Tratamiento del cáncer de seno (mama) en adultas (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el cáncer de mama

Este sumario trata solo de los cánceres de mama epiteliales primarios en mujeres adultas. Es muy poco común que se presenten otros tipos de tumores en la mama, como los linfomas, sarcomas o melanomas. Para obtener más información sobre estos tipos de cáncer, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos
• Tratamiento del sarcoma de tejido blando en adultos
• Tratamiento del melanoma

El cáncer de mama también afecta a hombres y niños y, a veces, se presenta durante el embarazo, aunque es infrecuente en estas poblaciones. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Tratamiento del cáncer de seno (mama) masculino
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) durante el embarazo
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) infantil

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de mama (solo en mujeres) en los Estados Unidos para 2021:[1]

• Casos nuevos: 281 550.
• Defunciones: 43 600.

El cáncer de mama es el cáncer extracutáneo más frecuente en las mujeres de los Estados Unidos; el número estimado de casos de carcinoma ductal de mama in situ en mujeres para 2021 es de 49 290 y el número estimado de casos de enfermedad invasiva para el mismo año es de 281 550.[1] Por lo tanto, menos de 1 de cada 6 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama muere por esta enfermedad. En comparación, el número estimado de defunciones por cáncer de pulmón en mujeres para 2021 es de 62 470.[1] Los hombres presentan 1 % de los casos de cáncer de mama y de las muertes por esta causa (para obtener más información, consultar la sección sobre Poblaciones especiales en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]).

La adopción generalizada de exámenes de detección aumenta la incidencia del cáncer de mama en una población determinada y cambia las características de los cánceres que se detectan, de manera que aumenta la incidencia de cánceres de riesgo más bajo, lesiones premalignas y carcinoma ductal in situ (CDIS). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Carcinoma ductal in situ de la sección Evaluación anatomopatológica del tejido mamario en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]). En estudios poblacionales de los Estados Unidos [2] y el Reino Unido,[3] se observó un aumento de la incidencia de CDIS y cáncer de mama invasivo desde la década de 1970, que se atribuye a la adopción generalizada de la terapia hormonal en la posmenopausia y de la mamografía como examen de detección. En la última década, las mujeres han evitado el uso de hormonas durante la posmenopausia y la incidencia de cáncer de mama ha disminuido, pero no hasta los índices previos al uso generalizado de la mamografía de detección.[4]

Características anatómicas

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de cánceres. Otros factores de riesgo del cáncer de mama son los siguientes:

• Antecedentes médicos familiares.[5]
• Susceptibilidad hereditaria importante.[6,7]
  • Mutación de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2, y en otros genes de susceptibilidad del cáncer de mama.[8,9]
• Consumo de bebidas alcohólicas.
• Densidad del tejido mamario (mamográfica).[10]
• Estrógeno (endógeno).[11,12,13]
  • Antecedentes menstruales (menarquia temprana o menopausia tardía).[14,15]
  • Nuliparidad.
  • Edad avanzada en el momento del primer parto.
• Antecedentes de terapia hormonal.
  • Terapia de reemplazo hormonal combinada de estrógeno y progestina.
• Obesidad (después de la menopausia).[16]
• Antecedentes personales de cáncer de mama.[17]
• Antecedentes personales de enfermedad benigna de la mama (formas proliferativas).[18,19,20]
• Exposición a radiación dirigida a la mama o el tórax.[21]

Se dispone de cálculos de riesgo específicos por edad para orientar y diseñar estrategias de detección en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama.[22,23]

Entre 5 y 10 % de todas las mujeres con cáncer de mama tienen una mutación de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2.[24] Las mutaciones específicas en los genes BRCA1 y BRCA2 son más frecuentes en las mujeres de ascendencia judía.[25] El riesgo estimado durante toda la vida de presentar un cáncer de mama en las mujeres que tienen mutaciones específicas en BRCA1 y BRCA2 es de 40 a 85 %. Las portadoras de mutaciones que además presentan antecedentes de cáncer de mama tienen un riesgo más alto (hasta de 5 % por año) de enfermedad contralateral.[26] Los hombres portadores de una mutación en BRCA2 también tienen un riesgo más alto de cáncer de mama.[27]

Las mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA1 además acarrean un riesgo más alto de cáncer de ovario [27,28] y otros cánceres primarios.[27,28] Cuando se identifican mutaciones en BRCA1 o BRCA2, se puede derivar a los familiares a consejería y análisis genéticos.[29,30,31,32] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers [en inglés], Prevención del cáncer de seno [mama] y Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]).

(Para obtener más información sobre los factores que aumentan el riesgo de cáncer de mama, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).

Factores de protección

Los factores de protección y las intervenciones para reducir el riesgo de cáncer de mama femenino son las siguientes:

• Uso de estrógeno (después de una histerectomía).[33,34,35]
• Ejercicio físico.[36,37,38]
• Embarazo temprano.[39,40,41]
• Lactancia materna.[42]
• Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno.[43]
• Inhibidores o inactivadores de la aromatasa.[44,45]
• Mastectomía de reducción del riesgo (preventiva).[46]
• Ooforectomía o ablación ovárica de reducción del riesgo (preventiva).[47,48,49,50]

(Para obtener más información sobre los factores que disminuyen el riesgo de cáncer de mama, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).

Exámenes de detección

En ensayos clínicos se estableció que la detección mediante mamografía (con o sin examen clínico de la mama) disminuye la mortalidad por cáncer de mama. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de seno [mama]).

Diagnóstico

Evaluación de la paciente

Cuando se presume que hay cáncer de mama, el abordaje de la paciente suele incluir los siguientes pasos:

• Confirmación del diagnóstico.
• Evaluación del estadio de la enfermedad.
• Selección del tratamiento.

Para diagnosticar el cáncer de mama, se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos:

• Mamografía.
• Ecografía.
• Imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama según la indicación clínica.
• Biopsia.

Enfermedad contralateral

Desde el punto de vista anatomopatológico, el cáncer de mama puede ser una enfermedad multicéntrica y bilateral. La enfermedad bilateral es, hasta cierto punto, más común en las pacientes con carcinoma lobulillar infiltrante. A los 10 años del diagnóstico, el riesgo de cáncer de mama primario en la mama contralateral oscila entre 3 y 10 %, aunque la terapia endocrina disminuye ese riesgo.[51,52,53] La presentación de un cáncer en la mama contralateral se relaciona con mayor riesgo de recidiva a distancia.[54] Cuando las portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 reciben el diagnóstico antes de los 40 años, el riesgo de cáncer en la mama contralateral se acerca a 50 % durante los siguientes 25 años.[55,56]

Las pacientes con cáncer de mama se someterán a mamografía bilateral en el momento del diagnóstico para descartar una enfermedad sincrónica. Luego, las pacientes continúan seguimiento con exámenes físicos y mamografías regulares para detectar una recidiva en la mama ipsilateral de las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama o para detectar un segundo cáncer primario en la mama contralateral.

La función de las IRM como examen de detección en la mama contralateral y para el seguimiento de las mujeres que reciben terapia con conservación de la mama continúa en evolución. Debido a que las IRM aumentan la tasa de detección de enfermedad oculta en la mamografía, cada vez se usan más las IRM como examen de detección adicional, a pesar de la ausencia de datos aleatorizados y controlados. Solo 25 % de los resultados positivos en las IRM indican malignidad, por lo tanto se recomienda confirmación patológica antes de iniciar tratamiento. Se desconoce si este aumento en la tasa de detección se traducirá en mejoría del resultado del tratamiento.[57,58,59]

Factores pronósticos y predictivos

Por lo general, el cáncer de mama se trata con diferentes combinaciones de cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal. El pronóstico y la elección del tratamiento dependen de las siguientes características clínicas y patológicas (histología convencional e inmunohistoquímica):[60]

• Estado menopáusico de la paciente.
• Estadio de la enfermedad.
• Grado del tumor primario.
• Estado del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) en el tumor.
• Sobreexpresión o amplificación del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).
• Tipo histológico. El cáncer de mama se clasifica en varios de tipos histológicos, algunos de importancia pronóstica. Por ejemplo, los tipos histológicos favorables son los carcinomas mucinosos, medulares y tubulares.[61,62,63]

La caracterización molecular del cáncer de mama incluye los siguientes aspectos:[64]

• Pruebas del estado de los receptores ER y PR.
• Pruebas del estado del receptor HER2/neu.
• Pruebas para determinar el perfil génico mediante ensayos de micromatrices o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (por ejemplo, MammaPrint, Oncotype DX).

A partir de los resultados de las pruebas de ER, PR y HER2/neu, el cáncer de mama se clasifica en uno de los siguientes subtipos:

• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales (con expresión de ER o PR).
• Cáncer de mama positivo para HER2/neu (con sobreexpresión de HER2/neu).
• Cáncer de mama triple negativo (sin expresión anormal de ER, PR o HER2/neu).

El estado de ER, PR y HER2/neu es importante para determinar el pronóstico y predecir la respuesta a la terapia endocrina y la terapia dirigida a HER2. Se publicaron las directrices elaboradas por el grupo de consenso de la American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists para estandarizar la ejecución, interpretación y notificación de los resultados de los ensayos utilizados para evaluar el estado de ER y PR mediante pruebas inmunohistoquímicas, y para evaluar el estado de HER2 mediante pruebas inmunohistoquímicas e hibridación in situ.[65,66]

Las pruebas para determinar el perfil génico son las siguientes:

• MammaPrint: la primera prueba de perfil génico aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos fue la firma génica MammaPrint. Ésta firma de 70 genes permite clasificar los tumores en categorías de pronóstico de riesgo alto y riesgo bajo. [67,68,69,70,71] El objetivo del ensayo MINDACT (NCT00433589), que se describe más adelante, es determinar la utilidad clínica y el beneficio para el paciente de la quimioterapia adyuvante.
• Oncotype DX: el análisis de 21 genes Oncotype DX es la prueba de perfil génico con la validación clínica más amplia hasta el momento, y se usa para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales. El puntaje de riesgo de recidiva se calcula a partir del grado de expresión de cada uno de los 21 genes, el puntaje se registra de la siguiente manera:
  • Puntaje de recidiva <18: riesgo bajo.
  • Puntaje de recidiva ≥18 y <31: riesgo intermedio.
  • Puntaje de recidiva <31: riesgo bajo.

En los siguientes ensayos se describe el valor pronóstico y predictivo de análisis multigénicos para el cáncer de mama en estadio temprano:

1. La capacidad pronóstica del análisis de 21 genes Oncotype DX se evaluó en 2 ensayos aleatorizados.
   • En el ensayo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-14), las pacientes se asignaron al azar para recibir tamoxifeno o un placebo; los resultados que favorecieron el tamoxifeno modificaron la práctica clínica en los últimos años de la década de 1980.[72] Se dispuso de tejido fijado con formol e incluido en parafina de 668 pacientes. El riesgo de recidiva a distancia a 10 años en las pacientes tratadas con tamoxifeno fue de 7 % para aquellas con puntaje de recidiva bajo, de 14 % para aquellas con un puntaje de recidiva intermedio y de 31 % para aquellas con puntaje de recidiva alto (P < 0,001).[73]
   • En un estudio comunitario de casos y controles, se examinó la capacidad pronóstica del puntaje de recidiva para predecir muertes por cáncer de mama después de 10 años en un grupo de pacientes tratadas con tamoxifeno; en los resultados de este estudio se observó un patrón pronóstico similar al de las pacientes del ensayo NSABP B-14.[74]
2. En el ensayo prospectivo aleatorizado NSABP B-20, se evaluó por primera vez el uso de Oncotype DX para predecir el beneficio de la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama positivo para ER sin compromiso ganglionar asignadas a un grupo de tamoxifeno solo (n = 227) o a un grupo de tratamiento combinado (n = 424).[72] Las pacientes del ensayo NSABP B-20 se asignaron al azar para recibir tamoxifeno solo, tamoxifeno con metotrexato y fluorouracilo (MF) o ciclofosfamida con MF (CMF).[75]
   • La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a distancia a los 10 años fue de 60 a 88 % cuando se añadió quimioterapia al tratamiento con tamoxifeno en el grupo de riesgo alto, pero no se encontró beneficio en el grupo con puntaje de recidiva bajo.[76]
3. Se notificaron hallazgos similares en el ensayo de evaluación retrospectiva y prospectiva del Southwestern Oncology Group (SWOG-8814 [NCT00929591]) en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y compromiso ganglionar, tratadas con tamoxifeno solo o combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo.[77] Sin embargo, el tamaño de la muestra en este análisis fue pequeño, el seguimiento solo fue de 5 años, y se debe tener en cuenta el efecto pronóstico del compromiso ganglionar durante el análisis.
   • Cabe indicar que la potencia estadística de ambos análisis (NSABP B-20 y S8814) fue insuficiente para un análisis predictivo concluyente en pacientes con un puntaje de recidiva intermedio.
4. En los resultados del ensayo prospectivo aleatorizado TAILORx (NCT00310180) se indica que es poco probable que la quimioterapia proporcione un beneficio importante en las pacientes mayores de 50 años con enfermedad positiva para receptores ER y PR, sin compromiso ganglionar y con un puntaje de recidiva de 11 a 25.[78] En este estudio, se definieron los siguientes puntajes: riesgo bajo (<11), riesgo intermedio (11 a 25) y riesgo alto (>25). Estos valores de corte son diferentes a los descritos antes.

   En este estudio, se encontró que las pacientes con un puntaje de riesgo bajo presentaron tasas muy bajas de recidiva a 5 años cuando se sometieron a terapia endocrina.[79]

   • La tasa de SSE invasiva fue de 93,8 % a los 5 años y de 84,0 % a los 9 años.
   • La tasa de cáncer de mama sin recidiva a distancia fue de 99,3 % a los 5 años y de 96,8 % a los 9 años.
   • La tasa de cáncer de mama sin recidiva a distancia ni recidiva regional local fue de 98,7 % a los 5 años y de 95,0 % a los 9 años.
   • La tasa de supervivencia general (SG) fue de 98,0 % a los 5 años y de 93,7 % a los 9 años.

   En el grupo de riesgo intermedio del estudio TAILORx (puntaje de recidiva, 11–25), 6907 mujeres se asignaron al azar para recibir terapia endocrina sola o terapia endocrina con quimioterapia.[78] De estas mujeres, 3399 del grupo de terapia endocrina sola y 3312 mujeres del grupo de terapia endocrina con quimioterapia contaban con datos disponibles para el análisis, según la asignación aleatorizada al tratamiento. Al cabo de una mediana de seguimiento de 90 meses, la diferencia en la tasa de SSE invasiva, el criterio principal de valoración del estudio, cumplió con el criterio de ausencia de inferioridad predeterminado (P > 0,10 para la prueba de ausencia de diferencia después de 835 episodios), lo que indica la ausencia de inferioridad de la terapia endocrina comparada con la terapia endocrina combinada con quimioterapia.

   • En esta población, la tasa de SSE invasiva a 9 años fue de 83,3 % en el grupo de terapia endocrina sola y de 84,3 % en el grupo de terapia endocrina con quimioterapia (cociente de riegos instantáneos [CRI], 1,08; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,94–1,24; P = 0,26).[78][Grado de comprobación: 1iiD]
   • En el grupo de terapia endocrina sola, 185 pacientes recibieron quimioterapia; en el grupo de terapia endocrina con quimioterapia, 608 pacientes no recibieron la quimioterapia asignada. En el análisis de acuerdo con tratamiento realmente recibido, el CRI de la SSE invasiva fue de 1,14 (IC 95 %, 0,99–1,31; P = 0,06).
   • Los resultados de los otros criterios de valoración examinados (cáncer de mama sin recidiva a distancia, ausencia de recidiva local o a distancia, y SG) fueron similares en los dos grupos de tratamiento y ninguno fue significativo con un nivel de P < 0,10.
   • No hubo interacción significativa entre la asignación del tratamiento y la edad (P = 0,03) con respecto a la SSE invasiva, lo que indica que la quimioterapia quizás sea beneficiosa para las mujeres menores de 50 años con puntajes de recidiva de 11 a 25.
   • En un análisis secundario de TAILORx, se demostró que la integración del riesgo clínico (evaluado según el tamaño del tumor y el grado) agrega información pronóstica al puntaje de recidiva en mujeres con un puntaje de recidiva de por lo menos 11; sin embargo, el riesgo clínico no predijo un beneficio de la quimioterapia.[80] En este análisis secundario se exploró aún más el beneficio de la quimioterapia. Entre las mujeres de 50 años o menos, las tasas de recidiva a distancia fueron más bajas con quimioterapia en el contexto de puntajes de recidiva de 16 a 20 y riesgo clínico alto, y en el contexto de puntajes de recidiva de 21 a 25 de manera independiente del riesgo clínico.
   • La mayoría de las mujeres recibieron tamoxifeno como su terapia endocrina. No es seguro si algunos de los beneficios observados con la quimioterapia son atribuibles a la inhibición del funcionamiento ovárico y si se podrían lograr mediante la terapia endocrina.
5. En el ensayo MINDACT (NCT00433589) se analizó si añadir la evaluación del riesgo genómico mediante la prueba MammaPrint a la clasificación de riesgo clínico (modificada de Adjuvant! Online) tal vez sirva para orientar la elección de opciones quimioterapia más adecuadas para mujeres con cáncer de mama sin compromiso ganglionar o con compromiso en 1 a 3 ganglios.[81][Grado de comprobación: 3iiiDii] A diferencia del estudio TAILORx, en el que solo participaron pacientes con resultado positivo para receptores hormonales, en este ensayo participaron pacientes con resultado negativo para receptores hormonales. En este estudio prospectivo, las mujeres con clasificación genómica y clínica de riesgo alto recibieron quimioterapia, mientras que las mujeres con clasificación genómica y clínica de riesgo bajo no recibieron quimioterapia. Las participantes con resultados contradictorios en las clasificaciones (riesgo clínico alto y riesgo genómico bajo o riesgo clínico bajo y riesgo genómico alto) se asignaron al azar para recibir quimioterapia o no recibirla. De esta manera, se asignaron al azar 1550 mujeres de riesgo clínico alto y riesgo genómico bajo y 592 mujeres de riesgo clínico bajo y riesgo genómico alto. El objetivo principal del estudio fue determinar si las pacientes de riesgo clínico alto, pero de riesgo genómico bajo que no recibieron quimioterapia lograban una tasa de supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia (criterio principal de valoración) de 92 % o menos (diseño de ausencia de inferioridad).
   • Este criterio de valoración se cumplió porque la tasa en este grupo fue de 94,7 % (IC 95 %, 92,5–96,2 %). Sin embargo, entre las pacientes de riesgo clínico alto y riesgo genómico bajo, la tasa de supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia fue 1,5 % más alta en el grupo que recibió quimioterapia en comparación con el grupo que no recibió quimioterapia, aunque el estudio no tuvo una potencia estadística suficiente para detectar una diferencia entre estos grupos (CRI con quimioterapia vs. sin quimioterapia, 0,78; IC 95 %, 0,50–1,21; P = 0,27).
   • El resultado fue mejor para las pacientes del grupo de riesgo clínico bajo y riesgo genómico alto, aunque se encontraron pocos indicios de beneficio de la quimioterapia en este grupo (supervivencia a 5 años sin metástasis a distancia, 95,8 % con quimioterapia vs. 95,% sin quimioterapia; CRI, 1,17; IC 95 %, 0,59–2,28; P = 0,66).

Los resultados del ensayo prospectivo aleatorizado RxPONDER (NCT01272037) ayudarán a determinar si hay un beneficio de la quimioterapia adyuvante para pacientes de cáncer de mama en estadio temprano positivo para ER y con compromiso ganglionar tratadas con terapia endocrina que tienen un puntaje de recidiva inferior a 26.

En el ensayo Plan B (NCT01049425) del West German Study Group, se compararon 2 regímenes de quimioterapia (consultar la descripción completa en la sección de este sumario sobre Terapia sistémica posoperatoria) en pacientes que presentaban enfermedad con compromiso ganglionar (pN1) o enfermedad de riesgo alto sin compromiso ganglionar. A las pacientes con puntajes de recidiva por debajo de 12 no se les ofreció quimioterapia, pero se les hizo seguimiento; las tasas de SSE a 5 años fueron muy altas en las 348 pacientes que no recibieron quimioterapia y no hubo diferencias entre la de las pacientes sin compromiso ganglionar (94,5 %) y las pacientes con pN1 (94,9 %).[82][Grado de comprobación: 3iii]

Es posible que muchas otras pruebas de análisis génico orienten las decisiones de tratamiento en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (por ejemplo, puntaje de Predictor Analysis of Microarray 50 [PAM50] y Risk of Recurrence [ROR], puntaje del EndoPredict, Breast Cancer Index).

Si bien ciertas mutaciones hereditarias poco frecuentes, como las que afectan los genes BRCA1 y BRCA2, predisponen a las mujeres al cáncer de mama, la información pronóstica de las portadoras de las mutaciones en BRCA1 o BRCA2 que presentan cáncer de mama es contradictoria. Estas mujeres tienen mayor riesgo de cáncer de mama contralateral. (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Prognosis of BRCA1- and BRCA2-related breast cancer del sumario del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Consideraciones posteriores al tratamiento

Terapia de reemplazo hormonal

A partir de una evaluación minuciosa, las pacientes con síntomas graves se pueden tratar con terapia de reemplazo hormonal. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Prevención del cáncer de seno (mama)
• Sofocos y sudores nocturnos

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de mama son los siguientes:

• Prevención del cáncer de seno (mama)
• Exámenes de detección del cáncer de seno (mama)
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) durante el embarazo
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) masculino
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) infantil

El siguiente sumario solo está disponible en inglés:

• Genetics of Breast and Gynecologic Cancers

Referencias:

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Clasificación histopatológica del cáncer de mama

En el Cuadro 1 se describe la clasificación histológica del cáncer de mama a partir de la ubicación del tumor.[1] El cáncer ductal infiltrante o invasivo es el tipo histológico de cáncer de mama más frecuente y representa 70 a 80 % de todos los casos.

Cuadro 1. Localización del tumor y subtipo histológico relacionado

Localización del tumor	Subtipo histológico
SAI = sin otra indicación.
Carcinoma, SAI
Ductal	Intraductal (in situ)
	Invasivo con componente predominante
	Invasivo, SAI
	Comedón
	Inflamatorio
	Medular con infiltrado linfocítico
	Mucinoso (coloide)
	Papilar
	Escirroso
	Tubular
	Otro
Lobulillar	Invasivo con componente predominantein situ
	Invasivo[2]
Pezón	Enfermedad de Paget, SAI
	Enfermedad de Paget con carcinoma intraductal
	Enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo
Otro	Carcinoma indiferenciado
	Metaplásico

Los siguientes subtipos de tumores se presentan en la mama, pero no se consideran cánceres de mama típicos:

• Tumor filoides.[3,4]
• Angiosarcoma.
• Linfoma primario.

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Información sobre los estadios del cáncer de mama

El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) proporciona una estrategia para agrupar a pacientes con un pronóstico similar. Las decisiones terapéuticas se formulan, en parte, de acuerdo con las categorías de estadificación, pero también se fundamentan en otros factores clínicos (algunos se usan para la estadificación) como los siguientes:

• Tamaño del tumor.
• Estado de los ganglios linfáticos.
• Valor de expresión de los receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral.
• Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).
• Grado del tumor.
• Estado menopáusico.
• Estado general de salud de la paciente.

Los criterios estándar para definir el estado de los biomarcadores se describen a continuación:

• Expresión del receptor de estrógeno (ER): la expresión de ER se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoquímicas. La tinción de 1 % o más de las células se considera un resultado positivo para la expresión de ER.[1]
• Expresión del receptor de progesterona (PR): la expresión de PR se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoquímicas. La tinción de 1 % o más de las células se considera un resultado positivo para la expresión de PR.
• Expresión de HER2: la expresión de HER2 se mide de manera primaria mediante pruebas inmunohistoquímicas para calcular la expresión de la proteína HER2 o mediante hibridación in situ (HIS) para calcular el número de copias del gen. Se publicaron las directrices elaboradas por el panel de consenso de la American Society of Clinical Oncology y el College of American Pathologists para casos de resultados equívocos en las pruebas inmunohistoquímicas o de hibridación in situ.[2]

  Pruebas inmunohistoquímicas.

  • Resultado negativo: tinción de 0 o 1+.
  • Resultado equívoco: tinción 2+.
  • Resultado positivo: tinción 3+.

  Hibridación in situ (sonda doble).

  • Posible resultado negativo:
    • Proporción de HER2/sonda de enumeración cromosómica (CEP17) <2,0 y número de copias de HER2 <4.
  • Resultado equívoco: (indica necesidad de una prueba de HIS para confirmar el resultado equívoco o realizar una prueba inmunohistoquímica si no se hizo antes).
    • Proporción HER2/CEP17 <2,0 y número de copias de HER2 ≥4, pero <6.
  • Posible resultado positivo:
    • Proporción HER2/CEP17 ≥2,0 en la HIS.
    • Número de copias de HER2 ≥6, sin importar la proporción en HIS.

  Hibridación in situ (sonda única):

  • Resultado negativo: número de copias de HER2 <4.
  • Resultado equívoco: número de copias de HER2 ≥4, pero <6.
  • Resultado positivo: número de copias de HER2 ≥6.

Definiciones TNM

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el cáncer de mama.[3] El grado del tumor se determina a partir de sus características morfológicas, como formación de túbulos, pleomorfismo nuclear y recuento mitótico.

Cuadro 2. Definiciones clínicas y patológicas de tumor primario (T)^a

Categoría T	Criterios T
CDIS = carcinoma ductalin situ.
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
b El carcinoma lobulillarin situ es una entidad benigna que se eliminó de la estadificación TNM enAJCC Cancer Staging Manual, 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
c Principios de clasificación. El sistema TNM anatómico es un método para codificar la extensión de la enfermedad. Se asigna una categoría de extensión de la enfermedad para el tumor (T), los ganglios linfáticos regionales (N) y las metástasis a distancia (M). Las asignaciones de T, N y M se establecen mediante evaluación clínica, además de tener en cuenta los hallazgos quirúrgicos y la información patológica. Se documentó que la extensión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante y la respuesta al tratamiento tienen efectos sobre el pronóstico, lo que exige definiciones claras para el uso del prefijoyp y de la respuesta al tratamiento. El uso de terapia neoadyuvante no cambia el estadio clínico (pretratamiento). Según los principios TNM, el componente anatómico del estadio clínico se identifica con el prefijoc(por ejemplo, cT). Además, durante la estadificación clínica se pueden usar la biopsia por aspiración con aguja fina (AAF) o punción con aguja gruesa, y la biopsia de ganglio linfático centinela antes de la terapia neoadyuvante. Estas se registran con los sufijosf ysn, respectivamente. Las metástasis ganglionares confirmadas mediante AAF o biopsia con aguja gruesa se clasifican en macrometástasis (cN1), sin importar el tamaño del tumor en la pieza patológica definitiva. Por ejemplo, se asigna la categoría cN1 (f) para la estadificación clínica (pretratamiento) y el estadio IIA a una paciente que tiene un tumor que mide 1 cm (antes de recibir terapia sistémica neoadyuvante) y compromiso ganglionar detectado mediante biopsia de ganglio linfático axilar, aunque no se palpen adenopatías durante la evaluación clínica. De la misma forma, se asigna la categoría cN1 (sn) y el estadio IIA si la paciente tiene compromiso de un ganglio centinela axilar que se identifica antes de la terapia sistémica neoadyuvante. Según los principios TNM, si no se ha hecho una evaluación patológica T (extirpación del tumor primario), que se identifica con el prefijop(por ejemplo, pT), se usa la clasificación clínica (cN) cuando antes de la terapia neoadyuvante se hace una evaluación microscópica de los ganglios, incluso cuando la extirpación ganglionar es completa como la que se obtiene con una biopsia de ganglio linfático centinela.
TX	Tumor primario no evaluable.
T0	Sin indicios de tumor primario.
Tisb	CDIS.
Tis (Paget)	Enfermedad de Paget en el pezón que no se relaciona con un carcinoma invasivo o un CDIS del parénquima mamario subyacente. Los carcinomas del parénquima mamario que se relacionan con una enfermedad de Paget se clasifican según el tamaño y las características de la enfermedad parenquimatosa, aunque también se debe registrar la presencia de la enfermedad de Paget.
T1	Tumor que mide ≤20 mm en su mayor dimensión.
–T1mi	Tumor que mide ≤1 mm en su mayor dimensión.
–T1a	Tumor que mide >1 mm, pero ≤5 mm en su mayor dimensión (las mediciones de >1,0–1,9 mm se redondean a 2 mm).
–T1b	Tumor que mide >5 mm, pero ≤10 mm en su mayor dimensión.
–T1c	Tumor que mide >10 mm, pero ≤20 mm en su mayor dimensión.
T2	Tumor que mide >20 mm, pero ≤50 mm en su mayor dimensión.
T3	Tumor que mide >50 mm en su mayor dimensión.
T4	Tumor de cualquier tamaño con diseminación directa a la pared torácica o a la piel (ulceración o nódulos macroscópicos). La invasión de la dermis sola no se considera T4.
–T4a	Tumor con diseminación a la pared torácica. La invasión o adherencia al músculo pectoral sin invasión de otras estructuras de la pared torácica no se considera T4.
–T4b	Ulceración, nódulos satélites macroscópicos ipsilaterales o edema (incluso piel de naranja) en la piel que no cumplen los criterios para carcinoma inflamatorio.
–T4c	Se encuentra T4a y T4b.
–T4d	Carcinoma inflamatorio (consultar los principios de clasificaciónc).

Cuadro 3. Definiciones clínicas de ganglios linfáticos regionales (cN)^a,b

Categoría cN	Criterios cN
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
b Se deben añadir sufijos a la categoría N para registrar el método de confirmación de las metástasis: (sn) para la biopsia de ganglio centinela y (f) para la biopsia por aspiración con aguja fina o punción con aguja gruesa.
c La categoría cNX se usa con moderación para casos con antecedentes de extirpación quirúrgica de ganglios linfáticos regionales o cuando no se registró el examen físico axilar.
d cN1mi se usa muy poco, pero quizás sea adecuado cuando se hace una biopsia de ganglio centinela antes de la resección tumoral, que es más probable en los casos que se tratan con terapia neoadyuvante.
cNXc	Ganglios linfáticos regionales no evaluables (por ejemplo, extirpados antes).
cN0	Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales (según imágenes o evaluación clínica).
cN1	Metástasis en uno o más ganglios linfáticos axilares móviles ipsilaterales de nivel I o II.
–cN1mid	Micrometástasis (alrededor de 200 células; miden >0,2 mm pero ≤2,0 mm).
cN2	Metástasis en ganglios linfáticos axilares ipsilaterales de nivel I o II que están fijos o apelmazados en la evaluación clínica;
	o metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales sin metástasis en ganglios linfáticos axilares.
–cN2a	Metástasis en ganglios linfáticos mamarios axilares ipsilaterales de nivel I o II que están adheridos entre sí (apelmazados) o adheridos a otras estructuras.
–cN2b	Metástasis en un solo ganglio mamario interno ipsilateral sin metástasis en ganglios linfáticos axilares.
cN3	Metástasis en uno o más ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales (nivel III axilar) con o sin compromiso ganglionar axilar de nivel I o II;o metástasis en uno o más ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales con metástasis en ganglios linfáticos axilares de nivel l o II;o metástasis en uno o más ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales con o sin compromiso ganglionar axilar o mamario interno.
–cN3a	Metástasis en uno o más ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales.
–cN3b	Metástasis en uno o más ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales y en uno o más ganglios axilares ipsilaterales.
–cN3c	Metástasis en uno o más ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.

Cuadro 4. Definiciones patológicas de ganglios linfáticos regionales (pN)^a,b

Categoría pN	Criterios pN
ITC = células tumorales aisladas; RCP-RT = reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa.
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
b Se deben añadir sufijos a la categoría N para registrar el método de confirmación de las metástasis: (sn) para la biopsia de ganglio centinela y (f) para la biopsia por aspiración con aguja fina o punción con aguja gruesa.
pNX	Ganglios linfáticos regionales no evaluables (por ejemplo, no se extirparon para estudio patológico o se extirparon antes).
pN0	Sin metástasis en ganglios linfáticos regionales, o solo se identificaron ITC.
–pN0(i+)	Solo se identificaron ITC (grupos de células malignas que miden ≤0,2 mm) en uno o más ganglios linfáticos regionales.
–pN0(mol+)	Resultados positivos en la prueba molecular de RCP-RT; no se detectaron ITC.
pN1	Micrometástasis o metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares, acompañadas o no de micro o macrometástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectadas mediante biopsia de ganglio linfático, pero que no se encontraron en la evaluación clínica.
–pN1mi	Micrometástasis (alrededor de 200 células; miden >0,2 mm pero ≤2,0 mm).
–pN1a	Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares, por lo menos una metástasis mide >2,0 mm.
–pN1b	Metástasis en uno o más ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales; se excluye ITC.
–pN1c	Combinación de pN1a y pN1b.
pN2	Metástasis en 4–9 ganglios linfáticos axilares, o metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante imágenes, sin metástasis en ganglios linfáticos axilares.
–pN2a	Metástasis en 4–9 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral mide >2,0 mm).
–pN2b	Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectadas en la evaluación clínica con confirmación microscópica o sin esta. Sin compromiso patológico de ganglios linfáticos axilares.
pN3	Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares;o metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares (nivel III axilar);o metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectadas mediante imágenes y metástasis en 1 o más ganglios linfáticos axilares de nivel l o II;o metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y micro o macrometástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectadas en la biopsia de ganglio linfático centinela pero que no se encontraron en la evaluación clínica;o metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
–pN3a	Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral mide >2,0 mm)o metástasis en ganglios infraclaviculares (nivel III axilar).
–pN3b	pN1 o pN2a acompañados de cN2b (compromiso de ganglios mamarios internos detectado en imágenes);
	o pN2a ante la presencia de pN1b.
–pN3c	Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares.

Cuadro 5. Definiciones de metástasis a distancia (M)^a

Categoría M	Criterios M
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
b No se necesitan estudios de imágenes para asignar la categoría cM0.
M0	Sin indicios clínicos ni radiológicos de metástasis a distancia.b
cM0(i+)	Sin indicios clínicos ni radiológicos de metástasis a distancia, pero en la evaluación microscópica o molecular se detectan células tumorales o depósitos de células que miden ≤0,2 mm en la sangre, la médula ósea o en otros tejidos ganglionares no regionales en pacientes que no tienen signos ni síntomas de metástasis.
cM1	Metástasis a distancia detectadas en la evaluación clínica o radiológica.
pM1	Cualquier metástasis en órganos distantes comprobada mediante pruebas histológicas; o cualquier metástasis en ganglios no regionales que mide >0,2 mm.

Cuadro 6. Definiciones de grado histológico (G)^a

G	Definición G
SBR = sistema de clasificación Scarff-Bloom-Richardson, modificación de Nottingham.
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
GX	Grado no evaluable.
G1	Grado histológico combinado bajo (favorable), puntaje SBR de 3–5 puntos.
G2	Grado histológico combinado intermedio (moderadamente favorable), puntaje SBR de 6–7 puntos.
G3	Grado histológico combinado alto (desfavorable), puntaje SBR de 8–9 puntos.

Cuadro 7. Definiciones de grado nuclear para el carcinoma ductalin situ ^a

G	Definición G
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
GX	Grado no evaluable.
G1	Grado nuclear bajo.
G2	Grado nuclear intermedio.
G3	Grado nuclear alto.

Grupos de estadios pronósticos y anatómicos del American Joint Committee on Cancer

Hay tres cuadros de grupos de estadios para el cáncer invasivo:[3]

• Grupos de estadio anatómico. El cuadro de grupos de estadio anatómico se usa en las regiones del mundo donde la clasificación de grado tumoral o las pruebas de biomarcadores para ER, PR y HER2 no están disponibles de manera habitual. (Consultar el Cuadro 8).
• Grupos de estadio clínico pronóstico. El cuadro de los grupos de estadio clínico pronóstico se usa para todas las pacientes en los Estados Unidos. Se debe determinar el estadio clínico pronóstico de las pacientes que reciben terapia neoadyuvante al inicio del tratamiento y luego se registra la intensidad de la respuesta al tratamiento, pero a estas pacientes no se les asigna un estadio patológico pronóstico. (Consultar el Cuadro 9).
• Grupos de estadio patológico pronóstico. El cuadro de grupos de estadio patológico pronóstico se usa para todas las pacientes en los Estados Unidos que se someten a cirugía al inicio del tratamiento y cuya información patológica de T y N se notificó antes. (Consultar el Cuadro 10).

Los registros de cáncer y los médicos deben usar los cuadros de grupos de estadios pronósticos (clínicos y patológicos) para la notificación de los casos en los Estados Unidos. Se anticipa que para todos los casos de cáncer invasivo se harán pruebas para definir el grado y el estadio de HER2, ER y PR, y que se notificarán los resultados en los Estados Unidos.

Grupos de estadio anatómico del American Joint Committee on Cancer

Cuadro 8. Definiciones de grupos de estadio anatómico^a

Estadio	TNM
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
Notas:
1. T1 incluye T1mi.
2. Para los tumores T0 y T1 con micrometástasis ganglionares (N1mi) se usa el estadio lB.
3. Para los tumores T2, T3 y T4 con micrometástasis ganglionares (N1mi) se usa la categoría N1 para la estadificación.
4. M0 incluye M0(i+).
5. La designación pM0 no es válida; cualquier M0 corresponde a una definición clínica.
6. Si una paciente tiene una enfermedad M1 antes de la terapia sistémica neoadyuvante, se clasifica en estadio IV y luego se continúa usando el estadio IV independientemente de la respuesta a la terapia neoadyuvante.
7. La designación del estadio a veces se cambia si en las imágenes posquirúrgicas se detectan metástasis a distancia, siempre y cuando estas pruebas se realicen dentro de los 4 meses siguientes al diagnóstico, la enfermedad no progrese y la paciente no reciba terapia neoadyuvante.
8. La estadificación que se determina después de la terapia neoadyuvante se registra añadiendo los prefijosyc oypn a la clasificación T y N. No se asigna ningún grupo de estadio anatómico si hay una respuesta patológica completa (RPC) a la terapia neoadyuvante; por ejemplo, ypT0, ypN0, cM0.
0	Tis, N0, M0
IA	T1, N0, M0
IB	T0, N1mi, M0
	T1, N1mi, M0
IIA	T0, N1, M0
	T1, N1, M0
	T2, N0, M0
IIB	T2, N1, M0
	T3, N0, M0
IIIA	T0, N2, M0
	T1, N2, M0
	T2, N2, M0
	T3, N1, M0
	T3, N2, M0
IIIB	T4, N0, M0
	T4, N1, M0
	T4, N2, M0
IIIC	Cualquier T (Tis, T1, T0, T2, T3, T4; N3, M0)
IV	Cualquier T (Tis, T1, T0, T2, T3, T4; cualquier N = N0, N1mi, N1, N2, N3, M1)

Grupos de estadio pronóstico del American Joint Committee on Cancer

El estadio clínico pronóstico se usa para la clasificación y estadificación clínica de las pacientes con cáncer de mama invasivo en los Estados Unidos. Para determinar el estadio se usa información de la clasificación TNM a partir de los antecedentes de la paciente, el examen físico y los resultados de las imágenes (que no se exigen para la estadificación clínica) y las biopsias.

Cuadro 9. Definiciones de grupos de estadio clínico pronóstico^a

TNM	Grado	Estado de HER2	Estado de ER	Estado de PR	Grupo de estadio
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
b T1 incluye T1mi.
c N1 no incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T1, N1mi, M0 y T0, N1mi, M0 se agrupan con los cánceres T1, N0, M0 que tengan el mismo estado del factor pronóstico.
d N1 incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T2, T3 y T4, y los cánceres N1mi se agrupan con los cánceres T2, N1; T3, N1; y T4, N1, respectivamente.
Notas:
1. La categoría N1mi solo se puede usar para la estadificación clínica pronóstica cuando la estadificación se basa en una resección de ganglio linfático sin resección del cáncer primario (por ejemplo, cuando se hace la biopsia de ganglio linfático centinela antes de la quimioterapia neoadyuvante o la terapia endocrina) porque para determinar la categoría N1mi se necesita la evaluación del ganglio entero y no se puede asignar a partir de una biopsia por aspiración con aguja fina o una biopsia con aguja gruesa.
2. Para asignar el grupo de estadio de casos con compromiso ganglionar sin indicios de tumor primario (por ejemplo, T0, N1, etc.) o carcinoma ductalin situ de mama (por ejemplo, Tis, N1, etc.), se debe usar la información del grado tumoral y el estado de los receptores (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2], receptor de estrógeno y receptor de progesterona) obtenida de la evaluación del tumor en el ganglio linfático.
3. Para la estadificación según el Cuadro de grupos de estadio patológico pronóstico se debe usar la categoríanegativo para HER2 en los casos con un resultadoequívoco para HER2 en las pruebas de hibridaciónin situ(hibridación fluorescentein situ o hibridación cromógenain situ) según las directrices para las pruebas de HER2 del American Society of Clinical Oncologists y el College of American Pathologists de 2013.[4,5]
4. La utilidad pronóstica de los grupos de estadio pronóstico se basa en poblaciones de personas con cáncer de mama a quienes se les ofreció tratamiento con terapia endocrina o quimioterapia sistémica adecuadas (incluso terapia anti-HER2), y quienes en su mayoría recibieron el tratamiento.
Tis, N0, M0	Cualquiera (consultar el Cuadro 6y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	0
T1b, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
T0, N1mi, M0			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
T1b, N1mi, M0		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IB
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IB
			Negativo	Positivo	IB
				Negativo	IB
T0, N1c, M0, T1b, N1c, M0; T2, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
T2, N1d, M0; T3, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIIB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
T0, N2, M0; T1b, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1d, M0; T3, N2, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIC
T4, N0, M0; T4, N1d, M0; T4, N2, M0; cualquier T, N3, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIC
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIC
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIC
			Negativo	Positivo	IIIC
				Negativo	IIIC
Cualquier T, cualquier N, M1	Cualquiera (consultar el Cuadro 6y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	IV

Grupos de estadio patológico pronóstico del American Joint Committee on Cancer

El estadio patológico pronóstico se usa para pacientes con cáncer de mama invasivo que se tratan al inicio con cirugía. Incluye toda la información que se usó para la estadificación clínica, además de los hallazgos quirúrgicos y patológicos posteriores a la cirugía para extirpar el tumor. El estadio patológico pronóstico no se usa para pacientes que reciben terapia neoadyuvante antes de la cirugía para extirpar el tumor.[3]

Cuadro 10. Definiciones de grupos de estadio patológico pronóstico^a

TNM	Grado	Estado de HER2	Estado de ER	Estado de PR	Grupo de estadio
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada de AJCC: Breast, revised version. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 4–96.
b T1 incluye T1mi.
c N1 no incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T1, N1mi, M0 y T0, N1mi, M0 se agrupan con los cánceres T1, N0, M0 que tengan el mismo estado del factor pronóstico.
d N1 incluye N1mi. Para la estadificación pronóstica, los cánceres T2, T3 y T4, y los cánceres N1mi se agrupan con los cánceres T2, N1; T3, N1; y T4, N1, respectivamente.
Notas:
1. Para asignar el grupo de estadio de casos con compromiso ganglionar sin indicios de tumor primario (por ejemplo, T0, N1, etc.) o carcinoma ductalin situ de mama (por ejemplo, Tis, N1, etc.), se debe usar la información del grado tumoral y el estado de los receptores (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2], receptor de estrógeno y receptor de progesterona) obtenida de la evaluación del tumor en el ganglio linfático.
2. Para la estadificación según el Cuadro de grupos de estadio patológico pronóstico se debe usar la categoríanegativo para HER2 en los casos con un resultadoequívoco para HER2 en las pruebas de hibridaciónin situ(hibridación fluorescentein situ o hibridación cromógenain situ) según las directrices para las pruebas de HER2 del American Society of Clinical Oncologists y el College of American Pathologists de 2013.[4,5]
3. La utilidad pronóstica de los grupos de estadio pronóstico se basa en poblaciones de personas con cáncer de mama a quienes se les ofreció la opción de recibir terapia endocrina o quimioterapia sistémica adecuadas (incluso terapia anti-HER2), y que en su mayoría recibieron el tratamiento.
Tis, N0, M0	Cualquiera (consultar el Cuadro 6y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	0
T1b, N0, M0; T0, N1mi, M0; T1b, N1mi, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IA
			Negativo	Positivo	IA
				Negativo	IB
T0, N1c, M0, T1b, N1c, M0; T2, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IB
			Negativo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IB
			Negativo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IB
			Negativo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIA
			Negativo	Positivo	IIA
				Negativo	IIA
T2, N1c, M0; T3, N0, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IA
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIB
			Negativo	Positivo	IIB
				Negativo	IIIA
T0, N2, M0; T1b, N2, M0; T2, N2, M0, T3, N1d, M0; T3, N2, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIA
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIA
		Negativo	Positivo	Positivo	IIB
				Negativo	IIIA
			Negativo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIC
T4, N0, M0; T4, N1d, M0; T4, N2, M0; cualquier T, N3, M0	G1	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
	G2	Positivo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIA
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIC
	G3	Positivo	Positivo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
			Negativo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIB
		Negativo	Positivo	Positivo	IIIB
				Negativo	IIIC
			Negativo	Positivo	IIIC
				Negativo	IIIC
Cualquier T, cualquier N, M1	Cualquiera (consultar el Cuadro 6y el Cuadro 7)	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	IV

Referencias:

1. Barnes DM, Harris WH, Smith P, et al.: Immunohistochemical determination of oestrogen receptor: comparison of different methods of assessment of staining and correlation with clinical outcome of breast cancer patients. Br J Cancer 74 (9): 1445-51, 1996.
2. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 36 (20): 2105-2122, 2018.
3. Breast. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 589–628.
4. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol 31 (31): 3997-4013, 2013.
5. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Arch Pathol Lab Med 138 (2): 241-56, 2014.

Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable son las siguientes:

Cirugía

1. Cirugía con conservación de la mama (lumpectomía o tumorectomía) y biopsia de ganglio linfático centinela (GLC) con disección ganglionar axilar cuando hay compromiso de varios GLC, o sin esta.
2. Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama y disección ganglionar axilar en los niveles I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta, y biopsia de ganglio linfático centinela con disección ganglionar axilar cuando hay compromiso de varios GLC, o sin esta.

Radioterapia posoperatoria

1. Cáncer de mama sin compromiso ganglionar axilar (posmastectomía).
   • Sin tratamiento adicional.
   • Con radioterapia.
2. Cáncer de mama con compromiso ganglionar axilar (posmastectomía).
   • Cuando hay compromiso de 1 a 3 ganglios, no está clara la función de la radioterapia regional dirigida a los ganglios infra o supraclaviculares, los ganglios mamarios internos, los ganglios axilares y la pared torácica.
   • Cuando hay compromiso de 4 o más ganglios o compromiso extraganglionar se recomienda la radioterapia regional.
3. Cáncer de mama con compromiso ganglionar axilar o sin este (después de la terapia con conservación de la mama).
   • Radioterapia dirigida a toda la mama.

Terapia sistémica posoperatoria

1. La terapia depende de muchos factores como el estadio, el grado, el estado molecular del tumor (por ejemplo, estado del receptor de estrógeno [ER], estado del receptor de progesterona [PR], estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2/neu] o resultado triple negativo [ER, PR y HER2/neu]). Las opciones de tratamiento adyuvante son las siguientes:
   • Tamoxifeno.
   • Terapia de inhibidor de la aromatasa (IA).
   • Supresión del funcionamiento ovárico.
   • Quimioterapia.

Terapia sistémica preoperatoria

1. Quimioterapia.
2. Terapia dirigida a HER2.
3. Terapia endocrina.

Cirugía

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y en estadio IIIC operable a menudo exige un abordaje multimodal para el tratamiento. La biopsia diagnóstica y la cirugía como tratamiento primario se deben usar como procedimientos separados en momentos diferentes.

• Biopsia. En muchos casos, el diagnóstico de un carcinoma de mama se determina mediante una biopsia con aguja gruesa.
• Procedimiento quirúrgico. Después de confirmar mediante biopsia la presencia de una neoplasia maligna, se analizan con la paciente las siguientes opciones de tratamiento quirúrgico antes de elegir el procedimiento terapéutico.
  • Cirugía con conservación de la mama.
  • Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama y disección axilar en los niveles I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta.

Para orientar la selección de la terapia adyuvante, se consideran muchos factores como el estadio, el grado y el estado molecular del tumor (por ejemplo, expresión de ER, PR, HER2/neu).[1,2,3,4,5]

Tratamiento locorregional

La selección de un abordaje terapéutico local depende de los siguientes aspectos:[6]

• Ubicación y tamaño de la lesión.
• Análisis mamográfico.
• Tamaño de la mama.
• Deseo de la paciente de conservar la mama.

Las opciones de tratamiento quirúrgico del tumor primario son las siguientes:

• Cirugía con conservación de la mama y radioterapia. Todos los tipos histológicos de cáncer de mama invasivo se pueden tratar con cirugía con conservación de la mama y radioterapia.[7] Sin embargo, la presencia de cáncer de mama inflamatorio, sin importar el tipo histológico, contraindica el uso de la terapia con conservación de la mama. La enfermedad multifocal en la mama y los antecedentes de enfermedades vasculares del tejido conjuntivo son contraindicaciones relativas para usar la terapia con conservación de la mama.
• Mastectomía, con reconstrucción de la mama o sin esta.

También se debe establecer la estadificación quirúrgica de la axila.

La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se documentó en el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-10801) [8] y en otros ensayos prospectivos aleatorizados.[9,10,11,12,13,14,15] Además, en un estudio retrospectivo con 753 pacientes separadas en 3 grupos según el resultado de expresión de los receptores hormonales (positivo para ER o PR; negativo para ER y PR, pero positivo para HER2/neu; y resultado triple negativo), no se encontraron diferencias en el control de la enfermedad en la mama de pacientes tratadas con cirugía con conservación de la mama estándar; sin embargo, todavía no hay suficientes datos que apoyen este hallazgo.[16]

La tasa de recidiva local en la mama después del tratamiento conservador es baja y varía un poco según la técnica quirúrgica utilizada (por ejemplo, tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Se debate si es necesario obtener márgenes de resección microscópicamente limpios.[17,18,19] No obstante, un grupo multidisciplinario de consenso hace poco utilizó el ancho del margen y la recidiva del tumor de mama ipsilateral de un metanálisis de 33 estudios (N = 28 162 pacientes) como fundamento probatorio principal para actualizar el consenso sobre los márgenes de las pacientes de cáncer de mama en estadios I y II tratadas mediante cirugía con conservación de la mama y radioterapia. Los resultados del metanálisis son los siguientes:[20]

• La presencia de márgenes positivos (compromiso de carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ en el borde entintado) se relaciona con duplicación del riesgo de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparación con los márgenes negativos.
• La presencia de márgenes limpios mucho más anchos no disminuye de manera significativa la tasa de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparación con la ausencia de tumor en el borde entintado. Por lo tanto, se recomendó que se use la ausencia de tumor en el borde entintado como el nuevo estándar para definir márgenes adecuados en un carcinoma invasivo.
• No se obtuvo comprobación científica de que los márgenes limpios más amplios reduzcan la recidiva ipsilateral de un tumor de mama en pacientes jóvenes o en quienes tienen características biológicas desfavorables, cánceres lobulillares y cánceres con un componente intraductal extenso.

En las pacientes sometidas a mastectomía parcial, los márgenes a veces son positivos después de la primera cirugía y, a menudo, esto lleva a una nueva escisión. En un ensayo clínico con 235 pacientes de cáncer de mama en estadios 0 a III sometidas a mastectomía parcial con resección de márgenes seleccionados o sin esta, se las asignó al azar para someterse a una resección adicional de márgenes de la cavidad mediante rasurado (grupo de rasurado) o sin esta (grupo sin rasurado).[21] Las pacientes del grupo de rasurado presentaron una tasa significativamente más baja de márgenes positivos en comparación con el grupo sin rasurado (19 vs. 34 %, P = 0,01) y una tasa más baja de segunda cirugía para extirpar los márgenes (10 vs. 21 %, P = 0,02).[21][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Tratamiento ganglionar axilar

El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más importante del desenlace en las pacientes de cáncer de mama. La comprobación científica es insuficiente como para recomendar que se omita la estadificación ganglionar en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasivo. Varios grupos han intentado definir la población de mujeres en quienes la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para evitar la biopsia de los ganglios axilares. En una serie de casos de una sola institución, la prevalencia de compromiso ganglionar en pacientes con tumores T1a osciló entre 9 a 16 %.[22,23] En otra serie, se notificó que la incidencia de recaída ganglionar axilar en pacientes con tumores T1a tratadas sin disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA) fue de 2 %.[24][Grado de comprobación: 3iiiA]

Los ganglios linfáticos axilares se estadifican para ayudar a determinar el pronóstico y el tratamiento. La biopsia de GLC es el procedimiento inicial estándar para la estadificación de mujeres con cáncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario; por lo tanto, es posible que haya más de un GLC, que es el caso más frecuente. En los estudios se observó que la inyección de azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m o colorante vital azul alrededor del tumor o la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permite identificar GLC en 92 a 98 % de las pacientes.[25,26] Estos informes indican una concordancia de 97,5 a 100 % entre la biopsia de GLC y la DGLA completa.[27,28,29,30]

Como consecuencia del conjunto de datos de comprobación científica que se describe a continuación, la biopsia de GLC es el procedimiento quirúrgico inicial estándar para la estadificación de la axila en mujeres con cáncer de mama invasivo. La biopsia de GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar.

Comprobación científica (biopsia de GLC):

1. En un ensayo aleatorizado con 1031 mujeres, el uso de una biopsia de GLC seguida de DGLA cuando se encontraba compromiso del GLC se comparó con el uso de la DGLA para todas las pacientes.[31][Grado de comprobación: 1iiC]
   • La calidad de vida (CV) a 1 año (evaluada por la frecuencia de deterioro clínico importante según la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue superior en el grupo de biopsia de GLC (23 % de deterioro en el grupo de biopsia de GLC vs. 35 % en el grupo de DGLA; P = 0,001). El funcionamiento del brazo también fue mejor en el grupo de biopsia de GLC.
2. En el ensayo multicéntrico de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B-32 [NCT00003830]), se asignó al azar a las mujeres (N = 5611) para someterse a una biopsia de GLC con DGLA, o una resección de GLC sola y luego DGLA solo si había compromiso de GLC.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el estudio no se observaron diferencias detectables en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE) y el control regional. La SG fue de 91,8 % para la biopsia de GLC y DGLA versus 90,3 % para la resección de GLC sola (P = 0,12).

De acuerdo con los resultados del ensayo que se describen a continuación, no es necesario realizar una DGLA después de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes de cáncer de mama con compromiso limitado de GLC tratadas mediante cirugía con conservación de la mama o mastectomía, radiación y terapia sistémica.

Comprobación científica (DGLA después de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes de cáncer de mama con compromiso limitado de GLC):

1. En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, se trató de determinar si la DGLA es necesaria después de que una biopsia de GLC revela una metástasis de cáncer de mama en el GLC. En este ensayo de ausencia de inferioridad de fase III se programó que 1900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio clínico T1 o T2, sin adenopatías palpables y con 1 a 2 metástasis de GLC identificadas por sección congelada, se asignaran al azar para una DGLA o para no recibir más tratamiento axilar. Todas las pacientes se sometieron a tumorectomía, radioterapia tangencial dirigida a toda la mama y terapia sistémica adecuada; la SG fue el criterio principal de valoración. Debido a los desafíos de la inscripción de pacientes, 891 mujeres del total esperado de inscripción de 1900 mujeres se asignaron al azar a 1 de los 2 grupos de tratamiento.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a 5 años fue de 91,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 89,1–94,5 %) con DGLA y de 92,5 % (IC 95 %, 90,0–95,1 %) con biopsia de GLC sola.
   • El criterio secundario de valoración de la SSE a 5 años fue de 82,2 % (IC 95 %, 78,3–86,3 %) con DGLA y de 83,9 % (IC 95 %, 80,2–87,9 %) con biopsia de GLC sola.
2. En un ensayo con diseño similar, se asignó al azar a 929 mujeres con tumores mamarios de menos de 5 cm y compromiso de GLC menor de 2 mm para someterse a una DGLA o para no someterse a DGLA.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las pacientes que no se sometieron a disección axilar presentaron una SSE más baja (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78; IC 95 %, 0,55–1,11).
   • No se observaron diferencias en la SG.
3. En el ensayo AMAROS (NCT00014612), se estudió la DGLA y la radioterapia axilar después la identificación de compromiso de ganglio linfático.[35][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La DGLA y la radioterapia axilar proporcionaron un control axilar excelente y comparable en pacientes con cáncer de mama primario T1 o T2 sin linfadenopatía palpable sometidas a terapia con conservación de la mama o mastectomía.
   • La administración de radioterapia axilar se relacionó con una morbilidad significativamente menor.

Para las pacientes que necesitan una DGLA, la evaluación estándar por lo general incluye solo una disección en los niveles I y II, en la que se extirpan suficientes ganglios para evaluación (es decir, por lo menos 6–10) y, al mismo tiempo, se reduce la morbilidad a causa del procedimiento.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en un momento posterior (reconstrucción diferida).[36,37,38,39] El contorno de la mama se reconstruye mediante uno de los siguientes métodos:

• Inserción submuscular de un implante artificial (relleno de silicona o solución salina). Si técnicamente es imposible poner un implante de manera inmediata, se introduce un extensor de tejido debajo del músculo pectoral. Se inyecta solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta obtener el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Para obtener más información en inglés sobre los implantes de mama, visitar el portal de Internet de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [FDA]).
• Colgajo del músculo recto u otro colgajo. Los colgajos musculares exigen un procedimiento operatorio mucho más complejo y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se administra radioterapia dirigida a la pared torácica y los ganglios regionales, en el entorno de tratamiento adyuvante o tratamiento de una recidiva local. La radioterapia después de la reconstrucción de la mama con una prótesis a veces afecta el resultado estético y aumenta la incidencia de fibrosis capsular, dolor o la necesidad de retirar el implante.[40]

Radioterapia posoperatoria

Por lo general, se emplea radioterapia después de la cirugía con conservación de la mama. La radioterapia también se indica para pacientes con riesgo alto después de la mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[41]

Radioterapia posterior a cirugía con conservación de la mama

En las mujeres tratadas mediante cirugía con conservación de la mama sin radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama conservada es considerable (>20 %) aun cuando se confirma la ausencia de compromiso ganglionar axilar.[42] Pese a que en todos los ensayos de evaluación de la función de la radioterapia en la terapia con conservación de la mama demostraron reducciones estadísticas muy significativas de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metanálisis grande se demostró una reducción importante del riesgo de recidiva y muerte por cáncer de mama.[43] Por lo tanto, la comprobación científica respalda el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía con conservación de la mama.

Comprobación científica (cirugía con conservación de la mama seguida de radioterapia):

1. En un metanálisis de 17 ensayos clínicos del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) realizado en 2011, se analizaron datos de más de 10 000 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y se respaldó el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía con conservación de la mama.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

   • La radioterapia dirigida a toda la mama redujo significativamente el riesgo de recidiva a 10 años en comparación con la cirugía con conservación de la mama sola (19 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 35 % para la cirugía con conservación de la mama sola; riesgo relativo [RR], 0,52; IC 95 %, 0,48–0,56) y redujo significativamente el riesgo de muerte por cáncer de mama a 15 años (21 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 25 % para la cirugía con conservación de la mama sola; RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,90).

Con respecto al programa y dosis de radiación, se observó lo siguiente:

• Dosis de radiación dirigida a toda la mama. La radioterapia convencional dirigida a toda la mama se administra a toda la mama (con los ganglios linfáticos regionales o sin estos) en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy durante 5 a 6 semanas, para una dosis total de 45 a 50 Gy.
• Radiación de refuerzo. Por lo general, se administra un refuerzo de radiación dirigida al lecho tumoral. En 2 ensayos aleatorizados realizados en Europa, se observó que el uso de refuerzos de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6 % a los 3 años (P = 0,044),[44][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3 % a los 5 años (P < 0,001).[45][Grado de comprobación: 1iiDiii] Los resultados fueron semejantes después de una mediana de seguimiento de 17,2 años.[46][Grado de comprobación: 1iiDii] Si se utiliza un refuerzo, se puede administrar con radioterapia de haz externo, a menudo con electrones, o mediante un implante intersticial radiactivo.[47] Sin embargo, la administración de un refuerzo de radiación en ocasiones se relaciona con desenlaces desfavorables en términos de calidad de vida.[48]
• Programa de radiación. En algunos estudios se observa que un programa de fraccionamiento más corto de 42,5 Gy durante 3 a 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes de cáncer de mama.
  • En un ensayo de ausencia de inferioridad, se analizaron las tasas de recidiva locorregional en 1234 pacientes con cáncer de mama invasivo sin compromiso ganglionar que se asignaron al azar para recibir radioterapia convencional dirigida a toda la mama versus un programa de fraccionamiento más corto.[49] La tasa de recaída locorregional a 10 años en las mujeres que recibieron un fraccionamiento más corto no fue inferior a la radioterapia convencional dirigida a toda la mama (6,2 % con el programa de fraccionamiento más corto vs. 6,7 % con radioterapia dirigida a toda la mama con una diferencia absoluta de 0,5 puntos porcentuales; IC 95 %, -2,5 a 3,5).[49][Grado de comprobación: 1iiDii
  • De modo similar, en un análisis combinado de los ensayos del United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]), en los que se hizo una asignación colectiva al azar de 4451 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio temprano (pT1–3a, pN0–1, M0) extirpado por completo después de una cirugía con conservación de la mama, para recibir dosis de radioterapia convencional dirigida a toda la mama o a un fraccionamiento más corto, no se reveló ninguna diferencia en la tasa de recaída locorregional a 10 años.[50][Grado de comprobación: 1iiDii]
  • En un metanálisis en el que se incluyeron los 3 ensayos mencionados antes y otros 6 ensayos, se confirmó que las diferencias con respecto a la recidiva regional o el resultado estético entre los programas de fraccionamiento más cortos y los convencionales no tuvieron significación estadística ni clínica.[51]

  Se necesitan más estudios para determinar si el fraccionamiento más corto es adecuado para las mujeres con una carga de enfermedad ganglionar más alta.[50]

Irradiación ganglionar regional

La irradiación ganglionar regional se administra de modo rutinario después de la mastectomía para pacientes con compromiso ganglionar; sin embargo, su función para pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama e irradiación corporal total es menos clara. En un ensayo aleatorizado (NCT00005957) con 1832 mujeres, se observó que la administración de irradiación ganglionar regional después de una cirugía con conservación de la mama y de irradiación corporal total reducen el riesgo de recidiva (SSE a 10 años, 82,0 vs. 77,0 %; CRI, 0,76; IC 95 %, 0,61–0,94; P = 0,01) pero no afecta la supervivencia (SG a 10 años, 82,8 vs. 81,8 %; CRI, 0,91; IC 95 %, 0,72–1,13; P = 0,38).[52][Grado de comprobación: 1iiA]

Se notificaron hallazgos similares en el ensayo EORTC (NCT00002851). Se asignó al azar a mujeres con un tumor primario central o medial, con compromiso ganglionar axilar o sin este, o con un tumor externo con compromiso axilar, para recibir irradiación dirigida a toda la mama o a la pared torácica con irradiación de los ganglios regionales o sin esta. Se realizó una cirugía con conservación de la mama a 76,1 % de la población del estudio; el resto se sometió a mastectomía. No se observó una mejora de la SG a 10 años en las pacientes que recibieron irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no la recibieron (82,3 vs. 80,7 %, P = 0,06). Mejoró la SSE a distancia en las pacientes sometidas a irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no se sometieron a esta irradiación (78 vs. 75 %, P = 0,02).[53][Grado de comprobación: 1iiA]

En un metanálisis en el que se combinaron los resultados de los 2 ensayos mencionados antes, se encontró una diferencia estadísticamente significativa, pero mínima, en la SG (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,034; diferencia absoluta, 1,6 % a 5 años).[54]

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales tradicionalmente se administra a pacientes seleccionadas por su riesgo alto de fracaso locorregional después de una mastectomía. Las pacientes con riesgo más alto de recidiva local tienen una o más de las siguientes características:[55,56,57]

• Compromiso de 4 o más ganglios axilares.
• Extensión ganglionar extracapsular macroscópica evidente.
• Tumores primarios grandes.
• Márgenes de resección del tumor primario positivos profundos o muy estrechos.

La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo de riesgo alto, incluso en aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[58]

Las pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos, pero sin ningún factor de riesgo alto tienen un riesgo bajo de recidiva local; la utilidad del uso rutinario de la radioterapia adyuvante en este entorno no está claro.

Comprobación científica (radioterapia posoperatoria para pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos):

1. En el metanálisis de 2005 del EBCTCG con 42 000 mujeres de 78 ensayos aleatorizados de comparación, se indicó que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos comprometidos.[41][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En las mujeres con compromiso ganglionar después de una mastectomía con vaciamiento axilar (extirpación de ganglios linfáticos axilares y la grasa circundante), la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 años de 23 a 6 % (ganancia absoluta = 17 %; IC 95 %, 15,2–18,8 %). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 vs. 60,1 %), con una ganancia absoluta de 5,4 % (IC 95 %, 2,9–7,9 %).
   • En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 años se redujo en 12 % (IC 95 %, 8,0–16 %) en mujeres con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos y en 14 % (IC 95 %, 10–18 %) en mujeres con compromiso de 4 o más ganglios linfáticos. En un metanálisis actualizado de 1314 mujeres sometidas a disección axilar y compromiso de 1 a 3 ganglios, la radioterapia redujo la recidiva locorregional (2P [nivel de significación bilateral] < 0,00001), la recidiva general (RR, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,82; 2P = 0,00006) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,80; IC 95 %, 0,67–0,95; 2P = 0,01).[59][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En contraste, en el caso de las mujeres sin compromiso ganglionar y con riesgo bajo de recidiva local, la reducción absoluta en la recidiva local a 5 años fue de solo 4 % (P = 0,002; IC 95 %, 1,8–6,2 %), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años (ganancia absoluta = 1,0 %; P > 0,1; IC 95 %, -0,8–2,8 %).

Además, en un análisis de los ensayos NSABP se observó que incluso en las pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm) sin compromiso ganglionar, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1 %) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[60]

Programación de la radioterapia posoperatoria

Se ha estudiado la secuencia óptima de la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía con conservación de la mama. De acuerdo con los siguientes estudios, el aplazamiento de la radioterapia durante varios meses después de la cirugía con conservación de la mama hasta la finalización de la quimioterapia adyuvante no parece tener un efecto negativo en el resultado general. Además, para las pacientes con riesgo alto de diseminación a distancia, quizás sea preferible iniciar la quimioterapia inmediatamente después de la cirugía con conservación de la mama.

Comprobación científica (programación de la radioterapia posoperatoria):

1. En un ensayo aleatorizado, las pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes:[61][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. Primero quimioterapia (n = 122) de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo (5-FU) y prednisona (CMFP) con doxorrubicina repetida cada 21 días durante 4 ciclos, seguida de radiación dirigida a la mama.
   2. Primero radiación dirigida a la mama (n = 122), seguida de la misma quimioterapia.

   Se observaron los siguientes resultados:

   • Después de una mediana de seguimiento de 5 años, la SG fue de 73 % para el grupo que recibió primero radioterapia y de 81 % para el grupo que recibió primero quimioterapia (P = 0,11).
   • Las tasas brutas a 5 años para la primera recidiva por sitio fueron de 5 % de recidiva local en el grupo de primero radioterapia, de 14 % de recidiva local en el grupo de primero quimioterapia, de 32 % de recidiva a distancia o regional en el grupo de primero radioterapia, y de 20 % de recidiva a distancia o regional en el grupo que recibió primero quimioterapia. Esta diferencia en el patrón de recidiva tuvo significación estadística limítrofe (P = 0,07).
   • En análisis posteriores, se indicó que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, excepto en los grupos que tenían márgenes negativos o que solo tenían compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos. En estos dos subgrupos, la secuencia de asignación afectó muy poco las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja.
   • Entre las posibles explicaciones del aumento en la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió primero radioterapia, figuran el hecho de que la quimioterapia se aplazó durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.
2. Otros dos ensayos aleatorizados no aportaron información útil, aunque estos no estaban diseñados de manea específica para abordar la programación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante.
   1. En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama recibieron un curso de ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU (CMF) (n = 194), seguido de radioterapia, y luego 5 ciclos adicionales de CMF, o recibieron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) (n = 199), seguidos de radioterapia.[62][Grado de comprobación: 1iiA]
      • No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a distancia y la SG entre estos dos grupos.
   2. En los ensayos del International Breast Cancer Study Group VI y VII también se modificó la programación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF y se notificaron resultados similares a los de NSABP-B-15.[63]

En estos estudios se observó que el aplazamiento de 2 a 7 meses de la radioterapia después de la cirugía no afectó la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis.[64][Grado de comprobación: 1iiA]

En un análisis no planificado de pacientes tratadas en un ensayo de fase III para evaluar el beneficio de añadir trastuzumab al tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2/neu, no se encontró aumento del riesgo de efectos adversos agudos ni aumento de la frecuencia de episodios cardíacos en las pacientes que recibieron al mismo tiempo radioterapia adyuvante y trastuzumab.[65] Por lo tanto, la administración de radioterapia de manera simultánea con trastuzumab es inocua y evita retrasar más el inicio de la radioterapia.

Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir al mínimo con las técnicas actuales de administración de radiación, y con una delimitación cuidadosa del volumen a irradiar. Los efectos tardíos de la radiación son los siguientes:

• Neumonitis por radiación. En un análisis retrospectivo de 1624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía conservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0 % después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[66]La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0 % con el uso de un campo de radiación supraclavicular y a 8,8 % cuando se administró quimioterapia simultánea. La incidencia fue de solo 1,3 % en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[66][Grado de comprobación: 3iii]
• Complicaciones cardíacas. Hay polémica sobre el aumento del riesgo de mortalidad cardíaca como resultado de la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta. Se observó aumento de la mortalidad cardíaca después de 10 a 15 años en las mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980 en comparación con las mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o que solo recibieron radiación en la mama derecha.[58,67,68,69] Es probable que la causa fuera la radiación que se administró en el miocardio izquierdo.

  Las técnicas modernas de radioterapia introducidas en la década de 1990 redujeron al mínimo la radiación profunda dirigida al miocardio subyacente cuando se utiliza radiación dirigida al lado izquierdo de la pared torácica o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[70,71]

  En un análisis de los datos del National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) de 1973 a 1989 en el que se revisó el número de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se produjo un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[72,73][Grado de comprobación: 3iB]

• Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única en la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia adyuvante aumenta el riesgo de edema del brazo en las mujeres sometidas a disección axilar. Se presenta edema en 2 a 10 % de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18 % de las pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.[74,75,76] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Linfedema).
• Plexopatía braquial. La lesión del plexo braquial después de la radioterapia ganglionar adyuvante es una entidad clínica poco frecuente en pacientes de cáncer de mama. En un estudio de una sola institución sobre técnicas modernas de radiación, 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales se sometieron a un seguimiento durante 5,5 años para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[77] El diagnóstico de esta lesión se estableció por evaluación clínica y de tomografía computarizada con el fin de diferenciar una lesión por radiación de una recidiva tumoral. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática en el plexo braquial fue de 1,0 %, comparada con 5,9 % cuando el tamaño de las fracciones usadas fue más alto (45 Gy en 15 fracciones).
• Cáncer de la mama contralateral. En un informe, se indicó aumento del cáncer de la mama contralateral en mujeres jóvenes menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de una mastectomía.[78] No aumentó el riesgo de cáncer de la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que recibieron radioterapia.[79] Se utilizan técnicas que minimizan la dosis de radiación dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[80]
• Riesgo de segundas neoplasias malignas. La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2 % a los 10 años.[81] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. Las fumadoras, sin embargo, tienen un aumento pequeño del riesgo de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[82]

Irradiación parcial de la mama

Comprobación científica (irradiación parcial de la mama):

1. En el ensayo RAPID (NCT00282035), se asignó al azar a 2135 mujeres de 40 años y más con carcinoma ductal in situ o cáncer de mama sin compromiso ganglionar tratadas con cirugía con conservación de la mama, para recibir irradiación parcial acelerada de la mama (IPAM) con haz externo (38,5 Gy en 10 fracciones administradas dos veces por día durante 5–8 días) o irradiación total de la mama (42,5 Gy en 16 fracciones administradas una vez por día durante 21 días, o 50 Gy en 25 fracciones administradas una vez por día durante 35 días).[83] Se observaron 65 recidivas tumorales ipsilaterales en la mama, 37 en el grupo de IPAM y 28 en el grupo de irradiación total de la mama.
   • En las pacientes tratadas con IPAM, la tasa acumulada a 5 años de recidiva ipsilateral de un tumor de mama fue de 2,3 % (IC 95 %, 1,4–3,2 %) y la tasa acumulada a 8 años fue de 3,0 % (IC 95 %, 1,9–4,0).
   • En las pacientes tratadas con irradiación total de la mama, la tasa acumulada a 5 años de recidiva ipsilateral de un tumor de mama fue de 1,7 % (intervalo, 0,9–2,5 %) y la tasa acumulada a 8 años fue de 2,8 % (intervalo, 1,8–3,9 %).
   • El CRI de IPAM versus irradiación total de la mama fue de 1,27 (IC 90 %, 0,84–1,91).
   • Por lo tanto, el límite superior estimado para el IC 90 % no superó el margen de no inferioridad de 2,02. El grupo de IPAM exhibió menos efectos tóxicos a corto plazo, pero más efectos tóxicos a largo plazo.[83][Grado de comprobación: 1iiD]
2. En el ensayo NSABP B-39/RTOG 0413 (NCT00103181), se asignó al azar a 4216 mujeres a irradiación total de la mama o IPAM.[84] La irradiación total de la mama se administró en 25 fracciones diarias de 50 Gy durante 5 semanas, con un refuerzo suplementario al lecho tumoral o sin este; la IPAM se administró con 34 Gy de braquiterapia o 38,5 Gy de radioterapia de haz externo en 10 fracciones durante 5 días de tratamiento dentro de un período de 8 días.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,2 años (intervalo intercuartil, 7,5–11,5), 90 (4 %) de las 2089 mujeres aptas para el desenlace principal en el grupo de IPAM y 71 (3 %) de las 2036 mujeres en el grupo de irradiación total de la mama tuvieron una recidiva ipsilateral tumoral en la mama (CRI, 1,22; IC 90 %, 0,94–1,58). Los resultados no cumplieron con los criterios de equivalencia preespecificados, un CRI de 1,50 o menos.
   • Los efectos tóxicos no fueron muy diferentes entre los grupos.[84][Grado de comprobación: 1iiD]

Terapia sistémica posoperatoria

El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales (ER o PR) recibirán terapia hormonal. La sobreexpresión de HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando no hay sobreexpresión de HER2 ni expresión de receptores hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en regímenes quimioterapéuticos, que a veces se combinan con abordajes dirigidos en investigación.

Un grupo de consenso internacional propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones de tratamiento sistémico.[85] Esta clasificación se describe a continuación con algunas modificaciones:

Cuadro 11. Tratamiento sistémico del cáncer de mama en estadio temprano de acuerdo con el subtipo^a

Subtipo	Opciones de tratamiento	Comentarios
HER2 = receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; PR = receptor de progesterona.
a Modificado de Senkus et al.[85]
Tipo luminal A
– Positivo para receptores hormonales	Terapia endocrina sola en la mayoría de los casos	Considerar la quimioterapia combinada si se presenta alguno de los siguientes casos:
– Negativo para HER2		– Carga tumoral alta (≥4 ganglios linfáticos, T3 o más alto)
– PR >20 %
– Ki67 bajo		– Grado 3
Tipo luminal B
– Positivo para receptores hormonales	Terapia endocrina y quimioterapia en la mayoría de los casos
– Negativo para HER2
– Ki67 alto o PR bajo
Positivo para HER2	Quimioterapia con terapia anti-HER2	Utilizar terapia endocrina si además hay un resultado positivo para receptores hormonales
		Para tumores pequeños sin compromiso ganglionar, se puede considerar omitir la quimioterapia y usa la terapia anti-HER2
Triple negativo	Quimioterapia	Para tumores pequeños sin compromiso ganglionar, se puede considerar omitir la quimioterapia

La selección de la terapia es más apropiada cuando parte del conocimiento del riesgo de individual de recidiva tumoral y se sopesa con los riesgos a corto y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este abordaje permite a los médicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios previstos de un tratamiento son razonables para su situación. Las opciones de tratamiento que se describen a continuación se deben modificar según las características de la paciente y el tumor.

Cuadro 12. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable

Grupo de pacientes	Opciones de tratamiento
ER = receptor de estrógeno; PR = receptor de progesterona.
Premenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales (ER o PR)	Sin tratamiento adicional
	Tamoxifeno
	Tamoxifeno y quimioterapia
	Inhibición del funcionamiento ovárico con tamoxifeno
	Inhibición del funcionamiento ovárico con inhibidor de la aromatasa
Premenopáusicas con cáncer negativo para receptores hormonales (ER o PR)	Sin tratamiento adicional
	Quimioterapia
Posmenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales (ER o PR)	Sin tratamiento adicional
	Terapia inicial con un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, seguido de un inhibidor de la aromatasa con quimioterapia o sin esta
Posmenopáusicas con cáncer negativo para receptores hormonales (ER o PR)	Sin tratamiento adicional
	Quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante desde 1970 hasta 2000: regímenes a base de antraciclinas versus ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo

En el metanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes a base de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo [5-FU]). El resultado del análisis general en el que se comparó el régimen CMF y los regímenes que contenían antraciclinas indicó una leve ventaja de estos últimos en mujeres pre y posmenopáusicas.[86]

Comprobación científica (regímenes a base de antraciclinas):

1. En el análisis general del EBCTCG se compararon de manera directa los regímenes que contenían antraciclinas (en su mayoría 6 meses de 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC] o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida [FAC]) con el régimen CMF (por vía oral [VO] o intravenosa [IV]) en alrededor de 14 000 mujeres, 64 % de las cuales eran menores de 50 años.[86]
   • En comparación con CMF, los regímenes a base de antraciclinas se relacionaron con una reducción leve, pero estadísticamente significativa, de 11 % de reducción proporcional en el riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16 % del riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre la quimioterapia a base de antraciclinas y el régimen CMF fue de alrededor de 3 % a 5 años y de 4 % a 10 años.[87][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Cabe destacar que se estudiaron a pocas mujeres de más de 70 años y no se obtuvieron conclusiones específicas para este grupo de edad.
   • Es importante indicar que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que las pacientes no se seleccionaron para recibir terapia adyuvante debido al estado de los receptores hormonales y que los ensayos se iniciaron antes de la aparición de la terapias con taxanos, dosis densas o trastuzumab.[86] Como resultado, los datos quizás no reflejan los desenlaces de las opciones de tratamiento en curso.

Los resultados de los estudios indican que es posible que las características del tumor (es decir, cáncer de mama con compromiso ganglionar y sobreexpresión de HER2/neu) sirvan para predecir la respuesta al tratamiento con antraciclinas.

Comprobación científica (régimen a base de antraciclinas para mujeres con amplificación de HER2/neu):

1. Los datos de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes de cáncer de mama con compromiso ganglionar, el beneficio derivado del tratamiento con dosis estándar versus dosis más bajas de ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU adyuvantes (CAF),[2] o la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] solo se restringe a las pacientes cuyos tumores sobrexpresan HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA]
2. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado de HER2/neu en 710 mujeres premenopáusicas con compromiso ganglionar para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante de CMF o ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF).[88][Grado de comprobación: 2A] Se midió el estado de HER2/neu mediante hibridación fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos.
   • El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación de HER2/neu se relacionó con una disminución en la supervivencia sin recaída (SSR) y la SG.
   • En las pacientes con amplificación de HER2/neu, la SSR y la SG aumentó cuando se usó CEF.
   • En ausencia de amplificación de HER2/neu, los regímenes CEF y CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI de recaída = 0,91; IC 95 %, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRI_{de muerte}, 1,06; IC de 95 %, 0,83–1,44; P = 0,68).
3. Se observaron resultados similares en un metanálisis de 8 ensayos aleatorizados (incluso el descrito antes) con 5354 pacientes de quienes se conocía el estado de HER2, en el que se compararon regímenes con antraciclinas y regímenes sin antraciclinas.[89]

Quimioterapia adyuvante desde 2000 hasta el presente: la función de la adición de taxanos a la terapia adyuvante

En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adición de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas para mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar.

Comprobación científica (adición de un taxano a un régimen a base de antraciclinas):

1. En un metanálisis de la literatura médica de 13 estudios, se demostró que el uso de un taxano mejoró la SSE y la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95 %, 0,79–0,87; P < 0,001; SG: CRI, 0,85, IC 95 %, 0,79–0,91; P < 0,001.[90][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las diferencias absolutas de la supervivencia a 5 años fueron de 5 % para la SSE y de 3 % para la SG a favor de los regímenes que contenían taxanos.
   • No hubo diferencias en los beneficios para los subconjuntos de pacientes definidos a partir del estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales ni el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se observaron diferencias obvias de la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
2. En un estudio intergrupal de los Estados Unidos (CLB-9344 [NT00897026]) mujeres con tumores con compromiso ganglionar se asignaron al azar para recibir 3 dosis de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m²) y ciclofosfamida en dosis fija (600 mg/m²) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Luego de la quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), las pacientes se asignaron al azar por segunda vez para recibir paclitaxel (175 mg/m²) cada 3 semanas durante 4 ciclos, o no recibieron tratamiento adicional; las mujeres con tumores positivos para receptores hormonales también recibieron tamoxifeno durante 5 años.[91][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, la adición de paclitaxel produjo mejorías estadísticamente significativas en la SSE (5 %) y la SG (3 %).
3. En el ensayo NSABP-B-28 (NCT01420185), 3060 mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar se asignaron al azar para recibir 4 ciclos de AC posoperatoria o 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Las mujeres menores de 50 años con enfermedad ganglionar y todas las mujeres mayores de 50 años recibieron tamoxifeno.[92][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La SSE mejoró significativamente con la adición de paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a 5 años, 76 vs. 72 %).
   • Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI, 0,93) y no fue estadísticamente significativa (P = 0,46).
4. En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se comparó el régimen FAC con el régimen de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1491 mujeres con compromiso ganglionar. Se administraron 6 ciclos de uno de los regímenes como terapia adyuvante posoperatoria.[93,94][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el grupo TAC la tasa de SSE a 5 años fue de 75 % en comparación con una SSE de 68 % en el grupo FAC (P = 0,001).
   • El régimen TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30 % más bajo (diferencia absoluta de 5 %) que el régimen FAC (CRI, 0,70; IC 98 %, 0,53–0,91; P < 0,008).
   • La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No hubo muertes relacionadas con infecciones en ninguno de los grupos. (Para obtener información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E1199 [NCT00004125]) con 4950 pacientes, se utilizó un diseño factorial para comparar 2 programas de administración (cada semana o cada 3 semanas) de los 2 fármacos (docetaxel vs. paclitaxel) después de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada 3 semanas.[95][Grado de comprobación: 1iiALos hallazgos del estudio son los siguientes:

• No se observaron diferencias en la comparación general de docetaxel y paclitaxel en la SSE (oportunidad relativa [OR], 1,03 IC 95 %, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los programas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95 %, 0,94–1,20; P = 0,33).
• Hubo una relación significativa entre el fármaco administrado, el programa de administración, la SSE (0,003) y la SG (0,01). Por lo tanto, en comparación con el paclitaxel administrado cada 3 semanas, el paclitaxel administrado 1 vez por semana mejoró la SSE (OR 1,27; IC 95 %, 1,01–1,57, P = 0,006) y la SG (OR 1,32, IC 95 %, 1,02–1,72, P = 0,01).
• El docetaxel administrado cada 3 semanas también fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95 %, 1,00–1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95 %, 0,88–1,46, P = 0,25).
• El docetaxel administrado cada semana no fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas. No se consignaron los motivos con anterioridad para anticipar que la variación del programa de administración de los dos fármacos tendría efectos opuestos.

Programa de quimioterapia: densidad de la dosis

Tradicionalmente, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama se administraba cada 3 semanas. En los estudios se buscó determinar si la disminución del período entre los ciclos de quimioterapia podría mejorar los desenlaces clínicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de dosis densas de quimioterapia para mujeres con cáncer de mama negativo para HER2.

Comprobación científica (administración de dosis densas de quimioterapia en mujeres con cáncer de mama negativo para HER2):

1. En un ensayo intergrupal de los Estados Unidos (CLB-9741 [NCT00003088]) con 2005 pacientes con compromiso ganglionar, se usó un diseño factorial de 2 × 2 para comparar la administración simultánea de AC seguida de paclitaxel y la administración consecutiva de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim, o cada 3 semanas.[96][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento con dosis densas mejoró la SSE, el criterio principal de valoración en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P = 0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P = 0,12).[97][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No hubo interacción entre la densidad y la secuencia.
   • La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes con dosis densas.[98][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un ensayo italiano (NCT00433420) se compararon 2 dosis semanales versus 3 dosis semanales de epirrubicina y ciclofosfamida (con 5-FU o sin este) en un diseño factorial, con un resultado similar al de un ensayo intergrupal de los Estados Unidos; sin embargo, en este ensayo también se demostró una diferencia en la SG.[99]
   • Para la comparación de densidad de las dosis, la SSE a 5 años fue de 81 % (IC 95 %, 79–84 %) en las pacientes tratadas cada 2 semanas y de 76 % (IC 95 %, 74–79 %) en las pacientes tratadas cada 3 semanas (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,92; P = 0,004).
   • Las tasas de SG a 5 años fueron de 94 % (IC 95 %, 93–96 %) y de 89 % (IC 95 %, 87–91 %; CRI, 0,65; 0,51–0,84; P = 0,001).[99][Grado de comprobación: 1iiA]
3. En un metanálisis de dosis densas y dosis estándar se incluyeron datos de 17 188 pacientes de 8 ensayos.[100]
   • Las pacientes que recibieron dosis densas de quimioterapia tuvieron mejor SG (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,79–0,93; P = 0,0001) y SSE (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,77–0,91; P < 0,0001) que aquellas tratadas con el programa convencional. Se observó un beneficio estadísticamente significativo para la SG de las pacientes con tumores negativos para ER (CRI, 0,8; P = 0,002) pero no en las pacientes con tumores positivos para ER (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,82–1,05; P = 0,25).
4. En un metanálisis de 26 ensayos aleatorizados en los que participaron 37 298 mujeres tratadas con quimioterapia de antraciclinas y taxanos se compararon los regímenes estándar (administrados cada 3–4 semanas) con regímenes de dosis más intensivas. Los regímenes que aumentan la intensidad de la dosis mediante acortamiento del intervalo entre los ciclos (es decir, terapia de dosis densas o administración de la misma dosis durante un período más corto) y mediante administración de fármacos en secuencia, permiten el uso de dosis más altas (por ejemplo, programa secuencial).[101]
   • Las pacientes que recibieron regímenes de dosis más intensas presentaron resultados superiores de supervivencia sin enfermedad (28,0 vs. 31,4 %; RR, 0,86; IC 95 %, 0,82–0,89; P < 0,0001) y SG (18,9 vs. 21,3 %; RR, 0,87; IC 95 %, 0,83–0,92; P < 0,0001) a los 10 años. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos con estado positivo y estado negativo para receptores.
5. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III (NCT01519700) se demostró la ausencia de inferioridad para la duración de la neutropenia grave de un biosimilar de filgrastim, EP2006, en comparación con el producto autorizado en los Estados Unidos.[102][Grado de comprobación: 1iDiv]

Docetaxel y ciclofosfamida

Los datos sobre si un régimen con antraciclina es más eficaz que un régimen sin antraciclina son inconsistentes. Ambos tipos de regímenes son aceptables y la elección debe ser individualizada según el riesgo y otras características del paciente.

Comprobación científica (docetaxel y ciclofosfamida):

1. El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con el régimen de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) se estudió en 1016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio I o estadio II. Las pacientes se asignaron al azar para recibir 4 ciclos de TC o AC como terapia adyuvante posoperatoria.[103,104][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. A los 7 años, se demostró que 4 ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[104]
      • La SSE fue significativamente superior con el régimen TC que con el régimen AC (81 vs. 75 %, CRI, 0,74; IC 95 %, 0,56–0,98; P = 0,033).
      • La SG fue significativamente superior con el régimen TC que con el régimen AC (87 vs. 82 %, CRI, 0,69; IC 95 %, 0,50–0,97; P = 0,032).
   2. Las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos con el régimen TC que con el régimen AC, pero más mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril.[103]

Los ensayos ABC fueron 3 ensayos sin enmascaramiento, aleatorizados, de fase III donde se comparó el régimen TC con regímenes de antraciclina, ciclofosfamida y un taxano (TaxAC) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama negativo para HER2 en estadio temprano.[105] Los 3 ensayos se analizaron de forma conjunta con un criterio principal de valoración de supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI). El objetivo principal fue determinar si el TC (grupo sin antraciclina) no era inferior a los grupos TaxAC. La inferioridad para TC se predefinió como un CRI de más de 1,18 para los grupos TC versus los grupos TaxAC. Un total de 2125 participantes se asignaron al azar a recibir TC y un total de 2127 participantes se asignaron al azar a recibir TaxAC.

• En un análisis interino de futilidad, el CRI de la SSEI fue de 1,202 (IC 95 % , 0,97–1,49) para TC versus TaxAC, lo que superó el límite predeterminado para definir a TC como inferior.
• La tasa de SSEI a 4 años fue de 88,2 % en las pacientes que recibieron TC y de 90,7 % en las pacientes que recibieron TaxAC (P = 0.04).
• A pesar de que los hallazgos apoyan el tratamiento con regímenes que contienen antraciclina, ciclofosfamida y un taxano, las diferencias absolutas entre TC y TaxAC fueron pequeñas. Los análisis exploratorios indican que los mayores beneficios de los regímenes TaxAC se observaron en pacientes con enfermedad triple negativa y enfermedad positiva para receptores hormonales con compromiso ganglionar axilar, lo que respalda la importancia de los regímenes sin antraciclina en pacientes con enfermedad de riesgo más bajo.

En el ensayo Plan B (NCT01049425) del grupo West German, se asignaron de manera aleatoria 2499 mujeres que presentaban enfermedad con compromiso ganglionar o enfermedad de riesgo alto sin compromiso ganglionar a recibir 4 ciclos de epirrubicina con ciclofosfamida y 4 ciclos de docetaxel (EC-T) o 6 ciclos de TC.[106] Después de una enmienda temprana, se excluyeron las mujeres con enfermedad positiva para receptor hormonal y un puntaje de recidiva menor a 12.

• Al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses, los desenlaces a 5 años fueron similares en los grupos EC-T y TC para la SSE (CRI, 1,004; IC 95 %, 0,776–1,299) y la SG (CRI, 0,937; IC 95 %, 0,654–1,342).[106][Grado de comprobación: 1iiDii]
• El límite de confianza superior de 90 % para la SSE no excedió el límite de no inferioridad de 1,467.
• Hubo 5 muertes relacionadas con el tratamiento entre las pacientes que recibieron TC y una muerte entre las que recibieron EC-T, pero los efectos adversos sintomáticos fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron EC-T.

Programación de la quimioterapia posoperatoria

El momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante no está claro. En un estudio de observación retrospectivo se notificaron los siguientes resultados:

1. En un estudio de una sola institución de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano diagnosticado entre 1997 y 2011, se reveló que las demoras en comenzar la quimioterapia adyuvante afectan de manera adversa los resultados de supervivencia.[107][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • El comienzo de la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía se relacionó con desenlaces adversos en las pacientes con cáncer de mama en estadio II (supervivencia sin recaída a distancia: CRI, 1,20; IC 95 %, 1,02–1,43) y cáncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95 %, 1,26–2,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95 %, 1,01–1,76) y supervivencia sin recaída a distancia: CRI, 1,36; IC 95 %, 1,02–1,80).
   • Las pacientes con tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y las pacientes con tumores positivos para HER2 que recibían trastuzumab y comenzaron la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía tuvieron una supervivencia más precaria (CMTN: CRI, 1,54; IC 95 %, 1,09–2,18; con cáncer positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49–6,39) que las pacientes que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días después de la cirugía.
   • Debido a las debilidades y limitaciones de este diseño de estudio, el momento óptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.

Efectos tóxicos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos más comunes son los siguientes:

• Náuseas y vómitos.
• Mielodepresión.
• Alopecia.
• Mucositis.

Los efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes:

• Insuficiencia cardíaca (si se utiliza una antraciclina).
• Complicaciones tromboembólicas.[108]
• Menopausia prematura.[109]
• Segunda neoplasia maligna (leucemia).[110,111,112]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento del cáncer; para obtener información sobre mucositis, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para obtener información sobre síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos).

Sin embargo, el uso de regímenes con antraciclinas —en especial, dosis altas de ciclofosfamida— se relacionó con un riesgo acumulado de leucemia aguda de 0,2 a 1,7 % a los 5 años.[110,111] El riesgo sube a más de 4 % en las pacientes que recibieron dosis acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m²) y ciclofosfamida (>6300 mg/m²).[112]

Se notificó que se presenta deterioro cognitivo después de la administración de algunos regímenes quimioterapéuticos.[113] No obstante, no hay datos de estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.

En el metanálisis del EBCTCG, se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20 % (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[87] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto con significación estadística marginal, pero que indicó que la quimioterapia no aumenta el riesgo de enfermedad contralateral. Además, en el análisis no se observó aumento de significación estadística en las muertes por otros cánceres o por causas vasculares en las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia.

Cáncer de mama negativo para HER2/neu

No hay un solo régimen de quimioterapia adyuvante que se considere estándar o superior a otro régimen para el cáncer de mama negativo para HER2/neu. Las opciones preferidas de tratamiento varían entre instituciones, regiones geográficas y médicos.

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que revisa los datos mundiales de los ensayos de cáncer de mama cada 5 años. En el metanálisis de 2011 del EBCTCG, en el que un grupo que recibió un régimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclina se comparó con un grupo que no recibió tratamiento, se reveló una mejora significativa del riesgo de recidiva (RR, 0,73; IC 95 %, 0,68–0,79), una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,79; IC 95 %, 0,72–0,85) y una reducción significativa de la mortalidad general (RR, 0,84; IC 95 %, 0,78–0,91), que se tradujo en una ganancia absoluta de 5 % de supervivencia.[114]

Cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se define por ausencia de tinción de ER, PR y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunas de las terapias más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como la terapia con trastuzumab y la terapia endocrina como la terapia con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.

Las pacientes con CMTN a menudo se tratan con terapia sistémica preoperatoria (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia sistémica preoperatoria). En el caso de las pacientes que primero se someten a cirugía, la quimioterapia combinada, por lo general, se administra en el entorno adyuvante.

Terapia de mantenimiento con capecitabina

La terapia de mantenimiento con capecitabina aumenta la SSE cuando se administra después de la terapia adyuvante.

Comprobación científica (terapia de mantenimiento con capecitabina):

1. En el ensayo SYSUCC-001 (NCT01112826) se incluyeron 443 mujeres (se analizaron 434) con CMTN de 13 instituciones chinas. Las mujeres habían recibido quimioterapia adyuvante y se asignaron al azar para no recibir más terapia o para recibir una dosis de 650 mg/m² de capecitabina 2 veces al día durante 1 año. El criterio principal de valoración del estudio fue la SSE.[115]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 61 meses, la tasa de SSE a 5 años fue de 82,5 % para las pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con capecitabina en comparación con 73,0 % para las pacientes que no recibieron terapia adicional (CRI, 0,64; IC 95 % , 0,42–0,95; P = 0,03).[115][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • De las pacientes que recibieron capecitabina, 45 % presentó eritrodisestesia palmoplantar, que fue de grado 3 en 7,7 % de las pacientes.
   • La tasa de pacientes que completó 1 año de terapia fue de 82,8 %.

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano:

El tratamiento estándar del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano es 1 año de terapia adyuvante dirigida a HER2.

Trastuzumab

En varios ensayos clínicos de fase III se abordó la función del anticuerpo anti-HER2/neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes con cánceres con sobreexpresión de HER2. En los resultados de los estudios se confirma el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 12 meses.

Comprobación científica (duración de la terapia con trastuzumab):

1. En el ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examinó si la administración de trastuzumab era eficaz como tratamiento adyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 cuando se administra después de terminar el tratamiento primario. Para la mayoría de las pacientes, el tratamiento primario fue un régimen de quimioterapia con antraciclinas preoperatorio o posoperatorio, y radioterapia regional local o sin esta. El trastuzumab se administró cada 3 semanas y se comenzó dentro de las primeras 7 semanas de completarse el tratamiento primario.[116][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a 1 de 3 grupos de estudio como sigue:

   • Observación (n = 1693).
   • Administración de trastuzumab durante 1 año (n = 1694).
   • Administración de trastuzumab durante 2 años (n = 1694).

   En el grupo de pacientes de trastuzumab durante 1 año versus el grupo de observación, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33 % tenía enfermedad sin compromiso ganglionar y casi 50 % tenía enfermedad negativa para receptores hormonales (ER y PR).[117]

   1. Administración de trastuzumab durante 1 año versus observación:
      • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11 años,[117] se encontró que la administración de trastuzumab durante 1 año mejoró la SSE (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,68–0,86; SSE a 10 años, 72 % vs 66 %; P < 0,0001) a pesar de que se presentó un cruce de 52 % de las pacientes del grupo de observación.
      • La administración de trastuzumab durante 1 año también mejoró la SG (CRI, 0,74; IC 95 %, 0,64–0,86; SG a 12 años, 79 vs. 73 %; P < 0,0001).[117][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. Administración de trastuzumab durante 1 año versus 2 años:
      • Después de una mediana de seguimiento de 11 meses, no se encontró beneficio de administrar trastuzumab durante 1 año más para la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,89–1,17).
   3. Se presentaron episodios cardiacos sintomáticos en 1 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y en 0,1 % de las pacientes del grupo de observación.
2. En el análisis combinado del ensayo NSABP-B-31 (NCT00004067) y el ensayo intergrupal NCCTG-N9831 (NCT00005970), el trastuzumab se administró cada semanal en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[118,119][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se confirmaron los resultados de HERA en un análisis conjunto de los 2 estudios, con una inscripción combinada de 3676 pacientes. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a 3 años, 87 vs. 75 %), y una mejoría significativa en la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años, 94,3 % en el grupo de trastuzumab vs. 91,7 % en el grupo de control; SG a 4 años = 91,4 % en el grupo de trastuzumab vs. 86,6 % en el grupo de control).[118]
   • Las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron una SSE más prolongada, con un riesgo menor de 52 % de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8 % a los 3 años y de 18 % a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53 % más bajo en las pacientes tratadas con trastuzumab (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,37–0,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte fue 33 % más bajo en el mismo grupo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,93; P = 0,015).[118]
   • En un análisis actualizado al cabo de una mediana de seguimiento de 8,4 años, la adición de trastuzumab a la quimioterapia condujo a una mejora relativa de 37 % en la SG (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,54–0,73; P < 0,001) y un aumento en la tasa de SG a 10 años de 75,2 a 84 %.[120]
3. En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y sobreexpresión de HER2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel y trastuzumab (AC-T y trastuzumab) o docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclinas).[121][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se observó un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab.
   • Para las pacientes que recibieron AC-T y trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84 % (CRI de la comparación con AC-T, 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue de 92 % (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81 % (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91 % (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control tuvo una tasa de SSE de 75 % y una tasa de SG de 87 %.
   • Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los 2 regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, el estudio no tuvo la potencia para detectar la equivalencia entre los 2 regímenes que contenían trastuzumab.
   • Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T y trastuzumab, que en el grupo que recibió TCH (P < 0,001).
   • Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. El grupo que recibió AC y trastuzumab mostró una ventaja pequeña, aunque sin significación estadística, en comparación con el grupo que recibió TCH.
   • Este ensayo respalda el uso de TCH como régimen adyuvante alternativo para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobrexpresa HER2, en especial, en mujeres en quienes preocupa el riesgo de efectos cardiotóxicos.
4. En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un curso mucho más corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años que tenían cáncer de mama con compromiso ganglionar o cáncer de mama sin compromiso ganglionar y con sobreexpresión de HER2 de riesgo alto (tumor >2 cm) recibieron 9 infusiones semanales de trastuzumab de manera simultánea con docetaxel o vinorelbina seguidas de FEC.[122][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95 %, 0,21–0,83; SSE a 3 años, 89 vs. 78 %).
   • La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95 %, 0,16–1,08).
5. En varios estudios se comparó la administración de trastuzumab durante 6 meses y durante 12 meses.[123,124,125]
   1. En una análisis intermedio del ensayo PHARE (NCT00381901) la tasa de SSE a 2 años fue de 93,8 % (IC 95 %, 92,6–94,9 %) en el grupo de 12 meses y de 91,1 % (89,7–92,4 %) en el grupo de 6 meses (CRI, 1,28; IC 95 %, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29).[123][Grado de comprobación:1iiA]
      • En el análisis final, después de observar 704 episodios, la tasa ajustada de CRI fue de 1,08 (IC 95 %, 0,93–1,25), y no se excluyó el CRI predeterminado de ausencia de inferioridad de 1,15.
   2. Se observaron resultados similares en un estudio mucho más pequeño de 481 pacientes dirigido por el Hellenic Oncology Research Group.[124][Grado de comprobación: 1iiA]
   3. En contraste, en el ensayo PERSEPHONE (NCT00712140) en el que participaron 4088 mujeres que experimentaron 512 episodios de supervivencia sin enfermedad (SSE) en el momento del análisis, se excluyó el margen predeterminado de ausencia de inferioridad (CRI, 1,07; IC 90 %, 0,93−1,24; ausencia de inferioridad, P = 0,011).[125][Grado de comprobación: 1iiA]
6. En el ensayo SOLD (NCT00593697), se comparó la administración de trastuzumab durante 9 semanas con la administración durante 1 año del mismo fármaco en 2174 mujeres con cáncer de mama positivo para HER2.[126]
   • No se pudo demostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento de 9 semanas para la SSE (CRI, 1,39; IC 90 % bilateral, 1,12−1,72).[126][Grado de comprobación: 1iiDii]
7. En un metanálisis que incluyó estos ensayos se concluyó que, con respecto a la SG, 1 año de trastuzumab fue superior a una duración más corta de la terapia; sin embargo, no hubo un beneficio significativo con 1 año de terapia en las pacientes con enfermedad de riesgo bajo.[127][Grado de comprobación: 1iiA]

En varios estudios, se evaluó el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los entornos neoadyuvante y adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante

En múltiples estudios se notificaron episodios cardíacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados más importantes de los estudios son los siguientes:

• En el estudio HERA (BIG-01-01), 0,6 % de las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron ICC grave (clase III–IV de la New York Heart Association).[116] La ICC fue sintomática en 1,7 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y 0,06 % de las pacientes del grupo de observación.
• En el ensayo NSABP B-31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[128] La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1 %, en comparación con 0,8 % en las pacientes del grupo de control (IC 95 %, 1,7–4,9 %).
• En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los 3 grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos fue de 0,35 % en el grupo A (sin trastuzumab), de 3,5 % en el grupo B (trastuzumab después de paclitaxel), y de 2,5 % en el grupo C (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
• En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006) (NCT00021255), se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38 % de las pacientes del grupo de AC y docetaxel (AC-D), 1,87 % del grupo de AC, docetaxel y trastuzumab (AC-DH) y 0,37 % del grupo de docetaxel, carboplatino y trastuzumab (DCbH).[129] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de disminución asintomática continua en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH en comparación con el grupo de AC-D o el grupo de DCbH.
• En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. Se conservó la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que recibieron trastuzumab adyuvante fue muy bajo.[122]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo específico en el dominio extracelular de HER2 e inhibe su dimerización. Se evaluó su uso en combinación con el trastuzumab en un ensayo aleatorizado del entorno posoperatorio.

Comprobación científica (pertuzumab):

1. En el ensayo Breast Intergroup (BIG) participaron 4805 mujeres con células cancerosas positivas para HER2 en un estudio de comparación enmascarada de un tratamiento de 12 meses de trastuzumab y un placebo versus un tratamiento de 12 meses de trastuzumab y pertuzumab, que se administró de manera simultánea con quimioterapia estándar y terapia hormonal.[130]
   • En el análisis definitivo del criterio principal de valoración (SSR del cáncer de mama), se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen de combinación (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,66–1,00; P = 0,45; SSE invasiva a 3 años, 94,1 vs. 93,2 %).
   • No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG en el primer análisis intermedio para este criterio de valoración.
   • Las pacientes que recibieron pertuzumab presentaron más diarrea de grado 3 (9,8 vs. 3,7 %) y fue más probable que presentaran insuficiencia cardiaca (0,6 vs. 0,2 %).

Neratinib

El neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de HER1, HER2 y HER4, que la FDA aprobó para la terapia adyuvante prolongada de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, y se administra después de la terapia con trastuzumab.

Comprobación científica (neratinib):

1. En el ensayo ExteNET (NCT00878709), se investigó la inocuidad y la eficacia de la administración de neratinib adyuvante durante 12 meses a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (n = 2840) que terminaron su terapia neoadyuvante con trastuzumab durante los 2 años previos a la aleatorización. Las pacientes recibieron 240 mg diarios de neratinib por vía oral o un placebo durante 1 año.[131][Grado de comprobación: 1iiA]
   • El criterio principal de valoración fue la SSE invasiva.
   • Después de una mediana de seguimiento de 5,2 meses (intervalo intercuartílico, 2,1–5,3), las pacientes del grupo de neratinib presentaron significativamente menos episodios de SSE invasiva en comparación con el grupo de placebo (grupo de neratinib, 116 episodios vs. grupo de placebo, 163 episodios; CRI estratificado, 0,73; IC 95 %, 0,57–0,92; P = 0,083). La tasa de SSE invasiva a 1 año fue de 90,2 % (IC 95 %, 88,3–91,8) en el grupo de neratinib y de 87,7 % (IC 95 %, 85,7–89,4) en el grupo de placebo.[132]
   • Los datos de SG no son definitivos.
   • Los efectos adversos más comunes de grado 1 o 2 fueron diarrea (neratinib, 55 % vs. placebo, 34 %), náuseas (41 vs. 21 %), fatiga (25 vs. 20 %), vómitos (23 vs. 8 %) y dolor abdominal (22 vs. 10 %). En la ficha técnica de la FDA se recomienda el uso profiláctico de loperamida durante los primeros 56 días del tratamiento y después, cuando sea necesario, para controlar la diarrea.
   • Los efectos adversos más comunes de grado 3 a 4 fueron diarrea (neratinib, 40 % vs. placebo 2 %). Todos los otros efectos adversos de grado 3 a 4 se presentaron en 2 % o menos de las pacientes.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales

Gran parte de la información de la comprobación científica de las siguientes secciones sobre el tratamiento de mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales se tomó en cuenta para el documento de pautas de la American Society of Clinical Oncology en el que se describen varias opciones de tratamiento para estas pacientes.[133] Se demostró que administrar terapia endocrina adyuvante durante 5 años disminuye de forma sustancial el riesgo de recidiva locorregional, recidiva a distancia, cáncer de mama contralateral y muerte por cáncer de mama.

La duración óptima de la terapia endocrina no está clara, si bien predominan los datos de comprobación científica para su uso durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos de 62 923 mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales en remisión después de 5 años de terapia endocrina, se observó estabilización del riesgo de recidiva tardía 5 a 20 años después del diagnóstico.[134][Grado de comprobación: 3iiiD] El riesgo de recidiva a distancia se correlacionó con el estado del tumor original (T) y de los ganglios linfáticos (N), que osciló entre 10 y 41 %.

Tamoxifeno

Se demostró que el tamoxifeno es beneficioso para las mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales.

Comprobación científica (tamoxifeno para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales en estadio temprano):

1. El EBCTCG llevó a cabo un metanálisis sobre el tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano mediante métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos, de ensayos aleatorizados que incluyeron a 144 939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. Un análisis publicado en 2015 se incluyó información de 80 273 pacientes participantes de 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante.[86][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En este análisis, se encontró que el beneficio del tamoxifeno se limitó a las mujeres con tumores de mama positivos para receptores hormonales o con estado desconocido para los receptores hormonales. En estas mujeres, el uso de tamoxifeno durante 5 años se relacionó con una reducción absoluta a 15 años de 12 % para la recidiva de 9 % para la mortalidad.
   • La asignación a un período de alrededor de 5 años de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31 %; gran parte de la reducción es independiente del uso de quimioterapia, la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado de PR y de otras características del tumor.
   • En el metanálisis también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con resultado positivo para receptores hormonales. El beneficio de recibir tamoxifeno durante 5 años fue similar para las mujeres menores de 50 años y mayores de 50 años. Además, la reducción proporcional de la recidiva y la mortalidad relacionadas con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar o sin este, aunque la mejora absoluta en la supervivencia a 10 años fue mayor en el grupo de cáncer de mama con compromiso ganglionar (5,3 vs. 12,5 % con 5 años de uso de tamoxifeno).
2. Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[135] De 1246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con resultado positivo para receptores hormonales se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metanálisis del EBCTCG y en varios ensayos aleatorizados grandes, se abordó la duración óptima del uso de tamoxifeno.[86,136,137,138,139] Se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno fue superior a periodos de tratamiento más cortos.

Comprobación científica (duración de la terapia con tamoxifeno):

1. En el metanálisis del EBCTCG se demostró que 5 años de terapia con tamoxifeno fue superior a períodos de tratamiento más cortos. Se notificaron los siguientes resultados:[86]
   • Se observó una ventaja muy significativa de recibir tamoxifeno durante un periodo de 5 años versus un periodo de 1 o 2 años, con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2 %; P < 0,001), y se observó una ventaja menos significativa respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9 %; P = 0,01).
2. En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS [NCT00003016]) se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno es superior a 5 años de terapia con tamoxifeno. Entre 1996 y 2005, se asignó al azar a 12 894 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano a recibir 10 o 5 años de terapia con tamoxifeno. Se notificaron los siguientes resultados:[139][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. En los resultados del estudio se reveló que un periodo de 10 años de tamoxifeno redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama (617 recidivas con 10 años de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 años de tamoxifeno; P = 0,002), redujo la mortalidad por cáncer de mama (331 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01) y redujo la mortalidad general (639 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01).
   2. Cabe destacar que desde el momento del diagnóstico inicial del cáncer de mama, los beneficios de un tratamiento durante 10 años fueron menos extremos antes del año 10 en comparación con el periodo posterior. A los 15 años del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15 % a los 10 años y de 12,2 % a los 5 años.
   3. La terapia con tamoxifeno durante 10, en comparación con 5 años, aumenta los siguientes riesgos:
      • RR de émbolo pulmonar, 1,87 (IC 95 %, 1,13–3,07, P = 0,01).
      • RR de accidente cerebrovascular, 1,06 (IC 95 %, 0,83–1,36).
      • RR de cardiopatía isquémica, 0,76 (IC 95 %, 0,6–0,95, P = 0,02).
      • RR de cáncer de endometrio RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30–2,34, P = 0,0002). Se debe notar que el riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5 a 14 posteriores al diagnóstico del cáncer fue de 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad durante los años 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducción absoluta de la mortalidad de 2,8 %.

   En los resultados del ensayo ATLAS se indica que continuar el tamoxifeno durante 5 años más es beneficioso para las mujeres que todavía estaban en la premenopausia después de los primeros 5 años de tamoxifeno adyuvante.[139] Las mujeres que están en la menopausia después de recibir tamoxifeno durante 5 años también se pueden tratar con IA. (Para obtener más información, consultar la sección Inhibidores de la aromatasa en la sección de este sumario sobre Cáncer de mama positivo para receptores hormonales).

Tamoxifeno y quimioterapia

Según los resultados de un análisis del EBCTCG, la administración de tamoxifeno a mujeres sometidas a quimioterapia adyuvante no atenúa el beneficio de la quimioterapia.[86] Sin embargo, el uso simultáneo de tamoxifeno y quimioterapia es menos eficaz que la administración simultánea.[140]

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

La comprobación científica indica que la ablación ovárica sola no es un sustituto eficaz de otras terapias sistémicas.[141,142,143,144,145] Asimismo, no se ha encontrado mejora significativa para los desenlaces de añadir una ablación ovárica al tratamiento con quimioterapia o tamoxifeno.[143,145,146,147,148]

Comprobación científica (tamoxifeno y supresión ovárica):

1. En el estudio más grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adición de ablación ovárica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asignó al azar a 2033 mujeres premenopáusicas (53 % había recibido quimioterapia) a recibir tamoxifeno o tamoxifeno y supresión ovárica con triptorelina o ablación quirúrgica o radioterapéutica.[149][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • En el informe inicial, tras una mediana de seguimiento de 5,6 años, no hubo una diferencia significativa en el criterio principal de valoración de SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66–1,04; P = 0,10); la tasa de SSE a 5 años fue de 86 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años, se demostró mejora de la tasa de SSE en el grupo que recibió tamoxifeno y supresión ovárica (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62–0,93; P = 0,009) en comparación con el tamoxifeno solo; la tasa de SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo.
   • Además, la SG a 8 años mejoró en el grupo que recibió tamoxifeno y supresión ovárica en comparación con el grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,92; P = 0,01); la tasa de SG a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.

     A pesar de los resultados iniciales de este estudio, en general desfavorables, el análisis de subgrupos indicó un beneficio de la supresión ovárica para mujeres que continúan en la premenopausia después de recibir quimioterapia. No obstante, en los resultados del seguimiento a 8 años no se demostró heterogeneidad para el efecto del tratamiento según la administración de quimioterapia, aunque las recidivas fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron quimioterapia.[150]

2. En un ensayo del Korean Breast Cancer Study Group (NCT00912548), se incluyeron 1293 mujeres premenopáusicas menores de 45 años, que habían recibido quimioterapia adyuvante y conservaron el funcionamiento ovárico o lo recuperaron después de 2 años con tamoxifeno. Las pacientes se asignaron al azar a recibir supresión del funcionamiento ovárico con goserelina y tamoxifeno o tamoxifeno solo.[151]
   • En el análisis con intención de tratar de 1282 pacientes, la tasa de SSE a 5 años fue de 89,8 % para las pacientes del grupo de goserelina y tamoxifeno y de 87,3 % para las pacientes del grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,49–0,98; P = 0,036).
   • La SG fue un criterio secundario de valoración y también mejoró en las pacientes del grupo de goserelina y tamoxifeno (CRI, 0,31; IC 95 %, 0,10–0,95; P = 0,039).[151][Grado de comprobación: 1iiA]

Inhibidores de la aromatasa

Mujeres premenopáusicas

Los inhibidores de la aromatasa (IA) se compararon con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas con supresión o ablación del funcionamiento ovárico. Los resultados de estos estudios son contradictorios.

Comprobación científica (comparación de un inhibidor de la aromatasa y tamoxifeno en mujeres premenopáusicas):

1. En un estudio (NCT00295646), 1803 mujeres que recibieron goserelina se asignaron al azar a un ensayo de diseño factorial 2 × 2 en el que se comparó anastrozol y tamoxifeno, con ácido zoledrónico o sin este.[152]
   • Después de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,81–1,44; P = 0,59).
   • La SG fue superior con el tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95 %, 1,08–2,83; P = 0,02).
2. En dos estudios sin enmascaramiento que se analizaron juntos (TEXT [NCT00066703] y SOFT [NCT00066690]), también se comparó el exemestano con tamoxifeno en 4690 mujeres premenopáusicas sometidas a ablación ovárica.[153]
   1. El uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE, (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,67–0,90; P < 0,001); la SSE a 8 años fue de 86,8 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica versus 82,8 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica.[153][Grado de comprobación: 1iDii]
   2. La tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia también fue más alta en el grupo de exemestano y supresión ovárica (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66–0,96; P = 0,02); esta tasa fue de 91,8 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica versus 89,7 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica.
   3. A pesar de las mejoras en la SSE y la ausencia de recidiva a distancia, no se observaron diferencias en la SG del grupo que usó exemestano y supresión ovárica en comparación con tamoxifeno y supresión ovárica (CRI 0,98; IC 95 %, 0,79–1,22; P = 0,84; SG a 8 años, 93,4 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica vs. 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica).[153][Grado de comprobación: 1iiA]
   4. En un informe de seguimiento sobre las diferencias en CV entre el grupo de exemestano y supresión ovárica versus el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica, se observaron los siguientes resultados (todas las diferencias citadas a continuación fueron significativas con un valor de P < 0,001 y se presentaron en pacientes que recibieron quimioterapia y que no la recibieron):[154]
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico notificaron más sofocos y sudoración en el transcurso de 5 años que las mujeres que recibieron exemestano y supresión del funcionamiento ovárico, aunque con el tiempo estos síntomas mejoraron.
      • Las pacientes que recibieron exemestano y supresión del funcionamiento ovárico notificaron más sequedad vaginal, mayor pérdida del interés sexual y dificultades para excitarse que las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico; estas diferencias se mantuvieron con el paso del tiempo.
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico sufrieron dolores óseos y articulares más intensos, en especial, a corto plazo, que las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico.
      • El cambio desde el valor inicial de los indicadores generales de CV fue pequeño y similar entre los grupos de tratamiento durante el periodo de 5 años.[154][Grado de comprobación: 1iC]

Mujeres posmenopáusicas

En las mujeres posmenopáusicas, el uso de IA seguidos de tamoxifeno o como sustituto de este ha sido objeto de múltiples estudios; los resultados se resumieron en un metanálisis de datos individuales de pacientes.[155]

Tratamiento inicial

Comprobación científica (inhibidor de la aromatasa vs. tamoxifeno como tratamiento inicial para mujeres posmenopáusicas):

1. En un ensayo aleatorizado grande con 9366 pacientes, se comparó el uso del IA anastrozol, la combinación de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con compromiso ganglionar o sin este. La mayoría (84 %) de las pacientes en el estudio tenían resultados positivos para receptores hormonales. Un poco más de 20 % de las pacientes habían recibido quimioterapia.[156]; [157][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinación en relación con el grupo de tamoxifeno solo.[156]
   • Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que las del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 100 meses en las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales, la SSE fue significativamente más larga en las pacientes que recibieron anastrozol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,76–0,94), pero la SG no mejoró (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,86–1,11; P = 0,7).[157]
   • Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia cáncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron más fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepción del aumento continuado en la frecuencia de cáncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el período posterior al tratamiento.[157]
2. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble grande con 8010 mujeres posmenopáusicas de cáncer de mama positivo para receptores hormonales, se comparó el uso de letrozol y tamoxifeno, administrados continuamente durante 5 años o con cambio al grupo del otro medicamento a los 2 años.[158] En el análisis actualizado del International Breast Cancer Study Group (IBCSG-1-98 [NCT00004205]) se notificaron resultados de 4922 mujeres que recibieron tamoxifeno o letrozol durante 5 años y sometidas a una mediana de seguimiento de 51 meses.[159][Grado de comprobación: 1iDii]
   • La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE a 5 años, 84,0 vs. 81,1 %).
   • La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75–1,11; P = 0,35).
3. En un metanálisis con información de 9885 mujeres de varios ensayos, el riesgo de recidiva a 10 años fue de 19,1 % en el grupo de IA versus 22,7 % en el grupo de tamoxifeno (RR, 0,80; IC 95 %, 0,73–0,88; P < 0,001). La tasa de mortalidad general a 10 años también se redujo de 24,0 a 21,3 %. (CRI, 0,89, IC 95 %, 0,8–0,97; P = 0,01).[155][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa secuencial versus tamoxifeno durante 5 años

En varios ensayos y metanálisis se examinó el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[160,161,162] Los datos de comprobación científica que se describen a continuación, indican que la administración secuencial de tamoxifeno y IA es superior a continuar tamoxifeno durante 5 años.

Comprobación científica (administración secuencial de tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa vs. tamoxifeno durante 5 años):

1. Un grupo condujo y notificó juntos 2 ensayos en secuencia en el que participaron 828 pacientes; en un ensayo se usó el IA aminoglutetimida y en el otro ensayo se usó anastrozol. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, en los grupos de IA se observó una mejora en la mortalidad por cualquier causa (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,42–0,88; P = 0,007).[162][Grado de comprobación: 1iiA]
2. Otros dos ensayos se notificaron juntos.[161] Se asignó al azar a 3224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno durante 5 años en total o pasar a tomar anastrozol durante 3 años. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,80; IC 95 %, P = 0,0009), pero no en la SG (SG a 5 años, IC 97 % para el grupo que cambió de tratamiento vs. IC 96 % para el grupo de tamoxifeno solo; P = 0,16).[162][Grado de comprobación: 1iDii]
3. En un estudio aleatorizado numeroso con enmascaramiento doble (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) (NCT00003418) con 4742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con el cambio a exemestano durante 5 años de terapia en las mujeres que recibieron 2 a 3 años de tamoxifeno.[163][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Luego del segundo análisis intermedio planificado, cuando se alcanzó una mediana de seguimiento de las pacientes de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente muy alta (P < 0,005) para la SSE (CRI, 0,68) a favor del grupo de exemestano.[163]
   • Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95 %, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[164][Grado de comprobación: 1iA]
   • Después de 2,5 años de la asignación al azar, menos de 3,3 % de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un episodio de SSE (IC 95 %, 1,6–4,9). El CRI de la SG fue de 0,85 (IC 95 %, 0,7–1,02; P = 0,08).[164]

En un metanálisis de 6 ensayos en los que participaron 11 798 pacientes, la tasa de recidiva a 10 años se redujo de 19 a 17 % en los grupos que recibieron IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,91; P = 0,0001). La mortalidad general a 10 años fue de 17,5 % en el grupo de tamoxifeno y de 14,6 % en el grupo de IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,91; P = 0,0002).[155][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa secuencial durante 5 años versus un inhibidor de la aromatasa durante 5 años

La comprobación científica indica que no hay un beneficio del uso en secuencia de tamoxifeno e IA durante 5 años comparado con el uso de IA durante 5 años.

Comprobación científica (tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa secuencial durante 5 años vs. un inhibidor de la aromatasa durante 5 años):

1. En un ensayo aleatorizado numeroso con 9779 pacientes, se comparó la SSE en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales que recibieron un tratamiento inicial de tamoxifeno secuencial durante 2,5 a 3 años seguido de exemestano durante 5 años en total versus exemestano solo por 5 años. Los criterios principales de valoración fueron las SSE a los 2,75 años y a los 5,0 años.[165][Grado de comprobación: 1iDii]
   • La SSE a 5 años fue de 85 % en el grupo de tratamiento secuencial y de 86 % en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,88–1,08; P = 0,60).
2. De modo similar, en el ensayo clínico IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon 2 grupos de tratamiento secuencial y otro de tratamiento con letrozol durante 5 años.[166][Grado de comprobación: 1iDii]
   • No hubo diferencia en la SSE cuando los 2 grupos de tratamiento secuencial se compararon con el tratamiento con letrozol durante 5 años (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95 %, 0,91–1,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95 %, 0,92–1,25; P = 0,36).
3. En el ensayo FATA-GIM3 (NCT00541086), que no se incluyó en el metanálisis, se comparó el tratamiento con tamoxifeno durante 2 años, seguido de 3 años con uno de los tres IA y el tratamiento con IA durante 5 años. No hubo diferencia significativa en la SG a 5 años entre los dos abordajes de tratamiento (88,5 % en el grupo que cambió de tratamiento y de 89,8 % en el grupo de tratamiento desde el inicio con IA (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,73–1,08; P = 0,23).[167]

En el metanálisis de los ensayos con 12 779 pacientes, la tasa de recidiva a 7 años se redujo ligeramente de 14,5 % a 13,8 % en los grupos que recibieron IA durante 5 años (RR, 0,90; IC 95 %, 0,81–0,99; P = 0,045). La mortalidad general a 7 años fue de 9,3 % en los grupos de tamoxifeno seguido por IA y de 8,2 % en los grupos de IA solo (RR, 0,89; IC 95 %, 0,78–1,03; P = 0,11).[155][Grado de comprobación: 1A]

Un inhibidor de la aromatasa versus otro durante 5 años

1. La actividad androgénica leve del exemestano llevó a que se condujera un ensayo aleatorizado en el que se evaluó si el exemestano podría ser preferible al anastrozol en términos de su eficacia (es decir, la SSC) y la toxicidad, como tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores hormonales.[168][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27 (NCT00066573), 7576 pacientes se asignaron al azar a recibir anastrozol o exemestano durante 5 años.
   • Después de una mediana de seguimiento de 4,1 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,18; P = 0,86).[168][Grado de comprobación: 1iiD]
   • Los dos tratamientos no fueron significativamente diferentes en términos del efecto en la densidad mineral ósea o la tasa de fracturas.[169][Grado de comprobación: 1iiD]
2. En el estudio Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE [NCT00248170], 4136 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales, se asignaron al azar a recibir letrozol o anastrozol.[170]
   • No hubo diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,80–1,07; P = 0,3150) en el momento del análisis final que se hizo cuando se llegó a 709 de los 959 episodios previstos.
   • No se encontraron diferencias importantes en los efectos adversos entre los grupos.
3. En el ensayo FATA-GIM3, 3697 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales se asignaron al azar a recibir uno de los tres IA durante 5 años o después de 2 años de tamoxifeno. No hubo diferencias significativas en la SSE a 5 años (90,0 % para anastrozol, 88,0 % para exemestano y 89,4 % para letrozol; P = 0,24) de los tres grupos de IA.[167]

Cambio a un inhibidor de la aromatasa después de 5 años de tamoxifeno

La comprobación científica, como se describe a continuación, indica que el cambio a IA después de 5 años de tamoxifeno es superior a suspender el tamoxifeno en ese momento.

1. En un estudio aleatorizado numeroso con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140]) con 5187 pacientes, se comparó el uso de letrozol versus un placebo en mujeres posmenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales que recibieron tamoxifeno durante cerca de 5 años (intervalo, 4,5–6,0).[171][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Después del primer análisis intermedio planificado, cuando se alcanzó una mediana de seguimiento de las pacientes de 2,4 años, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente muy alta (P < 0,008) para la SSE (CRI, 0,57) a favor del grupo de letrozol.[171]
   • Después de 3 años de seguimiento, 4,8 % de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios en comparación con 9,8 % de las mujeres del grupo de placebo (IC 95 % para la diferencia, 2,7–7,3 %). Debido a que el estudio se desenmascaró de manera temprana, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[172,173]
   • En un análisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis intermedio.[174] Además, se encontró una mejora estadísticamente significativa en la SSE a distancia en las pacientes que recibieron letrozol (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la población total en estudio, las pacientes con compromiso ganglionar que recibieron letrozol también experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigió para comparaciones múltiples.
2. En el ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se diseñó para comparar 5 años de exemestano y placebo después de 5 años de tamoxifeno se interrumpió de modo prematuro cuando se revelaron los resultados del estudio CAN-NCIC-MA17. En el momento del análisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar a recibir exemestano siguieron usando el fármaco y 344 de las 779 pacientes asignadas al azar a recibir un placebo se habían cambiado al grupo de exemestano.[175][Grado de comprobación: 1iDii]
   • En un análisis por intención de tratar del criterio principal de valoración del estudio, la SSE, no se demostró un beneficio significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).

Duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa

No queda clara la duración óptima de la terapia con IA y, en múltiples estudios se evaluaron tratamientos superiores a 5 años.

Comprobación científica relacionada con la prolongación de la terapia endocrina después de 5 años de la terapia adyuvante inicial con inhibidores de la aromatasa:

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se evaluó el efecto de la administración de 5 años adicionales de letrozol versus placebo en 1918 mujeres que habían recibido IA durante 5 años.[176] Se incluyeron pacientes que recibieron antes tamoxifeno. Si bien la mayoría de las mujeres del estudio (70,6 %) recibieron antes tamoxifeno adyuvante durante 4,5 a 6 años, una proporción significativa (20,7 %) se trataron al inicio con IA.
   1. En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SSE, el criterio principal de valoración, mejoró significativamente en las pacientes asignadas al azar a recibir letrozol (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,48–0,91; P = 0,01) y la SSE a 5 años mejoró de 91 a 95 %.[176][Grado de comprobación: 1iDii]
   2. No se observaron diferencias en las tasas de SG (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,73–1,28; P = 0,83). Más pacientes del grupo de letrozol presentaron fracturas (14 %) que las pacientes del grupo de placebo (9 %) (P = 0,001).
   3. Se evaluó la CV con los instrumentos Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y Menopause-Specific QOL (MENQOL). Más de 85 % de las participantes completaron las evaluaciones anuales durante 5 años.
      • No se encontraron diferencias entre los grupos en las cuatro subescalas de MENQOL ni en el puntaje resumido de SF-36.
      • Los puntajes de SF-36 correspondientes al componente emocional y de dolor corporal fueron significativamente peores desde el punto de vista estadístico (P = 0,03) entre las pacientes que recibieron letrozol, pero las diferencias observadas fueron menores que el mínimo de diferencias clínicamente importantes para el instrumento SF-36.
2. En un estudio aleatorizado de fase III se evaluó el efecto de la administración de letrozol durante 2,5 años adicionales versus 5 años de letrozol en 1824 mujeres que habían recibido IA durante 5 años.[177][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • Los episodios de SSE fueron similares entre ambos grupos (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,74–1,16). El intervalo sin metástasis a distancia también fue similar (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,78–1,45).
   • En un análisis de subgrupo no se identificaron a las pacientes que se beneficiaron de la terapia prolongada de 5 años.
   • En este estudio no se demostró superioridad de la terapia de IA durante 10 años sobre la terapia de IA durante 7,5 años.
3. En un ensayo de fase III (NSABP-B42 [NCT00382070]) 3966 mujeres que habían recibido 5 años de terapia adyuvante inicial con IA o que habían recibido tamoxifeno durante 2 a 3 años seguido de IA se asignaron al azar y con enmascaramiento doble para recibir 5 mg de letrozol o placebo durante 5 años más.[178][Grado de comprobación: 1iDii] El análisis previsto de la SSE se llevó a cabo después de una mediana de seguimiento de 6,9 años.
   • La SSE a 7 años fue de 81,3 % en el grupo de placebo y 84,7 % en el grupo de letrozol (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,73–0,999; P = 0,048). La diferencia observada no alcanzó significación estadística en el análisis intermedio.
   • No hubo diferencia estadísticamente significativa de los efectos adversos entre los grupos.
4. En un ensayo de fase III dirigido por el IBCSG (SOLE [NCT00553410]) 4851 mujeres posmenopáusicas seleccionadas con un resultado positivo para receptores que habían recibido 5 años de terapia adyuvante con IA, un modulador selectivo de los receptores de estrógeno o ambos, se asignaron al azar para recibir 2,5 mg de letrozol cada día durante 5 años o en un programa intermitente con un descanso farmacológico de 3 meses al final de cada uno de los 4 primeros años, excepto durante el año final.[179]
   • No hubo ventaja del uso de un programa intermitente con respecto a la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,93–1,26; P = 0,31) o la frecuencia de efectos adversos.[179][Grado de comprobación: 1iiDii]
5. En un ensayo aleatorizado de fase III dirigido por el Dutch Breast Cancer Study Group (DATA [NCT00301457]) 1860 mujeres posmenopáusicas seleccionadas con resultado positivo para receptores que habían recibido 2 a 3 años de tamoxifeno se asignaron al azar para recibir 3 o 6 años de anastrozol (1 mg diario).[180]
   • Al cabo de 3 años, 1660 de estas mujeres no tenían enfermedad: entre ellas, se observó que la SSE mejoró, pero no de forma estadísticamente significativa en el grupo de terapia extendida (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,62–1,02).[180][Grado de comprobación: 1iiDii] Las mialgias y la osteoporosis u osteopenia fueron más frecuentes en el grupo de terapia extendida.
6. En el estudio de fase III ABCSG-16 publicado como resumen, 3484 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales que habían completado 5 años de terapia endocrina con tamoxifeno o IA se asignaron a recibir 2 o 5 años de terapia extendida con anastrozol. El criterio principal de valoración fue la SSE. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG, el tiempo hasta un cáncer de mama contralateral, el tiempo hasta un segundo cáncer, las fracturas y la toxicidad.[181]
   • Después de 10 años de seguimiento, no hubo diferencia en la SSE en los dos grupos (71,1 % para el ciclo de 2 años vs. 70,3 % para el ciclo de 5 años [CRI, 0,997; IC 95 %, 0,86–1,15; P = 0,982]). Además, no hubo diferencias entre los grupos en la SG, el tiempo hasta un segundo cáncer primario ni el tiempo hasta un cáncer de mama contralateral.
   • Se presentó una tendencia no significativa hacia más fracturas en el grupo de 5 años.

Terapia endocrina y terapia con inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina

Se ha relacionado a la CDK4 y la CDK6 con la proliferación continua del cáncer de mama positivo para el receptor hormonal resistente a la terapia endocrina. La FDA aprobó los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (CDK), en combinación con la terapia endocrina, como tratamiento de primera línea o posterior para pacientes con cáncer de mama negativo para HER2 positivo para receptores hormonales en estadio avanzado y ahora se están estudiando en el entorno adyuvante.

Comprobación científica (inhibidores de CDK en el entorno adyuvante):

1. En el ensayo monarchE (NCT03155997) se examinó el efecto de añadir abemaciclib a la terapia endocrina estándar en mujeres con cáncer de mama negativo para HER2 positivo para receptores hormonales que tenían riesgo alto de recidiva.[182] En el ensayo, se inscribieron 5637 mujeres que cumplían con uno de los siguientes criterios: compromiso de 4 o más ganglios; compromiso de 1 a 3 ganglios y tumor de 5 cm o más, grado histológico 3 o Ki67 central de 20 % o más. Las mujeres se asignaron al azar en una proporción 1:1 a la atención estándar de terapia endocrina adyuvante con abemaciclib sin anonimato (150 mg 2 veces al día durante 2 años) o sin abemaciclib. El criterio principal de valoración fue la SSEI y los criterios secundarios de valoración fueron la SSR a distancia, la SG y la inocuidad.
   • En un análisis intermedio de eficacia previsto, se observaron 323 eventos de SSEI en la población con intención de tratar. Se demostró que la SSEI fue superior con abemaciclib y terapia endocrina versus terapia endocrina sola (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,60–0,93; tasas de SSEI a 2 años, 92,2 vs. 88,7 %; P = 0,01).[182][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • Debido a los efectos adversos, se ajustó la dosis de abemaciclib en 1901 pacientes (68,1 %); 56,9 % de estas pacientes 56,9 % omitió dosis y 41,2 % tuvo reducciones de la dosis. En el grupo de abemaciclib, 463 pacientes (16,6 %) suspendieron el abemaciclib por los efectos adversos; 306 de ellas continuaron con la terapia endocrina cuando suspendieron el abemaciclib.
2. En el ensayo PALLAS (NCT02513394), se estudió el efecto de añadir palbociclib a la terapia adyuvante estándar en mujeres con cáncer de mama negativo para HER2 positivo para receptores hormonales en estadio II a III.[183] En el ensayo, 5760 mujeres se asignaron al azar en una proporción 1:1 sin enmascaramiento a recibir uno de los dos regímenes dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia endocrina. El criterio principal de valoración fue la SSEI.
   • En el momento del segundo análisis interino, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,76–1,15; tasas de SSEI a 3 años, 88,2 vs. 88,5 %; P = 0,51).[183][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • A medida que la prueba estadística de futilidad superó el límite preespecificado, el comité de seguridad de datos recomendó que los pacientes interrumpieran el tratamiento con palbociclib.
   • La neutropenia y la leucopenia fueron mucho más frecuentes en los pacientes del grupo de palbociclib y la fatiga fue un poco más común, pero no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.

Terapia de modificadores óseos

Tanto los bisfosfonatos como el denosumab se han evaluado como terapias adyuvantes para el cáncer de mama en estadio temprano; sin embargo, la función de estos fármacos como terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no es clara. En comparación con el denosumab, el grado de comprobación científica que respalda el uso de los bisfosfonatos es mayor y hay datos probatorios que respaldan la mejoría de la mortalidad por cáncer de mama, un criterio de valoración que es más importante desde el punto de vista clínico.

Comprobación científica (bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano):

1. Se condujo un metanálisis que incluyó información individual de 80 273 pacientes que participaron en 26 ensayos de terapia adyuvante con cualquier tipo de bisfosfonato.[184] En general, el uso de bisfosfonatos se relacionó con reducciones de significación estadística limítrofe en las recidivas (RR, 0,94; IC 95 %, 0,87–1,01; 2P = 0,08), las recidivas a distancia (RR, 0,92; IC 95 %, 0,85–0,99; 2P = 0,03) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,91; IC 95 %, 0,83–0,99; 2P = 0,04); no obstante la reducción de las recidivas óseas fue más definida (RR, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; 2P = 0,004).
   • En el análisis de subgrupos predeterminado, el tratamiento no tuvo un efecto aparente en ningún resultado, pero en 11 767 mujeres posmenopáusicas produjo reducciones muy significativas en las recidivas (RR, 0,86; IC 95 %, 0,78–0,94; 2P = 0,002), las recidivas a distancia (RR, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,92; 2P = 0,0003), las recidivas óseas (RR, 0,72; IC 95 %, 0,60–0,86; 2P = 0,0002) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,93; 2P = 0,002).[184]
2. En el ensayo ABCSG-18 (NCT00556374) se asignó al azar a 3435 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores que recibían IA para que recibieran denosumab o un placebo cada 6 meses durante la terapia con IA.[185] Se dio a conocer a las pacientes los medicamentos que tomaban cuando se notificaron los resultados relacionados con episodios óseos y se permitió que las pacientes que tomaban placebo pasaran al grupo del medicamento activo.
   • En un análisis por intención de tratar de acuerdo con la asignación original, la SSE, un criterio secundario de valoración, mejoró en las pacientes asignadas al azar a recibir denosumab (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,98; P = 0,0260; SSE a 5 años, 89,2 vs. 87,3 %).[185][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La frecuencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos.
3. En el ensayo D-CARE (NCT01077154), se asignó al azar a 4509 mujeres con cáncer de mama en estadio II o estadio III para recibir denosumab o un placebo.[186]
   • El criterio principal de valoración de supervivencia sin metástasis óseas no fue significativamente diferente entre los grupos (mediana, no alcanzada por ningún grupo; CRI, 0,97; IC 95 %, 0,82−1,14; P = 0,70).[186][Grado de comprobación: 1iDii]

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado a fin de reducir el volumen tumoral y permitir una intervención quirúrgica definitiva. El tratamiento con quimioterapia preoperatoria también en ocasiones posibilita la terapia de conservación de la mama en pacientes que no son candidatas para la conservación de la mama en el momento de la presentación inicial. Asimismo, la quimioterapia preoperatoria a veces reduce la necesidad de una DGLA en pacientes que presentan enfermedad con compromiso ganglionar.

En un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados realizados en 2005, se demostró que la se relaciona con SSE y SG idénticas a la administración de la misma terapia en el entorno adyuvante.[187][Grado de comprobación: 1iiA]

En 2019, el Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group realizó un metanálisis con datos individuales de 4756 mujeres que participaron en 10 ensayos en los que se comparó la quimioterapia neoadyuvante con el mismo régimen administrado en el entorno adyuvante.[188] En comparación con la terapia adyuvante, la terapia neoadyuvante se relacionó con un aumento de frecuencia de conservación de la mama (65 vs. 49 %). No hubo diferencias entre la quimioterapia neoadyuvante y la terapia adyuvante con respecto a la recidiva a distancia, la mortalidad por cáncer de mama o muerte por cualquier causa; sin embargo, la terapia neoadyuvante se relacionó con recidiva local a 15 años más alta (21,4 vs. 15,9 %; cociente de tasas, 1,37; IC 95 %, 1,17−1,61; P = 0,001).[188][Grado de comprobación: 1iiA]

La respuesta patológica completa (RPC) se ha utilizado como un criterio indirecto de valoración de los desenlaces a largo plazo, como SSE, SSC o SG, en ensayos clínicos preoperatorios de cáncer de mama. En un análisis conjunto (CTNeoBC) de 11 ensayos aleatorizados preoperatorios (n = 11 955) se determinó que la RPC definida como la ausencia de cáncer invasivo residual en la mama y los ganglios axilares, en presencia de cáncer in situ o sin este (ypT0/is ypN0 o ypT0 ypN0), proporcionó una mejor relación con desenlaces mejorados en comparación con la erradicación de un tumor invasivo solo en la mama (ypT0/is).[189] La RPC no se pudo validar en este estudio como criterio indirecto de valoración para la mejoría de la SSC y la SG.[189][Grado de comprobación: 3iiiD] Debido a la estrecha relación de la RPC con desenlaces mucho mejores en pacientes individuales con subtipos más malignos de cáncer de mama, la FDA apoyó el uso de la RPC como criterio de valoración en ensayos clínicos preoperatorios con pacientes de cáncer de mama en estadio temprano y de riesgo alto.

La terapia neoadyuvante es en particular propicia para las pacientes con enfermedad triple negativa o positiva para HER2, cuando la respuesta patológica se usa como una guía para elegir la mejor terapia adyuvante después de una cirugía (para obtener más información, consultar la sección Cáncer de mama triple negativo y la sección Cáncer de mama positivo para HER2/neu de este sumario).

Actualmente, se está evaluando la omisión de la radioterapia posoperatoria dirigida a los ganglios regionales en pacientes que al inicio presentan compromiso ganglionar, pero que luego de la terapia neoadyuvante ya no tienen compromiso ganglionar.

Selección de pacientes, estadificación, tratamiento y seguimiento

La atención multidisciplinaria por un equipo experimentado para las pacientes sometidas a terapia preoperatoria es esencial para optimizar los siguientes aspectos:

• Selección de pacientes.
• Elección de la terapia sistémica.
• Tratamiento y abordaje quirúrgico axilar.
• Decisión de administrar radioterapia adyuvante.

Las características histológicas del tumor, el grado y el estado de los receptores se evalúan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes con tumores de tipo histológico lobulillar, de grado bajo o con expresión alta de receptores hormonales y estado negativo para HER2 respondan a la quimioterapia y se deben considerar someterlas a cirugía primaria; en especial, cuando no hay compromiso clínico de los ganglios. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia después de la cirugía, se debe evitar un régimen de tercera generación (a base de antraciclinas o taxanos).

Antes de comenzar la terapia preoperatoria, se debe evaluar la extensión de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica incluye los siguientes procedimientos:[190]

• TC del tórax y el abdomen, y una gammagrafía ósea.
• Tomografía por emisión de positrones.

Se obtienen imágenes iniciales de la mama cuando se desea una terapia con conservación de la mama, de modo que se identifica la localización del tumor y se excluye la enfermedad multicéntrica. Por lo general se toma una biopsia de las anomalías sospechosas antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de cada tumor de mama. En lo posible, se deben obtener biopsias de los ganglios axilares sospechosos antes de comenzar el tratamiento sistémico.

En pacientes sin compromiso ganglionar en el examen clínico, que recibieron quimioterapia neoadyuvante, se suele obtener una biopsia de GLC en el momento de la cirugía. En pacientes con compromiso ganglionar, detectado mediante examen clínico o por imágenes, quizás se realice una biopsia de GLC en una paciente sin compromiso ganglionar después de la terapia preoperatoria.[191] El uso de mapeo dual con radiocoloide y colorante azul y la recuperación de al menos 3 ganglios sin compromiso, se relacionó con una tasa más baja de falsos negativos; en estos pacientes en ocasiones se omite la DGLA.[192][Grado de comprobación: 2Div]; [193][Grado de comprobación: 3iiD]; [194][Grado de comprobación: 3iiDiv]

Cuando se considere administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:

• Un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para tumores de mama negativos para HER2.
• Quimioterapia y terapia dirigida a HER2 para la enfermedad positiva para HER2.
• En condiciones ideales, todo el régimen de tratamiento se administra antes de la cirugía.
• La quimioterapia es una opción para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales. Está en investigación el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las pacientes que no pueden recibir quimioterapia.
• Está en investigación el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las mujeres premenopáusicas con cáncer sensible al tratamiento hormonal.

Es necesaria la evaluación clínica frecuente de la respuesta al tratamiento después de comenzar la terapia preoperatoria. También se necesita repetir la evaluación radiográfica si el objetivo quirúrgico es la conservación de la mama. Las pacientes con enfermedad progresiva durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un régimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirugía, si es posible.[195,196] Aunque la transición a un régimen sin resistencia cruzada produce una tasa más alta de RPC que la continuación de la misma terapia, no hay comprobación científica clara de que otros desenlaces del cáncer de mama mejoran con este abordaje.

Cáncer de mama negativo para HER2/neu

En los ensayos iniciales se examinó si los regímenes a base de antraciclinas utilizados en el entorno adyuvante prolongan la SSE y la SG cuando se utilizan en el entorno preoperatorio. La comprobación científica indica tasas más altas de la terapia con conservación de la mama cuando el régimen de quimioterapia a base de antraciclinas se administra antes de la cirugía y no después, pero no se notó ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.

Comprobación científica (régimen preoperatorio a base de antraciclinas):

1. Un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) se diseñó para determinar si la combinación preoperatoria de 4 ciclos de AC prolongaría de manera más eficaz la SSE y la SG que la misma quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.[197,198,199][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de la terapia preoperatoria, 36 % de las pacientes presentaron una respuesta clínica completa.
   • Más pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria se pudieron someter a procedimientos con conservación de la mama en comparación con las pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60 %; P = 0,001).
   • Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a distancia, ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con las que recibieron quimioterapia posoperatoria.
2. Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado de EORTC (EORTC-10902), no se demostró mejora en la SSE o la SG, pero sí se observó un aumento de la frecuencia de cirugía conservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[200][Grado de comprobación: 1iiA]

Para mejorar los resultados observados con el régimen AC solo, se añadió un taxano a la quimioterapia. Los siguientes resultados del estudio apoyan la adición de un taxano a un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas para los tumores de mama negativos para HER2.

Comprobación científica (régimen de quimioterapia a base de antraciclinas o taxanos):

1. Con el objetivo de mejorar los resultados observados con el régimen AC solo, se condujo el ensayo del NSABP (NSABP B-27 [NCT00002707]).[201][Grado de comprobación: 1iiD]
   • La administración preoperatorio del régimen AC seguido de docetaxel se relacionó con una tasa de respuesta clínica completa más alta que la administración de AC solo (63,6 % para AC seguido de docetaxel y 40,1 % para AC solo; P < 0,001); también se observó una tasa de RPC más alta (26,1 % para AC seguido de docetaxel y 13,7 % para el AC solo; P < 0,001).
2. Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de regímenes a base de antraciclinas y taxanos para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[195]
3. También se evaluaron programas alternativos a base de antraciclinas y taxanos (TAC simultáneo) que tienen eficacia similar al abordaje secuencial descrito antes.[202][Grado de comprobación: 1iiDiv]
4. En el estudio de fase III GeparSepto (NCT01583426) se investigó el uso de un taxano distinto (nab-paclitaxel) en pacientes cáncer de mama primario no tratado.[203] Las pacientes (n = 1229) se asignaron al azar a recibir nab-paclitaxel o paclitaxel durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida (EC). La tasa de RPC fue más alta en el grupo de nab-paclitaxel (233 pacientes, 38 %; IC 95 %, 35–42 %) que la tasa del grupo de paclitaxel (174 pacientes, 29 %; IC 95 %, 25–33 %).[203][Grado de comprobación: 1iiDiv] Sin embargo, en el ensayo ETNA (NCT01822314) en el que se comparó el nab-paclitaxel neoadyuvante con el paclitaxel seguido de una terapia con base en antraciclinas, no se observó una diferencia significativa en la RPC; además, la neutropenia y la neuropatía periférica fueron más frecuentes en el grupo de nab-paclitaxel.[204] Es posible que las diferencias en la dosis de taxano y el cronograma explique las diferencias en los ensayos GeparSepto y ETNA.
5. No se ha comprobado que la incorporación de otros citotóxicos a los regímenes a base de antraciclinas o taxanos ofrezca un beneficio adicional significativo para la conservación de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con cáncer de mama no seleccionadas.[205][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Cáncer de mama triple negativo

Los resultados son prometedores cuando se añade carboplatino a los regímenes de quimioterapia combinada de antraciclinas y taxanos en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN). Se necesitan más estudios definitivos en el futuro para la evaluación de los criterios de valoración de supervivencia y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia antes de que se considere que el nuevo estándar de atención es la adición de carboplatino a la quimioterapia preoperatoria estándar.

Comprobación científica (adición de carboplatino a un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para pacientes con cáncer de mama tripe negativo):

1. En el ensayo GeparSixto (NCT01426880), se añadió carboplatino al tratamiento principal de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos.[206][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • Se observaron tasas más altas de RPC con la adición de carboplatino al tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos en comparación con la administración solo del régimen a base de antraciclinas y taxanos (36,9 vs. 53,2 %; P = 0,005) en los pacientes de CMTN.
   • Las pacientes con mutaciones en BRCA presentaron una tasa más alta de RPC, que no aumentó con la adición de carboplatino (66,7 % en el grupo sin carboplatino vs. 65,7 % en el grupo con carboplatino).
   • La SSE a 3 años fue más alta en los pacientes con CMTN asignados al azar al grupo de carboplatino (86,1 vs. 75,8 %; CRI, 0,56; IC 95 %, 0,34−0,93), pero no hubo diferencias en la SG.[207]
   • El régimen más intensivo también se relacionó con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48 %).
2. En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se comparó la administración del tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos solo o combinado con carboplatino en pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[208][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La tasa de RPC en la mama y la axila fue de 54 % para el grupo del tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos con carboplatino versus 41 % para el grupo que recibió el tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos solo (P = 0,0029).

En el ensayo de fase III KEYNOTE-522 (NCT03036488) aleatorizado y con enmascaramiento doble, se evaluó la adición de inmunoterapia a la quimioterapia neoadyuvante para pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[209][Grado de comprobación: 1iDiv] Las participantes se asignaron al azar en una proporción 2:1 para recibir quimioterapia neoadyuvante (paclitaxel y carboplatino seguidos de doxorrubicina y ciclofosfamida) con pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante o placebo neoadyuvante y adyuvante. Los criterios de valoración coprimarios fueron la tasa de RCP y SSC. La tasa de RCP, notificada al cabo del primer análisis interino para las primeras 602 participantes (grupo de pembrolizumab, 401; grupo de placebo, 201), favoreció al grupo de pembrolizumab.

• Se observó RCP en 64,8 % de las pacientes del grupo de pembrolizumab y 51,2 % de las pacientes del grupo de placebo (diferencia estimada de tratamiento, 13,6 %; IC 95 %, 5,4−21,8%; P < 0,001). Aunque cerca de 80 % de los tumores exhibían el ligando de la proteína de muerte programada 1(PD-L1), se observaron beneficios del pembrolizumab con respecto a la RCP independientemente de la presencia de PD-L1.
• Si bien los dos datos de SSC son prematuros, los números parecen favorecer el pembrolizumab (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,43−0,93).
• Los episodios adversos de grado 3 o más altos se presentaron en 76,8 % de las participantes del grupo de pembrolizumab y en 72,2 % de las participantes del grupo de placebo. Los efectos adversos graves del tratamiento se presentaron en 32,5 % de las participantes del grupo de pembrolizumab y en 19,5 % de las participantes del grupo de placebo. Los exantemas, las reacciones a la infusión y la insuficiencia suprarrenal de grado 3 o más alto fueron más frecuentes en el grupo de pembrolizumab.

En el ensayo de fase III IMPassion031 (NCT03197935) aleatorizado, con doble enmascaramiento, también se evaluó la adición de inmunoterapia a la quimioterapia neoadyuvante para las pacientes con CMTN en estadio II y estadio III.[210][Grado de comprobación: 1iDiv] Las pacientes se asignaron al azar en una proporción 1:1 a recibir quimioterapia neoadyuvante (nab-paclitaxel seguida de doxorrubicina y ciclofosfamida) con atezolizumab neoadyuvante y adyuvante o placebo neoadyuvante. Las participantes fueron aptas independientemente de su estado de PD-L1. Los criterios de valoración principales fueron las tasas de RPC en todas las participantes aleatorizadas y en la subpoblación positiva para PD-L1 (definida como ≥1 %). Los criterios secundarios de valoración incluyeron la SSC, la SSE y la SG; cada una se evaluó en todas las participantes aleatorizadas y en la subpoblación positiva para PD-L1. Un total de 165 participantes (78 positivas para PD-L1) se asignaron al azar al grupo de atezolizumab con quimioterapia y 168 participantes (76 positivas para PD-L1) se asignaron al azar al grupo de placebo con quimioterapia.

• Entre toda la población del estudio, se observó una RPC en 58 % de las participantes del grupo de atezolizumab y en 41 % del grupo de placebo (diferencia de tasa, 17 %; IC 95 %, 6–27 %; P unilateral = 0,0044, que superó el límite de significación de P < 0,0184).
• Entre la subpoblación positiva para PD-L1, la RPC se observó en 69 % de las participantes del grupo de atezolizumab y en 49 % del grupo de placebo (diferencia de tasa, 20 %; IC 95 %, 4–35 %; P = 0,021, que no superó el límite de significación de P < 0,0184).
• Este ensayo no fue potenciado para la SSC, la SSE y la SG. Los datos de los desenlaces de supervivencia son preliminares.
• La adición de atezolizumab neoadyuvante se toleró bien. Se presentaron efectos adversos de grado 3 a 4 en 63 % de las participantes del grupo de atezolizumab y en 60 % de las participantes del grupo de placebo.

El seguimiento a largo plazo de los desenlaces de supervivencia y de los efectos tóxicos proporcionará un fundamento para el uso de inmunoterapia en el entorno del tratamiento neoadyuvante del CMTN. Entre los aspectos clave que se deben aclarar, se incluyen la identificación de un biomarcador diagnóstico, la pauta quimioterápica de base óptima y la función de la inmunoterapia adyuvante después de la quimioterapia neoadyuvante con inmunoterapia.

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Tras el éxito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se añadió trastuzumab (un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2) a los regímenes preoperatorios a base de antraciclinas y taxanos.[211][Grado de comprobación: 1iiDiv] Esto se confirmó en estudios de fase III.[212,213]

Trastuzumab

Comprobación científica (trastuzumab):

1. En el estudio aleatorizado de fase III NeOAdjuvant Herceptin (NOHA), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2, localmente avanzado o inflamatorio, a recibir quimioterapia preoperatoria y 1 año de terapia con trastuzumab o sin este.[213][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En los resultados del estudio se confirmó que la adición de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo no una mejoría de la respuesta clínica (87 vs. 74 %) y la respuesta patológica (mama y axila, 38 vs. 19 %) y también en la SSC, el criterio principal de valoración.[213][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 5,4 años, el beneficio para la SSE fue de 58 % con la adición de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95 %, 48–66 %) y de 43 % (IC 95 %, 34–52 %) en las pacientes del grupo de quimioterapia sola. El CRI no ajustado de la SSE entre los 2 grupos aleatorizados de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 fue de 0,64 (IC 95 %, 0,44–0,93; prueba del orden logarítmico bilateral P = 0,016). La SSE se relacionó de modo marcado con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[214]
   • Se presentó insuficiencia cardíaca sintomática en 2 pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneos durante 2 ciclos. El seguimiento cardíaco cuidadoso de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina sin exceder los 180 mg/m² explicaron el número relativamente bajo de disminuciones de la FEVI y que solo se presentaran 2 episodios cardiacos. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante).[213][Grado de comprobación: 1iiD]
2. Debido a una preocupación sobre la coadministración de trastuzumab y antraciclinas, en el estudio de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama operable positivo para HER2 a recibir trastuzumab secuencial o simultáneo con el componente de antraciclinas (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico preoperatorio.[215][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC fue el resultado principal. No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC en la mama entre los grupos (56,5 % en el grupo secuencial, 54,2 % en el grupo simultáneo; diferencia de 2,3 % con IC 95 %, -9,3–13,9).
   • Se identificaron disminuciones asintomáticas de la FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes en cada grupo.
   • La SSE y la SG fueron resultados secundarios. Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,1 años, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,56−1,83, P = 0,96) o la SG (CRI, 1,17; IC 95 %, 0,48−2,88; P = 0,73) entre los grupos secuencial y simultáneo.[216]
   • A partir de estos hallazgos se concluyó que no se justifica la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.

También se aprobó una formulación subcutánea de trastuzumab.

En el ensayo SafeHer (NCT01566721), se evaluó la inocuidad y tolerabilidad del trastuzumab SC autoadministrado versus administrado por el médico para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio I a estadio III.[217] La quimioterapia se administró en forma simultánea o secuencial.

En el estudio de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab subcutáneo (SC) preoperatorio no son inferiores a la formulación intravenosa (IV). En este ensayo internacional sin anonimato (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o cáncer de mama inflamatorio y positivo para HER2 a recibir quimioterapia preoperatoria (a base de antraciclinas y taxanos), con trastuzumab por vía SC o IV cada 3 semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar 1 año de tratamiento.[218][Grado de comprobación: 1iiD] Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7 % (IC 95 %, 4,0–13,4 %); 40,7 % en el grupo de administración IV versus 45,4 % en el grupo de administración SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. La SSC y la SG fueron criterios secundarios de valoración. La SSC a 6 años fue de 65 % en ambos grupos (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,74−1,29). La SG a 6 años fue de 84 % en ambos grupos (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,61−1,45).[219]

También se encuentran en investigación terapias más nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Parece que el bloqueo dual de HER2 aumenta la tasa de RPC; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado una ventaja para la supervivencia con este abordaje.[220,221]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo específico en el dominio extracelular de HER2 e inhibe su dimerización. El pertuzumab en combinación con trastuzumab, con otro tipo de quimioterapia o sin esta, se evaluó en 2 ensayos clínicos preoperatorios para mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.

Comprobación científica (pertuzumab):

1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase II NeoSPHERE (NCT00545688),[220] se asignó al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o compromiso ganglionar, que tenían cáncer de mama positivo para HER2, a 1 de 4 regímenes preoperatorios:[220][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   1. Docetaxel y trastuzumab.
   2. Docetaxel, trastuzumab y pertuzumab.
   3. Pertuzumab y trastuzumab.
   4. Docetaxel y pertuzumab.

   Se observaron los siguientes resultados:

   • La tasa de RPC fue de 29 % para docetaxel y trastuzumab, de 46 % para docetaxel, trastuzumab y pertuzumab, de 17 % para pertuzumab y trastuzumab y de 24 % para docetaxel y pertuzumab. Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo dual de HER2 y quimioterapia.
   • La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel y trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.
   • Las tasas de SSP y SSE no mejoraron pese a que se observó una tasa alta de RPC con el bloqueo dual de HER2 y quimioterapia; sin embargo el ensayo NeoSPHERE no tuvo una potencia estadística suficiente como para detectar diferencias a largo plazo en los resultados de eficacia.[222]
2. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase II TRYPHAENA (NCT00976989) se buscó evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[223][Grado de comprobación: 1iiDiv] Se asignó al azar a 225 mujeres con tumores de más de 2 cm o compromiso ganglionar, que tenían cáncer de mama positivo localmente avanzado operable o inflamatorio y positivo para HER2, a 1 de 3 regímenes preoperatorios:
   1. FEC, trastuzumab y pertuzumab simultáneos (×3) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos.
   2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab (×3) simultáneos.
   3. Docetaxel y carboplatino simultáneos con trastuzumab y pertuzumab (×6).

   Se observaron los siguientes resultados:

   • La tasa de RPC fue equivalente en los 3 grupos de tratamiento: (62 % para FEC, trastuzumab y pertuzumab simultáneos seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos; 57 % para FEC solo seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos; y 66 % para docetaxel y carboplatino simultáneos con trastuzumab y pertuzumab).
   • Los 3 grupos presentaron una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de 5 % o menos.

Debido a los resultados en estos estudios, la FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de pertuzumab como parte del tratamiento preoperatorio para mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tienen tumores de más de 2 cm o compromiso ganglionar.

La aprobación acelerada de la FDA después se cambió a una aprobación corriente cuando salieron los resultados del ensayo confirmatorio APHINITY (NCT01358877), un ensayo aleatorizado de fase III sobre terapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2, en el que se demostró una mejora de la SSE invasiva con la combinación de quimioterapia y terapia dual dirigida a HER2 de pertuzumab y trastuzumab en comparación con quimioterapia y trastuzumab solo.[130] Ahora el pertuzumab está aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, localmente avanzado o inflamatorio, cuando los tumores miden más de 2 cm o hay compromiso ganglionar. Esta terapia debe ser parte de un régimen de tratamiento completo y se debe combinar con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tiene riesgo alto de recidiva.

Lapatinib

Lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa micromolecular que produce inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de HER2. Los estudios no apoyan el uso de lapatinib en el entorno preoperatorio.

Comprobación científica (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano):

1. La función del lapatinib en el entorno preoperatorio se evaluó en el ensayo GeparQuinto [NCT00567554].[224] En este ensayo aleatorizado de fase III, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano a recibir quimioterapia con trastuzumab o quimioterapia con lapatinib, y el criterio principal de valoración fue la RPC.[224][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC en el grupo de quimioterapia y lapatinib fue significativamente más baja que en el grupo de quimioterapia y trastuzumab (22,7 vs. 30,3 %; P = 0,04).
   • No se notificaron otros criterios de valoración de SSE, SSR y SG.
2. CALGB 40601 (NCT00770809) fue un ensayo de fase III en el que pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadios II y III se asignaron al azar a recibir paclitaxel y trastuzumab, o paclitaxel, trastuzumab y lapatinib. El criterio principal de valoración en este estudio fue la RPC en la mama.[225][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC fue de 46 % (IC 95 %, 37–55 %) en las pacientes que recibieron paclitaxel con trastuzumab y de 56 % (IC 95 %, 47–65 %; P = 0,13) en las pacientes que recibieron paclitaxel, trastuzumab y lapatinib; estos resultados indicaron que no hubo un beneficio con la adición del lapatinib.
   • Sin embargo, después de más de 7 años de seguimiento, las pacientes que recibieron paclitaxel, trastuzumab y lapatinib presentaron una SSR y una SG significativamente mejor que las pacientes que recibieron paclitaxel y trastuzumab solos.[226]
3. En el ensayo NeoALTTO [NCT00553358] se asignó al azar a 455 mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (tamaño tumoral >2 cm) a recibir lapatinib preoperatorio, trastuzumab preoperatorio o lapatinib preoperatorio y trastuzumab. Esta terapia anti-HER2 se administró sola durante 6 semanas y luego se añadió paclitaxel semanal durante 12 semanas más. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC.
   • La RPC fue significativamente más alta en el grupo de combinación de lapatinib y trastuzumab (51,3 %; IC 95 %, 43,1–59,5 %) que en el grupo de trastuzumab solo (29,5 %; IC 95 %, 22,4–37,5 %).
   • No se observó una diferencia significativa en la RPC entre el grupo de lapatinib (24,7 %, IC 95 %, 18,1–32,3 %) y el grupo de trastuzumab (diferencia, -4,8 %, -17,6 a 8,2; P = 0,34).
   • En un análisis actualizado de los criterios secundarios de valoración predeterminados de SSC y SG, no se indicaron diferencias entre los grupos.[227]

Los datos más definitivos surgieron del ensayo de fase III ALLTO (NCT00490139) en el que se asignó al azar a mujeres para recibir trastuzumab o trastuzumab y lapatinib en el entorno adyuvante.[228] El ensayo no cumplió con el criterio principal de valoración de la SSE. La duplicación de la tasa de RPC que se observó con la adición de lapatinib al trastuzumab en el ensayo NeoALTTO no se tradujo en una mejoría de los resultados de supervivencia en el ensayo ALTTO en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años. Esto indica que, por ahora el uso de lapatinib no tiene una función en el entorno preoperatorio ni en el entorno adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del pertuzumab y el lapatinib

Se realizó un análisis conjunto de inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech.[229][Grado de comprobación: 3iiiD]

• Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9 % de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95 %, 4,5–10,2 %), 3,4 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95 %, 1,3–7,3 %) y 6,5 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95 %, 2,4–13,5 %).
• Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 1 (0,3 %), 2 (1,1 %), y 1 (1,1 %) de las pacientes, respectivamente.

Se realizó un metanálisis de ensayos aleatorizados (n = 6) en el que se evaluó la administración de monoterapia anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib o pertuzumab) versus terapia anti-HER2 dual (trastuzumab y lapatinib o trastuzumab y pertuzumab).[230][Grado de comprobación: 3iiiD]

• Se observó una disminución de la FEVI en 3,1 % de las pacientes de monoterapia (IC 95 %, 2,2–4,4 %) y 2,9 % de las pacientes de terapia dual (IC 95 %, 2,1–4,1 %).
• Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 0,88 % de las pacientes de monoterapia (IC 95 %, 0,47–1,64 %) y en 1,49 % de las pacientes de terapia dual (IC 95 %, 0,98–2,23 %).

Terapia endocrina preoperatoria

La terapia endocrina preoperatoria quizás sea una opción para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales cuando la quimioterapia no es una opción adecuada debido a comorbilidades o el estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1–8 %) son mucho más bajas que las notificadas con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[231][Grado de comprobación: 1iDiv]

Es posible que se necesite prolongar la duración de la terapia preoperatoria para esta población de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacionó con una tasa de respuesta general de 33 % y una respuesta máxima al cabo de 12 meses de terapia en algunas pacientes.[232] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes de edad avanzada que no eran aptas para quimioterapia, se indicó que la duración más prolongada de la terapia produjo la tasa más alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5 %, valor de P de la tendencia < 0,04).[233][Grado de comprobación: 1iiDiv]

También se comparó IA y tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia con conservación de la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico en las mujeres tratadas con A [231] o fueron comparables a los resultados del tamoxifeno.[233] En un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group se está comparando la eficacia del anastrozol, el letrozol o el exemestano en el entorno preoperatorio.

Continúa la investigación sobre el uso de la terapia endocrina preoperatoria en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible a las hormonas.

Terapia posoperatoria

Capecitabina

En un ensayo clínico se indicó que hay un beneficio de usar la capecitabina como terapia adyuvante para las pacientes que no logran una RPC después de la quimioterapia preoperatoria.

Comprobación científica (capecitabina):

1. En un estudio sin enmascaramiento de Japón y Corea, 910 mujeres con cánceres de mama negativo para HER2/neu que tenían enfermedad residual después de la quimioterapia preoperatoria con antraciclinas, taxanos, o ambos, se asignaron al azar a recibir 6 a 8 ciclos de 4 semanas de capecitabina o no recibir más quimioterapia.[234] Se suspendió el estudio por los resultados del análisis intermedio planificado, y se hizo el análisis final en ese momento.
   • En el análisis definitivo, que incluyó a 887 pacientes aptas, la SSE, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada desde el punto de vista estadístico (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,01; SSE a 5 años, 74,1 vs. 67,6 %).
   • La SG, un criterio secundario de valoración, también se prolongó en el grupo de capecitabina (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,39–0,90; P = 0,01; SG a 5 años, 89,2 vs. 83,6 %).
   • En el grupo de capecitabina, 73,4 % de las pacientes presentaron eritrodisestesia palmoplantar de distinta intensidad.

Trastuzumab emtansina (T-DM1)

Comprobación científica (T-DM1):

1. En un ensayo de fase III (KATHERINE [NCT01772472]), 1486 mujeres con enfermedad positiva para HER2 que recibieron quimioterapia preoperatoria que contenía un taxano (con una antraciclina o sin esta) acompañada de trastuzumab con otro fármaco dirigido a HER2 o sin este, pero que tenían enfermedad residual después de la cirugía, se asignaron al azar a recibir 14 ciclos de trastuzumab adyuvante o T-DM1.[235][Grado de comprobación: 1iDii]
   • En el momento del análisis intermedio planificado, la SSE invasiva (el criterio principal de valoración del estudio) fue significativamente más alta en el grupo de T-DM1 que en el grupo de trastuzumab (CRI_{de enfermedad invasiva o muerte}, 0,50; IC 95 %, 0,39–0,64; P < 0,001; SSE invasiva a los 3 años, 88,3 vs. 77 %).
   • Los datos de SG son preliminares y no significativos (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,47–1,05).
   • En las pacientes que recibieron T-DM1 fue más probable la interrupción del tratamiento por un efecto adverso (18 vs. 2,1 %), y la frecuencia de neuropatía sensitiva fue más alta (18,6 vs. 6,9 %), la mayoría de los casos estaban resueltos en el momento del análisis.
   • En un análisis de subgrupos, el beneficio de T-DM1 se observó en todos los subgrupos, incluso en las participantes que recibieron terapia dual dirigida a HER2 en el entorno preoperatorio.

Estos abordajes y la participación en ensayos clínicos de terapias novedosas se deben considerar para pacientes con enfermedad residual después de la terapia preoperatoria. En el ensayo clínico aleatorizado de fase III EA1131 (NCT02445391), se asignó al azar a pacientes con CMTN de tipo basal residual después de la terapia preoperatoria a recibir quimioterapia con derivados del platino o capecitabina. En el ensayo de fase III S1418/BR006 (NCT02954874) se evaluó la eficacia de pembrolizumab como terapia adyuvante para las pacientes con CMTN residual (≥1 cm de cáncer invasivo o ganglios residuales) después de la terapia preoperatoria.

La radioterapia se administró después de la terapia de conservación de la mama en la mayoría de las mujeres sometidas a terapia preoperatoria para reducir el riesgo de recidiva locorregional. En la decisión de administrar radiación después de una mastectomía, se debe considerar la estadificación clínica inicial y la estadificación patológica posterior.

Es posible administrar otros tratamientos sistémicos adyuvantes, antes, durante o después de completar la radiación adyuvante, como la terapia hormonal adyuvante para pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales, y trastuzumab adyuvante para pacientes con enfermedad positiva para HER2. (Para obtener más información, consultar la subsección Cáncer de mama positivo para receptores hormonales de la sección de este sumario sobre Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable).

Vigilancia posterior al tratamiento

La frecuencia de las citas de seguimiento y la adecuación de los exámenes de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadio I, estadio II o estadio III todavía son objeto de polémica.

La comprobación científica de los ensayos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafías óseas, ecografía hepática, radiografías de tórax, pruebas sanguíneas o de funcionamiento hepático no mejora la supervivencia o calidad de vida cuando se compara con el seguimiento mediante examen físico de rutina.[236,237,238]La supervivencia no se modifica incluso cuando estas pruebas permiten detectar de manera temprana una enfermedad recidivante.[237] A partir de estos datos, el seguimiento apropiado para las pacientes que completaron el tratamiento para el cáncer de mama en estadios I a III se puede limitar a los siguientes procedimientos:

• Examen físico.
• Mamografía anual.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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223. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013.
224. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al.: Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (2): 135-44, 2012.
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226. Fernandez-Martinez A, Krop IE, Hillman DW, et al.: Survival, Pathologic Response, and Genomics in CALGB 40601 (Alliance), a Neoadjuvant Phase III Trial of Paclitaxel-Trastuzumab With or Without Lapatinib in HER2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol 38 (35): 4184-4193, 2020.
227. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014.
228. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al.: Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol 34 (10): 1034-42, 2016.
229. Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012.
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Cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

A partir de la comprobación científica disponible, la terapia multimodal con intención curativa es el estándar de atención para las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio.

Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio son las siguientes:

1. Cirugía con conservación de la mama o mastectomía total con disección de ganglios linfáticos axilares.
2. Quimioterapia.
3. Radioterapia.
4. Terapia hormonal.

La cirugía inicial por lo general se limita a una biopsia a fin de determinar las características histológicas, el estado de expresión de los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR), y la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).

El régimen de quimioterapia estándar para el tratamiento inicial es el mismo que se usa en el entorno adyuvante (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia sistémica posoperatoria), aunque en los ensayos solo de pacientes con enfermedad localmente avanzada no se observó una ventaja estadística significativa de la quimioterapia con dosis densas.[1]

Para las pacientes que responden a la quimioterapia preoperatoria, el tratamiento local puede ser mastectomía total con disección ganglionar axilar seguida de radioterapia posoperatoria dirigida a la pared del tórax y los ganglios linfáticos regionales. Se puede considera la cirugía con conservación de la mama cuando las pacientes tienen una buena respuesta, parcial o completa, a la quimioterapia preoperatoria.[2] La terapia sistémica subsiguiente a veces incluye más quimioterapia. La terapia hormonal se administra a pacientes con tumores positivos para ER o con estado desconocido para ER.

Si bien no se han reproducido la comprobación científica descrita a continuación, estos indican que las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio se deberán tratar con intención curativa.

Comprobación científica (terapia multimodal):

1. En una serie retrospectiva, 70 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado y metástasis supraclaviculares recibieron quimioterapia preoperatoria. Luego, las pacientes se sometieron a tratamiento local de mastectomía total y disección ganglionar axilar o cirugía con conservación de la mama y disección ganglionar axilar, antes o después de la radioterapia. Las pacientes que no respondieron a la quimioterapia preoperatoria se trataron con cirugía o radioterapia. Luego de completarse el tratamiento local, se continuó con quimioterapia durante 4 a 15 ciclos, seguidos de radioterapia.[3]
   • Alrededor de 32 % de las pacientes con compromiso de ganglio linfático supraclavicular ipsilateral y sin indicios de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada 10 años después del tratamiento de modalidad combinada.
   • Estos resultados se confirmaron en una serie separada de pacientes tratadas en British Columbia.[4]
2. En una serie, se trató a 178 pacientes de cáncer de mama inflamatorio con un abordaje de modalidad combinada. Las pacientes se sometieron a quimioterapia de inducción, luego tratamiento local (radioterapia o mastectomía), seguida de quimioterapia y, las que se sometieron a una mastectomía recibieron más radioterapia.[5][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En ensayos posteriores se confirmó que las pacientes de cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio a veces tienen SSE a largo plazo cuando se las trata inicialmente con quimioterapia.[1]

Todas las pacientes se consideran aptas para participar en ensayos clínicos de evaluación del modo más apropiado de administrar los distintos componentes de los regímenes multimodales nuevos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Petrelli F, Coinu A, Lonati V, et al.: Neoadjuvant dose-dense chemotherapy for locally advanced breast cancer: a meta-analysis of published studies. Anticancer Drugs 27 (7): 702-8, 2016.
2. Berg CD, Swain SM: Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4 (4): 226-235, 1994.
3. Brito RA, Valero V, Buzdar AU, et al.: Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 19 (3): 628-33, 2001.
4. Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, et al.: Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 21 (5): 851-4, 2003.
5. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al.: Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M. D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 40 (4): 321-9, 1997.

Cáncer de mama con recidiva locorregional

El cáncer de mama recidivante a menudo sensible al tratamiento, aunque casi nunca es curativo en este estadio de la enfermedad. Las pacientes de cáncer de mama con recidiva locorregional pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento adecuado.

Las tasas de recidiva locorregional se han ido reduciendo con el tiempo; en un metanálisis se indica una tasa de recidiva de menos de 3 % en pacientes tratadas mediante cirugía con conservación de la mama y radioterapia.[1] Las tasas son algo más elevadas (hasta 10 %) para las que se someten a mastectomía.[2] De las pacientes con recidiva locorregional, entre 9 y 25 % tendrán metástasis a distancia o enfermedad localmente extendida en el momento de la recidiva.[3,4,5]

Antes del tratamiento de la recidiva del cáncer de mama, se indica la reestadificación para evaluar la extensión de la enfermedad. De ser posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la recidiva. Cuando se elige el tratamiento, se consideran el estado de los receptores de estrógeno, progesterona y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ER, PR y HER2/neu) en el momento de la recidiva, así como el tratamiento previo, si se conoce.

El estado de ER puede cambiar en el momento de la recidiva. En un estudio pequeño único realizado por el Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), se encontró que 36 % de los tumores positivos para receptores hormonales se tornaron negativos en las muestras de biopsia obtenidas en el momento de la recidiva.[6] Las pacientes en este estudio no se sometieron a tratamiento de intervalo. Si no se conoce el estado de ER y PR, entonces el sitio o los sitios de recidiva, el período sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico son útiles para la selección de quimioterapia o la terapia hormonal.[7]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama con recidiva locorregional son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Terapia hormonal.
3. Radioterapia.
4. Cirugía.
5. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab).

En las pacientes con recidiva locorregional se debe considerar la administración de nuevos tratamientos locales (por ejemplo, mastectomía). En una serie, la tasa actuarial a 5 años de recaída en las pacientes tratadas por recidiva invasiva luego de una cirugía con conservación de la mama y radioterapia fue de 52 %.[4]

Las opciones de tratamiento también dependen del sitio de la recidiva como se indica a continuación:

• Cutáneo. En un ensayo aleatorizado de fase III, se observó que se puede lograr el control local de las metástasis con la aplicación tópica de miltefosina; sin embargo, en la actualidad el fármaco no está disponible en los Estados Unidos.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]
• Pared torácica. La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de enfermedad generalizada, pero en un subgrupo de pacientes, es el único sitio de recidiva. La cirugía y la radioterapia a veces son curativas para las pacientes de este subgrupo.[9,10] Las pacientes con recidivas en la pared torácica que miden menos de 3 cm, una recidiva en ganglio axilar y mamario interno (que no sea supraclavicular, porque para este tipo la supervivencia es más precaria), y un intervalo sin enfermedad superior a 2 años antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[10] En una serie de este tipo de pacientes, la tasa de supervivencia sin enfermedad SSE a 5 años fue de 25 % y la tasa de SSE a 10 años fue de 15 %.[11] La tasa de control locorregional fue de 57 % a los 10 años. Se debe considerar la terapia sistémica para las pacientes con recidiva locorregional.
• Mama. En el ensayo Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent Breast Cancer (CALOR [NCT00074152]), se asignó al azar a pacientes con antecedentes de cirugía con conservación de la mama o mastectomía, márgenes limpios y escisión completa de una recidiva local aislada, a un grupo que recibió una quimioterapia seleccionada por el médico o a un grupo que no recibió quimioterapia. El estudio se cerró de manera anticipada debido a poca inscripción de pacientes. El tamaño original de la muestra para obtener un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,74 fue de 977 pacientes (347 episodios de SSE), que se revisó después para incluir a 265 pacientes (CRI, 0,6; 124 episodios de SSE), pero solo se inscribieron 162 pacientes en el momento del cierre del estudio.[12][Grado de comprobación: 1iiDii]
  • En las pacientes con resultado negativo para ER, el CRI para la SSE en el grupo de quimioterapia versus el grupo sin quimioterapia fue de 0,29 (IC 95 %, 0,13–0,67; SSE a 10 años, 70 vs. 34 %), mientras que en las pacientes con resultado positivo para ER, el CRI fue 1,07 (IC 95 %, 0,57–2,00; SSE a 10 años 50 vs. 59 %). La interacción entre la quimioterapia y el estado de ER con respecto a la SSE fue significativa (P = 0,013).[13]
  • Este ensayo respalda la consideración de usar quimioterapia adyuvante después de la resección completa de una recidiva locorregional del cáncer de mama en pacientes con tumores negativos para ER.

(Para obtener más información sobre enfermedad metastásica sistémica, consultar la sección de este sumario sobre Cáncer de mama metastásico). Todas las pacientes con cáncer de mama recidivante se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

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2. Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al.: Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 203 (4): 469-74, 2006.
3. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986.
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6. Kuukasjärvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 14 (9): 2584-9, 1996.
7. Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. J Clin Oncol 5 (10): 1534-45, 1987.
8. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19 (21): 4150-9, 2001.
9. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 299-310, 1991.
10. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 285-91, 1992.
11. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 851-8, 1990.
12. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al.: Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 15 (2): 156-63, 2014.
13. Wapnir IL, Price KN, Anderson SJ, et al.: Efficacy of Chemotherapy for ER-Negative and ER-Positive Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer: Final Analysis of the CALOR Trial. J Clin Oncol 36 (11): 1073-1079, 2018.

Cáncer de mama metastásico

El tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativo. Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Aunque se notificó que la mediana de supervivencia es de 18 a 24 meses en general,[1] la supervivencia cambia según el subtipo. La mediana más prolongada de desenlaces favorables se observó en los pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y para receptores hormonales, y los desenlaces más desfavorables se observaron en las pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo.[2]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama metastásico son las siguientes:

1. Terapia hormonal (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa).
2. Terapia dirigida a HER2.
3. Inhibidores de CDK 4/6.
4. Inhibidores de mTOR.
5. Inhibidores de PIK3CA.
6. Quimioterapia.
7. Inmunoterapia.
8. Cirugía para las pacientes con metástasis sintomáticas.
9. Radioterapia para las pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
10. Terapia de modificadores óseos para las pacientes con metástasis óseas.

En muchos casos, estas terapias se administran en secuencia y se usan diversas combinaciones.

Cuando sea posible, se debe obtener documentación citológica o histológica de la enfermedad metastásica y se deben hacer pruebas para definir el estado del receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el HER2.

Todas las pacientes de cáncer de mama metastásico se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales

Terapia endocrina y terapia con inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina

Se cree que CDK4 y CDK6 participan de la proliferación continua del cáncer de mama positivo para receptores hormonales resistente a la terapia endocrina. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) en combinación con la terapia endocrina para el tratamiento de primera o segunda línea del cáncer de mama negativo para HER2 y positivo para receptores hormonales en estadio avanzado. Actualmente se comercializan tres inhibidores CDK4/6 de uso oral: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.

En general, la adición de los inhibidores de CDK 4/6 a la terapia endocrina se relaciona con mejoría de los desenlaces del cáncer de mama y en general mejoría o mantenimiento de la calidad de vida.[3,4,5,6,7,8] Este beneficio se observó en muchos subgrupos anatomoclínicos de cáncer de mama.[9]

Palbociclib de primera línea y terapia endocrina

Comprobación científica (palbociclib de primera línea y terapia endocrina):

1. En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron los resultados del ensayo de fase II PALOMA-1.[10] En este ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se comparó la administración de placebo y letrozol con palbociclib y letrozol como terapia inicial para pacientes posmenopáusicas con enfermedad avanzada positiva para receptores ER (n = 666).[11]
   • El criterio principal de valoración (supervivencia sin progresión [SSP] evaluada por el investigador) se cumplió en una mediana de SSP de 24,8 meses en el grupo de palbociclib y letrozol en comparación con 14,5 meses en el grupo de placebo y letrozol (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,58; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,72; P < 0,001).[11][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • Los datos de supervivencia general (SG) todavía son preliminares.
   • Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron más citopenias (66,4 % de grado 3 a 4 en las pacientes tratadas con palbociclib vs. 1,4 % en las pacientes tratadas con placebo). Otros efectos adversos comunes fueron náuseas, artralgia, fatiga y alopecia. Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes, además de la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8 vs. 0,5 %).

Ribociclib de primera línea y terapia endocrina

El ribociclib, otro inhibidor CDK4/6, también se probó en el entorno de primera línea para las pacientes posmenopáusicas y premenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico negativo para HER2 y positivo para receptores hormonales.

Comprobación científica (ribociclib de primera línea y terapia endocrina):

1. En el ensayo controlado con placebo de fase III MONALEESA-2 (NCT01958021), se asignó al azar a 668 pacientes a recibir ribociclib de primera línea y letrozol o placebo y letrozol.[12]
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). Se realizó un análisis intermedio planificado con anterioridad después de que 243 pacientes presentaron progresión de la enfermedad o murieron; la mediana de duración del seguimiento fue de 15,3 meses. Después de 18 meses, la tasa de SSP fue de 63,0 % (IC 95 %, 54,6–70,3 %) en el grupo de ribociclib y de 42,2 % (IC 95 %, 34,8–49,5 %) en el grupo de placebo.[12][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. Los datos de la SG eran preliminares en el momento de la publicación.
   3. Los efectos adversos de las pacientes fueron, entre otros, neutropenia en el grupo de ribociclib (74,3 %) y en el grupo de placebo (5,2 %); náuseas (51,5 y 28,5 %), infecciones (50,3 y 42,4 %), fatiga (36,5 y 30,0 %), y diarrea (35,0 y 22,1 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2, con excepción de la citopenia.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 59,3 % de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,9 % de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,5 % en el grupo de ribociclib y 0 % en el grupo de placebo.
      • Se observó una prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca usando la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 9 pacientes (2,7 %) del grupo de ribociclib en comparación con 0 pacientes del grupo de placebo.
2. El ribociclib también se probó en combinación con fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En el ensayo MONALEESA-3 (NCT00262067) participaron pacientes que recibieron tratamiento de primera o segunda línea. En este ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III se asignaron al azar a 726 pacientes en una proporción de 2:1 a recibir ribociclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[13]
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento del análisis final de la SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 20,5 versus 12,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 593; IC 95 %, 480–732; P < 0,001).[13][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. La SG fue superior en el grupo de ribociclib (CRI, 0,724; IC 95 %, 0,568–0,924; P = 0,004). Los resultados cruzaron el límite predeterminado de (P = 0,011) de superioridad en la eficacia. Los resultados fueron similares en todos los subgrupos.[14][Grado de comprobación: 1iA]
   3. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 53,4 % de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,0 % de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,0 % en el grupo de ribociclib y 0 % en el grupo de placebo.
      • Se observó una prolongación del intervalo QTcF de más de 60 ms desde el inicio en 6,5 % de las pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo.
3. El ribociclib también se evaluó en el entorno de tratamiento de primera línea en un estudio de solo mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas que recibieron tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (IA) no esteroideo con goserelina.[15] En el ensayo MONALEESA-7 (NCT02278120), 672 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que no habían recibido antes terapia endocrina para enfermedad avanzada, se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ribociclib o placebo.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento del análisis final de la SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 23,8 versus 13,0 meses en el grupo de placebo (CRI, 55; IC 95 %, 0,44–0,69; P < 0,001).[15][Grado de comprobación: 1iC]
   2. La SG fue el criterio secundario de valoración. La combinación de ribociclib con terapia endocrina se relacionó con una SG más larga que la terapia endocrina sola (SG a 42 meses, 70,2 vs. 46 %; CRI_{de muerte}, 0,71; IC 95 %, 0,54−0,95, P = 0,01).[16][Grado de comprobación: 1iA] El beneficio de supervivencia se observó en ambos grupos de pacientes que recibieron IA y goserelina, y en aquellas que recibieron tamoxifeno, pero este beneficio no fue estadísticamente significativo en el grupo de tamoxifeno, que era mucho más pequeño.
   3. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 61 % de las pacientes del grupo de ribociclib y 4 % de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 2,0 % en el grupo de ribociclib y 1,0 % en el grupo de placebo.
      • Se observó una prolongación del intervalo QTcF de más de 60 ms desde el inicio en 10,0 % de las pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 2,0 % de las pacientes del grupo de placebo. La prolongación de 60 ms fue más común en las pacientes que recibieron tamoxifeno (16 % con ribociclib y 7 % con placebo).

Abemaciclib de primera línea y terapia endocrina

El abemaciclib, otro inhibidor de CDK4/6, también se probó en el entorno de primera línea de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.

Comprobación científica (abemaciclib de primera línea y terapia endocrina):

1. MONARCH 3 (NCT00770809) fue un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III en el que se evaluó la terapia de primera línea con abemaciclib y un IA no esteroideo en 493 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.[17]
   • Se cumplió el criterio principal de valoración, la SSP evaluada por el investigador. Al cabo de una mediana de seguimiento de 17,8 meses, la mediana de SSP no se alcanzó en el grupo de abemaciclib y se logró a los 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,72; P = 0,000021).
   • Los datos de SG todavía no son definitivos.
   • El perfil de efectos secundarios de abemaciclib es diferente de otros inhibidores de CDK4/6. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente en el grupo de abemaciclib, aunque en la mayoría de los casos fue de grado 1.
   • La neutropenia fue más común en el grupo de abemaciclib; sin embargo, solo 21,1 % de las participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.

Palbociclib de segunda línea y terapia endocrina

Comprobación científica (palbociclib de segunda línea y terapia endocrina):

1. El ensayo PALOMA-3 (NCT01942135) es un ensayo con enmascaramiento doble de fase III con 521 pacientes de cáncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER2/neu que recayó o progresó durante la terapia endocrina anterior. Las participantes de este ensayo se asignaron al azar a recibir fulvestrant y placebo o fulvestrant y palbociclib. Las pacientes en la pre y posmenopausia fueron aptas para participar. Las pacientes premenopáusicas recibieron goserelina.[5][Grado de comprobación: 1iC]
   • En el análisis final de la SSP, se observó una mediana de SSP de 9,5 meses en el grupo de palbociclib y fulvestrant versus 4,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI 0,46; IC 95 %, 0,36–0,59; P < 0,001).[18][Grado de comprobación: 1iC]
   • Las citopenias, en particular la neutropenia, fueron mucho más frecuentes en el grupo de palbociclib, aunque la neutropenia febril fue muy infrecuente (1 %) en ambos grupos. Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron con mayor frecuencia fatiga, náuseas y cefalea.
   • Se hizo un análisis predeterminado de la SG después de la muerte de 310 pacientes. Se encontró una diferencia de 6,9 meses en la mediana de SG a favor del grupo de palbociclib y fulvestrant (34,9 vs. 28,0 meses), que no alcanzó significación estadística (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,64–1,03; P = 0,09).[19]
   • En un análisis de subgrupos predeterminado, se observó mejora de la SG en pacientes con sensibilidad a la terapia hormonal (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,55−0,94), mientras que en los pacientes sin esta sensibilidad, la SG no mejoró en el grupo de palbociclib (CRI, 1,14; IC 95 %, 0,71−1,84; P = 0,12 para la interacción).

Ribociclib de segunda línea y terapia endocrina

En el ensayo MONALEESA-3 se incluyó a un grupo de pacientes que recibieron terapia de segunda línea. (Para obtener más información, consultar la comprobación científica de ribociclib de primera línea y terapia endocrina que se encuentran más arriba).

Abemaciclib de segunda línea y terapia endocrina

Comprobación científica:

1. En el estudio MONARCH 2 (NCT02107703), un ensayo de fase III controlado con placebo, se probó el abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) en 669 pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (con progresión previa durante la terapia endocrina) que se asignaron al azar a recibir abemaciclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[20]
   1. Se alcanzó el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador); la mediana de duración del seguimiento fue de 19,5 meses. La mediana de SSP fue de 16,4 meses para el grupo de abemaciclib y fulvestrant versus 9,3 meses para el grupo de placebo y fulvestrant (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,45–0,68; P < 0,001).[20][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. Los datos de SG están completos y se demostró mejora de la SG en las pacientes que recibieron abemaciclib; se observó una mediana de SG de 46,7 meses para el abemaciclib con fulvestrant versus 37,3 meses para el placebo (CRI, 0,757; IC 95 %, 0,606–0,945; P = 0,01).[21][Grado de comprobación: 1iA]
   3. Los efectos adversos fueron diarrea en el grupo de abemaciclib (86,4 %) y en el grupo de placebo (24,7 %), neutropenia (46 y 4 %), náuseas (45,1 y 22,9 %), fatiga (39,9 y 26,9 %), y dolor abdominal (35,4 y 15,7 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2. La diarrea de grado 1 a 2 se presentó en 73 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 24,2 % del grupo de placebo. De acuerdo con el informe del estudio, los antidiarreicos controlaron de manera eficaz este síntoma en la mayoría de los casos.
      • La diarrea de grado 3 se presentó en 13,4 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo. No se notificó diarrea de grado 4.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 25,5 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en 1,7 % de las pacientes del grupo de placebo. La neutropenia febril se notificó en 6 pacientes del grupo de abemaciclib.

Terapia con inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina en monoterapia

Comprobación científica (terapia con inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina [CDK] en monoterapia):

1. A partir de los resultados del ensayo MONARCH 1 (NCT02102490), la FDA aprobó el uso de abemaciclib en monoterapia para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que progresa durante la terapia endocrina y la quimioterapia o después.[22] El abemaciclib es el único inhibidor de CDK4/6 aprobado para usarse en monoterapia. El MONARCH 1 fue un estudio de un solo grupo de fase II de monoterapia con abemaciclib en 132 mujeres con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que había progresado durante el tratamiento con por lo menos una línea de terapia endocrina previa y por lo menos dos líneas de quimioterapia previa. La población del estudio se había sometido antes a tratamiento muy intenso y la mayoría de las participantes tenía enfermedad visceral. En este estudio se excluyó a las pacientes que habían recibido inhibidores de CDK.
   • La tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue de 19,7 % a los 12 meses (IC 95 %, 13,3–27,5 %).
   • La tasa de beneficio clínico fue de 42,4 %.
   • La mediana de SSP fue de 6,0 meses (IC 95 %, 4,2–7,5 meses).
   • El efecto adverso más común fue diarrea, que se presentó en 90,2 % de las participantes. No obstante, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 19,7 % de las participantes experimentaron diarrea de grado 3. No se notificaron casos de diarrea de grado 4.
   • Se presentó neutropenia en 97,7 % de las participantes; sin embargo, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 26,9 % de las participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.

Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos y terapia endocrina

En los modelos preclínicos y en los estudios clínicos se indica que los inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) quizás superen la resistencia a las terapias endocrinas.

Comprobación científica (terapia con inhibidores mTOR):

1. El ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655]) fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III en el que se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales y resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroideos para recibir el inhibidor mTOR everólimus y exemestano o un placebo y exemestano.[23][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • En el análisis intermedio, la mediana de SSP fue de 6,9 meses para el everólimus y exemestano y de 2,8 meses para el placebo y exemestano (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,35–0,54; P < 0,001).
   • La adición de everólimus al exemestano fue más tóxica que la combinación de placebo y exemestano; los efectos adversos más comunes de grado 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1 %), disnea (4 vs. 1 %), hiperglucemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).
   • Las diferencias en la SG no fueron significativas después de un seguimiento más prolongado.[24]
2. En el ensayo aleatorizado sin enmascaramiento de fase II TAMRAD (NCT01298713) se comparó el tamoxifeno y el tamoxifeno con everólimus en mujeres posmenopáusicas cuya enfermedad progresó después de recibir un IA en el entorno adyuvante o metastásico. En el ensayo se hizo una asignación aleatorizada de 57 mujeres a recibir tamoxifeno y 54 mujeres a recibir terapia combinada.[25]
   • La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 8,6 meses en el grupo de combinación y de 4,5 meses en el grupo de tamoxifeno (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,56−0,81; P = 0,002).
   • Los efectos tóxicos fueron más altos en el grupo de everólimus y similares a los del ensayo BOLERO2.
   • En un análisis exploratorio, la SG fue de 32,9 meses en el grupo de tamoxifeno y no se alcanzó en el grupo de combinación (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,24−0,81; P = 0,007).[25][Grado de comprobación: 1iiA]
3. En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase II PrE0102 (NCT01797120) se comparó el fulvestrant y el fulvestrant con everólimus en mujeres postmenopáusicas cuya enfermedad progresó después de recibir un IA en el entorno adyuvante o metastásico. Se asignó al azar a 66 mujeres al grupo de combinación y 65 mujeres al grupo de fulvestrant.[26]
   • La SSP fue de 10,3 meses en el grupo de combinación y de 5,1 meses en el grupo de fulvestrant solo (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,40−0,92; P = 0,02).[26][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • Los efectos tóxicos fueron similares a los de estudios previos.
   • No se observaron diferencias en la SG entre los grupos.
4. El ensayo SWISH (NCT02069093) fue un ensayo de un solo grupo en el que se evaluó la eficacia de una solución oral de dexametasona (0,5 mg por 5 ml) para prevenir la estomatitis en mujeres que recibieron exemestano y everólimus.[27] La incidencia de estomatitis de grado 2 o más grave fue de 2 % en los 85 pacientes evaluables en el estudio en comparación con 33 % en el ensayo BOLERO-2.

Alpelisib y terapia endocrina

Se identifican mutaciones activadoras en PIK3CA en alrededor de 40 % de los cánceres de mama positivos para receptores hormonales y negativos para HER2. El alpelisib es un inhibidor alfa específico de PI3K.

Comprobación científica (alpelisib y terapia endocrina):

1. En el ensayo aleatorizado de fase III SOLAR-1 (NCT02437318) se comparó alpelisib y fulvestrant con placebo y fulvestrant en 572 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que antes habían recibido terapia endocrina.[28][Grado de comprobación: 1iiDiii]

   Se confirmaron mutaciones de PIK3CA en 341 participantes. El criterio principal de valoración fue la SSP en la cohorte de pacientes con mutaciones en PIK3CA.

   • En esta cohorte, la mediana de SSP fue de 11 meses en el grupo de alpelisib y fulvestrant comparada con 5,7 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI_{de progresión} o CRI_{de muerte}, 0,65; IC 95 %, 0,50−0,85; P < 0,001).
   • La SSP no difirió entre los grupos de la cohorte de participantes sin mutaciones en PIK3CA (mediana de SSP, 7,4 meses en el grupo de alpelisib y fulvestrant vs. 5,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant).
   • La SG en la cohorte con mutaciones en PIK3CA fue un criterio secundario de valoración. Los datos de SG no son definitivos.
   • Muy pocas participantes del estudio habían recibido antes terapia con un inhibidor de CDK4/6.
   • Los efectos tóxicos comunes relacionados con alpelisib incluyeron hiperglucemia, diarrea, náuseas, anorexia y exantema. Es necesario un control cuidadoso de la hiperglucemia durante la administración de alpelisib.

     La FDA aprobó el alpelisib para su uso en combinación con fulvestrant después de una terapia endocrina previa en mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 en estadio avanzado con mutación en PIK3CA.

2. En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo de fase III, BOLERO-3 (NCT01007942) se obtuvo comprobación científica de la actividad del inhibidor mTOR en el cáncer de mama positivo para HER2.[29][Grado de comprobación: 1iDiii] En el ensayo BOLERO-3, 569 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 y resistente al trastuzumab, que antes habían recibido terapia con taxano, se asignaron al azar a recibir everólimus, trastuzumab y vinorelbina, o placebo, trastuzumab y vinorelbina.
   • Con una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de SSP fue de 7,0 meses en el grupo de everólimus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,0067).
   • Se notificaron efectos adversos graves en 117 pacientes (42 %) en el grupo de everólimus y en 55 pacientes (20 %) en el grupo de placebo.
   • Los resultados finales de SG de este ensayo todavía no se han notificado.

Terapia endocrina sola

La terapia endocrina sola cada vez se usa con menor frecuencia, en especial en el entorno de primera línea, debido a las ventajas de SSP y SG descritas antes para la terapia de combinación con fármacos dirigidos y terapia endocrina. Sin embargo, todavía resulta apropiado utilizar este tipo de terapia en el entorno de primera línea en casos seleccionados y como terapia posterior después de la progresión durante el tratamiento con terapias dirigidas, y antes de usar quimioterapia en casos en los que se cree que todavía hay enfermedad sensible a la quimioterapia.

Las terapias endocrinas en monoterapia de uso más frecuente incluyen el tamoxifeno, los IA no esteroideos (letrozol, anastrozol), el IA esteroideo exemestano y fulvestrant. En general, las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico se someten a inhibición o ablación ovárica y se tratan de la misma manera que las mujeres posmenopáusicas.

Tamoxifeno y terapia con inhibidores de la aromatasa

Si bien se ha utilizado tamoxifeno durante muchos años para tratar a mujeres posmenopáusicas con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica positiva para ER y PR o con estado desconocido para estos receptores, en varios ensayos aleatorizados se indican tasas equivalentes o superiores de respuesta y SSP con un IA que con tamoxifeno.[30,31,32][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Comprobación científica (tamoxifeno y terapia con IA):

1. En un metanálisis se evaluó a pacientes con enfermedad metastásica asignadas al azar a recibir IA como su primera o segunda terapia hormonal, o terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[33][Grado de comprobación: 1iA]
   • Las pacientes que recibieron IA como su primera o segunda terapia hormonal para una enfermedad metastásica y se asignaron al azar a recibir un medicamento de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (cociente de riesgos instantáneos [CRI_{de muerte}], 0,87; IC 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).

Fulvestrant

El fulvestrant es un degradador selectivo del receptor de estrógeno que se ha estudiado en el entorno de tratamiento de primera y segunda línea en mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico.

Fulvestrant de primera línea

Comprobación científica (fulvestrant de primera línea):

1. En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III FALCON (NCT01602380) se comparó el fulvestrant (500 mg) con el anastrozol (1 mg) en pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales o avanzado que no recibieron antes terapia endocrina.[34] En el ensayo se asignó al azar a 230 pacientes a recibir fulvestrant y 232 pacientes a recibir anastrozol.
   • La mediana de SSP fue de 16,6 meses en el grupo de fulvestrant y de 13,8 meses en el grupo de anastrozol (CRI, 0,797; IC 95 %, 0,637−0,999; P = 0,049).[34][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La frecuencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos, y no se presentaron diferencias en la calidad de vida.
   • No se notificaron resultados de SG.

Fulvestrant de segunda línea

Comprobación científica (fulvestrant de segunda línea):

1. En dos ensayos aleatorizados en los que participaron 400 y 451 pacientes cuya enfermedad progresó después de recibir tamoxifeno, se demostró que el fulvestrant produjo resultados similares al anastrozol en cuanto a su efecto en la SSP.[35,36] No se conoce la secuencia adecuada para estas terapias.[37,38]
2. En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III EFECT (NCT00065325), el fulvestrant administrado en un régimen de dosis de carga (500 mg en el día 0, 250 mg en los días 14 y 28, y 250 mg cada 28 días en adelante) se comparó con el exemestano (25 mg) en mujeres que presentaron enfermedad progresiva después de la terapia con un IA no esteroideo (anastrozol o letrozol).[39] En este ensayo se asignaron al azar a 351 mujeres a recibir el fulvestrant y 342 mujeres a recibir el exemestano.
   • La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 3,7 meses en ambos grupos (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,819−1,133; P = 0,65).[39][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La frecuencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos, y no hubo diferencias en la calidad de vida.
   • No se notificaron resultados de SG.
3. En el ensayo con enmascaramiento doble de fase III CONFIRM (NCT00099437) se compararon dos dosis de fulvestrant (500 mg vs. 250 mg, administradas cada una en un programa de dosis de carga) en 736 mujeres cuya enfermedad progresó con una terapia endocrina previa.[40]
   • La SSP fue significativamente mejor en el grupo de dosis altas (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68–0,94; P = 0,006).[40][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • Los efectos adversos y la calidad de vida fueron similares en los dos grupos

Terapia endocrina combinada con inhibidores de la aromatasa y fulvestrant

Se encontraron resultados contradictorios en dos ensayos en los que se comparó la combinación del antiestrógeno fulvestrant (para obtener más información sobre este fármaco, consultar la sección sobre Fulvestrant) y anastrozol, o anastrozol solo para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica o recidivante positiva para receptores hormonales en pacientes posmenopáusicas.[41,42] En ambos estudios, se administró fulvestrant en una dosis bolo de 500 mg el día 1, luego 250 mg los días 15 y 29, y en adelante, cada mes; además se administró 1 mg de anastrozol diario. En el ensayo Southwest Oncology Group (SWOG) participaron más pacientes que presentaron enfermedad metastásica; en el ensayo Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy (FACT [NCT00256698]) participaron más pacientes que habían recibido tamoxifeno antes.[41,42]

Comprobación científica (terapia endocrina combinada con IA y fulvestrant):

1. En el ensayo SWOG (SWOG-0226 [NCT00075764]), en el que se inscribieron 707 pacientes, se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la SSP (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68–0,94; P = 0,007) y en la SG (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,65–1,00; P = 0,05).[41][Grado de comprobación: 1iA]
2. En un análisis realizado después de más de 5 años de seguimiento, los beneficios observados de la terapia combinada todavía estaban presentes, y el grado de significación con respecto a la SG fue mayor (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,98; P = 0,03).[43][Grado de comprobación: 1iA]
3. En contraste, en el ensayo FACT, en el que se inscribieron 514 pacientes, no se encontraron diferencias en la supervivencia sin enfermedad (SSE) (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,81–1,20; P = 0,91) ni en la SG (CRI, 1,0; IC 95 %, 0,76–1,32; P = 1,00).[42][Grado de comprobación: 1iA]

Terapia secuencial para el cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales

No se conoce la secuencia óptima de terapias para el cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales. En general, cuando no hay crisis visceral, la mayoría de las pacientes reciben regímenes a base de terapia endocrina secuencial antes de pasar a quimioterapia. A partir de las mejoras en la SSP y la SG que se mencionaron antes, el abordaje de elección en el entorno de primera línea es una combinación de terapia con un inhibidor de CDK4/6 y terapia endocrina.

Cáncer de mama negativo para receptores hormonales

El tratamiento del cáncer de mama negativo para receptores hormonales es quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Quimioterapia).

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Desde la década de 1990 se utiliza la terapia con anticuerpos dirigidos a la vía HER2 que ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para HER2. Se aprobaron varios fármacos dirigidos a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina y lapatinib) para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab

Alrededor de 20 a 25 % de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que sobrexpresan HER2-neu.[44] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2/neu.[44] En las pacientes tratadas antes con quimioterapia citotóxica cuyos tumores sobrexpresan HER2/neu, la administración de trastuzumab en monoterapia produjo una tasa de respuesta de 21 %.[45][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Comprobación científica (trastuzumab):

1. En un ensayo de fase III, se asignaron al azar a pacientes con enfermedad metastásica a recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia con trastuzumab.[46][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab tuvieron una ventaja de SG en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[46][Grado de comprobación: 1iiA]

Cabe resaltar, que cuando el trastuzumab se combina con doxorrubicina produce toxicidad cardíaca significativa.[47]

En los ensayos clínicos en los que se comparó una quimioterapia multifarmacológica con trastuzumab y una quimioterapia en monoterapia, se obtuvieron resultados contradictorios.

• En un estudio aleatorizado de pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y se demoraron más en presentar una progresión de la enfermedad en comparación con las mujeres tratadas con trastuzumab o paclitaxel en monoterapia.[48][Grado de comprobación: 1iDiii]
• Sin embargo, no se observaron diferencias en la SG, el tiempo transcurrido hasta la progresión o la tasa de respuesta en el ensayo de fase III del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-007 [NCT00047255]) en el que se comparó carboplatino, docetaxel y trastuzumab con docetaxel y trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.[49][Grado de comprobación: 1iiA]

Fuera del entorno de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 es la quimioterapia en monoterapia con trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo del dominio extracelular de HER2 diferente al epítopo al que se une el trastuzumab. La unión del pertuzumab a HER2 previene la dimerización de este con receptores HER activados por ligandos, sobre todo con HER3.

Comprobación científica (pertuzumab):

1. En el estudio de fase III CLEOPATRA (NCT00567190), se evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab, el trastuzumab y el docetaxel comparados con placebo, trastuzumab y docetaxel en el entorno de tratamiento de primera línea de un cáncer metastásico positivo para HER2.[50,51][Grado de comprobación: 1iA]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI a favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %, 0,56–0,84; P < 0,001). La mediana de SSP según la evaluación del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,58–0,80).
   • La mediana de SG fue de 56,5 meses en el grupo de pertuzumab comparada con 40,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,84; P < 0,001).[51] Las tasas de referencia de SG a 8 años fueron de 37 % con la adición de pertuzumab, en comparación con 23 % en el grupo de placebo.[52]
   • El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de los efectos cardiotóxicos en el grupo de combinación con pertuzumab.

Ado-trastuzumab emtansina

El ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del inhibidor de microtúbulos DM1. T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobrexpresan HER2, lo que presuntamente mejora el índice terapéutico y disminuye al mínimo la exposición del tejido normal.

Comprobación científica (T-DM1):

1. En el estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado sin anonimato en el que participaron 991 pacientes de cáncer de mama irresecable, localmente avanzado o metastásico y con sobreexpresión de HER2, que se habían tratado antes con trastuzumab y un taxano.[53][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar para recibir T-DM1 o lapatinib y capecitabina.
   • La mediana de SSP fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib y capecitabina (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,55–0,77; P < 0,001).
   • La mediana de SG fue más prolongada con trastuzumab emtansina versus lapatinib y capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses; CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,64–0,88].[54]
   • La incidencia de trombocitopenia y el aumento de las concentraciones séricas de aminotransferasa fueron más altos en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que la incidencia de diarrea, náuseas, vómitos y eritrodisestesia palmoplantar fue más alta en las pacientes que recibieron lapatinib y capecitabina.
2. Se obtuvo comprobación científica adicional de la actividad de T-DM1 en el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 en un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento con T-DM1 versus trastuzumab y docetaxel.[55][Grado de comprobación: 1iiDiii] En este ensayo del entorno de tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica, se asignaron al azar 137 mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSP fue de 9,2 meses en el grupo de trastuzumab y docetaxel versus 14,2 meses en el grupo de T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,36–0,97).
   • Los resultados preliminares de SG fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
   • El T-DM1 exhibió un perfil de inocuidad más favorable que la combinación de trastuzumab y docetaxel, con menores efectos adversos de grado 3 (46,4 vs. 90,9 %), menos efectos adversos que condujeran a la interrupción del tratamiento (7,2 vs. 40,9 %) y menos efectos adversos graves (20,3 vs. 25,8 %).
3. También se obtuvo comprobación científica de la actividad de T-DM1 en mujeres que recibieron antes tratamiento intensivo para un cáncer de mamá metastásico con sobreexpresión de HER2 ya tratadas con trastuzumab y lapatinib, en un estudio aleatorizado de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DM1 versus el tratamiento elegido por el médico.[56][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo se asignó al azar a 602 pacientes en una proporción 2:1 (404 a T-DM1 y 198 al tratamiento elegido por el médico) y se permitió el cruce de las pacientes al grupo de T-DM1.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 3,3 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico (CRI, 0,528; IC 95 %, 0,422–0,661); P < 0,0001).
   • La SG fue significativamente más prolongada con trastuzumab emtansina versus el tratamiento elegido por el médico (mediana de SG, 22,7 vs. 15,8 meses; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54–0,85; P = 0,0007).[57]
4. La función de T-DM1 como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 se evaluó en el ensayo de fase III MARIANNE (NCT01120184).[58][Grado de comprobación: 1iDiii] En este estudio se asignó al azar a 1095 pacientes para recibir trastuzumab y taxano, T-DM1 y placebo, o T-DM1 y pertuzumab.
   • La mediana de SSP para estos grupos de tratamiento fue de 13,7 meses en el grupo de trastuzumab y taxano, 14,1 meses en el grupo de T-DM1 y placebo, y 15,2 meses en el grupo de T-DM1 y pertuzumab.
   • No hubo diferencia significativa de la SSP en el grupo de T-DM1 y placebo comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,91; IC 97,5 %, 0,73–1,13), o en el grupo de T-DM1 y pertuzumab comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,87; IC 97,5 %, 0,69–1,08).
   • Por lo tanto, el tratamiento con T-DM1 y placebo o T-DM1 y pertuzumab no produjo una SSP superior a la del tratamiento con trastuzumab y taxano.

Trastuzumab deruxtecán

El trastuzumab deruxtecán es un conjugado anticuerpo-fármaco que combina el trastuzumab con un inhibidor de la topoisomerasa. En un estudio de fase I se demostró la actividad antitumoral en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio avanzado que recibieron el conjugado farmacológico.[59]

Comprobación científica (trastuzumab deruxtecán):

1. En un ensayo sin enmascaramiento de un solo grupo de fase II (NCT03248492) se examinó la tasa de respuesta de trastuzumab deruxtecán en dosis de 5,4 mg/kg en 184 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 que recibieron antes trastuzumab y trastuzumab emtansina.[59][Comprobación científica: 3iiiDiv]
   • La tasa de respuesta confirmada en una revisión central independiente fue de 60,9 %, con una mediana de duración de la respuesta de 14,8 meses.
   • Se desconoce el efecto del trastuzumab deruxtecán en la SSP y la SG.
   • Se observaron efectos adversos de grado 3 o más altos en 57,1 % de los pacientes, por este motivo 15,2 % de los pacientes descontinuaron el tratamiento. Se presentó enfermedad pulmonar intersticial en 13,6 % de los pacientes y esta complicación explicó 4 muertes (2,2 %).

Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

Actualmente, hay 3 inhibidores de la tirosina cinasa aprobados por la FDA para el cáncer de mama positivo para HER2 metastásico.

Tucatinib

El tucatinib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa selectivo para el dominio cinasa de HER2, que inhibe muy poco el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En un ensayo de fase Ib en pacientes tratados con anterioridad se demostró actividad cuando el tucatinib se combinó con trastuzumab y capecitabina.

Comprobación científica (tucatinib):

1. En el ensayo HER2CLIMB (NCT02614794) se comparó el trastuzumab, capecitabina y tucatinib con trastuzumab, capecitabina y placebo en 632 pacientes que recibieron tratamiento con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina, que además tenían un estado funcional de 0 a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Se incluyeron pacientes con metástasis encefálicas y sin estas.[60][Grado de comprobación:1iA]
   • En el análisis del criterio principal de valoración, la SSP, se demostró una mediana de SSP de 7,8 meses en el grupo de combinación de tucatinib y de 5,6 meses en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,42–0,71; P < 0,001)
   • En un análisis provisional que se hizo al mismo tiempo que el análisis de la SSP, la mediana de SG fue de 21,9 meses en el grupo de combinación de tucatinib y de 17,4 meses en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,50–0,88; P = 0,005)
   • Los pacientes con metástasis encefálicas y sin estas se beneficiaron de la combinación de tucatinib.
   • Los efectos adversos de grado 3 de diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar y concentraciones altas de aminotransferasa fueron más comunes en el grupo de combinación de tucatinib, pero se presentaron en menos de 15 % de los pacientes.

Neratinib

El neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa pan-HER (HER1, HER2, y HER4), que está aprobado en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio avanzado o metastásico después de 2 o más regímenes previos a base de un anti-HER2 en el entorno metastásico.

Comprobación científica (neratinib):

1. En el ensayo NALA (NCT01808573) de fase III, se comparó neratinib y capecitabina con lapatinib y capecitabina en 621 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que recibieron 2 o más regímenes dirigidos a HER2 en el entorno metastásico. Los criterios de valoración coprimarios fueron la SSP y la SG. Los criterios secundarios de valoración fueron el tiempo hasta la intervención por enfermedad metastásica en el sistema nervioso central (SNC) y la duración de la respuesta. Se incluyeron pacientes con enfermedad en el SNC estable o asintomática.[61][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • Los pacientes que recibieron neratinib y capecitabina tuvieron una mejora significativa de la SSP (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,63–0,93). La SG no difirió entre los dos grupos.
   • La incidencia acumulada de intervención por enfermedad en el SNC fue de 22,8 % (IC 95 %, 15,5–30,9 %) para los pacientes que recibieron neratinib versus 29,2 % (IC 95 %, 22,5–36,1 %) para los pacientes que recibieron lapatinib.
   • La duración de la respuesta fue de 8,5 meses para los pacientes que recibieron neratinib versus 5,6 meses para los pacientes que recibieron lapatinib.
   • Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, náuseas, eritrodistesia palmoplantar y vómitos; la diarrea de grado 3 se presentó en 24,4 % de los pacientes que recibieron neratinib. En el grupo de neratinib, 98,3 % de los pacientes usaron medicamentos antidiarreicos.
   • Los puntajes de calidad de vida fueron similares en los dos grupos.

Lapatinib

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de HER2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra por vía oral. La combinación de lapatinib y capecitabina demostró actividad en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que progresó después del tratamiento con trastuzumab.

Comprobación científica (lapatinib):

1. en un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento (GSK-EGF100151 [NCT00078572]), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresó luego del tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[62][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión en el grupo de lapatinib y capecitabina fue de 8,4 comparada con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,34–0,71; P < 0,001).
   • No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58–1,46; P = 0,72).[62][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Fue más probable que las pacientes que recibieron terapia combinada presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. (Para obtener más información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ Complicaciones gastrointestinales).
   • No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la progresión de la enfermedad.

Mutación de la línea germinal enBRCA

Para las pacientes con cáncer de mama metastásico portadoras de una mutación de la línea germinal en BRCA, se observó actividad del inhibidor oral de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP). El BRCA1 y el BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican proteínas que participan en la reparación del ADN mediante la vía de reparación de recombinación homóloga. La PARP cumple una función fundamental en la reparación del ADN y se ha estudiado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama que alberga una mutación de la línea germinal en BRCA.

Olaparib

Comprobación científica (olaparib):

1. En el ensayo OlympiAD (NCT02000622), fue un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III en el que se asignó al azar a 302 pacientes, en una proporción 2:1, a recibir olaparib (300 mg 2 veces al día) o terapia estándar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia).[63] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas y taxanos en el entorno adyuvante o metastásico, y aquellas con enfermedad positiva para receptores hormonales también se habían tratado antes con terapia endocrina.
   • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia estándar (7,0 vs. 4,2 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,80; P < 0,001).[63][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La SG no difirió entre los 2 grupos de tratamiento según la mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte (CRI_{de muerte}, 0,90; IC de 95 %, 0,63–1,29; P = 0,57).
   • El olaparib fue menos tóxico que la terapia estándar, la tasa de efectos adversos de grado 3 o más fue de 36,6 % en el grupo de olaparib y de 50,5 % en el grupo de terapia estándar; el grupo de olaparib presentó con mayor frecuencia anemia, náuseas, vómitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia presentó con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático.
   • Se destaca que, en el análisis de subgrupos, se indicó que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo de cáncer de mama triple negativo (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,29–0,63) que en el subgrupo de cáncer de mama positivo para receptores hormonales (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,55–1,26).

Talazoparib

Comprobación científica (talazoparib):

1. En el ensayo EMBRACA (NCT01945775) 431 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico y una mutación perjudicial de la línea germinal en BRCA o BRCA2 se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir talazoparib (1 mg VO cada día) o la monoquimioterapia estándar que eligiera el médico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina).[64] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas, taxanos o ambos. Las mujeres se habían sometido a 3 o más líneas de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama avanzado. Se permitió la participación de pacientes que se habían tratado antes con terapia a base de platino para un cáncer de mama temprano si esta terapia se había completado por lo menos 6 meses antes de la progresión de la enfermedad, o si no se identificaba de manera objetiva progresión de la enfermedad durante el tratamiento con derivados del platino para una enfermedad avanzada. Participaron pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales o negativo para receptores hormonales.
   • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de talazoparib que en el grupo de terapia estándar (8,6 vs. 5,6 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,71; P < 0,001).
   • Se observaron beneficios en todos los subgrupos, aunque los IC fueron amplios en el subgrupo de pacientes que había recibido antes terapia con derivados del platino.
   • La mediana de SG no difirió entre los 2 grupos (22,3 vs. 19,5 meses, CRI_{de muerte}, 0,76; IC 95 %, 0,55–1,06; P = 0,11), aunque los datos de supervivencia no son definitivos.
   • El principal efecto tóxico observado con talazoparib fue mielodepresión, en especial, anemia.
   • En los datos de desenlaces notificados por las pacientes se observaron más efectos favorables de mediciones de calidad de vida para el talazoparib que para la quimioterapia estándar.[65]

(Para obtener más información, consultar el sumario en inglés del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Quimioterapia

Las pacientes que reciben terapia hormonal y cuyos tumores progresaron son aptas para recibir quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. Las pacientes con tumores negativos para receptores hormonales y que tienen metástasis viscerales o enfermedad sintomática también son aptas para recibir citotóxicos.[66]

Los fármacos que han demostrado actividad en monoterapia para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

• Antraciclinas.
  • Doxorrubicina.
  • Epirrubicina.
  • Doxorrubicina liposomal.[67,68,69,70]
  • Mitoxantrona.
• Taxanos.
  • Paclitaxel.[71,72]
  • Docetaxel.
  • Nanopartículas de paclitaxel unida a albúmina (ABI-007 o Abraxane).[73,74]
• Alquilantes.
  • Ciclofosfamida.
• Fluoropirimidinas.
  • Capecitabina.[75,76,77]
  • Fluorouracilo (5-FU).
• Antimetabolitos.
  • Metotrexato.
• Alcaloides de vinca.
  • Vinorelbina.[78]
  • Vinblastina.
  • Vincristina.
• Derivados del platino.
  • Carboplatino.
  • Cisplatino.
• Otros.
  • Gemcitabina.[79]
  • Mitomicina C.
  • Mesilato de eribulina.[80,81]
  • Ixabepilona.[82]

Los regímenes combinados que han demostrado actividad para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

• AC: doxorrubicina y ciclofosfamida.[83]
• EC: epirrubicina y ciclofosfamida.[84]
• Docetaxel y doxorrubicina.[85]
• CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU.[86]
• CMF: ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU.[87]
• Doxorrubicina y paclitaxel.[88,89]
• Docetaxel y capecitabina.[90]
• Vinorelbina y epirrubicina.[91]
• Capecitabina e ixabepilona.[92]
• Carboplatino y gemcitabina.[93]
• Gemcitabina y paclitaxel.[94]

No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. En un ensayo intergrupal del ECOG (E-1193) se asignó al azar a pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina, administradas en combinación o en secuencia.[95] Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión fueron mejores para el grupo de combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[95][Grado de comprobación: 1iiA]; [96,97]

Los siguientes factores afectan la selección del tratamiento del paciente:

• Tasa de progresión de la enfermedad.
• Presencia o ausencia de comorbilidades.
• Preferencia del médico o de la paciente.

Actualmente no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se puede utilizar monoterapias secuenciales o combinaciones para las pacientes que recaen con enfermedad metastásica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay indicios de enfermedad rápidamente progresiva o crisis viscerales. Las combinaciones de quimioterapia y terapia hormonal no han demostrado proveer una ventaja de SG en comparación con la administración secuencial de estos fármacos.[1,98]En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorizados, se encontró que la adición de uno o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia para intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no tuvo efecto en la SG.[99][Grado de comprobación: 1iiA]

Los siguientes factores se pueden tener en cuenta para tomar decisiones relacionadas con la duración de la quimioterapia:

• Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.
• Efectos tóxicos de tratamientos previos.
• Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde al tratamiento o que se mantiene estable. En 2 ensayos aleatorizados se observó que para las pacientes que obtuvieron una respuesta completa al tratamiento inicial, la SSE se prolonga cuando en el momento de la recaída se inicia de inmediato tratamiento con un régimen de quimioterapia diferente en comparación con mantenerse observación.[100,101][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos 2 estudios se observó una mejora de la SG para las pacientes que recibieron tratamiento de inmediato; en uno de estos estudios,[101] la supervivencia fue de hecho más precaria en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se observaron diferencias de supervivencia cuando las pacientes que exhibieron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron al azar para recibir una quimioterapia diferente, mantenerse en observación [102] o recibir un régimen de quimioterapia diferente en dosis altas versus dosis bajas.[103][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, 324 pacientes que lograron controlar su enfermedad se asignaron al azar para recibir quimioterapia de mantenimiento o someterse a observación. Las pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento (paclitaxel y gemcitabina) mejoraron la SSP a los 6 meses y mejoraron la SG. Esto se relacionó con un aumento de la tasa de efectos adversos.[104][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a que no hay un abordaje estándar para el tratamiento de la enfermedad metastásica, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Quimioterapia e inmunoterapia

La adición de atezolizumab, un anticuerpo anti-ligando 1 de muerte programada (PD-L1), a la quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado negativo para receptores hormonales y para HER2 se evaluó el ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III IMpassion130 (NCT02425891).[105] Las participantes (N = 902) se asignaron al azar en una proporción 1:1 a recibir atezolizumab y nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) o placebo y nab-paclitaxel. Las pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia de metástasis hepáticas (si/no), el tratamiento previo con taxanos (si/no) y el estado de PD-L1 (positivo o negativo). Un puntaje de PD-L1 de 1 % o más alto se consideró como positivo. Los criterios coprincipales de valoración fueron la SSP y la SG, ambos evaluados en la población por intención de tratar y en la población con resultado positivo para PD-L1 (n = 369).

1. Los datos de SSP definitivos después de una mediana de seguimiento de 12,9 meses son los siguientes:
   • En la población por intención de tratar, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,2 vs. 5,5 meses; CRI, 0,80; IC 95 %, 0,69–0,92; P = 0,0025).
   • En la población positiva para PD-L1, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,5 vs. 5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,78; P < 0,001).
2. Los datos de SG todavía no son definitivos. Los resultados del primer análisis intermedio para la SG que se realizó en el momento del análisis final de la SSP, son los siguientes:
   • En la población por intención de tratar, se encontró una tendencia no significativa de mejoría de la SG con la adición de atezolizumab (mediana de SG, 21,3 vs. 17,6 meses; CRI, 0,84; IC 95 %, 0,69–1,02; P = 0,08).
   • El diseño del estudio incluyó pruebas jerárquicas para la SG que exigían que la mejoría de la SG con atezolizumab fuera estadísticamente significativa en la población por intención de tratar antes de hacer la comparación de SG en los grupos de la población positiva para PD-L1. Esta exigencia no se cumplió en el momento del primer análisis intermedio por lo que no se pudo determinar un valor de P en ese momento para la comparación de la SG entre los 2 grupos de la población positiva para PD-L1. Sin embargo, la mediana de SG fue 9,5 meses más prolongada en el grupo de atezolizumab en la población positiva para PD-L1 (25 vs. 15,5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,45–0,86).[105][Grado de comprobación: 1iDiii]
3. Se presentaron efectos adversos según lo esperado. Los efectos adversos potencialmente inmunitarios fueron más frecuentes en el grupo de atezolizumab.

La FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de atezolizumab en combinación con paclitaxel fijado a una proteína para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o cáncer de mama triple negativo metastásico cuyos tumores expresan PD-L1.

Sacituzumab govitecán

1. El sacituzumab govitecán es un conjugado de anticuerpo-fármaco que combina un anticuerpo del antígeno 2 de superficie celular anti-trofoblasto con un metabolito activo de irinotecán.[106] En un ensayo de fase I/II, 108 mujeres con cáncer de mama triple negativo que habían recibido por lo menos 2 regímenes de quimioterapia (mediana, 3) se trataron con sacituzumab govitecán en dosis intravenosas de 10 mg/kg los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.
   • Se observó una tasa de respuesta de 33,3 % (IC 95 %, 24,6–43,1 %).
   • La mediana de duración de la respuesta fue de 7,7 meses (IC 95 %, 4,9–10,8).[106][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • El efecto tóxico principal fue neutropenia y se presentaron 4 muertes durante el tratamiento.
   • La FDA otorgó una aprobación acelerada al sacituzumab govitecán para pacientes de cáncer de mama triple negativo metastásico después de recibir un mínimo de dos líneas previas de tratamiento. Todavía está en curso un ensayo aleatorizado confirmatorio.

Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas

Se debe tomar en cuenta el potencial de efectos cardiotóxicos inducidos por las antraciclinas cuando se selecciona el régimen de quimioterapia en pacientes seleccionadas. Los factores de riesgo de toxicidad cardíaca identificados son los siguientes:

• Edad avanzada.
• Antecedentes de radioterapia dirigida a la pared torácica.
• Antecedentes de exposición a antraciclinas.
• Hipertensión y enfermedad cardíaca subyacente conocida.
• Diabetes.

Se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina en participantes de estudios controlados. El uso de este fármaco permitió la administración de dosis acumuladas de doxorrubicina más altas y la administración de doxorrubicina a pacientes con factores de riesgo cardíaco.[107,108,109,110] El riesgo de toxicidad cardiaca también se puede disminuir al administrar doxorrubicina mediante una infusión intravenosa continua.[111]En las directrices de la American Society of Clinical Oncology se indica el uso de dexrazoxano para las pacientes con cáncer metastásico que recibieron una dosis acumulada de doxorrubicina de 300 mg/m² o más alta, cuando se considera que posiblemente sea beneficioso administrar otro tratamiento con una antraciclina.[112] El dexrazoxano tiene un efecto protector parecido en las pacientes que reciben epirrubicina.[113]

Cirugía

La cirugía a veces está indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, es posible que sea necesario hacer una cirugía en pacientes con las siguientes características:

• Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama (mastectomía).
• Metástasis en el parénquima encefálico o metástasis vertebrales con compresión de la médula espinal.
• Metástasis pulmonares aisladas.
• Fracturas patológicas (o fracturas inminentes).
• Derrames pleurales o pericárdicos.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer; para obtener información sobre derrames pleurales y pericárdicos, consultar el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia cumple una función importante para el tratamiento paliativo de las metástasis localizadas sintomáticas.[114] Las indicaciones para la radioterapia externa son las siguientes:

• Metástasis óseas dolorosas.
• Metástasis irresecables en el sistema nervioso central (es decir, encéfalo, meninges y médula espinal).
• Obstrucción bronquial.
• Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama o la pared torácica.
• Después de la cirugía de descompresión de metástasis intracraneales o de la médula espinal.
• Después de la fijación de fracturas patológicas.

El cloruro de estroncio Sr 89, un radionúclido de administración sistémica, a veces se usa para la paliación de metástasis óseas difusas.[115,116]

Terapia de modificadores óseos

En pacientes con metástasis óseas se debe considerar el uso de terapia de modificadores óseos para reducir la morbilidad esquelética.[117] En los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato en pacientes con metástasis óseas se observó disminución de la morbilidad esquelética.[118,119,120][Grado de comprobación: 1iC] El zoledronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[121]

El esquema de dosificación óptimo para el zoledronato se estudió en el ensayo CALGB-70604 [Alliance; NCT00869206], en el que se asignó al azar a 1822 pacientes, 855 con cáncer de mama metastásico, a recibir ácido zoledrónico cada 4 semanas o cada 12 semanas.[122] Los episodios esqueléticos fueron similares en ambos grupos, 260 pacientes (29,5 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 4 semanas y 253 pacientes (28,6 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 12 semanas experimentaron por lo menos 1 episodio esquelético (diferencia de riesgo de -0,3 % [IC 95 % unilateral, -4 % hasta infinito]; P < 0,001 para la ausencia de inferioridad).[122][Grado de comprobación: 1iiD] Este estudio indica que el intervalo de dosificación más largo, cada 12 semanas, es una opción razonable para el tratamiento con zoledronato.

El anticuerpo monoclonal denosumab inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear κ β (RANKL). En un metanálisis de 3 ensayos de fase III (NCT00321464, NCT00321620 y NCT00330759) se comparó zoledronato versus denosumab para el tratamiento de las metástasis óseas y se indicó que el denosumab es similar al zoledronato para reducir el riesgo del primer episodio esquelético.[123]

(Para obtener más información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Carcinoma ductal in situ

Introducción

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasiva. El CDIS puede progresar hasta convertirse en cáncer invasivo, pero los cálculos de la probabilidad de que esto ocurra varían mucho. Algunos informes incluyen el CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. En 2021, se espera que el CDIS represente cerca de 15 % de todos los casos de diagnóstico nuevo de tumores de mama invasivos y no invasivos en los Estados Unidos.[1] De todos los casos de tumores invasivos y no invasivos identificados mediante exámenes de detección, el CDIS representa cerca de 25 % de todos los casos.

La frecuencia de diagnóstico de CDIS aumentó mucho en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable, más de 90 % se diagnostican solo mediante mamografía.[2]

El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se clasifican en los siguientes subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico:

• Micropapilar.
• Papilar.
• Sólido.
• Cribiforme.
• Comedón.

El CDIS de tipo comedón se compone de células con características citológicas de malignidad, con núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor de mayor malignidad, con una probabilidad más alta de relacionarse con un carcinoma ductal invasivo.[3]

Opciones de tratamiento para pacientes con carcinoma ductal in situ

Las opciones de tratamiento para el carcinoma ductal in situ (CDIS) son las siguientes:

1. Cirugía con conservación de la mama, o mastectomía y radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
2. Mastectomía total con tamoxifeno o sin este.

En el pasado, el tratamiento habitual del CDIS fue la mastectomía.[4] La justificación para la mastectomía incluía una incidencia de 30 % de enfermedad multicéntrica, una prevalencia de 40 % de tumor residual en la mastectomía después de una escisión amplia sola, y una incidencia de 25 a 50 % de recidiva en la mama después de una operación quirúrgica limitada al tumor palpable; 50 % de estas recidivas eran carcinomas invasivos.[4,5]La tasas de recidiva combinada local y a distancia después de la mastectomía es de 1 a 2 %. No hay comparaciones aleatorizadas de mastectomía versus cirugía con conservación de la mama y radioterapia dirigida a la mama.

Debido a que la cirugía con conservación de la mama combinada con radioterapia dirigida a la mama es eficaz para el carcinoma invasivo, este abordaje conservador se extendió al CDIS. Para determinar si el uso de la cirugía con conservación de la mama y la radioterapia era un abordaje razonable para el tratamiento del CDIS, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo por separado ensayos aleatorizados de mujeres con CDIS localizado, con márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia por escisión, que se asignaron al azar para recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o para no recibir tratamiento adicional.[6,7,8,9]

Comprobación científica (cirugía con conservación de la mama y radioterapia dirigida a la mama):

1. De las 818 pacientes inscritas en el ensayo NSABP-B-17, en 80 % el diagnóstico se estableció mediante mamografía, y 70 % de las lesiones medían 1 cm o menos. Los resultados se notificaron en el intervalo de seguimiento actuarial a los 12 años.[7]; [9][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • ] La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 31,7 a 15,7 % cuando se administró radioterapia (P < 0,005).
   • La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasivo de 16,8 a 7,7 % (P = 0,001) y la recidiva de DCIS de 14,6 a 8,0 % (P = 0,001).
   • Se evaluaron 9 características patológicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero se determinó que solo la comedonecrosis fue un factor pronóstico significativo de recidiva.
2. De manera semejante, de 1010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC-10853, en 71 % de las mujeres las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los resultados se notificaron en el momento de una mediana de seguimiento de 10,5 años.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 26 a 15 % (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recidiva invasiva (13 a 8 %, P = 0,065) y no invasiva (14 a 7 %, P = 0,001).
   • En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento de riesgo de recidiva en la mama fueron una edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS de diferenciación intermedia o pobremente diferenciado, modelo de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otros informes, los márgenes que miden menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, incluso con radioterapia.[10]

   En ambos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme para todos los factores de riesgo evaluados.

3. En una revisión sistemática de 4 ensayos aleatorizados, se confirmó el beneficio de la administración de radioterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,49; intervalo de confianza [IC], 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001). En este estudio, se tuvo que tratar con radioterapia a 9 mujeres para prevenir 1 recidiva de mama ipsilateral.[11]
4. En un gran ensayo clínico nacional del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-9804 [NCT00003857]) se comparó la cirugía con conservación de la mama y el uso de tamoxifeno con radioterapia o sin esta, pero se cerró temprano por inscripción insuficiente (636 de una proyección de inscripción de 1790 pacientes). Se inscribió a pacientes con CDIS de riesgo bajo (definido como CDIS de grado bajo o intermedio detectado mediante mamografía que midiera menos de 2,5 cm con márgenes de 3 mm o más).[12]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7 años, la tasa de fracaso local ipsilateral fue baja con observación (6,7 %; IC 95 %, 3,2–9,6 %), pero disminuyó significativamente con la adición de radioterapia (0,9 %; IC 95 %, 0,0–2,2 %).[12]

Los resultados de los ensayos NSABP-B-17 y EORTC-10853 y de otros 2 ensayos se incluyeron en un metanálisis en el que se demostró una reducción en todos los episodios de mama ipsilateral (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001), recidiva invasiva ipsilateral (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,32–0,76; P = 0,001) y recidiva de CDIS ipsilateral (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,39–0,95; P = 0,03).[13][Grado de comprobación: 1iiD] No obstante, después de 10 años de seguimiento no hubo un efecto significativo en la mortalidad por cáncer de mama, la mortalidad por otras causas diferentes al cáncer de mama ni la mortalidad por cualquier causa.[11]

Para identificar a un grupo de pacientes de pronóstico favorable en quienes se puede omitir la radioterapia posoperatoria, se formularon y pusieron a prueba de manera retrospectiva varios sistemas de estadificación patológica, pero no hubo consenso en cuanto a las recomendaciones.[14,15,16,17]

El Van Nuys Prognostic Index es un sistema de estadificación patológica que combina 3 factores predictivos de recidiva local (tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica). Se usó para un análisis retrospectivo de 333 pacientes tratadas con escisión sola, o con escisión y radioterapia.[17] Cuando se usa este índice pronóstico, se encontró que las pacientes con lesiones de pronóstico favorable que se someten a escisión quirúrgica sola tuvieron una tasa de recidiva baja (es decir, 2 % al cabo de una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realizó otro análisis posterior con estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[18] Las pacientes con lesiones extirpadas que tienen márgenes que miden 10 mm o más en todas las direcciones tuvieron una probabilidad muy baja de presentar recidiva local con cirugía sola (4 % con una mediana de seguimiento de 8 años).

Ambas revisiones son retrospectivas, no controladas y sujetas a un importante sesgo de selección. Por el contrario, en el ensayo prospectivo del NSABP no se identificó ningún subconjunto de pacientes que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la cirugía con conservación de la mama para el tratamiento de un CDIS.[3,6,13,19]

Para determinar si el tamoxifeno aumenta la eficacia del tratamiento local del CDIS, el NSABP realizó un ensayo prospectivo con enmascaramiento doble (NSABP-B-24).

Comprobación científica (terapia endocrina adyuvante):

1. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía con conservación de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía con conservación de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada día durante 5 años).[20] En 23 % de las pacientes se encontraron márgenes quirúrgicos positivos o se desconocía el estado de los márgenes quirúrgicos. Alrededor de 80 % de las lesiones medían 1 cm o menos, y más de 80 % de las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o metástasis nuevas.
   • Las mujeres del grupo de tamoxifeno presentaron menos episodios de cáncer de mama a los 5 años que las mujeres tratadas con un placebo (8,2 vs. 13,4 %, P = 0,009).[20][Grado de comprobación: 1iDii]
   • En el grupo de tamoxifeno se redujo el cáncer de mama invasivo ipsilateral de 4,2 a 2,1 % a los 5 años (P = 0,03).
   • En el grupo de tamoxifeno también se redujo la incidencia de neoplasias de mama contralateral (invasivas y no invasivas) de 0,8 a 0,4 % al año (P = 0,01).
   • El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o márgenes dudosos.[21] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).
   • No se comprobó ninguna ventaja para la supervivencia del uso de tamoxifeno.
2. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía con conservación de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía con conservación de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada día durante 5 años).[20] En 23 % de las pacientes se encontraron márgenes quirúrgicos positivos o se desconocía el estado de los márgenes quirúrgicos. Alrededor de 80 % de las lesiones medían 1 cm o menos, y más de 80 % de las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o metástasis nuevas.
   • No se comprobó ninguna ventaja para la supervivencia del uso de tamoxifeno.
3. En el ensayo con enmascaramiento doble NSABP-B35, 3104 mujeres posmenopáusicas con CDIS tratadas mediante cirugía con conservación de la mama, se asignaron al azar para recibir terapia adyuvante con tamoxifeno o anastrozol, además de la radioterapia adyuvante.
   • El uso de anastrozol se relacionó con una incidencia significativamente menor de episodios de cáncer de mama (CRI, 0,73; P = 0,023), pero no mejoró la supervivencia.[22][Grado de comprobación: 1iDi]
4. En el ensayo Second International Breast Cancer Intervention Study (IBIS II DCIS [NCT00078832]), se inscribieron 2980 mujeres posmenopáusicas en una comparación con enmascaramiento doble de tamoxifeno y anastrozol como terapia adyuvante. Todas las mujeres se habían sometido a cirugía con conservación de la mama, y 71 % de ellas recibieron radioterapia antes.[23]
   • No se encontró diferencia en la tasa de recidiva del cáncer de mama a favor del anastrozol (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,64–1,23; P = 0,49) ni hubo diferencia en la supervivencia.

La decisión de recetar terapia endocrina después de un diagnóstico de CDIS a menudo conlleva a una conversación con la paciente sobre los posibles beneficios y efectos secundarios de cada fármaco.

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4. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997.
5. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982.
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20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999.
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22. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al.: Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 387 (10021): 849-56, 2016.
23. Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al.: Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 387 (10021): 866-73, 2016.

Modificaciones a este sumario (04 / 30 / 2021)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el cáncer de mama

Se añadió texto sobre el ensayo Plan B del West German Study Group donde se compararon 2 regímenes de quimioterapia en pacientes con enfermedad con compromiso ganglionar (pN1) o enfermedad de riesgo alto sin compromiso ganglionar. A las pacientes con puntajes de recidiva por debajo de 12 no se les ofreció quimioterapia, pero se les hizo seguimiento y se encontró que las tasas de SSE a 5 años no difirieron entre las pacientes sin compromiso ganglionar y las pacientes con pN1 (se citó a Nitz et al. como referencia 82 y un grado de comprobación 3iii).

Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Se añadió texto para indicar que los datos sobre si un régimen con antraciclina es más eficaz que un régimen sin antraciclina son inconsistentes; ambos tipos de regímenes son aceptables y la elección debe ser individualizada según el riesgo y otras características del paciente.

Se añadió texto sobre los ensayos ABC donde se compararon regímenes con decetaxel y ciclofosfamida (TC) y regímenes con antraciclina y ciclofosfamida, y un taxano (TaxAC) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano negativo para HER2 (se citó a Blum et al. como referencia 105). A pesar de que los hallazgos apoyan el tratamiento con regímenes que contienen antraciclina, ciclofosfamida y un taxano, las diferencias absolutas entre TC y TaxAC fueron pequeña y los análisis exploratorios respaldan la importancia de los regímenes sin antraciclina en pacientes con enfermedad de riesgo más bajo.

Se añadió texto sobre el ensayo Plan B (NCT01049425) del grupo West German donde se asignaron de manera aleatoria mujeres con enfermedad con compromiso ganglionar o enfermedad de riesgo alto sin compromiso ganglionar a recibir 4 ciclos de epirrubicina con ciclofosfamida y 4 ciclos de docetaxel (EC-T) o 6 ciclos de TC (se citó a Nitz et al. como referencia 106); al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses, los desenlaces a 5 años fueron similares en los grupos EC-T y TC para la SSE.

Se añadió texto para indicar que los pacientes con cáncer de mama triple negativo con frecuencia se tratan con terapia sistémica preoperatoria; en el caso de las pacientes que primero se someten a cirugía, la quimioterapia combinada por lo general se administra en el entorno adyuvante.

Se añadió Terapia de mantenimiento con capecitabina como una subsección nueva.

Se añadió texto para indicar que en un metanálisis que incluyó varios ensayos clínicos de fase III donde se evaluó el trastuzumab adyuvante se concluyó que, con respecto a la SG, 1 año de trastuzumab fue superior a una duración más corta de la terapia; sin embargo, no hubo un beneficio significativo con 1 año de terapia en las pacientes con enfermedad de riesgo bajo (se citó Inno et al. como referencia 127 y un grado de comprobación 1iiA).

Se añadió Francis et al. como referencia 150.

Se añadió texto sobre un ensayo del Korean Breast Cancer Study Group en el que 1293 mujeres premenopáusicas de menos de 45 años se asignaron al azar a recibir supresión del funcionamiento ovárico con goserelina y tamoxifeno o con tamoxifeno solo (se citó a Kim et al. como referencia 151 y un grado de comprobación 1iiA). La tasa de SSE a 5 años fue de 89,8 % para las pacientes del grupo de goserelina con tamoxifeno, y de 87,3 % para las pacientes del grupo de tamoxifeno solo; la SG fue más alta en el grupo de goserelina con tamoxifeno.

Se añadió Terapia endocrina y terapia con inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina como una nueva subsección.

Se añadió texto para indicar que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria en ocasiones también permite la terapia de conservación de la mama en pacientes que no son candidatas para la conservación de la mama en el momento de la presentación inicial. La quimioterapia preoperatoria a veces también reduce la necesidad de una disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA) en pacientes con enfermedad con compromiso ganglionar.

Se añadió texto para indicar que la terapia neoadyuvante es en particular propicia para los pacientes con enfermedad triple negativa o positiva para HER2, cuando la respuesta patológica se usa como una guía para elegir la mejor terapia adyuvante después de una cirugía; actualmente se está evaluando la omisión de la radioterapia posoperatoria dirigida a los ganglios regionales en pacientes que al inicio presentan compromiso ganglionar, pero luego de la terapia neoadyuvante ya no tienen compromiso ganglionar.

Se revisó el texto para indicar que en pacientes sin compromiso ganglionar en el examen clínico, que recibieron quimioterapia neoadyuvante, se suele obtener una biopsia de ganglio linfático centinela (GLC) en el momento de la cirugía; en pacientes con compromiso ganglionar, detectado mediante examen clínico o por imágenes, quizás se realice una biopsia de GLC en una paciente que presenta ausencia de compromiso ganglionar después de la terapia preoperatoria. El uso de mapeo dual con radiocoloide y colorante azul, y la recuperación de al menos 3 ganglios sin compromiso, se relacionó con una tasa más baja de falsos negativos y en estos pacientes en ocasiones se omite la DGLA.

Se añadió Cáncer de mama triple negativo como una subsección nueva.

Se añadió texto para indicar que después de más de 7 años de seguimiento, las pacientes del ensayo CALGB 40601 que recibieron paclitaxel, trastuzumab y lapatinib presentaron una supervivencia sin recaída y una SG significativamente mejor que las pacientes que recibieron paclitaxel y trastuzumab solos (se citó a Fernandez-Martinez et al. como referencia 226).

Cáncer de mama metastásico

Se añadió Neratinib como una subsección nueva.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del cáncer de seno (mama) en adultas. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de seno (mama) en adultas son:

• Joseph L. Pater, MD (NCIC-Clinical Trials Group)
• Karen L. Smith, MD, MPH (Johns Hopkins University at Sibley Memorial Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de seno (mama) en adultas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/tratamiento-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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Última revisión: 2021-04-30