Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.
Incidencia y mortalidad
Número estimado de casos nuevos y defunciones por leucemia mielógena crónica en los Estados Unidos para 2022:[1]
La leucemia mielógena crónica (LMC) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas trastornos mieloproliferativos. Otras entidades relacionadas con esta enfermedad son las siguientes:
(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas).
Características biológico-moleculares y características citogenéticas de la leucemia mielógena crónica
La leucemia mielógena crónica (LMC) es un trastorno clonal que por lo general se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas presentan una anomalía citogenética característica, el cromosoma Filadelfia (Ph1), en más del 95 % de los pacientes.[2] El origen del cromosoma Ph1 es una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 que se puede identificar en todos los precursores hematopoyéticos.[3] Esta translocación produce la transferencia del oncogén ABL en el cromosoma 9 a un área en el cromosoma 22 que se llama región de fractura (en el gen BCR).[3] Esto a su vez produce un gen fusionado BCR/ABL y una proteína tirosina–cinasa anormal que desencadena la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Estas técnicas moleculares se utilizan para detectar la presencia de la translocación 9;22 en una muestra de sangre periférica. La utilidad del aspirado de médula ósea y la biopsia para todos los pacientes con diagnóstico reciente se ha puesto en duda fuera del entorno de un ensayo clínico en los casos de LMC de presentación habitual. Los signos clínicos compatibles con una fase acelerada o crisis blástica (fiebre, esplenomegalia o >20 % de blastocitos en sangre periférica) indican la utilidad clínica de las pruebas en la médula ósea.[4]
Pronóstico y supervivencia
La leucemia mielógena crónica (LMC) negativa para Ph1 es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC negativa para Ph1 tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes con LMC positiva para Ph1.[5] Sin embargo, los pacientes que obtienen un resultado negativo para Ph1 en quienes se detecta el reordenamiento del gen BCR/ABL en una prueba con la técnica Southern, exhiben un pronóstico equivalente a los pacientes con resultado positivo para Ph1.[6,7]
Diagnóstico
En un pequeño subgrupo de pacientes solo se logra detectar la presencia de un reordenamiento de BCR/ABL mediante una reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR), la técnica más sensible en la actualidad. Los pacientes en quienes se identifica el gen de fusión BCR/ABL mediante RT-PCR exhiben el mismo comportamiento clínico y pronóstico que los pacientes con un cromosoma Ph1 clásico; sin embargo, los pacientes que obtienen un resultado negativo para BCR/ABL en una prueba de RT-PCR presentan una evolución clínica más indicativa de una leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico.[6,8,9] La hibridación fluorescente in situ de la translocación BCR/ABL se puede hacer con una muestra de aspirado de la médula ósea o de la sangre periférica de pacientes con LMC.[10]
Cuando los pacientes reciben un diagnóstico de LMC, la esplenomegalia es el hallazgo más común en el examen físico.[10] A veces, el bazo es enorme con repercusión clínica importante, otras veces solo se agranda un poco. En casi el 10 % de los pacientes el bazo no es palpable ni está agrandado en una exploración.
La mediana de edad en los pacientes con LMC positiva para Ph-1 es de 67 años.[11] La mediana de la supervivencia era de 4 a 6 años, pero se espera que se acerque a la esperanza de vida normal en la mayoría de los pacientes gracias a la disponibilidad de tratamientos orales nuevos, aunque es demasiado pronto para aseverar esto de forma definitiva.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Referencias:
Se obtiene una muestra de la médula ósea con el fin de hacer análisis de celularidad, fibrosis y citogenética. Por lo general, el cromosoma Filadelfia (Ph1) se ve mejor en las metafases de la médula ósea que en las metafases de sangre periférica; en algunos casos está aplastado y es necesario efectuar un análisis de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR) o una hibridación fluorescente in situ (FISH) en sangre o en el aspirado de la médula ósea para demostrar la translocación 9;22.
El examen histopatológico del aspirado de la médula ósea muestra un cambio en la serie mieloide a formas inmaduras que aumentan en número a medida que el paciente progresa a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales de la médula ósea y de la sangre muestran una variedad de granulocitos maduros e inmaduros similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ven monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de los megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de los núcleos de los megacariocitos, en especial cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es bajo en la médula ósea y en la sangre en comparación con las personas normales, y la proporción mieloide/eritroide en la médula ósea por lo general es muy alta. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1]
La transición de la fase crónica a la fase acelerada y posteriormente a la fase blástica a veces ocurre de manera gradual durante un período de un año o más, o aparece de manera súbita (crisis blástica). El ritmo de progresión anual de la fase crónica a la crisis blástica es del 5 % al 10 % los primeros 2 años y del 20 % en los años siguientes.[2] Los signos y síntomas que muestran dicho cambio son los siguientes:
En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran cada vez más anomalías morfológicas y resultan obvias la anemia y la trombocitopenia progresivas, así como la fibrosis de la médula.[1]
En algunos estudios se indicó que ciertas características de presentación tienen importancia pronóstica. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración después del tratamiento con inhibidores de tirosina–cinasas son los siguientes:
Se han deducido modelos predictivos empleando análisis multivariantes.[2,5,6]
Leucemia mielógena crónica en fase crónica
La LMC en fase crónica se caracteriza por los hallazgos citogenéticos y de la médula ósea que se describieron antes de menos del 10 % de blastocitos y promielocitos en la sangre periférica y en la médula ósea.[7]
Leucemia mielógena crónica en fase acelerada
La LMC en fase acelerada se caracteriza por un 10 % a un 19 % de blastocitos en sangre periférica o en médula ósea.[7]
Leucemia mielógena crónica en fase blástica
La LMC en fase blástica se caracteriza por un 20 % o más de blastocitos en la sangre periférica o en la médula ósea.
Cuando hay un 20 % o más blastocitos acompañados de fiebre, malestar y esplenomegalia progresiva, el paciente ha entrado en crisis blástica.[7]
Leucemia mielógena crónica en recaída
La recaída de una LMC se caracteriza por cualquier indicio de progresión de la enfermedad después de una remisión estable. Esto quizás incluya los siguientes aspectos:
La detección de la translocación BCR/ABL mediante RT-PCR durante períodos de remisión prolongada no constituye una recaída por sí sola. Sin embargo, una caída exponencial en los valores de la RT-PCR cuantitativa durante 3 a 12 meses se correlaciona con el grado de la respuesta citogenética, de la misma forma que el aumento exponencial quizás se relacione con valores de la RT-PCR cuantitativa relacionados con la recaída clínica.[8]
Referencias:
El tratamiento de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) suele comenzar cuando se establece el diagnóstico, que a menudo se determina por un recuento elevado de glóbulos blancos, esplenomegalia, trombocitosis y la identificación de la translocación BCR/ABL.[1] El tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con LMC en estadio crónico es polémico y tema de investigación clínica activa pero implica inhibidores específicos de la tirosina–cinasa BCR/ABL.
En un ensayo aleatorizado en el que se comparó el mesilato de imatinib con interferón y citarabina, luego de una mediana de seguimiento de 10,9 años, el mesilato de imatinib indujo respuestas citogenéticas completas en el 83 % de los pacientes recién diagnosticados; además, la tasa anual de progresión a la fase acelerada o crisis blástica bajó del 2 % a menos del 1 % durante el cuarto año en el grupo tratado con imatinib.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, en la mayoría de estos pacientes que respondían de forma continua se seguía detectando la translocación BCR/ABL mediante una medida más sensible como la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR).[3,4,5] Aunque las ventajas en la supervivencia con base en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorizados, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 10 años es del 83,3 %, con menos del 50 % de todas las defunciones (4,5 %) ocasionadas por la LMC.[2]
En los pacientes con diagnóstico reciente de LMC, se ha evaluado el uso de los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) más potentes y selectivos que el imatinib para el BCR/ABL. En un estudio prospectivo aleatorizado de 846 pacientes en el que se comparó nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a los 24 meses fue de 71 y del 67 % para los programas de tratamiento de 2 dosis de nilotinib y del 44 % para el imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[6][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a una fase acelerada de LMC o crisis blástica sucedió en 17 pacientes que recibieron imatinib (14 %), pero esta progresión se presentó en solo 2 pacientes (<1 %; P = 0,0003) y 5 pacientes (<1,8 %; P = 0,0089), respectivamente, en los pacientes que recibieron programas de 2 dosis de nilotinib.[6] En un estudio de fase II de 122 pacientes que recibieron nilotinib (400 mg dos veces por día), se observó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años del 85 % y una tasa de SG a 10 años del 88 % después de una mediana de seguimiento de 78 meses.[7][Grado de comprobación: 3iiiD]
En un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes se comparó el dasatinib con el imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue del 46 % para el grupo de dasatinib y del 28 % para el grupo de imatinib (P < 0,0001). La tasa de RMM a los 24 meses fue del 64 % para el dasatinib y del 46 % para el imatinib (P = < 0,0001).[8][Grado de comprobación: 1iiDiv] A los 5 años, no hubo diferencia en la supervivencia sin progresión o la SG. La progresión a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en el 7 % de los pacientes que recibieron imatinib y en el 5 % de los pacientes que recibieron dasatinib (sin diferencias estadísticas).[8] En un estudio de fase II de 149 pacientes que recibieron dasatinib (100 mg por día), se observó una tasa de SSC a 10 años del 86 % y una tasa de SG a 10 años del 89 % después de una mediana de seguimiento de 78 meses.[9][Grado de comprobación: 3iiiD]
En un estudio prospectivo aleatorizado con 536 pacientes en el que se comparó el bosutinib con el imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue del 47,2 % en el grupo de bosutinib versus el 36,9 % en el grupo de imatinib (P = 0,0075).[10][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a la fase acelerada o crisis blástica se presentó en 4 pacientes (1,6 %) que recibieron bosutinib y en 6 pacientes (2,5 %) que recibieron imatinib.
Aunque en uno de estos estudios se observó una disminución estadísticamente significativa de las tasas de progresión a la fase acelerada o blástica, al cabo de 5 a 10 años de seguimiento, los pacientes que recibieron nilotinib, dasatinib y bosutinib tuvieron tasas de supervivencia similares a las de aquellos que recibieron imatinib. Para los pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, el tratamiento de preferencia inicial puede incluir cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina–cinasa BCR/ABL.[11]
También se ha usado con intención curativa el trasplante alogénico de médula ósea o de células madre .[12] Hay datos a largo plazo de seguimiento superior a 10 años, en donde se describe que en la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo no se identifica la translocación BCR/ABL mediante ninguna de las pruebas disponibles (por ejemplo, análisis citogenético, RT-PCR o hibridación fluorescente in situ). Sin embargo, algunos pacientes no son aptos para este abordaje debido a la edad, las condiciones comórbidas o la falta de un donante apropiado. Además, los trasplantes alogénicos de médula ósea o de células madre producen mortalidad y morbilidad importantes; se espera una mortalidad relacionada con el tratamiento del 5 % al 10 % que depende de la disponibilidad de donantes emparentados o con compatibilidad antigénica.[12] En un ensayo prospectivo con 427 pacientes aptos para trasplante que no habían recibido tratamiento, se asignó a 166 pacientes a trasplante alogénico de células madre y a 261 pacientes a terapia farmacológica (en su mayoría imatinib); no hubo diferencia en la SG a 10 años.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] Se observaron desenlaces similares en los pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre debido a la intolerancia a los ITC o el incumplimiento con el tratamiento.[14]
También hay datos de seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con interferón α.[15,16,17] Del 10 % al 20 % de estos pacientes tienen una respuesta citogenética completa sin indicios de la translocación BCR/ABL en las pruebas disponibles y la mayoría de estos pacientes siguen sin enfermedad después de 10 años.[12] Sin embargo, se necesita continuar el interferón y algunas personas presentan efectos secundarios que impiden su continuidad.
Referencias:
Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase crónica
Terapia dirigida con inhibidores de tirosina–cinasas
Las siglas que se usan en esta sección para las tasas de respuesta se definen en el Cuadro 1.
| Sigla | Definición |
|---|---|
| a Antes se conocía como RMC (respuesta molecular completa). | |
| RMPa | Respuesta molecular profunda. |
| RMT | Respuesta molecular temprana. |
| RMM | Respuesta molecular mayor. |
En un ensayo en el que se asignó al azar a 1106 pacientes sin tratamiento previo para recibir mesilato de imatinib o interferón con citarabina, se documentó una tasa de respuesta citogenética completa del 82,8 % con mesilato de imatinib versus el 14 % con interferón y citarabina después de una mediana de seguimiento de 10,9 años.[1][Grado de comprobación: 1iiDiii] A los 18 meses, el 96,7 % del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la progresión a una fase acelerada de leucemia mielógena crónica (LMC) o a una crisis blástica en comparación con el 91,5 % del grupo que recibía interferón y citarabina (P < 0,001). A causa de que el 90 % de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. La tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 10 años fue del 83,3 %, con menos del 50 % de todas las muertes (4,5 %) causadas por la LMC.[1] En más del 90 % de los pacientes con respuesta completa se siguió detectando la translocación BCR/ABL, a menudo mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR) o hibridación fluorescente in situ en cultivos de células madre.[2,3,4] La razón principal de que se obtenga una respuesta molecular inadecuada al imatinib es que los pacientes no cumplan con las instrucciones del medicamento.[5]
Se han evaluado inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) de mayor potencia y selectividad por BCR/ABL que el imatinib en pacientes con LMC recién diagnosticada. En un estudio aleatorizado prospectivo con 846 pacientes en el cual se comparó el nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a los 24 meses fue del 71 % y del 67 % para los programas de tratamiento de 2 dosis de nilotinib y del 44 % para imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[6][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a la fase acelerada o a una crisis blástica se presentó en 17 pacientes que recibían imatinib (14 %) pero esta progresión solo se presentó en 2 pacientes (<1 %; P = 0,0003) y en 5 pacientes (1,8 %; P = 0,0089), respectivamente para los pacientes que recibían el programa de 2 dosis de nilotinib.[6] Los pacientes tratados con nilotinib presentan una tasa más baja de mutaciones BCR/ABL que surgieron durante el tratamiento en comparación con los pacientes tratados con imatinib.[7] En un estudio de fase II de 122 pacientes que recibieron nilotinib (400 mg dos veces por día), se observó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años del 85 % y una tasa de SG a 10 años del 88 % después de una mediana de seguimiento de 78 meses.[8][Grado de comprobación: 3iiiD]
En un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes en el que se compararon el dasatinib con imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue del 46 % para el dasatinib y del 28 % para imatinib (P < 0,0001). La tasa de RMM a los 24 meses fue del 64 % para dasatinib y del 46 % para imatinib (P < 0,0001).[9][Grado de comprobación: 1iiDiv] A los 5 años, no hubo diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) ni en la SG. La progresión a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5 %) que recibieron imatinib y en 6 pacientes (2,3 %) que recibieron dasatinib (sin diferencia estadística).[9] En un estudio de fase II de 149 pacientes que recibieron dasatinib (100 mg por día), se observó una tasa de SSC a 10 años del 86 % y una tasa de SG a 10 años del 89 % después de una mediana de seguimiento de 78 meses.[10][Grado de comprobación: 3iiiD]
En un estudio prospectivo aleatorizado con 536 pacientes en el que se comparó el bosutinib con el imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue del 47,2 % en el grupo de bosutinib versus el 36,9 % en el grupo de imatinib (P = 0,0075).[11][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a la fase acelerada o crisis blástica se presentó en 4 pacientes (1,6 %) que recibieron bosutinib y en 6 pacientes (2,5 %) que recibieron imatinib.
Aunque en uno de estos estudios se notificaron tasas estadísticamente significativas más bajas de progresión a las fases acelerada o blástica, al cabo de 5 a 10 años de seguimiento, los pacientes que recibieron nilotinib, dasatinib y bosutinib tuvieron tasas de supervivencia similares a las de aquellos que recibieron imatinib. En ensayos prospectivos aleatorizados, el nilotinib, el dasatinib y el bosutinib produjeron tasas de RMM temprana más altas que el imatinib; sigue siendo poco claro si esto se traducirá en mejores desenlaces a largo plazo.[11,12,13][Grado de comprobación: 1iiDiv] El tratamiento inicial preferido para los pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada podría ser cualquiera de estos inhibidores específicos de tirosina–cinasas del BCR/ABL.[14]
Una concentración de transcritos de BCR/ABL de menos del 10 % en los pacientes (denominada antes respuesta molecular temprana [RMT]) después de 3 meses de terapia con un ITC específico se relaciona con el mejor pronóstico en términos de supervivencia sin fracaso, SSP y SG.[12,12,15,16,17,18] Sin embargo, en el marco de un análisis retrospectivo, incluso los pacientes con una concentración de transcritos de BCR/ABL mayor del 10 % después de 3 meses de terapia respondieron bien cuando el período de reducción a la mitad del fármaco fue de menos de 76 días.[19] La obligatoriedad de un cambio de terapia según esta concentración de transcritos del 10 % a los 3 a 6 meses es problemática porque el 75 % de los pacientes responden bien aunque la respuesta sea subóptima.[20] Después de 1 año, una respuesta óptima es obtener una RMM, definida como una concentración de BCR/ABL igual o inferior al 0,1 %. Lo ideal es lograr una respuesta molecular profunda (RMP), definida como inferior a 4,5 logs (BCR/ABL <0,0032 %) o indetectable, que a menudo equivale a una concentración de BCR/ABL inferior al 0,001 %.[21]
Las dosis altas de mesilato de imatinib o de otros ITC (como dasatinib, nilotinib o bosutinib), y el trasplante alogénico de células madre se usan en caso de respuesta subóptima o progresión, y se encuentran en evaluación clínica como abordajes de primera línea.[22,23,24,25,26,27,28] Se puede considerar el aumento de la dosis de imatinib para pacientes con respuesta subóptima, pero se necesitan ensayos clínicos para establecer la eficacia relativa y la secuencia del aumento de la dosis versus el uso de dasatinib, nilotinib o bosutinib.[23,24,27,28] En dos estudios se examinó la dosis escalonada de imatinib en casi 200 pacientes sin tratamiento previo, la mayoría de los cuales tenía un riesgo de Sokal intermedio; 63 % al 73 % alcanzaron una RMM entre los 18 a 24 meses y solo 3 pacientes mostraron una progresión a la fase avanzada en estos resultados preliminares de fase II.[29,30][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven a cabo estudios aleatorizados, no está claro si el aumento en la respuesta debido al incremento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.[25,31]
En un ensayo clínico de un solo grupo en el que se usó imatinib como terapia de primera línea con intensificación selectiva de imatinib o cambio selectivo a nilotinib, se observó una tasa de SG a 3 años del 96 % y una supervivencia sin transformación del 95 %, con una tasa de RMM confirmada del 73 % a los 24 meses.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Todos los pacientes comenzaron la terapia con imatinib y se les administró 600 mg diarios. Las concentraciones plasmáticas mínimas de imatinib inferiores a 1000 ng/ml el día 22 llevaron a un aumento de imatinib a 800 mg diarios (20 % de los pacientes). Se establecieron las dianas moleculares y el fracaso para alcanzar estas dianas llevó a un aumento de imatinib a 800 mg por día (si no se había aumentado antes) o a un cambio a nilotinib. Las dianas moleculares fueron las siguientes:
La utilización de imatinib como terapia de primera línea es una alternativa al uso inmediato de ITC más potentes, como nilotinib, dasatinib o bosutinib.
Un análisis retrospectivo con 483 pacientes de LMC en fase crónica realizado en un solo centro, quienes fueron tratados con imatinib (400 u 800 mg diarios), dasatinib o nilotinib, indicó que los pacientes que presentaron más del 35 % de células positivas para t(9;22) a los 3 meses de tratamiento, presentaron tasas de SSC, sin transformaciones y de SG inferiores en comparación con los pacientes que presentaron respuestas citogenéticas tempranas.[33]
A continuación se enumeran algunas de las preguntas sin resolver:
Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.
Para los pacientes que obtienen una RMP, la duda que persiste es si la terapia con ITC se puede interrumpir. Varios informes no aleatorizados se resumen como sigue:[35,36,37,38,39][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Sin embargo, no se conoce la duración de las remisiones después de una reinducción exitosa con un ITC administrado antes y tampoco se sabe la profundidad de las respuestas subsiguientes con reinducción de un ITC previo. Por el momento, los datos son insuficientes para recomendar la interrupción rutinaria de los ITC, incluso en este grupo seleccionado de pacientes. El seguimiento cercano (es decir, por lo menos cada 3 meses, aunque no se ha definido bien el intervalo exacto) se exige después de suspender el tratamiento porque se han observado recaídas incluso después de 1 año.
Terapia de dosis altas seguida de trasplante alogénico de médula ósea o de células madre
El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.[40,41,42] En los pacientes menores de 60 años con un gemelo idéntico o con hermanos con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos se puede considerar el uso de un trasplante de médula ósea al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, del 50 a 70 % de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, en especial en menores de 20 años. Los resultados en los pacientes que recibieron un trasplante durante las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[43,44] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia más alta cuando el procedimiento se hace antes de un año desde el diagnóstico.[45,46,47][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorizado, la supervivencia sin enfermedad, así como la SG fueron comparables cuando después de los trasplantes alogénicos se administró terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación corporal total (ICT) o busulfano y ciclofosfamida sin ICT. Este último tratamiento se relacionó con una menor incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[48][Grado de comprobación: 1iiA]
Cerca del 20 % de los pacientes con LMC que de otra forma serían idóneos para un trasplante, carecen de un donante fraterno compatible adecuado.[49] Es posible encontrar donantes no emparentados con compatibilidad de HLA o donantes con incompatibilidad de un antígeno de HLA para cerca del 50 % de los participantes elegibles del National Marrow Donor Program.[49] En una revisión retrospectiva con 2444 pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre mielosupresor se observaron tasas de SG a 15 años del 88 % (intervalo de confianza [IC] 95 %; 86–90 %) para los trasplantes de hermanos compatibles y el 87 % (IC 95 %; 83–90 %) para los trasplantes de donantes no emparentados.[50] Las incidencias acumuladas de recaída fueron del 8 % (IC 95 %; 7–10 %) para los trasplantes de hermanos compatibles y del 2 % (IC 95 %; 1–4 %) para los trasplantes de donantes no emparentados.[50]
A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de 5 años del trasplante, se han notificado recaídas hasta 15 años después de un trasplante de médula ósea.[51] En un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea seguidos durante un intervalo de 20 años, solo en el 15 % no se pudo detectar un trascrito BCR/ABL mediante el análisis por RCP.[52] El riesgo de recaída es más bajo en los pacientes que recibieron el trasplante temprano en el curso de la enfermedad y en quienes presentaron una EICH crónica.[44,53]
Con el advenimiento del imatinib, el dasatinib y el nilotinib surgieron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.[54] El trasplante alogénico de células madre es el procedimiento preferido para algunos de los pacientes que presentan enfermedad en fase acelerada o en fase blástica, para casi todos los pacientes con una mutación en T315I resistente a ponatinib (ITC de uso oral) y para los pacientes con intolerancia a todas las opciones farmacológicas.[55] Se observaron desenlaces similares en los pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre debido a la intolerancia a los ITC o el incumplimiento.[56]
En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que contaban con donantes emparentados compatibles recibieron un trasplante alogénico de células madre temprano, mientras que los otros recibieron terapia a base de interferón e imatinib en el momento de la recidiva; algunos también recibieron un trasplante de donante no emparentado compatible en el momento de la recidiva.[57] Con una mediana de seguimiento de 9 años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de terapia farmacológica (P = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, y las curvas de supervivencia convergían a los 8 años.[57][Grado de comprobación: 2A] Las siguientes preguntas quedan por resolver:
Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.
Leucemia mielógena crónica resistente a los inhibidores de tirosina–cinasas
Los pacientes con enfermedad resistente a los distintos inhibidores de tirosina–cinasas (ITC), omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) mostró una tasa de respuesta hematológica del 67 % y una mediana de SSP de 7 meses en un estudio pequeño de fase ll con 46 pacientes.[58][Grado de comprobación científica: 3iiiDiv]
Hidroxiurea
La hidroxiurea se administra a diario en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfano en la fase crónica de la LMC, con una mediana de supervivencia bastante más prolongada y mucho menos efectos adversos graves.[59] A menudo se usa una dosis inicial de 40 mg/kg por día y esto suele producir una reducción rápida del recuento de leucocitos. Cuando el recuento de leucocitos cae por debajo de 20 000 mm3, a menudo se reduce la hidroxiurea y se ajusta la dosis para mantener un recuento de leucocitos entre 5000 y 20 000. En estos momentos, la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no responden a otra terapia.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Referencias:
Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase acelerada
Los pacientes con LMC en fase acelerada muestran signos de progresión sin satisfacer los criterios de una crisis blástica (leucemia aguda). Entre los síntomas y hallazgos se encuentran los siguientes:
El examen de la médula ósea muestra un porcentaje creciente de células blásticas (pero ≤30 %) y basofilia. Otras anomalías citogenéticas ocurren durante la fase acelerada (trisomía 8, trisomía 19, isocromosoma 17Q, y mutaciones o deleciones en TP53), y la combinación de progresión hematológica con otras anomalías citogenéticas predice tasas de respuesta más bajas y menos tiempo hasta el fracaso del tratamiento con mesilato de imatinib.[7] Después de 1 año de la terapia con imatinib, la tasa de fracaso es del 68 % en los pacientes cuya enfermedad muestra progresión hematológica y anomalías citogenéticas, es del 31 % en los pacientes que sólo presentan progresión hematológica y del 0 % en los pacientes que muestran únicamente anomalías citogenéticas. Antes que el imatinib estuviera disponible, la mediana de supervivencia de los pacientes que presentaban LMC en fase acelerada era menor de 1 año.[7]
Ensayos clínicos en curso
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Referencias:
Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase blástica
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Referencias:
La insuficiencia manifiesta se define como una pérdida de la remisión hematológica o progresión de la enfermedad a una fase acelerada o una leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica como se definió anteriormente. Una concentración en aumento uniforme de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción cuantitativa de BCR/ABL indica enfermedad recidivante.
En el entorno de una recaída o intolerancia al imatinib, el uso de dasatinib produjo una tasa de respuesta molecular mayor a 7 años del 46 % y una tasa de supervivencia general (SG) del 65 %.[1] En este informe, la incidencia de derrame pleural relacionado con el fármaco fue del 28 % en el grupo de dasatinib.
En caso de fracaso del tratamiento o respuesta subóptima, los pacientes se deben someter a un análisis de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR/ABL para ayudar a dirigir la terapia con los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) más nuevos o el trasplante alogénico.[2,3] La secuenciación de nueva generación es más sensible que la secuenciación de Sanger para identificar mutaciones accionables.[4] Las mutaciones en el dominio de tirosina–cinasas pueden conferir resistencia al mesilato de imatinib, en ese entorno se han estudiado otros inhibidores como dasatinib, nilotinib o bosutinib, dosis más altas de mesilato de imatinib y el trasplante alogénico de células madre.[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]
Ponatinib
En particular, la mutación T315I indica resistencia al imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib. En un estudio de fase II con 449 pacientes, el 60 % de 129 pacientes con una mutación T315I presentaron una respuesta molecular al ponatinib, un ITC oral.[18][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El ponatinib también es eficaz en pacientes con LMC resistente al tratamiento intensivo y en un tercio de los pacientes con LMC en fase acelerada o fase de crisis blástica.[18,19]
En una revisión retrospectiva con 184 pacientes de LMC crónica recidivante y mutación en T315I, los pacientes tratados con ponatinib presentaron una tasa de SG a 4 años más alta que los pacientes tratados con trasplante de células madre (73 vs. 56 %; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,37; intervalo de confianza [IC] 95 %; 0,16−0,84; P = 0,017).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En los pacientes con LMC acelerada, la supervivencia fue equivalente, mientras que en los pacientes con crisis blástica, la SG fue inferior en los pacientes que recibieron ponatinib (CRI, 2,29; IC 95 %, 1,08−4,82; P = 0,030).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En una revisión retrospectiva, los pacientes de LMC con una mutación en T315I que no respondieron al ponatinib presentaron un pronóstico precario y una mediana de supervivencia de 16 meses; los desenlaces fueron mejores después del trasplante alogénico de células madre, pero es posible que esto fuera consecuencia de sesgo de selección.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Asciminib
En los pacientes que recibieron tratamiento intensivo y presentaron resistencia o efectos secundarios inaceptables a los ITC, entre ellos quienes presentaban una mutación en T315I que no respondieron al tratamiento con ponatinib, se obtuvo una respuesta molecular mayor a los 12 meses en el 48 % de 141 pacientes en un estudio de fase I de asciminib, un inhibidor alostérico de BCR/ABL con un mecanismo de acción único.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
El asciminib imita al miristato para funcionar como un inhibidor alostérico con un mecanismo de acción diferente al de otros ITC. Cuando está presente la mutación T315I en el dominio tirosina cinasa, se necesitan dosis más altas para que sea eficaz. Los efectos tóxicos de grados 3 o 4 incluyeron hipertensión, citopenias y pancreatitis. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el asciminib para pacientes que recibieron antes 2 ITC. En un ensayo con 31 pacientes realizado en España, se observó una tasa de RMM del 41 % al cabo de 12 meses.[23][Grado de comprobación: 3iiiDiv] De 9 pacientes con enfermedad resistente a un tratamiento anterior con ponatinib, 3 respondieron al asciminib.
En los pacientes con enfermedad resistente a varios ITC, la omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) ha mostrado una tasa de respuesta hematológica del 67 % y una mediana de supervivencia sin progresión de 7 meses en un estudio pequeño de fase ll con 46 pacientes.[24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Las infusiones de leucocitos recubiertos con aislantes o de células T aisladas obtenidas mediante aféresis del trasplante de médula ósea de un donante han inducido remisiones prolongadas en más del 50 % de los pacientes que recaen después de un trasplante alogénico.[25,26] Se piensa que la eficacia de esta terapia se debe a un efecto inmunológico de injerto versus leucemia. Esta terapia es más eficaz en aquellos pacientes cuya recaída es detectable solamente mediante estudios citogenéticos o moleculares y está relacionada de manera significativa con la enfermedad de injerto contra huésped. Después de una recaída del trasplante alogénico de células madre, algunos pacientes también responderán al interferón α.[27] La mayoría de los pacientes responderán al mesilato de imatinib con respuestas citogenéticas y moleculares duraderas (>1 año). (Estos pacientes no recibieron imatinib anteriormente).[28,29,30]
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Referencias:
Los miembros del Consejo editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que ayudaron a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento de la LMC. Después de cada referencia, se mencionan las secciones de este sumario en donde se citó dicha referencia.
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Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre la leucemia mielógena crónica
Se actualizaron las estadísticas con el número estimado de casos nuevos y defunciones para 2022 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).
Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica
Se revisó el texto para indicar que al cabo de 5 a 10 años de seguimiento, los pacientes que recibieron nilotinib, dasatinib y bosutinib tuvieron tasas de supervivencia similares a las de aquellos que recibieron imatinib.
Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase crónica
Se revisó el texto para indicar que al cabo de 5 a 10 años de seguimiento, los pacientes que recibieron nilotinib, dasatinib y bosutinib tuvieron tasas de supervivencia similares a las de aquellos que recibieron imatinib. En ensayos prospectivos aleatorizados, el nilotinib, el dasatinib y el bosutinib produjeron tasas de respuesta molecular mayor (RMM) más altas que el imatinib; sigue siendo poco claro si esto se traducirá en mejores desenlaces a largo plazo.
Se revisó el texto para indicar que es posible considerar el aumento de la dosis de imatinib para pacientes con respuesta subóptima, pero se necesitan ensayos clínicos para establecer la eficacia relativa y la secuencia del aumento de la dosis versus el uso de dasatinib, nilotinib o bosutinib (se citó a Hochhaus et al. y a Gambacorti-Passerini et al. como referencias 27 y 28, respectivamente).
Se revisó el texto para indicar que la utilización de imatinib como terapia de primera línea es una alternativa al uso inmediato de inhibidores de tirosina–cinasa (ITC) más potentes, como nilotinib, dasatinib o bosutinib.
Se revisó el texto para indicar que es posible que las concentraciones de imatinib en sangre y la evaluación programada de las dianas moleculares que indicaron la necesidad de incrementar las dosis de imatinib hagan que las diferencias clínicas entre nilotinib, dasatinib, bosutinib e imatinib tengan más que ver con los efectos secundarios y los costos que con la eficacia.
Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase acelerada
Se añadió texto para indicar que el bosutinib es una opción de tratamiento para la leucemia mielógena crónica (LMC) en fase acelerada. El bosutinib recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como tratamiento de primera línea para pacientes con LMC en fase acelerada a partir de los resultados del ensayo inicial de fase I/II en el que se demostró una eficacia mejorada en comparación con el imatinib (se citó a Gambacorti-Passerini et al. como referencia 1).
Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase blástica
Se revisó el texto para indicar que el mesilato de imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib han mostrado actividad en pacientes con crisis blástica mieloide, crisis blástica linfoide o leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (se citó a Gambacorti-Passerini et al. como referencia 3).
Tratamiento de la leucemia mielógena crónica recidivante
Se añadió texto acerca del mecanismo de acción, dosificación necesaria y toxicidad del asciminib, así como los desenlaces de los pacientes que recibieron este fármaco. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el asciminib para pacientes que ya recibieron otros 2 ITC; en un ensayo con 31 pacientes realizado en España se observó una tasa de RMM del 41 % al cabo de 12 meses. (se citó a Garcia-Gutiérrez et al. como referencia 23 y un grado de comprobación 3iiiDiv).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.
Propósito de este sumario
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
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En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.
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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lmc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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Última revisión: 2022-02-04
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