Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal en adultos (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal

Datos epidemiológicos

Aunque comprenden menos de 1 % de todos los tumores gastrointestinales (GI), los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) son los tumores mesenquimatosos más comunes del aparato digestivo.[1] Se ha calculado que hay entre 3300 y 6000 casos nuevos de TEGI por año en los Estados Unidos.[2] En un estudio sustentado en los datos del registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), se halló que la incidencia anual ajustada por edad de TEGI en los Estados Unidos fue de 6,8 por millón de 1992 a 2000.[3] Sin embargo, no se conoce la verdadera incidencia, en parte porque muchos tumores no se sometieron a pruebas para la mutaciones características en el gen KIT o en el gen del receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA). Además, en la población general son comunes los TEGI pequeños, de crecimiento lento que solo miden unos pocos milímetros de diámetro, y no se incluyen en los registros de cáncer.[4,5] La distribución de los TEGI es uniforme en todos los grupos geográficos y étnicos, y ellos afectan igualmente a hombres y mujeres. En la mayoría de los pacientes se presentan entre los 50 y los 80 años de edad.[6] La vasta mayoría de TEGI son esporádicos, pero hay formas familiares poco frecuentes que se relacionan con mutaciones hereditarias características en el gen KIT (o, rara vez, en genes de la succinato deshidrogenasa en el síndrome de Carney-Stratakis). Los TEGI familiares a veces se presentan como tumores primarios múltiples.

Presentación clínica y evaluación diagnóstica

Los TEGI se presentan en cualquier lugar del aparato digestivo, pero más a menudo se encuentran en el estómago o el intestino delgado. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual enumera las siguientes distribuciones aproximadas:[7]

• Estómago (60 %).
• Intestino delgado (30 %).
• Duodeno (5 %).
• Recto (3 %).
• Colon (1 %).
• Esófago (<1 %).
• Epiplón o mesenterio (poco frecuente).

Con menor frecuencia, los TEGI aparecen en el apéndice, la vesícula biliar, el páncreas, el retroperitoneo y los tejidos paravaginales y periprostáticos.[8] Aproximadamente, de 20 a 25 % de los TEGI gástricos y de 40 a 50 % de los TEGI del intestino delgado son clínicamente muy malignos.[9,10] Se calculó que de 10 a 25 % de los pacientes presentan al inicio enfermedad metastásica.[9,11]

La presentación clínica de los pacientes de TEGI varía según la localización anatómica del tumor, su tamaño y grado de malignidad.[12] La presentación más común de los TEGI es la hemorragia digestiva, que puede ser aguda (melena o hematemesis) o crónica, y resulta en anemia.[10]

Los pacientes de TEGI también presentan los siguientes problemas:

• Dolor agudo en el abdomen a causa de la rotura del tumor.
• Obstrucción gastrointestinal.
• Dolor semejante al de la apendicitis.

Otros síntomas clínicos son los siguientes:[2]

• Fatiga.
• Disfagia.
• Saciedad.

Las lesiones más pequeñas en ocasiones son hallazgos casuales durante una cirugía, estudios radiológicos o una endoscopia. Se desconoce la evolución natural de estos tumores incidentales y la frecuencia de progresión a una enfermedad sintomática. Es posible que un reservorio sustancial de TEGI no progresen a estadios sintomáticos. Por ejemplo, en una serie de 98 autopsias sistemáticas consecutivas de adultos que murieron por causas no relacionadas, se revelaron tumores gástricos reconocibles de forma macroscópica (1 a 6 mm) que se diagnosticaron histológicamente como TEGI en 22,5 % de casos.[5] Se contó con suficiente ADN como para realizar un análisis de 26 pacientes, que reveló que 13 pacientes tenían mutaciones en el exón 11 de KIT y uno en PDGFRA.

En un estudio retrospectivo de 200 casos de TEGI, las manifestaciones clínicas típicas de una neoplasia maligna incluyeron metástasis en el hígado o diseminación en el interior de la cavidad abdominal. No fue habitual el compromiso de los ganglios linfáticos y la diseminación hasta los pulmones u otros sitios fuera del abdomen.[11] La enfermedad avanzada se relaciona con metástasis a sitios distantes, incluso el pulmón o el hueso. Las metástasis en el encéfalo son poco frecuentes.[2]

Se debe tomar en cuenta un TEGI cuando se realiza el diagnóstico diferencial de cualquier neoplasia maligna no epitelial intraabdominal. Las intervenciones diagnósticas incluyen los siguientes procedimientos:[12]

• Tomografía computarizada (TC).
• Imágenes por resonancia magnética.
• Endoscopia gastrointestinal superior.

Las pruebas que son útiles para la estadificación son las siguientes:

• Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG).
• TC.

Para la detección de un TEGI en el aparato digestivo superior, resulta útil la ecografía endoscópica con biopsia por aspiración con aguja fina porque la mayoría de los tumores surgen debajo de la capa de mucosa y crecen de manera endofítica.[12,13,14]

Características patológicas y genético moleculares

El TEGI, que surge normalmente dentro de la pared muscular del aparato digestivo, varía en tamaño de menos de 1 cm a más de 40 cm, con un tamaño promedio de 5 cm cuando se diagnostica clínicamente.[2] Un TEGI pequeño puede formar masas subserosas sólidas, intramurales o, con menor frecuencia, masas intraluminales polipoides. Los tumores grandes tienden a formar masas externas adheridas a la superficie exterior del intestino que afectan las capas musculares.[2] La morfología de los TEGI es muy variada; los tumores se componen de los siguientes tipos de células:[8]

• Células fusiformes (70 %).
• Células epitelioides (20 %).
• Células fusiformes y epitelioides mixtas (10 %).

Los TEGI abarcan un continuo amplio de modelos histológicos que varía desde tumores pequeños con actividad mitótica muy baja (que anteriormente se denominaban a menudo leiomiomas) a tumores grandes con actividad mitótica alta (que anteriormente se denominaban a menudo leiomiosarcomas).[7] Es posible que surjan de células intersticiales de Cajal (CIC) o células precursoras similares a las células madre, aunque esto no es seguro.[15,16]

El marcador que más se utiliza para los TEGI es el antígeno CD117, un marcador expresado por las CIC. Aproximadamente 95 % de los TEGI expresan el antígeno CD117, un epítope del receptor tirosina cinasa KIT.[2,9] Sin embargo, las características inmunohistoquímicas del CD117 no son específicas para el TEGI, porque se presenta una reactividad débil en otras neoplasias mesenquimatosas; en consecuencia, es indispensable un examen morfológico y el uso de otras inmunotinciones para los casos difíciles.[17] Además, en ocasiones aparece un resultado positivo falso de la tinción de CD117 si se usan técnicas de recuperación de antígenos en el laboratorio de patología para mejorar la expresión del marcador.[18] Debido a un espectro morfológico relativamente amplio, el diagnóstico diferencial de TEGI incluye varias neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas que se presentan en el abdomen, incluso las siguientes:[8]

• Leiomioma.
• Leiomiosarcoma.
• Schwannoma.
• Tumor maligno de vaina de nervio periférico.
• Tumor fibroso solitario.
• Tumor miofibroblástico inflamatorio.
• Fibromatosis.
• Sarcoma sinovial.
• Tumores neuroendocrinos (carcinoide y de células de los islotes).
• Tumor glómico gástrico.
• Mesotelioma maligno.
• Angiosarcoma.
• Carcinoma sarcomatoide.

Aproximadamente 85 % de los TEGI contienen mutaciones oncogénicas en uno de dos receptores tirosina cinasa: KIT o PDGFRA.[2,10] La activación constitutiva de cualquiera de estos receptores tirosina cinasa desempeña una función central en la patogénesis de los TEGI.[15,19] Los tumores de tipo natural, sin mutaciones detectables en KIT o PDGFRA representan de 12 a 15 % de todos los TEGI. Menos de 5 % de los TEGI se presentan en el entorno de las enfermedades sindrómicas, como la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), el síndrome de la tríada de Carney y otras enfermedades familiares.[2,20,21,22] La identificación correcta de un TEGI es muy importante porque se dispone de terapias moleculares dirigidas específicas con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de KIT y PDGFRA, como el mesilato de imatinib o, en el caso de un TEGI resistente al imatinib, el malato de sunitinib.[1,10,17]

Evaluación del riesgo y pronóstico

En el momento de la presentación clínica, el pronóstico parece estar influido por acontecimientos genéticos diferentes a las mutaciones de la cinasa, aunque una mutación particular de la cinasa puede ayudar a definir el curso clínico inicial de un TEGI. Basadas en estudios retrospectivos de los períodos que precedieron al uso clínico de los inhibidores de la cinasa, las recomendaciones actuales para la evaluación del riesgo de progresión de un TEGI primario recién diagnosticado dependen de tres parámetros (consultar el Cuadro 1):[2,23,24,25,26]

• Índice mitótico (mitosis por 50 campos de gran aumento).
• Tamaño del tumor.
• Localización del tumor.

Cuadro 1. Estratificación del riesgo de los tumores de estroma gastrointestinal primarios mediante índice mitótico, tamaño del tumor y ubicación del tumor^a

Índice mitótico, cga	Tamaño, cm	Sitio y riesgo de enfermedad progresiva (%)
​	​	Gástrico	Yeyuno/íleo	Duodeno	Recto
TEGI = tumores de estroma gastrointestinal; cga = campo de gran aumento, evaluado desde un área que en la detección inicial parece tener la actividad mitótica más alta.
a Revisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducida autorizada de ANNUAL REVIEWS, INC., en el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[2]
b Número pequeño de casos.
≤5 por 50	≤2	Ninguno (0)	Ninguno (0)	Ninguno (0)	Ninguno (0)
	>2 ≤5	Muy bajo (1,9)	Bajo (4,3)	Bajo (8,3)	Bajo (8,5)
	>5 ≤10	Bajo (3,6)	Moderado (24)	(Datos insuficientes)	(Datos insuficientes)
	>10	Moderado (12)	Alto (52)	Alto (34)	Alto (57)b
>5 por 50	≤2	Ningunob	Altob	(Datos insuficientes)	Alto (54)
	>2 ≤5	Moderado (16)	Alto (73)	Alto (50)	Alto (52)
	>5 ≤10	Alto (55)	Alto (85)	(Datos insuficientes)	(Datos insuficientes)
	>10	Alto (86)	Alto (90)	Alto (86)	Alto (71)

Supervivencia

En comparación con otros sarcomas intrabdominales, la supervivencia de los pacientes de TEGI después de la cirugía sola es favorable.[27] En un estudio retrospectivo que incluyó a 200 pacientes tratados antes del uso de ITC, la tasa de supervivencia específica para la enfermedad de los pacientes con TEGI primario sometidos a una resección completa de la enfermedad macroscópica (N = 80) fue de 54 %, con la supervivencia pronosticada por el tamaño del tumor; la supervivencia general específica para la enfermedad a los 5 años fue de 35 %.[11] Otros estudios, también anteriores al uso de ITC notificaron tasas de supervivencia a 5 años de 40 a 63 % para pacientes sometidos a una resección completa del TEGI.

En un estudio retrospectivo de 200 pacientes citado en el Cuadro 1 presentado más arriba, 7 % de los pacientes sufrieron una recaída local aislada y 47 % tenían metástasis.[11] Por lo general, el sitio de recaída de un TEGI es intraabdominal, compromete el peritoneo, el hígado, o ambos; las recidivas locales auténticas son poco comunes y, normalmente, hay una recidiva intraperitoneal generalizada que no se puede detectar mediante técnicas de imaginología.[27] La mediana de supervivencia específica para la enfermedad de pacientes con TEGI metastásico (N = 94) fue de 19 meses.[11] En un estudio retrospectivo que incluyó a 119 pacientes con TEGI metastásico, se encontró que una vez que el TEGI hace metástasis, el genotipo de la cinasa no fue un factor para la supervivencia general.[28]

La mediana del tiempo hasta la recidiva para pacientes que reciben imatinib es de 2 años.[27]

Seguimiento

Las pruebas más apropiadas y la frecuencia de estas pruebas para determinar una enfermedad metastásica o recidivante en pacientes sometidos a resección de un TEGI no están bien definidas debido a que se desconoce el efecto de las estrategias de seguimiento en los desenlaces clínicos. En consecuencia, las recomendaciones para el seguimiento se basan en el dictamen pericial y el juicio clínico que tienen en cuenta el sitio, el tamaño y el índice mitótico del tumor. Para los pacientes tratados quirúrgicamente con enfermedad localizada, los programas de seguimiento rutinario difieren según la institución y dependen del estado de riesgo del tumor.[18] Es posible realizar una TC abdominal o pélvica cada 3 a 6 meses, pero las lesiones de riesgo muy bajo quizás no necesiten pruebas de seguimiento de rutina.[18]

La TC o la TEP con 18F-FDG se usan para vigilar los efectos terapéuticos en pacientes sometidos a terapia sistémica por una enfermedad irresecable, metastásica o recidivante.[27] La TEP con 18F-FDG también es útil para detectar resistencia a un ITC. Si se emplea la TEP con 18F-FDG para vigilar la terapia con un ITC, a menudo se realiza una TEP con 18F-FDG para determinar el estado inicial antes de administrar un inhibidor de la tirosina cinasa. Dado que las imágenes de la TEP con 18F-FDG quizás detecten la actividad del imatinib en un TEGI de manera mucho más temprana que las imágenes por TC, las imágenes de la TEP con 18F-FDG en los pacientes de TEGI tal vez sean una modalidad diagnóstica útil para la evaluación muy temprana de la respuesta a la terapia con imatinib: se logra detectar una disminución en la avidez del tumor 24 horas después de una sola dosis de imatinib.[12]

Sumario relacionado

Para obtener más información acerca de los tumores de estroma gastrointestinal en niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal infantiles.

Referencias:

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Clasificaciones celulares y moleculares de los tumores de estroma gastrointestinal

Los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) parecen originarse en células intersticiales de Cajal (CIC) o en sus células precursoras similares a las células madre.[1,2] Las CIC son similares a marcapasos intermediarios entre el sistema nervioso autónomo gastrointestinal y las células de músculo liso que regulan la motilidad gastrointestinal y el funcionamiento nervioso autónomo.[3,4] Hay CIC positivas para KIT y dependientes de KIT alrededor del plexo mientérico y la capa muscular en todo el aparato digestivo. Las CIC o sus precursoras similares a células madre se pueden diferenciar y convertirse en células de músculo liso si se perturba la señalización de KIT.[5]

Aproximadamente 95 % de los TEGI expresan el antígeno CD117, un epítope del receptor de tirosina cinasa KIT que expresan las CIC.[6] Sin embargo, las características inmunohistoquímicas de CD117 no son específicas para el TEGI, porque se presenta reactividad débil con otras neoplasias mesenquimatosas. En consecuencia, la inmunotinción del CD117 de tumores se debe interpretar cautelosamente en el contexto de otros marcadores inmunitarios, la ubicación anatómica y la morfología del tumor para diferenciar los TEGI de otras neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas.[6] La tinción inmunohistoquímica de la proteína cinasa C θ y DOG1 quizás ayude a distinguir un TEGI de otros tumores mesenquimatosos, en particular aquellos que no expresan KIT.[6,7,8,9] La DOG1 (descubierta en un TEGI 1), es una proteína cuya función se desconoce y que se expresa firmemente en los TEGI y rara vez en otros tumores de tejido blando.[9]

Aproximadamente 85 % de los TEGI contienen mutaciones oncogénicas en uno de dos receptores tirosina cinasa: KIT o receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).[6] La activación constitutiva de cualquiera de estos dos receptores tirosina cinasa desempeña una función central en la patogénesis de los TEGI.[1,10] La identificación adecuada de un TEGI mediante genotipificación es muy importante debido a la disponibilidad de una terapia molecular dirigida con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) KIT/PDGFR como el mesilato imatinib o, en el caso de TEGI resistentes al imatinib, el malato de sunitinib.[11,12,13]

Los TEGI pertenecen a uno o más de los siguientes subgrupos:

• TEGI con mutaciones en KIT. Aproximadamente 80 % de todos los TEGI contienen una mutación en el gen KIT que resulta en una activación constitutiva de la proteína.[6] El gen KIT mapea a 4q12-13, en la vecindad de genes que codifican los receptores de tirosina cinasa PDGFRA y el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2).[14] En el caso de los TEGI, se observaron mutaciones en 5 exones diferentes de KIT: exón 11 (67 %), exón 9 (10 %) y exones 8, 13 y 17 (3 %).[6,12] Normalmente, los TEGI son heterocigóticos para una mutación particular, pero la pérdida del alelo restante de KIT natural se presenta en alrededor de 8 a 15 % de tumores y a veces se relaciona con progresión maligna.[12,15,16] Las variantes de mutaciones en KIT presentan distribuciones anatómicas diferenciadas: exón 8 (intestino delgado), exón 9 (intestino delgado, colon) y exones 11, 13 y 17 (todos los sitios).[6] Los tumores que tienen una mutación en KIT expresan la proteína cinasa C θ y DOG1, una característica distintiva de los tumores mesenquimatosos.[8,9,17]
• TEGI con mutaciones en KPDGFRA. Aproximadamente 5 a 8 % de los TEGI hospedan una mutación en PDGFRA, un elemento homólogo cercano a KIT con similares dominios extracelulares y citoplasmáticos.[10] Un TEGI con mutaciones en PDGFRA puede diferir de un TEGI con mutaciones en KIT de varias maneras, incluso una predilección marcada por el estómago, morfología epitelioide, estroma mixoide, pleomorfismo nuclear y expresión variable del CD117.[17,18,19,20,21,22] Del mismo modo que un TEGI con mutaciones en KIT, los tumores con mutaciones en PDGFRA expresan la proteína cinasa C θ y DOG1.[8,9,18]
• TEGI natural. Los TEGI naturales comprenden 12 a 15 % de todos los TEGI. En estos tumores se identificaron mutaciones no detectables en KIT o PDGFRA, aunque KIT todavía se fosforila. En el caso de estos tumores, no hay una relación particular con una localización anatómica o un desenlace clínico.[6]
• TEGI negativo para KIT. En aproximadamente 5 % de los TEGI, el resultado del estudio inmunohistoquímico (IHQ) para el CD117 es completamente negativo o dudoso; en estos casos, el estudio IHQ tal vez carezca de suficiente sensibilidad como para detectar pequeñas cantidades de una cinasa mutante.[6] Cerca de 30 % de estos tumores hospedan mutaciones en el gen PDGFRA, mientras que más de la mitad tienen mutaciones en KIT.[6,18,19,22]
• Síndromes de TEGI. En los adultos, los TEGI sindrómicos se relacionaron con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) y la tríada de Carney (TEGI epitelioide gástrico, paraganglioma extrasuprarrenal y condroma pulmonar).[23,24,25]
  • Los TEGI relacionados con la NF1 tienen propensión a ser multicéntricos dentro del aparato digestivo y exhiben morfología de células fusiformes; no hospedan mutaciones en los genes KIT o PDGFRA. Los TEGI relacionados con la NF1 por lo general expresan el antígeno CD117.[24]
  • Los TEGI relacionados con la tríada de Carney tienen predominio de morfología epitelioide, tienden a presentarse en el antro, carecen de las mutaciones convencionales en los genes KIT y PDGRFA, y a menudo exhiben una evolución lenta.[6,23,25]
• TEGI familiar. Hasta el 2008, se identificaron aproximadamente dos docenas de grupos familiares con mutaciones hereditarias en KIT o PFGFRA. La penetrancia en estas familiares es alta y los miembros más afectados padecen de uno o más TEGI en la edad madura; sin embargo, los tumores siguen un curso benigno en muchos pacientes.[6]
• TEGI múltiples. Aunque con poca frecuencia, se han observado TEGI múltiples en pacientes de NF1 y mutaciones génicas de la línea germinal en KIT.[26] Asimismo, se observaron tumores esporádicos, sincrónicos y metacrónicos en pacientes sin factores de riesgo identificables en la línea germinal, lo que indica que todavía no se han descubierto otros genes que predisponen a padecer de TEGI.[6,26]
• Mutaciones secundarias adquiridas durante la terapia con imatinib para TEGI. Durante el tratamiento con imatinib se puede presentar una enfermedad metastásica con resistencia farmacológica adquirida, habitualmente como resultado de mutaciones secundarias resistentes al imatinib en los dominios I y II de la tirosina cinasa de KIT o PDGFRA.[16,27,28,29]

Referencias:

1. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al.: Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279 (5350): 577-80, 1998.
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Información sobre los estadios de los tumores de estroma gastrointestinal

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual incluye un sistema de estadificación formal para los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI). Sin embargo, en la práctica, la estadificación del AJCC no se aplica de forma sistemática cuando la evaluación de los riesgos se determina según las características clínicas.[1]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal

El tratamiento de los pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) es un esfuerzo multidisciplinario que incluye una estrecha colaboración entre los patólogos, los oncólogos médicos, los cirujanos y los expertos en imaginología.[1]

El tratamiento puede incluir cirugía o el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) según el grado de la enfermedad y la sensibilidad del tumor a los ITC. Aunque la recidiva es común en pacientes con tumores de riesgo alto (consultar el Cuadro 1), la resección completa de tumores localizados a veces se relaciona con una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] La quimioterapia estándar no se usa por la insensibilidad de los TEGI a los fármacos quimioterapéuticos.[3,4,5,6] La radioterapia desempeña rara vez una función en el tratamiento de los pacientes con TEGI; en ocasiones se usa para controlar el dolor en pacientes con metástasis hepáticas voluminosas limitadas o con una única lesión metastásica grande fijada a la pared abdominal o pélvica.[1][Grado de comprobación: 2Div] Si se necesita cirugía para tumores que miden 2 cm o menos, con un índice mitótico de 5 o menos por 50 campos de gran aumento, es un tema sujeto a polémica. Estos tumores parecen tener tasas bajas de progresión y metástasis,[7] pero las tasas absolutas no se conocen con precisión. La vigilancia endoscópica es una opción.

Terapia quirúrgica

Por lo general, la cirugía se utiliza como terapia inicial para los siguientes tipos de pacientes:

1. Aquellos con un TEGI primario en quienes no se comprueba metástasis.
2. Aquellos cuyos tumores son técnicamente resecables, si los riesgos de morbilidad resultan aceptables.

La meta del tratamiento quirúrgico de los TEGI es la resección macroscópica completa, con una pseudocápsula intacta y márgenes microscópicos negativos.[4] Dado que las metástasis en los ganglios linfáticos son poco frecuentes en los TEGI, no es necesario practicar una linfadenectomía de ganglios que no están comprometidos clínicamente.

Si bien no se ha realizado un ensayo aleatorizado prospectivo para estudiar la función de la cirugía laparoscópica en el tratamiento de los TEGI, varios estudios que se citan a continuación indican que este abordaje quirúrgico tiene una función en el tratamiento de tumores gástricos.

• En un estudio retrospectivo en el que participaron 33 pacientes con tumores gástricos que oscilaban en tamaño entre 0,5 cm y 10,5 cm, todos los tumores macroscópicos se pudieron extirpar exitosamente mediante cirugía laparoscópica, con hospitalizaciones breves y morbilidad baja. No se observaron recidivas en el momento de un seguimiento medio de 13 meses.[8][Grado de comprobación: 3iiDii]
• En otro estudio retrospectivo de 60 pacientes, las resecciones laparoscópicas o asistidas por laparoscopia de TEGI que medían entre 2 y 5 cm se relacionaron con una SSE a 5 años de 100 % para los grupos de riesgo muy bajo y bajo, en contraste con una SSE a 5 años de 89,9 % para grupos de riesgo intermedio y alto. No se observaron recidivas locales ni a distancia de tumores de menos de 4 cm.[9][Grado de comprobación: 3iiDi]
• En otro estudio de 50 pacientes que se sometieron en forma consecutiva a resección laparoscópica o endolaparoscopia de TEGI gástricos (media del tamaño del tumor = 4,4, cm), 46 (92 %) de los pacientes se hallaban libres de enfermedad en el momento de una media de seguimiento de 36 meses.[10][Grado de comprobación: 3iiDi]

La terapia neoadyuvante con imatinib se puede usar para pacientes con TEGI grandes o TEGI pequeños de difícil acceso que se consideran marginalmente resecables. Además, los pacientes con TEGI primarios localizados que se consideran irresecables se tratan a menudo con imatinib.[4,11]

Quimioterapia

Antes del advenimiento de la terapia molecular dirigida con ITC, los esfuerzos para tratar los TEGI con quimioterapia citotóxica convencional fueron esencialmente fútiles.[1] La extrema resistencia de los TEGI a la quimioterapia se debe, en parte, al aumento de la expresión de la glicoproteína P, el producto del gen MDR-1 y de la MRP-1, que son bombas de expulsión celular que pueden impedir que las sustancias quimioterapéuticas alcancen concentraciones intracelulares terapéuticas en las células de los TEGI.[1,12] Hay acuerdo mundial de que la quimioterapia estándar no desempeña ningún papel en el tratamiento primario de los TEGI.[4,5,6]

Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa

Los ITC revolucionaron el tratamiento de los TEGI. El ITC mesilato de imatinib se usa como tratamiento de primera línea de los TEGI irresecables, metastásicos o recidivantes. Aunque las respuestas completas son poco frecuentes, la gran mayoría de pacientes con un TEGI metastásico o inoperable exhiben una respuesta parcial o una estabilización de la enfermedad después de empezar el imatinib. La mediana de las tasas de supervivencia han ido de menos de 2 a más de 5 años después del advenimiento de la terapia con imatinib.[13]

Para pacientes con un TEGI primario muy grande que no se puede extirpar sin riesgo de una morbilidad inaceptable, se puede usar la terapia con imatinib neoadyuvante para reducir el volumen del tumor.[11] Está en estudio una terapia adicional con imatinib adyuvante para determinar si el imatinib reduce la recidiva, que es común después de la resección de un TEGI primario.[4]

Dado que se notificó que la progresión de la enfermedad sigue después de interrumpirse la terapia con imatinib, los pacientes con enfermedad irresecable o metastásica se tratan a menudo indefinidamente con un ITC, mientras la enfermedad no progrese y la tolerabilidad de los pacientes lo permita.[1,14] En un ensayo multicéntrico, se asignó al azar a 58 pacientes con TEGI avanzado que tenían estabilizada la enfermedad después de por lo menos 1 año de terapia con imatinib a seguir (N = 26) o a descontinuar (N = 32) el imatinib (con reinstitución en el momento de la progresión), 8 y 26 pacientes presentaron progresión de la enfermedad en el momento de una mediana de 18 y 6,1 meses, respectivamente (P < 0,0001). Sin embargo, 24 de los 26 pacientes en el último grupo respondieron nuevamente a la reinstitución del imatinib.[14][Grado de comprobación: 1iiDiii] No hubo diferencias en la supervivencia general (SG), aparición de resistencia al imatinib o calidad de vida entre los dos grupos.[14][Grado de comprobación: 1iiA y 1iiC]

Dosis farmacológica y esquema de administración

Un paciente con un TEGI irresecable o metastásico se puede tratar con una dosis inicial de mesilato de imatinib de 400 mg diarios, con sus efectos terapéuticos vigilados mediante tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) o tomografía computarizada. El aumento de la dosis a 400 mg 2 veces por día a veces es adecuado para pacientes con enfermedad progresiva, aunque es improbable que ayude a los pacientes cuya enfermedad progresa dentro de los 2 meses de iniciarse la terapia con imatinib.[4,15,16,17] Una dosis inicial de 800 mg diarios quizás sea adecuada para pacientes con TEGI que hospedan mutaciones en el exón 9 de KIT.[18] La resistencia al imatinib puede ser primaria, con una progresión rápida de la enfermedad a pesar de un aumento de la dosis imatinib, aunque esto parece ocurrir en menos de 20 % de los pacientes; algunos investigadores han especulado que un TEGI con resistencia primaria al imatinib tiene mutaciones en otras vías oncógenas de señalización que no incluyen KIT.[1,19,20]

La mayoría de los pacientes tratados con imatinib en última instancia experimentan una progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial debido a la aparición de una resistencia diferida al imatinib. En la mayoría de los casos, la resistencia diferida se relaciona con mutaciones secundarias en otra porción de la secuencia codificante de KIT.[20,21]

El ITC malato de sunitinib oral se administra generalmente a los pacientes con enfermedad irresecable progresiva que reciben dosis altas de imatinib; sin embargo, algunas personas con progresión localizada son aptas para una resección.[22] Menos específico que el imatinib, el sunitinib inhibe los receptores del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGFR 1-3), la tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3), el receptor 1 del factor estimulante de colonias (R1-FEC) y RET, así como KIT y PDGFR, y muestra actividad antiangiogénica.[23,24,25] Están en etapa de desarrollo otras terapias dirigidas para el tratamiento de los TEGI, incluso una variedad de otros inhibidores de la cinasa, inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) como IPI-504, el inhibidor de mTOR RAD001 e inhibidores de la histona desacetilasa.[3,26]

El tratamiento con imatinib o sunitinib se puede continuar por tanto tiempo como el paciente parezca obtener un beneficio clínico o su enfermedad permanezca estable.[4]

Respuesta a los inhibidores de la cinasa

El análisis mutacional de KIT y PDGFRA puede ayudar a predecir las respuestas a los inhibidores de la cinasa de los pacientes con un TEGI irresecable, metastásico o recidivante sometidos a terapia con ITC selectivos.[18,27,28,29,30] Sin embargo, los datos son preliminares y el análisis mutacional para tomar decisiones de tratamiento no es rutinario. Actualmente, no hay datos probatorios de que las decisiones de tratamiento a partir del análisis mutacional mejoren la SG. En cuatro ensayos con 768 pacientes y dosis imatinib de 400 a 800 mg por día, se correlacionaron los genotipos tumorales y respuestas objetivas completas y parciales (consultar el Cuadro 2).[3] Para estos 768 TEGI genotipificados, la respuesta objetiva para la mutación en el exón 11 de KIT, el exón 9 de KIT y el TEGI natural (sin mutación en KIT ni PDGFRA) fue de 71, 38 y 28 % (promedios ponderados), respectivamente. Las tasas de resistencia primaria al imatinib fueron de 5, 16 y 23 %, respectivamente.

Cuadro 2. Relación entre el genotipo de tirosina cinasa y la respuesta al imatinib^a

​	Ensayo europeo de fase I/IIb, % (n)[31]	Ensayo B-2222 de fase IIc, % (n)[32]	Ensayo europeo y de Oceanía de fase IIId, % (n)[18]	Ensayo de América del norte de fase IIIe, % (n)[33]
N = número de la muestra; número de observaciones; SN = sin notificación.
a Revisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducción autorizada de ANNUAL REVIEWS, INC., en el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[3]
b[Grado de comprobación: 1iiA, 1iiDii,1iiDiv (fase I) y2A; 2Div(fase II)
c[Grado de comprobación: 1iiDiv]
d[Grado de comprobación: 1iiAy1iiDiii]
e[Grado de comprobación: 1iiDiv]
f Definido como respuesta completa o parcial según los criterio del Southwest Oncology Group (SWOG) para B-2222 o RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors) para todos los otros ensayos; excluye a los pacientes que no se pueden evaluar.
g Diferencia estadísticamente significativa comparada para los grupos de exón 9 deKITy tipo natural (sin mutación enKITniPDGFRA).
Participantes en el estudio	(N = 37)	(N = 127)	(N= 377)	(N = 324)
Respuesta objetivaf
Exón 11 deKIT	83 (24)	83g(85)	70g(248)	67g(211)
Exón 9 deKIT	25 (4)	48 (23)	35 (58)	40 (25)
Tipo natural	33 (6)	0 (9)	25 (52)	39 (33)
Enfermedad progresiva
Exón 11 deKIT	4	5	3	SN
Exón 9 deKIT	0	17	17	SN
Tipo natural	33	56	19	SN

El genotipo de cinasa parece correlacionarse con la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG. Se notificó que la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) del tumor para pacientes cuyo tumor hospeda una mutación en el exón 11 de KIT fue 1 año más larga que la mediana de TTP de los pacientes cuyos tumores tienen un genotipo de cinasa con una mutación en el exón 9 de KIT o un genotipo natural de la cinasa; se notificó un beneficio similar para la SG de los pacientes con mutaciones en el exón 11 de KIT frente a los otros subconjuntos de genotipos.[3] En un análisis de subconjunto del ensayo europeo y de Oceanía de fase III, se halló que la SSP de pacientes de TEGI con mutaciones en el exón 9 de KIT fue significativamente mejor cuando se trató a los pacientes con 800 mg diarios de imatinib en comparación con 400 mg diarios (P = 0,0013), con una reducción del riesgo relativo de 61 %.[18][Grado de comprobación: 1iiDiii] En consecuencia, algunos —pero no todos— los expertos en el tratamiento de TEGI recomiendan la tipificación y selección de dosis a partir de la presencia o ausencia de una mutación en el exón 9 de KIT.[3,4]

Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones

Entre los efectos tóxicos más comunes relacionadas con la terapia de imatinib, que pueden mejorar con un tratamiento prolongado, se incluyen los siguientes:[5,16,17,34,35]

• Retención de líquidos (edema periorbitario o edema periférico; en ocasiones, derrame pleural o ascitis).
• Diarrea.
• Náuseas (se pueden reducir si se toma el fármaco con alimentos).
• Fatiga.
• Calambres musculares.
• Dolor abdominal.
• Exantemas.
• Anemia leve (macrocítica).

Para obtener más información sobre algunas de las afecciones mencionadas antes, consultar los sumarios del PDQ Linfedema [edema], Complicaciones gastrointestinales [diarrea],Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento del cáncer, Fatiga [fatiga y anemia] y El dolor y el cáncer.

Se puede considerar el tratamiento con sunitinib para pacientes con efectos secundarios potencialmente mortales provocados por el imatinib que no se pueden tratar con cuidados de apoyo intensivos.[4] Entre los efectos secundarios más comunes provocados por el sunitinib, se incluyen los siguientes:[22,36]

• Fatiga.
• Náuseas y vómitos.
• Anemia.
• Neutropenia.
• Diarrea.
• Dolor abdominal.
• Mucositis.
• Anorexia.
• Cambio de color de la piel o el pelo.
• Hipotiroidismo (por lo general se recomienda la vigilancia del funcionamiento tiroideo con TSH para detectar el hipotiroidismo subclínico).

(Para obtener más información sobre algunas de las afecciones mencionadas antes, consultar el sumario del PDQ La nutrición en el tratamiento del cáncer).

Entre los efectos tóxicos menos frecuentes, se incluyen la hemorragia, la fiebre y la eritrodisestesia palmoplantar.[22]

La terapia con sunitinib también puede resultar cardiotóxica. En un estudio retrospectivo de un ensayo de fase I/II que estudia la eficacia del sunitinib para tratar TEGI metastásicos resistentes al imatinib, 8 % de los 75 pacientes que recibieron ciclos repetidos de sunitinib experimentaron insuficiencia cardíaca congestiva, mientras que 47 % sufrieron de hipertensión (>150 por 100 mm de Hg); las reducciones de la fracción de eyección ventricular izquierda fueron de por lo menos 10 % en 28 % de los pacientes.[37][Grado de comprobación: 3iiB]

Algunos otros medicamentos y ciertos jugos de fruta (por ejemplo, jugos de pomelo y de granada) pueden alterar las concentraciones plasmáticas de imatinib o sunitinib al inducir o inhibir la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450 3A4), que es la enzima principal que participa en el metabolismo de estos ITC.[4,38,39,40,41,42] Para los pacientes tratados con fármacos que afectan las concentraciones de CYP450 3A4, quizás sea necesario modificar la dosis de los ITC o sustituirlos con fármacos que no afecten la CYP450 3A4.

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39. Dutreix C, Peng B, Mehring G, et al.: Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 54 (4): 290-4, 2004.
40. de Groot JW, Zonnenberg BA, Plukker JT, et al.: Imatinib induces hypothyroidism in patients receiving levothyroxine. Clin Pharmacol Ther 78 (4): 433-8, 2005.
41. Bolton AE, Peng B, Hubert M, et al.: Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 53 (2): 102-6, 2004.
42. O'Brien SG, Meinhardt P, Bond E, et al.: Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Cancer 89 (10): 1855-9, 2003.

Tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables

Entre los principios generales para la terapia quirúrgica de los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI), se incluyen los siguientes:

1. Todos los TEGI de 2 cm o más normalmente se resecan; el tratamiento de un TEGI menor de 2 cm que se encuentra casualmente permanece como tema de polémica. No hay pruebas de que los pacientes se deben someter a una nueva escisión en casos en los que se logra una resección completa de toda la enfermedad macroscópica, pero en los que se observan márgenes positivos en el microscopio, la conducta expectante y el imatinib adyuvante quizás sean apropiados.[1,2] En general, un TEGI de 5 cm o menos se extrae mediante resección laparoscópica en cuña. Dado que los TEGI afectan con poca frecuencia los ganglios linfáticos locorregionales, rara vez se indica una resección extensa de ganglios linfáticos o una resección. Como estos tumores pueden tener pseudocápsulas frágiles, se debe tenerse cuidado para evitar romper la pseudocápsula durante la cirugía, que podría resultar en una diseminación peritoneal.
2. Está en investigación la terapia con imatinib adyuvante posoperatorio para pacientes con enfermedad localizada completamente resecada. En términos de riesgo de recaída y muerte después de una resección quirúrgica, esta es una población muy heterogénea (consultar el Cuadro 2). Según el recuento mitótico, el tamaño y el sitio del tumor, el riesgo de recaída después de una resección macroscópica completa puede ser considerable. Los resultados de dos ensayos indican que el imatinib adyuvante reduce la recidiva después de la resección completa de un TEGI primario localizado.[3,4] Sin embargo, no está claro si las mejoras en la recidiva con la terapia adyuvante se traducirán en un aumento de la supervivencia. Además, se desconoce la duración óptima de la administración de imatinib adyuvante.

   En un estudio multicéntrico de fase II de un solo grupo sin anonimato (ACOSOG-Z9000), los pacientes se sometieron a resección macroscópica completa de un TEGI primario que expresaba KIT y que tenía un riesgo alto de recidiva (tamaño del tumor de >10 cm, ruptura del tumor o <5 de metástasis peritoneales) y recibieron una dosis diaria de imatinib durante 1 año. Ciento siete pacientes con TEGI gástrico (50 %) e intestinal (42 %) y una mediana de tamaño del tumor de 13 cm fueron evaluables con una mediana de seguimiento de 4 años. Las tasas de supervivencia general (SG) a 1, 2 y 3 años fueron de 99, 97 y 97 %, respectivamente, mientras que las tasas de supervivencia sin recidiva (SSR) a 1, 2 y 3 años fueron de 94, 73 y 61 %, respectivamente.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

   En un ensayo aleatorizado de fase III con enmascaramiento doble que ya se completó, (ACOSOG-Z9001), 713 pacientes que se sometieron a una resección macroscópica completa de un TEGI primario que medía por lo menos 3 cm y expresaba KIT se trataron durante 1 año con imatinib (400 mg diarios) o con un placebo.[3] El criterio principal de valoración original fue la SG. Sin embargo, cuando la tasa de mortalidad general por TEGI resultó baja como consecuencia de la eficacia del imatinib para la enfermedad avanzada o recidivante, los investigadores cambiaron el criterio de valoración a SSR. El ensayo posteriormente se interrumpió temprano debido a un análisis interino que mostró que los pacientes asignados al grupo de imatinib presentaron una SSR a 1 año de 98 %, mientras que quienes se asignaron al grupo de placebo tuvieron una SSR a 1 año de 83 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI] general = 0,35; intervalo de confianza [IC] de 95 %, 0,22–0,53; P < 0,0001). Como la calidad de vida (CV) no se midió en el estudio, no quedó claro si la SSR diferida se tradujo en una mejor CV para el paciente. No se observó diferencia en la SG entre los dos grupos, posiblemente debido a un período de seguimiento bastante corto y al diseño cruzado del estudio.[3][Grado de comprobación: 1iDii] Durante el transcurso del ensayo, a los 48 meses, se registraron 5 muertes entre los 359 pacientes originalmente asignados al grupo de imatinib (alrededor de 1 %) y 8 muertes entre los 354 pacientes originalmente asignados al grupo de placebo (alrededor de 2 %) (P = 0,47). Es posible que el imatinib simplemente demoró las recidivas que pudieron tratarse igualmente bien en el momento de la recaída de aquellos pacientes cuyos tumores recidivaron. En efecto, las curvas de SSR parece que convergen después de cerca de 30 meses del seguimiento. La pregunta de si la SSR se traducirá en una mejor SG podría responderse en un ensayo en curso del Intergroup (EORTC-62024) en el que los pacientes se asignan al azar a 2 años de imatinib adyuvante o a observación, con la SG como criterio principal de valoración.

   Dadas las incertidumbres actuales acerca de la repercusión general del imatinib adyuvante, es importante que la toma de decisiones se comparta con el paciente. Ya que el costo de la administración de imatinib durante 1 año o más quizás sea elevado, el conocimiento acerca de los costos previstos para el paciente ayuda a orientan el análisis.[5]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 2): S1-29; quiz S30, 2007.
2. Otani Y, Furukawa T, Yoshida M, et al.: Operative indications for relatively small (2-5 cm) gastrointestinal stromal tumor of the stomach based on analysis of 60 operated cases. Surgery 139 (4): 484-92, 2006.
3. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al.: Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 373 (9669): 1097-104, 2009.
4. DeMatteo RP, Owzar K, Antonescu CR, et al.: Efficacy of adjuvant imatinib mesylate following complete resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) at high risk of recurrence: the U.S. Intergroup phase II trial ACOSOG Z9000. [Abstract] American Society of Clinical Oncology 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium, 25-27 January 2008, Orlando, FL. A-8, 2008.
5. Kelley RK, Venook AP: Nonadherence to imatinib during an economic downturn. N Engl J Med 363 (6): 596-8, 2010.

Tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables

La terapia con imatinib neoadyuvante está en evaluación. Se puede usar para pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) muy grandes o TEGI pequeños precariamente localizados (considerados irresecables sin el riesgo de una morbilidad inadmisible o déficit funcional) hasta que la terapia quirúrgica sea factible, lo que puede tomar entre 6 y 12 meses.[1,2] No hay ningún ensayo controlado que aborde los beneficios del imatinib en este entorno, de manera que la repercusión del imatinib neoadyuvante sobre la supervivencia general (SG) está poco clara. Incluso la tasa de conversión de irresecabilidad a resecabilidad con la terapia neoadyuvante está mal definida. Por consiguiente, cualquier ventaja de la terapia neoadyuvante es teórica por el momento.

El análisis mutacional tal vez ayude a descartar las mutaciones no sensibles antes de la terapia de citorreducción con imatinib o a determinar si un tumor hospeda una mutación en el exón 9 de KIT, que exige posiblemente un aumento de la dosificación inicial de imatinib.[1,3] El seguimiento se realiza a intervalos cercanos, posiblemente con tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG), para evaluar la respuesta a la terapia.[1,4]

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 2): S1-29; quiz S30, 2007.
2. Bonvalot S, Eldweny H, Péchoux CL, et al.: Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the imatinib era. Ann Surg Oncol 13 (12): 1596-603, 2006.
3. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al.: KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006.
4. Gayed I, Vu T, Iyer R, et al.: The role of 18F-FDG PET in staging and early prediction of response to therapy of recurrent gastrointestinal stromal tumors. J Nucl Med 45 (1): 17-21, 2004.

Tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes

El tratamiento primario de pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) metastásicos o recidivantes incluye tratamiento médico con un inhibidor de la tirosina cinasa (ITC); en casos seleccionados, se agrega terapia quirúrgica. Los pacientes con tumores metastásicos o recidivantes que no responden a estas medidas son aptos para participar en ensayos clínicos.

1. La terapia con imatinib es el estándar para los pacientes con enfermedad metastásica o recidivante. La dosis inicial oscila entre 400 y 600 mg diarios, salvo para los pacientes con tumores que contienen mutaciones en el exón 9 de KIT, que pueden recibir 800 mg diarios.[1] La respuesta se evalúa mediante tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG).[2,3,4,5,6] Habitualmente el tratamiento continúa indefinidamente si no hay progresión de la enfermedad y la toxicidad no es inaceptable.[3,7]

   En un ensayo aleatorizado de fase III con 746 pacientes con TEGI avanzados incurables, una dosis más alta de tratamiento de 800 mg diarios de imatinib no demostró ninguna ventaja sobre la dosis más baja de tratamiento de 400 mg diarios de imatinib como terapia sistémica primaria; no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta objetiva, supervivencia sin progresión (SSP) o supervivencia general (SG).[8][Grados de comprobación: 1iiA; 1iiDiii y 1iiDiv].

   No obstante, en un ensayo aleatorizado de fase III en el que se examinó la selección de la dosis para 946 pacientes con TEGI avanzados (EORTC-62005 [NCT00685828I]), se analizaron las muestras previas al tratamiento de 377 pacientes por mutaciones en KIT; aquellos pacientes cuyos tumores expresaban una mutación en el exón 9 de KIT y se trataron con una dosis diaria de 800 mg de imatinib (en lugar de 400 mg) experimentaron una SSP significativamente superior (P = 0,0013) con una reducción del riesgo relativo de 61 %.[1][Grado de comprobación: 1iiDiii]

   En el caso de progresión de tumores sin mutaciones en el exón 9 de KIT de pacientes sometidos a una dosis inferior de imatinib (es decir, 400 mg a 600 mg diarios), se puede aumentar la dosis de imatinib a 800 mg diarios (en dosis fraccionadas). Como alternativa para abordar la resistencia al imatinib, el paciente puede pasar de una dosis baja de imatinib a sunitinib.[9]

2. En caso de progresión del tumor o intolerancia al imatinib, la terapia estándar de segunda línea consta de sunitinib administrado en una dosis de 50 mg diarios con un régimen de 4 semanas y luego 2 semanas sin el fármaco. Como alternativa, se puede usar un régimen que consta de una dosis diaria de 37,5 mg.[10] Del mismo modo que con el imatinib, la respuesta a la terapia se evalúa con TC, IRM o TEP con 18F-FDG y, habitualmente, el tratamiento continúa indefinidamente si no hay progresión de la enfermedad y la toxicidad es aceptable.[2,3,11]

   En un ensayo aleatorizado controlado con 312 pacientes con TEGI resistentes al imatinib, la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor fue más de 4 veces más larga con la terapia con sunitinib (27,3 semanas, intervalo de confianza [IC] 95 %, 16,0–32,1) que con placebo (6,4 semanas, IC 95 %, 4,4–10,0; cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,33; IC 95 %, 0,23–0,47; P < 0,0001) con base en la evaluación radiológica. La supervivencia general fue similarmente mejor para los pacientes tratados con sunitinib (CRI de muerte = 0,49; IC 95 %, 0,29–0,83).[10][Grado de comprobación: 1iA]

   Se indicó que los pacientes con progresión limitada de la enfermedad continúen con imatinib o sunitinib en dosis que puedan tolerar. Para los pacientes con tumores de volumen grande que reciben imatinib, puede haber 5 % de riesgo de hemorragia tumoral que no se relaciona con trombocitopenia;[12,13] en consecuencia, los pacientes con tumores grandes y de riesgo alto se vigilan muy de cerca para detectar la disminución en los niveles de hemoglobina durante las primeras 4 a 8 semanas de terapia con imatinib. Todos los pacientes sometidos a terapia con ITC se vigilan muy de cerca para detectar la respuesta tumoral y los efectos secundarios que pueden exigir reducir las dosis, interrumpir o cesar la terapia con ITC cuando la toxicidad es persistente y excesiva. Además, para pacientes que toman medicamentos que afectan las concentraciones de CYP450 3A4, quizás sea necesario modificar la dosis de ITC o sustituirla con fármacos que no afecten dichas concentraciones.[3]

3. A veces se añade cirugía a la terapia farmacológica para pacientes de TEGI seleccionados en un esfuerzo dirigido a diferir o prevenir la recidiva, aunque el efecto de este abordaje terapéutico para el TEGI metastásico todavía se debe probar en un ensayo clínico aleatorizado.

   En un estudio retrospectivo que contó con la participación consecutiva de 69 pacientes sometidos a cirugía por un TEGI primario irresecable o metastásico mientras recibían inhibidores de la cinasa, se encontró que los pacientes con enfermedad estable o enfermedad con progresión limitada tuvieron una supervivencia prolongada después de procedimientos de citorreducción.[14] En este grupo de pacientes con TEGI, no se encontró indicios de enfermedad en 78, 25 y 7 % de los pacientes con enfermedad estable, progresión limitada y progresión generalizada, respectivamente después de la cirugía; la SSP fue de 80, 33 y 0 % entre los pacientes con enfermedad estable, progresión limitada y progresión generalizada, mientras que la SG a 12 meses fue de 95, 86 y 0 % para el mismo subconjunto de pacientes.[14][Grados de comprobación: 3iiDii y 3iiA] Los autores de este estudio concluyeron que la cirugía para la enfermedad con progresión generalizada se limita a una función paliativa.

   En términos generales, las indicaciones para la cirugía en el tratamiento de TEGI metastásicos o recidivantes son las siguientes:[3]

   1. Enfermedad estable (es decir, la enfermedad que es estable o disminuye con terapia con ITC, cuando es posible la resección macroscópica).
   2. Enfermedad con progresión limitada (es decir, depósitos tumorales aislados que progresan cuando se administra terapia con ITC después de una respuesta inicial [que indica resistencia tardía al fármaco], mientras que otros sitios de la enfermedad permanecen estables).
   3. Urgencias oncológicas que incluyen hemorragia, perforación, obstrucción o absceso.

Las dos primeras indicaciones (1 y 2) identifican a subconjuntos de pacientes con enfermedad avanzada que se seleccionan por una estabilidad relativa de la enfermedad. En consecuencia, los desenlaces favorables notados en series de casos pueden ser principalmente el resultado más de un sesgo de selección que del verdadero beneficio de la cirugía. Debido a que se halló que la mediana del tiempo hasta la resistencia secundaria al imatinib es de aproximadamente 2 años,[15] se indicó que la cirugía para la enfermedad metastásica o recidivante de pacientes que reciben imatinib o sunitinib se realice antes de los 2 años. La mayoría de los expertos recomendarían que se considere una cirugía después de 6 a 12 meses de la estabilización de la enfermedad con la terapia con ITC.[3] Se puede continuar la terapia farmacológica después de la cirugía. Los pacientes con enfermedad progresiva generalizada se tratan con medicamentos y son aptos para participar en ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al.: KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006.
2. Casali PG, Dei Tos AP, Gronchi A: Gastrointestinal stromal tumor. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, et al., eds.: DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer : Principles & Practice of Oncology. 11th ed. Philadelphia, Pa: Wolters Kluwer, 2019, pp 895-906.
3. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 2): S1-29; quiz S30, 2007.
4. Blanke CD, von Mehren M, Joensuu H, et al.: Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI157, in patients (pts) with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs) expressing c-kit (CD117). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 20: A-1, 1a, 2001.
5. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al.: Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 358 (9291): 1421-3, 2001.
6. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al.: Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 25 (13): 1753-9, 2007.
7. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al.: Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 25 (9): 1107-13, 2007.
8. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al.: Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 26 (4): 626-32, 2008.
9. Rutkowski P, Nowecki Z, Nyckowski P, et al.: Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J Surg Oncol 93 (4): 304-11, 2006.
10. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al.: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 368 (9544): 1329-38, 2006.
11. Prior JO, Montemurro M, Orcurto MV, et al.: Early prediction of response to sunitinib after imatinib failure by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 27 (3): 439-45, 2009.
12. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al.: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 347 (7): 472-80, 2002.
13. Dagher R, Cohen M, Williams G, et al.: Approval summary: imatinib mesylate in the treatment of metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 8 (10): 3034-8, 2002.
14. Raut CP, Posner M, Desai J, et al.: Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 24 (15): 2325-31, 2006.
15. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al.: Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 364 (9440): 1127-34, 2004.

Tumores de estroma gastrointestinal resistentes o refractarios al tratamiento

Con el tiempo, la aparición de resistencia tanto al imatinib como al sunitinib es casi universal en pacientes de tumores de estroma gastrointestinal (TEGI). No hay una terapia estándar para cuando ocurre esto; los pacientes se deben considerar para recibir una terapia en proceso de investigación. Están en estudio otros ITC orales adicionales. Por ejemplo, en una serie preliminar de casos, el nilotinib exhibió actividad biológica, con un efecto desconocido sobre la supervivencia.[1]

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Montemurro M, Schöffski P, Reichardt P, et al.: Nilotinib in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to both imatinib and sunitinib. Eur J Cancer 45 (13): 2293-7, 2009.

Modificaciones a este sumario (02 / 25 / 2021)

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal en adultos es:

• Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-tegi-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2021-02-25