderadas en T2, o lesiones hiperintensas en los núcleos basales en las imágenes ponderadas en T1 o atrofia del cerebelo.[58] En ocasiones los hallazgos radiológicos preceden el inicio de los síntomas durante muchos años, en otros casos se encuentran al mismo tiempo. Se publicó un estudio de 83 pacientes con HCL que contaban con por menos dos IRM del encéfalo para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas relacionadas con síntomas neuropsicológicos.[59] Se observaron cambios neurodegenerativos radiológicos en 47 de 83 pacientes (57 %) al cabo de una mediana de 34 meses del diagnóstico. Se presentaron deficiencias neurológicas clínicas en 12 de 47 pacientes (25 %) de 3 a 15 años después del diagnóstico de HCL. Se presentaron deficiencias casi imperceptibles en la memoria auditiva a corto plazo en 14 de 47 pacientes.

Se diagnosticó HCL clínicamente neurodegenerativa (HCL-cND) en 38 de 1897 pacientes con HCL. La incidencia de HCL-cND fue de 4,1 % a los 10 años de seguimiento. Este subtipo fue más frecuente en los pacientes con compromiso hipofisario (86,1 vs. 12,2 % sin lesiones hipofisarias), compromiso cutáneo (75 vs. 34,2 % sin lesiones cutáneas), y compromiso óseo de la base del cráneo (63,9 vs. 28,4 % sin lesiones del cráneo). Fue más probable que los pacientes con una mutación en BRAF presentaran una HCL-cND (93,7 %) que los que no tenían la mutación (54,1 %). En el análisis multivariante, el riesgo general de HCL-cND fue de 2,13 para los pacientes con lesiones en la base del cráneo, 9,8 para pacientes con la mutación BRAFV600E, y de 30,88 para los pacientes con compromiso hipofisario. El riesgo de HCL-cND no se había estabilizado a los 20 años del diagnóstico de HCL.[60]

Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (deficiencias neuropsicológicas) en 14 de 25 pacientes con HCL observados durante una mediana de 10 años.[61] De estos pacientes, 7 presentaron diabetes insípida y 5 presentaron indicios radiográficos de cambios neurodegenerativos en el SNC por HCL.[61] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron un desempeño más deficiente y menores coeficientes de inteligencia verbal que los pacientes con otras lesiones por HCL.

En evaluación histológica inicial de estas lesiones neurodegenerativas se notificó una infiltración abundante de células T, por lo general sin células dendríticas positivas para CD1a, además de activación microglial y astrocitosis.[56] Sin embargo, en un informe de 2018, el análisis de tejido encefálico de pacientes con HCL neurodegenerativa indicó infiltración perivascular de células negativas para CD207 con tinción positiva para la proteína mutante BRAFV600E en la protuberancia, el cerebelo y los núcleos basales. Estas son áreas que se identifican mediante hallazgos anormales en las IRM que son característicos de las imágenes con recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR) en T2. El análisis con RCP cuantitativa de estas áreas indicó un aumento del número de células con mutación en BRAF y una expresión elevada de osteopontina. El tejido encefálico de estas áreas exhibió una desmielinización activa que se correlacionó con los hallazgos radiológicos y las deficiencias clínicas.[62]

Enfermedad multisistémica de riesgo alto

Hígado (colangitis esclerosante)

Los pacientes con HCL hepática exhiben hepatomegalia o hepatoesplenomegalia y concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, transaminasas hepáticas y γ-glutamiltranspeptidasa. Las complicaciones más graves de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[63] Por lo habitual, las complicaciones aparecen meses después del cuadro clínico inicial pero, en ocasiones, se encuentran en el momento del diagnóstico. La mediana de edad de los niños con esta forma de HCL hepática es de 23 meses. Aunque la ecografía o la colangiografía por IRM son útiles para diagnosticar esta complicación, la biopsia hepática es la única forma definitiva de determinar la presencia de la HCL activa o la fibrosis hepática residual. A menudo, los resultados de la biopsia muestran linfocitos y efectos de obstrucción biliar aunque no se encuentren células de la HCL. A veces también se ven células de HCL en el área peribiliar y, rara vez, masas nodulares de la HCL. Se piensa que las citocinas, como el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), que elaboran los linfocitos durante la fase activa de la enfermedad, conducen a fibrosis y esclerosis alrededor de las vías biliares.[64]

Bazo

La esplenomegalia masiva, a raíz de compromiso primario por la HCL o por hipertensión portal secundaria a cirrosis biliar, a veces causa compromiso respiratorio y citopenias por hiperesplenismo. En general, la esplenectomía solo brinda alivio transitorio de las citopenias, porque el aumento del tamaño hepático y la activación reticuloendotelial causan secuestro y destrucción de los glóbulos sanguíneos en la sangre periférica. Aunque es infrecuente, se ha notificado infiltración de la HCL en el páncreas y los riñones.[65] La esplenectomía solo se lleva a cabo como medida para salvar la vida del paciente.

Médula ósea

La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel, que además presentan trombocitopenia y anemia graves, con neutropenia o sin esta.[66] Otros tienen solo citopenias leves y se identifica que tienen compromiso de la médula ósea por HCL mediante una prueba inmunohistoquímica sensible, citometría de flujo o RCP para analizar las células de la médula ósea con mutación en BRAF.[67,68] Un contenido alto de macrófagos en la médula ósea puede ocultar las células de la HCL.[69] Los pacientes con HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces presentan hemofagocitosis en la médula ósea.[70] Es probable que el medio lleno de citocinas que conduce a la HCL sea responsable del epifenómeno de activación de macrófagos que, en los casos más graves, tiene manifestaciones típicas de linfohistiocitosis hemofagocítica, como citopenias e hiperferritinemia.

Evaluación diagnóstica

La evaluación completa de cualquier paciente con enfermedad monosistémica o multisistémica debe incluir los siguientes aspectos.[71]

• Anamnesis y examen físico. Anamnesis y examen físico completos con atención especial a la piel, los ganglios linfáticos, los oídos, la faringe oral, las encías, la lengua, los dientes, los huesos, los pulmones, la tiroides, el tamaño del hígado y el bazo, las anomalías óseas, la velocidad de crecimiento, y los antecedentes de polidipsia y polaquiuria.

Otras pruebas y procedimientos son los siguientes:

• Análisis de sangre. Los análisis de sangre incluyen un recuento sanguíneo completo con diferencial de leucocitos y plaquetas, pruebas de funcionamiento hepático (por ejemplo, bilirrubina, albúmina, aspartato–aminotransferasa, alanina–aminotransferasa, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina o tiempo parcial de tromboplastina en pacientes con hepatomegalia, ictericia, enzimas hepáticas elevadas o albúmina baja) y electrólitos en suero.

  En los pacientes con HCL multisistémica grave, tal vez se indiquen otras pruebas para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria con el fin de medir la ferritina, los triglicéridos, el fibrinógeno, los dímeros D y la lactato–deshidrogenasa.

• Evaluación de la vía RAS-RAF-MEK. Aunque la evaluación de la vía RAS-RAF-MEK no se exige como parte del proceso diagnóstico de la HCL, la mutación en BRAF se puede detectar mediante pruebas inmunocitoquímicas o métodos de diagnóstico molecular en tejido fijado con formol.
• Análisis de orina. Los análisis de orina incluyen urianálisis y una prueba de la sed si se sospecha diabetes insípida. Las pruebas de la sed en niños muy pequeños, en especial, en lactantes, se realizan bajo observación médica estricta.
• Aspiración de médula ósea con biopsia. La aspiración de médula ósea con biopsia se indica para pacientes con enfermedad multisistémica que tienen anemia o trombocitopenia sin causa aparente. La biopsia se debe teñir con inmunotinción anti-CD1a o anti-CD207 (langerina), y con inmunotinción anti-CD163 para facilitar la detección de las células de la HCL. También es importante obtener un análisis de PCR para detectar la células con mutación en BRAF.
• Pruebas radiológicas y con imágenes. Las pruebas radiológicas para el primer nivel de detección incluyen serie ósea, serie craneal, gammagrafías óseas y radiografía del tórax. Cada vez se usa más la tomografía por emisión de positrones (TEP) debido a superioridad en el índice diagnóstico y la evaluación de la respuesta terapéutica en comparación con las gammagrafías óseas.[72,73,74]
  • Tomografía computarizada. En ocasiones se indica una TC de la cabeza si se sospecha compromiso de la órbita, la apófisis mastoides o el área maxilofacial. Las imágenes incluyen una IRM con contraste de gadolinio del encéfalo para pacientes con diabetes insípida o en quienes se sospecha compromiso encefálico o vertebral.[75]

    La TC pulmonar a veces se indica en pacientes con radiografías del tórax anormales o síntomas pulmonares. En las TC de alta resolución tal vez se observen indicios de HCL pulmonar incluso cuando la radiografía del tórax es normal; por lo tanto, se debe contemplar una TC para los lactantes y niños de corta edad con radiografías del tórax normales. Los pacientes con HCL pulmonar a veces también tienen radiografías del tórax y pruebas de funcionamiento pulmonar normales.[76]

    La HCL causa cambios de hígado graso o áreas hipodensas a lo largo del espacio porta, que son identificables en la TC.[77]

  • Tomografía con emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG). Se notificaron anomalías en la TEP con 18F-FDG del encéfalo de 7 pacientes con HCL que exhibían signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa.[74] Hubo una buena correlación con los hallazgos de la IRM en la materia blanca del cerebelo, pero la correlación fue menor para los núcleos caudados y la corteza frontal. Se indicó que la TEP permite detectar las anomalías de los pacientes en riesgo alto de HCL neurodegenerativa antes que la IRM.[74] A menudo, en las TEP se observan lesiones que no se descubren con otras modalidades, y también se observa la disminución de la actividad de las lesiones tras 6 semanas de tratamiento; de este modo, las TEP permiten una evaluación más óptima de la respuesta al tratamiento que las gammagrafías óseas o las radiografías simples.[73]
  • Resonancia magnética. Los hallazgos de la IRM en pacientes con diabetes insípida incluyen el engrosamiento y la nodularidad del infundíbulo hipofisario con pérdida del punto brillante de la hipófisis posterior, lo que refleja la ausencia de la hormona antidiurética. Más tarde durante la evolución, el infundíbulo por lo general se atrofia, aunque esto no se debería usar como prueba de respuesta al tratamiento.

    Todos los pacientes con compromiso de un cuerpo vertebral necesitan una evaluación detenida del tejido blando circundante que a veces afecta la médula espinal.

    Los hallazgos de la IRM compatibles con una HCL en el SNC incluyen la intensificación usando la técnica FLAIR en T2 de la protuberancia, los núcleos basales y la materia blanca del cerebelo, además de identificación de lesiones expansivas o intensificación meníngea. En un informe de 163 pacientes,[58] se encontraron lesiones meníngeas en 29 % y compromiso del plexo coroideo en 6 %. Se observaron lesiones en los senos paranasales o lesiones mastoideas en 55 % de los pacientes versus 20 % en el grupo de control, y se observó acentuación de los espacios de Virchow-Robin en 70 % de los pacientes versus 27 % en el grupo de control.

• Biopsia. Las lesiones líticas en los huesos, las lesiones en la piel y en los ganglios linfáticos son los sitios más frecuentes para obtener biopsias diagnósticas de la HCL. Se indica una biopsia del hígado cuando un niño con HCL presenta hipoalbuminemia que no es causada por una HCL gastrointestinal u otra enfermedad. Estos pacientes por lo habitual tienen concentraciones elevadas de bilirrubina o de enzimas hepáticas. Cuando el lavado broncoalveolar no es diagnóstico, es posible que sea necesaria una biopsia abierta de pulmón con el fin de extraer tejido para el diagnóstico de una HCL pulmonar.

  El diagnóstico definitivo siempre exige diagnóstico patológico. No obstante, algunas veces es complicado o hay una contraindicación para obtener una biopsia, como una enfermedad aislada del infundíbulo hipofisario o una vértebra plana sin masa de tejido blando y en este caso el riesgo supera el beneficio de un diagnóstico seguro.

Pronóstico

El pronóstico está muy relacionado con el grado de la enfermedad en el momento de la presentación inicial cuando hay compromiso de órganos de riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea) y con la respuesta al tratamiento inicial. En muchos estudios se confirmó una tasa de mortalidad elevada (35 %) en pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto que no responden bien al tratamiento durante las primeras 6 semanas. Por muchos años, se pensó que el pulmón era un órgano de riesgo alto, pero el compromiso pulmonar aislado en la HCL infantil ya no se considera que acarrea un riesgo significativo de muerte.[40] Debido a los avances terapéuticos, como el inicio temprano de tratamiento adicional en pacientes con respuesta precaria, el desenlace de los niños con HCL y compromiso de órganos de riesgo alto ha mejorado.[50,51] En los datos del HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se observó una tasa de supervivencia general (SG) de 84 % en los pacientes tratados durante 12 meses con quimioterapia sistémica.[52]

Los pacientes con enfermedad monosistémica y con enfermedad multisistémica de riesgo bajo no suelen morir por la HCL, pero la enfermedad recidivante produce una elevada morbilidad y efectos tardíos importantes.[78] En general, se observa recidivas en 10 % de los pacientes con enfermedad monosistémica unifocal, en 25 % de los pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal, y en 50 % de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto en quienes la enfermedad se inactiva después del tratamiento con quimioterapia. En los datos del estudio HISTSOC-LCH-III se observó una diferencia significativa de la tasa de reactivación en los pacientes con compromiso de órganos de riesgo bajo asignados al azar a recibir 6 meses de tratamiento (54 %) versus 12 meses de tratamiento (37 %).[52] De igual manera, el grupo de riesgo alto no aleatorizado que recibió tratamiento durante 12 meses tuvo una tasa de reactivación de 30 % en comparación con una tasa superior a 50 % en estudios anteriores del mismo tratamiento durante 6 meses.[52]

La mayoría de los pacientes de riesgo alto con respuesta favorable al tratamiento que exhiben una reactivación (30 %) presentan compromiso en órganos de riesgo bajo como el hueso, y además tienen el mismo riesgo de efectos tardíos que los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo.[52] El principal desafío del tratamiento es reducir la incidencia general de 20 a 30 % de la reactivación y la incidencia significativa de las consecuencias graves permanentes en este grupo de pacientes.

Además del alcance de la enfermedad, los factores pronósticos para los niños con HCL son los siguientes.

• Edad en el momento del diagnóstico. Aunque antes se pensaba que la edad inferior a 2 años presagiaba un pronóstico precario, los datos del estudio HISTSOC-LCH-II indicaron que los pacientes de 2 o menos años de edad sin compromiso de órganos de riesgo alto tuvieron la misma respuesta al tratamiento que los pacientes de más edad.[51] Por el contrario, la SG fue más precaria en los neonatos con compromiso de órganos de riesgo en comparación con los lactantes y niños con el mismo grado de la enfermedad cuando los pacientes se trataron solo por 6 meses.[51]
• Respuesta al tratamiento. Se ha demostrado que la respuesta al tratamiento entre las 6 y 12 semanas es un factor pronóstico más importante que la edad.[16] La duración y la intensidad del tratamiento influyen en la respuesta general al tratamiento.[50,51]
• Sitios de compromiso. El compromiso de los huesos craneofaciales como los huesos de la órbita, la apófisis mastoides y los huesos temporales, se relaciona con un aumento en el riesgo de diabetes insípida y un aumento en la frecuencia de las deficiencias hormonales de la hipófisis anterior y problemas neurológicos, aunque se debate mucho esta correlación. (Para obtener más información sobre la diabetes insípida, consultar la subsección sobre Sistema endocrino en la sección de este sumario sobre Presentación de la enfermedad multisistémica). Debido al carácter permanente de una diabetes insípida establecida y el riesgo de progresión con consecuencias endocrinas y del SNC más graves, en los ensayos de la Histiocyte Society se indica el uso de quimioterapia para los pacientes con enfermedad unifocal de riesgo óseo hasta que sea posible aclarar este problema mediante un estudio prospectivo de diseño adecuado.
• Mutación en BRAF. En un estudio de 173 pacientes con la mutación BRAFV600E y 142 pacientes sin esta mutación, se identificó la mutación en 88 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, 69 % de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo y 44 % de los pacientes con HCL monosistémica de riesgo bajo.[79] La mutación también se encontró en 75 % de los pacientes con síndrome neurodegenerativo y 73 % de los pacientes con compromiso hipofisario. La resistencia al tratamiento inicial y la tasa de recaída fueron más altas en los pacientes que tenían la mutación.[79]

  En un estudio inicial de 100 pacientes no se encontraron estas correlaciones clínicas con la mutación BRAFV600E.[80]

Consideraciones para el seguimiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

Los pacientes se deben someter a un seguimiento durante muchos años, debido al riesgo de reactivación (que oscila entre 10 % para las lesiones óseas monosistémicas unifocales y 50 % para la HCL multisistémica de riesgo alto) y el riesgo de efectos permanentes a largo plazo.

Los pacientes con diabetes insípida o lesiones craneales en los huesos de la órbita, la apófisis mastoides o los huesos temporales exhiben un riesgo más alto de compromiso del sistema nervioso central (SNC) por HCL y síndrome neurodegenerativo del SNC por HCL. Estos pacientes se deben someter a IRM con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada 1 o 2 años durante 10 años para detectar indicios de enfermedad del SNC.[59] El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda administrar tratamiento para una HCL del SNC de tipo neurodegenerativo detectada por métodos radiográficos, si no hay una neurodegeneración clínica relacionada y la IRM permanece estable. Sin embargo, se indica realizar exámenes neurológicos minuciosos e IRM a intervalos regulares. También se deben obtener pruebas de respuestas auditivas provocadas del tronco encefálico a intervalos regulares para identificar lo antes posible las manifestaciones clínicas de la HCL del SNC, ya que esto quizás afecte la respuesta al tratamiento.[81] Cuando se presentan signos clínicos, se indica la intervención en los pacientes con indicios radiológicos de cambios en el cerebelo relacionados con la HCL. En los estudios disponibles de las diferentes formas de tratamiento para la neurodegeneración del SNC, se indica que a veces los cambios neurodegenerativos se estabilizan o mejoran, pero solo con un tratamiento precoz.[81] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans). Es fundamental el seguimiento minucioso de los pacientes en riesgo.

Para los niños con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y la TC del tórax son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[38]

En un estudio de 16 años de seguimiento en pacientes de una institución, se indicó que los niños con HCL tienen un riesgo más alto de presentar HCL con pulmón de fumador durante la edad adulta en comparación con otros adultos jóvenes normales que fuman. La educación permanente sobre este riesgo debe formar parte del seguimiento de rutina en los niños de HCL con compromiso de cualquier sitio.[38]

En resumen, muchos pacientes con enfermedad multisistémica tendrán secuelas a largo plazo debido a la enfermedad subyacente o al tratamiento. Las secuelas endocrinas y del SNC son las más comunes. Estas secuelas a largo plazo afectan de forma significativa la salud y la calidad de la vida de muchos de estos pacientes.[82][Grado de comprobación: 3iiiC] El Children's Oncology Group publicó directrices específicas para el seguimiento a largo plazo después del tratamiento de un cáncer infantil o para aquellos niños que recibieron quimioterapia, y están disponibles en inglés en su portal de Internet.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil.[83] Para los niños y adolescentes con cáncer se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Subespecialistas en cirugía pediátrica.
• Patólogos.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[84] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

A lo largo de los años, los grupos de estudio nacionales e internacionales han establecido definiciones de grupos de riesgo para asignar a los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) a los tratamientos según el riesgo de mortalidad y de efectos tardíos de la enfermedad.

Según el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la HCL incluye observación sola (después de la biopsia o el curetaje), cirugía, radioterapia o medicamentos por vía oral, tópica o intravenosa. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses para los pacientes que necesitan quimioterapia en el caso de enfermedad monosistémica con compromiso óseo, cutáneo o ganglionar.

En los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto, la tasa de reactivación después de 6 meses de tratamiento alcanzó 50 % en los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II.[1,2] A partir de los datos de los ensayos del grupo Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukäemieforschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL), en donde los pacientes recibieron tratamiento por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[1,3] el ensayo HISTSOC-LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. Se observó una reducción significativa de la tasa de reactivación alrededor de 30 % en los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento.[4]

El tratamiento estándar para la HCL se elige según los datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes tienen HCL solo en la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudian en estos ensayos internacionales. En esos casos, las recomendaciones terapéuticas se fundamentan en series de casos que no cuentan con la solidez de la comprobación científica obtenida de los ensayos.

La Histiocyte Society organiza ensayos clínicos para estudiar tratamientos infantiles en los que participan pacientes desde la década de 1980. La información sobre los centros que inscriben pacientes en estos ensayos se encuentra en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov.

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (monosistémica o multisistémica)

Las opciones de tratamiento para la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica varían según el sitio afectado, entre ellas, las siguientes:

• Compromiso cutáneo aislado.
• Compromiso esquelético.
• Enfermedad en el sistema nervioso central (SNC).

Compromiso cutáneo aislado

Las opciones de tratamiento para los pacientes con compromiso cutáneo aislado son las siguientes:

1. Observación. Se recomienda la observación en todos los pacientes pediátricos de HCL con compromiso cutáneo exclusivo. Estos pacientes necesitan una evaluación completa para la estadificación debido a que 41 % de los pacientes con compromiso cutáneo exclusivo que se derivaron a otra institución exhibían una enfermedad multisistémica que exigía tratamiento.[5]
2. Tratamiento. Se recomienda administrar tratamiento solo para los pacientes con enfermedad sintomática, como los que presentan exantemas amplios, dolor, ulceración o hemorragia. En lactantes de HCL con compromiso cutáneo exclusivo se indica el seguimiento clínico cercano (sin seguimiento radiológico) debido a la posibilidad de progresión a enfermedad multisistémica de riesgo alto. Se debe hacer un seguimiento periódico durante muchos años a los niños pequeños con HCL con compromiso cutáneo exclusivo debido a que en 2 series se identificaron casos de diabetes insípida tardía (1 de cada 19 niños y 1 de cada 25 niños).[6,7]

Las opciones para los pacientes que necesitan tratamiento de las lesiones cutáneas aisladas y sintomáticas son las siguientes:

1. Corticoesteroides tópicos. Los corticoesteroides de potencia media y alta son eficaces, pero es común la recidiva después de interrumpirlos.[8]
2. Metotrexato oral. Se administra metotrexato oral (20 mg/m²) semanal durante 6 a 12 meses.[9]
3. Hidroxiurea oral. Se administra hidroxiurea oral (20 mg/kg) a diario durante por lo menos 12 meses.[10]
4. Talidomida oral. Se administra talidomida oral (50 a 200 mg) cada noche.[11] Es posible que la talidomida oral sea eficaz en niños y en adultos.
5. Mostazas nitrogenadas de uso tópico. La aplicación tópica de algún tipo de mostaza nitrogenada a veces es eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no sirve para la enfermedad con un compromiso cutáneo extenso.[12,13]
6. Psoraleno y radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) o UVB. El uso de psoraleno combinado con radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) o UVB a veces es eficaz para la HCL cutánea, pero su uso se limita por la posibilidad de un cáncer de piel tardío, en especial, en pacientes con piel de tono claro.[14,15]
7. Quimioterapia. Es posible tratar los casos graves y sintomáticos con quimioterapia sistémica.
8. Radioterapia. Aunque se ha usado la radioterapia externa, no se ha comprobado su eficacia.[16,17]

Compromiso esquelético

Lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso

Las opciones de tratamientos para los pacientes con lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o con lesiones simples en cualquier otro hueso, son las siguientes:

1. Curetaje. Este tratamiento solo se recomienda para lesiones óseas aisladas. También se usa curetaje con inyección de metilprednisolona. Tal vez no se indique la extirpación completa de las lesiones óseas de la HCL porque esto aumenta el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo. No es necesaria la extirpación completa de las lesiones craneales, que a veces exige el uso de injertos.
2. Radioterapia de dosis baja. Esta terapia (7–10 Gy) es eficaz,[17,18] pero su uso en pacientes pediátricos se limita a las lesiones que ponen en peligro el funcionamiento de un órgano, son dolorosas o que no se pueden tratar por otros medios.[19,20]; [21][Grado de comprobación: 3iiiA] En un estudio de una sola institución con 39 pacientes de HCL (intervalo de edad, 1,5–67 años; 15 pacientes de <18 años) que recibieron radioterapia en 46 lesiones, no se identificaron recidivas locales en 31 sitios óseos (mediana de dosis de radioterapia, 10,8 Gy; intervalo, 7,5–24 Gy), en comparación con una tasa de ausencia de fracaso local a 3 años de 63 % en 15 lesiones de sitios no óseos (intervalo de confianza 95 %, 32–83 %; P = 0,0008). En este estudio, no se encontraron casos posteriores de cáncer,[16] aunque se han notificado casos posteriores de cáncer en otros informes previos.[22] A veces se presentan complicaciones esqueléticas después del uso de dosis bajas, pero estas son infrecuentes.[23]

Lesiones craneales en la apófisis mastoides, el hueso temporal y los huesos de la órbita

Los huesos de riesgo para el SNC son la apófisis mastoides, el hueso temporal y los huesos de la órbita. Este riesgo se refiere a que aumenta el riesgo de progresión a diabetes insípida una vez se produce el compromiso del encéfalo (SNC).

El objetivo del tratamiento para los pacientes con lesiones aisladas de riesgo para el SNC es disminuir la probabilidad de diabetes insípida y otros problemas neurológicos a largo plazo.[24]

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones craneales en la apófisis mastoides, el hueso temporal o los huesos de la órbita son las siguientes:

1. Quimioterapia. El tratamiento vigente para las lesiones óseas de riesgo para el SNC es vinblastina y prednisona durante 12 meses, según el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757):[4,24]
   • Vinblastina semanal (6 mg/m²) durante 7 semanas para obtener una respuesta favorable.
   • Prednisona diaria (40 mg/m²) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas.
   • Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m² cada 3 semanas junto a las inyecciones de vinblastina.

   Hay polémica sobre la necesidad de tratamiento sistémico para la primera vez que aparece una HCL ósea unifocal, incluso en los huesos de riesgo para el SNC. Los cirujanos especialistas en la órbita y los otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[25] Ninguno de estos pacientes presentó diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida en los pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50 %) con las tasas del ensayo DAL-HX 83 del grupo German-Austrian-Dutch (DAL) (incidencia de 10 % en pacientes tratados por HCL), se encontró que la solidez de la comprobación científica del ensayo DAL-HX 83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenir la diabetes insípida en los pacientes de HCL con compromiso de la apófisis mastoides, el hueso temporal o los huesos de la órbita.[3,26] No obstante, cabe destacar que en los estudios DAL-HX se usaron más fármacos y el tratamiento duró 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de fractura

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de fractura son las siguientes:

1. Observación. Solo es posible la observación cuando hay una lesión única de un cuerpo vertebral sin compromiso del tejido blando por extensión al espacio extradural.
2. Radioterapia de dosis baja. Es posible usar dosis bajas de radioterapia para promover la resolución de una lesión aislada de un cuerpo vertebral o una lesión grande del cuello femoral con riesgo de fractura, para las que no se suele indicar quimioterapia (lesión ósea única). A pesar de que solo se necesitan dosis bajas (7–10 Gy), la radioterapia se debe usar con precaución por la preocupación de neoplasias malignas secundarias en los tejidos adyacentes o deformidades esqueléticas cuando se irradian los cartílagos de crecimiento en niños de muy corta edad.[22,23]
3. Quimioterapia. Los pacientes con extensión al tejido blando de lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[27][Grado de comprobación: 3iiDiii] pero no necesitan un tratamiento prolongado más allá del tiempo necesario para reducir la masa y cualquier riesgo para la médula espinal. El riesgo de reactivación de una lesión ósea única fue de solo 9 % en una serie retrospectiva numerosa.[28]
4. Ortesis o artrodesis vertebral Cuando hay inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos, tal vez se necesiten ortesis o, en escasas ocasiones, una artrodesis vertebral.[29] Los pacientes con extensión al tejido blando de lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia.[27][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas monosistémicas multifocales)

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas múltiples (lesiones óseas monosistémicas multifocales) en riesgo de fractura son las siguientes:

1. Quimioterapia. El régimen de quimioterapia sistémica más común es la combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra un tratamiento de 12 meses con vinblastina semanal (6 mg/m²) durante 7 semanas, y luego cada 3 semanas para los pacientes con respuesta favorable.[4] Se administra prednisona (40 mg/m²) cada día durante 4 semanas seguida de disminución gradual durante 2 semanas. Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m² cada 3 semanas junto a las inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de monoterapia (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18 % cuando se usó un régimen multifarmacológico durante 6 meses versus una tasa de reactivación de 50 a 80 % con cirugía sola o con un régimen de monoterapia.[30] En una comparación de los resultados de dos ensayos japoneses, se indicó la ausencia de una mejora en las tasas de supervivencia sin progresión (66 vs. 65 %) cuando se agregó prednisona y una fase de mantenimiento prolongada.[31]

(Para obtener más información sobre otros medicamentos para el tratamiento de la HCL ósea multifocal, consultar la sección de este sumario sobre Lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida [HCL ósea multisistémica de riesgo bajo]).

Lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida (histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo bajo)

Las opciones de tratamiento para las lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo) son las siguientes:

1. Quimioterapia (vinblastina y prednisona). Combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona durante 12 meses, como se describe antes. Los pacientes sin compromiso de órganos de riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina y prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37 %) que los pacientes que recibieron solo 6 meses de tratamiento (54 %; P = 0,03) y los pacientes que se trataron con programas tradicionales de 6 meses (52 % [HISTSOC-LCH-I] y 48 % [HISTSOC-LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.[4]

   Los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo tuvieron una tasa de supervivencia de casi 100 %; no obstante, en los ensayos de DAL y la Histiocyte Society, las reactivaciones fueron uno de los factores de riesgo principales de efectos tardíos.[3,4]

2. Quimioterapia (otros regímenes). Otros regímenes de quimioterapia que también han resultado eficaces son los siguientes:
   • Combinación de vincristina, citarabina y prednisona.[32] Se ha comprobado que esta combinación es eficaz como tratamiento de primera línea o de rescate. Sin embargo, ahora se administra prednisona durante un período mucho más corto que el tiempo publicado al principio (52 semanas): 4 semanas en dosis de 40 mg/m², luego disminución gradual a 20 mg/m² en la semana 6 durante la fase de inducción, y durante 5 días cada 3 semanas a una dosis de 20 mg/m², con una sola dosis de vincristina y 5 días de citarabina durante la fase de mantenimiento.
   • Cladribina. Se administra en dosis de 5 mg/m² al día por 5 días cada 3 semanas y en 2 a 6 ciclos puede ser eficaz como tratamiento de último recurso para la enfermedad multisistémica ósea recidivante o de riesgo bajo.[33] No se recomienda administrar más de 6 ciclos debido al riesgo acumulado de citopenias.
3. Terapia con bisfosfonatos. El uso de bisfosfonatos también es eficaz para el tratamiento de las lesiones óseas de la HCL.[34,35] En una encuesta nacional japonesa, se describieron los casos de 16 niños tratados con bisfosfonatos por HCL ósea. Todos los niños tenían enfermedad ósea; ninguno tenía enfermedad de órganos de riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de pamidronato en dosis de 1 mg/kg por curso de tratamiento administrados a intervalos de 4 semanas. En 12 de 16 pacientes se resolvieron todas las lesiones activas, incluso las lesiones cutáneas (n = 3) y de tejidos blandos (n = 3). Al cabo de una mediana de 3,3 años, 8 pacientes permanecieron sin enfermedad.[36] Otros bisfosfonatos, como el zoledronato, también resultaron eficaces para el tratamiento de la HCL ósea.[37]

   Aunque los bisfosfonatos se usan para la HCL ósea, en algunas publicaciones se informa una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.[35,36]

Enfermedad en el sistema nervioso central

Lesiones en el sistema nervioso central

Hay tres tipos de lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en el sistema nervioso central (SNC) que se explican a continuación:

• Lesiones expansivas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
• Lesiones expansivas en el eje hipotalamohipofisario que siempre se relacionan con la diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
• Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas en las imágenes con recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR) en T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, en la corteza cerebral.

Se usan fármacos que cruzan la barrera hematoencefálica, como la cladribina y otros análogos nucleosídicos, como la citarabina, para las lesiones activas de la HCL en el SNC.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones en el SNC son las siguientes:

1. Quimioterapia (cladribina). El tratamiento de las lesiones expansivas con cladribina fue eficaz en 13 casos notificados.[38,39]; [40][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las lesiones expansivas incluyen el agrandamiento del eje hipotalamohipofisario, masas parenquimatosas y compromiso leptomeníngeo. Las dosis de cladribina oscilaron entre 5 mg/m² y 13 mg/m², con distintas frecuencias de administración.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
2. Quimioterapia (otros regímenes). Los pacientes con HCL que presentan lesiones expansivas en la región hipotalamohipofisaria, el plexo coroideo, la sustancia gris o la sustancia blanca tal vez respondan a la quimioterapia estándar para la HCL.[41,42] Se observó que el tratamiento de vinblastina con corticoesteroides o sin estos para pacientes con lesiones expansivas en el SNC (20 pacientes; sobre todo con afectación hipofisaria) produjo una respuesta objetiva en 15 pacientes; 5 de 20 pacientes obtuvieron una respuesta completa, y 10 de 20 pacientes obtuvieron una respuesta parcial.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central

No hay un tratamiento óptimo establecido para la HCL neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) y la evaluación de la respuesta es dificultosa.[43]

No queda en claro si se deben tratar los cambios de la HCL en el cerebelo, la protuberancia y los núcleos basales que se observan en las imágenes por resonancia magnética (IRM), pero no se acompañan de manifestaciones clínicas a nivel neurológico. En los estudios iniciales se observó que no todos los cambios radiológicos relacionados con la HCL progresaron a una enfermedad clínica neurodegenerativa. Sin embargo, es importante establecer un tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes del daño permanente. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continuada mediante evaluación clínica y por IRM, y la administración de tratamiento en cuanto se detecte progresión de la enfermedad neurodegenerativa. No queda claro si los cambios radiológicos progresivos indican la necesidad de comenzar tratamiento.[44] En estos casos se obtienen pruebas del líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores séricos con el fin de predecir y prevenir el avance de la enfermedad neurodegenerativa.[43]

Los fármacos que se usan para la HCL activa, como la dexametasona y la cladribina, junto con otros, como la tretinoína, la inmunoglobulina intravenosa, el infliximab y la citarabina con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados contradictorios. Muchos de estos fármacos producen resolución completa o parcial de los hallazgos radiológicos, pero no se han definido con rigor las tasas de respuesta clínica definitiva.[44,45,46,47,48]; [40][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

• Terapia con inhibidores de BRAFV600E. Los resultados más preliminares de los estudios confirman la actividad de la terapia con inhibidores de BRAFV600E en los pacientes de HCL positiva para BRAFV600E. En los primeros resultados publicados, se incluyeron datos de 8 adultos con enfermedad de Erdheim-Chester y mutación en BRAF tratados con vemurafenib; 4 pacientes que también exhibían una HCL, entre ellos, 2 con compromiso cerebeloso y de la protuberancia Todos los pacientes respondieron bien al vemurafenib. Un adulto con enfermedad de Erheim-Chester presentó un carcinoma de células escamosas cutáneo que se trató con extirpación quirúrgica.[49] Se administró vemurafenib o dabrafenib a 3 pacientes con HCL neurodegenerativa que presentaron enfermedad progresiva 1 a 3 años después de recibir quimioterapia citotóxica, y presentaron respuestas clínicas y radiológicas completas (n = 1) o parciales (n = 2). Otro paciente con HCL neurodegenerativa durante más de 10 años presentó enfermedad progresiva, pero la exposición a estos fármacos fue baja debido a un exceso de efectos tóxicos cutáneos y articulares.[50]
• Quimioterapia. En un estudio en el que se administró citarabina con vincristina o sin esta hasta por 24 meses, se informó sobre una mejora en los hallazgos clínicos y de las IRM en algunos pacientes, y estabilización de la enfermedad en otros pacientes.[44][Grado de comprobación: 3iiiC] Después de la interrupción del tratamiento, se hizo un seguimiento de más de 8 años en 7 de 8 pacientes en quienes se observó estabilidad de los hallazgos neurológicos y radiográficos.

  En el JLSG-96 Protocol del Japan LCH Study Group, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron citarabina en dosis de 100 mg/m² diarios durante los días 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas por 6 meses). De los 91 pacientes, 3 presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa que se observó en los pacientes de los estudios de la Histiocyte Society.[51]

• Rituximab. Un grupo de 8 pacientes con síntomas neurológicos durante una mediana de 8 años que presentaron síntomas nuevos después de citarabina, recibieron rituximab (375 mg/m² semanal por 4 semanas, repetido cada 3 meses y con aumento hasta 555 mg/m² en caso de falta de mejoría o empeoramiento de los síntomas) durante periodos variables. La mejoría clínica sintomática se observó en 7 de 8 pacientes (5 pacientes mejoraron durante el primer mes de rituximab). Entre los pacientes tratados, 5 permanecieron sin síntomas clínicos progresivos durante 3 años o más.[52]
• Tretinoína. Se administró tretinoína en dosis de 45 mg/m² diarios durante 6 semanas, y luego cada 2 semanas al mes durante 1 año.[45] Se notificó estabilidad en el estado clínico de los pacientes.
• Inmunoglobulina intravenosa. Se administró inmunoglobulina intravenosa (400 mg/m²) sola cada mes o en combinación con quimioterapia, y se notificó estabilidad de la enfermedad e incluso, en algunos pacientes, mejoras transitorias. La duración del tratamiento es indefinida, se puede prolongar o continuar de por vida.[43,53]

El reconocimiento precoz de la neurodegeneración clínica y el establecimiento de tratamiento precoz es esencial para el éxito terapéutico. En varios países se encuentran en curso estudios en los que se combinan los hallazgos de IRM y los marcadores de la desmielinización del LCR, para identificar a los pacientes que necesitan tratamiento, incluso antes de que aparezcan síntomas clínicos.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto

Las opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo alto (compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios), son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Terapia dirigida (inhibidores de BRAF).

Comprobación científica (quimioterapia):

1. En los estudios HISTSOC-LCH-II y HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió antes, y se agregó mercaptopurina durante la fase de continuación del protocolo.[3,24]
   • Actualmente, la duración del tratamiento estándar para la HCL con compromiso del bazo, el hígado o la médula ósea (órganos de riesgo alto) es de 12 meses a partir de los estudios DAL-HX 83 y HISTSOC-LCH-III.
2. El estudio HISTSOC-LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento con vinblastina, prednisona y mercaptopurina o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[2][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se observó una diferencia estadísticamente significativa en los resultados (respuesta a las 6 semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society no se usó etopósido.
   • Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano de riesgo.[2]
3. En una comparación entre los pacientes de los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento favoreció que se presentaran más respuestas tempranas y redujo la mortalidad, aunque esto es polémico. Cabe destacar que en esos estudios los pulmones se consideraron órganos de riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores se observó que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[54]
4. En el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se asignó al azar a pacientes con compromiso en órganos de riesgo a recibir tratamiento con vinblastina, prednisona y mercaptopurina o tratamiento con vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación).[4]
   1. Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas y la supervivencia general (SG) no mejoraron; sin embargo, hubo un aumento significativo en los efectos tóxicos de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.
   2. Una conclusión importante del estudio HISTSOC-LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de riesgo alto en ambos grupos del estudio se redujo de manera significativa en comparación con los pacientes del estudio anterior HISTSOC-LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:
      • Una segunda fase de inducción de 6 semanas de vinblastina semanal con prednisona 3 días a la semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva al final de las 6 semanas de la fase de inducción, antes de iniciar los cursos de mantenimiento a intervalos de 3 semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción; este curso quizá cumplió una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.
      • Mejores cuidados médicos de apoyo.
      • Cambio precoz a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no respondieron.
   3. Cabe destacar que, aunque se mejoró la supervivencia en el estudio HISTSOC-LCH-III, solo 60 % de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y 25 a 29 % de los pacientes recayó.
5. El JLSG notificó que los pacientes tratados en el ensayo JLSG-96 obtuvieron los siguientes resultados. El tratamiento incluyó un régimen de inducción de 6 semanas con citarabina, vincristina y prednisolona seguido de 6 meses de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso. Si los pacientes obtenían una respuesta precaria al régimen inicial, pasaban a recibir un régimen de rescate con una combinación intensiva de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[51]
   • La tasa de respuesta a 5 años fue de 78 %, y la tasa de SG fue de 95 % en los pacientes con enfermedad multisistémica.
   • La diabetes insípida se presentó en 8,9 % de los pacientes con enfermedad multisistémica.
   • De forma similar al estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), un hallazgo importante en este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con los estudios anteriores del JLSG y el estudio HISTSOC-LCH-II. Esto se atribuyó al cambio precoz a una terapia de rescate más eficaz para los pacientes sin respuesta al tratamiento y mejores cuidados médicos de apoyo.[51]
   • La tasa de reactivación fue alta en este estudio, lo que motivó varios cambios, como la prolongación del ensayo hasta 12 meses y la adición de vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato.[55]
6. El protocolo JLSG-02 fue similar al estudio JLSG-96, salvo por la adición de ciclosporina al tratamiento de reinducción para los pacientes con respuesta precaria, y el aumento de la duración del tratamiento hasta 54 semanas para los pacientes con respuesta favorable y hasta 60 semanas para los pacientes con respuesta desfavorable.[56]
   • A pesar del aumento considerable en la intensidad del tratamiento, la tasa de supervivencia sin complicaciones fue solo de 46 % en los pacientes de riesgo alto y de 70 % en los pacientes de riesgo bajo, mientras que en el estudio HISTSOC-LCH-III las tasas fueron de 70 y 63 %, respectivamente.

Comprobación científica (terapia dirigida):

1. Se administró vemurafenib a 44 pacientes de HCL con compromiso de órganos de riesgo y 10 pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo. De los 44 pacientes con compromiso de órganos de riesgo, 31 recibieron vemurafenib como tratamiento original y 13 recibieron vemurafenib después de la progresión de la enfermedad. Los 10 pacientes sin compromiso de órganos de riesgo también recibieron el vemurafenib después de la progresión.[57]
   • Después de 8 semanas de tratamiento, 38 pacientes presentaron respuestas incompletas y 16 pacientes presentaron respuestas parciales. La mayoría de los pacientes se trataron durante 6 meses.
   • En este estudio 30 pacientes suspendieron el vemurafenib; 24 de ellos recayeron después: 72 % de los pacientes recayó a los 6 meses y 84 % de los pacientes recayó a los 12 meses de suspender el tratamiento.
   • La tasa de recaída fue de 95 % en los pacientes con compromiso de órganos de riesgo y de 57 % en los pacientes sin compromiso de órganos de riesgo.
   • La recaída se relacionó con persistencia en la circulación de células positivas para BRAF.
   • Los efectos adversos del medicamento más frecuentes fueron de tipo dermatológico.

En pacientes con melanoma, el efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas de células escamosas cutáneos,[58,59] y la incidencia de este tipo de cáncer aumenta con la edad.[60] Este efecto se puede reducir al administrar de manera simultánea el tratamiento con inhibidores de BRAF y de MEK.[58,59] En un estudio a largo plazo de adultos con enfermedad de Erdheim-Chester y HCL tratados con vemurafenib, 85 % presentó artralgias, 62 % presentó exantemas maculopapulares y 40 % presentó otros trastornos cutáneos como hiperqueratosis, queratosis seborreica y prurito.[61]

De los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, aunque la fibrosis y la esclerosis permanecen. Pese a sus limitaciones, la biopsia de hígado tal vez sea la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. Cuando empeora el funcionamiento hepático, el trasplante de hígado es la única alternativa de tratamiento. En una serie con 28 niños que recibieron un trasplante de hígado, 78 % sobrevivió y 29 % tuvo una recidiva de la HCL; no obstante, solo 2 casos de HCL recidivante surgieron en el hígado trasplantado, aunque se han notificado otros casos desde la publicación de los datos iniciales.[62] En lo posible, la HCL activa se debe controlar antes del trasplante. Los pacientes que reciben un trasplante de hígado debido a una HCL quizás exhiban una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante.[63]

Algunos pacientes presentan una activación macrofágica de la médula. Esto resulta confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica acompañada de una HCL. No está claro el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Se debe contemplar el uso de la clofarabina y el anticuerpo anti-CD52 alemtuzumab, o un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida.[64]

Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces

Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan para los niños con HCL en cualquier sitio son la ciclosporina [65] y el interferón-α.[66] Tampoco se indica la cirugía extensa. Es posible que el curetaje de una lesión circunscrita al cráneo sea suficiente si la lesión no se encuentra en las áreas temporal, mastoidea u orbitaria (riesgo para el SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedad en estos sitios reciban 6 meses de tratamiento sistémico con vinblastina y prednisona. Cuando hay lesiones en la mandíbula, es posible que una cirugía extensa arruine la dentición secundaria. Se contraindica la resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.

Ha disminuido mucho el uso de la radioterapia para la HCL en los niños, incluso en dosis bajas se debe limitar la radioterapia para las lesiones en un solo cuerpo vertebral u otras lesiones de un solo hueso que comprimen la médula espinal o el nervio óptico y que no responden a la quimioterapia o que son dolorosas y no se pueden tratar por otros medios.[16,22,67]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): a partir del cuadro clínico inicial y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV se adapta el tratamiento de acuerdo con los 7 estratos que se describen a continuación.
  • Estrato I. Tratamiento de primera línea para los pacientes con HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes con HCL monosistémica y lesiones óseas multifocales o lesiones de riesgo para el SNC (grupo 2).
  • Estrato II. Tratamiento de segunda línea para los pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de órganos de riesgo que no responden al tratamiento de primera línea o presentan una reactivación después de completar el tratamiento de primera línea).
  • Estrato III. Tratamiento de rescate para los pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden al tratamiento de primera línea).
  • Estrato IV. Trasplante de células madre para los pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden al tratamiento de primera línea).
  • Estrato V. Seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
  • Estrato VI. Evolución natural y tratamiento de otro tipo de HCL monosistémica (pacientes que no necesitan tratamiento sistémico en el momento del diagnóstico).
  • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): Seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, con el fin de vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad y se finaliza el protocolo de tratamiento.
• NCT02670707 (Vinblastine/Prednisone Versus Single Therapy With Cytarabine for LCH): el propósito de este ensayo es comparar el uso de vinblastina y prednisona con la monoterapia de citarabina para el tratamiento de la HCL.

Es preferible que los pacientes con HCL se inscriban en un ensayo clínico en cuanto sea posible para lograr avances terapéuticos más pronto, aplicar las recomendaciones que se fundamentan en la comprobación científica y asegurar una atención óptima. La información sobre los ensayos clínicos para niños con HCL se encuentra disponible en el portal de Internet del NCI, el portal de Internet de la Histiocyte Society y el portal de Internet del North American Consortium for Histiocytosis (NACHO).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La evaluación de la respuesta al tratamiento continúa siendo uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL, a menos que haya un área determinada que se pueda vigilar mediante revisión clínica, ecografía, tomografía computarizada (TC) o IRM, como en el caso de las lesiones cutáneas, la hepatoesplenomegalia y otras lesiones expansivas. A pesar de esto, sigue siendo importante el análisis clínico, que incluye la evaluación del dolor y de otros síntomas.

Es posible que las lesiones óseas tarden muchos meses en sanar y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis en la periferia de una lesión ósea indica curación. Las TC o IRM sirven para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando que se relaciona con una lesión ósea, pero no son muy útiles para evaluar la respuesta de las lesiones líticas en los huesos. Aunque el hueso sane, el resultado de las gammagrafías óseas con tecnecio Tc 99m seguirá dando positivo. La tomografía por emisión de positrones (TEP) tal vez sirva durante el seguimiento de la respuesta al tratamiento debido a que la intensidad de la imagen de una TEP disminuye a medida que las lesiones responden y el hueso se cura.[68]

Para los niños y adultos con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y las TC del tórax de alta resolución son métodos sensibles para detectar la progresión de la enfermedad.[69] Los cambios intersticiales residuales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de una enfermedad activa. En este sentido, la centellografía con un análogo de la somatostatina a veces es útil.[70]

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente al tratamiento o progresiva

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica

Es común que se produzca la reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) después de una respuesta completa.[1] En un estudio numeroso, el porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4 % para la enfermedad unifocal; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos de riesgo); y 54 % en pacientes con compromiso en órganos de riesgo. El 43 % de las reactivaciones se presentaron en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % presentaron diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas ganglionares, medulares y en órganos de riesgo.[1] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgo y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que osciló entre 9 y 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida y otros problemas endocrinos, óticos o pulmonares.[1]

En una revisión integral de los ensayos clínicos de la Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukäemieforschung und -Behandlung im Kindesalte (DAL) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46 % a los 5 años en pacientes con HCL multisistémica; la mayoría de las reactivaciones se produjeron dentro de los 2 años de la primera remisión. En 44 % de los pacientes se presentó una segunda reactivación, de nuevo, dentro de los 2 años de la segunda remisión. El compromiso de órganos de riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en quienes pertenecían al grupo de riesgo alto al inicio (es decir, con compromiso hepático, esplénico o medular en el momento del diagnóstico original).[2][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que en un principio respondieron al tratamiento, se presentaron en el hueso, la piel u otros sitios sin riesgo.

De manera congruente con estos resultados, el porcentaje de reactivaciones de enfermedad multisistémica fue de 45 % en el ensayo japonés,[3][Grado de comprobación: 1iiA] y de 46 % en el ensayo HISTSOC-LCH-II.[4] No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones en los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. En ambos estudios, el DAL-HX y el estudio japonés, se llegó a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la velocidad de la respuesta, en especial en niños pequeños y lactantes menores de 2 años. Esto, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate para los que no obtuvieron respuestas favorables, redujo la mortalidad de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo alto. A partir del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el aumento de la duración del tratamiento produjo una reducción significativa en la tasa de reactivación, aunque la duración exacta del tratamiento (12 vs. 24 meses) se está analizando en el ensayo HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762).

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica de riesgo bajo

Todavía no se ha determinado el tratamiento óptimo para los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) recidivante, resistente o progresiva.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Terapia con bisfosfonatos.

Hay varios regímenes de quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva.

Comprobación científica (quimioterapia):

1. Los pacientes con enfermedad ósea recidivante que reaparece meses después de interrumpir la vinblastina y la prednisona tal vez se beneficien del tratamiento de reinducción con vinblastina semanal y prednisona diaria por 6 meses. Si no hay enfermedad activa o hay muy pocos indicios de esta, el intervalo de tratamiento puede ser cada 3 semanas, con la adición de mercaptopurina oral cada noche.[5] Se puede considerar el uso de radioterapia local para una lesión aislada.[6,7]
2. Otra alternativa de régimen de tratamiento para los pacientes con cualquier combinación de sitios de riesgo bajo es vincristina, prednisona y citarabina.[8][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La monoterapia de citarabina en dosis de 100 a 170 mg/m² al día durante 5 días también ha demostrado eficacia.[9]
3. La cladribina en dosis de 5 mg/m² al día durante 5 días por curso también demostró eficacia para el tratamiento de la HCL de riesgo bajo recidivante (HCL ósea multifocal y multisistémica de riesgo bajo) con toxicidad muy baja.[10] En lo posible, el uso de cladribina se debe limitar a un máximo de 6 ciclos para evitar las citopenias acumuladas, que a veces son prolongadas.
4. La eficacia de la clofarabina se comprobó en los pacientes con recaídas múltiples de HCL de riesgo bajo o de riesgo alto.[11]
5. El uso de hidroxiurea, sola o en combinación con el metotrexato oral, produjo respuestas en 12 de 15 pacientes con HCL recidivante de riesgo bajo.[12]
6. En un ensayo de fase II de talidomida en pacientes con HCL (10 pacientes de riesgo bajo y 6 pacientes de riesgo alto), fracaso al tratamiento primario, y al menos un régimen secundario, se comprobaron repuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) en los pacientes de riesgo bajo. La remisión completa se definió como la curación de las lesiones óseas en las radiografías simples (n = 3) o la resolución completa del exantema (n = 4, incluso 3 pacientes con lesiones óseas que presentaron resolución completa). La respuesta parcial se definió como la curación de una lesión ósea, pero seguida por un empeoramiento del exantema que se había resuelto de forma parcial. Sin embargo, los efecto tóxicos que limitan la dosis, como la neuropatía y la neutropenia, tal vez reduzcan la utilidad general de la talidomida.[13] La talidomida no es un fármaco importante para el tratamiento de pacientes pediátricos.

Los bisfosfonatos también son eficaces para el tratamiento de las lesiones óseas de la HCL recidivante.[14]

Datos probatorios (bisfosfonatos):

1. En una encuesta en Japón, el uso de bisfosfonatos fue eficaz para las lesiones óseas en 12 de 16 pacientes. También se resolvieron las lesiones de la HCL en la piel y el tejido blando en los pacientes que tuvieron respuesta favorable. Ninguno tenía enfermedad en órganos de riesgo. La mayoría de los pacientes recibieron 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. Al cabo de una mediana de 3,3 años, 8 de 12 pacientes permanecieron sin enfermedad.[15]
2. Otros bisfosfonatos, como el zoledronato y el alendronato oral, también resultaron eficaces para el tratamiento de la HCL ósea.[16,17,18]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto

En los datos de los estudios del grupo DAL se observó que los pacientes con HCL multisistémica de riesgo alto que presentaron enfermedad progresiva a la semana 6 del tratamiento de inducción estándar o que no obtuvieron por lo menos una respuesta parcial a la semana 12, solo tenían una probabilidad de supervivencia de 10 %.[19] Estos resultados son congruentes con los del ensayo menos intensivo HISTSOC-LCH-II en el que los pacientes sin respuesta favorable a la semana 6 de tratamiento con vinblastina y prednisona tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27 % en comparación con 52 % para los pacientes que tuvieron una respuesta favorable.[4][Grado de comprobación: 1iiA] Con el fin de mejorar estos resultados, es necesario que los pacientes con una enfermedad con respuesta precaria empiecen tratamientos de rescate a la semana 6 cuando hay enfermedad progresiva, y como máximo a la semana 12 cuando no se obtiene una respuesta clara.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Terapia dirigida (inhibidores de BRAF).
3. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Comprobación científica (quimioterapia):

1. Cladribina y citarabina.
   • Se usó un protocolo intensivo similar al de la leucemia mieloide aguda, de cladribina y citarabina, en 10 pacientes con enfermedad multisistémica resistente al tratamiento con compromiso de órgano de riesgo bajo o compromiso de órgano de riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En el ensayo de seguimiento HISTSOC-LCH-S-2005 participaron 27 pacientes y se observó una tasa de supervivencia sin progresión de 63 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años de 85 % en este grupo de pacientes de riesgo alto con resistencia al tratamiento. No obstante, todos los pacientes presentaron efectos tóxicos hematológicos de grado 4; además, 5 de estos pacientes tuvieron septicemia grave.[21]
   • Para los centros que no cuenten con cuidados intensivos de apoyo necesarios para este protocolo, se publicó un protocolo alternativo con administración de dosis bajas de cladribina (5 mg/m² /día por 5 días) y citarabina (100 mg/m² /día por 5 días).[22] No se detectó enfermedad activa en 6 de 9 pacientes, y 1 paciente mejoró después de 6 cursos. Algunos pacientes recibieron terapia de mantenimiento; al final, 7 de 9 pacientes se mantuvieron en remisión completa, con una mediana de seguimiento de 6,5 años.
2. Clofarabina. Se notificó que los pacientes que no respondieron a la cladribina respondieron a la clofarabina.[23]; [24][Grado de comprobación: 3iiiDii]
   • El uso de clofarabina en 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo alto y riesgo bajo produjo una SG de 90 %.[11] Si se confirman en los ensayos prospectivos, la toxicidad reducida de este régimen en comparación con la combinación de cladribina y citarabina, ofrecería ventajas a pesar del costo del medicamento.

Comprobación científica (terapia dirigida):

1. Inhibidores de MAPK.
   1. Se administró vemurafenib a 44 pacientes de HCL con compromiso de órganos de riesgo y 10 pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo. De los 44 pacientes con compromiso de órganos de riesgo, 31 recibieron vemurafenib como tratamiento original y 13 recibieron vemurafenib después de la progresión de la enfermedad. Los 10 pacientes sin compromiso de órgano de riesgo también recibieron vemurafenib después de la progresión de la enfermedad.[25]
      • Después de 8 semanas de tratamiento, 38 pacientes presentaron respuestas incompletas y 16 pacientes presentaron respuestas parciales. La mayoría de los pacientes se trataron durante 6 meses.
      • En este estudio 30 pacientes suspendieron el vemurafenib; 24 de ellos recayeron después: 72 % de los pacientes recayó a los 6 meses y 84 % de los pacientes recayó a los 12 meses de suspender el tratamiento.
      • La tasa de recaída fue de 95 % en los pacientes con compromiso de órganos de riesgo y de 57 % en los pacientes sin compromiso de órganos de riesgo.
      • La recaída se relacionó con persistencia en la circulación de células positivas para BRAF.
      • Los efectos adversos del medicamento más frecuentes fueron de tipo dermatológico.
   2. En un análisis multicéntrico retrospectivo sobre la experiencia con el uso de varios inhibidores de MAPK para el tratamiento de 21 pacientes con respuesta precaria a por lo menos un tratamiento previo (mediana, 3 tratamientos previos), se observaron los siguientes resultados:[26]
      • Tasa de respuesta completa de 86 % (respuesta completa, 19 %; respuesta parcial, 67 %).
      • Enfermedad estable en 10 % de los pacientes.

El TCMH se ha utilizado en pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso de órgano de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[14,27,28,29,30] En los resultados iniciales se observó una mortalidad relacionada con el tratamiento muy alta para los lactantes de corta edad que estaban muy enfermos, lo que llevó al uso de un acondicionamiento de intensidad reducida.

Comprobación científica (trasplante de células madre hematopoyéticas):

1. Sin embargo, en una revisión del Reino Unido, se indica que no se observaron ventajas del uso de acondicionamiento de intensidad reducida en los centros de trasplantes con experiencia en el uso de TCMH para la HCL. El acondicionamiento de intensidad reducida no ofreció ventaja de SG en comparación con el acondicionamiento mielosupresor para los pacientes con HCL;[31] la tasa de recaída después del acondicionamiento de intensidad reducida fue significativamente más alta (28 %) que la tasa de recaída después del acondicionamiento mielosupresor (8 %). Sin embargo, muchos de los pacientes que usaron el acondicionamiento de intensidad reducida y recayeron se volvieron a tratar con éxito con quimioterapia sola.[31]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): a partir del cuadro clínico inicial y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV se adapta el tratamiento de acuerdo con los 7 estratos que se describen a continuación.
  • Estrato I. Tratamiento de primera línea para los pacientes con HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes con HCL monosistémica y lesiones óseas multifocales o lesiones de riesgo para el SNC (grupo 2).
  • Estrato II. Tratamiento de segunda línea para los pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de órganos de riesgo que no responden al tratamiento de primera línea o presentan una reactivación después de completar el tratamiento de primera línea).
  • Estrato III. Tratamiento de rescate para los pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden al tratamiento de primera línea).
  • Estrato IV. Trasplante de células madre para los pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden al tratamiento de primera línea).
  • Estrato V. Seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
  • Estrato VI. Evolución natural y tratamiento de otro tipo de HCL monosistémica (pacientes que no necesitan tratamiento sistémico en el momento del diagnóstico).
  • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): Seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, con el fin de vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad y se finaliza el protocolo de tratamiento.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

• NCT02124772 (Study to Investigate Safety, Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Clinical Activity of Trametinib in Subjects With Cancer or Plexiform Neurofibromas and Trametinib in Combination With Dabrafenib in Subjects With Cancers Harboring V600 Mutations): el objetivo general de este ensayo sin anonimato de fase I/II con aumento gradual de la dosis es determinar de manera eficiente una dosis farmacológica adecuada e inocua para el trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib en lactantes, niños y adolescentes, además también se verificará la actividad preliminar de trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib en algunos casos seleccionados de tumores infantiles irresecables, resistentes al tratamiento y recidivantes.
• Inhibidores de la vía RAS (MAP2K/ERK): el descubrimiento de que la mayoría de los pacientes con HCL presentan la mutación BRAFV600E u otras mutaciones que producen la activación de la vía RAS dio pasó al reconocimiento de la importancia de las terapias nuevas para dianas moleculares en esta vía para el tratamiento de la HCL. También se observó que el vemurafenib provoca respuestas importantes en los pacientes con la enfermedad Erdheim-Chester positiva para la mutación BRAFV600E, y en los pacientes que exhiben una HCL con la mutación BRAFV600E y recaídas múltiples.[32]
• Inhibidores de la tirosina cinasa: se ha demostrado que el imatinib disminuye la diferenciación de las células madre positivas para CD34 a células dendríticas; se publicaron informes de pocos casos relacionados con la eficacia del fármaco para el tratamiento de pacientes con HCL.[33,34]

Referencias:

1. Pollono D, Rey G, Latella A, et al.: Reactivation and risk of sequelae in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 696-9, 2007.
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3. Morimoto A, Ikushima S, Kinugawa N, et al.: Improved outcome in the treatment of pediatric multifocal Langerhans cell histiocytosis: Results from the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-96 protocol study. Cancer 107 (3): 613-9, 2006.
4. Gadner H, Grois N, Pötschger U, et al.: Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 111 (5): 2556-62, 2008.
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7. Laird J, Ma J, Chau K, et al.: Outcome After Radiation Therapy for Langerhans Cell Histiocytosis Is Dependent on Site of Involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 100 (3): 670-678, 2018.
8. Egeler RM, de Kraker J, Voûte PA: Cytosine-arabinoside, vincristine, and prednisolone in the treatment of children with disseminated Langerhans cell histiocytosis with organ dysfunction: experience at a single institution. Med Pediatr Oncol 21 (4): 265-70, 1993.
9. Simko SJ, McClain KL, Allen CE: Up-front therapy for LCH: is it time to test an alternative to vinblastine/prednisone? Br J Haematol 169 (2): 299-301, 2015.
10. Weitzman S, Braier J, Donadieu J, et al.: 2'-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) as salvage therapy for Langerhans cell histiocytosis (LCH). results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1271-6, 2009.
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12. Zinn DJ, Grimes AB, Lin H, et al.: Hydroxyurea: a new old therapy for Langerhans cell histiocytosis. Blood 128 (20): 2462-2465, 2016.
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Enfermedad y efectos tardíos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

La frecuencia general notificada de las consecuencias a largo plazo en casos de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) oscila entre 20 a 70 %. La razón de esta amplia variación se debe a la definición de caso, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. En estos estudios de calidad de vida se informaron los siguientes resultados.

• En un estudio de calidad de vida en los sobrevivientes a largo plazo de HCL esquelética, no hubo una diferencia significativa en los puntajes de calidad de vida en comparación con los niños y adultos sanos del grupo de control.[1] Además, los puntajes de calidad de vida fueron muy similares entre aquellos con secuelas permanentes y sin estas.
• En otro estudio de 40 pacientes a quienes se examinó de forma minuciosa para detectar efectos tardíos, se encontraron puntajes adversos de la calidad de vida en más de 50 % de los pacientes.[2] Se detectaron secuelas a largo plazo en 75 % de los pacientes; los efecto secundarios más comunes fueron la disfunción hipotalamohipofisaria (50 %), la disfunción cognitiva (20 %) y el compromiso del cerebelo (17,5 %).

Los niños con compromiso de órganos de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o hipófisis) tienen una probabilidad de alrededor de 20 % de secuelas a largo plazo.[3,4] En los pacientes con compromiso multisistémico, la incidencia de complicaciones a largo plazo es de alrededor de 70 %.[3,5,6,7]

Los efectos tardíos de la HCL se presentan en las siguientes partes del cuerpo:

• Sistema endocrino. Los pacientes con diabetes insípida corren el riesgo de panhipopituitarismo y necesitan vigilancia minuciosa para que logren un crecimiento y desarrollo adecuados. En un examen retrospectivo de 141 pacientes con HCL y diabetes insípida, 43 % presentaron deficiencia de la hormona del crecimiento (HC).[5,6,7] El riesgo de deficiencia de la HC a 5 años en los niños con HCL y diabetes insípida fue de 35 %, y el riesgo a 10 años fue de 54 %. No se observó aumento de la reactivación de la HCL en los pacientes que recibieron HC en comparación con quienes no la recibieron.[5] En los niños de muy corta edad, los problemas de crecimiento y desarrollo son más frecuentes debido a la edad temprana del cuadro clínico inicial y la mayor cantidad de efectos tóxicos del tratamiento a largo plazo con prednisona.
• Órganos de los sentidos (hipoacusia). Se encontró hipoacusia en 38 % de los niños tratados por HCL.[7] En este estudio, 70 % de los pacientes con HCL presentaron compromiso del oído con otorrea, edema de la apófisis mastoides e hipoacusia. Se encontró hipoacusia en 59 % de los pacientes con anomalías en la apófisis mastoides en la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética (IRM).[8][Grado de comprobación: 3iiiC]
• Sistema nervioso. Se informó sobre síntomas neurológicos secundarios a la compresión de vértebras cervicales en 3 de 26 pacientes con HCL y lesiones de la columna vertebral.[7] La HCL en el sistema nervioso central (SNC) se presenta con mayor frecuencia en niños con HCL de la hipófisis o con riesgo para el SNC por el compromiso de los huesos del cráneo (apófisis mastoides, huesos orbitarios o hueso temporal). En algunos pacientes con lesiones craneales de riesgo para el SNC que exhiben una supervivencia prolongada se presentan defectos cognitivos importantes y anomalías en las IRM.[9] Algunos pacientes exhiben anomalías importantes en el funcionamiento cerebeloso y en el comportamiento, mientras que otros exhiben pérdidas sutiles de la memoria a corto plazo y alteraciones en los potenciales provocados del tronco encefálico.[10]
• Esqueleto. En 20 % de los pacientes se observan problemas ortopédicos por lesiones de la columna vertebral, el fémur, la tibia o el húmero. Estos problemas son el aplastamiento vertebral o la inestabilidad de la columna vertebral que puede causar escoliosis y asimetría facial o de extremidades.
• Aparato respiratorio. La enfermedad pulmonar difusa a veces da lugar a un funcionamiento pulmonar precario con mayor riesgo de infecciones y menos tolerancia al ejercicio. Estos pacientes se deben controlar con pruebas del funcionamiento pulmonar, incluso la capacidad de difusión del monóxido de carbono y la relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total.[11]
• Aparato digestivo. La hepatopatía puede conducir a una colangitis esclerosante, que casi siempre es resistente a cualquier tratamiento diferente a un trasplante de hígado.[12] Los problemas dentales caracterizados por la caída de los dientes han sido considerables para algunos pacientes; por lo general, se relacionan con una cirugía dental muy radical.[13]
• Neoplasias subsiguientes. La insuficiencia de médula ósea secundaria a la HCL o al tratamiento es poco frecuente y se relaciona con un riesgo más alto de neoplasia maligna. Los pacientes con HCL tienen un riesgo más alto que lo normal de presentar cánceres secundarios.[14,15]

  Después del tratamiento se puede presentar leucemia (en general, la leucemia mieloide aguda) y linfoma linfoblástico. En pocos pacientes se informó de una HCL acompañada de una neoplasia maligna simultánea; algunos de ellos primero presentaron la neoplasia maligna y luego apareció la HCL. Se notificaron 3 casos de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y HCL de gran malignidad y se encontraron los mismos cambios genéticos en ambas enfermedades, de la misma forma que en todos los trastornos histiocíticos relacionados con neoplasias malignas, lo que indica un origen clonal común.[16,17,18] En un estudio se notificaron 2 casos en los que se encontró clonalidad con el mismo genotipo de receptor de células T γ.[17] Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente con HCL después de una LLA de células T que presentó los mismos reordenamientos génicos del receptor de células T y mutaciones activadoras en el gen NOTCH1.[18]

  También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen el retinoblastoma, los tumores de encéfalo, el carcinoma hepatocelular y el sarcoma de Ewing.

Referencias:

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Leucemia linfoblástica aguda en adultos

A excepción de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar, se desconoce la evolución natural de la histiocitosis de células de Langerhans en los adultos. Aunque no queda claro si hay diferencias significativas con la HCL infantil, parece que la HCL multisistémica de riesgo alto es menos maligna que la enfermedad infantil de riesgo alto. Se desconoce el riesgo de reactivación, pero tal vez sea más alto que el de la HCL pediátrica. Se notificó una tasa de reactivación de 62,5 % en adultos en comparación con 36,8 % en los niños.[1] Tras una mediana de seguimiento de 6 años, 64 % de los adultos con diabetes insípida presentaron otros trastornos endocrinos.[2,3]

Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[4] Sin embargo, el debate continúa, en especial sobre el tratamiento de primera línea óptimo.

Incidencia

Se calcula que se presentan entre 1 y 2 casos de HCL en adultos por millón de habitantes.[5] Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de esta enfermedad porque la mayoría de los estudios publicados no son poblacionales y es probable que el trastorno esté infradiagnosticado. En una encuesta de Alemania se informó que 66 % de todos los pacientes con HCL eran mujeres, y que la edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 43,5 años para todos los pacientes.[6]

Más de 90 % de los casos de HCL pulmonar en adultos se presentan en jóvenes fumadores, a menudo de más de 20 cigarrillos por día.[7,8]

Cuadro clínico inicial

A menudo los pacientes adultos exhiben signos y síntomas de HCL durante meses antes de recibir un diagnóstico definitivo y someterse a tratamiento. La HCL en adultos suele ser similar a la enfermedad en los niños y afecta los mismos órganos, aunque hay diferencias en la incidencia según el órgano. En los adultos, predomina la enfermedad pulmonar que por lo general se presenta como una enfermedad monosistémica, con un vínculo estrecho con el tabaquismo y exhibe algunas características biológicas únicas. La mayoría de los casos de HCL pulmonar aislada en adultos son policlonales y posiblemente reactivos mientras que algunos pocos casos de HCL pulmonar son monoclonales.[9,10]

En un registro alemán de 121 pacientes, se registró que 62 % tenía compromiso de un solo órgano y 38 % tenía compromiso multisistémico, mientras que 34 % de la población total del estudio exhibía compromiso pulmonar. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 44 años (± 12,8 años). El órgano más afectado fue el pulmón, seguido por los huesos y la piel. Se observó compromiso en todos los sistemas orgánicos que se observaron en la HCL infantil, incluso el sistema endocrino y el sistema nervioso central, el hígado, el bazo, la médula ósea y el tubo gastrointestinal. La diferencia principal es la incidencia mucho más alta de HCL pulmonar aislada en adultos, en especial, en jóvenes fumadores. Otras diferencias radican en una frecuencia más alta de compromiso de órganos genitales y de la mucosa oral. Es posible que haya una diferencia en la distribución de las lesiones óseas, pero ambos grupos presentaron reactivaciones de lesiones óseas y progresión a diabetes insípida, aunque se desconoce la incidencia exacta en los adultos.[5]

Los síntomas de presentación en los estudios publicados son (en orden de frecuencia descendente) disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre, hipertrofia gingival, ataxia y problemas de memoria. Los signos de la HCL son exantema, nódulos en el cuero cabelludo, edematización del tejido blando cerca de las lesiones óseas, linfadenopatía, hipertrofia gingival y hepatoesplenomegalia. Los pacientes que presentan diabetes insípida aislada se deben observar de cerca para identificar el inicio de síntomas o signos característicos de la HCL. Al menos 80 % de los pacientes con diabetes insípida presentaron compromiso de otros órganos, incluso hueso (68 %), piel (57 %), pulmón (39 %) y ganglios linfáticos (18 %).[11] No obstante, la diabetes insípida aislada en adultos es similar a la de los niños, con progresión de la hipófisis posterior a la hipófisis anterior o el hipotálamo, y luego compromiso del cerebelo (para obtener más información consultar la subsección Sistema endocrino en la sección de este sumario sobre Histiocitosis de células de Langerhans infantil).

Piel y cavidad oral

De los adultos con HCL, 37 % tiene compromiso de la piel que, por lo habitual, se presenta como parte de una enfermedad multisistémica. Si bien a veces hay HCL cutánea exclusiva, es menos común en los adultos que en los niños. El pronóstico de los adultos con HCL cutánea exclusiva es excelente, 100 % de probabilidad de supervivencia a los 5 años. El compromiso cutáneo es similar desde el punto de vista clínico al que se observa en los niños y puede adoptar muchas formas.[12] A veces se observa compromiso inframamario y vulvar en mujeres adultas con HCL cutánea.

Muchos pacientes exhiben un exantema papular con áreas marrones, rojas o costrosas puntiformes o de hasta un centímetro de diámetro. En el cuero cabelludo, el exantema es similar al de la seborrea. En ocasiones hay úlceras abiertas en la piel de la región inguinal, en los órganos genitales o en la región perianal que no se curan después del tratamiento antibacteriano o antifúngico. En general, las lesiones son asintomáticas, pero a veces son pruriginosas o dolorosas. En la boca, las encías inflamadas, las úlceras en los carrillos, el techo del paladar o la lengua quizás sean signos de HCL.

El diagnóstico de la HCL suele hacerse mediante una biopsia de las lesiones persistentes en la piel.[12]

Huesos

La frecuencia relativa del compromiso óseo en los adultos es diferente a la frecuencia en los niños; la frecuencia del compromiso mandibular es de 30 % en los adultos y 7 % en los niños; la frecuencia de compromiso craneal es de 21 % en los adultos y de 40 % en los niños.[5,6,11,13] La frecuencia de lesiones vertebrales (13 %), pélvicas (13 %), en extremidades (17 %) y costales (6 %) en los adultos es similar a la que se encuentra en los niños.[5]

Pulmón

En adultos, la HCL pulmonar por lo general es una enfermedad monosistémica pero, en una minoría de pacientes, hay compromiso de otros órganos incluso hueso, piel y eje hipotalamohipofisario.[14]

La HCL pulmonar es más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción entre hombres y mujeres es de casi 1:1 según la incidencia de tabaquismo en la población en estudio.[14,15] Los pacientes con HCL pulmonar a menudo presentan tos seca, disnea o dolor torácico, aunque casi 20 % de adultos con compromiso pulmonar son asintomáticos.[16,17] El dolor torácico a veces indica un neumotórax espontáneo (10–20 % de los casos de HCL pulmonar en adultos).

La HCL pulmonar se diagnostica mediante broncoscopia en casi 50 % de los pacientes adultos, definida por la inmunotinción de CD1a características en por lo menos 5 % de las células observadas.[18] Una tomografía computarizada (TC) de alta resolución del pulmón revela cambios característicos de la HCL, con quistes y nódulos, más prevalente en las zonas medias y altas. Estos cambios se definen como patognomónicos de la HCL pulmonar.[16]

En adultos, las células de HCL en las lesiones pulmonares se ven como células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las células de Langerhans (CL) que se encuentran en otros trastornos pulmonares.[17] La HCL en adultos se ha considerado como un proceso reactivo primario, en lugar de la proliferación clonal que se observa en los niños.[9] Sin embargo, se identificaron mutaciones de la vía ERK hasta en dos tercios de las lesiones de la HCL pulmonar en adultos, lo que indica un proceso clonal en una proporción significativa de los pacientes.[10,19]

El curso de la HCL pulmonar en los adultos es variable e impredecible.[14]

Los factores de pronóstico favorable en la HCL pulmonar en adultos son los siguientes:

• Síntomas mínimos. Los adultos con HCL pulmonar que presentan síntomas mínimos tienen un pronóstico favorable, aunque algunos tienen un deterioro constante durante muchos años.[8]
• Cese del tabaquismo o tratamiento. Al abandonar el tabaquismo o iniciar algún tipo de tratamiento, 59 % de los pacientes responden de forma favorable con remisión espontánea.[8] Sin embargo, en un estudio, se notificó que el cese del tabaquismo no aumentó la longevidad de los adultos con HCL pulmonar, al parecer debido a que la enfermedad exhibe una evolución muy variable.[20]
• Trasplante pulmonar. Los pacientes que reciben un trasplante pulmonar como tratamiento de la HCL pulmonar tienen una tasa de supervivencia de 77 % a 1 año y una tasa de supervivencia de 54 % a los 10 años con probabilidades de recidiva de la HCL de 20 %.[21]

Los factores pronósticos desfavorables para la HCL pulmonar en adultos incluyen los siguientes:

• Alteración del funcionamiento pulmonar. La disminución de la proporción entre el volumen espiratorio máximo en el primer segundo y la capacidad vital forzada (VEF1/CVF), y el aumento de la proporción entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total (VR/CPT) son variables de pronóstico adverso.[20] Cerca de 10 a 20 % de los pacientes exhiben una rápida progresión a una insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar grave o cardiopatía pulmonar. Los adultos que presentan progresión de la enfermedad con formación difusa de bullas pulmonares, varios neumotórax y fibrosis tienen un pronóstico precario.[22,23]
• Edad. Una variable de pronóstico precario es una edad mayor a 26 años.[20]

El resto de los pacientes tiene una evolución variable con enfermedad estable en algunos casos, y recaídas y progresión a disfunción respiratoria en otros casos, incluso después de muchos años.[24] En un estudio sobre la evolución natural de la HCL en 58 pacientes con compromiso pulmonar, se encontró que 38 % de los pacientes presentaron deterioro del funcionamiento pulmonar después de 2 años.[25] Las variables de pronóstico adverso más significativas fueron el estado de tabaquismo y las concentraciones bajas de PaO₂ en el momento de la inclusión.

Se registran los siguientes resultados en las pruebas diagnósticas:

• Pruebas de funcionamiento pulmonar. El hallazgo más frecuente de anomalía del funcionamiento pulmonar en los pacientes con HCL pulmonar es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en 70 a 90 % de casos.[20,26]
• Tomografía computarizada. En la HCL, la TC de alta resolución a menudo revela un patrón reticulonodular con quistes y nódulos, por lo habitual en los lóbulos superiores y que no afecta el ángulo costofrénico.[27] Al parecer, la presencia de anomalías quísticas en las TC de alta resolución es inadecuado como factor de pronóstico de los pacientes que tendrán enfermedad progresiva.[28]
• Biopsia. A pesar de los hallazgos característicos de la TC, la mayoría de los neumólogos están de acuerdo en que se necesita una biopsia pulmonar para confirmar el diagnóstico. En un estudio donde se correlacionaron los hallazgos de TC y los resultados de biopsias de pulmón en 27 pacientes con HCL pulmonar, se observó que los quistes de paredes delgadas y aspecto extraño contenían CL activas y eosinófilos.[29]

Hígado

Se notificó compromiso hepático en 27 % de los pacientes adultos con HCL y enfermedad multiorgánica.[30] Se presentó hepatomegalia (48 %) y anomalías de las enzimáticas hepáticas (61 %). Con frecuencia, se encuentran anomalías en las imágenes por ecografía y TC.

El estadio histopatológico inicial de la HCL del hígado incluye la infiltración de células positivas para CD1a y la fibrosis periductal con infiltrado inflamatorio con esteatosis o sin esta. En el estadio avanzado se presenta esclerosis del árbol biliar y se indica un tratamiento con ácido ursodesoxicólico.[30]

Enfermedad multisistémica

En series grandes de pacientes de la Mayo Clinic, 31 % tenían HCL multisistémica en comparación con 69 % de los pacientes del registro de adultos de la Histiocyte Society; esto probablemente refleja un sesgo de verificación.[12,31] En los adultos con enfermedad multisistémica, los siguientes fueron los sitios de enfermedad o compromiso:

• Cutáneo (50 %).
• Mucocutáneo (40 %).
• Diabetes insípida (29,6 %).
• Hepatoesplenomegalia (16 %).
• Hipotiroidismo (6,6 %).
• Linfadenopatía (6 %).

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos

Opciones de tratamiento estándar

La falta de ensayos clínicos limita la capacidad de formular recomendaciones fundamentadas en la comprobación científica para los adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL).

La mayoría de los investigadores recomendaron antes establecer el tratamiento según las directrices para el tratamiento de la HCL infantil (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil). Sin embargo, no resulta claro si la HCL en adultos responde tan bien como la forma infantil de la enfermedad. Además, los fármacos usados en el tratamiento de niños no son tan bien tolerados cuando se administran a los adultos. Por ejemplo, la toxicidad neurológica excesiva de la vinblastina impulsó el cierre del ensayo LCH-A1.

Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[1] El debate continúa, en especial, con respecto al tratamiento de primera línea óptimo, algunos expertos clínicos prefieren comenzar con vinblastina y prednisona, mientras que otros emplean terapias alternativas, como la monoterapia de citarabina o cladribina.[2][Grado de comprobación: 3iiiC]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar

Es difícil determinar la eficacia de los tratamientos de la HCL pulmonar porque los pacientes a veces presentan una resolución espontánea de la enfermedad o una enfermedad estable sin tratamiento.

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con HCL pulmonar son las siguientes:

1. Cese del tabaquismo. Dejar de fumar es obligatorio porque el tabaquismo tiene un efecto causal claro en la HCL pulmonar.[3] La mayoría de los pacientes adultos con HCL que continúan fumando exhiben una progresión gradual de la enfermedad. Es posible que la enfermedad mejore o progrese después de dejar de fumar.[4] En un estudio de 27 pacientes con HCL pulmonar se observó que 52 % de los pacientes mejoraron después de una media de seguimiento de 14 meses; la mayoría de los pacientes mejoraron al dejar de fumar, y algunos pacientes mejoraron por el tratamiento con corticoesteroides. Al cabo de una media de seguimiento de 26 meses, 4 pacientes (15 %) presentaron enfermedad estable, y al cabo de una media de seguimiento de 22 meses, 9 pacientes (33 %) presentaron progresión de la enfermedad.[5]
2. Terapia con corticoesteroides. Se desconoce la eficacia de los corticoesteroides para el tratamiento de la HCL pulmonar en adultos debido a que las series de casos notificadas no incluyen un grupo de control para el cese del tabaquismo.[3]
3. Quimioterapia. Algunos pacientes notificaron una respuesta favorable a la cladribina.[3,6]
4. Trasplante pulmonar. Quizás se necesite un trasplante de pulmón en los pacientes con destrucción extensa del tejido pulmonar debido a la HCL.[7] En un estudio multicéntrico, se notificó una tasa de supervivencia a 10 años de 54 % después de un trasplante, y 20 % de los pacientes presentaron HCL recidivante que no afectó la supervivencia; se necesita un seguimiento más prolongado de estos pacientes.[7] En otro estudio se confirmó una tasa de supervivencia de alrededor de 50 % a los 10 años y una mejora en los cambios hemodinámicos relacionados con el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial, sin empeoramiento de la oxigenación ni edema pulmonar.[8]

La mejor estrategia de seguimiento de la HCL pulmonar incluye examen físico, radiografías del tórax, pruebas de funcionamiento pulmonar y tomografías computarizadas (TC) de alta resolución.[9]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans con compromiso óseo

Las opciones de tratamiento para los adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) con compromiso óseo son las siguientes:

1. Curetaje seguido de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos. Al igual que en los niños, los adultos con lesiones en un solo hueso se deben someter a curetaje de la lesión seguida de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos. La cirugía extensa o radical que conduce a la pérdida del funcionamiento y desfiguración está contraindicada para cualquier sitio, incluso los dientes o los huesos de la mandíbula.
2. Quimioterapia sistémica. La quimioterapia sistémica produce remisión de las lesiones óseas. Hay publicaciones sobre el uso de varios regímenes quimioterapéuticos, incluso con cladribina, para el tratamiento de un número limitado de pacientes. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Quimioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica y multisistémica).
3. Radioterapia de dosis baja. En pacientes que no responden al tratamiento con quimioterapia, tal vez se indique el uso de dosis bajas de radioterapia antes de cualquier cirugía radical que cause pérdida de funcionamiento y desfiguración extensa. La radioterapia también se indica para las alteraciones neurológicas inminentes debido a lesiones de los cuerpos vertebrales o problemas visuales por lesiones orbitarias. En dos series se informaron los siguientes resultados:
   • Un grupo cooperativo alemán de radioterapia notificó sobre una serie de 98 pacientes adultos con HCL que recibieron radioterapia, la mayoría de ellos (60 de 98) solo tenía lesiones óseas y 24 tenían una enfermedad multisistémica con compromiso óseo.[10][Grado de comprobación: 3iiiDiv] De los 89 pacientes evaluables, 77 % alcanzaron una remisión completa, 9 % presentaron una recidiva dentro del campo y 15,7 % (14 de 89) tuvieron una progresión fuera de los campos de radiación.
   • En un análisis retrospectivo de 80 pacientes que recibieron radioterapia sola, se notificó una tasa de remisión completa de 77 %, una tasa de remisión parcial de 12,5 % y control a largo plazo en 80 % de los adultos. No se notificaron efectos tardíos adversos.[11]
   • En un estudio de una sola institución con 39 pacientes de HCL (intervalo de edad, 1,5–67 años; 24 pacientes >18 años) que recibieron radioterapia en 46 lesiones, no se identificaron recidivas locales en 31 sitios óseos en comparación con una tasa de ausencia de fracaso local a 3 años de 63 % en 15 lesiones de sitios no óseos (intervalo de confianza 95 %, 32–83 %; P = 0,0008).[12]
4. Terapia con bisfosfonatos. En informes de casos se describió el uso exitoso de bisfosfonatos, pamidronato intravenoso y zoledronato oral, para controlar el dolor óseo intenso en pacientes con HCL y múltiples lesiones osteolíticas.[13,14,15] En una revisión en varias instituciones sobre el uso de bisfosfonatos para niños y adultos con HCL, se encontró que la mayoría de los pacientes adultos recibieron ácido zoledrónico y la mayoría de los pacientes pediátricos recibieron pamidronato.[16] Dado el aumento de la toxicidad de la quimioterapia en los adultos, los bisfosfonatos se podrían emplear antes que la quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad ósea multifocal. Se notificaron respuestas a los bisfosfonatos en otros órganos como la piel y los tejidos blandos.[17]
5. Antiinflamatorios y trofosfamida. En otro abordaje se combinan antiinflamatorios (pioglitazona y rofecoxib) y trofosfamida en una secuencia temporal específica que resultó exitosa en dos pacientes con enfermedad resistente al tratamiento de quimioterapia estándar.[18]

Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con enfermedad cutánea monosistémica son las siguientes:

1. Extirpación quirúrgica. Es posible el tratamiento de las lesiones localizadas mediante extirpación quirúrgica, sin embargo, igual que en el hueso, se debe evitar una cirugía mutiladora, incluso la hemivulvectomía, a menos que la enfermedad sea resistente a todos los tratamientos disponibles.
2. Terapia tópica. El siguiente listado de terapias tópicas se describe en más detalle en la sección de este sumario sobre compromiso cutáneo aislado:
   • Terapia tópica o intralesional con corticoesteroides.
   • Tacrólimus tópico.
   • Imiquimod tópico.[19,20]
   • Psoraleno y radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) y UVB. Las terapias con PUVA y UVB tal vez sean más útiles en los adultos por su menor toxicidad a largo plazo.[21,22]
3. Terapia sistémica. La terapia sistémica para la HCL cutánea grave incluye el uso de metotrexato oral, hidroxiurea, talidomida oral, interferón α oral o combinaciones de interferón y talidomida.[23,24,25] El interferón y la talidomida también se usan para el tratamiento de la HCL cutánea crónica en adultos.[26] Es posible que se presenten recidivas después de interrumpir el tratamiento, pero a veces hay respuesta a un nuevo tratamiento.

   La isotretinoína oral logró la remisión en algunos casos de HCL cutánea en adultos que eran resistentes al tratamiento.[27]

Por lo general, la quimioterapia se usa para la HCL cutánea relacionada con una enfermedad multisistémica en adultos.

Quimioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica y multisistémica

Comprobación científica (quimioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica [no mencionada antes] y multisistémica)

1. En un análisis retrospectivo de una sola institución de 58 adultos con HCL, se informó sobre la eficacia y toxicidad del tratamiento con vinblastina y prednisona, cladribina, y citarabina.[28]
   • Los pacientes tratados con vinblastina y prednisona presentaron el resultado más desfavorable, 84 % no respondieron al cabo de 6 semanas o recayeron al cabo de 1 año.
   • La proporción de pacientes que no respondieron o que recayeron fue de 59 % para la cladribina y 21 % para la citarabina.
   • Se presentaron efectos neurotóxicos de grado 3 o 4 en 75 % de los pacientes tratados con vinblastina.
   • Se presentó neutropenia de grado 3 o 4 en 37 % de los pacientes tratados con cladribina y en 20 % de los pacientes tratados con citarabina.
2. En un informe sobre el tratamiento de adultos con vindesina y prednisona o ciclofosfamida, etopósido, vindesina y prednisona se observó que más de 70 % de los pacientes recidivó con alguno de los dos regímenes.[29][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
3. El etopósido se ha utilizado con algún éxito en algunos tipos de HCL monosistémica y multisistémica.
   • En adultos con HCL cutánea, se notificó una toxicidad mínima del uso prolongado de etopósido oral; mientras que el uso de cursos de 3 días de etopósido intravenoso (100 mg/m² /día) indujeron una remisión completa en un pequeño número de pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica resistente al tratamiento.[30]
   • En otro estudio dirigido por el mismo centro, se encontró que la azatioprina fue el fármaco más útil para la enfermedad localizada en adultos, y en combinación con etopósido para la enfermedad resistente al tratamiento y multisistémica.[31]
4. Para los pacientes que no responden a la terapia de primera línea con etopósido, la cladribina es eficaz cuando hay enfermedad cutánea, ósea, ganglionar, y tal vez pulmonar y del sistema nervioso central (SNC).[32,33]
   • En el primer estudio de cladribina en el tratamiento de la HCL cutánea resistente al tratamiento y recidivante, se informó sobre 3 pacientes (de 33, 51 y 57 años) que recibieron entre 2 y 4 cursos de cladribina por vía intravenosa en dosis de 0,7 mg/kg 2 horas por día durante 5 días.[32]
   • En una serie con 5 adultos (1 no tratado y 4 con HCL resistente que recibieron cladribina en la misma dosis indicada antes), 3 pacientes lograron remisión completa y 2 pacientes lograron remisión parcial.[33]
5. Entre 1995 y 2007, se utilizó un régimen de tratamiento para el linfoma en adultos, con metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B) en 3 pacientes con HCL multisistémica y 4 pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal. La duración total del tratamiento fue de 12 semanas.[34]
   • Se observó respuesta en todos los pacientes, 2 con respuesta parcial y 5 con respuesta completa.
   • Hubo 3 recidivas después de interrumpir el tratamiento.
   • A pesar del número pequeño de pacientes y la naturaleza retrospectiva del estudio, el régimen MACOP-B tal vez sea útil como terapia de rescate en adultos con HCL y se debe investigar más.[35]
6. Enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central. En un informe de casos se notifican algunos beneficios del tratamiento de la HCL neurodegenerativa del SNC mediante el uso de infliximab, un inhibidor del factor de necrosis tumoral α (FNT α).[36] Sin embargo, los inhibidores del FNT, infliximab y etanercept, exhiben una capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica. La talidomida, que también presenta actividad contra el FNT, demostró eficacia para el tratamiento de adultos con HCL cutánea y ósea.[23,37] En un estudio se informó sobre mejoría de la ataxia en un paciente de HCL que recibió vemurafenib.[38]
7. Histiocitosis de células de Langerhans en la hipófisis En un informe se demostró la eficacia para reducir las masas de la radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la HCL hipofisaria en adultos.[39] Sin embargo, la radioterapia no se considera el tratamiento de referencia para los niños con compromiso hipofisario, y su eficacia no está comprobada.[12,40] El tratamiento preferido es la quimioterapia sistémica con citarabina y cladribina.[41,42]

Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica

En los informes iniciales se notifica el uso de las siguientes terapias dirigidas para el tratamiento de pacientes con HCL y compromiso de sitios de riesgo bajo y alto:

1. Inhibidores de la tirosina cinasa. El mesilato de imatinib fue eficaz para el tratamiento de 4 pacientes adultos con HCL y compromiso cutáneo, pulmonar o del SNC.[43,44] Otros adultos con HCL no respondieron al mesilato de imatinib.[45]
2. Inhibidores de la vía MAP2K/ERK. El descubrimiento de que la mayoría de los pacientes con HCL presentan una mutación en BRAF u otras mutaciones de la vía RAS dio paso a que se notificaran respuestas favorables al vemurafenib, un inhibidor de BRAFV600E, en adultos con HCL, enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) o una mezcla de HCL y EEC, al igual que HCL cutánea grave.[38,46,47,48,49]

   De 4 pacientes con HCL tratados con vemurafenib en el ensayo VE-BASKET (NCT01524978), 1 paciente presentó una respuesta completa y 3 pacientes presentaron respuestas parciales.[38] Los primeros resultados de la terapia de inhibición dirigida son alentadores, aunque todavía hay muchas preguntas pendientes, en especial, con respecto a la duración óptima de la terapia y la tasa de reactivación una vez que se interrumpe la terapia. La combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK fue eficaz en pacientes con melanoma que exhiben mutaciones en BRAF (con toxicidad reducida), y esta combinación quizás sea eficaz para pacientes con HCL.[46] Están en curso varios ensayos clínicos con inhibidores de BRAF y de la vía RAS en niños y adultos con HCL.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Modificaciones a este sumario (10 / 15 / 2020)

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2020-10-15