Tratamiento del cáncer de colon en estadio IV y recidivante
En el cáncer de colon en estadio IV hay enfermedad metastásica. El tratamiento del cáncer de colon recidivante depende de los sitios de enfermedad recidivante que se verifiquen durante el examen físico o en los estudios radiográficos. Además de los procedimientos radiográficos estándares, la radioinmunocentellografía aporta información clínica que quizás afecte las decisiones sobre el tratamiento.[1] Dichos abordajes no han demostrado mejoras en las medidas de resultados a largo plazo como la supervivencia.
Opciones de tratamiento del cáncer de colon en estadio IV y recidivante
Las opciones de tratamiento del cáncer de colon en estadio IV son las siguientes:
- Resección quirúrgica del cáncer con recidiva local.
- Resección quirúrgica y anastomosis o derivación de una lesión primaria obstructiva o hemorrágica para determinados casos metastásicos.
- Resección de metástasis hepáticas para determinados pacientes que tienen metástasis (la tasa de curación a 5 años para la resección de metástasis solitarias o combinadas excede del 20 %) o ablación en determinados pacientes.[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]
- Resección de metástasis aisladas pulmonares u ováricas en determinados pacientes.[12]
- Radioterapia paliativa.
- Quimioterapia paliativa.
- Terapia dirigida.
- Participación en ensayos clínicos en los que se evalúan nuevos fármacos y terapias biológicas.
- Participación en ensayos clínicos en los que se comparan varios regímenes quimioterapéuticos o terapias biológicas, solos o en combinación.
Tratamiento de las metástasis hepáticas
Se diagnosticarán metástasis hepáticas en cerca del 50 % de los pacientes de cáncer de colon, ya sea en el momento del cuadro clínico inicial o como resultado de la recidiva de la enfermedad. Si bien solo una proporción pequeña de pacientes con metástasis hepáticas son aptos para someterse a una resección quirúrgica, los avances en las técnicas de ablación tumoral y en la administración de quimioterapia regional y sistémica ofrecen varias opciones de tratamiento. Estas incluyen las siguientes:
- Cirugía.
- Quimioterapia neoadyuvante.
- Ablación local.
- Quimioterapia adyuvante.
- Quimioterapia intraarterial.
Cirugía
Las metástasis hepáticas se pueden considerar resecables de acuerdo con los siguientes aspectos:[5,7,13,14,15,16]
- Número limitado de lesiones.
- Localización intrahepática de las lesiones.
- Ausencia de compromiso vascular importante.
- Enfermedad extrahepática ausente o limitada.
- Reserva funcional hepática suficiente.
En la mayoría de los estudios no aleatorizados como el ensayo North Central Cancer Treatment Group (NCCTG-934653 [NCT00002575]) una resección en la que se obtienen márgenes sin compromiso tumoral se relacionó con tasas de supervivencia a 5 años del 25 % al 40 % para los pacientes con una metástasis hepática considerada resecable.[5,7,13,14,15,16][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas y los avances en las pruebas con imágenes preoperatorias han permitido mejorar la selección de pacientes para la resección. Además, en múltiples estudios de quimioterapia multifarmacológica se demostró que la administración de quimioterapia puede transformar una metástasis, que de forma tradicional, se consideraría irresecable en una metástasis resecable en pacientes que tienen una enfermedad metastásica aislada en el hígado.[17]
Quimioterapia neoadyuvante para metástasis hepáticas irresecables
Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideran irresecables a veces son aptos para resección si responden bien a la quimioterapia. Estos pacientes tienen tasas de supervivencia a 5 años similares a las de los pacientes con enfermedad resecable desde el principio.[17] No hay consenso sobre el mejor régimen para convertir las metástasis hepáticas aisladas irresecables en metástasis hepáticas resecables.
Ablación local
La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica inocua (morbilidad grave del 2 % y tasa de mortalidad de <1 %) que a veces proporciona control tumoral a largo plazo.[18,19,20,21,22,23,24] La ablación por radiofrecuencia y la ablación crioquirúrgica [25,26,27,28] aún son opciones para los pacientes con tumores irresecables y para quienes no son aptos para una resección hepática.
Otras técnicas de ablación local que se han usado para tratar las metástasis hepáticas son la embolización y la radioterapia intersticial.[29,30] Es posible sopesar el uso de una resección quirúrgica para los pacientes con metástasis pulmonares limitadas y los pacientes con metástasis pulmonares y hepáticas simultáneas; en pacientes muy seleccionados, se logra una supervivencia a 5 años.[12,31,32]
Quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para metástasis hepáticas resecables
La función de la quimioterapia adyuvante después de una resección con potencial curativo de metástasis hepáticas es incierta.
Datos probatorios (quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para metástasis hepáticas resecables):
En la época anterior al uso de FOLFOX (leucovorina cálcica [LV], fluorouracilo [5-FU] y oxaliplatino) y FOLFIRI (5-FU, LV e irinotecán), en dos ensayos se intentó asignar al azar a los pacientes para recibir 5-FU/LV o someterse a observación después de la resección; sin embargo, ambos estudios se cerraron antes de tiempo por poca inclusión de pacientes.
- En el ensayo FFCD-9902 [NCT00304135] se asignó al azar a 173 pacientes (se planificó que fueran 200 pacientes) para recibir 5-FU y LV posoperatorio, que es el régimen de la Mayo Clinic, o someterse a observación.[33]
- La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años fue del 33,5 % para los pacientes del grupo de quimioterapia y de 26,7 % para los pacientes del grupo de control (análisis multivariante de Cox: oportunidad relativa [OR] de recidiva o muerte, 0,66; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,96; P = 0,028). La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años no fue significativamente diferente entre los grupos (grupo de quimioterapia, 51,1 % vs. grupo de control, 41,1 %; ORde muerte, 0,73; IC 95 %, 0,48-1,10; P = 0,13).
- En el ensayo internacional de European Organisation for Research and Treatment of Cancer, el National Cancer Institute of Canada y el Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia (EORTC/NCIC/GIVIO), se intentó una asignación al azar similar para pacientes sometidos a una resección quirúrgica de metástasis hepáticas. El estudio cerró por poca inclusión de pacientes y en su lugar se realizó un análisis combinado de este estudio con el estudio FFCD-9902. En el análisis combinado, se incluyó a 278 pacientes (138 sometidos a quimioterapia y 14 sometidos a cirugía sola).[34]
- La mediana de supervivencia sin progresión (SSP) fue de 27,9 meses en el grupo de quimioterapia y de 18,8 meses en el grupo de cirugía sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,32; IC 95 %, 1,00–1,76; P = 0,058).
- La mediana de SG fue de 62,2 meses en el grupo de quimioterapia comparada con 47,3 meses en el grupo de cirugía sola (CRI, 1,32; IC 95 %, 0,95–1,82; P = 0,095).
En la era de la quimioterapia multifarmacológica, en dos estudios posteriores se evaluó la función de este tipo de quimioterapia en el entorno adyuvante después de la resección de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.
- En un estudio de fase III, se asignó al azar a 306 pacientes a recibir 5-FU y LV o FOLFIRI después de la resección de metástasis hepáticas.[35]
- No hubo diferencia en la SSE (21,6 meses para 5-FU y LV vs. 24,7 meses con FOLFIRI; CRI, 0,89; P del orden logarítmico = 0,44) ni en la SG (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,72–1,64).
- En el ensayo EORTC (EORTC-40983 NCT00006479) se asignó al azar a 364 pacientes que tenían hasta 4 metástasis hepáticas resecables para recibir FOLFOX perioperatorio (6 ciclos prequirúrgicos y 6 ciclos posquirúrgicos) o someterse a cirugía sola.[36]
- La tasa de SSP fue del 28,1 % (IC 95,66 %, 21,3–35,5 %) para el grupo de cirugía sola y del 35,4 % (28,1–42,7 %; CRI 0,79; 0,62–1,02; P = 0,058) para el grupo de quimioterapia perioperatoria. No hubo diferencia en la SG. En un análisis posterior se observó que la diferencia en la SSP para los pacientes realmente aptos aumentó del 8,1 % (de 28,1 % [21,2–36,6 %] al 36,2 % [28,7–43,8 %]; CRI, 0,77 [0,60–1,00]; P = 0,041). En los pacientes que se sometieron a resección de las metástasis hepáticas, la diferencia en la SSP aumentó del 9,2 % (de 33,2 % [25,3–41,2 %] a 42,4 % [34,0–50,5 %]; CRI, 0,73 [0,55–0,97]; P = 0,025).
- Las complicaciones posoperatorias reversibles se presentaron con más frecuencia después de la quimioterapia que la cirugía (40 [25 %] de 159 complicaciones vs. 27 [16 %] de 170 complicaciones; P = 0,04). Después de la cirugía, se presentaron dos muertes en el grupo de cirugía sola y una en el grupo de quimioterapia perioperatoria.
No hay comprobación científica de grado 1 que permita demostrar que la quimioterapia perioperatoria o posoperatoria mejoren la SG de pacientes sometidos a resección de metástasis hepáticas. De todos modos, a partir del análisis posterior de subconjuntos del estudio EORTC, algunos médicos consideran que el tratamiento perioperatorio o posoperatorio es razonable en este entorno.
Quimioterapia intraarterial después de resección hepática
La quimioterapia intraarterial hepática con floxuridina para las metástasis hepáticas produce tasas de respuestas generales más altas, pero no mejoras uniformes para la supervivencia en comparación con la quimioterapia sistémica.[2,37,38,39,40,41] En un metanálisis de estudios aleatorizados llevados a cabo en la era cuando solo estaban disponibles las fluoropirimidinas para la terapia sistémica, no se observaron ventajas de supervivencia.[42]
Datos probatorios (quimioterapia intraarterial después de resección hepática):
En dos ensayos se evaluó el uso de la floxuridina arterial hepática en el entorno adyuvante después de la resección hepática.
- En un ensayo en el que se comparó la floxuridina arterial hepática y la dexametasona con 5-FU y LV solas, se encontró mejora de las tasas de SSP a 2 años (57 vs. 42 %; P = 0,07) y las tasas de SG (86 vs. 72 %; P = 0,03) en los pacientes del grupo de terapia combinada, pero no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia en comparación con el tratamiento con 5-FU sistémico solo.[43][Grado de comprobación: 1iiA]
- La mediana de supervivencia para el grupo de terapia combinada fue de 72,2 versus 59,3 meses para el grupo de monoterapia (P = 0,21).
- En un segundo ensayo preoperatorio se asignó al azar a 109 pacientes con 1 a 3 metástasis hepáticas colorrectales con posibilidad de ser resecadas a no recibir tratamiento adicional o a recibir floxuridina arterial hepática posoperatoria y 5-FU sistémico.[44] De los pacientes asignados al azar, el 27 % no se consideraron aptos en el momento de la cirugía, lo que dejó solo a 75 pacientes evaluables en cuanto a recidiva y supervivencia.
- Si bien disminuyó la recidiva hepática del cáncer, la mediana de supervivencia a 4 años no fue significativamente diferente entre los grupos de pacientes.
Se necesitan más estudios para evaluar este abordaje de tratamiento y determinar si una quimioterapia sistémica combinada más eficaz por sí sola proporcionaría resultados similares a la terapia intraarterial hepática combinada con tratamiento sistémico.
En varios estudios se observó un aumento de los efectos tóxicos locales debido a la terapia de infusión hepática, entre ellas, las anomalías en la función hepática y la esclerosis biliar mortal.
Tratamiento del cáncer de colon en estadio IV y recidivante
- Cirugía.
- Terapia sistémica.
- Inmunoterapia.
Cirugía
El tratamiento de los pacientes con cáncer de colon recidivante o avanzado depende de la ubicación de la enfermedad. Para los pacientes con enfermedad recidivante local, metastásica solo en el hígado o metastásica solo en el pulmón, la resección quirúrgica, si es posible, es el único tratamiento con potencial curativo.
Terapia sistémica
Los siguientes son fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para pacientes de cáncer colorrectal metastásico, que se usan solos o combinados con otros fármacos:
- 5-fluorouracilo.
- Capecitabina.
- Irinotecán.
- Oxaliplatino.
- Bevacizumab.
- FOLFOXIRI (irinotecán, oxaliplatino, LV y 5-FU).
- Cetuximab.
- Aflibercept.
- Ramucirumab.
- Panitumumab.
- Anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) versus un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con quimioterapia de primera línea.
- Regorafenib.
- TAS-102.
5-fluorouracilo
Cuando el 5-FU era el único fármaco de quimioterapia activo, en los ensayos de pacientes con enfermedad local avanzada, irresecable o metastásica se encontraron respuestas parciales, prolongación del tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (TTP) [45,46] y mejora de la supervivencia y calidad de vida para los pacientes que recibieron quimioterapia versus el mejor cuidado médico de apoyo.[47,48,49] En varios ensayos se analizaron la actividad y los efectos tóxicos de diversos regímenes de 5-FU y LV con diferentes dosis y esquemas de administración; en esencia, se observaron resultados equivalentes con una mediana de supervivencia de cerca de 12 meses.[50]
Capecitabina
Antes del advenimiento de la quimioterapia multifarmacológica, en dos estudios aleatorizados se demostró que la capecitabina se vinculó con una eficacia equivalente en comparación a la del régimen de la Mayo Clinic de 5-FU y LV.[51,52][Grado de comprobación: 1iiA]
Irinotecán
En tres estudios aleatorizados se describieron mejores tasas de respuesta, SSP y SG cuando se combinaron irinotecán u oxaliplatino con 5-FU y LV.[53,54,55]
Datos probatorios (irinotecán):
- En un estudio intergrupal (NCCTG-N9741 [NCT00003594]) se comparó irinotecán, 5-FU y LV (IFL) con oxaliplatino, LV y 5-FU (FOXFOX-4) para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
- Los pacientes que recibieron FOLFOX-4 en comparación con los pacientes que recibieron IFL, mejoraron la SSP (mediana, 6,9 vs. 8,7 meses; P = 0,014; CRI, 0,74; IC 95 %, 0,61–0,89) y la SG (15,0 vs. 19,5 meses, P = 0,001; CRI, 0,66; IC 95 %, 0,54–0,82).
- Con posterioridad, en dos estudios se compararon los regímenes FOLFOX y FOLFIRI, y se permitió que los pacientes cambiaran de grupo después de la progresión de la enfermedad durante la terapia de primera línea.[56,57][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- La SSP y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento en ambos estudios.
- En el ensayo Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar-Celecoxib (BICC-C [NCT00094965]), se evaluaron varios regímenes a base de irinotecán para pacientes de cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo, entre ellos: FOLFIRI, irinotecán con bolo de 5-FU combinado con LV (mIFL) y capecitabina con irinotecán (CAPIRI).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes, pero se suspendió antes de lo previsto debido a escasa inscripción.
- Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron una mejor SSP que los pacientes que recibieron mIFL (7,6 vs. 5,9 meses; P = 0,004) o CAPIRI (7,6 vs. 5,8 meses; P = 0,015).
- Los pacientes que recibieron CAPIRI presentaron las tasas más altas, de grado 3 o mayor, de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y eritrodisestesia palmoplantar.
A partir de la publicación de estos estudios, el uso de FOLFOX o FOLFIRI se considera aceptable para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
Sin embargo, se prefiere usar FOLFIRI cuando se emplea un régimen a base de irinotecán como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Oxaliplatino
En ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de usar capecitabina en lugar de una infusión de 5-FU. En dos estudios de fase III se evaluó el uso de 5-FU y oxaliplatino (FUOX) versus capecitabina y oxaliplatino (CAPOX).[59,60]
Datos probatorios (oxaliplatino):
- El AIO Colorectal Study Group asignó al azar a 474 pacientes para recibir 5-FU y LV con oxaliplatino (FUFOX) o CAPOX.
- La mediana de SSP fue de 7,1 meses para el grupo de CAPOX y de 8,0 meses para el grupo de FUFOX (CRI = 1,17; IC 95 %, 0,96–1,43; P = 0,117); el CRI se ubicó dentro del intervalo de equivalencia predeterminado.
- El Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos asignó al azar a 348 pacientes a recibir CAPOX o FUOX.[59][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- El TTP fue de 8,9 versus 9,5 meses (P = 0,153) y se ubicó dentro del intervalo de ausencia de inferioridad predeterminado.
Cuando se utiliza un régimen a base de oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, el régimen de CAPOX no es inferior al régimen de FUOX.
Antes de disponerse de cetuximab, panitumumab, bevacizumab y aflibercept para la terapia de segunda línea, la quimioterapia de segunda línea con irinotecán en pacientes tratados con 5-FU y LV como terapia de primera línea demostró una mejora de la SG en comparación con una infusión de 5-FU o el uso de cuidados médicos de apoyo.[61,62,63,64]
Del mismo modo, en un ensayo de fase III se asignó al azar a pacientes cuya enfermedad progresó con el irinotecán combinado con 5-FU y LV para recibir un bolo y una infusión de 5-FU y LV (LV5FU2), oxaliplatino en monoterapia o FOLFOX-4. La mediana del TTP para FOLFOX-4 versus LV5FU2 fue de 4,6 versus 2,7 meses (prueba del orden logarítmico estratificada P bilateral < 0,001).[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Bevacizumab
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado que se une al VEGF. Es aceptable añadir bevacizumab a FOLFIRI o FOLFOX para pacientes que reciben tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastásico.
Datos probatorios (bevacizumab):
- Después de la aprobación del bevacizumab, se enmendó el ensayo BICC-C y se asignó al azar a otros 117 pacientes para recibir FOLFIRI con bevacizumab o mIFL con bevacizumab.
- Aunque no se encontró diferencia estadísticamente significativa para el criterio principal de valoración de la SSP, los pacientes que recibieron FOLFIRI con bevacizumab presentaron una mejora significativa de la SG (que todavía no se había alcanzado al cabo de una mediana de seguimiento de 22,6 vs. 19,2 meses, P = 0,007).
- Se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal metastásico no tratados para recibir IFL o IFL con bevacizumab.[66][Grado de comprobación: 1iiA]
- Los pacientes asignados al azar a IFL con bevacizumab tuvieron una mejora significativa de la SSP (10,6 meses para el grupo de IFL y bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el grupo de IFL y placebo; CRIde progresión de la enfermedad, 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo de IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo de IFL y placebo; CRIde muerte 0,66, P = 0,001).[66]
- A pesar de la ausencia de datos directos, en la práctica habitual se añadió bevacizumab a FOLFOX como régimen estándar de primera línea a partir de los resultados del ensayo NCCTG-N9741.[67] Después, en un estudio aleatorizado de fase III, con diseño factorial de 2 × 2, se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal no tratado en estadio IV a recibir CAPOX versus FOLFOX4 y, luego, bevacizumab versus placebo. La SSP fue el criterio principal de valoración.
- En este ensayo se asignó al azar a 1401 pacientes y la mediana de SSP fue de 9,4 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 8,0 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI, 0,83; IC 97,5 %, 0,72–0,95; P = 0,0023).[68][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- La mediana de SG fue de 21,3 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI, 0,89; IC 97,5 %, 0,76–1,03; P = 0,077).
- La mediana de SSP (análisis por intención de tratar) fue de 8,0 meses en el análisis combinado de todos los grupos que recibieron CAPOX versus 8,5 meses para todos los grupos que recibieron FOLFOX-4 (CRI, 1,04; IC 97,5 %, 0,93–1,16); el límite superior del IC 97,5 % notificado se ubicó por debajo del margen predefinido de ausencia de inferioridad de 1,23.[68,69]
- Es probable que el efecto del bevacizumab en la SG sea menor del que se observó en el estudio original de Hurwitz.[66]
- Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group asignaron al azar a pacientes cuya enfermedad progresó con el uso de 5-FU, leucovorina e irinotecán, para recibir FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab.
- Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con bevacizumab presentaron una mejoría estadísticamente significativa de la SSP (7,43 vs. 4,7 meses, CRI, 0,61; P < 0,0001) y la SG (12,9 vs. 10,8 meses; CRI, 0,75; P = 0,0011).[70][Grado de comprobación: 1iiA
A partir de estos estudios se considera aceptable añadir bevacizumab a FOLFIRI o FOLFOX para pacientes que reciben tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastásico. Una duda importante fue si el uso de bevacizumab se justificaba luego de una terapia de primera línea con un componente de bevacizumab. En el 2012 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, se presentaron datos de un ensayo aleatorizado controlado.[71] En el ensayo, 820 pacientes de cáncer colorrectal metastásico con progresión de la enfermedad durante la quimioterapia de primera línea con bevacizumab se asignaron al azar para recibir quimioterapia sin bevacizumab o quimioterapia con bevacizumab. Los pacientes que recibieron bevacizumab presentaron mejoría de la SG en comparación con los pacientes que no recibieron bevacizumab. La mediana de SG fue de 11,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia con bevacizumab y de 9,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia sin bevacizumab (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69–0,94; prueba del orden logarítmico no estratificada, P = 0,0062). La mediana de SSP fue de 5,7 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia con bevacizumab y de 4,1 meses para aquellos que recibieron quimioterapia sin bevacizumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,59–0,78; prueba del orden logarítmico no estratificada P < 0,0001).[71][Grado de comprobación: 1iiA]
FOLFOXIRI
Datos probatorios (FOLFOXIRI):
- En un estudio aleatorizado de fase III con 508 pacientes de cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo, se comparó la combinación de FOLFOXIRI y bevacizumab con la combinación de FOLFIRI y bevacizumab.[72][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- La mediana de SSP fue de 12,1 meses en el grupo de FOLFOXIRI en comparación con 9,7 meses en el grupo de FOLFIRI (CRIde progresión, 0,75; IC 95 %, 0,62–0,90; P = 0,003). La SG no fue significativamente diferente entre los grupos (31,0 vs. 25,8 meses; CRIde muerte, 0,79; IC 95 %, 0,63-1,00; P = 0,054).
- Los pacientes que recibieron FOLFOXIRI tuvieron significativamente más efectos tóxicos de grados 3 y 4, como neutropenia, estomatitis y neuropatía periférica.
Cetuximab
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el EGFR. Debido a que el cetuximab afecta la señalización de tirosina cinasa en la superficie de la membrana celular, los tumores con mutaciones que causan activación de las vías descendientes del EGFR como las mutaciones en KRAS, no son sensibles a sus efectos. Añadir el cetuximab a una quimioterapia multifarmacológica mejora la supervivencia en los pacientes con cáncer de colon que carecen de una mutación en KRAS (es decir, KRAS natural). Cabe resaltar que los pacientes cuyos tumores expresan una mutación en KRAS quizás tengan desenlaces más precarios cuando el cetuximab se agrega a regímenes de quimioterapia multifarmacológica que contienen bevacizumab.
Datos probatorios (cetuximab):
- Se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase II sobre el uso de cetuximab solo o irinotecán combinado con cetuximab, para los pacientes cuya enfermedad progresó con regímenes que contenían irinotecán.[73][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
- La mediana de TTP en los pacientes que recibieron cetuximab fue de 1,5 meses comparada con una mediana de TTP de 4,2 meses en los pacientes que recibieron irinotecán y cetuximab.[73][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- A partir de este estudio, se aprobó el cetuximab para usarlo en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente al 5-FU y al irinotecán.
- En el Crystal Study (EMR 62202-013 [NCT00154102]) se asignó al azar a 1198 pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV para recibir FOLFIRI, con cetuximab o sin este.[74][Grado de comprobación: 1iiDii]
- La adición de cetuximab se relacionó con una mejora de la SSP (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,72–0,99; P = 0,048 mediante prueba estratificada del orden logarítmico), pero no de la SG.
- En estudios retrospectivos de pacientes de cáncer colorrectal metastásico, se indicó que las respuestas a la terapia con anticuerpos contra el EGFR se limitan a pacientes con tumores que albergan tipos naturales de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activadoras en los codones 12 o 13 del gen KRAS).
- Se realizó un análisis de un subgrupo para evaluar la eficacia con respecto al estado del gen KRAS en pacientes inscritos en el Crystal Study. Hubo una interacción significativa entre el estado de la mutación en KRAS y la respuesta tumoral al tratamiento (P = 0,03) pero no para la SSP (P = 0,07). Entre los pacientes de tumores con KRAS natural, el CRI favoreció al grupo de FOLFIRI y cetuximab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,50–0,94).
- En un estudio aleatorizado, los pacientes de cáncer colorrectal metastásico recibieron capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab con cetuximab o sin este.[75][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- La mediana de SSP fue de 9,4 meses para el grupo que recibió cetuximab y de 10,7 meses para el grupo que no recibió cetuximab (P = 0,01).
- En un análisis de subconjuntos, los pacientes tratados con cetuximab cuyos tumores albergaban una mutación en el gen KRAS presentaron una disminución significativa de la SSP en comparación con los pacientes cuyos tumores tenían KRAS natural (8,1 vs. 10,5 meses; P = 0,04).
- Los pacientes que tenían tumores con mutación en KRAS y recibieron cetuximab presentaron una SSP (8,1 vs. 12,5 meses; P = 0,003) y una SG (17,2 vs. 24,9 meses; P = 0,03) significativamente más cortas versus los pacientes con mutación en KRAS que no recibieron cetuximab.
- En el ensayo del Medical Research Council (MRC) (COIN [NCT00182715]) se buscó dilucidar si era beneficioso agregar cetuximab a la quimioterapia combinada de una fluoropirimidina y oxaliplatino para el tratamiento de primera línea de pacientes cuyos tumores expresan KRAS natural.[76,77]
- Además, el MRC trató de evaluar el efecto de la quimioterapia intermitente en comparación con la quimioterapia continua. Los 1630 pacientes se asignaron al azar a los siguientes tres grupos de tratamiento:
- Grupo A: fluoropirimidina y oxaliplatino.
- Grupo B: fluoropirimidina, oxaliplatino y cetuximab.
- Grupo C: fluoropirimidina y oxaliplatino intermitentes.
- Las comparaciones entre los grupos A y B, y los grupos A y C se analizaron y publicaron por separado.[76,77]
- En los pacientes cuyos tumores expresaban KRAS natural (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), no hubo diferencias de la SG entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [intervalo intercuartílico (IIC), 10,3–29,2] en el grupo de control vs. 17,0 meses [IIC, 9,4–30,1] en el grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95 %, 0,87–1,23; P = 0,67). Tampoco hubo efecto en la SSP (8,6 meses [IIC, 5,0–12,5] en el grupo de control vs. 8,6 meses [IIC, 5,1–13,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; IC 95 %; 0,82–1,12; P = 0,60).[76,77][Grado de comprobación: 1iiA]
- Las razones de la ausencia de beneficio de la adición de cetuximab no son claras. En los análisis de subgrupos se indica que la capecitabina se relacionó con un desenlace inferior y que los pacientes tratados con cetuximab reciben terapia de segunda línea con menor frecuencia.
- No hubo diferencia entre los pacientes que recibieron tratamiento continuo (grupo A) e intermitente (grupo C). La mediana de supervivencia en la población de intención de tratar (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IIC, 9,4–26,1) en el grupo A y 14,4 meses (IIC, 8,0–24,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80 %, 1,008–1,165). En la población por protocolo, que incluyó solo a los pacientes sin progresión a las 12 semanas que fueron asignados al azar a continuar el tratamiento o suspender por un tiempo la quimioterapia (grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IIC, 13,0–28,1) en el grupo A y de 18,0 meses (IIC, 12,1–29,3) en el grupo C (CRI, 1,087; IC 95 %, 0,986–1,198). Los límites superiores para los IC de los CRI en ambos análisis fueron superiores al límite predefinido de ausencia de inferioridad. Si bien no se logró determinar la ausencia de inferioridad para la quimioterapia intermitente, se encontraron diferencias clínicas insignificantes en los desenlaces de los pacientes.
- En el estudio OPUS se buscó evaluar el efecto de añadir cetuximab al tratamiento de primera línea con el régimen FOLFOX, en un estudio sin anonimato, aleatorizado, multicéntrico de fase II con pacientes de cáncer colorrectal metastásico que expresa EGFR.[78]
- En el ensayo, 344 pacientes se asignaron al azar para recibir FOLFOX-4 solo o FOLFOX-4 y cetuximab. No hubo diferencia estadísticamente significativa para la tasa de respuesta o la SSP.
- En un análisis de subgrupos, se analizó de manera separada a los pacientes que tenían tumores con KRAS natural. En la población con tumores que tenían KRAS natural, hubo mejora estadísticamente significativa en la tasa de respuesta (61 vs. 37 %; P = 0,011) y en la SSP (7,7 vs. 7,2 meses; P = 0,0163).
- En un análisis de subgrupos, los pacientes con tumores que tenían una mutación en KRAS y que recibieron FOLFOX-4 con cetuximab presentaron una SSP significativamente más precaria que los pacientes con tumores que tenían una mutación en KRAS y que recibieron FOLFOX-4 (5,5 vs. 8,6 meses; P = 0,0192).[78][Grado de comprobación: 1iiD
Aflibercept
El aflibercept es una molécula anti-VEGF nueva que se evalúa como componente de la terapia de segunda línea para pacientes de cáncer colorrectal metastásico.
Datos probatorios (aflibercept):
- En un ensayo, se asignó al azar a 1226 pacientes para recibir aflibercept (4 mg/kg IV) o placebo cada 2 semanas en combinación con FOLFIRI.[79][Grado de comprobación: 1A]
- Los pacientes que recibieron aflibercept y FOLFIRI presentaron una mejoría significativa de las tasas de SG, con medianas de supervivencia de 13,50 meses en comparación con los pacientes que recibieron placebo y FOLFIRI, quienes presentaron una mediana de supervivencia de 12,06 meses (CRI, 0,817; IC 95,34 %, 0,713–0,937; P = 0,0032).
- Los pacientes que recibieron aflibercept y FOLFIRI también mejoraron significativamente las tasas de SSP, y la mediana de SSP fue de 6,90 meses en comparación con los pacientes que recibieron placebo y FOLFIRI, quienes presentaron una mediana de SSP de 4,67 meses (CRI, 0,758; IC 95 %, 0,661–0,869; P < 0,0001).
- A partir de estos resultados, se considera que aflibercept y FOLFIRI es un régimen de segunda línea aceptable para pacientes tratados previamente con quimioterapia a base de FOLFOX. Hasta el momento no se ha evaluado en ningún ensayo clínico si se debe continuar bevacizumab o iniciar aflibercept para la terapia de segunda línea, y no hay datos disponibles.
Ramucirumab
El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humanizado por completo que se une al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular.
Datos probatorios (ramucirumab):
- En un estudio aleatorizado sin enmascaramiento de fase III RAISE (NCT01183780), se aleatorizó a 1072 pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV que progresó durante la quimioterapia de primera línea para recibir FOLFIRI con ramucirumab (8 mg/kg) o sin este.[80][Grado de comprobación: 1iiA]
- Los pacientes asignados a FOLFIRI con ramucirumab presentaron una mejoría significativa de la mediana de SG (13,3 vs. 11,7 meses; CRI, 0,84; P = 0,0219) y SSP (5,7 vs. 4,5 meses; CRI, 0,793; P = 0,0005).
- Los efectos adversos de grado 3 fueron más comunes en el grupo de ramucirumab, incluso la neutropenia de grado 3.
- A partir de estos datos se considera que FOLFIRI y ramucirumab es un régimen de segunda línea aceptable en pacientes tratados previamente con FOLFOX y bevacizumab. No se ha evaluado en ningún ensayo clínico si se debe continuar bevacizumab o si se debe usar ramucirumab para la quimioterapia de segunda línea.
Panitumumab
El panitumumab es un anticuerpo totalmente humanizado contra el EGFR. La FDA aprobó el panitumumab para su uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.[81] En ensayos clínicos, se demostró la eficacia de panitumumab como fármaco único o de terapia combinada, lo que fue congruente con los efectos de cetuximab en la SSP y la SG. Parece que hay un efecto de clase homogéneo.
Datos probatorios (panitumumab):
- En un ensayo de fase III, se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia a recibir panitumumab o el mejor cuidado médico de apoyo.[81][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- Los pacientes que recibieron panitumumab experimentaron una mejora de la SSP (8 vs. 7,3 semanas; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,44–0,66; P < 0,0001).
- No hubo diferencia en la SG, se cree que esto se debe a que 76 % de los pacientes del grupo de cuidados médicos de apoyo se pasaron al grupo de panitumumab.
- En el estudio Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME [NCT00364013]), se asignó al azar a 1183 pacientes a FOLFOX-4 con panitumumab o sin este como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. El estudio se modificó para aumentar el tamaño de la muestra y tratar por separado a los pacientes con tumores que expresaban KRAS natural y a aquellos con tumores que expresaban una mutación en KRAS.[82][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- En los pacientes cuyos tumores expresaban KRAS natural y que recibieron panitumumab y FOLFOX-4 se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSP en comparación con quienes recibieron FOLFOX-4 solo (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66–0,97; P = 0,02, prueba de orden logarítmico estratificada).
- La mediana de SSP fue de 9,6 meses (IC 95 %, 9,2–11,1) en los pacientes que recibieron panitumumab y FOLFOX-4 y de 8,0 meses (IC 95 %, 7,5–9,3) en los pacientes que recibieron FOLFOX-4. La SG no fue significativamente diferente entre los grupos (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,67–1,02; P = 0,072).
- Para los pacientes que tenían tumores con una mutación en KRAS, la SSP fue más precaria cuando se añadió panitumumab (CRI, 1,29; IC 95 %, 1,04–1,62; P = 0,02, prueba del orden logarítmico estratificada).
- La mediana de SSP fue de 7,3 meses (IC 95 %, 6,3–8,0) con panitumumab y FOLFOX-4 y de 8,8 meses (IC 95 %, 7,7–9,4) con FOLFOX-4 solo.
- Con posterioridad, en un análisis retrospectivo se evaluó a los pacientes con un estado de exón 2 en KRAS natural con el fin de identificar otras mutaciones en KRAS y BRAF.[83][Grado de comprobación: 3iiiA]
- De los 620 pacientes identificados al inicio cuyos tumores no expresaban una mutación en el exón 2 de KRAS, se encontró que 108 pacientes (17 %) tenían otras mutaciones en RAS y que 53 pacientes (8 %) tenían mutaciones en BRAF. En un análisis retrospectivo, los pacientes sin mutaciones en RAS o BRAF tuvieron una SSP (10,8 vs. 9,2 meses; P = 0,002) y SG más prolongadas (28,3 vs. 20,9 meses; P = 0,02) cuando se asignaron al grupo que recibió FOLFOX-4 y panitumumab que los pacientes asignados al grupo de FOLFOX-4.
- Igualmente, la adición de panitumumab a un régimen de FOLFOX y bevacizumab resultó en una SSP más precaria y una peor toxicidad en comparación con un régimen de FOLFOX y bevacizumab solo en pacientes con cáncer de colon metastásico no seleccionados según la mutación en KRAS (11,4 vs. 10,0 meses; CRI, 1,27; IC 95 %, 1,06–1,52).[84][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- En otro estudio (NCT00339183), los pacientes de cáncer colorrectal metastásico que habían recibido un régimen con fluoropirimidina se asignaron al azar a FOLFIRI o FOLFIRI y panitumumab.[85][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- En un análisis posterior, los pacientes cuyos tumores tenían KRAS natural mostraron una ventaja estadísticamente significativa en la SSP (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,59–0,90; P = 0,004, prueba del orden logarítmico estratificada).
- La mediana de SSP fue de 5,9 meses (IC 95 %, 5,5–6,7) para el grupo que recibió panitumumab y FOLFIRI, y de 3,9 meses (IC 95 %, 3,7–5,3) para el grupo que recibió FOLFIRI solo.
- La SG no fue significativamente diferente. Los pacientes con tumores que expresan una mutación en KRAS no se beneficiaron de la adición de panitumumab.
Anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico versus anticuerpo contra el factor de crecimiento vascular con quimioterapia de primera línea
En la atención de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV, es incierto si los pacientes de cáncer que expresan KRAS natural deben recibir un anticuerpo anti-EGFR con quimioterapia o un anticuerpo anti-VEGF con quimioterapia. En dos estudios se intentó responder esta duda.[86,87]
Datos probatorios (anticuerpo anti-EGFR vs. anticuerpo anti-VEGF con quimioterapia de primera línea)
- En el estudio FIRE-3 [NCT00433927], 592 pacientes cuyos tumores expresaban un exón 2 de KRAS natural y no se habían tratado antes se asignaron al azar a recibir FOLFIRI y cetuximab (297 pacientes) o FOLFIRI y bevacizumab (295 pacientes). El criterio principal de valoración del estudio fue la tasa de respuesta objetiva.[86][Grado de comprobación: 1iiA]
- La tasa de respuesta objetiva no difirió de forma significativa entre los grupos (tasa de respuesta objetiva, 62,0 %; IC 95 %, 56,2–67,5 % vs. tasa de respuesta objetiva, 58,0 %; IC 95 %, 52,1–63,7 %; OR, 1,18; IC 95 %, 0,85–1,64; P = 0,18).
- La mediana de SSP fue de 10,0 meses (IC 95 %, 8,8–10,8) en el grupo de cetuximab y 10,3 meses (IC 95 %, 9,8–11,3) en el grupo de bevacizumab (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,88–1,26; P = 0,55).
- La mediana de SG fue de 28,7 meses (IC 95 %, 24,0–36,6) en el grupo de cetuximab comparada con 25,0 meses (22,7–27,6) en el grupo de bevacizumab (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,62–0,96; P = 0,017).
- En un análisis posterior de pacientes cuyos tumores se sometieron a un análisis ampliado de la expresión de RAS natural (con secuenciación de puntos de hipermutabilidad dentro de los genes KRAS y NRAS, incluso los codones 12 y 13 del exón 2; los codones 59 y 61 del exón 3; y los codones 117 y 146 del exón 4), la mediana de SG fue de 33,1 meses (IC 95 %, 24,5–39,4) en el grupo de cetuximab en comparación con 25,0 meses (IC 95 %, 23,0–28,1) en el grupo de bevacizumab (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,54–0,90; P = 0,0059).[88]
- Cabe destacar que, solo el 52 % de los pacientes asignados al grupo de bevacizumab recibieron después cetuximab o panitumumab.[89]
- El Cancer and Leukemia Group B presentó el estudio intergrupal 80405 [NCT00265850] en la reunión de la ASCO de 2014. En este estudio se asignó al azar a 2334 pacientes de cáncer con KRAS natural que no se habían tratado antes para recibir quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) y bevacizumab, o quimioterapia y cetuximab. La SG fue el criterio principal de valoración.[87][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- No hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los pacientes asignados a bevacizumab o cetuximab (las diferencias de SG según la quimioterapia fueron las siguientes: 29,04 [25,66–31,21] meses para el bevacizumab vs. 29,93 [27,56–31,21] meses para el bevacizumab; CRI, 0,92 [0,78–1,09]; P = 0,34).
A partir de estos dos estudios se concluyó que no hay una diferencia bien delimitada y significativa en iniciar el tratamiento con quimioterapia y bevacizumab o cetuximab para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que expresan KRAS natural. No obstante, en los pacientes de cáncer con KRAS natural, la administración de un anticuerpo anti-EGFR durante el tratamiento mejora la SG.
Regorafenib
El regorafenib es un inhibidor de múltiples vías de la tirosina cinasa, como el VEGF. En septiembre de 2012, la FDA aprobó (ver documento en inglés) el uso de regorafenib en pacientes cuya enfermedad había progresado durante tratamientos previos.
Datos probatorios (regorafenib):
- La inocuidad y eficacia del regorafenib se evaluó en un solo estudio clínico de 760 pacientes de cáncer colorrectal metastásico sometidos a tratamiento previo. Se asignó al azar a los pacientes en una proporción 2:1 para recibir regorafenib o un placebo además del mejor cuidado de apoyo.[90,91]
- Los pacientes tratados con regorafenib presentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG (6,4 meses en el grupo de regorafenib vs. 5,0 meses en el grupo de placebo; CRI, 0,77; IC 95 %, 0,64–0,94; P unilateral = 0,0052).
TAS-102
El TAS-102 (Lonsurf) es una combinación de administración oral de trifluridina (un análogo del nucleósido timidina) y clorhidrato de tipiracilo (un inhibidor de la timidina fosforilasa). La trifluridina, en su forma de trifosfato inhibe la timidilato sintasa; por lo tanto, esta forma de trifluridina tiene efecto antitumoral. El clorhidrato de tipiracilo es un inhibidor potente de la timidina fosforilasa, que degrada la trifluridina de manera activa. La combinación de trifluridina y tipiracilo hace posible que se mantengan suficientes concentraciones plasmáticas de trifluridina.
Datos probatorios (TAS-102):
- En un estudio con enmascaramiento doble de fase III (RECOURSE [NCT01607957]), se asignó al azar a 800 pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV cuyo cáncer fue resistente al tratamiento con dos terapias previas. Era necesario que los pacientes hubieran recibido 5-FU, oxaliplatino, irinotecán y bevacizumab; además, para los casos de cánceres que expresaban KRAS natural, era necesario que hubieran recibido cetuximab o panitumumab. Se asignó al azar a los pacientes en una proporción de 2:1 para recibir el mejor cuidado médico de apoyo con TAS-102 (n = 534) o placebo (n = 266). La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años y la mayoría de los pacientes (60–63 %) había recibido tratamiento de cuarta línea o adicional. Todos los pacientes recibieron antes una fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y bevacizumab; además, el 52 % de los pacientes recibió un inhibidor de EGFR. Aproximadamente el 20 % de los pacientes había recibido tratamiento con regorafenib.[92][Grado de comprobación: 1iiA]
- Se administró TAS-102 combinado con los alimentos en dosis de 35 mg/m2 2 veces al día por 5 días, con 2 días de descanso semanales durante 2 semanas, seguidos de 14 días de descanso farmacológico.
- El criterio principal de valoración del estudio fue la SG. La mediana de SG para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico que recibieron TAS-102 fue de 7,1 meses en comparación con 5,3 meses para quienes recibieron un placebo (CRI, 0,68; P < 0,0001).
- La mediana de SSP en el grupo de TAS-102 fue de 2 versus 1,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,48; P < 0,0001).
- Los criterios secundarios de valoración fueron la SSP, la tasa de respuesta general y la tasa de control de la enfermedad.
- La tasa de respuesta general fue del 1,6 % con TAS-102, que abarcó una respuesta completa en un paciente y respuestas parciales en otros pacientes. La tasa de respuesta general con el placebo fue del 0,4 % (P = 0,29).
La FDA aprobó el TAS-102 para el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico a partir de los resultados del ensayo RECOURSE.
Encorafenib con cetuximab para pacientes con mutaciones V600E enBRAF
Las mutaciones V600E en BRAF se producen en alrededor del 10 % de los cánceres colorrectales metastásicos y son un indicador de un pronóstico precario. A diferencia del melanoma, la monoterapia con un inhibidor de BRAF no ha demostrado ser beneficiosa para el cáncer colorrectal, y varios estudios han evaluado el tratamiento simultáneo dirigido a la vía EGFR-MAPK.
Datos probatorios (encorafenib con cetuximab para pacientes con mutaciones V600E en BRAF):
- Encorafenib (inhibidor de BRAF), binimetinib (inhibidor de MEK) y cetuximab (inhibidor de EGFR): en el ensayo international, sin anonimato y aleatorizado de fase III BEACON, se inscribieron pacientes con cáncer colorrectal metastásico y mutaciones V600E en BRAF que recibieron antes uno o dos regímenes de tratamiento.[93] En el ensayo se asignaron al azar 665 pacientes en una proporción 1:1:1 para recibir uno de los siguientes tratamientos:
- Tratamiento triple: encorafenib (300 mg al día por VO), binimetinib (45 mg 2 veces al día por VO) y cetuximab (dosis de carga de 400 mg/m2 IV seguida de 250 mg/m2 IV cada semana) (n = 224).
- Tratamiento doble: encorafenib y cetuximab (según la dosis del tratamiento triple) (n = 220).
- Grupo de control: FOLFIRI o irinotecán (cada 2 semanas) con cetuximab (dosis de carga de 400 mg/m2 IV seguida de 250 mg/m2 IV cada semana) (n = 221).
Los criterios principales de valoración fueron la SG y la respuesta objetiva en el grupo del tratamiento triple en comparación con el grupo de control.
- La SG fue de 9,0 meses en el grupo de tratamiento triple y de 5,4 meses en el grupo de control (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,39–0,70, P < 0,0001).[93][Level of evidence: 1iiA]
- En el 58 % de los pacientes en el grupo de tratamiento triple, se presentaron efectos secundarios de grado 3 o más alto; el 10 % de los pacientes presentó diarrea y el 11 % anemia. En el 50 % de los pacientes en el grupo de tratamiento doble y en el 61 % del grupo de control, se presentaron efectos secundarios de grado 3 o más alto. El 14 % de los pacientes que recibieron el régimen doble presentaron nevos melanocíticos.
En mayo de 2020, se presentaron datos actualizados en forma de resumen:[94]
- La mediana de SG para los grupos de tratamiento triple y doble fue de 9,3 meses y para el grupo de control fue de 5,9 meses (CRI, 0,60 para el grupo de tratamiento triple vs. grupo de control; IC 95 %, 0,47–0,75; CRI, 0,61 para el grupo de tratamiento doble vs. grupo de control; IC 95 %, 0,48–0,77).
- La tasa de respuesta objetiva para los pacientes que recibieron el tratamiento triple fue del 26,8 % (IC 95 %, 21,1–33,1 %) y del 19,5 % para los pacientes que recibieron el tratamiento doble (IC 95 %, 14,5–25,4 %).
De acuerdo con estos datos, en abril de 2020 la FDA aprobó la combinación de encorafenib con cetuximab para los pacientes que recibieron tratamiento previo para el cáncer de colon metastásico con mutaciones V600E en BRAF.
Inmunoterapia
Alrededor del 4 % de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV tienen tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o con microsatélites inestables, lo que también se conoce como inestabilidad microsatelital alta (IMS-A). El fenotipo IMS-A se relaciona con defectos en la línea germinal de los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 y es el fenotipo principal que se observa en tumores de pacientes con cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (HNPCC) o síndrome de Lynch. También es posible que los pacientes presenten el fenotipo IMS-A debido al silenciamiento de uno de los genes por un proceso llamado metilación del DNA. La evaluación de la inestabilidad microsatelital se realiza mediante pruebas genéticas moleculares que determinan la inestabilidad microsatelital en el tejido tumoral o mediante análisis inmunohistoquímico que detecta la ausencia de proteínas de reparación de errores de emparejamiento. El estado de IMS-A ha tenido históricamente un pronóstico de mayor supervivencia para los pacientes con enfermedad en etapas tempranas y, desde 2015, también se ha encontrado que predice la respuesta del tumor a la inhibición de puntos de control.
En junio de 2020, la FDA aprobó el uso de pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con dMMR o IMS-A sin tratamiento previo. Se encuentran en curso estudios sobre el tratamiento de primera línea con inhibidores duales de puntos de control. En mayo de 2017, la FDA aprobó el uso de pembrolizumab, un anticuerpo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), y en julio de 2017 aprobó el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes con tumores con inestabilidad microsatelital que recibieron tratamiento a base de 5-FU, oxaliplatino e irinotecán. En julio de 2018, la FDA concedió la aprobación acelerada para la combinación de nivolumab con ipilimumab (inhibidor de CTLA-4) para tratar el cáncer colorrectal con IMS-A que progresó después de tratamientos previos a base de 5-FU, oxaliplatino e irinotecán.
Inmunoterapia de primera línea
Pembrolizumab en monoterapia
Datos probatorios (pembrolizumab en monoterapia):
- En el ensayo internacional de fase III, sin anonimato, aleatorizado KEYNOTE-177 (NCT02563002), se asignaron al azar 307 pacientes con cáncer colorrectal metástasico con IMS-A o dMMR sin tratamiento previo en una proporción 1:1 para recibir pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) o quimioterapia (FOLFIRI o FOLFOX-6 modificada, con bevacizumab o cetuximab o sin estos).[95]
- La mediana de SSP fue de 16,5 meses para los pacientes que recibieron pembrolizumab y de 8,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,45–0,80; P = 0,0002).[95][Grado de comprobación: 1iiC]
- La SSP en los subgrupos predeterminados demostró un CRI que favoreció al grupo del pembrolizumab, excepto en pacientes con mutaciones en KRAS/NRAS.
- La tasa de respuesta objetiva fue del 43,8 % en el grupo de pembrolizumab y del 33,3 % en el grupo de quimioterapia. La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó en el grupo de pembrolizumab (intervalo, 2,3–41,4 meses) y fue de 10,6 meses en el grupo de quimioterapia (intervalo, 2,8–37,5 meses).
- En el 56 % de los pacientes que recibieron pembrolizumab se presentaron efectos adversos de grado 3 o más alto (un 9 % presentó efectos adversos de grado 3 o más alto relacionados con la infusión), en comparación con el 78 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.
- Una revisión final de la SG, presentada en forma de resumen, mostró que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo de pembrolizumab y fue de 36,7 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,74; IC 95 %, 0,53–1,03; P = 0,0359).[96]
Nivolumab e ipilimumab
Datos probatorios (nivolumab e ipilimumab):
- En una cohorte de grupo único del estudio multicéntrico de fase II CheckMate-142 (NCT02060188) presentado en forma de resumen, se administró nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) con ipilimumab (1 mg/kg cada 6 semanas) a 45 pacientes de cáncer colorrectal metastásico con IMS-A o dMMR sin tratamiento previo. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva.[97]
- La tasa de respuesta objetiva fue del 69 % entre los pacientes inscritos y del 80 % para los pacientes con mutaciones en KRAS (n = 10).[97][Grado de comprobación: 3iiiD]
- En un seguimiento médico a los 2 años, no se alcanzó la mediana de SSP ni de SG.
Inmunoterapia de segunda línea
Pembrolizumab en monoterapia
Datos probatorios (pembrolizumab en monoterapia):
- La aprobación de la FDA para el pembrolizumab en monoterapia se sustentó en datos de 149 pacientes con IMS-A o cánceres con dMMR inscritos en 5 ensayos clínicos de un solo grupo, multicéntricos, multicohortes y no controlados. De los pacientes, 90 tenían cáncer colorrectal y 59 tenían un diagnóstico de 1 de 14 tipos de cáncer. Los pacientes recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 2 semanas. El tratamiento continuó hasta que se presentó una concentración tóxica inaceptable o progresión de la enfermedad. Las medidas principales de los resultados de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (evaluada mediante revisión central independiente y enmascarada hecha por radiólogos según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) y la duración de la respuesta.
- La tasa de respuesta objetiva fue del 39,6 % (IC 95 %, 31,7–47,9 %).
- Las respuestas duraron 6 meses o más para el 78 % de los pacientes que respondieron al pembrolizumab. Hubo 11 respuestas completas y 48 respuestas parciales.
- La tasa de respuesta objetiva fue similar para los pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal (36 %) y aquellos con otros cánceres (46 % para los otros 14 tipos de cáncer).
Nivolumab en monoterapia
Datos probatorios (nivolumab en monoterapia):
- En el ensayo CheckMate-142 (NCT02060188), se inscribieron 74 pacientes con cáncer colorrectal con dMMR o IMS-A y tratamiento previo en un estudio sin enmascaramiento de grupo único y de fase II para recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas). El criterio principal de valoración fue la respuesta objetiva según RECIST 1.1.[98]
- La tasa de respuesta objetiva fue del 31,1 % (IC 95 %, 20,8–42,9 %).
- Se presentaron efectos adversos de grado 3 a 4 relacionados con el tratamiento en el 21 % de los pacientes.
Nivolumab e ipilimumab
Datos probatorios (nivolumab e ipilimumab):
- El ensayo multicéntrico sin anonimato de fase II CheckMate-142 (NCT02060188) se realizó con una cohorte de pacientes con cáncer colorrectal recurrente o metastásico con dMMR o IMS-A que progresaron, eran intolerantes, o declinaron al menos una línea de quimioterapia (incluso 5-FU y oxaliplatino o irinotecán). En el ensayo se inscribieron 119 pacientes que recibieron 4 dosis de nivolumab (3 mg/kg) e ipilimumab (1 mg/kg) cada 3 semanas (inducción), y luego nivolumab (3 mg/kg IV) cada 2 semanas (mantenimiento). El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva.[98]
- La tasa de respuesta objetiva fue del 55 % (IC 95 %, 45,2–63,8 %).
- Entre los pacientes que presentaron una respuesta, el 83 % tuvieron respuestas que duraron más de 6 meses.
- Se presentaron efectos adversos de grado 3 a 4 relacionados con el tratamiento en el 32 % de los pacientes.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de colon en estadio IV y recidivante son las siguientes:
- Participación en ensayos clínicos en los que se evalúan nuevos fármacos y terapias biológicas.
- Participación en ensayos clínicos en los que se comparan varios regímenes quimioterapéuticos o terapias biológicas, solos o en combinación.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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