Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil, incluso de la leucemia linfoblástica aguda (LLA).[1] Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,2,3] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,2,3] Para la LLA, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo periodo desde 60 hasta casi el 90 % en los niños menores de 15 años, y desde 28 hasta más del 75 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

La LLA, el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños, representa alrededor del 25 % de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años.[2,3] En los Estados Unidos, la tasa anual de la LLA es de casi 41 casos por millón de personas de 0 a 14 años de edad, y de casi 17 casos por millón de personas de 15 a 19 años.[4] Cada año se diagnostica LLA a cerca de 3100 niños y adolescentes menores de 20 años en los Estados Unidos.[5] Desde 1975, se ha producido un aumento gradual en la incidencia de la LLA.[4,6]

Se observa un valor máximo de la incidencia de LLA en los niños de 2 a 3 años (>90 casos por millón al año), con tasas que disminuyen a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[2,3] La incidencia de la LLA en niños de 2 a 3 años de edad es casi 4 veces más alta que la incidencia en lactantes y, del mismo modo, es 4 a 5 veces más alta que la incidencia en niños de 10 años o más.[2,3]

Los niños hispanos presentan la incidencia de LLA más alta (43 casos por millón).[2,3,7,8] La incidencia es mucho más alta en los niños blancos que en los niños negros, con una incidencia de LLA cerca de 3 veces más alta en niños blancos de 2 a 3 años en comparación con los niños negros de la misma edad.[2,3,7]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos T y B en la médula ósea (consultar la Figura 1).

El compromiso medular de la leucemia aguda según se observa en el microscopio óptico se define de la siguiente manera.

• M1: menos de un 5 % de blastocitos.
• M2: de un 5 % a un 25 % de blastocitos.
• M3: más de un 25 % de blastocitos.

Casi todos los pacientes de LLA exhiben al inicio una médula de tipo M3.

Características morfológicas

En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios de la clasificación French-American-British (FAB) como tipo morfológico L1, L2 o L3.[9] No obstante, este sistema de clasificación ya no se usa por la falta de importancia pronóstica independiente y su naturaleza subjetiva.

La mayoría de los casos de LLA que exhiben un tipo morfológico L3 expresan inmunoglobulina (lg) de superficie y tienen una translocación del gen MYC idéntica a la que se observa en el linfoma de Burkitt (es decir, t(8;14)(q24;q32), t(2;8)) que une el gen MYC con uno de los genes de la Ig. Los pacientes con esta forma específica de leucemia poco frecuente (leucemia de células B maduras o leucemia de Burkitt) se deben tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma o la leucemia de células B maduras y el linfoma o la leucemia de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil). Es infrecuente que los blastocitos de tipo morfológico L1/L2 (no L3) expresen Ig de superficie.[10] Estos pacientes se deben tratar de la misma manera que los pacientes de LLA-B.[10]

Factores de riesgo de la leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores que aumenten el riesgo de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). A continuación se describen los principales factores de riesgo aceptados para la LLA y los genes asociados (cuando sea pertinente):

• Exposición prenatal a los rayos X.
• Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica que se solía usar para afecciones como la tiña de la cabeza y el crecimiento del timo).
• Tratamiento previo con quimioterapia.
• Afecciones genéticas como las siguientes.
  • Síndrome de Down. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome de Down).
  • Neurofibromatosis (NF1).[11]
  • Síndrome de Bloom (BLM).[12]
  • Anemia de Fanconi (múltiples genes; la LLA es menos frecuente que la leucemia mieloide aguda [LMA]).[13]
  • Ataxia telangiectasia (ATM).[14]
  • Síndrome de Li-Fraumeni (TP53).[15,16,17]
  • Deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento (mutación bialélica en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).[18,19]
• Variantes genéticas hereditarias de penetrancia baja y alta.[20] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Variantes genéticas hereditarias de penetrancia baja y alta).
• Los portadores de una translocación robertsoniana constitucional que afecta los cromosomas 15 y 21 exhiben una predisposición específica muy alta a presentar una LLA con amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).[21]

Síndrome de Down

El síndrome de Down acarrea un riesgo más alto de LLA y LMA,[22,23] con un riesgo acumulado de leucemia de cerca del 2,1 % a los 5 años y del 2,7 % a los 30 años.[22,23]

Entre la mitad y dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son casos de LLA, y entre un 2 % y un 3 % de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome (la prevalencia del síndrome de Down durante la infancia es cercana al 0,1 %).[24,25,26,27] La LLA en los niños con síndrome de Down exhibe una distribución por edad similar a la LLA en los niños sin síndrome de Down, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[24,25] Por el contrario, la gran mayoría de los casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año).[28]

Los pacientes con LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1 [TEL-AML1] e hiperdiploidía [51–65 cromosomas]), y desfavorables (t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) e hipodiploidía [<44 cromosomas]) así como un fenotipo de células T casi ausente.[24,25,26,28,29]

Del 50 al 60 % de los casos de LLA en niños con síndrome de Down exhiben alteraciones genómicas que afectan el gen CRLF2 y por lo general hay sobreexpresión de la proteína elaborada a partir de este gen, que establece un dímero con el receptor α de la interleucina-7 y conforma el receptor de la citocina linfopoyetina estromal tímica.[30,31,32] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con una frecuencia mucho menor (<10 %) en los niños con LLA-B que no tienen síndrome de Down.[32,33,34] A partir de un número relativamente bajo de series publicadas, no se ha determinado la relevancia pronóstica de las alteraciones genómicas de CRLF2 en los pacientes con síndrome de Down y LLA, pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema.[29,31]

Alrededor del 20 % de los casos de LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen mutaciones somáticas adquiridas en JAK2,[30,31,35,36,37] un hallazgo infrecuente en niños más pequeños con LLA, pero que se observa en un subgrupo compuesto principalmente de niños más grandes y adolescentes con LLA-B de riesgo alto.[38] Casi todos los casos de LLA en pacientes con síndrome de Down que tienen mutaciones en JAK2 también exhiben alteraciones genómicas en CRLF2.[30,31,32] La evidencia preliminar no indica una correlación entre el estado de la mutación en JAK2 y la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[31,36] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema.

En un estudio de asociación de genoma completo se encontraron cuatro locus de susceptibilidad a la LLA-B en una población sin síndrome de Down (IKZF1, CDKN2A, ARID5B y GATA3), esos locus también se vincularon con una susceptibilidad a la LLA en niños con síndrome de Down.[39] La penetrancia del alelo de riesgo de CDKN2A fue más alta en los niños con síndrome de Down.

Las deleciones del gen IKZF1 que se observaron en hasta el 35 % de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace significativamente más precario en este grupo de pacientes.[31,40]

Variantes genéticas hereditarias de penetrancia baja y alta

La predisposición genética a la LLA se divide en las siguientes categorías amplias:

• Predisposición asociada a síndromes genéticos. Aumento de riesgo de LLA asociado con los síndromes genéticos enumerados antes, aunque la LLA no sea la manifestación principal de la afección.
• Predisposición asociada a alelos comunes. Otra categoría de predisposición genética incluye los alelos comunes con efectos relativamente pequeños que se identifican mediante estudios de asociación de genoma completo. En estos estudios, se identificaron varios polimorfismos genéticos de la línea germinal (hereditarios) que se relacionan con la aparición de la LLA infantil.[20] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B se relacionan con la formación de LLA-B hiperdiploide (51–65 cromosomas). El gen ARID5B codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica por tipo celular y la regulación de la proliferación celular.[41,42] Otros genes que exhiben polimorfismos relacionados con aumento del riesgo de LLA son GATA3,[43]IKZF1,[41,42,44]CDKN2A,[45]CDKN2B,[44,45]CEBPE,[41]PIP4K2A[43,46] y TP63.[47]

  En un estudio de asociación de genoma completo se encontraron cuatro locus de susceptibilidad a la LLA-B en una población sin síndrome de Down (IKZF1, CDKN2A, ARID5B y GATA3), esos locus también se vincularon con una susceptibilidad a la LLA en niños con síndrome de Down.[39] La penetrancia del alelo de riesgo de CDKN2A fue más alta en los niños con síndrome de Down.

  Los factores de riesgo genético para la LLA-T se superponen con los factores de riesgo genético para la LLA-B, aunque algunos factores de riesgo son únicos. En un estudio de asociación de genoma completo se identificó un alelo de riesgo cerca de USP7 que se relacionó con aumento del riesgo de LLA-T (oportunidad relativa de 1,44) pero no LLA-B. El alelo de riesgo se relacionó con disminución en la transcripción de USP7, lo que es congruente con el hallazgo de mutaciones somáticas de pérdida de función en USP7 en pacientes con LLA-T. Las mutaciones de la línea germinal y las mutaciones somáticas en USP7 suelen ser mutuamente excluyentes y se observan con mayor frecuencia en pacientes de LLA-T con alteraciones de TAL1.[48]

  Los factores de riesgo genéticos que tienen un efecto similar en la aparición de la LLA-B y la LLA-T comprenden las alteraciones en CDKN2A/B y 8q24.21 (variantes de la región amplificadora distal cis de MYC).[48]

• Predisposición asociada a variantes de la línea germinal de penetrancia alta poco frecuentes. Las variantes de la línea germinal que producen cambios patógenos en genes relacionados con la LLA y que se observan en familias extensas con LLA familiar (es decir, tamaño del efecto grande) comprenden otra categoría de predisposición genética a la LLA.
  • PAX5. En varias familias con múltiples casos de LLA, se identificó una variante de la línea germinal en PAX5 que cambia una glicina por serina en el aminoácido 183 y reduce la actividad de PAX5.[49,50]
  • ETV6. En familias extensas afectadas por trombocitopenia y LLA, se identificaron múltiples variantes de la línea germinal en ETV6 que producen la pérdida de la función de ETV6.[51,52,53,54,55] En muestras de pacientes en remisión (es decir, en quienes se evalúa la línea germinal), la secuenciación de ETV6 permitió identificar variantes potencialmente relacionadas con la LLA en cerca del 1 % de los niños evaluados.[51] Se demostró que la mayoría de las mutaciones de la línea germinal (alrededor del 75 %) eran deletéreas para la función de ETV6, y el 70 % de los casos con una variante deletérea en ETV6 presentaron un cariotipo hiperdiploide. El resto de los casos con una mutación deletérea presentaron LLA diploide, con un perfil transcripcional similar al de los casos de LLA positiva para la fusión ETV6-RUNX1.[55]
  • TP53. Las variantes patógenas de la línea germinal en TP53 se asocian con un riesgo elevado de LLA.[56] En un estudio de 3807 niños con LLA, se observó que 26 pacientes (0,7 %) tenían una variante patógena de la línea germinal en TP53 y una oportunidad relativa de 5,2 para la formación de LLA.[56] En comparación con la LLA en niños con un TP53 en estado natural o variantes de TP53 de significado incierto, la LLA en niños con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 se asoció con mayor edad en el momento del diagnóstico (15,5 vs. 7,3 años), hipodiploidía (65 vs. 1 %), SSC y supervivencia general inferiores, así como un riesgo más alto de segundos cánceres.
  • IKZF1. Las variantes de la línea germinal en IKZF1 se identificaron en una familia extensa con LLA familiar y en 43 de 4963 (0,9 %) niños con LLA esporádica. La mayoría (22 de 28) de las variantes de IKZF1 afectaron de manera adversa la función del gen IKZF1.[57] Las variantes de la línea germinal en IKZF1 se identificaron en casos de hipogammaglobulinemia hereditaria y, en una serie, se detectaron en 2 de 29 pacientes afectados que presentaron LLA-B durante la niñez.[58]

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) se produce como consecuencia de un proceso de varios pasos que exige más de una alteración genómica para que se forme la leucemia evidente. La alteración genómica inicial en algunos casos de LLA infantil se produce en el útero. La evidencia que corrobora esto proviene de la detección en muestras sanguíneas de recién nacidos de reordenamientos de la inmunoglobulina o del antígeno del receptor de células T que son únicos en las células leucémicas de cada paciente.[59,60] De modo similar, algunos pacientes con LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas tienen glóbulos sanguíneos que exhiben por lo menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, y luego surgen otros cambios genómicos cooperativos adquiridos en el periodo posnatal.[59,60,61] Los estudios genómicos en gemelos monocigóticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[59,62]

También hay evidencia de que algunos niños que nacen con unas pocos glóbulos sanguíneos portadores de una alteración genómica relacionada con la LLA nunca presentan LLA. Los estudios iniciales se enfocaron en la translocación ETV6-RUNX1, y en estos se usó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con retrotranscripción para identificar los trascritos de RNA que indican la presencia del gen de fusión. Por ejemplo, en un estudio, se encontró un resultado positivo para la translocación ETV6-RUNX1 en 1 % de las gotas de sangre de recién nacidos (tarjetas de Guthrie).[63] Aunque en informes posteriores, en general, se confirmó la presencia de la translocación ETV6-RUNX1 en algunos recién nacidos, las tasas y el grado de positividad varían mucho.

Con el fin de abordar de manera definitiva esta pregunta, se usó una prueba a base de DNA con elevada sensibilidad y especificidad (PCR inversa genómica para la exploración de puntos de ruptura de ligadura) en 1000 muestras de sangre de cordón umbilical y se encontró la translocación ETV6-RUNX1 en un 5 % de las muestras.[64] Cuando se aplicó el mismo método en 340 muestras de sangre de cordón umbilical, 2 muestras de cordón (0,6 %) dieron un resultado positivo para la fusión TCF3-PBX1.[65] El porcentaje de muestras de sangre de cordón umbilical que dieron positivo para una de las translocaciones ETV6-RUNX1 o TCF3-PBX1 excede por mucho el porcentaje de niños que presentará cualquier tipo de LLA (<0,01 %).

Cuadro clínico inicial

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[66,67,68]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación necesaria para determinar el diagnóstico definitivo de la LLA infantil.[66,67,68,69,70]

Pronóstico general

De los niños con LLA, alrededor del 98 % alcanzan la remisión y se anticipa que cerca del 85 % de los pacientes de 1 a 18 años con LLA recién diagnosticada que reciben los regímenes actuales sobrevivan sin complicaciones a largo plazo, y que el 90 % sobrevivan a los 5 años.[71,72,73,74] Los hallazgos citogenéticos y genómicos combinados con los resultados de enfermedad residual mínima (ERM) permiten definir subtipos de LLA con tasas de SSC de más del 95 % y, por el contrario, otros subgrupos con tasas de SSC del 50 % o inferiores (para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil y Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo).

A pesar de los avances en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay muchas dudas del ámbito biológico y terapéutico que se deben resolver para lograr curar la LLA en todos los niños con la menor toxicidad posible. Para establecer una investigación sistemática de estas dudas se necesitan ensayos clínicos grandes y que se invite a participar a la mayoría de pacientes y familias.

Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA por lo general se diseñan para comparar el tratamiento que se acepta en la actualidad como estándar con regímenes en investigación que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que se obtiene una tasa de curación muy alta, se plantean preguntas sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se lograron gracias a los descubrimientos de investigación y las pruebas en ensayos clínicos controlados aleatorizados multicéntricos con diseño riguroso. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enumeran las siguientes entidades relacionadas con las leucemias linfoides agudas:[1]

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para las leucemias o linfomas linfoblásticos de células B

• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas recurrentes.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2) y BCR-ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3) y reordenamiento de KMT2A.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1) y ETV6-RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3) y IL3-IGH.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3) y TCF3-PBX1.
• Entidad provisional: leucemia o linfoma linfoblásticos de células B similar a BCR-ABL1.
• Entidad provisional: leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con iAMP21.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para las leucemias o linfomas linfoblásticos de células T

• Entidad provisional: leucemia linfoblástica de células T precursoras tempranas.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para las leucemias agudas de linaje ambiguo

En el Cuadro 1 se resume el sistema de clasificación de la OMS para el grupo de leucemias agudas de linaje ambiguo, es decir, que exhiben características de leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).[2,3] En el Cuadro 2 se describen los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM).[1]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides^a

Afección	Definición
SAI = sin otra indicación.
a Adaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[2]Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journalhttp://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada	Leucemia aguda que no expresa ningún marcador considerado específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2) yBCR-ABL1(LAFM conBCR-ABL1)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamientoBCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23) y reordenamiento deKMT2A(MLL) (LAFM conKMT2A)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el genKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (LAFM B/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectenBCR-ABL1oKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células T o mieloide, SAI (LAFM T/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectanBCR-ABL1oKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo	Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales

Cuadro 2. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud^a

Linaje	Criterios
a Adaptado de Arber et al.[1]
b Fuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide	Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica);o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T	CD3 citoplasmático fuerteb(con anticuerpos contra la cadena ε de CD3);o CD3 de superficie
Linaje B	CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10;o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

Es posible que las características de las leucemias de fenotipo mixto sean variadas, como se describe a continuación:

1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones celulares diferentes; a menudo, una linfoide y otra mieloide.
2. Leucemias bifenotípicas en las que cada blastocito exhibe características de linaje linfoide y mieloide al mismo tiempo.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[4] Las leucemias bifenotípicas de células B y mieloides que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen tasas más bajas de remisión completa (RC) y una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precaria en comparación con los pacientes de LLA-B.[4] En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica tal vez tengan una evolución más favorable cuando reciben un régimen de tratamiento linfoide en lugar de uno mieloide.[5,6,7,8]; [9][Nivel de evidencia: 3iiiA] En un gran estudio retrospectivo del grupo internacional Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se demostró que el tratamiento inicial con un régimen de tipo LLA se relacionó con un desenlace superior en comparación con un régimen de tipo LMA o regímenes combinados de LLA y LMA, en especial, en casos que dieron positivo para CD19 o que expresaban otro antígeno linfoide. En este estudio, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en el momento de la primera RC no fue beneficioso, excepto para los casos con indicios morfológicos de enfermedad persistente en la médula ósea (≥5 % de blastocitos) después del primer mes de tratamiento.[8]

Las características clínicas y biológicas clave, así como la importancia pronóstica de estas entidades se describen en la sección de este sumario sobre Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil.

Referencias:

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Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] En la Figura 2 se observa la distribución de los casos de LLA según el subtipo citogenético y molecular.[1]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

El panorama genómico de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, TCF3-PBX1, ETV6-RUNX1 y la LLA con reordenamiento de KMT2A [MLL]) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos diferenciados:

• Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) y LLA similar a Ph (similar a BCR-ABL1).[3,4]
• Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[5,6]
• Las mutaciones en TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[7] Las mutaciones en TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.

Las mutaciones puntuales activadoras en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran mutados con mayor frecuencia. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar a Ph que tienen anormalidades en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en cerca del 15 % de los niños con LLA y síndrome de Down.[4,8,9] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA Ph+ y la LLA similar a Ph. Se presentan mutaciones en FLT3 en una minoría de los casos (alrededor del 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas mutaciones son escasas en otros subtipos.[10]

La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[11] Las mutaciones nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron mutaciones en NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron mutaciones específicas en NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[11,12] Las mutaciones en NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas mutaciones inducen resistencia a la mercaptopurina (6-MP) y a la tioguanina.[12] Otro gen que se encuentra mutado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[13] Se observaron mutaciones en el 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y en el 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones en PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones en CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[11,14] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las mutaciones que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con más desenlaces favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1.[15][Nivel de evidencia: 2A] Otras alteraciones como el cromosoma Ph (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[16]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA-B:[17]

• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas recurrentes.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2) y BCR-ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3) y reordenamiento de KMT2A.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1) y ETV6-RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3) y IL3-IGH.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3) y TCF3-PBX1.
• Entidad provisional: Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, similar a BCR-ABL1.
• Entidad provisional: Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

1. Número de cromosomas.
   • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).

     La hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en el 20 % al 25 % de los casos de LLA-B, pero es muy infrecuente en la LLA-T.[18] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.

     La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[18,19,20] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[20] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[21] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

     Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[22,23]

     Se ha observado que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, como se demostró en los análisis de pacientes con LLA de riesgo estándar según el National Cancer Institute (NCI) dirigidos por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[24] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[25]

     Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, el 8 % de los pacientes con cromosoma Ph (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[26] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina–cinasas) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía negativos para Ph.

     Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[27] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[28]

     La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[29] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6-RUNX1 críptica.[29,30,31] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[29,31]

     El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes de la vía de receptores de tirosina–cinasas (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles mutacionales se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide.[32]

   • Hipodiploidía (<44 cromosomas).

     Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[28]

     • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
     • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
     • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
     • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

     La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[28,33] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[28] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre el 25 % y el 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[34,35,36]

     Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[37] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor del 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[38]

2. Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
   • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (antes conocida como TEL-AML1).

     La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en el 20 % al 25 % de los casos de LLA-B, pero casi nunca se observa en la LLA-T.[30] La t(12;21)(p13;q22) produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, en lugar de por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[39,40] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[41]

     Por lo general, en los informes se indican SSC y supervivencias generales (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[42,43,44,45,46]

     • Respuesta temprana al tratamiento.
     • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
     • Régimen de tratamiento.

     En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario, pero no ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[42] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[46,47]

     Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[42,48] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6-RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[49] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[50] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6-RUNX1).[51,52]

   • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+).

     El cromosoma Filadelfia (Ph) t(9;22)(q34.1;q11.2) se encuentra en alrededor del 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina–cinasas (ver la Figura 3).
     

     Este subtipo de LLA es más común en niños de más edad con LLA-B y recuento de GB alto; la incidencia de la t(9;22)(q34.1;q11.2) aumenta a cerca del 25 % en adultos jóvenes con LLA.

     Tradicionalmente, el cromosoma Ph t(9;22)(q34.1;q11.2) se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[26,53,54,55] Los inhibidores de tirosina–cinasas de BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[56] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años del 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de tirosina–cinasas (mesilato de imatinib).[57,58]

   • t(v;11q23.3); reordenamiento de KMT2A.

     Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A se presentan en cerca del 5 % de los casos de LLA infantil, y hasta en el 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[59,60,61,62] En los niños con LLA, la t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en el 1 % al 2 % de los casos.[60,63]

     Los pacientes que exhiben la t(4;11)(q21;q23) por lo general son lactantes con recuentos de GB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[64] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación tienen mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[59,60] De manera independiente del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con células leucémicas que exhiben reordenamientos del gen KMT2A presentan resultados terapéuticos más desfavorables que los pacientes mayores cuyas células leucémicas exhiben un reordenamiento del gen KMT2A.[59,60]

     Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[10] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[65]

     Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que afecta KMT2A y MLLT1/ENL se presenta en alrededor del 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[66] El desenlace de los lactantes con t(11;19) es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T y t(11;19).[66]

   • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF.

     La t(1;19) se presenta en alrededor del 5 % de los casos de LLA infantil, esta translocación se produce por una fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[67,68] La t(1;19) se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[69] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con t(1;19) que los niños blancos.[70]

     La t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[71] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[68,72] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, además presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[73,74]

     La t(17;19) derivada de la fusión TCF3-HLF se presenta en menos del 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con t(17;19): en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[75] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[69]

   • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.

     Casi el 5 % de los pacientes pediátricos con LLA de células B de riesgo estándar y el 10 % de los pacientes de riesgo alto tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[5,6] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor del 10 %. El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; y también se observan fusiones ERG-DUX4.[76] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[76,77,78,79] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,76] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[76] Se observan alteraciones de IKZF1 en el 20 % al 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]

     La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores al 90 %; el pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[77,78,79] Si bien la LLA con reordenamiento de DUX4 tiene un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor del 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor del 70 %.

   • LLA con reordenamiento de MEF2D.

     Las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor del 4 % de los casos de LLA infantil.[80,81] Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[80,82] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D-BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D-CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a Ph.[80,83]

     La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[80,81] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[80]

   • LLA con reordenamiento de ZNF384.

     El gen ZNF384 codifica un factor de transcripción y presenta reordenamientos en cerca del 4 % al 5 % de los casos de LLA-B infantil.[80,84,85] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[80,84,85] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[80,84,85] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[84,85] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [86,87] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[88]

   • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.

     Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[17] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IL3-IGH como la causa genética subyacente de esta afección.[89,90] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[91] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IL3-IGH.[92]

     El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH. El diagnóstico de los casos de LLA con IL3-IGH quizá se retrase porque es posible que la hipereosinofilia se presente en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[17]

   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).

     Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[17] Esta amplificación se presenta en cerca del 2 % de los casos de LLA-B y se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 10⁹ /l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[93,94,95]

     El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[16] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (SSC a 5 años, 78 %).[94] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (SSC a 4 años, 73 vs. 80 %).[93] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[93] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[95]

   • Alteraciones en PAX5.

     En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, que se denominaron PAXalt y PAX5 p.Pro80Arg.[96] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, mutaciones de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.

     PAX5alt. Se han notificado reordenamientos de PAX5 en el 2 % al 3 % de los casos de LLA infantil.[97] Se han reseñado más de 20 genes compañeros de PAX5,[96] la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13) es PAX5-ETV6,[98] lo que la convierte en la fusión génica más común.[96]

     Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca del 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[99] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue del 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para este subtipo de LLA-B.

     PAX5 p.Pro80Arg. Cuando el gen PAX5 tiene la mutación p.Pro80Arg exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[96] Los casos con la mutación p.Pro80Arg en PAX5 son más comunes en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3–4 % de frecuencia) que en los niños con LLA de riesgo estándar o riesgo alto del NCI (0,4 y 1,9 % de frecuencia, respectivamente). Para los pacientes pediátricos con la mutación p.Pro80Arg en PAX5 y con la mutación PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor del 75 %).[96]

   • Similar a Ph (similar a BCR-ABL1).

     Los pacientes con un resultado negativo para BCR-ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR-ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph.[100,101,102] Esto sucede en el 10 % al 20 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción de IKZF1.[8,100,101,103,104]

     En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a Ph tienen un pronóstico precario.[4,100] En una serie, la SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a Ph fue del 58 % y el 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a Ph es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que el 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a Ph; estos pacientes exhibieron una SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a Ph (82 vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la SG (93 vs. 96 %).[105] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a Ph, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[106]

     El sello distintivo de la LLA similar a Ph es la activación de la señalización de cinasa; el 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2[102,107] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea mutaciones en JAK.[108]

     Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a Ph hay una serie de translocaciones que afectan a genes de fusión de clase ABL codificadores de tirosina–cinasas, como ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB.[4,103] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de tirosina–cinasas in vitro e in vivo,[103] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de clase ABL es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (0,2 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca del 4 %).[105] En un estudio retrospectivo de 122 pacientes pediátricos (edad 1–18 años) con fusiones de clase ABL (todos recibieron tratamiento sin inhibidores de tirosina–cinasas), la tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 76 %.[109]

     Alrededor del 9 % de los casos de LLA similar a Ph se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[110] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región mutada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia. Las mutaciones puntuales en los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[8]

     CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en el 5 % al 10 % de los casos de LLA-B; estos casos representan alrededor del 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[111,112,113] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8-CRLF2.[8,107,111,112] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.

     La fusión P2RY8-CRLF2 se observa en el 70 % al 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH-CRLF2).[114,115] A menudo la P2RY8-CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH-CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca del 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8-CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH-CRLF2 (80 vs. 20 %).[112,114]

     La presencia de IGH-CRLF2 y P2RY8-CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[116] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[116] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[114,117]

     Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, mutaciones en IL7R y JAK).[4,107,108,112,118]

     Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[107,111,112,119,120] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a Ph se relacionaron con desenlaces desfavorables.[104] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[119,120]

   • Deleciones de IKZF1.

     Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor del 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por mutaciones puntuales deletéreas.[101]

     Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,101,118,121] Una proporción alta de casos similares a Ph tienen una deleción de IKZF1,[3,118] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[122] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a Ph.[77,100,118]

     En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[77,100,101,104,118,123,124,125,126,127,128,129]; [130][Nivel de evidencia: 2Di] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleción de ERG.[77,78,79] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y el Berlin-Frankfurt-Münster notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[131] El pronóstico precario relacionado con las alteraciones en IKZF1 empeora con el hallazgo concomitante de la deleción 22q11.22. En un estudio de 1310 pacientes con LLA-B, cerca de la mitad de los pacientes con alteraciones en IKZF1 también tenían una deleción 22q11.22. La tasa de SSC fue del 43,3 % para aquellos con las 2 anomalías, en comparación con el 68,5 % de los pacientes con alteraciones en IKZF1 y 22q11.22 natural (P < 0,001).[132]

     Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[133][Nivel de evidencia: 2A]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi el 60 %) con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[134] A diferencia de la LLA-B, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas en la LLA-T está menos definida. Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[135,136]

• Señalización de la vía Notch.

  La señalización de la vía Notch a menudo se activa por mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes mutados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[134,137] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca del 50 % al 60 % de los casos de LLA-T; las mutaciones que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca del 15 % de los casos, lo que hace que casi el 60 % de los pacientes exhiban activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[138,139]

  La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de pronóstico favorable (es decir, riesgo bajo), mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento (es decir, grupo de riesgo alto).[140,141] En el estudio FRALLE, la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años fue del 88 % para el grupo de pacientes de riesgo genético bajo y del 60 % para el grupo de pacientes de riesgo genético alto.[140] Sin embargo, al usar los mismos criterios para definir el grupo de riesgo genético, no fue posible que el consorcio Dana-Farber Cancer Institute replicara estos resultados. Ellos informaron una tasa de SSC a 5 años del 86 % para los pacientes de riesgo genético bajo y del 79 % para los pacientes de riesgo genético alto, una diferencia que no fue estadísticamente significativa (P = 0,26).[139]

• Translocaciones cromosómicas.

  En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1/TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[134,135,142,143,144,145,146] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[135] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[147]

  En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[140]

  • Se ha observado una fusión NUP214-ABL1 en el 4 % al 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[148,149,150] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[150] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[150] Los inhibidores de tirosina–cinasas de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[148,149,151] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[152,153,154]
  • Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en el 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[155] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
  • Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A y NUP98.[134]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas, se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una mutación o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[156] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras tempranas exhibió una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[156]

En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[157,158] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto

El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 3.[159,160] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 4.[17]

Cuadro 3. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides^a

Afección	Definición
SAI = sin otra indicación.
a Adaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[159]Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journalhttp://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada	Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2) yBCR-ABL1(LAFM conBCR-ABL1)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamientoBCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); reordenamiento deKMT2A(MLL) (LAFM conKMT2A)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el genKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (LAFM B/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectenBCR-ABL1oKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células T o mieloide, SAI (LAFM T/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectanBCR-ABL1oKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo	Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales

Cuadro 4. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud^a

Linaje	Criterios
a Adaptado de Arber et al.[17]
b Fuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide	Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica);o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T	CD3 citoplasmático fuerteb(con anticuerpos contra la cadena ε de CD3);o CD3 de superficie
Linaje B	CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10;o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR-ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:

• LAFM B/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
  • Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[88]
  • Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[88]
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[88]
• LAFM T/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[88] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA de células T precursoras tempranas (TPT) lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras.
  • En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 vs. 16 %, respectivamente).[88] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT.
  • Las mutaciones en CDKN2A/B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las mutaciones en WT1 se presentan en alrededor del 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos del 10 % de los casos de LLA-T.[88]
  • Las mutaciones de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[88] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización mutado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las mutaciones en FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las mutaciones en la vía RAS.
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[88]

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[161,162,163]

• TPMT.

  Los pacientes con fenotipos de mutaciones en TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[164] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infección.[165,166] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor del 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la mutación de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[167,168]

• NUDT15.

  Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[167,169] Las variantes de NUDT15 son más comunes en los pacientes del este de Asía y en los pacientes hispanos, pero son infrecuentes en los pacientes europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[167,170]

• CEP72.

  Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[171]

• Polimorfismos de un solo nucleótido.

  En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[172] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[173,174] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría los resultados.

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163. Krajinovic M, Lemieux-Blanchard E, Chiasson S, et al.: Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 4 (1): 66-72, 2004.
164. Schmiegelow K, Forestier E, Kristinsson J, et al.: Thiopurine methyltransferase activity is related to the risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Leukemia 23 (3): 557-64, 2009.
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171. Diouf B, Crews KR, Lew G, et al.: Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA 313 (8): 815-23, 2015.
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Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben un tratamiento que se basa en el grupo de riesgo definido a partir de características clínicas y de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para curar la enfermedad varía mucho entre los subgrupos de niños con LLA. En los niños con LLA se usa la asignación del tratamiento según el riesgo para evitar un tratamiento más intensivo y tóxico en los pacientes con características clínicas y biológicas favorables, y probabilidades de tener un desenlace muy favorable con un tratamiento moderado, mientras que se administra un tratamiento más intensivo, quizás más tóxico, a los pacientes con menores probabilidades de supervivencia a largo plazo.[1,2]

En algunos grupos de estudio de la LLA, como el Children´s Oncology Group (COG), se utiliza un régimen de inducción más o menos intensivo que se determina a partir de un subconjunto de factores previos al tratamiento, mientras que en otros grupos se administran regímenes de inducción similares a todos los pacientes.

Entre los factores que el COG usa para determinar la intensidad de la inducción se incluyen los siguientes:

• Inmunofenotipo.
• Presencia o ausencia de enfermedad extramedular.
• Pretratamiento con corticoesteroides.
• Presencia o ausencia de síndrome de Down.
• Clasificación del grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

La clasificación del grupo de riesgo del NCI para la LLA-B estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (GB), de la siguiente manera:[3]

• Riesgo estándar: recuento de GB inferior a 50 000/μl y edad entre 1 año y menos de 10 años.
• Riesgo alto: recuento de GB de 50 000/μl o superior, o 10 o más años de edad.

Todos los grupos de estudio modifican la intensidad de la terapia de posinducción a partir de varios factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, la respuesta temprana y las alteraciones citogenéticas y genómicas.[4] La detección del cromosoma Filadelfia (es decir, LLA positiva para el cromosoma Filadelfia; LLA Ph+) implica cambios inmediatos en la terapia de inducción.[5]

La asignación del tratamiento según el riesgo requiere de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan el desenlace de forma confiable. Para los niños con LLA se ha demostrado que varios factores tienen importancia pronóstica como los que se describen a continuación.[6] Los factores que afectan el pronóstico se agrupan en las siguientes tres categorías:

• Características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad.
• Características leucémicas.
• Respuesta al tratamiento inicial.

Como en cualquier análisis de factores pronósticos, el orden relativo de significación de las variables y su interrelación a menudo depende del tratamiento, por lo tanto es necesario realizar análisis multivariantes para determinar los factores que operan de forma independiente como variables pronósticas. Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, es posible que las mejoras terapéuticas disminuyan o resten significación a cualquiera de estos supuestos factores pronósticos.

Se usa un subconjunto de factores pronósticos y clínicos, expuestos más adelante, para la estratificación inicial de los niños con LLA a fin de establecer la asignación al tratamiento. (Para obtener descripciones cortas de las agrupaciones pronósticas que se aplican en la actualidad en los ensayos clínicos en curso de los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos [de riesgo] en evaluación clínica).

(Para obtener más información sobre los factores pronósticos importantes en el momento de la recaída, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad

Las características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad que afectan el pronóstico son las siguientes:

1. Edad en el momento del diagnóstico.
2. Recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico.
3. Compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico.
4. Compromiso testicular en el momento del diagnóstico.
5. Síndrome de Down (trisomía 21).
6. Sexo.
7. Raza y etnia.
8. Peso en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento.

Edad en el momento del diagnóstico

La edad en el momento del diagnóstico es de gran importancia pronóstica, ya que refleja las diferencias biológicas subyacentes de la LLA en diferentes grupos etarios.[7]

1. Lactantes (menores de 1 año).

   Los lactantes con LLA tienen un riesgo especialmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común en los siguientes grupos:

   • Lactantes menores de 6 meses (pronóstico incluso más precario en bebés de ≤90 días).[8,9,10,11,12]
   • Lactantes con recuentos leucocitarios muy altos en el momento de la presentación inicial (>200 000–300 000 × 10⁹ /l).[9]
   • Lactantes con respuesta precaria a la profase de prednisona.[9]
   • Lactantes con un reordenamiento del gen KMT2A (MLL).[8,9,10,11]

   Hasta un 80 % de los lactantes con LLA exhiben una translocación de 11q23 con numerosos compañeros cromosómicos que generan un reordenamiento del gen KMT2A.[9,11,13,14] El reordenamiento más frecuente es KMT2A-AFF1 (t(4;11)(q21;q23)), pero también se observan reordenamientos de KMT2A con muchos otros compañeros de translocación.

   La tasa de reordenamientos del gen KMT2A es muy alta en lactantes menores de 6 meses; la incidencia de los reordenamientos de KMT2A disminuye en lactantes de 6 meses a 1 año, pero es más alta que la incidencia en niños más grandes.[9,15] Los lactantes negros con LLA tienen una probabilidad mucho más baja de tener reordenamientos de KMT2A que los lactantes blancos.[15]

   Los lactantes con leucemia y reordenamientos de KMT2A suelen tener recuentos de GB muy altos y mayor incidencia de compromiso en el SNC. La supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) son precarias, las tasas de SSC a 5 años y de SG son de solo un 35 % a un 40 % para los lactantes de LLA con reordenamiento de KMT2A.[9,10,11] Una comparación del panorama de las mutaciones somáticas de lactantes y niños de LLA con reordenamiento de KMT2A reveló diferencias significativas entre los dos grupos, lo que indica un comportamiento biológico relacionado con la edad que es característico para la LLA con reordenamiento de KMT2A, y que quizás se relacione con el desenlace significativamente más precario en los lactantes.[16,17]

   Los blastocitos de los lactantes con reordenamientos de KMT2A suelen dar negativo para CD10 y expresan índices elevados de FLT3.[9,10,14,18] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas exhiben una configuración de línea germinal del gen KMT2A a menudo presentan un inmunofenotipo de células B precursoras positivas para CD10. Estos lactantes tienen un desenlace significativamente superior a los lactantes con LLA caracterizada por reordenamientos de KMT2A.[9,10,14,19]

   (Para obtener más información sobre los lactantes con LLA, consultar la subsección sobre Lactantes con leucemia linfoblástica aguda en la sección de este sumario Terapia de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).

2. Niños pequeños (1 a <10 años de edad)

   Los niños pequeños (1 a <10 años de edad) tienen una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior a la de los niños más grandes, los adolescentes y los lactantes.[3,7,20,21,22] El mejor pronóstico de los niños pequeños se explica, al menos en parte, por la frecuencia más alta de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, como la hiperdiploidía con 51 a 65 cromosomas, las trisomías cromosómicas favorables o la fusión ETV6-RUNX1 (t(12;21)(p13;q22), conocida también como la translocación TEL-AML1).[7,23,24]

3. Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años de edad)

   En general, el desenlace de los pacientes de 10 años y más es inferior al de pacientes de 1 a menos de 10 años. Sin embargo, el desenlace de los niños más grandes, en especial, de los adolescentes, ha mejorado de manera significativa con el tiempo.[25,26,27] Las tasas de supervivencia a 5 años de adolescentes entre 15 y 19 años aumentaron desde el 36 % (1975–1984) hasta el 72 % (2003–2009).[28,29,30]

   En varios estudios retrospectivos, se ha indicado que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un mejor desenlace cuando reciben protocolos pediátricos, en lugar de los protocolos para adultos.[31,32,33] (Para obtener más información acerca de los adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Terapia de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).

Recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico

Un recuento de glóbulos blancos (GB) de 50 000/µl por lo general se usa como límite operacional para definir un pronóstico favorable o desfavorable,[3] aunque la relación entre el recuento de GB y el pronóstico es continua, no escalonada. El recuento de GB alto en el momento del diagnóstico acarrea un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los pacientes con LLA-B en comparación con los pacientes con recuentos de GB iniciales bajos.[34]

La mediana de GB en el momento del diagnóstico es mucho más alta en la LLA-T (>50 000/µl) que en la LLA-B (<10 000/µl), el efecto pronóstico del recuento de GB en el momento del diagnóstico no es uniforme en los pacientes con LLA-T.[34,35,36,37,38,39,40,41,42]

Compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

La presencia o ausencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico tiene importancia pronóstica. Los pacientes sometidos a una punción lumbar diagnóstica no traumática se asignan a una de tres categorías según el número de GB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en una prueba con citocentrífuga de la siguiente manera.

• SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) que da negativo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga, sin importar el recuento de GB.
• SNC2: LCR con menos de 5 GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga.
• SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 o más GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga.

La enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico en los niños con LLA acarrea un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (en el SNC y sistémico) que la enfermedad SNC1 o SNC2.[43,44] En algunos estudios se notificó aumento del riesgo de recaída en el SNC o una SSC inferior en los pacientes del grupo SNC2 en comparación con los pacientes del grupo SNC1,[45,46] aunque otros estudios fueron contradictorios.[43,47,48,49]

La punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) con blastocitos en el momento del diagnóstico se relacionó con aumento del riesgo de recaída en el SNC y un desenlace general más precario en algunos estudios,[43,48,50] pero no en otros.[46,47,51] Los pacientes con SNC2, SNC3 o punción lumbar traumática tienen una frecuencia más alta de características pronósticas desfavorables que aquellos con SNC1, incluso recuentos de GB significativamente más altos en el momento del diagnóstico, mayor edad en el momento del diagnóstico, un aumento de la frecuencia del fenotipo LLA-T y reordenamientos del gen KMT2A.[43,47,48]

La mayoría de los grupos de ensayos clínicos usan un abordaje de tratamiento más intensivo para el grupo de pacientes SNC2 y para el grupo que tiene una punción lumbar traumática, en especial, se usan dosis adicionales de terapia intratecal durante la inducción.[43,52,53]; [47][Nivel de evidencia: 2A]; [54][Nivel de evidencia: 1iiA]

A fin de determinar si un paciente con una punción lumbar traumática (con blastocitos) se debe tratar como un paciente del grupo SNC3, el COG utiliza un algoritmo que incluye los recuentos de GB y glóbulos rojos en el líquido raquídeo y en la sangre periférica.[55]

Compromiso testicular en el momento del diagnóstico

El compromiso testicular evidente en el momento del diagnóstico se presenta en alrededor del 2 % de los niños;[56,57] la frecuencia es superior en los pacientes con LLA-T que en los pacientes con LLA-B.[57]

En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era un factor de pronóstico adverso. Sin embargo, no tiene importancia pronóstica cuando el tratamiento inicial es más intensivo.[56,57] Por ejemplo, en un ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-58881) se notificó ausencia de importancia pronóstica adversa para el compromiso testicular evidente en el momento del diagnóstico.[57]

No está clara la función de la radioterapia para el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indica que quizás se logre un desenlace favorable con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[56] El COG también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular resuelto por completo al final de la terapia de inducción. El COG incluye en el grupo de riesgo alto a los pacientes con compromiso testicular, sin importar otras características del cuadro clínico inicial, pero la mayoría de los otros grupos de ensayos clínicos grandes en los Estados Unidos y Europa no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto.

Síndrome de Down (trisomía 21)

Se notificó que el desenlace de los niños con síndrome de Down y LLA con frecuencia es inferior al de los niños sin este síndrome,[58,59,60,61,62] aunque en algunos estudios, los pacientes con síndrome de Down presentaron una evolución similar a la de aquellos sin este síndrome.[63,64] La SSC y la SG inferiores en los niños con síndrome de Down se relacionan con aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento, y tasas más altas de fracaso de la inducción y recaída en estos pacientes.[58,59,60,61,65,66] El desenlace antileucémico inferior quizás se deba, al menos en parte, a una frecuencia más baja de las características biológicas favorables como ETV6-RUNX1 o hiperdiploidía (51–65 cromosomas) y las trisomías de los cromosomas 4 y 10 en los pacientes con síndrome de Down y LLA.[65,66]

• En un estudio retrospectivo grande de 653 pacientes con síndrome de Down y LLA, los pacientes con este síndrome tuvieron una tasa más baja de remisión completa (RC) (97 vs. 99 %, P < 0,001), una incidencia acumulada más alta de recaída (26 vs. 15 %, P < 0,001) y una mortalidad relacionada con el tratamiento más alta (7 vs. < 1 %, P < 0,001) que los pacientes sin síndrome de Down.[66] En los pacientes con síndrome de Down, la edad inferior a 6 años, el recuento de GB inferior a 10 000/µl y la fusión ETV6-RUNX1 (que se observó en 8 % de los pacientes) fueron factores de predicción independientes de una SSC favorable.
• En un informe del COG de pacientes con LLA-B que carecían de reordenamientos de KMT2A, BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 e hiperdiploidía con trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares en los niños con síndrome de Down o sin síndrome.[65]
• Determinadas anomalías genómicas, como las deleciones de IKZF1, las anomalías de CRLF2 y las mutaciones en JAK, se observan con mayor frecuencia en la LLA de los niños con síndrome de Down que en los niños sin este síndrome.[67,68,69,70,71] Los estudios de niños con síndrome de Down y LLA indican que la presencia de deleciones de IKZF1 (pero no anomalías de CRLF2 o mutaciones en JAK) acarrea un pronóstico inferior.[66,71,72]

Sexo

En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es un poco mejor que el de los niños con esta enfermedad.[73,74,75] Una de las razones es la frecuencia de las recaídas testiculares en los niños, quienes también tienen un riesgo más alto de recaída en la médula ósea y el SNC por razones que no se comprenden bien.[73,74,75] Mientras en algunos informes se describen los desenlaces de los niños como cercanos a los de las niñas,[22,52,76] los ensayos clínicos más grandes y los datos del orden nacional continúan indicando tasas de supervivencia un poco inferiores para los niños.[21,28,29,77]

Raza y etnia

Durante las últimas décadas, las tasas de supervivencia de los niños negros e hispanos con LLA en los Estados Unidos han sido algo menores que las de los niños blancos con esta enfermedad.[78,79,80,81]

Los factores relacionados con la raza y la etnia que afectan la supervivencia son los siguientes:

• Subtipo de LLA. La razón de pronóstico más favorable en los niños blancos y asiáticos que en los niños negros e hispanos se explica, al menos de manera parcial, por la variedad de subtipos de LLA. Por ejemplo, los niños negros tienen una mayor incidencia relativa de LLA-T y menores tasas de los subtipos genéticos favorables de LLA-B.
• Cumplimiento terapéutico. Es posible que las diferencias en el desenlace también obedezcan al cumplimiento terapéutico, como se ilustra en un estudio de cumplimiento con el mantenimiento de mercaptopurina (6-MP) oral. En el primer informe del estudio, el riesgo de recaída aumentó según el grado de cumplimiento de los niños hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos, incluso cuando se ajustó por otras variables conocidas. Sin embargo, incluso cuando las tasas de cumplimiento son del 90 % o más altas, la tasa de recaída siguió siendo elevada en los niños hispanos.[82] En el segundo informe del estudio, las tasas de cumplimiento fueron significativamente más bajas en los pacientes de origen asiático-americano y afroamericanos que en los pacientes blancos no hispanos. Un porcentaje más alto de pacientes de estos grupos étnicos exhibieron tasas de cumplimiento inferiores al 90 %, lo que se relacionó con un aumento del riesgo de recaída de 3,9 veces.[83]
• Variaciones genómicas relacionadas con la ascendencia. Las variaciones genómicas relacionadas con la ascendencia también contribuyen a las desigualdades raciales y étnicas en la incidencia y el desenlace de los pacientes con LLA.[84] Por ejemplo, la presencia diferencial de polimorfismos específicos en los diferentes grupos raciales o étnicos contribuye a las desigualdades en los desenlaces, como se ilustra por la frecuencia de polimorfismos de un solo nucleótido en el gen ARID5B, que es más frecuente en pacientes hispanos y se relaciona con susceptibilidad a la LLA y riesgo de recaída.[85]

Peso en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento

En estudios sobre el efecto de la obesidad en el desenlace de la LLA se obtuvieron resultados variados. En la mayoría de estos estudios, la obesidad se define como un peso superior al percentil 95 para la edad y la talla.

• En tres estudios no se demostró un efecto independiente de la obesidad en la SSC.[86][Nivel de evidencia: 2Dii]; [87,88][Nivel de evidencia: 3iiDi]
• En dos estudios se observó que la obesidad es un factor de pronóstico independiente solo en pacientes mayores de 10 años o en quienes tienen una enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto.[89,90][Nivel de evidencia: 3iiDi]
• El COG informó sobre el efecto de la obesidad en el desenlace de 2008 niños (14 % obesos) que participaron en un ensayo de LLA de riesgo alto (CCG-1961 [NCT00002812]).[91][Nivel de evidencia: 2Di] Se encontró que la obesidad fue una variable independiente para un desenlace inferior en comparación con los pacientes sin obesidad (tasas de SSC a 5 años, 64 vs. 74 %; P = 0,002). Sin embargo, los pacientes obesos en el momento del diagnóstico, que después perdieron peso durante el tratamiento previo al mantenimiento, tuvieron desenlaces similares a los pacientes con peso normal en el momento del diagnóstico.
• En un estudio retrospectivo de pacientes tratados en una sola institución, la obesidad en el momento del diagnóstico se relacionó con un aumento del riesgo de presentar enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción y una SSC inferior.[92][Nivel de evidencia: 3iiDi]
• En otro estudio retrospectivo de 373 pacientes tratados en una sola institución, el índice de masa corporal (IMC) en el momento del diagnóstico no se relacionó con una ERM en los días 19 ni 46, tampoco con una incidencia acumulada de recaída ni con la SSC. La SG fue inferior en los pacientes con un IMC alto, principalmente por la mortalidad relacionada con el tratamiento y el rescate precario después de la recaída.[93][Nivel de evidencia: 3iiA]

En un estudio de 762 pacientes pediátricos con LLA (edad, 2–17 años), el Dutch Childhood Oncology Group concluyó que el peso insuficiente en el momento del diagnóstico (8 % de la población) acarreó casi el doble de riesgo de recaída en comparación con el peso suficiente (después del ajuste por grupo de riesgo y edad), aunque esto no se tradujo en diferencias en la SSC o la SG. Los pacientes que disminuyeron su IMC durante las primeras 32 semanas de tratamiento presentaron tasas de recaída parecidas a otros pacientes, pero su SG fue significativamente peor, sobre todo debido a unas tasas de rescate más precarias después de la recaída.[94]

Características leucémicas

Las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico son las siguientes:

1. Inmunofenotipo.
2. Alteraciones citogenéticas o genómicas.

Inmunofenotipo

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se clasifica la LLA como leucemia linfoblástica B o leucemia linfoblástica T, con subdivisiones según las características moleculares.[95,96] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Diagnóstico).

Es posible que las leucemias linfoblásticas B o T coexpresen antígenos mieloides. Es necesario diferenciar estos casos de la leucemia de linaje ambiguo.

1. Leucemia linfoblástica aguda de células B (leucemia linfoblástica B según la Organización Mundial de la Salud)

   Antes de 2008, la OMS clasificaba la leucemia linfoblástica B como leucemia linfoblástica de células B precursoras y este término todavía se usa con frecuencia en la bibliografía de LLA infantil para diferenciarla de la LLA de células B maduras. La LLA de células B maduras ahora se denomina leucemia de Burkitt y exige un tratamiento diferente del que se administra para la LLA-B (LLA de células B precursoras).

   La LLA-B, definida por la expresión de CD19, HLA-DR, CD79a citoplasmático, y otros antígenos de las células B; representa entre el 80 y el 85 % de los casos de LLA infantil. Alrededor del 90 % de los casos de LLA-B expresan el antígeno de superficie CD10 (antes conocido como antígeno común de la LLA). La ausencia de CD10 se suele relacionar con reordenamientos de KMT2A, en especial, t(4;11)(q21;q23), y un desenlace precario.[9,97] No está claro si la negatividad para CD10 tiene una importancia pronóstica independiente cuando no hay un reordenamiento del gen KMT2A.[98]

   Los principales subtipos inmunofenotípicos de la LLA-B son los siguientes:

   • Leucemia linfoblástica aguda de células B comunes (positiva para CD10, sin inmunoglobulina [Ig] de superficie ni citoplasmática)

     Cerca de tres cuartos de los pacientes con LLA-B exhiben el inmunofenotipo de células B precursoras comunes y tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con características citogenéticas favorables casi siempre exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras comunes.

   • Leucemia linfoblástica aguda pro-B (negativa para CD10, sin Ig de superficie ni citoplasmática)

     Cerca del 5 % de los pacientes presenta el inmunofenotipo pro-B. El inmunofenotipo pro-B es el más común en los lactantes y a menudo se relaciona con reordenamientos del gen KMT2A.

   • Leucemia linfoblástica aguda pre-B (presencia de Ig citoplasmática)

     Las células leucémicas de los pacientes con LLA pre-B contienen Ig citoplasmática y un 25 % exhiben la translocación t(1;19)(q21;p13) y la fusión TCF3-PBX1 (conocida antes como fusión E2A-PBX1).[99,100]

     Cerca del 3 % de los pacientes tiene una LLA pre-B transicional con expresión en la superficie de Ig de cadena pesada sin expresión de la cadena ligera, además de compromiso del gen MYC o tipo morfológico L3. Los pacientes que exhiben este fenotipo responden bien al tratamiento que se usa para la LLA-B.[101]

   • Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (linfoma o leucemia de Burkitt).

     Cerca del 2 % de los pacientes presentan al inicio una leucemia de células B maduras (expresión de Ig de superficie, por lo general, de tipo morfológico L3 según los criterios French-American-British y una translocación 8q24 que compromete el gen MYC), llamada también leucemia de Burkitt. El tratamiento de la LLA de células B maduras se basa en el abordaje del linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al tratamiento de la LLA-B. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero exhiben un tipo morfológico de L3 con translocaciones del gen MYC también se deben tratar como una leucemia de células B maduras.[101] (Para obtener más información sobre el tratamiento de niños con linfoma o leucemia de células B maduras y linfoma o leucemia de Burkitt, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

     Se ha notificado un pequeño número de casos de leucemias con translocación IG-MYC que exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras (por ejemplo, ausencia de expresión de CD20 y expresión de Ig de superficie).[102] Estos casos se presentaron en niños y adultos. Al igual que el linfoma o la leucemia de Burkitt, este tipo predominó en los varones y la mayoría de los pacientes exhibía un tipo morfológico L3. Estos casos carecían de mutaciones en genes alterados de manera recurrente en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, ID3, CCND3 o MYC), aunque eran comunes las mutaciones en los genes RAS (frecuentemente alterados en la LLA-B). La importancia clínica de las leucemias con translocaciones IG-MYC de fenotipo y características moleculares de células B precursoras exige más estudio.

2. Leucemia linfoblástica aguda de células T.

   La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) se define por la expresión de antígenos de las células T (CD3 citoplasmático, CD7 y CD2 o CD5) en los blastocitos leucémicos. A menudo, la LLA-T se relaciona con una constelación de características clínicas, como las siguientes:[20,36,76]

   • Sexo masculino.
   • Edad avanzada.
   • Leucocitosis.
   • Masa mediastínica.

   En la actualidad los niños con LLA-T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B cuando se usan abordajes apropiados de tratamiento intensivo, pero esto no era lo habitual.[20,36,39,40,76,103]

   Se conocen pocos factores pronósticos aceptados en general para los pacientes con LLA-T. Los datos sobre la importancia pronóstica del recuento leucocitario en el momento de la presentación inicial de la LLA-T son contradictorios.[35,36,37,38,39,40,41,42,104] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes que tienen una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[105]

   Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

   La LLA de células T precursoras tempranas (LLA ETP), un subconjunto diferente de la LLA-T infantil, se definió inicialmente por la identificación de casos de LLA-T con perfiles de expresión génica muy parecidos a los perfiles de expresión de células T precursoras tempranas normales.[106] El subconjunto de casos de LLA-T, identificado mediante estos análisis, representó el 13 % de todos los casos, y se caracterizaron por un inmunofenotipo distintivo (negatividad para CD1a y CD8, expresión débil de CD5 y coexpresión de marcadores de células madre o mieloides).

   En los informes preliminares de la LLA ETP se indicó que este subconjunto de pacientes tiene un pronóstico más precario que los pacientes con LLA-T.[106,107,108] Además, en algunos estudios se notificó que estos pacientes tienen una respuesta temprana más lenta y una mayor frecuencia de fracaso de la inducción.[42] En otros estudios, se observó un desenlace más favorable en los pacientes con LLA ETP, incluso en un estudio del U.K. Medical Research Council, donde se indicó que el subgrupo de pacientes con LLA ETP exhibió tasas de SSC a 5 años inferiores, pero sin diferencias significativas en comparación con los pacientes de LLA de células T precursoras no tempranas (76 vs. 84 %).[109] Del mismo modo, en el ensayo AALL0434 [NCT00408005], el estado ETP no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la SSE (cociente de riesgos instantáneos, 0,99; IC 95 %, 0,59–1,67; P = 0,981) en los análisis multivariables.[110,111] Se necesitan más estudios en otras cohortes de pacientes para establecer de manera definitiva la importancia pronóstica de la LLA de células T precursoras tempranas, pero la mayoría de los grupos de tratamiento de LLA no cambian el abordaje terapéutico a partir del estado de células T precursoras tempranas.

3. Expresión de antígenos mieloides.

   Hasta un tercio de los pacientes con LLA infantil tienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie mieloide. La expresión de un antígeno mieloide se relaciona con subgrupos específicos de LLA, en especial, tipos que exhiben reordenamientos de KMT2A, ETV6-RUNX1 y BCR-ABL1.[112,113,114] Los pacientes con LLA-B que exhiben reordenamientos que afectan el gen ZNF384 a menudo expresan un antígeno mieloide.[115,116] La expresión de un antígeno de superficie mieloide no tiene importancia pronóstica adversa independiente.[112,113]

   (Para obtener información sobre la leucemia de linaje ambiguo, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para las leucemias agudas de linaje ambiguo).

Alteraciones citogenéticas o genómicas

(Para obtener información sobre las características citogenéticas y genómicas de la LLA-B y la LLA-T, así como sobre los polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos, consultar la sección de este sumario sobre Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda).

Respuesta al tratamiento inicial

La rapidez de la destrucción de las células leucémicas después del inicio del tratamiento y el grado de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con el resultado a largo plazo. Esto se explica porque la sensibilidad farmacológica de las células leucémicas y el comportamiento farmacodinámico y farmacogenómico del huésped afectan la respuesta terapéutica,[117] y la respuesta temprana tiene gran importancia pronóstica. Las siguientes son algunas de las formas que se han utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento de la células leucémicas:

1. Determinación de la enfermedad residual mínima (ERM).
2. Respuestas en la médula ósea en el día 7 y el día 14.
3. Respuesta en la sangre periférica a la profase de corticoesteroides.
4. Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica.
5. Enfermedad residual mínima en la sangre periférica antes del final de la inducción (días 8 y 15).
6. Leucemia persistente al final de la inducción (fracaso de la inducción).

Determinación de la enfermedad residual mínima

La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea a menudo es complicada y relativamente insensible. Tradicionalmente, se ha usado un límite del 5 % de blastocitos en la médula ósea (detectados por microscopía óptica) para determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a un índice de 1 en 20 células malignas. Se necesitan técnicas especializadas para detectar concentraciones más bajas de células leucémicas en la sangre y en la médula, como las pruebas con la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que identifican reordenamientos génicos únicos de la Ig o el receptor de las células T y transcritos de fusión producidos por las translocaciones cromosómicas; o ensayos de citometría de flujo, que detectan inmunofenotipos específicos de la leucemia. Estas técnicas permiten detectar hasta una célula leucémica entre 100 000 células normales, y detectan habitualmente una ERM de 1 en 10 000 células.[118] Las técnicas nuevas de secuenciación de alto rendimiento (HTS) de los reordenamientos génicos de Ig o del receptor de células T aumentan la sensibilidad para la detección de la ERM hasta 1 en 1 millón de células (10^-6 o 0,001 %).[119]

En múltiples estudios se demostró que la ERM al final de la inducción es un factor de pronóstico independiente de importancia para el desenlace en niños y adolescentes con LLA de linaje B.[120,121,122] La respuesta según la ERM permite diferenciar el desenlace para subconjuntos de pacientes definidos por la edad, el recuento leucocitario y las anomalías citogenéticas.[123] En general, los pacientes con los índices más altos de ERM al final de la inducción tienen un pronóstico más precario que aquellos con índices más bajos o indetectables.[118,120,121,122] Sin embargo, el riesgo absoluto de recaída de acuerdo con el índice de ERM específico varía según el subtipo genético. Por ejemplo, con cualquier índice detectable de ERM al final de la inducción, los pacientes con características citogenéticas favorables, como ETV6-RUNX1 o hiperdiploidía alta, tienen un riesgo absoluto de recaída posterior más bajo que otros pacientes, mientras que los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto tienen un riesgo absoluto de recaída posterior más alto en comparación con otros pacientes.[124] Esta observación quizás tenga repercusiones importantes al formular esquemas de clasificación del riesgo a partir de la ERM.

Casi todos los grupos usan la ERM al final de la inducción como un factor que determina la intensidad del tratamiento durante la posinducción. Los pacientes con índices más altos de ERM (por lo general >0,1 % a 0,01 %) se asignan a tratamientos más intensivos.[118,121,125]; [126][Nivel de evidencia: 2A]

En un estudio de 619 niños con LLA, se comparó la utilidad pronóstica de la ERM evaluada mediante citometría de flujo y mediante el ensayo de HTS más sensible. Con el valor de corte del 0,01 % para la ERM al final de la inducción, la HTS permitió identificar casi un 30 % más de casos como positivos (es decir, >0,01 %). Los pacientes que obtuvieron un resultado positivo en la HTS, pero un resultado negativo en la citometría de flujo, exhibieron un pronóstico intermedio en comparación con los pacientes con resultados congruentes en los dos métodos, ya sea ambos positivos o negativos. Los pacientes que cumplieron con los criterios de LLA de riesgo estándar con una ERM indetectable mediante la HTS exhibieron un pronóstico especialmente favorable (SSC a 5 años, 98,1 %).[119]

El índice de ERM 10 a 12 semanas después del comienzo del tratamiento (fin de la consolidación) también tiene importancia pronóstica. Los pacientes con índices altos de ERM en este momento exhiben una SSC significativamente inferior en comparación con otros pacientes.[122,123,127]

• Leucemia linfoblástica aguda de células B. A partir de la evaluación de la ERM en dos momentos (al final de la inducción y al final de la consolidación), los pacientes con LLA-B se clasifican en los siguientes tres subgrupos de pronóstico:[123]
  1. ERM baja o indetectable al final de la inducción: mejor pronóstico.
  2. ERM alta al final de la inducción, pero ERM baja o ausente al final de la consolidación: pronóstico intermedio.
  3. ERM alta al final de la consolidación (semana 12 de tratamiento): peor pronóstico. El efecto pronóstico de la ERM al final de la consolidación está modulado por los criterios de riesgo del NCI. Los pacientes de riesgo alto según el NCI, con ERM alta al final de la consolidación tienen tasas de SSE inferiores a las de los pacientes con riesgo estándar según el NCI, con valores de ERM similares en este momento.[127]
• Leucemia linfoblástica aguda de células T. Hay menos estudios sobre la importancia pronóstica de la ERM en los pacientes con LLA-T. El grupo United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL) notificó que los pacientes de LLA-T con ERM indetectable al final de la inducción exhibieron desenlaces excelentes, mientras que los pacientes con índices muy altos de ERM (>5 %) al final de la inducción exhibieron un pronóstico precario. Sin embargo, no se encontró ninguna relación entre al índice de ERM al final de la inducción y el riesgo de recaída para el resto de los pacientes con LLA-T.[124] El Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium también notificó que los pacientes de LLA-T con ERM muy baja al final de la inducción (<10^-4) presentaron un desenlace muy favorable.[42]

  En otro estudio también se indicó que la ERM en un momento posterior quizás acarree mayor importancia pronóstica en la LLA-T.[128] En el ensayo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118), el estado de la ERM en el día 78 (semana 12) fue el predictor de recaída más importante en los pacientes con LLA-T.[128] Los pacientes con ERM detectable al final de la inducción que tenían un resultado negativo para la ERM en el día 78, por lo general exhibieron un pronóstico favorable, de manera similar a los pacientes con un resultado negativo para la ERM en un momento más temprano, al final de la inducción.[128]

Las mediciones de la ERM, junto con otras características del cuadro clínico inicial, también se han usado para identificar subconjuntos de pacientes con un riesgo de recaída muy bajo. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97 ± 1 %) para los pacientes con un fenotipo de células B precursoras, edad y recuento leucocitario de riesgo estándar según el NCI, estado SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM inferiores a 0,01 % en el día 8 (sangre periférica) y al final de la inducción (médula ósea).[121] Los desenlaces excelentes en los pacientes con ERM baja al final de la inducción persisten más de 10 años después del diagnóstico.[129]

Se observó que la modificación del tratamiento a partir de la determinación de la ERM mejora el desenlace.

• En el estudio UKALL2003 (NCT00222612) se demostró que la reducción del tratamiento (es decir, 1 en lugar de 2 cursos de intensificación diferida) no afectó de manera adversa el desenlace de los pacientes que no eran de riesgo alto con una ERM favorable al final de la inducción.[21][Nivel de evidencia: 1iiDii] En un ensayo controlado aleatorizado (UKALL2003) también se demostró mejora de la SSC para los pacientes de riesgo estándar y de riesgo intermedio que recibieron tratamiento intensificado después de una ERM al final de la inducción superior a 0,01 % (tasas de SSC a 5 años, 89,6 % para tratamiento intensificado vs. 82,8 % para tratamiento estándar).[130]
• En el ensayo holandés AAL10, se estratificó a los pacientes en los tres grupos de riesgo de acuerdo con la ERM después del primer mes de tratamiento y del segundo ciclo de quimioterapia, de la siguiente manera:[131][Nivel de evidencia: 2A]
  • Riesgo estándar (ERM baja después del primer mes de tratamiento).
  • Riesgo moderado (ERM alta después del primer mes de tratamiento, ERM baja después del segundo ciclo de quimioterapia).
  • Riesgo alto (ERM alta después del segundo ciclo de quimioterapia).

  En comparación con los ensayos previos dirigidos por el mismo grupo, el tratamiento fue menos intensivo para el grupo de pacientes de riesgo estándar, y más intensivo para los pacientes de riesgo moderado y riesgo alto. La tasa de SSC a 5 años (87 %) y la tasa de SG (92 %) fueron superiores a las de los estudios holandeses anteriores.

Respuestas en la médula ósea el día 7 y el día 14

Los pacientes que exhiben una reducción rápida de las células leucémicas hasta menos del 5 % en la médula ósea al cabo de 7 o 14 días del inicio de la quimioterapia multifarmacológica exhiben un pronóstico más favorable que los pacientes con una eliminación más lenta de las células leucémicas de la médula ósea.[132] En general, las evaluaciones de la ERM al final de la terapia de inducción han reemplazado las evaluaciones morfológicas de los días 7 y 14 como indicadores pronósticos de la respuesta al tratamiento, porque estos últimos pierden su importancia pronóstica en los análisis multivariantes una vez que se incluye la ERM.[121,133]

Respuesta en la sangre periférica a la profase de corticoesteroides

Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos hasta menos de 1000/µl después de una profase de inducción de 7 días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) exhiben un pronóstico más favorable que los pacientes con recuentos de blastocitos periféricos que superan 1000/µl (respuesta precaria a la prednisona).[20] La respuesta precaria a la prednisona se observa en menos del 10 % de los pacientes.[20,134] La estratificación del tratamiento en los protocolos de los ensayos clínicos del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se basa en parte en la respuesta temprana a la profase de prednisona de 7 días (administrada justo antes del inicio de la inducción multifarmacológica a la remisión).

Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica

Los pacientes con células leucémicas circulantes persistentes después 7 a 10 días de iniciar la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento del riesgo de recaída en comparación con aquellos que ya no tienen blastocitos periféricos al cabo de 1 semana de tratamiento.[135] Se encontró que la tasa de eliminación de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica en la LLA de células T y de linaje B.[135]

Enfermedad residual mínima en la sangre periférica antes del final de la inducción (días 8 y 15)

También se evaluó la ERM en la sangre periférica una semana después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica de inducción como un factor pronóstico de la respuesta temprana al tratamiento.

• En un estudio del COG en el que participaron casi 2000 niños con LLA, la presencia de ERM en la sangre periférica en el día 8 se relacionó con un pronóstico adverso; los índices de ERM elevados se relacionaron con un desenlace progresivamente más precario.[121]
• En el análisis multivariante, la ERM al final de la terapia de inducción fue el factor pronóstico más potente, pero la ERM en la sangre periférica el día 8 mantuvo su importancia pronóstica, así como el grupo de riesgo del NCI y la presencia de trisomías favorables. En un estudio más pequeño se evaluó la importancia pronóstica de la ERM en la sangre periférica en el día 15 después de una semana de una profase de corticoesteroides y una semana de terapia de inducción multifarmacológica.[136] En este estudio también se observó la importancia multivariante de los índices de ERM en la sangre periférica al cabo de una semana de terapia de inducción multifarmacológica.

En ambos estudios se identificó a un grupo de pacientes que alcanzó índices bajos de ERM después de una semana de terapia de inducción multifarmacológica y que después presentó una tasa baja de fracaso del tratamiento.

Leucemia persistente al final de la inducción (fracaso de la inducción).

La gran mayoría de niños con LLA alcanza una remisión morfológica completa al final del primer mes de tratamiento. La presencia de más de un 5 % de linfoblastos en la evaluación morfológica al final de la fase de inducción se observa en el 1 % al 2 % de los niños con LLA.[21,22,137,138,139]

Las características relacionadas con un riesgo más alto de fracaso de la inducción son las siguientes:[139,140,141]

• Fenotipo de células T.
• Recuentos de GB más altos en el momento del diagnóstico para los pacientes con LLA-B.
• Edad avanzada.
• Características biológicas desfavorables.
  • Reordenamientos de KMT2A.
  • Reordenamiento de BCR-ABL1 (Ph+ ALL) (antes del uso de inhibidores de la tirosina cinasa).
  • Reordenamiento de PDGFRB (con mayor frecuencia EBF1-PDGFRB), que a menudo se vincula con el subtipo similar a Ph.[139,142] Estos pacientes representan menos del 1 % de los casos de LLA-B en niños, pero abarcan hasta el 10 % de los casos de fracaso de la inducción.[139] En un estudio retrospectivo, 43 de 49 pacientes (88 %) con fusiones PDGFRB presentaron valores de ERM al final de la inducción superiores al 1 %.[143]

En un estudio retrospectivo grande, la tasa de SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo el 32 %.[137] Sin embargo, la heterogeneidad clínica y biológica fue significativa. Se observó un desenlace relativamente favorable en los pacientes con LLA-B de entre 1 y 5 años de edad sin características citogenéticas adversas (reordenamientos de KMT2A o BCR-ABL). Este grupo presentó una supervivencia a 10 años que superó el 50 % y, en este subconjunto el TCMH durante la primera remisión no se relacionó con una ventaja de supervivencia en comparación con la quimioterapia sola. Los pacientes con los resultados más precarios (supervivencia a 10 años <20 %) fueron aquellos de 14 a 18 años de edad o los que tenían el cromosoma Ph o reordenamiento de KMT2A. Los pacientes con LLA-B menores de 6 años y los pacientes con LLA-T (sin importar la edad) exhiben mejores desenlaces si reciben un TCMH alogénico después de lograr una RC en comparación con los pacientes que reciben tratamiento adicional con quimioterapia sola.

Citometría de flujo versus evaluación morfológica

Ahora se está integrando la ERM con la evaluación morfológica para determinar la respuesta a la terapia de inducción sobre la base de estudios en los que se observó que los pacientes con índices de ERM superiores al 5 %, a pesar de una remisión morfología completa, tuvieron resultados similares a los pacientes con fracaso de la inducción desde el punto de vista morfológico.

1. En el estudio UKALL2003 (NCT00222612), 59 de 3113 pacientes (1,9 %) presentaron fracaso de la inducción en la evaluación morfológica.[139]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 51 %, y la tasa de SG fue del 58 %.
   • Sin embargo, el 2,3 % de los pacientes obtuvieron una remisión morfológica, con una ERM ≥5 % medida por PCR cuantitativa en tiempo real de IgH-receptor de células T. Este grupo tuvo una tasa de SSC a 5 años del 47 %, similar a quienes presentaron fracaso de la inducción en la evaluación morfológica.
   • Los autores indicaron que el uso de los criterios morfológicos y de la ERM para definir el fracaso de la inducción permite identificar con mayor precisión a los pacientes con desenlaces precarios.
2. En un estudio de 9350 pacientes inscritos en ensayos clínicos del COG entre 2004 y 2014 se compararon las características de los pacientes y sus desenlaces clasificados por características morfológicas (M1 vs. M2/M3) y estado de la ERM evaluada por citometría de flujo (<5 % vs. ≥5 %). La remisión morfológica (estado M1) se logró en el 98,6 % de los pacientes con LLA-B y el 93,8 % de los pacientes con LLA-T al final de la terapia de inducción.[144]
   • La evaluación morfológica y la ERM concordaron en el 97,4 % de los niños. Sin embargo, solo el 87,3 % de los pacientes con LLA-T se clasificaron como M1 y con ERM <5 %, mientras que el 97,8 % de los pacientes con LLA-B obtuvieron una remisión coincidente.
   • Alrededor del 20 % los pacientes (40 de 202) con morfología M2/M3 tuvieron una ERM <5 %. Los pacientes de LLA-B con morfología M2/M3, pero ERM <5 %, tuvieron una tasa de SG a 5 años del 72,7 %, que fue inferior a la de pacientes que coincidieron en la remisión (tasa de SG a 5 años, 93,8 %) pero superior a la de pacientes con médula de tipo M3 (tasa de SG a 5 años, 43,4 %).
   • Entre los pacientes de LLA-B y LLA-T con médula de tipo M1, un 0,9 % de los pacientes con LLA-B y un 6,9 % de los pacientes con LLA-T tuvieron una ERM ≥5 %. Su desenlace se comparó al de pacientes con médula de tipo M1 y ERM <5 % y se muestra en el Cuadro 5 a continuación.
   • En el Cuadro 5 se muestra que en los niños de LLA-B con médula de tipo M1 y ERM ≥5 %, la tasa de SSC a 5 años fue muy inferior a la de los niños con remisión coincidente (59,1 vs. 87,1 %) pero fue superior a la de niños que no estaban en remisión coincidente (M2 con ERM ≥5 %: tasa de SG a 5 años, 39,1 %).
   • La repercusión en la SSC de una ERM ≥5 % en niños con LLA-B en remisión morfológica estuvo determinada por los pacientes de riesgo alto del NCI, dado que no hubo una diferencia marcada en la SSC entre los pacientes de riesgo estándar del NCI en remisión morfológica con ERM ≥5 % o sin esta.
   • También se observó una SSC inferior en los pacientes de LLA-T con médula de tipo M1 y ERM ≥5 % en comparación con los que presentaron remisión coincidente (87,6 vs. 80,3 %); sin embargo, el desenlace para todos los pacientes con LLA-T que no estaban en remisión (ya sea por evaluación morfológica, por ERM o ambas) fue superior al de pacientes comparables con LLA-B.
   • Los factores predictivos de ERM discordante (≥5 %) para pacientes en remisión morfológica al final de la inducción incluyeron: edad de 10 años o más, recuento de GB de 50 000/µl o superior en el momento de la presentación inicial o características citogenéticas neutras o desfavorables y LLA TPT (para pacientes con LLA-T).

Cuadro 5. Supervivencia sin complicaciones a 5 años y supervivencia general entre pacientes en remisión coincidente, remisión discordante, y resultados coincidentes de ausencia de remisión en la médula ósea al final de la inducción^a

Resultado		M1/ERM <5 %	Valor deP b	M1/ERM ≥5 %	Valor deP c	M2/ERM ≥5 %
RA = riesgo alto; ERM = enfermedad residual mínima; RE = riesgo estándar.
a Adaptación de Gupta et al.[144]
b Valor deP para la comparación de M1/ERM <5 % con M1/ERM ≥5 %.
c Valor deP para la comparación de M1/ERM ≥5 % con M1/ERM ≥5 %.
Tasas de supervivencia sin complicaciones:
LLA-B, general		87,1 ± 0,4 % (n = 7682)	<0,0001	59,1 ± 6,5 % (n = 66)	0,009	39,1 ± 7,9 % (n = 40)
	LLA-B, RE	90,8 ± 0,4 % (n = 5000)	0,25	85,9 ± 7,6 % (n = 22)	0,45	76,2 ± 15,2 % (n = 9)
	LLA-B, RA	80 ± 0,9 % (n = 2682)	<0,0001	44,9 ± 8,3 % (n = 44)	0,05	29 ± 8,2 % (n = 31)
LLA-T		87,6 ± 1,5 % (n = 1303)	0,01	80,3 ± 7,3 % (n = 97)	0,13	62,7 ± 13,5 % (n = 40)
Tasas de supervivencia general:
LLA-B, general		93,8 ± 0,3 % (n = 7682)	<0,0001	77,2 ± 5,6 % (n = 66)	0,01	59 ± 8,9 % (n = 40)
	LLA-B, RE	96,6 ± 0,3 % (n = 5000)	0,24	95,5 ± 4,6 % (n = 22)	0,75	88,9 ± 12,1 % (n = 9)
	LLA-B, RA	88,4 ± 0,7 % (n = 2682)	<0,0001	66,9 ± 8,3 % (n = 44)	0,06	51,4 ± 10,4 % (n = 31)
LLA-T		91,9 ± 1,3 % (n = 1303)	0,005	83,4 ± 6,8 % (n = 97)	0,34	76,7 ± 12,3 % (n = 40)

Grupos pronósticos (riesgo)

Durante décadas, los grupos de ensayos clínicos que estudian la LLA infantil han usado esquemas de clasificación del riesgo para asignar a los pacientes a los regímenes terapéuticos de acuerdo con el cálculo del riesgo de fracaso del tratamiento. En los primeros sistemas de clasificación de riesgo se utilizaban factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación inicial. Luego se añadió la respuesta a las medidas terapéuticas; algunos grupos usan la respuesta morfológica temprana en la médula ósea (por ejemplo, en el día 8 o 15) y otros, la respuesta de las células leucémicas circulantes a la monoterapia con prednisona. En los sistemas modernos de clasificación del riesgo, se siguen usando factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación inicial y se incorporan las alteraciones citogenéticas y genómicas de las células leucémicas en el momento del diagnóstico (por ejemplo, translocaciones favorables y desfavorables) y la respuesta al tratamiento a partir de la detección de la ERM al final de la inducción (y en algunos casos, en momentos posteriores).[128] A continuación, se describen de manera breve los sistemas de clasificación del riesgo de los grupos COG y BFM.

Grupos de riesgo del Children's Oncology Group

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), al inicio se estratifica a los niños con LLA en grupos de tratamiento (con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento) a partir de un subconjunto de factores pronósticos, como los siguientes:

• Edad.
• Recuento de GB en el momento del diagnóstico.
• Inmunofenotipo.
• Alteraciones citogenéticas o genómicas.
• Presencia de enfermedad extramedular.
• Síndrome de Down.
• Pretratamiento con corticoesteroides.

Las tasas de SSC superan el 85 % en los niños que cumplen con los criterios de riesgo bajo (1 a <10 años de edad, recuento de GB <50 000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras). Las tasas de SSC son de alrededor del 75 % en los niños que cumplen con los criterios de riesgo alto.[4,52,134,145,146] Otros factores, como las anomalías citogenéticas y las mediciones de la respuesta temprana al tratamiento (por ejemplo, el índice de ERM en la sangre periférica en el día 8 y en muestras de la médula ósea al final de la inducción) junto con la edad de presentación, el recuento de GB, el inmunofenotipo, la presencia de enfermedad extramedular y el tratamiento previo con corticoesteroides permiten identificar grupos de pacientes para la terapia de posinducción con tasas previstas de SSC que oscilan entre menos del 40 % y más del 95 %.[4,121]

Los pacientes con un riesgo muy alto de fracaso terapéutico son los siguientes:[147,148,149,150]

• Lactantes con reordenamientos de KMT2A.
• Pacientes con hipodiploidía (<44 cromosomas).
• Pacientes con fracaso de la inducción inicial.

Grupos de riesgo de Berlin-Frankfurt-Münster

Desde 2000, la estratificación de riesgo en los protocolos del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se basa de manera casi exclusiva en criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa con mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).

Los grupos de riesgo del BMF son los siguientes:[123]

• Riesgo estándar: pacientes con resultado negativo para la ERM (es decir, <0,01 %) en la semana 5 y la semana 12.
• Riesgo intermedio: pacientes con resultado positivo para la ERM en la semana 5 y ERM baja (<0,1 %) en la semana 12.
• Riesgo alto: pacientes con ERM alta (≥0,1 %) en la semana 12. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, con independencia de la ERM posterior.

En la clasificación de riesgo vigente no se tienen en cuenta el fenotipo, el cálculo de la masa de células leucémicas (también conocido como factor de riesgo BFM) ni el estado del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) se consideran de riesgo alto, con independencia de las medidas de respuesta temprana.

Grupos pronósticos (riesgo) en evaluación clínica

1. Ensayos del COG AALL1731 [NCT03914625], de riesgo estándar y AALL1732 [NCT03959085], de riesgo alto. El COG clasifica a los pacientes de LLA-B en 6 grupos de riesgo (riesgo estándar favorable, riesgo estándar promedio, riesgo estándar alto, riesgo alto favorable, riesgo alto y riesgo muy alto) a partir de las siguientes características:
   • Edad y recuento leucocitario en el momento de la presentación inicial (criterios de los grupos de riesgo del NCI).[3]
     • Riesgo estándar (bajo) del NCI: incluye a los niños de 1 a <10 años con GB <50 000/µl en el momento del diagnóstico.
     • Riesgo alto del NCI: incluye a los niños ≥10 años o con GB ≥ 50 000/µl en el momento del diagnóstico.
   • Enfermedad extramedular (presencia o ausencia de leucemia en el SNC o los testículos).
     • SNC1: ausencia de blastocitos en la preparación de la citocentrífuga del LCR, sin importar el número de GB.
     • SNC2: presencia de <5 GB/μl en el LCR y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga; o PL traumática, ≥5 GB/μl, resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga, pero un resultado negativo en el algoritmo de Steinherz/Bleyer.
     • El grupo SNC3 se divide en los siguientes tipos:
       • SNC3a: <10 GR/μl; ≥5 GR/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga.
       • SNC3b: ≥ 10 GR/μl; ≥5 GR/μl y resultado positivo en el algoritmo de Steinherz/Bleyer.
       • SNC3c: signos clínicos de leucemia en el SNC (parálisis del nervio facial, compromiso ocular o encefálico o síndrome hipotalámico).
   • Alteraciones genómicas en las células leucémicas.
   • Presencia de ERM en la sangre periférica en el día 8.
   • Presencia de ERM y respuesta morfológica en la médula ósea en el día 29.
   • Presencia de ERM al final de la consolidación.
   • Pretratamiento con corticoesteroides.

   Ahora no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana en la médula ósea en los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con fenotipo de células T se tratan en un estudio separado y el riesgo no se clasifica de esta forma.

   Las definiciones de características citogenéticas favorables, desfavorables y neutras para los pacientes con LLA-B se describen a continuación.

   • Las características citogenéticas favorables comprenden las siguientes:
     • Hiperdiploidía con trisomía doble, en los cromosomas 4 y 10; o
     • fusión ETV6-RUNX1.
   • Las características citogenéticas desfavorables comprenden las siguientes:
     • Hipodiploidía (<44 cromosomas o índice de DNA <0,81).
     • Reordenamientos de KMT2A.
     • t(17;19)(q21-q22;p13.3) o el transcrito resultante de la fusión E2A-HLF.
     • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21); y
     • LLA Ph+ (transcrito de la fusión BCR-ABL1 o t(9;22)(q34;q11)). Los pacientes con LLA Ph+ se tratan en un ensayo clínico separado.
   • Características citogenéticas neutras: ausencia de características citogenéticas favorables o desfavorables.

   Los pacientes de riesgo estándar según el NCI se dividen en un grupo con desenlace muy favorable (riesgo estándar favorable; tasa de SSE a 5 años, >95 %), un grupo con desenlace favorable (riesgo estándar promedio; tasa de SSE a 5 años, 90–95 %), y el resto comprende el último grupo con una tasa de SSE a 5 años inferior al 90 % (riesgo estándar alto). Los pacientes del grupo de riesgo estándar alto reciben quimioterapia de base según los regímenes para la LLA-B de riesgo alto con consolidación intensificada, mantenimiento provisional y terapia de reinducción. Los criterios para estos tres grupos se describen a continuación en los Cuadros 6, 7 y 8.

   Cuadro 6. Leucemia linfoblástica aguda de células B de riesgo estándar favorable (con síndrome de Down o sin este)

   Grupo de riesgo del NCI	Estadio del SNC	Pretratamiento con corticoesteroidesa	Características genéticas favorables (ETV6-RUNX1o trisomía doble)	ERM en la sangre periférica en el día 8	ERM en la médula ósea en el día 29
   ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; RE = riesgo estándar; SNC = sistema nervioso central; TD = trisomía doble.
   a En el mes previo al diagnóstico.
   RE	1, 2	Ninguna	Sí	<1 %	<0,01 %

   Cuadro 7. Leucemia linfoblástica aguda de células B de riesgo estándar promedio (con síndrome de Down y sin este)

   Grupo de riesgo del NCI	Estadio del SNC	ETV6-RUNX1	TD	Características citogenéticas neutras	ERM en la sangre periférica en el día 8	ERM en la médula ósea en el día 29
   ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; RE = riesgo estándar; SNC = sistema nervioso central; TD = trisomía doble.
   RE	1, 2	Sí, cualquiera de los dos		No	≥1 %	<0,01 %
   RE	1, 2	No	Sí	No	Cualquiera	≥0,01 a <0,1 %
   RE	1	No	No	Sí	Cualquiera	<0,01 %

   Cuadro 8. Leucemia linfoblástica aguda de células B de riesgo estándar alto

   Grupo de riesgo del NCI	Estadio del SNC	ETV6-RUNX1	TD	Características citogenéticas neutras	Características citogenéticas desfavorables	ERM en la sangre periférica en el día 8	ERM en la médula ósea en el día 29
   ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; RE = riesgo estándar; SNC = sistema nervioso central; TD = trisomía doble.
   RE	1, 2	Sí	No	No	No	Cualquiera	≥0,01 %
   RE	1, 2	No	Sí	No	No	Cualquiera	≥0,1 %
   RE	1	No	No	Sí	No	Cualquiera	≥0,01 %
   RE	2	No	No	Sí	No	Cualquiera	Cualquiera
   RE	1, 2	No	No	No	Sí	Cualquiera	Cualquiera

   La LLA-B de riesgo alto favorable se define a partir de las características descritas en el Cuadro 9. Estos pacientes presentaron una tasa de SSC superior a 90 % en los ensayos clínicos del COG de pacientes en riesgo alto realizados antes.

   Cuadro 9. Características de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B de riesgo alto favorable

   Grupo de riesgo del NCI	Edad (años)	Estado del SNC	Leucemia testicular	Pretratamiento con corticoesteroides	Características genéticas favorables (ETV6-RUNX1o TD)	ERM en la médula ósea al final de la inducción
   RA	<10	1	Ninguno	≤24 horasa	Sí	<0,01 %
   ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; SNC = sistema nervioso central; TD = trisomía doble.
   a Dentro de 2 semanas del diagnóstico.

   La LLA-B de riesgo alto se define a partir de las características descritas en el Cuadro 10. Los pacientes de riesgo estándar del NCI se pasan al grupo de riesgo alto a partir del pretratamiento con corticoesteroides y el compromiso en el SNC o en los testículos.

   Cuadro 10. Características de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B de riesgo alto

   Grupo de riesgo del NCI	Edad (años)	Leucemia en el SNC o testicular	Pretratamiento con corticoesteroides	Características citogenéticas	ERM en la médula ósea al final de la inducción	ERM en médula ósea al final de la consolidación
   SNC = sistema nervioso central; ERM = enfermedad residual mínima; N/A = no aplica; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; RA = riesgo alto; RE = riesgo estándar.
   a SNC3.
   b Se excluye la LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+).
   c Solo se evalúa la ERM en la médula ósea al final de la consolidación en los pacientes con ERM ≥0,01 % en la médula ósea al final de la inducción.
   d Dentro de 2 semanas del diagnóstico.
   e SNC2 o SNC3.
   RE	<10	Sía	Cualquiera	Cualquierab	Cualquiera	<1 %c
   RE	<10	No	>24 horasd	Cualquierab	Cualquiera	<1 %c
   RA	≥10	Cualquiera	Cualquiera	Cualquierab	<0,01 %	NA
   RA	<10	Síe	Cualquiera	Cualquierab	<0,01 %	NA
   RA	<10	No	>24 horasd	Cualquierab	<0,01 %	NA
   RA	<10	No	≤24 horasd	Neutro o desfavorableb	<0,01 %	NA
   RA	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Cualquierab	≥0,01 %	<0,01 %

   Los pacientes de riesgo alto del NCI con ERM ≥0,01 % en la médula ósea al final de la consolidación se clasifican en el grupo de riesgo muy alto y son aptos para participar en un ensayo clínico de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) durante la primera remisión (NCT03792633).

   Aunque los pacientes con LLA-B y síndrome de Down se clasifican en grupos de riesgo similares a otros niños, los pacientes con síndrome de Down del grupo de riesgo alto reciben un régimen de tratamiento modificado para disminuir la toxicidad.

2. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-ALL or Stage II-IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma). El COG usa los siguientes criterios para asignar la categoría de riesgo en los pacientes con LLA-T:

   Riesgo estándar.
   

   • Médula de tipo M1 con ERM <0,01 % en el día 29.
   • Estado SNC1 sin enfermedad testicular en el momento del diagnóstico.
   • Sin pretratamiento con corticoesteroides.

   Riesgo intermedio.
   

   • Médula de tipo M1 o M2 el día 29 con ERM ≥0,01 %.
   • ERM <0,1 % al final de la consolidación.
   • Cualquier estado del SNC en el momento del diagnóstico.

   Riesgo muy alto.
   

   • Médula de tipo M3 el día 29 o ERM ≥0,1 % al final de la consolidación.
   • Cualquier estado del SNC.
3. Estudio SJCRH Total 17 (NCT03117751) (Total Therapy XVII for Newly Diagnosed Patients With ALL and Lymphoma): el objetivo general de este estudio es utilizar estrategias novedosas de la medicina de precisión teniendo en cuenta las características genómicas hereditarias y específicas de la leucemia, además se usarán abordajes de terapia dirigida para mejorar la tasa de curación y la calidad de vida de los niños con LLA y linfoma linfoblástico agudo.

   Criterios de riesgo bajo (alrededor de 42 % de los pacientes).
   

   • LLA-B con un índice de DNA ≥1,16, fusión ETV6-RUNX1, o edad de 1 a 9,9 años y recuento de GB <50 × 10⁹ /l en el momento de la presentación inicial.
   • Los pacientes no deben tener ninguna de las siguientes características:
     • Estado SNC3 (≥5 GB/µl de blastocitos leucémicos en el LCR o parálisis de nervio craneal).
     • Leucemia testicular evidente (comprobada por ultrasonografía).
     • Características genéticas adversas: fusión BCR-ABL1; fusión TCF3-PBX1; reordenamiento de KMT2A (identificados mediante FISH, PCR, o secuenciación del transcriptoma o del genoma completo); hipodiploidía (definida por índice de DNA <0,95, <44 cromosomas o alteraciones en el número de copias de DNA de todo el genoma y expresión génica); iAMP21; o fusión de MEF2D.
     • Respuesta temprana precaria (≥1 % de linfoblastos en el día 15 de inducción a la remisión o ≥0,01 % de linfoblastos en la fecha de remisión [final de la inducción a la remisión] por métodos inmunológicos o moleculares).

   Criterios de riesgo estándar (alrededor del 48 % de los pacientes).
   

   • Los pacientes con LLA-T o LLA-B que no cumplen con los criterios de la LLA de riesgo bajo o riesgo alto.

   Criterios de riesgo alto (alrededor del 10 % de los pacientes).
   

   • ERM ≥1 % al final de la inducción a la remisión.
   • ERM ≥0,1% al final de la intensificación temprana y disminución insuficiente de los índices de ERM después de 1 a 2 cursos de tratamiento de consolidación.
   • Aumento del índice de ERM hasta ≥0,01 % después de la inducción a la remisión.
   • Hipodiploidía (definida por índice de DNA <0,95, <44 cromosomas o análisis del genoma completo) y ERM ≥0,01 % al final de la inducción a la remisión.
   • Reaparición de linfoblastos leucémicos con una ERM ≥0,01 % en pacientes que antes tenían un resultado negativo para la ERM.
   • ERM de ≥0,01 % detectable de manera persistente después de la reinducción II (semana 17 de la continuación).
4. DFCI ALL 16-001 (NCT03020030) (Risk Classification Schemes in Identifying Better Treatment Options for Children and Adolescents with ALL): los pacientes se asignan a un de los siguientes grupos de riesgo inicial el día 10 del tratamiento según el cuadro clínico inicial y las características biológicas de la leucemia.
   • Riesgo bajo inicial: los participantes cumplen todos los siguientes criterios, LLA de células B, edad de 1 año a menos de 15 años, recuento de GB inferior a 50 x 10⁹ /l, SNC1 o SNC2, sin iAMP21 ni características de riesgo muy alto.
   • Riesgo alto inicial: los participantes cumplen con cualquiera de los siguientes criterios, edad de 15 años o más, recuento de GB superior a 50 x 10⁹ /l, LLA-T, SNC3 y presencia de iAMP21. Ausencia de características de riesgo muy alto.
   • Riesgo muy alto inicial: los participantes cumplen con cualquiera de los siguientes criterios, deleción de IKZF1, reordenamiento del gen MLL, hipodiploidía baja (<40 cromosomas).

   Los pacientes con BCR-ABL1 acaban el tratamiento del protocolo en el día 15. El grupo de riesgo final se determina a partir del grupo de riesgo inicial y de la ERM (evaluada mediante secuenciación de última generación) al final de la inducción (día 32; primer punto de referencia) y en la semana 10 de terapia (segundo punto de referencia):

   • Riesgo bajo final: riesgo inicial bajo y ERM inferior al 0,01 % en el momento del primer punto de referencia.
   • Riesgo alto final: riesgo inicial bajo con ERM superior al 0,01 % en el momento del primer punto de referencia e inferior al 0,1 % en el segundo punto de referencia o riesgo alto inicial con ERM inferior al 0,1 % en el segundo punto de referencia.
   • Riesgo muy alto final: pacientes con riesgo muy alto inicial o cualquier paciente con una ERM superior al 0,1 % en el segundo punto de referencia.

Ensayos clínicos en curso

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Fases del tratamiento

El tratamiento de los niños con LLA por lo general se divide en las siguientes fases:

1. Quimioterapia de inducción a la remisión (en el momento del diagnóstico).
2. Terapia de posinducción (después de alcanzar la remisión completa).
   • Terapia de consolidación o intensificación.
   • Terapia de mantenimiento.

Sitios santuario

En el pasado, determinados sitios extramedulares se consideraban sitios santuario (es decir, espacios anatómicos de poca penetración de muchos de los fármacos quimioterapéuticos de administración oral o intravenosa que a menudo se usan para el tratamiento de la LLA). Los dos sitios santuario más importantes en la LLA infantil son el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. El tratamiento exitoso de la LLA requiere un abordaje eficaz del compromiso leucémico clínico o subclínico en estos sitios considerados santuarios extramedulares.

Sistema nervioso central

En el momento del diagnóstico, cerca del 3 % de los pacientes tienen enfermedad SNC3 (definida por una muestra de líquido cefalorraquídeo con ≥5 glóbulos blancos/μl, linfoblastos o parálisis de nervios craneales). Sin embargo, a menos que se dirija una terapia específica al sistema nervioso central (SNC), la mayoría de los niños presentará con el tiempo leucemia en el SNC evidente sin importar si se detectaron linfoblastos o no en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico inicial. Las terapias dirigidas al SNC son la quimioterapia intratecal, la quimioterapia sistémica dirigida al SNC y la radiación craneal; algunas se incluyen en los regímenes vigentes para la LLA. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Testículos

El compromiso testicular evidente en el momento del diagnóstico se presenta en cerca del 2 % de los niños varones. En los primeros ensayos de la LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era un factor de pronóstico adverso. Sin embargo, no está clara la importancia pronóstica del compromiso testicular inicial cuando se usa un tratamiento inicial más intensivo.[1,2] Tampoco está clara la función de la radioterapia para el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se indicó que se logra un desenlace favorable cuando se usa quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[1] El Children's Oncology Group también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular que se resuelve por completo durante la quimioterapia de inducción.

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

La evaluación y el tratamiento de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben estar coordinados por un equipo multidisciplinario en centros oncológicos u hospitales que cuenten con todas las instalaciones pediátricas de apoyo porque el tratamiento de estos niños supone una compleja evaluación del riesgo y el uso de tratamientos complejos, además de la necesidad de cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, tratamiento de complicaciones infecciosas, apoyo emocional, financiero y del desarrollo).[1] Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Oncólogos y hematólogos pediatras.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Intensivistas pediátricos.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[1] El tratamiento de la LLA infantil a menudo incluye quimioterapia durante 2 a 3 años. Debido a que la mielodepresión y la inmunodepresión generalizada son consecuencias anticipadas de la leucemia y la quimioterapia, se debe disponer de forma inmediata de instalaciones adecuadas para el apoyo hematológico y el tratamiento de infecciones y otras complicaciones durante todas las fases del tratamiento. Alrededor del 1 % al 3 % de los pacientes muere durante la fase de inducción a la remisión y otro 1 % al 3 % muere después de la remisión completa por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[2,3,4,5,6] Es importante que los centros asistenciales y los especialistas encargados de la atención del paciente mantengan contacto con el médico de atención primaria que lo derivó en la comunidad. Una comunicación sólida optimiza cualquier atención de urgencia o cuidados provisionales que necesite el niño en su hogar.

Por lo general, hay ensayos clínicos para los niños con LLA en los que se usan protocolos específicos diseñados para los niños con un riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento y para los niños con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA, a menudo se diseñan a fin de comparar un tratamiento estándar, en un grupo de riesgo en particular, con un abordaje de tratamiento posiblemente superior que quizás mejore la supervivencia o reduzca la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. La mayoría de las innovaciones terapéuticas que aumentaron las tasas de supervivencia de los niños con LLA se lograron mediante ensayos clínicos, por lo tanto es pertinente que a los niños y adolescentes con LLA se les ofrezca la participación en un ensayo clínico.

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica importante que se usa en niños con LLA. Con este abordaje, los niños que en el pasado obtuvieron resultados muy favorables reciben un tratamiento menos intensivo y evitan tratamientos más tóxicos, mientras que los niños con una probabilidad más baja de sobrevivir a largo plazo reciben un tratamiento más intensivo que quizás aumente la probabilidad de curación. (Para obtener más información sobre una serie de características clínicas y de laboratorio que han demostrado tener valor pronóstico, consultar la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo).

Referencias:

1. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed February 1, 2022.
2. Rubnitz JE, Lensing S, Zhou Y, et al.: Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in childhood: the St. Jude experience. Cancer 101 (7): 1677-84, 2004.
3. Christensen MS, Heyman M, Möttönen M, et al.: Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol 131 (1): 50-8, 2005.
4. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013.
5. Lund B, Åsberg A, Heyman M, et al.: Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 551-9, 2011.
6. Alvarez EM, Malogolowkin M, Li Q, et al.: Decreased Early Mortality in Young Adult Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated at Specialized Cancer Centers in California. J Oncol Pract 15 (4): e316-e327, 2019.

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento de inducción estándar de la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

La opción de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Quimioterapia de inducción a la remisión

El objetivo de la primera fase del tratamiento (inducción a la remisión) es producir una remisión completa (RC). Esta fase de inducción suele durar 4 semanas. En general, cerca del 98 % de los pacientes con diagnóstico reciente de LLA-B alcanzan la RC al final de esta fase; las tasas de remisión son más bajas en los lactantes y en niños mayores con LLA-T o que tienen recuentos leucocitarios altos durante la presentación inicial.[1,2,3,4,5]

La quimioterapia de inducción suele incluir los siguientes fármacos, con una antraciclina o sin esta (doxorrubicina o daunorrubicina):

• Vincristina.
• Corticoesteroides (prednisona o dexametasona).
• L-asparaginasa.
• Quimioterapia intratecal.

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) se administra una inducción de 3 fármacos (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa) a los pacientes con LLA-B de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI); y de 4 fármacos (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa con una antraciclina) a los pacientes con LLA-B de riesgo alto del NCI y a todos los pacientes con LLA-T. Otros grupos utilizan cuatro fármacos para la inducción de todos los pacientes.[1,2,3]

Terapia con corticoesteroides

En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en lugar de prednisona durante la inducción a la remisión y en las fases posteriores del tratamiento, aunque hay polémica sobre el beneficio de la dexametasona en todos los subgrupos de pacientes. En algunos ensayos también se indica que la dexametasona durante la inducción tal vez produzca más efectos tóxicos que la prednisona, entre ellos, tasas altas de infecciones, miopatía y cambios de comportamiento.[1,6,7,8] El COG notificó que el uso de dexametasona durante la inducción se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis en niños mayores (edad >10 años),[8] aunque este hallazgo no se corroboró en otros estudios aleatorizados.[1,7]

Evidencia (dexametasona vs. prednisona durante la inducción):

1. El Children's Cancer Group dirigió un ensayo aleatorizado en el que se comparó la dexametasona y la prednisona en pacientes con LLA-B de riesgo estándar que recibieron una inducción de 3 fármacos sin antraciclina.[6]
   • La dexametasona se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior.
   • También se relacionó con una frecuencia más alta de miopatía por corticoesteroides reversible e hiperglucemia. No se observaron diferencias significativas en las tasas de infecciones durante la inducción en los dos grupos aleatorizados.
2. El United Kingdom Medical Research Council dirigió otro ensayo aleatorizado con pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto.[7]
   • En este ensayo se demostró que la dexametasona se relaciona con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.
   • La incidencia de recaídas en el sistema nervioso central (SNC) y en otros sitios fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron dexametasona en comparación con los pacientes que recibieron prednisolona.
   • La dexametasona se relacionó con mayor incidencia de problemas de comportamiento relacionados con los corticoesteroides y miopatía, pero no se observó un exceso de riesgo de osteonecrosis. No hubo diferencia en las tasas de mortalidad durante la inducción entre los grupos aleatorizados.
3. En el ensayo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118) 3720 pacientes se asignaron al azar a recibir dexametasona (10 mg/m² /d) o prednisona (60 mg/m² /d) durante una inducción a la remisión multifarmacológica (que incluyó una antraciclina en todos los pacientes) después de una profase con prednisona de 7 días.[9]
   • La dexametasona se relacionó con mayor incidencia de episodios potencialmente mortales (sobre todo de infecciones), lo que se tradujo en una tasa de mortalidad significativamente más alta (2,5 % para la dexametasona vs. 0,9 % para la prednisona; P = 0,00013).
   • No hubo diferencia en las tasas de osteonecrosis entre los grupos aleatorizados.
   • La incidencia acumulada a los 5 años de recaída fue significativamente más baja con la dexametasona (11 vs. 16 %; P < 0,0001), lo que produjo tasas de SSC a 5 años superiores (84 % para la dexametasona vs. 81 % para la prednisona, P = 0,024), a pesar del aumento en la tasa de mortalidad durante la inducción.
   • No se observaron diferencias en la supervivencia general (SG) de acuerdo con la aleatorización por tipo de corticoesteroide, aunque el estudio no tuvo una potencia suficiente como para detectar diferencias pequeñas en la SG.
   • En un análisis por subgrupos predefinido, se observó un beneficio de supervivencia con el tratamiento de dexametasona en los pacientes con LLA-T y una respuesta favorable a la profase con prednisona (tasas de SG a 5 años, 91 % para dexametasona vs. 83 % para prednisona, P = 0,036).
4. El COG dirigió un ensayo aleatorizado de dexametasona y prednisona en pacientes del NCI con LLA-B de riesgo alto.[8] Los pacientes se asignaron al azar a recibir 14 días de dexametasona o 28 días de prednisona durante una inducción de 4 fármacos (incluso una antraciclina). En este ensayo también se incluyó una comparación aleatorizada de metotrexato en dosis altas o en aumento escalonado durante la fase de mantenimiento provisional.
   • La dexametasona se relacionó con una tasa más alta de infecciones, pero no hubo diferencia en la tasa de mortalidad durante la inducción entre la dexametasona y la prednisona.
   • En los pacientes menores de 10 años en el momento del diagnóstico, se observó una interacción importante en la aleatorización a los grupos de corticoesteroides y metotrexato; sin embargo, el mejor desenlace para este grupo de pacientes se observó en quienes recibieron dexametasona durante la inducción y dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento provisional.
   • La aleatorización al corticoesteroide se interrumpió temprano para los pacientes de 10 años o más en el momento del diagnóstico debido a tasas excesivas de osteonecrosis en los pacientes asignados al azar a recibir dexametasona; sin embargo, no hubo beneficio de la dexametasona para la SSC de estos pacientes de más edad (tasas de SSC a 5 años de 73,1 % con dexametasona y 73,9 % con prednisona; P = 0,78).

La relación entre las dosis de dexametasona y prednisona quizás afecta el desenlace. En los estudios en los que la relación entre las dosis de dexametasona y prednisona fue de 1:5 a 1:7, se observó un mejor resultado para la dexametasona, mientras que en los estudios en los que se usó una relación de 1:10 se observaron resultados similares.[10]

L-asparaginasa

Las siguientes son las formas de L-asparaginasa que se han usado en el tratamiento de los niños con LLA:

• Pegaspargasa (PEG-asparaginasa).
• Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (L-asparaginasa de Erwinia).
• L-asparaginasa natural de Escherichia coli (E. coli) (no se consigue en los Estados Unidos, pero todavía se consigue en otros países).

Pegaspargasa (PEG-asparaginasa)

La pegaspargasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de E. coli mediante un enlace covalente de polietilenglicol, es la preparación que más se usa durante las fases de inducción y posinducción del tratamiento en pacientes con diagnóstico reciente en los Estados Unidos y Europa occidental.

La pegaspargasa se administra por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV).[11] La farmacocinética y los perfiles de toxicidad son similares para la administración IM o IV de la pegaspargasa.[11] No se ha comprobado que la administración IV de la pegaspargasa sea más tóxica que la administración IM.[11,12,13]

La pegaspargasa tiene una semivida en suero mucho más larga que la L-asparaginasa natural de E. coli, y produce un disminución prolongada de la asparagina después de una sola inyección.[14]

Los índices de actividad enzimática de la asparaginasa sérica superiores a 0,1 UI/ml se relacionan con disminución de la asparagina sérica. En algunos estudios se observó que una sola dosis de pegaspargasa por vía IM o IV, como parte de una inducción multifarmacológica, produce un índice de actividad enzimática en suero superior a 0,1 UI/ml en casi todos los pacientes durante por lo menos 2 a 3 semanas.[11,12,15,16] En un estudio de 54 pacientes de riesgo alto del NCI dirigido por el COG, la actividad de asparaginasa plasmática inferior a 0,02 UI/ml se relacionó con agotamiento de la asparaginasa sérica; usando ese valor límite, se estimó que el 96 % de los pacientes mantuvieron el efecto terapéutico (agotamiento de la asparagina plasmática) de 22 a 29 días después de una dosis única de pegaspargasa de 2500 UI/m².[17] En un estudio aleatorizado, el uso de dosis más altas de pegaspargasa (3500 UI/m²) no mejoró el resultado en comparación con el uso de dosis estándar (2500 UI/m²).[18][Nivel de evidencia: 1iiA]

En otro estudio, se redujeron las dosis de pegaspargasa en un intento por disminuir la toxicidad.[19] Aunque las dosis más bajas fueron útiles para mantener concentraciones de asparaginasa apropiadas, superiores a 0,1 UI/ml, la frecuencia de los efectos tóxicos de la asparaginasa fue similar a la notificada antes en estudios de dosis más altas de pegaspargasa. En este estudio no se notificó el efecto de dosis más bajas de pegaspargasa en la SSC.

Evidencia (uso de pegaspargasa en lugar de la L-asparaginasa natural de E. coli):

1. Se llevó a cabo una comparación aleatorizada de pegaspargasa IV versus asparaginasa natural de E. coli. Cada sustancia se administró durante un periodo de 30 semanas después de alcanzar la RC.[13][Nivel de evidencia: 1iiC]
   • El índice de actividad de la asparaginasa sérica (SAA) fue significativamente más alto con la pegaspargasa IV y superó el objetivo terapéutico (>0,1 UI/ml) en casi todos los pacientes durante el periodo de 30 semanas.
   • No se presentaron diferencias significativas en la SSC y la SG entre los grupos aleatorizados.
   • Tampoco se presentaron diferencias en las tasas de efectos tóxicos relacionados con la asparaginasa, como la hipersensibilidad, la pancreatitis y las complicaciones tromboembólicas.
   • En ambos grupos de pacientes se observaron semejanzas en los resultados y las tasas de efectos tóxicos de la asparaginasa.
   • Según la evaluación de las encuestas de pacientes y progenitores, la pegaspargasa IV se relacionó con menos ansiedad vinculada con el tratamiento.
2. En otro ensayo aleatorizado, los pacientes con LLA de riesgo estándar se asignaron a recibir pegaspargasa o asparaginasa natural de E. coli durante la inducción y en cada uno de los dos cursos de intensificación diferida.[15]
   • La actividad y la toxicidad de una dosis única de pegaspargasa con vincristina y prednisona durante la terapia de inducción fueron similares a 9 dosis IM de la L-asparaginasa de E. coli (3 veces a la semana durante 3 semanas).[15]
   • El uso de pegaspargasa se relacionó con una eliminación más rápida de los blastocitos y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.

Los pacientes con reacciones alérgicas a la pegaspargasa se suelen cambiar a la L-asparaginasa de Erwinia. En un análisis del COG se investigó el efecto perjudicial sobre la supervivencia sin enfermedad (SSE) de la interrupción temprana del tratamiento con pegaspargasa en pacientes con LLA-B de riesgo alto. En el estudio se observó que el efecto adverso sobre el desenlace se podía corregir con el uso de L-asparaginasa de Erwinia para completar el curso planeado de terapia con asparaginasa.[20][Nivel de evidencia: 3iiiDii] Las mediciones de los índices de SAA después de una reacción leve o dudosa a la pegaspargasa quizás permitan diferenciar a los pacientes en quienes se debe cambiar la L-asparaginasa de Erwinia (debido a SSA insuficiente) de los pacientes que no necesitan cambiar de preparación.[21,22]

Evidencia (efecto de pronóstico adverso de la interrupción temprana de la pegaspargasa o de la inactivación inadvertida de la asparaginasa):

1. En varios estudios se identificó a un subgrupo de pacientes que presentaron una inactivación inadvertida de la asparaginasa, que se define como la ausencia de concentraciones terapéuticas de SAA sin manifestaciones alérgicas.[23,24]
   • En un ensayo dirigido por el Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) Consortium, el 12 % de los pacientes que al inicio recibieron L-asparaginasa natural de E. coli presentaron una inactivación inadvertida; la SSC fue superior cuando se cambió la preparación de asparaginasa en estos pacientes.[24]
   • Los pacientes que fueron tratados con pegaspargasa tienen niveles más bajos de inactivación inadvertida (<10 %).[13,23,25]

   Se necesita investigar más la frecuencia óptima para la vigilancia farmacocinética de los pacientes tratados con pegaspargasa, y si esto afecta el desenlace.

2. En un informe del COG se incluyeron 8196 pacientes con LLA-B recién diagnosticada que se registraron entre 2004 y 2011.[20][Nivel de evidencia: 3iiiDii]
   • La incidencia acumulada de la interrupción de la pegaspargasa (debida a la toxicidad) fue del 12,2 % en los pacientes de riesgo estándar del NCI y del 25,4 % en los pacientes de riesgo alto del NCI.
   • En análisis multivariable, los pacientes de riesgo alto del NCI que interrumpieron la pegaspargasa temprano tuvieron una SSE más baja (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,5; P = 0,002) que aquellos que recibieron todas las dosis prescritas; en los pacientes de riesgo estándar del NCI, no hubo un efecto de la interrupción de la pegaspargasa en la SSE, excepto en los pacientes con una respuesta lenta y temprana que recibieron terapia de posinducción intensificada (CRI, 1,7; P = 0,03).
   • Los pacientes de riesgo alto del NCI que interrumpieron la pegaspargasa, pero que después cambiaron a la asparaginasa de Erwinia y recibieron todas las dosis planeadas siguientes, no tuvieron un riesgo mayor de recidiva (CRI, 1,1; P = 0,69).
3. En un análisis de 1115 pacientes de LLA sin riesgo alto del protocolo ALL2008 de la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) se notificó lo siguiente:[25]
   • 255 pacientes recibieron un curso interrumpido de asparaginasa debido a la toxicidad, y 46 pacientes presentaron evidencia de inactivación inadvertida durante la vigilancia del fármaco terapéutico.
   • La incidencia acumulada de recidivas en 7 años fue del 11,1 % en los 301 pacientes que recibieron un curso de asparaginasa interrumpido, en comparación con el 6,7 % en los restantes 814 pacientes que recibieron los cursos planeados (CRI, 1,73; P = 0,03).
   • En un modelo Cox, el tratamiento subóptimo con asparaginasa (debido a pegaspargasa interrumpida o a inactivación inadvertida) se relacionó de manera significativa con un riesgo mayor de recidiva (CRI, 1,69; P = 0,03).

Otra formulación de asparaginasa pegilada, llamada calaspargasa pegol, también está disponible para el tratamiento de los niños y adolescentes con LLA.[26] Esta formulación tiene una estructura similar a la pegaspargasa, excepto que tiene un enlace diferente entre la enzima L-asparaginasa y la fracción PEG, lo que se traduce en una semivida más larga.[27,28]

Asparaginasa deErwinia chrysanthemi(L-asparaginasa deErwinia)

La L-asparaginasa de Erwinia se suele usar en pacientes con alergia a la L-asparaginasa natural de E. coli o a la pegaspargasa.

La semivida de la L-asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más corta que la semivida de la asparaginasa natural de E. coli (1,2 días) o de la pegaspargasa (5,7 días).[14] Si se usa la L-asparaginasa de Erwinia la semivida más corta de la preparación de Erwinia exige una administración más frecuente para lograr una reducción adecuada de la asparagina.

Evidencia (aumento de la frecuencia de la dosis de la L-asparaginasa de Erwinia necesaria para lograr el efecto terapéutico previsto):

1. En un ensayo del COG se demostró que la administración IM de la L-asparaginasa de Erwinia 3 veces por semana en los pacientes con alergia a la pegaspargasa conduce a índices terapéuticos de actividad enzimática de la asparaginasa sérica (definidos como un índice de ≥0,1 UI/ml).[29]
   • En ese ensayo, el 96 % de los niños alcanzó un índice de 0,1 UI/ml o más 2 días después de una dosis de L-asparaginasa de Erwinia y el 85 % logró el mismo índice 3 días después de la dosis.
2. En un ensayo de administración IV de L-asparaginasa de Erwinia (programa lunes-miércoles-viernes) a pacientes con alergia a la pegaspargasa, se encontró un índice terapéutico de actividad enzimática de la asparaginasa sérica (definida como ≥0,1 UI/ml) en el 83 % de los pacientes a las 48 horas de la dosis, pero solo en el 43 % de los pacientes a las 72 horas de la dosis.[30]
   • Si la formulación IV de Erwinia se administra en un programa lunes-miércoles-viernes, los autores sugieren que se vigilen los niveles de actividad de la enzima durante 72 horas con el fin de asegurar concentraciones terapéuticas.

Antraciclinas durante la inducción

En los protocolos del COG se administra una inducción de 3 fármacos (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa) a los pacientes con LLA-B de riesgo estándar del NCI; y de 4 fármacos (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa con una antraciclina) a los pacientes con LLA-B de riesgo alto del NCI y a todos los pacientes con LLA-T. Otros grupos utilizan cuatro fármacos para la inducción de todos los pacientes.[1,2,3]

Por lo general se utiliza daunorrubicina o doxorrubicina para los regímenes de inducción que incluyen una antraciclina. En un ensayo aleatorizado de comparación entre ambos fármacos durante la inducción, no se encontraron diferencias en las mediciones de respuesta temprana, como la disminución del recuento de blastocitos periféricos durante la primera semana de tratamiento, las características morfológicas de la médula el día 15 y los índices de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción.[31][Nivel de evidencia: 1iiDiv]

Respuesta a la quimioterapia de inducción a la remisión

Más del 95 % de los niños con LLA recién diagnosticada alcanzarán una RC durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Entre los que no logran alcanzar la RC durante las primeras 4 semanas, cerca de la mitad morirá debido a toxicidad durante la fase de inducción (a menudo, por infecciones) y el resto exhibirá una enfermedad resistente (leucemia persistente en la evaluación morfológica).[32,33,34]; [35][Nivel de evidencia: 3iA]

La mayoría de los pacientes en quienes persiste una leucemia detectable en los estudios morfológicos al final de la fase de inducción de 4 semanas tiene un pronóstico precario y quizás se beneficie de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico una vez logren la RC.[4,36,37] En una serie retrospectiva numerosa, la tasa de SG a 10 años de estos pacientes fue del 32 %.[38] Se observó una tendencia a un desenlace superior para el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con un fenotipo de células T (cualquier edad) y en los pacientes mayores de 6 años con LLA-B. Los pacientes con LLA-B de 1 a 5 años de edad en el momento del diagnóstico que carecían de anomalías citogenéticas adversas (reordenamiento de KMT2A [MLL], BCR-ABL1) tuvieron un pronóstico relativamente favorable, sin ninguna ventaja para el desenlace cuando recibieron un TCMH en comparación con quimioterapia sola.[38]

En los pacientes que alcanzaron una RC, las mediciones de la velocidad de eliminación de los blastocitos y de la ERM tienen gran importancia pronóstica, en especial, en los siguientes casos:

• El porcentaje de blastocitos detectables en la médula ósea mediante estudios morfológicos a los 7 y 14 días del inicio de la terapia multifarmacológica de inducción a la remisión se ha relacionado con el riesgo de recaída,[39] y el COG lo ha usado para estratificar el riesgo de los pacientes. Sin embargo, cuando se incluye la ERM al final de la inducción en los análisis multivariantes, estos hallazgos medulares tempranos pierden su importancia pronóstica.[40,41]
• El desenlace a largo plazo se correlaciona de cerca con la presencia de índices elevados de ERM submicroscópica al final de la inducción detectados mediante citometría de flujo multiparamétrica, reacción en cadena de la polimerasa o secuenciación de última generación.[40,42,43,44,45] La intensificación de la terapia de posinducción en los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción es un componente frecuente de la mayoría de los regímenes de tratamiento para la LLA. En un ensayo aleatorizado dirigido por el grupo United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), se observó que la terapia de posinducción intensificada mejora el desenlace en los pacientes de riesgo estándar y riesgo intermedio que tienen una ERM alta al final de la inducción.[46]
• Los índices de ERM al comienzo de la inducción (por ejemplo, en los días 8 y 15) y después durante la posinducción (por ejemplo, a las 12 semanas del inicio del tratamiento) también tienen importancia pronóstica para los pacientes con LLA-B y LLA-T.[40,41,44,47,48,49,50]

(Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Respuesta al tratamiento inicial).

(Para obtener información específica sobre la terapia dirigida al SNC para prevenir la recaída en el SNC de los niños con LLA recién diagnosticada, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Opciones de tratamiento de posinducción estándar de la leucemia linfoblástica aguda infantil

La opción de tratamiento estándar para la consolidación o intensificación y el mantenimiento (terapia de posinducción) es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Todos los grupos administran terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia premantenimiento. En algunos protocolos (Children's Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), se administra quimioterapia intratecal continua durante el mantenimiento, aunque en otros no lo hacen (Berlin-Frankfurt-Münster [BFM]). (Para obtener información específica sobre la terapia dirigida al SNC para prevenir la recaída en el SNC de los niños con leucemia linfoblástica aguda [LLA] que reciben terapia de posinducción, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Terapia de consolidación o intensificación

Una vez se alcanza la remisión completa (RC), se administra tratamiento sistémico y dirigido al SNC. La intensidad de la quimioterapia de posinducción varía mucho según la asignación al grupo de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después de lograr la RC y antes de iniciar la terapia de mantenimiento.

El programa de intensificación que más se usa es el tratamiento de base del BFM. El grupo de ensayos clínicos BFM fue el pionero en este tratamiento de base, que incluye los siguientes aspectos:[1]

1. Una consolidación inicial (llamada inducción IB) justo después de la fase de inducción inicial. Esta fase incluye ciclofosfamida, dosis bajas de citarabina y mercaptopurina.

   Una fase de mantenimiento provisional, que incluye 4 dosis altas de metotrexato (a menudo, 5 g/m²) con rescate de leucovorina.

2. Reinducción (o intensificación diferida), que suele incluir fármacos y programas similares a los utilizados durante las fases de inducción y de consolidación inicial.
3. Mantenimiento, que suele incluir mercaptopurina (6-MP) diaria, dosis bajas de metotrexato cada semana y, a veces, vincristina y un corticoesteroide, así como terapia intratecal continuada.

Muchos grupos han adoptado este tratamiento de base, incluso el COG. Las siguientes son las variaciones de este tratamiento de base:

• Intensificación para los pacientes de riesgo más alto con dosis adicionales de vincristina y pegaspargasa, así como la repetición de las fases de mantenimiento provisional y de intensificación diferida.[51,52]
• El uso de dosis escalonadas de metotrexato (dosis iniciales de 100 mg/m²) sin rescate de leucovorina en lugar de dosis altas de metotrexato durante las fases de mantenimiento provisional.
• Eliminación o acortamiento de algunas de las fases para los pacientes de riesgo más bajo con el fin de reducir al mínimo la toxicidad aguda y a largo plazo.

Otros grupos de ensayos clínicos utilizan un tratamiento de base diferente durante las fases de posinducción:

• DFCI: los protocolos del DFCI ALL Consortium incluyen la administración de pegaspargasa durante 30 semanas desde la semana 7 del tratamiento, y un régimen de mantenimiento (dosis altas repetidas de vincristina o dexametasona, dosis bajas de metotrexato semanales y mercaptopurina diaria).[3] Estos protocolos tampoco incluyen una fase de intensificación diferida, pero los pacientes de riesgo alto reciben dosis adicionales de doxorrubicina (en lugar de dosis bajas de metotrexato) durante los primeros 6 meses de la terapia de posinducción.
• SJCRH: en el SJCRH se sigue el tratamiento de base del BFM, pero se intensifican las fases de reinducción y mantenimiento para algunos pacientes al incluir una dosificación intensificada de pegaspargasa, dosis altas frecuentes de vincristina o corticoesteroides, y rotación de díadas de fármacos durante el mantenimiento.[53]

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar

En los niños con LLA de riesgo estándar se ha intentado limitar la exposición a fármacos como las antraciclinas y los alquilantes que aumentan el riesgo de efectos tóxicos tardíos.[54,55,56] Con el uso de regímenes en los que se utiliza el tratamiento de base del BFM (como el régimen del COG), se han obtenido resultados favorables con una sola fase de intensificación diferida o reinducción y fases de mantenimiento provisionales con dosis escalonadas de metotrexato (sin rescate de leucovorina) y vincristina.[57] También se notificaron resultados favorables para los pacientes de riesgo estándar en ensayos que usaron un número limitado de cursos de metotrexato en dosis intermedias o altas durante la consolidación seguida de terapia de mantenimiento (sin fase de reinducción).[55,58,59] Además, en el estudio DFCI ALL Consortium se utilizaron dosis múltiples de pegaspargasa (30 semanas) durante la consolidación sin exposición a alquilantes ni antraciclinas durante la fase de posinducción.[60,61]

Sin embargo, el efecto pronóstico de la enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción o la consolidación afectó el tratamiento de los pacientes asignados al inicio al grupo de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En varios estudios se demostró que los índices más altos de ERM al final de la inducción se relacionan con un pronóstico más precario.[40,42,43,62,63] Se ha observado que la intensificación del tratamiento mejora el desenlace en los pacientes de riesgo estándar con un índice de ERM alto al final de la inducción.[46] Por lo tanto, los pacientes de riesgo estándar que tienen índices altos de ERM al final de la inducción no se tratan con los abordajes descritos para los pacientes de riesgo estándar que tienen índices bajos de ERM al final de la inducción, pero quienes a menudo se tratan con regímenes de riesgo alto.

Evidencia (intensificación para la LLA de riesgo estándar):

1. En ensayos clínicos de los años ochenta y principios de los noventa, se observó que el uso de una fase de intensificación diferida mejoró el desenlace de los niños con LLA de riesgo estándar tratados con regímenes que incluyen el tratamiento de base del BFM.[64,65,66] La fase de intensificación diferida de estos regímenes, como los del COG, incluye una fase de reinducción de 8 semanas (con una antraciclina) y una fase de reconsolidación con ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas 4 a 6 meses después de lograr la remisión.[33,64,67]
2. En el antiguo estudio del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-1991/COG-1991) de LLA de riesgo estándar, se utilizó dexametasona en una fase de inducción de 3 fármacos y se probó la utilidad de una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se comparó el aumento escalonado de las dosis intravenosas (IV) de metotrexato (sin rescate de leucovorina) con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar de metotrexato oral durante 2 fases de mantenimiento provisional.[57][Nivel de evidencia: 1iiDi]
   • Una segunda fase de intensificación diferida no ofreció ningún beneficio a los pacientes que presentaron una respuesta temprana rápida (médula de tipo M1 o M2 en el día 14 de la inducción).
   • El aumento escalonado del metotrexato IV durante las fases de mantenimiento provisional, en comparación con el metotrexato oral, produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) debido a disminución en la incidencia de recaídas extramedulares aisladas, en especial, las que comprometen el SNC.
3. En el ensayo del COG AALL0331 (NCT00103285) se estratificó la intensidad del tratamiento para los pacientes de riesgo estándar del NCI a partir de las características biológicas y la respuesta temprana. La respuesta temprana rápida se definió como menos del 5 % de blastocitos en la médula ósea en el día 15 sobre la base de la interpretación morfológica local y una médula de tipo M1 con índices de ERM inferiores al 0,1 % en el día 29. Los pacientes de riesgo estándar bajo fueron los que tenían características biológicas favorables (ETV6-RUNX1 o hiperdiploidía alta con trisomía triple), estado del SNC1 y una respuesta temprana rápida. Los pacientes de riesgo estándar promedio fueron los que carecían de características biológicas favorables o desfavorables y que también tuvieron una respuesta temprana rápida. Los pacientes de riesgo estándar alto fueron los que tuvieron una respuesta temprana lenta y estado del SNC3 o pacientes con reordenamiento de KMT2A y respuesta temprana rápida. Todos los pacientes recibieron una inducción de 3 fármacos (sin antraciclinas). Los pacientes de riesgo estándar promedio fueron asignados al azar a consolidación intensificada (BFM intensificado) o consolidación estándar. Los pacientes de riesgo estándar alto se asignaron en forma no aleatorizada al tratamiento del BFM intensificado completo que se usa para pacientes de riesgo alto del NCI, con dos fases de intensificación diferida.[68]
   • En todos los pacientes, la tasa de SSC a 6 años fue del 89 % y la tasa de supervivencia general (SG) fue del 96 %.
   • Para los pacientes de riesgo estándar promedio, el régimen de consolidación intensificado no mejoró las tasas de remisión completa continua (RCC) o SG. Las tasas a 6 años de RCC y SG para la cohorte de riesgo estándar promedio oscilaron entre el 88 % y el 89 %, y el 95 % y el 96 %, respectivamente.
   • Los pacientes de riesgo estándar promedio con índices de ERM al final de la inducción del 0,01 % a <0,1 % tuvieron un resultado inferior en comparación con esos con índices de ERM de <0,01 % (tasas de RCC a 6 años, 77 % vs. 91 %, respectivamente). La consolidación intensificada no se asoció con un resultado mejor en pacientes de riesgo estándar promedio con valores más altos de ERM.
   • La cohorte con riesgo estándar alto logró una tasa de RCC a 6 años relativamente favorable del 86 % y una tasa de SG del 93 %.
4. En un estudio aleatorizado realizado en el Reino Unido, los niños y adultos jóvenes con LLA sin características de riesgo alto (características citogenéticas adversas o médula de tipo morfológico M3 el día 8 o el día 15 de la inducción) se estratificaron según el riesgo a partir del índice de ERM al final de la inducción (semana 4) y a la semana 11 del tratamiento. Los pacientes con ERM indetectable en la semana 4 (o ERM baja en la semana 4 e indetectable en la semana 11) se consideraron de riesgo bajo y fueron aptos para la asignación al azar a recibir 1 o 2 fases de intensificación diferida.[69][Nivel de evidencia: 1iiDi]
   • No hubo diferencia significativa en la SSC de los pacientes que recibieron 1 o 2 fases de intensificación diferida.
   • No hubo diferencia significativa en las muertes relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos; sin embargo, durante la segunda fase de intensificación diferida se presentaron efectos tóxicos de grado 3 o 4 en el 17 % de los 261 pacientes asignados al azar a ese grupo, y un paciente murió por causas relacionadas con el tratamiento durante esa fase.
5. En el ensayo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118) los pacientes de riesgo estándar (definidos como los pacientes con ERM indetectable en los días 33 y 78, sin características citogenéticas de riesgo alto) se asignaron al azar a tratamiento con una fase de intensificación diferida única de intensidad estándar o de intensidad reducida (duración más corta y reducción de las dosis totales de dexametasona, vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida).[70]
   • La intensificación diferida de intensidad reducida se relacionó con una tasa SSE a 8 años inferior (89 vs. 92 %, P = 0,04), producto de un aumento del riesgo de recaída.
   • En un análisis de subgrupos en pacientes con la fusión ETV6-RUNX1, no se observaron diferencias en el desenlace entre los dos grupos de tratamiento (tasa de SSE a 8 años, alrededor del 94 % para ambos grupos).
6. Los pacientes que se clasifican como de riesgo intermedio o estándar en el momento del diagnóstico, pero tienen índices altos de ERM al final de la inducción, presentan un pronóstico más precario y se los debe tratar como pacientes de riesgo alto. En el ensayo UKALL2003 (NCT00222612) se usó una terapia de posinducción intensificada (dosis adicionales de pegaspargasa y vincristina, dosis escalonadas de metotrexato IV sin rescate de leucovorina) para el tratamiento de los pacientes de riesgo estándar o riesgo intermedio con índices altos de ERM al final de la inducción.[46][Nivel de evidencia: 1iiDi]
   • La terapia de posinducción intensificada produjo aumento de la SSC comparable al de los pacientes con índices bajos de ERM al final de la inducción.

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto

En los pacientes de riesgo alto, se han usado varios abordajes diferentes con eficacia comparable.[60,71]; [67][Nivel de evidencia: 2Di] Por lo general, el tratamiento para los pacientes de riesgo alto es más intensivo que para los pacientes de riesgo estándar y suele incluir dosis acumuladas más altas de varios fármacos, como antraciclinas y alquilantes. El uso de dosis más altas de estos fármacos aumenta el riesgo de toxicidad a corto y largo plazo, y muchos ensayos clínicos se han enfocado en la reducción de los efectos secundarios de estos regímenes intensificados.

Evidencia (intensificación para la leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto):

1. El antiguo CCG formuló una régimen intensificado de tratamiento del BFM que incluyó una segunda fase de mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida. En este régimen se administraban cursos repetidos de dosis escalonadas de metotrexato IV (sin rescate de leucovorina) con vincristina y pegaspargasa durante el mantenimiento provisional, y dosis altas repetidas adicionales de vincristina y pegaspargasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. En el ensayo CCG-1882, los pacientes de riesgo alto del NCI con respuesta temprana lenta (médula de tipo M3 el día 7 de la inducción) se asignaron al azar a recibir el tratamiento del BFM estándar o intensificado.[51]
   • El régimen de tratamiento intensificado del ensayo CCG-1882 produjo una mejora significativa de la SSC en comparación con el tratamiento del BFM modificado que el CCG usa de manera estándar.
   • La incidencia de osteonecrosis fue significativamente más alta en los pacientes mayores de 10 años que recibieron el tratamiento intensificado (que incluyó 2 cursos de dexametasona de 21 días durante la posinducción), en comparación con los pacientes del grupo de tratamiento estándar (un curso de dexametasona de 12 días durante la posinducción).[72]
2. En un estudio italiano, los investigadores observaron que dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoraron de manera significativa el desenlace en los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[73]
3. En el estudio CCG-1961 se usó un diseño factorial de 2 x 2 para comparar el tratamiento estándar, el tratamiento intensificado y el tratamiento de duración estándar (un mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida) con los tratamientos de duración prolongada (dos fases de mantenimiento provisional y de intensificación diferida) en los pacientes de riesgo alto del NCI que exhibieron una respuesta temprana rápida. En este ensayo también se evaluó si la administración continua de dexametasona versus la administración en semanas alternas durante las fases de intensificación diferida afectaba las tasas de osteonecrosis.
   • El tratamiento intensificado se relacionó con una mejora de la SSC; no hubo beneficios en la SSC en relación con la administración de la segunda fase de mantenimiento provisional y la fase de intensificación diferida.[52,74][Nivel de evidencia: 1iiA]
   • La incidencia acumulada de osteonecrosis a los 5 años fue del 9,9 % para los pacientes de 10 a 15 años, y del 20,0 % para los pacientes de 16 a 21 años en comparación con el 1,0 % para los pacientes de 1 a 9 años (P = 0,0001). En los pacientes de 10 a 21 años, la dosificación de dexametasona en semanas alternas durante las fases de intensificación diferida, se relacionó con una incidencia acumulada de osteonecrosis significativamente inferior que para la dosificación continua (8,7 vs. 17,0 %, P = 0,0005).[75][Nivel de evidencia: 1iiC]
4. En el estudio del COG AALL0232 (NCT00075725) (2004–2011), los pacientes con LLA-B de riesgo alto se sometieron al tratamiento de base del BFM intensificado con una fase de mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida; solo los pacientes con un índice de ERM al final de la inducción superior al 0,1 % o una médula de tipo M2/M3 en el día 15 recibieron 2 fases de mantenimiento provisional o intensificación diferida. Los pacientes se asignaron al azar a recibir dosis altas de metotrexato o dosis escalonadas de metotrexato IV (metotrexato de tipo Capizzi) durante la fase de mantenimiento provisional (la primera fase solo para los que recibieron dos de estas fases).[8,41]
   • La aleatorización al grupo de metotrexato se interrumpió temprano cuando durante el control provisional previsto se identificó que las dosis altas de metotrexato se relacionaban con un desenlace superior. La SSC a 5 años de los pacientes asignados al azar a dosis altas de metotrexato fue del 79,6 % en comparación con el 75 % para los pacientes que se asignaron al azar al grupo de metotrexato de tipo Capizzi. Las dosis altas de metotrexato también se relacionaron con una SG a 5 años superior (P = 0,025).[8]
   • Los pacientes con ERM inferior al 0,01 % al final de la inducción tuvieron una SSC a 5 años del 87 % comparada con el 74 % para los que presentaron una ERM del 0,01 % al 0,1 %. Aquellos con ERM superiores al 0,1 % presentaron una evolución más desfavorable.[41]
   • El uso de dosis altas de metotrexato se relacionó con una tasa de SSC superior en pacientes con ERM al final de la inducción superior al 0,01 % (dosis altas de metotrexato, 68 %; metotrexato de tipo Capizzi, 58 %; P = 0,008).[41]

Debido a que el tratamiento de la LLA de riesgo alto es más intensivo, esto acarrea un riesgo más alto de efectos tóxicos agudos y a largo plazo, de manera que en varios ensayos clínicos se han evaluado intervenciones para prevenir los efectos secundarios sin que ello afecte de manera adversa la SSC. Las intervenciones en investigación incluyen el uso del cardioprotector dexrazoxano para prevenir la cardiotoxicidad de las antraciclinas y un programa diferente de dosificación de corticoesteroides para reducir el riesgo de osteonecrosis.

Evidencia (efecto cardioprotector del dexrazoxano):

1. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, los niños con LLA de riesgo alto se asignaron al azar a recibir doxorrubicina sola (30 mg/m² /dosis hasta alcanzar una dosis acumulada de 300 mg/m²) o con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación de la quimioterapia multifarmacológica.[76,77]
   • El uso del cardioprotector dexrazoxano antes de la doxorrubicina, en comparación con el uso de doxorrubicina sola, produjo mejorías de la fracción de acortamiento ventricular izquierda y de los puntajes Z de la dimensión telesistólica sin efectos adversos en la SSC ni aumento del riesgo de una segunda neoplasia maligna a los 5 años del tratamiento.
   • Se observó un efecto protector a largo plazo más alto en las niñas que en los niños.
2. En el ensayo POG-9404 los pacientes con LLA-T se asignaron al azar a recibir dexrazoxano o no recibir este cardioprotector antes de cada dosis de doxorrubicina (dosis acumulada de 360 mg/m²).[78]
   • No hubo diferencia en la SSC entre los pacientes con LLA-T que recibieron dexrazoxano y los pacientes que no recibieron dexrazoxano (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m²).
   • Después de 3 años del diagnóstico inicial, la fracción de acortamiento ventricular izquierda y el grosor de la pared ventricular izquierda fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indica que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector. La frecuencia de los efectos tóxicos de grado 3 y 4 durante el tratamiento fue similar entre los grupos aleatorizados, y no hubo diferencias en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas.

Evidencia (reducción del riesgo de osteonecrosis):

1. En el estudio CCG-1961, se analizó el uso de dosis de dexametasona en semanas alternas durante la intensificación diferida con el objetivo de reducir la frecuencia de la osteonecrosis.[75] Los pacientes con LLA-B de riesgo alto y respuesta morfológica temprana rápida a la terapia de inducción se asignaron al azar a recibir 1 o 2 fases de intensificación diferida. Los pacientes asignados al azar a una fase de intensificación diferida recibieron dosis diarias de dexametasona (21 días consecutivos), mientras que los asignados al azar a 2 fases de intensificación diferida recibieron dosis de dexametasona en semanas alternas (días 0–6 y 14–21) durante cada fase de intensificación diferida.
   • Entre los pacientes de 10 años de edad o más en el momento del diagnóstico, aquellos que recibieron dos fases de intensificación diferida (dosificación de dexametasona en semanas alternas) presentaron un riesgo significativamente inferior de osteonecrosis sintomática (incidencia acumulada a 5 años del 8,7 %, en comparación con el 17 % para los pacientes que recibieron una fase de intensificación diferida con dosificación continua de dexametasona; P = 0,001).
   • El efecto más intenso se observó en las mujeres de 16 a 21 años, que exhibieron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar de dexametasona continua; la incidencia de osteonecrosis en el grupo de dexametasona en semanas alternas fue del 5,6 % en comparación con el 57,6 % para el otro grupo.

(Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Osteonecrosis).

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo muy alto

Del 10 % al 20 % de los pacientes con LLA se clasifican como de riesgo muy alto, entre ellos los siguientes:[67,79]

• Lactantes menores de 1 año, en especial, si tienen un reordenamiento del gen KMT2A (MLL). (Para obtener más información sobre los lactantes con LLA, consultar la subsección sobre Lactantes con leucemia linfoblástica aguda en la sección de este sumario Terapia de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).
• Pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como BCR-ABL1 (t(9;22)(q34;q11.2)), TCF3-HLF (t(17;19)), reordenamientos del gen KMT2A e hipodiploidía baja (<44 cromosomas).
• Pacientes que alcanzaron la RC, pero que tienen una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial, como aquellos con un recuento absoluto de blastocitos elevado después de la profase con corticoesteroides de 7 días y aquellos con índices altos de ERM al final de la inducción (semana 4) o en momentos posteriores (por ejemplo, semana 12).
• Pacientes con enfermedad persistente en los estudios morfológicos después de las primeras 4 semanas de tratamiento (fracaso de la inducción), incluso si luego alcanzan una RC.

Pacientes con características de riesgo muy alto que recibieron varios ciclos de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación (por lo general, añadida a las fases de intensificación usuales del tratamiento de base del BFM). Estos ciclos adicionales a menudo incluyen fármacos que no se suelen usar en los regímenes de primera línea para la LLA en pacientes de riesgo estándar y alto, así como dosis altas de citarabina, ifosfamida y etopósido.[67] Sin embargo, incluso con este abordaje intensificado, las tasas de SSC a largo plazo notificadas oscilan entre el 30 % y el 50 % para este subconjunto de pacientes.[36,67]

En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideran aptos para recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión completa.[36,80,81,82] Sin embargo, hay pocos datos sobre el desenlace de los pacientes de riesgo muy alto tratados con TCMH alogénico durante la primera RC. Hay polémica sobre qué subpoblaciones se podrían beneficiar de un TCMH.

Evidencia (TCMH alogénico durante la primera remisión en pacientes de riesgo muy alto):

1. En un estudio de un grupo cooperativo europeo llevado a cabo entre 1995 y 2000, los pacientes de riesgo muy alto se definieron como quienes tienen enfermedad persistente en estudios morfológicos después de una inducción con 4 fármacos, t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) o respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T o recuentos de glóbulos blancos [GB] >100 000/μl, y se asignaron a recibir un TCMH alogénico durante la primera remisión completa (según la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de antígeno linfocitario humano) o quimioterapia intensiva.[36]
   • Al usar un análisis por intención de tratar, los pacientes que se asignaron al TCMH alogénico (según la disponibilidad de donante) tuvieron una tasa de SSC a 5 años superior a los pacientes asignados a quimioterapia intensiva (57 ± 7 % para trasplante versus 41 ± 3 % para quimioterapia, P = 0,02).
   • No hubo diferencias significativas en las tasas de SG (56 ± 6 % para trasplante vs. 50 ± 3 % para quimioterapia, P = 0,12).
   • Para los pacientes con LLA-T y respuesta precaria a la profase de prednisona, las tasas de SSE y SG fueron significativamente mejores con un TCMH alogénico.[80]
2. En una serie retrospectiva numerosa de pacientes con fracaso de la inducción inicial, la tasa de SG a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue del 32 %.[38]
   • Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y con LLA-B mayores de 6 años de edad.
   • Los pacientes con LLA-B de 1 a 5 años de edad en el momento del diagnóstico que no presentaban anomalías citogenéticas adversas (reordenamientos de KMT2A, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable, sin ventajas del desenlace para el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.
3. En el estudio de la AIEOP ALL-BFM-2000 (NCT00430118) (2000–2006), se clasificó a los pacientes como de riesgo alto si cumplían cualquiera de los siguientes criterios: respuesta precaria a la profase de prednisona, incapacidad de lograr una RC al final del primer mes de tratamiento, índices altos de ERM después de la inducción IB (día 78 del tratamiento) y t(4;11)(q21;q23). Estos pacientes se asignaron a un TCMH alogénico durante la primera RC según el protocolo de acuerdo con la disponibilidad de donantes y la preferencia del investigador.[83][Nivel de evidencia: 2Dii]
   • La tasa de SSC a 5 años de los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo alto fue del 58,9 %.
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 74 % para los pacientes cuya única característica de riesgo alto fue una respuesta precaria a la prednisona; no hubo una diferencia significativa en la SSE (P = 0,31) o la SG (P = 0,91) cuando se comparó el TCMH y la quimioterapia en pacientes con respuesta precaria a la prednisona a quienes se les permitió recibir un TCMH de acuerdo con el protocolo (LLA-T o GB ≥100 000/mm³).
   • El resto de los pacientes de riesgo alto (es decir, aquellos con fracaso de la inducción inicial, ERM alta el día 78 o t(4;11)(q21;q23)) tuvieron tasas de SSC de menos del 50 %. Para estos pacientes no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SSE entre aquellos sometidos a un TCMH (n = 66) y quienes recibieron quimioterapia sola (n = 88), después del ajuste por el tiempo de espera del TCMH (5,7 meses).
4. En el protocolo ALL2008 (NCT00819351) de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO), los pacientes se asignaron a recibir un TCMH en la primera RC si presentaban un índice de ERM del 5 % o superior al final de la inducción o si presentaban un índice de ERM del 0,1 % o superior al final de la consolidación. Todos los pacientes asignados a un TCMH también recibieron por lo menos 3 bloques de quimioterapia intensiva antes del TCMH a fin de reducir el índice de ERM.[84]
   • En el análisis por intención de tratar de 69 pacientes que cumplieron con los criterios para recibir un TCMH (10 de los cuales no recibieron el TCMH), la tasa de SSE a 5 años fue del 78 %.
   • En esta cohorte, cuando se compararon los pacientes que recibieron un TCMH con los pacientes que no recibieron un trasplante, se encontró que los receptores de trasplante no presentaron un efecto significativo en la supervivencia (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,4; P = 0,69).
   • Entre los pacientes que recibieron un TCMH, se observaron desenlaces superiores (SSE superior y una incidencia acumulada de recaída inferior) en los pacientes en quienes no se detectó ERM antes del TCMH.
5. En dos análisis retrospectivos, se investigó la función del TCMH durante la primera RC en pacientes con LLA hipodiploide. En los estudios no se comprobó de manera inequívoca que el TCMH mejorara los desenlaces en los siguientes casos: 1) trasplante en todos los pacientes de LLA hipodiploide, 2) trasplante en los pacientes hipodiploides que se consideran de riesgo alto por tener una ERM alta después de la inducción. En estos estudios no se evaluó la estrategia de realizar un TCMH en pacientes con ERM persistente después de la consolidación, ni tampoco se midió la ERM en el momento del trasplante.
   1. En un estudio de 306 pacientes con hipodiploidía de 16 grupos cooperativos de LLA tratados entre 1997 y 2013, se analizó un subgrupo de 228 pacientes (42 sometidos a TCMH) con 44 o menos cromosomas que lograron una remisión.[85][Nivel de evidencia: 3iDiii]
      • Los factores de pronóstico favorable incluyeron un número de 44 cromosomas (comparado con 43 cromosomas o menos), ERM inferior al 0,01 % después de la inducción y tratamiento en el marco de un protocolo estratificado a partir de la ERM según el que se intensificaba la terapia en pacientes con ERM más alta después de la inducción.
      • Después de corregir según la mediana de tiempo hasta el trasplante, los pacientes con una ERM baja sometidos a un TCMH presentaron una tasa de SSE del 73,6 %, comparada con una tasa de SSE del 70 % para quienes recibieron quimioterapia sola (P = 0,81); los pacientes con una ERM más alta después de la inducción y que recibieron un TCMH presentaron una tasa de SSE del 55,9 %, comparada con una tasa de SSE de 40,3 % para quienes recibieron quimioterapia (P = 0,29).
   2. El COG publicó un análisis de 113 pacientes evaluables de LLA con hipodiploidía tratados entre 2003 y 2011, entre ellos 61 pacientes que se sometieron a un TCMH durante la primera RC.[86][Nivel de evidencia: 3iA]
      • La tasa de SSC a 5 años fue del 57,4 % para los pacientes sometidos a TCMH y del 47,8 % para los pacientes de las cohortes de quimioterapia (P = 0,49). La tasa de SG fue del 66,2 % para los pacientes sometidos a TCMH y del 53,8 % para los pacientes de las cohortes de quimioterapia (P = 0,34).
      • Los pacientes con una ERM alta después de la inducción (≥0,01 %) tuvieron una tasa de SSC a 5 años muy precaria del 26,7 %, sin diferencia entre los pacientes que recibieron un TCMH y quienes recibieron quimioterapia.

Terapia de mantenimiento

Terapia de mantenimiento de base

En la mayoría de protocolos, la terapia de mantenimiento de base incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En muchos protocolos, la quimioterapia intratecal para el santuario en el SNC continúa durante la terapia de mantenimiento. Es imprescindible un control minucioso de los niños durante el mantenimiento con el fin de evaluar la toxicidad farmacológica y el cumplimiento de la quimioterapia oral durante la terapia de mantenimiento.[87] En los estudios realizados por el COG, se demostraron diferencias significativas en el cumplimiento del tratamiento con mercaptopurina entre diferentes grupos raciales y socioeconómicos. El incumplimiento del tratamiento con mercaptopurina durante la fase de mantenimiento se ha relacionado con un aumento significativo del riesgo de recaída.[87,88]

Antes, la práctica generalizada era la administración oral de mercaptopurina en la noche de acuerdo con la comprobación de estudios antiguos que indicaba mejoría de la SSC.[89] Sin embargo, en un estudio dirigido por el grupo NOPHO en el que se registró de manera prospectiva la información de ingesta oral, el momento de administración de la mercaptopurina (noche vs. otro momento del día) no tuvo importancia pronóstica.[90] En un estudio del COG, la administración de mercaptopurina en diferentes momentos del día, en lugar de la noche de manera uniforme, se relacionó con tasas más altas de incumplimiento terapéutico; sin embargo, entre los pacientes cumplidores (es decir, que tomaron >95 % de las dosis prescritas), no se encontró relación entre el momento de la toma de mercaptopurina y el riesgo de recaída.[91]

Algunos pacientes exhiben toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina debido a una deficiencia hereditaria (mutación homocigótica) de la tiopurina–S-metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina.[92,93] Estos pacientes solo toleran la mercaptopurina en dosis mucho más bajas que las habituales.[92,93] Los pacientes heterocigóticos para la mutación por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[92] Los polimorfismos en el gen NUDT15, que se observan más a menudo en pacientes del este de Asia e hispanos, se han vinculado con una sensibilidad intensa a los efectos mielodepresores de la mercaptopurina.[94,95,96]

Evidencia (terapia de mantenimiento):

1. En un metanálisis de ensayos aleatorizados se compararon tiopurinas y se estableció lo siguiente.
   • La tioguanina no mejoró la SSC general, aunque subgrupos específicos se benefician de su uso.[97]
   • El uso continuo de tioguanina en lugar de mercaptopurina durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento de riesgo de complicaciones hepáticas, como la enfermedad venooclusiva y la hipertensión portal.[98,99,100,101,102]
   • Debido al aumento de la toxicidad de la tioguanina, la mercaptopurina continúa siendo el fármaco estándar preferido.
2. En el ensayo del COG AALL0932 (NCT01190930), los pacientes de riesgo estándar del NCI con características de riesgo medio fueron asignados de manera aleatoria para recibir metotrexato por vía oral semanalmente durante el mantenimiento a una de las dos dosis iniciales: 20 mg/m² (estándar) o 40 mg/m² (de investigación).[103][Nivel de evidencia: 1iiA
   • No hubo diferencia significativa en la SSE a 5 años desde el comienzo de la terapia de mantenimiento entre los dos grupos de tratamiento (tasa de SSE a 5 años, 95,1 % para pacientes que recibieron la dosis estándar vs. 94,2 % para pacientes que recibieron la dosis de investigación; P = 0,92), lo cual indica que no hay ventaja con la dosis mayor de metotrexato oral.
3. En varios ensayos clínicos del SJCRH y otros grupos, se evaluó un régimen de mantenimiento intensificado con díadas de fármacos en rotación, entre ellos ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, así como otros fármacos de mantenimiento más comunes.[2]
   • El mantenimiento intensificado con díadas de fármacos en rotación se relacionó con más casos de neutropenia febril [104] y un riesgo más alto de leucemia mielógena aguda secundaria,[105,106] en especial, cuando se usan epipodofilotoxinas.[104]

     A partir de estos hallazgos, el SJCRH modificó los fármacos que se usan en el programa de díadas rotatorias durante la fase de mantenimiento. En el estudio Total XV, los pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto recibieron 3 díadas en rotación (mercaptopurina con metotrexato, ciclofosfamida con citarabina y dexametasona con vincristina) durante ésta fase de tratamiento; los pacientes de riesgo bajo recibieron mantenimiento estándar adicional (sin ciclofosfamida ni citarabina).[53]

   • En un estudio aleatorizado en Argentina, no se demostró ningún beneficio con el abordaje de intensificación en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para los pacientes que reciben fases de inducción y consolidación según el tratamiento de base del BFM.[104]

Dosis altas repetidas de vincristina y corticoesteroides

A menudo se añaden dosis altas repetidas de vincristina y corticoesteroides a la terapia de mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estas dosis en el contexto de los regímenes de quimioterapia multifarmacológica contemporáneos continúa siendo polémico.

Evidencia (dosis altas repetidas de vincristina y corticoesteroides):

1. En un ensayo aleatorizado del CCG que se llevó a cabo en los años ochenta, se demostró mejora del desenlace en los pacientes que recibieron dosis altas mensuales de vincristina y prednisona.[107]
2. En un metanálisis en el que se combinaron los datos de 6 ensayos clínicos de la misma era de tratamiento, se observó que las dosis altas repetidas de vincristina y prednisona ofrecían una ventaja para la SSC.[108,109] Sin embargo, la SSC general en estos ensayos fue más baja que la observada con el uso de regímenes más contemporáneos.
3. En una revisión sistemática del efecto de las dosis altas repetidas de vincristina y corticoesteroides derivados de los ensayos clínicos más recientes, surgió el interrogante de si estas dosis altas son útiles para el tratamiento actual de la LLA, que incluye una fase temprana más intensiva y la estratificación del riesgo usando la respuesta temprana (ERM) y los factores biológicos.[109]
4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen del BFM, no se observó ningún beneficio de la adición de 6 dosis altas de vincristina y dexametasona durante la fase de continuación, aunque las dosis altas se administraron con menos frecuencia que en otros ensayos que demostraron beneficios.[110]
5. En un ensayo multicéntrico pequeño con pacientes en riesgo estándar, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibían dosis altas repetidas de vincristina y corticoesteroides. En este estudio no se observó ninguna diferencia en el resultado según el tipo de corticoesteroide (prednisona vs. dexametasona).[111][Nivel de evidencia: 1iiA]
6. En el ensayo del COG AALL0932 (NCT01190930), durante el mantenimiento se asignaron de manera aleatoria pacientes de riesgo estándar para recibir dosis altas de vincristina con dexametasona cada 4 o 12 semanas.[103][Nivel de evidencia: 1iiA]
   • La tasa de SSE a 5 años de los pacientes de riesgo estándar desde el comienzo del mantenimiento fue del 94,6 %; no hubo diferencias significativas entre el grupo de cada 4 semanas y el de cada 12 semanas.

En varios estudios se ha abordado la pregunta del tipo de corticoesteroide (dexametasona o prednisona) que se debe usar en los regímenes que incluyen dosis altas repetidas de vincristina y corticoesteroides. En estos estudios se indica que la dexametasona se relaciona con una SSC superior, pero también con una mayor frecuencia de complicaciones por uso de corticoesteroides, como toxicidad ósea e infecciones, en especial, en niños grandes y adolescentes.[6,7,24,64,112] En comparación con la prednisona, la dexametasona también se relacionó con una frecuencia más alta de problemas de comportamiento.[7] En un ensayo aleatorizado con 50 pacientes de 3 a 16 años que recibieron quimioterapia de mantenimiento, la administración simultánea de hidrocortisona (dosis fisiológicas) durante las dosis altas repetidas de dexametasona redujo la frecuencia de dificultades del comportamiento, inestabilidad emocional y alteraciones del sueño.[113]

Evidencia (dexametasona vs. prednisona):

1. En un estudio del CCG se comparó la dexametasona con la prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento en niños con LLA de riesgo más bajo de 1 a menos de 10 años de edad.[6,64]
   • Los pacientes que se asignaron al azar a recibir dexametasona presentaron un número significativamente más bajo de recaídas en el SNC y una tasa de SSC significativamente superior.
2. En un ensayo del Medical Research Council (MRC) United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), se comparó la dexametasona con la prednisolona durante las fases de inducción y mantenimiento en pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto.[7]
   • La SSC y la incidencia de las recaídas en el SNC y fuera del SNC mejoraron con el uso de la dexametasona.
   • La dexametasona se relacionó con un aumento del riesgo de toxicidad por corticoesteroides, como problemas de comportamiento, miopatía y osteopenia.
3. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, los pacientes se asignaron al azar a recibir dexametasona o prednisona durante todas las fases de posinducción.[24]
   • La dexametasona se relacionó con una SSC superior, pero también con una frecuencia más alta de infecciones (en especial, bacteriemia) y, en pacientes de 10 años o más, con una mayor incidencia de osteonecrosis y fracturas.

El beneficio de la dexametasona en los niños de 10 a 18 años exige investigación adicional debido al aumento del riesgo de osteonecrosis por corticoesteroides en este grupo etario.[72,112]

Duración de la terapia de mantenimiento

Por lo general, la quimioterapia de mantenimiento se prolonga durante 2 o 3 años de RC continua. En algunos estudios, los niños se tratan durante más tiempo que las niñas;[64] en otros no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[60,67] No está claro si la prolongación de la terapia de mantenimiento disminuye la recaída en los niños, en especial, en el contexto del tratamiento vigente.[67][Nivel de evidencia: 2Di] La prolongación de la terapia de mantenimiento por más de 3 años no mejora el desenlace.[108]

Cumplimiento con los medicamentos orales durante la terapia de mantenimiento

El incumplimiento del tratamiento con mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento se relaciona con un riesgo de recaída significativo.[87]

Evidencia (cumplimiento terapéutico):

1. El COG estudió el efecto del incumplimiento del tratamiento con mercaptopurina durante el mantenimiento en 327 niños y adolescentes (169 pacientes hispanos y 158 pacientes blancos no hispanos).[87]
   • Se observó un aumento progresivo de la recaída a menor cumplimiento del tratamiento con mercaptopurina, con CRI que oscilan entre el 4,0 % y el 5,7 % para tasas de cumplimiento que van del 94,9 % al 90 %, del 89,9 % al 85 % y menos del 85 %. Después del ajuste por otros factores pronósticos (como el grupo de riesgo del NCI y la presencia de anomalías cromosómicas), se observó un aumento progresivo de la recaída de manera inversa a la disminución del cumplimiento del tratamiento con mercaptopurina. No se conocía la información de ERM para esta población de estudio, de manera que no se incluyó en el análisis de factores pronósticos.
   • El cumplimiento fue significativamente inferior en los pacientes hispanos, los pacientes mayores de 12 años y los hijos de madres solteras. Entre los pacientes cumplidores, el origen étnico hispano fue un factor predictor independiente de desenlace adverso.
2. En otro estudio de cumplimiento participaron 298 niños con LLA (71 pacientes de origen asiático-americano, 68 pacientes afroamericanos y 159 pacientes blancos no hispanos).[88]
   • El 20,5 % de los participantes fueron incumplidores cuando se definió el incumplimiento como una tasa de cumplimiento inferior al 90 %.
   • Esta tasa de cumplimiento inferior al 90 % se relacionó con aumento del riesgo de recaída (CRI, 3,9).
   • Las tasas de cumplimiento fueron significativamente más bajas en pacientes de origen asiático-americano y en los afroamericanos que en los pacientes blancos no hispanos.
3. En otro estudio de 742 niños se realizaron las siguientes observaciones clave:[114]
   • El incumplimiento del tratamiento con mercaptopurina (media de tasa de cumplimiento <95 %) se tradujo en un aumento de 2,7 veces del riesgo de recaída en comparación con el cumplimiento terapéutico.
   • En los pacientes cumplidores, una variabilidad intraindividual alta en las concentraciones de tioguanina (por diferencias en la intensidad de las dosis y las interrupciones del tratamiento) se relacionó con un aumento del riesgo de recaída.
4. Los autores de los estudios mencionados antes también encontraron que la autonotificación no fue una medida confiable del cumplimiento terapéutico porque el 84 % de los pacientes notificaron un exceso de cumplimiento con la toma de mercaptopurina por lo menos una parte del tiempo.[115] Los datos indican que se necesita otra medida del cumplimiento además de la autonotificación.
5. En un estudio de seguimiento, los autores citados exploraron los hábitos de ingestión de la mercaptopurina, las concentraciones del nucleótido tioguanina (TGN) en los glóbulos rojos, el cumplimiento terapéutico y el riesgo de recaída.[91][Nivel de evidencia: 2Diii]
   • En los resultados se observó que ciertos hábitos de ingestión (por ejemplo, consumir el medicamento con lácteos o en distintos momentos durante el día) se relacionaban con incumplimiento terapéutico. Sin embargo, después de ajustar por el cumplimiento terapéutico y otros factores pronósticos, los hábitos de ingestión no se relacionaron con el riesgo de recaída.
   • En los pacientes cumplidores del tratamiento, no se encontró una relación entre las concentraciones de TGN y los hábitos de ingestión.
   • Los autores concluyen que las restricciones comunes de la ingestión de mercaptopurina no tienen un efecto en el desenlace, pero que quizás alteren el cumplimiento terapéutico.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica clave que se utiliza para los niños con LLA, y los protocolos están diseñados para poblaciones de pacientes específicas con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario sobre Asignación del tratamiento según el riesgo, se describen las características clínicas y de laboratorio que se usan para la estratificación inicial de los niños con LLA en grupos de tratamiento según el riesgo.

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

Estudios del Children´s Oncology Group para la leucemia linfoblástica aguda de células B

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar

1. COG-AALL1731 (NCT03914625) (A Study to Determine the Outcomes of Patients With Localized B-Cell Lymphoblastic Lymphoma When Treated With Standard-Risk B-ALL Therapy): este protocolo está abierto para pacientes con LLA-B de riesgo estándar del NCI sin síndrome de Down y todos los pacientes con LLA-B y síndrome de Down (<31 años de edad) sin importar el recuento de GB en la presentación inicial. Con el protocolo se evalúa si la adición del anticuerpo biespecífico que se une a las células T, blinatumomab, mejora el desenlace y si la reducción de la duración del tratamiento en los niños (de 3 años desde el inicio de la primera fase de mantenimiento provisional a 2 años desde el inicio de esa fase) no afecta de manera adversa la SSE.

   Todos los pacientes reciben una inducción de 3 fármacos (sin antraciclinas). Después de terminar la inducción, los pacientes se subdividen en tres grupos a partir de las mediciones de respuesta biológica y respuesta temprana.

   • Riesgo estándar favorable: presencia de ETV6-RUNX1 o trisomía doble (cromosomas 4 y 10), ERM en la sangre periférica <1 % en el día 8, y ERM en la médula ósea <0,01 % en el día 29.
   • Riesgo estándar promedio: características biológicas favorables con ERM en la sangre periférica >1 % en el día 8 (pero ERM en la médula ósea <0,01 % en el día 29); o presencia de trisomía doble y ERM en la médula ósea ≥0,01 % pero <0,1 % en el día 29; o características citogenéticas neutras con ERM en la médula ósea <0,01 % en el día 29.
   • Riesgo estándar alto: presencia de ETV6-RUNX1 o características citogenéticas neutras y ERM en la médula ósea ≥0,01 % en el día 29; o presencia de trisomía doble y ERM ≥0,1 % en el día 29; o presencia de características citogenéticas neutras y SCN2 en el momento del diagnóstico, sin importar las medidas de respuesta temprana ni la presencia de características citogenéticas desfavorables (iAMP21, reordenamiento de KMT2A, hipodiploidía (<44 cromosomas) o TCF3-HLF (t(17;19)).

   Los pacientes de riesgo estándar favorable recibirán el tratamiento estándar.

   A todos los pacientes de riesgo estándar se les medirá la ERM en el día 29 de la inducción mediante una prueba de secuenciación de alto rendimiento (HTS) para la ERM. Los pacientes con ERM indetectable en la HTS recibirán el tratamiento estándar, mientras que los pacientes con ERM detectable en la HTS (o si el resultado de la ERM en la HTS es indeterminado o ausente) y los que tienen trisomía doble o ERM en la médula ósea de ≥0,01 a <0,1 % en el día 29 cumplirán con los requisitos para la aleatorización a tratamiento estándar, o tratamiento estándar y 2 ciclos de blinatumomab.

   Los pacientes de riesgo estándar alto recibirán el tratamiento de base del BFM intensificado (riesgo alto del NCI). Todos los pacientes con una ERM >1 % al final de la consolidación salen del protocolo de tratamiento. Los pacientes con una ERM <0,1 % al final de la consolidación serán aptos para la aleatorización al tratamiento de base para el grupo de riesgo alto del NCI solo o combinado con 2 ciclos de blinatumomab. Los pacientes con una ERM de ≥0,1 a <1 % al final de la consolidación se asignarán de manera directa a recibir el tratamiento de base para el grupo de riesgo alto del NCI con 2 ciclos de blinatumomab.

   Los pacientes con síndrome de Down y riesgo estándar del NCI que cumplen con la definición de riesgo estándar promedio recibirán el mismo tratamiento que los pacientes sin síndrome de Down del grupo de riesgo estándar promedio, según se describió antes. El resto de los pacientes con síndrome de Down, incluso los de riesgo alto del NCI, características biológicas desfavorables y ERM alta el día 29 se clasificarán en el grupo de síndrome de Down de riesgo alto y se asignarán al azar a recibir 2 ciclos de blinatumomab además del régimen de quimioterapia reducido en el que se omiten los elementos intensivos del tratamiento de base del BFM intensificado. Los elementos que se omiten son las antraciclinas durante la inducción y la quimioterapia a base de ciclofosfamida y citarabina durante la segunda parte de la intensificación diferida.

   El tratamiento durará lo mismo para todos los pacientes (2 años desde el comienzo de la primera fase de mantenimiento provisional) sin importar el grupo de riesgo. Esto representa una reducción de la duración del tratamiento de 1 año para los niños en comparación con el tratamiento estándar.

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto y riesgo muy alto

1. COG-AALL1732 (NCT03959085) (A Phase III Randomized Trial of Inotuzumab Ozogamicin for Newly Diagnosed High-Risk B-ALL; Risk-Adapted Postinduction Therapy for High-Risk B-ALL, Mixed Phenotype Acute Leukemia [MPAL], and Disseminated B-Lymphoblastic Lymphoma): este protocolo está abierto para pacientes con LLA de riesgo alto del NCI sin síndrome de Down, cualquier paciente con LAFM y pacientes con linfoma linfoblástico de células B diseminado. Los pacientes con LLA-B de riesgo estándar del NCI que recibieron tratamiento previo con corticoesteroides, exhiben un estado SNC3 o enfermedad testicular en el momento del diagnóstico, también reúnen las condiciones para participar en este estudio.

   En los pacientes con LLA-B del protocolo se evalúa si la adición de dos bloques de inotuzumab ozogamicina a un tratamiento de base del BFM modificado mejorará la SSE, además se prueba si la reducción de la duración del tratamiento en los niños (de 3 años desde el inicio de la primera fase de mantenimiento provisional a 2 años desde el inicio de esta fase) no afecta de manera adversa la SSE. Asimismo, con el estudio se procura determinar la SSC de los pacientes con LAFM y linfoma linfoblástico de células B diseminado que reciben tratamiento con un régimen quimioterapéutico para la LLA de riesgo estándar alto.

   Todos los pacientes reciben una inducción de 4 fármacos (con antraciclinas). Al finalizar la inducción, el tratamiento siguiente depende de la edad, las características biológicas y la respuesta al tratamiento.

   • Riesgo alto favorable: los pacientes menores de 10 años con fusiones ETV6-RUNX1 o hiperdiploidía alta con trisomías de los cromosomas 4 y 10 y que alcanzan una ERM de <0,01 % al final de la inducción recibirán un régimen del BFM modificado con una fase de mantenimiento provisional (dosis altas de metotrexato), pero no reúnen las condiciones para la asignación aleatoria.
   • Otros pacientes con LLA-B de riesgo alto que no satisfacen los criterios de riesgo alto favorable pero que alcanzan una ERM de <0,01 % (grupo de riesgo alto del NCI) o <1 % (grupo de riesgo estándar del NCI) al final de la consolidación serán aptos para la aleatorización al tratamiento del BFM modificado con dos bloques de inotuzumab o sin ellos. Los pacientes que obtienen un resultado negativo para CD22 en el momento del diagnóstico (o que tienen estado desconocido de CD22) no reúnen las condiciones para la aleatorización y se retiran del protocolo de tratamiento.
   • Los pacientes con LAFM y linfoma linfoblástico de células B diseminado recibirán un tratamiento de base del BFM modificado con dos fases de mantenimiento provisional, pero no reúnen las condiciones para la aleatorización.

   El tratamiento durará lo mismo para todos los pacientes (2 años desde el comienzo de la primera fase de mantenimiento provisional). Esto representa una reducción de la duración del tratamiento de 1 año para los niños, en comparación con el tratamiento estándar. Los pacientes con LLA-B de riesgo alto del NCI con ERM al final de la consolidación de ≥0,01 % se retiran del protocolo de tratamiento y reúnen las condiciones para inscribirse en el ensayo del COG-AALL1721 (mencionado antes). Los pacientes de riesgo estándar del NCI con ERM al final de la consolidación de ≥1 % se retiran del protocolo de tratamiento y no reúnen las condiciones para inscribirse en el ensayo del COG-AALL1721.

2. COG-AALL1721 (NCT03876769) (Study of Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in High-Risk B-ALL End-of-Consolidation MRD-Positive Patients): este protocolo está abierto para pacientes con LLA-B de riesgo alto del NCI de 1 a 25 años de edad, RC en el estudio morfológico al final de la inducción y ERM al final de la consolidación de ≥0,01 %. El objetivo principal del ensayo es evaluar la eficacia del tisagenlecleucel (células T con receptor de antígeno quimérico [CAR] dirigido a CD19) como tratamiento definitivo en esta población de pacientes, en particular con el fin de determinar si la tasa de SSE a 5 años del tisagenlecleucel supera el 55 %.

   Los pacientes inscritos en este ensayo se someterán a leucocitaféresis para obtener células T autógenas que se enviarán para la producción del tisagenlecleucel. Mientras se espera que termine la producción, los pacientes iniciarán la primera fase de mantenimiento provisional (dosis altas de metotrexato); esta fase se interrumpe tan pronto se dispone del producto. Una vez disponible el producto, los pacientes recibirán quimioterapia linfocitorreductora y la infusión de tisagenlecleucel. Después del tisagenlecleucel no se administrarán otros tratamientos para la leucemia. En el día 29 después de la administración del tisagenlecleucel se empezarán a obtener muestras de médula a intervalos regulares con el fin de evaluar el estado de la enfermedad; además se examinarán muestras de sangre periférica para detectar indicios de aplasia de células B.

   Para inscribirse en este ensayo los pacientes deben contar con un resultado positivo para CD19 en el momento del diagnóstico. Se excluyen los pacientes con médula de tipo M3 al final de la inducción, médula de tipo M2 o M3 al final de la consolidación, hipodiploidía (<44 cromosomas), LLA Ph+ o que recibieron antes un inhibidor de la tirosina cinasa.

3. COG-AALL1521 (NCT02723994) (A Phase II Study of Ruxolitinib With Chemotherapy in Children With ALL): en este estudio no aleatorizado, se prueba la adición de ruxolitinib (inhibidor de JAK) combinado con el régimen intensificado modificado del BMF (similar al ensayo AALL1131) para el tratamiento de los pacientes con LLA-B de riesgo alto del NCI (1–21 años de edad) con cualquiera de las siguientes anomalías genéticas: 1) reordenamiento de CRLF2; 2) mutaciones en JAK1 o JAK2; u 3) otras alteraciones que afectan la vía JAK (por ejemplo, fusiones de JAK2, fusiones de EPO-R, deleciones de SH2B3 y mutaciones en IL7RA). Los pacientes ingresan al estudio después de completar la fase de inducción. Se administrará ruxolitinib y el tratamiento propio de todas las fases de posinducción. El objetivo principal es evaluar la inocuidad, la tolerabilidad y la eficacia de esta combinación.
4. AALL1631 (NCT03007147) (Imatinib Mesylate and Combination Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed Ph+ ALL): el AALL1631 es un protocolo de colaboración internacional realizado por el COG y el grupo europeo EsPhALL. Los pacientes con LLA similar a Ph y fusiones de clase ABL (que se definen como aquellas que afectan a ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRB o PDGFRA) son aptos para participar. Estos pacientes ingresan en el ensayo después de completar el primer mes de tratamiento (inducción IA) y reciben quimioterapia combinada con imatinib (se permite el pretratamiento con imatinib durante la inducción IA). Después de la fase de inducción IB (semanas 10–12), se evalúa la ERM mediante PCR del receptor de células T con inmunoglobulina H (IgH-TCR) y se clasifica a los pacientes como de riesgo estándar (ERM <0,05 %) o riesgo alto (ERM >0,05 %). Los pacientes de riesgo estándar se asignan de manera aleatoria para recibir 1 de las siguientes 2 pautas quimioterapéuticas citotóxicas de base:
   • La pauta de base EsPhALL que se usó en los protocolos EsPhALL anteriores y en el COG AALL1122; o
   • Un régimen menos intensivo parecido a los que, por lo general, se administraban en los ensayos del COG a pacientes de LLA-B de riesgo alto negativos para Ph.

   Los pacientes de riesgo estándar en ambos grupos seguirán recibiendo imatinib hasta completar toda la quimioterapia planificada (2 años de tratamiento). El objetivo de la aleatorización de riesgo estándar es determinar si la pauta quimioterapéutica de base menos intensa se relaciona con una SSE similar y tasas más bajas de toxicidad en comparación con el tratamiento estándar (pauta quimioterapéutica de base EsPhALL).

   Los pacientes de riesgo alto recibirán un TCMH después de completar 3 bloques de quimioterapia de consolidación. El tratamiento con imatinib se reiniciará después del TCMH y se administrará desde el día 56 hasta el día 365. El objetivo es evaluar la viabilidad de la administración del imatinib después del TCMH y describir los desenlaces de esos pacientes.

Otros estudios

1. Estudio St. Jude Total 17 (TOT17, NCT03117751) (Combination Chemotherapy in Treating Patients With ALL or Lymphoma):

   Este ensayo tiene los siguientes 4 objetivos principales:

   1. Mejorar la SSC de los pacientes de riesgo estándar provisional o riesgo alto que tienen lesiones susceptibles de tratamiento genético o inmunológico, ERM ≥5 % en el día 15 o ERM ≥1 % al final de la inducción a la remisión, mediante un abordaje molecular o inmunoterapéutico que comprende un inhibidor de la tirosina cinasa, células T con CAR o blinatumomab para los pacientes con LLA-B resistente al tratamiento, y el inhibidor del proteasoma bortezomib para los pacientes que no tienen lesiones susceptibles de tratamiento.
   2. Mejorar el desenlace general de los pacientes con LLA-T al optimizar el tratamiento con pegaspargasa y ciclofosfamida mediante la adición de nuevos fármacos en pacientes con anormalidades genómicas susceptibles de tratamiento (por ejemplo, tirosinas cinasas activadas o mutaciones en JAK/STAT) o mediante la adición de bortezomib para los pacientes con respuesta temprana precaria al tratamiento que no tienen lesiones susceptibles de tratamiento, y mediante la administración de nelarabina a los pacientes con LLA-T que tienen células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico o una ERM ≥0,01 % al final de la inducción.
   3. Evaluar en un diseño de estudio aleatorizado si la administración de 2 dosis de rituximab al principio de la terapia de inducción a la remisión disminuye las reacciones alérgicas a la pegaspargasa en los niños con LLA-B.
   4. Determinar mediante un diseño de estudio aleatorizado si la incidencia o la gravedad de la neuropatía periférica aguda por vincristina se puede reducir al disminuir la dosis de vincristina en los pacientes que exhiben el genotipo de riesgo alto de CEP72 TT o al acortar la duración del tratamiento con vincristina en los pacientes que exhiben el genotipo de CEP72 CC o CT.
2. DFCI ALL Consortium 16-001 (NCT03020030) (Risk Classification Schemes in Identifying Better Treatment Options for Children and Adolescents with ALL):

   Los dos objetivos principales de este ensayo son los siguientes:

   1. Probar un nuevo esquema de clasificación del riesgo en niños y adolescentes con LLA.
   2. Evaluar la viabilidad de administrar dosis reducidas de pegaspargasa durante las fases de posinducción (con ajuste de las dosis según los índices de actividad de la asparaginasa sérica), con la meta de mantener los índices de actividad terapéutica de la asparaginasa sérica y, al mismo tiempo, reducir los efectos tóxicos no alérgicos de la asparaginasa.

   Los pacientes se asignan a un grupo de riesgo inicial el día 10 del tratamiento. Los pacientes se clasifican como de riesgo inicial muy alto si cumplen con cualquiera de los siguientes criterios. deleción de IKZF1, reordenamientos del gen KMT2A, fusión TCF3-HLF (t(17;19)) o hipodiploidía baja (<40 cromosomas). Se considera que los pacientes tienen un riesgo inicial bajo si se cumplen todos los siguientes criterios, LLA de células B, edad de 1 a menos de 15 años, recuento de GB inferior a 50 × 10⁹, SNC1 o SNC2, ausencia de iAMP21 y ausencia de características de riesgo muy alto. El grupo de pacientes de riesgo inicial alto incluye el resto de los pacientes que carecen de características de riesgo muy alto y todos los pacientes de LLA-T.

   La intensidad de la inducción depende del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo inicial bajo reciben una inducción de 3 fármacos (sin antraciclinas). El resto de los pacientes reciben una inducción de 4 fármacos (con antraciclinas).

   El grupo de riesgo final, que determina la intensidad de la terapia de posinducción, se asigna según la ERM (evaluada mediante secuenciación de última generación) al final de la inducción (día 32; primer punto de referencia) y semana 10 (segundo punto de referencia).

   • Los pacientes de riesgo inicial bajo con ERM baja (<0,01 %) en el primer punto de referencia se consideran de riesgo final bajo. Estos pacientes continúan con el tratamiento de base del DFCI para pacientes de riesgo estándar que incluye 30 semanas de pegaspargasa, sin antraciclinas.
   • Los pacientes de riesgo inicial bajo con ERM alta (>0,1 %) en el segundo punto de referencia y todos los pacientes de riesgo inicial alto con ERM baja (<0,1 %) en el segundo punto de referencia continúan con el tratamiento según el régimen de base del DFCI para pacientes de riesgo alto, incluso doxorrubicina, pero con una dosis reducida de dexametasona en comparación con ensayos previos.
   • Todos los pacientes con características biológicas de riesgo muy alto y cualquier paciente de riesgo inicial bajo o alto con ERM alta (≥0,1 %) en el segundo punto de referencia se consideran de riesgo muy alto y reciben una fase de consolidación intensificada seguida del régimen de base del DFCI para pacientes de riesgo alto. Cualquier paciente de riesgo muy alto con una LLA similar al Ph (LLA similar a BCR-ABL1) que tenga una fusión génica que afecte una cinasa sensible al dasatinib (por ejemplo, ABL1, ABL2, CSF1F y PDGFRB) recibirá dasatinib durante todas las fases de posinducción.

   El tratamiento para todos los grupos de riesgo incluye 30 semanas de pegaspargasa (15 dosis administradas cada 2 semanas) durante la terapia de posinducción. Todos los pacientes con riesgo final bajo o alto son aptos para participar en una comparación aleatorizada de dosificación de pegaspargasa durante la posinducción: dosis estándar (2500 UI/m² /dosis) o reducción de la dosis con ajuste farmacocinético (dosis inicial: 2000 UI/m²). En todos los pacientes, se controla la cifra mínima de la actividad de la asparaginasa sérica (NSAA) antes de cada dosis de pegaspargasa; todos los pacientes sin NSAA detectable se cambian al grupo de asparaginasa de Erwinia. En el grupo de reducción de la dosis con ajuste farmacocinético, es posible reducir la dosis hasta 1750 UI/m² si la NSAA es muy alta (>1,0 UI/ml) después de la cuarta dosis de pegaspargasa; la dosis se aumentará hasta la dosis estándar (2500 UI/m²) si la NSAA es baja pero detectable (<0,4 UI/ml) en cualquier momento. En el ensayo también se hace una evaluación piloto de una prueba de provocación para los pacientes con reacciones de hipersensibilidad de grado 2 a la pegaspargasa y vigilancia farmacocinética para determinar si dichos pacientes se cambiarán al medicamento a base de Erwinia o si es posible que continúen recibiendo pegaspargasa con la prequimioterapia.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Aspectos generales de los regímenes terapéuticos dirigidos al sistema nervioso central

En el momento del diagnóstico, cerca del 3 % de los pacientes tienen enfermedad en el sistema nervioso central de tipo 3 (SNC3) (definida como muestra de líquido cefalorraquídeo [LCR] con ≥5 glóbulos blancos [GB]/μl, linfoblastos o parálisis de pares craneales). Sin embargo, a menos que se dirija una terapia específica al sistema nervioso central (SNC), la mayoría de los niños presentará con el tiempo leucemia en el SNC evidente sin importar si se detectaron linfoblastos o no en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico inicial. Por consiguiente, todos los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben recibir una quimioterapia combinada sistémica y alguna forma de profilaxis en el SNC.

Debido a que el SNC es un sitio santuario (es decir, un espacio anatómico de poca penetración de muchos de los fármacos quimioterapéuticos que a menudo se usan para el tratamiento de la LLA), las terapias específicas dirigidas al SNC se deben empezar rápido para eliminar la enfermedad del SNC sintomática en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída en el SNC en todos los pacientes. Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA mejoraron mucho luego de que se empezaran a añadir terapias dirigidas al SNC a los regímenes de tratamiento.

Las opciones de tratamiento estándar para la terapia dirigida al sistema nervioso central son las siguientes:

1. Quimioterapia intratecal.
2. Quimioterapia sistémica dirigida al SNC.
3. Radioterapia craneal.

Todas estas modalidades terapéuticas tienen una función en el tratamiento y la prevención de la leucemia en el SNC. El uso de una combinación de quimioterapia intratecal y quimioterapia sistémica dirigida al SNC es estándar; la radiación craneal se reserva para situaciones especiales.[1]

El tipo de terapia dirigida al SNC se basa en el riesgo de recaída en el SNC; los pacientes de riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Los datos indican que los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento de riesgo de recaída en el SNC:

• Pacientes con 5 GB/µl o más, y blastocitos en el LCR (SNC3) en el momento del diagnóstico.
• Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero menos de 5 GB/µl (SNC2) quizás también tengan un riesgo alto de recaída en el SNC,[2] sin embargo, este riesgo se elimina casi por completo cuando reciben más dosis de quimioterapia intratecal, en especial, durante la fase de inducción.[3]
• Pacientes con LLA-T, en especial, los que tienen recuentos leucocitarios altos en la sangre periférica durante la presentación inicial.
• Los pacientes con una punción lumbar traumática en la que se observan blastocitos en el momento del diagnóstico quizás tengan un riesgo alto de recaída en el SNC. En algunos protocolos de tratamiento, estos pacientes reciben terapia dirigida al SNC más intensiva.[3,4]

Los regímenes terapéuticos dirigidos al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 11.

Cuadro 11. Regímenes terapéuticos dirigidos al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada

Estado de la enfermedad	Opciones de tratamiento estándar
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SNC = sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con 5 o más glóbulos blancos/µl, resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga o parálisis de nervios craneales.
a El fármaco solo no entra en el SNC, pero produce el agotamiento de la asparagina en el líquido cefalorraquídeo.
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar	Quimioterapia intratecal
		Metotrexato solo
		Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
	Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
		Dexametasona
		L-asparaginasaa
		Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
		Dosis escalonadas de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorina)
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto y riesgo muy alto	Quimioterapia intratecal
		Metotrexato solo
		Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
	Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
		Dexametasona
		L-asparaginasaa
		Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
	Radioterapia craneal

Un objetivo principal de los ensayos clínicos actuales de LLA es administrar una terapia dirigida al SNC eficaz y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos tóxicos neurológicos y otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. La quimioterapia intratecal se suele iniciar al principio de la inducción, se intensifica durante la consolidación y, en muchos protocolos, continúa durante en la fase de mantenimiento.

La quimioterapia intratecal suele incluir una de las siguientes opciones:[5]

1. Metotrexato solo.
2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona (quimioterapia intratecal triple).

A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico significativo que quizás contribuya a prevenir la recaída en la médula.[6]

Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central

Además de las terapias dirigidas directamente al encéfalo y el líquido cefalorraquídeo, los fármacos de administración sistémica también son un componente eficaz para la profilaxis en el SNC. Los siguientes fármacos de administración sistémica proporcionan algún grado de profilaxis en el SNC:

• Dexametasona.
• L-asparaginasa (no entra al LCR, pero produce el agotamiento de la asparagina en el LCR).[7]
• Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina.
• Dosis intravenosas (IV) escalonadas de metotrexato sin rescate de leucovorina.

Evidencia (quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central):

1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) con pacientes de riesgo estándar que recibieron el mismo programa de dosis de metotrexato intratecal sin irradiación craneal, se encontró que la dexametasona oral se relacionó con una disminución del 50 % en la tasa de recaída en el SNC en comparación con la prednisona oral.[8]
2. En otro ensayo sobre LLA de riesgo estándar (COG-1991), el uso de dosis escalonadas de metotrexato IV sin rescate de leucovorina redujo de forma significativa la recaída en el SNC en comparación con las dosis bajas de metotrexato oral estándar administradas durante cada una de las dos fases de mantenimiento provisional.[9]
3. En un ensayo clínico aleatorizado dirigido por el antiguo Pediatric Oncology Group, los pacientes con LLA-T que recibieron dosis altas de metotrexato tuvieron una tasa de recaída en el SNC significativamente inferior que quienes no recibieron dosis altas de este medicamento.[10]

Radioterapia craneal

La proporción de pacientes que reciben radioterapia craneal ha disminuido de manera significativa con el tiempo. Ahora la mayoría de niños con LLA recién diagnosticada no reciben radioterapia craneal durante el tratamiento. Muchos grupos administran radioterapia craneal solo a los pacientes con el riesgo más alto de recaída en el SNC, como los pacientes con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se definió antes) (>5 GB/μl y blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento de la presentación inicial.[11] En los pacientes que reciben radioterapia, la dosis de radioterapia craneal se ha disminuido de manera significativa y la administración de irradiación raquídea no es estándar.

En los ensayos en curso se busca determinar si es posible eliminar la radioterapia del tratamiento de todos los niños con LLA recién diagnosticada sin que esto afecte la supervivencia ni aumente la tasa de toxicidad de las terapias iniciales y de rescate.[12,13] En un metanálisis de ensayos aleatorizados de terapias dirigidas al SNC, se confirmó que la quimioterapia intratecal puede reemplazar la radioterapia en la mayoría de los pacientes con LLA recién diagnosticada. Es posible que se necesite tratamiento sistémico adicional según los fármacos y la intensidad del tratamiento usado.[14]; [1][Nivel de evidencia: 1iDi]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para los pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal sin radioterapia craneal en el contexto de una quimioterapia sistémica adecuada produce tasas de recaída en el SNC inferiores al 5 % en los niños con LLA de riesgo estándar.[12,13,15,16,17,18]

El uso de radioterapia craneal no es un componente necesario de la terapia dirigida al SNC para estos pacientes.[19,20] En algunos regímenes se usa quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona), mientras que en otros se usa metotrexato intratecal solo durante todo el tratamiento.

Evidencia (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):

1. En el estudio CCG-1952 con pacientes de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia relativa y la toxicidad de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con el metotrexato como monoterapia intratecal en pacientes que no recibieron radiación.[21]
   1. No hubo diferencias significativas en los efectos tóxicos en el SNC o fuera de este.
   2. Aunque la quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa más baja de recaída aislada en el SNC (3,4 ± 1,0 % en comparación con 5,9 ± 1,2 % para el metotrexato intratecal; P = 0,004), no hubo ninguna diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC).
      • La disminución de la tasa de recaída en el SNC fue en especial notable en los pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (linfoblastos en la prueba con citocentrífuga del LCR, pero <5 GB/campo de gran aumento en el recuento de células del LCR); la tasa de recaída aislada en el SNC fue de 7,7 ± 5,3 % para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0 ± 9,5 % para los que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).
      • Hubo más recaídas en la médula ósea en el grupo que recibió quimioterapia intratecal triple, lo que produjo una tasa de supervivencia general (SG) más precaria (90,3 ± 1,5 %) en comparación con el grupo de metotrexato intratecal (94,4 ± 1,1 %; P = 0,01).
      • Cuando el análisis se limitó a los pacientes con LLA-B y respuesta temprana rápida (médula de tipo M1 en el día 14), no hubo ninguna diferencia entre la quimioterapia intratecal triple y la quimioterapia intratecal única en términos de tasas de recaída en el SNC, SG o SSC.
      • Es necesario interpretar los hallazgos de este ensayo en el contexto de las otras terapias que reciben estos pacientes. En otros ensayos, la dexametasona se ha relacionado con tasas de recaída en el SNC más bajas y mejor SSC en los pacientes de riesgo estándar, pero este medicamento [8,22] no se usó en el ensayo CCG-1952 (la prednisona fue el único corticoesteroide usado).[23] No está claro si los resultados del ensayo CCG-1952 se pueden generalizar a los protocolos que incluyen el uso de dexametasona y otras terapias sistémicas dirigidas al SNC.
   3. En un estudio de seguimiento del funcionamiento neurocognitivo en los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico.[24][Nivel de evidencia: 1iiC]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes de riesgo alto y de riesgo muy alto sin compromiso del sistema nervioso central

Quimioterapia intratecal

El abordaje para la terapia intratecal también se estudió en pacientes de riesgo alto.

Evidencia (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):

1. En el estudio del COG AALL1131 (NCT02883049) para pacientes de LLA-B de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y pacientes de LLA-B de riesgo estándar del NCI con respuesta temprana lenta (definida por ERM en sangre periférica en el día 8 o ERM en médula en el día 29) se asignaron al azar pacientes de 1 a 30 años para recibir metotrexato intratecal posinducción o quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona). Los pacientes con enfermedad SNC3 no fueron aptos, y los pacientes de este ensayo no recibieron radiación craneal. La terapia intratecal posinducción se administró durante un total de 21 a 26 dosis. En un subgrupo de pacientes de 6 a 12 años, se realizaron evaluaciones neurocognitivas en el momento del diagnóstico inicial.[25]
   • Las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) posinducción a 5 años fueron del 93,2 % (± 2,1 %) para pacientes asignados al azar a metotrexato intratecal y del 90,6 % (± 2,3 %) (P = 0,85) para pacientes asignados a quimioterapia intratecal triple.
   • Las tasas de SG fueron del 96,3 % (± 1,5 %) para pacientes que recibieron metotrexato intratecal y 96,7 % (± 1,4 %) (P = 0,77) para pacientes que recibieron quimioterapia intratecal triple.
   • No hubo diferencias en la incidencia acumulada de recaída aislada en la médula ósea, recaída aislada en el SNC o recaída combinada en la médula ósea y el SNC entre los dos grupos.
   • No hubo diferencias significativas en las toxicidades neurológicas ni en las evaluaciones del funcionamiento neurocognitivo durante el tratamiento para los pacientes que recibieron metotrexato intratecal y los que recibieron quimioterapia intratecal triple.

Radioterapia craneal

Hay controversia sobre el uso de radioterapia craneal en los pacientes de riesgo alto y riesgo muy alto; el consenso cada vez más popular es que la mayoría de los pacientes no necesitan radioterapia craneal.[14] Las indicaciones para el uso de radioterapia craneal en algunos regímenes terapéuticos son las siguientes:[11]

• Pacientes con fenotipo de células T y recuento de GB inicial alto.
• Pacientes con LLA-B de riesgo alto y recuentos leucocitarios muy altos en el momento de la presentación inicial o anomalías citogenéticas adversas.

En las últimas dos décadas, ha disminuido la proporción de pacientes que reciben radioterapia y la dosis de radioterapia usadas.

Evidencia (radioterapia craneal):

1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 Gy en lugar de 18 Gy) ofrecía una profilaxis eficaz en el SNC de los pacientes en riesgo alto.[26]
2. En el ensayo de seguimiento realizado por el grupo BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radioterapia craneal a cerca del 20 % de los pacientes (en comparación con el 70 % en el ensayo anterior), incluidos los pacientes con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según la medición del recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una semana de la profase con corticoesteroides) o anomalías citogenéticas adversas.[18]
   • A pesar de que la tasa de recaídas aisladas en el SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto que no recibieron radiación comparados con las cohortes históricas (pacientes irradiados), la tasa general de SSC no fue significativamente diferente.
3. Varios grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos en los que se omitió la radioterapia craneal en todos los pacientes, incluso en los subconjuntos de riesgo alto.[12,13,27] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron por lo menos 4 dosis altas de metotrexato durante la consolidación de posinducción y un aumento en la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios del SJCRH y DCOG también se incluyeron dosis altas repetidas de vincristina y dexametasona y dosis intensificadas de pegaspargasa,[12,13] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron más dosis altas de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga).[27]
   • La incidencia acumulada a 5 años de recaída aislada en el SNC en estos ensayos osciló entre el 2 % y el 4 %, aunque algunos subconjuntos de pacientes tuvieron una tasa significativamente más alta de recaída en el SNC. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la translocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[12]
   • La tasa de SSC general fue del 85,6 % en el estudio del SJCRH y del 81 % en el estudio del DCOG, ambos coincidieron con los resultados de ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radioterapia profiláctica, pero esta tasa fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años del 69,6 %).[27]
   • En el estudio del SJCRH, 33 de 498 pacientes (6,6 %) en la primera remisión y características de riesgo alto (incluso 26 pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta, 6 con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia y 1 paciente casi haploide) recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico, que incluyó irradiación corporal total.[12]
4. En un metanálisis de datos agrupados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos cooperativos, el uso de radioterapia craneal no afectó la SG a 5 años ni la incidencia acumulada de ninguna complicación.[14]
   • En análisis de subgrupos de subpoblaciones de pacientes de riesgo alto, solo los que tenían un estado SNC3 en el momento del diagnóstico se beneficiaron de la radioterapia craneal, con una tasa significativamente inferior de recaídas en el SNC (aislada o de cualquier tipo) en los pacientes irradiados; sin embargo, incluso dentro de este subgrupo, la SG con el uso de radioterapia o sin este fue similar.
   • En este estudio se indica que la radioterapia craneal tal vez no sea un componente esencial del tratamiento, incluso en los pacientes de riesgo alto; sin embargo, la interpretación está limitada por una variación importante en el tratamiento administrado por los diferentes grupos cooperativos.
5. En el ensayo EORTC-58832 que tuvo lugar entre 1983 y 1989 se incluyó a pacientes de LLA de riesgo medio y alto. Se asignaron los pacientes de manera aleatoria para recibir radiación craneal después de la intensificación y antes de la terapia de mantenimiento o no recibir radiación craneal.[28][Nivel de evidencia: 1iiA]
   • Las tasas de SSC y SG a 25 años en los dos grupos del ensayo fueron similares: la tasa de SSC fue del 59,5 % y la tasa de SG fue del 78,1 % en los pacientes que no recibieron radiación craneal; la tasa de SSC fue del 60,5 % y la tasa de SG fue del 78,5 % en los pacientes que recibieron radiación craneal.
   • Hubo una disminución grande en la tasa de eventos adversos tardíos en el SNC en los pacientes que no recibieron radioterapia craneal.
   • La incidencia de segundas neoplasias también disminuyó en los pacientes que no recibieron radiación (7,3 %) en comparación con los pacientes que sí la recibieron (13 %) (CRI, 0,43). El aumento de la incidencia de segundas neoplasias en el grupo de radiación craneal se explica por la presentación de meningiomas.

Terapia dirigida al sistema nervioso central en los pacientes con enfermedad SNC3 en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes con LLA y enfermedad en el SNC clínicamente evidente (≥5 GB/CGA y blastocitos en la citocentrífuga; SNC3) en el momento del diagnóstico suele incluir quimioterapia intratecal y radioterapia craneal (dosis común de 18 Gy).[18,20] Ya no se usa la radiación raquídea.

Evidencia (radioterapia craneal):

1. El SJCRH, el DCOG y la EORTC publicaron los resultados de ensayos en los que se omitió el uso de radioterapia craneal en todos los pacientes, incluso en los subconjuntos de riesgo alto.[12,27] En la mayoría de estos ensayos se usaron por lo menos 4 dosis altas de metotrexato durante la consolidación de posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH también se usaron dosis acumuladas más altas de antraciclinas en comparación con los ensayos del Children's Oncology Group (COG), además de dosis altas repetidas de vincristina y dexametasona e intensificación de la dosis de pegaspargasa,[12] mientras que, en los ensayos del SJCRH, se usaron más dosis altas de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con estado SCN3 (SNC con 5 GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga).[27]
   • En el estudio del SJCRH Total XV (TOTXV), los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radioterapia craneal (tasa de SSC observada a 5 años de 43 ± 23 %; tasa de SG de 71 ± 22 %).[12] En este estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.
   • En el ensayo DCOG-9, la tasa de SSC a 5 años de los pacientes con SNC3 (n = 21) tratados sin radioterapia craneal fue del 67 % (± 10 %).[13]
   • En el ensayo de EORTC, la tasa de SSC a 8 años de los pacientes con SNC3 (n = 49) tratados sin radioterapia craneal fue del 68 %. La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC de estos pacientes fue del 9,4 %.[27][Nivel de evidencia: 2A]
2. En un metanálisis de datos agrupados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos cooperativos, se evaluó si el uso de radioterapia craneal afectó el desenlace en el subgrupo de pacientes de riesgo alto.[14]
   • En análisis de subgrupos de subpoblaciones de pacientes de riesgo alto, solo los que tenían un estado SNC3 en el momento del diagnóstico se beneficiaron de la radioterapia craneal, con una tasa significativamente inferior de recaídas en el SNC (aislada o de cualquier tipo) en los pacientes irradiados; sin embargo, incluso dentro de este subgrupo, la SG con el uso de radioterapia o sin este fue similar.

Se necesitan estudios prospectivos más numerosos para determinar por completo la inocuidad de la omisión de la radioterapia craneal para los pacientes con SNC3.

Opciones en evaluación clínica para la terapia en el sistema nervioso central

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

1. Estudio SJCRH Total XVII (TOT17; NCT03117751) (Combination Chemotherapy in Treating Patients With ALL or Lymphoma): los pacientes reciben quimioterapia intratecal y dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Algunos pacientes con características de riesgo alto reciben terapia intratecal intensificada.
2. DFCI ALL 16-001 (NCT03020030) (Risk Classification Schemes in Identifying Better Treatment Options for Children and Adolescents With ALL): solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico (<5 % de los pacientes) reciben radioterapia craneal (18 Gy). El resto de los pacientes reciben quimioterapia intratecal y dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Los pacientes con LLA-T reciben dosis adicionales de quimioterapia intratecal durante la fase de continuación.

Toxicidad de la terapia dirigida al sistema nervioso central

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para la LLA infantil son agudos, subagudos y tardíos. (Para obtener más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema nervioso central en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tóxicos agudos y subagudos

Las convulsiones son el efecto secundario agudo más común de la quimioterapia intratecal sola. Hasta el 5 % de los pacientes con LLA no irradiados que reciben dosis frecuentes de quimioterapia intratecal presentarán al menos una convulsión durante el tratamiento.[12] Se observaron tasas más altas de convulsiones con el uso de regímenes de consolidación que incluyeron 12 cursos de dosis intermedias de metotrexato intravenoso (IV) (1 g/m²) cada 2 semanas con quimioterapia intratecal.[29] El uso de metotrexato por vía intratecal o en dosis altas IV también se relaciona con un síndrome similar a un accidente cerebrovascular que, en la mayoría de los casos, es transitorio.[30]

Los pacientes de LLA que presentan convulsiones durante el tratamiento y que reciben anticonvulsivos no deben recibir fenobarbital ni fenitoína porque estos medicamentos aumentan la depuración de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectan de manera adversa el desenlace.[31] La gabapentina o el ácido valproico son otros anticonvulsivos con menos capacidad de inducción enzimática.[31]

Efectos tóxicos tardíos

Los efectos tardíos relacionados con las terapias dirigidas al SNC son las neoplasias subsiguientes, los trastornos neuroendocrinos, la leucoencefalopatía y las alteraciones neurocognitivas.

Las neoplasias subsiguientes se observan sobre todo en sobrevivientes que recibieron radioterapia craneal. Los meningiomas son comunes y a menudo son de bajo potencial maligno, pero también se presentan lesiones de grado alto. En un estudio retrospectivo del SJCRH con más de 1290 pacientes de LLA que nunca recayeron, la incidencia acumulada a 30 años de una neoplasia subsiguiente en el SNC fue del 3 %; sin contar los meningiomas, la incidencia a 30 años fue del 1,17 %.[32] Casi todas estas neoplasias subsiguientes en el SNC se presentaron en pacientes previamente irradiados.

Las alteraciones neurocognitivas, que varían en gravedad y consecuencias funcionales, se han documentado en sobrevivientes a largo plazo de LLA tratados con radioterapia o sin esta. En general, los pacientes que reciben quimioterapia intratecal sin radioterapia craneal presentan secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados; el deterioro estriba en disminuciones relativamente moderadas en un número restringido de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[33,34,35,36] En los pacientes que reciben radioterapia craneal, la frecuencia y gravedad de los efectos tóxicos dependen de la dosis; los pacientes tratados con 18 Gy de radioterapia craneal tienen un riesgo más bajo de alteraciones graves que los pacientes tratados con dosis de 24 Gy o más. En muchos estudios, se notificó que una edad más baja en el momento del diagnóstico y el sexo femenino se relacionan con un riesgo más alto de efectos neurocognitivos tardíos.[37]

En varios estudios también se evaluó el efecto de otros componentes del tratamiento en la presentación de alteraciones neurocognitivas tardías. No se observó ninguna diferencia de importancia clínica en una comparación de los resultados neurocognitivos de los pacientes tratados con metotrexato versus quimioterapia intratecal triple.[24][Nivel de evidencia: 3iiiC] Hay polémica sobre el supuesto riesgo más alto de alteraciones neurocognitivas en los pacientes que recibieron dexametasona.[38] En un estudio del SJCRH con sobrevivientes a largo plazo no irradiados, el tratamiento con dexametasona se relacionó con aumento del riesgo de alteraciones de la atención y el funcionamiento ejecutivo.[39] En pruebas neurocognitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona, no se demostraron diferencias significativas en el funcionamiento cognitivo según la aleatorización al grupo de corticoesteroides.[40]

Evidencia (efectos tardíos neurocognitivos de la radiación craneal):

1. En un estudio del SJCRH, 567 adultos sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil se sometieron a pruebas neurocognitivas (tiempo medio desde el diagnóstico, 26 años).[39]
   • Los pacientes tratados con 24 Gy de radioterapia craneal exhibieron las tasas más altas de deterioro. Hasta un tercio de estos pacientes presentaron deterioro (definido como puntajes de 2 o más desviaciones estándar por debajo de las normas nacionales ajustadas por edad) de la atención, la memoria, la velocidad de procesamiento y el funcionamiento ejecutivo.
   • Un número significativamente más bajo de pacientes que habían recibido 18 Gy de radioterapia craneal exhibieron deterioro grave en comparación con los que recibieron 24 Gy. En general, no hubo diferencias significativas en las tasas de deterioro entre los sobrevivientes no irradiados y quienes recibieron 18 Gy de radioterapia craneal; sin embargo, el grupo que recibió 18 Gy tuvo un aumento del riesgo de dificultades académicas.
   • Además de la relación con la dosis, el efecto neurocognitivo de la radioterapia craneal también dependió de la edad en el momento del diagnóstico, el deterioro fue más frecuente en pacientes diagnosticados a una edad menor.
2. En un estudio se comparó el deterioro en la memoria de los pacientes que recibieron 18 Gy de radioterapia craneal (n = 127) versus 24 Gy de radioterapia craneal (n = 138).[41]
   • Los sobrevivientes a largo plazo que recibieron 24 Gy, pero no 18 Gy, de radioterapia craneal presentaron deterioro significativo en la memoria inmediata y diferida.
3. En un ensayo aleatorizado en el que se compararon pacientes con LLA de riesgo estándar que recibieron irradiación (dosis de 18 Gy) y pacientes que no recibieron irradiación, se observaron los siguientes resultados: [33][Nivel de evidencia: 1iiC]
   • El funcionamiento cognitivo para ambos grupos (evaluado en el momento de una mediana de 6 años después del diagnóstico) se ubicó en el intervalo promedio, solo se observaron diferencias sutiles en las aptitudes cognitivas entre los grupos.
4. En un ensayo aleatorizado, la radioterapia hiperfraccionada (en una dosis de 18 Gy) no redujo los efectos neurológicos tardíos en comparación con la radioterapia fraccionada convencional; el funcionamiento cognitivo en ambos grupos no se deterioró de forma significativa.[42]

Evidencia (efectos tardíos neurocognitivos en pacientes no irradiados):

1. En el estudio del SJCRH de seguimiento a largo plazo de 567 adultos sobrevivientes a largo plazo, algunos pacientes no irradiados también tuvieron deterioro neurocognitivo.[39]
   • Las medianas de los puntajes de las pruebas ajustados por edad para los pacientes no irradiados fueron muy similares a las de las normas nacionales previstas; no obstante, cerca del 15 % de los sobrevivientes no irradiados que participaron en este estudio tuvieron deterioro en algunos dominios, incluso en la atención, la memoria, la velocidad de procesamiento y el funcionamiento ejecutivo.
   • Pese al deterioro en las pruebas neurocognitivas, en general, los logros académicos y la situación laboral de los sobrevivientes de LLA evaluados fueron similares a las proporciones esperadas ajustadas por edad y sexo según los datos del censo de población de los Estados Unidos.
2. En otro estudio del SJCRH, los pacientes que participaron en el estudio Total Study XV (en el que se omitió la radioterapia craneal en todos los pacientes) se sometieron a evaluaciones neuropsicológicas completas en el momento de la inducción, el final del mantenimiento y 2 años después de terminar el tratamiento.[43]
   • El funcionamiento neurocognitivo fue en gran medida apropiado para la edad, 2 años después de terminar el tratamiento, sin indicios de exceso de deterioro en las mediciones de funcionamiento intelectual, aptitudes académicas, aprendizaje y memoria. Los problemas para mantener la atención fueron más frecuentes en esta población en comparación con las expectativas en la norma.
   • Los pacientes de riesgo alto que recibieron quimioterapia más intensiva dirigida al SNC (incluso dosis altas de metotrexato y más dosis de quimioterapia intratecal) se expusieron a mayor riesgo de problemas de atención, velocidad de procesamiento y rendimiento académico.

Referencias:

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Terapia de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA-B. En una revisión de un número grande de pacientes tratados en ensayos del Children's Oncology Group (COG) durante un periodo de 15 años, se encontró que el inmunofenotipo de células T continúa siendo un factor de pronóstico adverso en el análisis multivariante.[1] Sin embargo, en los niños con LLA-T el uso de los regímenes de tratamiento vigentes produce desenlaces que se acercan a los desenlaces de los niños con LLA-B. Por ejemplo, el Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium notificó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 81 % y una tasa de SG del 90 % en los pacientes con LLA-T que se trataron en 2 ensayos clínicos consecutivos entre 2005 y 2015.[2] Otro ejemplo es el ensayo del COG para LLA-T (AALL0434 [NCT00408005]) en el que la tasa de SSC a 5 años fue del 83,8 % y la tasa de SG fue del 89,5 %.[3]

Opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T

Las opciones de tratamiento de la LLA-T son las siguientes:

1. Quimioterapia y radioterapia craneal profiláctica.

Evidencia (quimioterapia y radioterapia craneal profiláctica):

1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA-T de manera diferente a los niños con LLA-B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA-T se diseñó con el fin de evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen del estudio DFCI-87001.[4]
   • Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó una comprobación de que las dosis altas de metotrexato mejoran el desenlace de los niños con LLA-T (tasas de SSC a 10 años, 78 % con dosis altas de metotrexato vs. 68 % sin dosis altas de metotrexato). Otros componentes importantes de este régimen fueron las dosis altas de asparaginasa, la doxorrubicina y la irradiación craneal profiláctica.[5,6]
2. En el estudio POG-9404, los pacientes se asignaron al azar a recibir doxorrubicina con dexrazoxano o sin este con el fin de determinar la eficacia del dexrazoxano para la prevención de la mortalidad tardía por problemas cardiacos.[7][Nivel de evidencia: 1iiDi]
   • No hubo diferencia en la SSC entre los pacientes con LLA-T que recibieron dexrazoxano y los pacientes que no recibieron dexrazoxano (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m²).[7]
   • La frecuencia de efectos tóxicos de grados 3 y 4 durante el tratamiento fue similar entre los grupos aleatorizados, y no hubo diferencia en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas. Después de 3 años del diagnóstico inicial, la fracción de acortamiento ventricular izquierda y el grosor de la pared ventricular izquierda fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indica que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector.[7]
   • En los datos combinados de 3 ensayos aleatorizados del COG de dexrazoxano comparado con doxorrubicina (P9404, P9425 y P9426) se encontró que al cabo de una mediana de seguimiento de 12,6 años, el dexrazoxano no afectó la supervivencia a largo plazo.[8][Nivel de evidencia: 1iiA]
3. En los protocolos del antiguo Children's Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA-T con los mismos regímenes terapéuticos de los niños con LLA-B; el protocolo y la asignación al tratamiento se basaban en las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y en la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA-T cumple con los criterios de riesgo alto establecidos por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
   • En los resultados del ensayo CCG-1961 para la LLA de riesgo alto, que incluyó a pacientes con LLA-T, se indica que el uso de un régimen de Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) intensificado con un solo curso de intensificación diferida produjo los mejores resultados para los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (tasa de SSC estimada a 5 años, 83 %).[9,10] Con este abordaje, los pacientes con recuentos de GB superiores o inferiores a 200 000 en el cuadro clínico inicial presentaron desenlaces similares.[11][Nivel de evidencia: 1iiDi]
   • Los resultados generales de los ensayos POG-9404 y CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se usaron dosis acumuladas más altas de antraciclinas y radioterapia craneal para todos los pacientes, mientras que en el CCG-1961 se usó radioterapia craneal solo para los pacientes con respuesta morfológica lenta.[10,5]
   • En los niños con LLA-T de riesgo estándar del NCI, las tasas de SSC a 7 años para quienes se trataron en los estudios CCG-1952, COG-1991y POG-9404 son comparables a las tasas obtenidas con los regímenes del CCG en los que se emplean menos antraciclinas en una quimioterapia de base menos intensa sin la irradiación craneal profiláctica del ensayo POG-9404.[12]
4. En el ensayo del COG, los niños con LLA-T no se tratan usando los mismos protocolos que los niños con LLA-B.
   1. En estudios piloto del COG, se mostró que la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo de nucleósido con acción confirmada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T en recaída y resistente al tratamiento) en el contexto de un régimen del BFM para los pacientes con LLA-T recién diagnosticada.[13,14,15]
      • En el estudio piloto se observó una tasa de SSC a 5 años del 73 % para todos los pacientes tratados con nelarabina y del 69 % para aquellos con una respuesta temprana lenta.[16]
   2. En el ensayo del COG AALL0434 (NCT00408005) se inscribieron 1562 pacientes evaluables de 1 a 31 años con LLA-T. Los pacientes recibieron un régimen intensificado del BFM y se asignaron al azar a recibir dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina o dosis escalonadas de metotrexato sin leucovorina (tipo Capizzi).[3] También se asignaron al azar pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto para recibir tratamiento de posinducción con 6 ciclos de nelarabina o tratamiento de posinducción sin nelarabina.[17] Casi todos los pacientes recibieron irradiación craneal profiláctica (12 Gy) o terapéutica (18 Gy); solo el 10 % de los pacientes que se consideraron de riesgo bajo no recibieron irradiación. Los pacientes asignados al grupo de metotrexato de tipo Capizzi recibieron radioterapia craneal antes que los pacientes asignados al grupo de dosis altas de metotrexato (semana 8 vs. 26). Los pacientes del grupo de metotrexato de tipo Capizzi también recibieron 2 dosis adicionales de pegaspargasa. Los resultados fueron los siguientes:[3,17]
      • La tasa de SSC general a 5 años fue del 83,8 %, y la tasa de SG fue del 89,5 %.
      • Los resultados indicaron una mejora de la SSE para los pacientes asignados al azar al grupo de Capizzi (tasa de SSE a 5 años, 91,5 %) en comparación con los pacientes asignados al azar al grupo de dosis altas de metotrexato (tasa de SSC a 5 años, 85,3 %; P = 0,005).
      • En los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto, el tratamiento con nelarabina se relacionó con un desenlace superior (tasa de SSE a 5 años, 88,2 % con nelarabina vs. 82,1 % sin nelarabina; P = 0,029). La incidencia acumulada de recaída en el sistema nervioso central (SNC) a 5 años fue significativamente menor en los pacientes que se trataron con nelarabina (1,3 % vs. 6,9 % en el grupo sin nelabarina).
      • El mejor desenlace en pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto se observó en los pacientes que se asignaron al azar a los grupos de Capizzi y nelarabina (tasa de SSE a 5 años, 91,4 %), y el peor desenlace en los pacientes que se asignaron al azar a recibir dosis altas de metotrexato sin nelarabina (tasa de SSE a 5 años, 78,1 %).
      • Los pacientes con fracaso en la inducción inicial (médula M3 en el día 29, n = 43) se asignaron de manera no aleatoria a recibir metotrexato y nelarabina; 20 de esos pacientes se retiraron de la terapia del protocolo para someterse a TCMH alogénico en la RC1. La tasa general de SSC a 5 años en los pacientes con fracaso en la inducción fue del 53 %; no hubo diferencias en los desenlaces entre el TCMH y la quimioterapia.

El uso de la radioterapia craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA-T está en declive. Algunos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radioterapia craneal durante el tratamiento de primera línea de la LLA; mientras que otros grupos, como el DFCI, el COG y el BFM, ahora limitan la radioterapia a los pacientes con características de riesgo muy alto o enfermedad SNC3.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda de células T

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es poco frecuente en los lactantes y representa cerca del 2 % al 4 % de los casos de LLA infantil.[18] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan con protocolos diseñados de manera específica para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan​ para los lactantes con LLA son la adición de ciclos de intensificación durante la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[19,20,21,22]

El desenlace es especialmente precario cuando se establece el diagnóstico durante los primeros meses de vida del lactante. En un estudio, la tasa de SG a 2 años fue del 20 % cuando el diagnóstico se hizo durante el primer mes de vida.[23][Nivel de evidencia: 2A] En otro estudio, la tasa de SSC a 5 años para los lactantes que recibieron el diagnóstico durante los primeros 90 días de vida fue del 16 %.[21][Nivel de evidencia: 2A]

En los lactantes con reordenamientos del gen KMT2A (MLL), las tasas de SSC a los 4 y 5 años son de alrededor del 35 %.[19,20,21,24][Nivel de evidencia: 2A] Los factores pronósticos de un desenlace precario en los lactantes con reordenamientos de KMT2A son los siguientes:[20,21]; [25][Nivel de evidencia: 3iDii]; [26][Nivel de evidencia: 2A]

• Edad muy corta en el momento del diagnóstico (≤90-180 días).
• Recuento leucocitario demasiado alto en el momento de la presentación inicial (≥200 000–300 000/μl).
• Respuesta temprana precaria, reflejada por una respuesta precaria a la profase de prednisona o índices altos de enfermedad residual mínima (ERM) al final de las fases de inducción y consolidación del tratamiento.

Los lactantes con LLA tienen tasas bastante más altas de recaída que los niños mayores y también exhiben un riesgo más alto de toxicidad del tratamiento, en especial, infecciones. Con los abordajes de tratamiento vigentes en esta población, se notifica una mortalidad relacionada con el tratamiento de alrededor del 10 % de los lactantes, una tasa mucho más alta que la de niños con LLA de más edad.[20,21] En el ensayo del COG AALL0631 (NCT00557193), un régimen de inducción intensificada produjo una tasa de mortalidad durante la inducción del 15,4 % (4 de 26 pacientes); después, el ensayo se modificó con una inducción menos intensiva y mejores directrices para la atención de apoyo, lo que condujo a una tasa de mortalidad durante la inducción significativamente inferior (1,6 %; 2 de 123 pacientes) y una tasa de remisión completa significativamente superior (RC) (94 % vs. 68 % con el régimen anterior de inducción más intensiva).[27]

Opciones de tratamiento para los lactantes con reordenamientos deKMT2A

Los lactantes con reordenamientos del gen KMT2A por lo general se tratan con regímenes quimioterapéuticos intensificados que incluyen fármacos que no se suelen usar en la terapia de primera línea para los niños con LLA de más edad. Sin embargo, a pesar de estos abordajes intensificados, las tasas de SSC se mantienen precarias en estos pacientes.

Evidencia (regímenes quimioterapéuticos intensificados para los lactantes con reordenamientos de KMT2A):

1. En el ensayo internacional Interfant 99 se usó un régimen quimioterapéutico intensivo de citarabina con una mayor exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento.[20]
   • La SSC a 5 años de los lactantes con reordenamientos de KMT2A fue del 37 %.
2. El COG evaluó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluía múltiples dosificaciones de dosis altas de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido.[19]
   • La SSC a 5 años de los lactantes con reordenamientos de KMT2A fue del 34 %.
3. En el ensayo del COG P9407 (NCT00002756), se trató a los lactantes con un régimen de quimioterapia intensiva más breve (46 semanas).[21][Nivel de evidencia: 2A]
   • La SSC a 5 años de los lactantes con reordenamientos de KMT2A fue del 36 %.
4. En el estudio internacional Interfant 06 se probó si el estilo de quimioterapia de consolidación que se usa para la leucemia mieloide aguda (LMA) era superior al estilo de quimioterapia que se usa para la LLA.[26][Nivel de evidencia: 2A]
   • La tasa de SSC a 6 años fue del 46,1 % y la tasa de SG fue del 58,2 %; estas tasas no fueron estadísticamente diferentes a las tasas observadas en el protocolo anterior Interfant 99.
   • En los lactantes con reordenamientos de KMT2A, la SSC a 6 años fue del 36,4 %, sin diferencias significativas entre el abordaje de la LMA y la LLA.
   • En un análisis posterior del subgrupo de pacientes con reordenamientos en KMT2A en los que se evaluó la ERM, tanto la ERM del final de la inducción como la ERM del final de la consolidación predijeron el desenlace de manera importante. Los pacientes con ERM al final de la inducción, pero sin ERM al final de la consolidación tuvieron desenlaces similares a aquellos que no presentaron ERM al final de la inducción (tasas de SSE a 6 años, 65,7 % y 72,0 %, respectivamente), mientras que aquellos con ERM alta al final de la consolidación tuvieron desenlaces precarios (tasa de SSE a 6 años, 13,1 %). Los pacientes sin ERM al final de la inducción tuvieron una tasa de SSE a 6 años más alta cuando se les trató con el abordaje LLA (78,2 %) que los pacientes a los que se trató con el abordaje LMA (45 %). Sin embargo, los pacientes con ERM alta al final de la inducción (≥5 × 10^-4) a los que se trató con un abordaje LMA tuvieron una tasa SSE a 6 años superior (45,9 %) en comparación con los pacientes a los que se trató con el abordaje LLA (23,2 %).[28][Nivel de evidencia: 1iiDii]
5. En el ensayo MLL-10 dirigido por el Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG), se trató a lactantes con reordenamientos de KMT2A con quimioterapia intensificada de base que incluyó múltiples fases de dosis altas de metotrexato, ciclofosfamida, etopósido y dosis altas de citarabina. Los pacientes con riesgo alto según la edad y el estado del SNC (75 % de los pacientes con reordenamiento de KMT2A), se asignaron a recibir trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en el momento de la primera RC[22].
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 66 % y la tasa de SG a 5 años fue del 82 %.

La función del TCMH alogénico durante la primera remisión en los lactantes con reordenamientos del gen KMT2A continúa siendo polémica.

Evidencia (TCMH alogénico durante la primera remisión en lactantes con reordenamientos de KMT2A):

1. En un ensayo clínico dirigido por el JPLSG entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamientos de KMT2A recibieran un TCMH alogénico del mejor donante disponible (emparentado, no emparentado o de cordón umbilical) 3 a 5 meses después del diagnóstico.[29]
   • La tasa de SSC a 3 años para todos los lactantes inscritos fue del 44 %. Este resultado obedeció, en parte, a la alta frecuencia de recaídas tempranas, incluso con quimioterapia intensiva: de los 41 lactantes con reordenamientos de KMT2A que alcanzaron la RC en este estudio, 11 (27 %) recayeron antes del trasplante.
2. En un ensayo de seguimiento dirigido por el JPLSG entre 2011 y 2015, el TCMH en el momento de la primera RC se limitó a los pacientes con reordenamientos de KMT2A y de riesgo alto (edad <6 meses o estado SNC3 en el momento del diagnóstico).[22]
   • De los 56 pacientes clasificados con riesgo alto (75 % de todos los pacientes con reordenamiento de KMT2A inscritos en el ensayo), 49 lograron una RC, y 38 se sometieron a TCMH.
   • En un análisis por intención de tratar de todos los pacientes de riesgo alto inscritos en el ensayo, la tasa de SSG a 5 años fue del 56,6 %.
   • En el subgrupo de pacientes que cumplieron con los criterios de riesgo alto del Interfant 06 (edad <6 meses y GB >300 000/µL o con una respuesta precaria a la prednisolona), la tasa de SSG a 5 años fue del 45,2 %.
3. En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados entre 1996 y 2000 con protocolos del CCG o del POG para lactantes con LLA, no se encontraron diferencias en la SSC entre los pacientes que se sometieron a un TCMH en la primera RC y los que recibieron quimioterapia sola.[30]
4. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó diferencia en la SSE en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con reordenamientos de KMT2A tratados en el ensayo Interfant 99 con un TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[20]
   • En un análisis de subconjuntos del mismo ensayo, el TCMH alogénico durante la primera remisión se relacionó con una SSE significativamente superior para los lactantes con reordenamientos de KMT2A que tenían menos de 6 meses en el momento del diagnóstico y que presentaron una respuesta precaria a la prednisona en el día 8, o un recuento leucocitario de por lo menos 300 000/µl.[31] En este subconjunto, el TCMH en la primera remisión se relacionó con una reducción del 64 % en el riesgo de fracaso por recaída o muerte en comparación con el grupo de quimioterapia sola.
5. En el estudio Interfant 06, los lactantes clasificados en el grupo de riesgo alto (que cumplían con todas las características siguientes: reordenamientos de KMT2A, edad <6 meses, y GB ≥300 000/μl) se consideraron aptos para recibir un TCMH alogénico en el momento de la primera RC.[26][Nivel de evidencia: 2A]
   • Casi la mitad de los pacientes de riesgo alto no procedieron a un trasplante en el momento de la primera RC debido sobre todo a una recaída temprana.
   • En todo el grupo de riesgo alto, la tasa de SSC a 6 años fue del 21 %.
   • Para la población de pacientes muy seleccionados que recibieron un trasplante, la tasa de SSC a 4 años fue del 44 %.

En los lactantes con LLA sometidos a trasplante después de la primera RC, los desenlaces son semejantes a los que se obtienen con los regímenes basados en irradiación corporal total (ICT) o sin esta.[30,32]

Opciones de tratamiento para los lactantes sin reordenamientos deKMT2A

El tratamiento óptimo para los lactantes sin reordenamientos de KMT2A tampoco está claro, en parte debido a la escasez de datos sobre el uso de los regímenes de LLA estándar que se emplean en niños de más edad.

1. En el ensayo Interfant 99, los pacientes sin reordenamientos de KMT2A lograron un resultado relativamente favorable y comparable al del régimen de tratamiento intensivo a base de citarabina (la tasa de SSC a 4 años fue del 74 %).[20]
2. En el ensayo del COG P9407 (NCT00002756) de quimioterapia intensificada, se notificó una tasa de SSC a 5 años del 70 % en lactantes sin el reordenamiento de KMT2A.[21][Nivel de evidencia: 2A]
3. Se obtuvo un resultado favorable para este subgrupo de pacientes en un estudio japones en el que se usó un tratamiento comparable a la que se utiliza para los niños con LLA de más edad;[24] sin embargo, el estudio estuvo limitado por su número reducido (n = 22) y una distribución por sexo muy poco habitual (91 % de hombres).
4. En el estudio Interfant 06, la tasa de SSC a 6 años para los lactantes sin reordenamientos de KMT2A fue del 73,9 %, y la tasa de SG fue del 87,2 %.[26][Nivel de evidencia: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

1. AALL15P1 (NCT02828358) (Azacitidine and Combination Chemotherapy in Treating Infants with ALL and KMT2A Gene Rearrangement): este protocolo del COG es un estudio piloto no aleatorizado en el que se prueba la viabilidad de añadir la azacitidina (un desmetilador del DNA) a la quimioterapia de base de Interfant. Son aptos para participar los pacientes menores de 12 meses con diagnóstico nuevo de LLA de células B o leucemia aguda de linaje ambiguo. Los pacientes comienzan el tratamiento con una fase de inducción multifarmacológica de 4 semanas. Después de la inducción, los lactantes sin reordenamientos de KMT2A interrumpen la terapia al final de la fase de inducción, mientras que los lactantes con reordenamientos de KMT2A continúan en el estudio y reciben 4 cursos de 5 días de terapia con azacitidina, como sensibilizador epigenético, justo antes de cada bloque principal de posinducción de la quimioterapia de base de Interfant. El objetivo principal de este ensayo es determinar si la azacitidina se puede incorporar de manera inocua a la quimioterapia de base de Interfant.

Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Desde hace décadas los adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se han considerado de riesgo alto. Los resultados en casi todos los estudios de tratamiento son inferiores en este grupo etario en comparación con los niños menores de 10 años.[33,34,35] Esta diferencia se debe a que en estos pacientes son más frecuentes los factores de pronóstico adverso en el momento del diagnóstico, como los siguientes:

• Inmunofenotipo de células T.
• Enfermedad positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) y similar al Ph (similar a BCR-ABL1).
• Incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.

Además de los factores pronósticos adversos más frecuentes, los pacientes de este grupo etario tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento [34,