Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Incidencia

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores raros que producen catecolaminas, con una incidencia anual combinada de 3 casos por millón de personas. El feocromocitoma y el paraganglioma son muy infrecuentes en niños y adolescentes, representan cerca de 20 % de todos los casos en esta población.[1,2]

Referencias:

1. Barontini M, Levin G, Sanso G: Characteristics of pheochromocytoma in a 4- to 20-year-old population. Ann N Y Acad Sci 1073: 30-7, 2006.
2. King KS, Prodanov T, Kantorovich V, et al.: Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations. J Clin Oncol 29 (31): 4137-42, 2011.

Características anatómicas

Los tumores que surgen dentro de la glándula suprarrenal se conocen como feocromocitomas, mientras que los tumores morfológicamente idénticos que surgen en otros sitios se conocen como paragangliomas. Los paragangliomas se subdividen en los siguientes subtipos:[1,2]

• Paragangliomas simpáticos, que surgen de modo predominante en el tronco simpático intraabdominal y suelen producir catecolaminas.
• Paragangliomas parasimpáticos, que se distribuyen a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, el cuello y el mediastino, y, en pocas ocasiones, son funcionantes.

Referencias:

1. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al.: Phaeochromocytoma. Lancet 366 (9486): 665-75, 2005 Aug 20-26.
2. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, et al.: A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 95 (5): 2023-37, 2010.

Factores genéticos y síndromes asociados con el feocromocitoma y el paraganglioma

Ahora se calcula que hasta 30 % de todos los casos de feocromocitomas y paragangliomas son familiares; se han descrito muchos genes de susceptibilidad (consultar el Cuadro 1). La mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial en la mayoría de los síndromes familiares es de 30 a 35 años; y hasta 50 % de los pacientes ya tienen la enfermedad a los 26 años.[1,2,3,4]

Cuadro 1. Características del paraganglioma y el feocromocitoma asociado con genes de susceptibilidad^a

Mutación de la línea germinal	Síndrome	Proporción de todos los PGL y FCC (%)	Mediana de edad en el momento de la presentación inicial (años)	Penetrancia de PGL y FCC (%)
FCC = feocromocitoma; NEM1 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; NF1 = neurofibromatosis de tipo 1; PGL = paraganglioma; VHL = Von Hippel-Lindau.
a Adaptado de Welander et al.[1]
RET	NEM2	5,3	35,6	50
VHL	VHL	9,0	28,6	10–26
NF1	NF1	2,9	41,6	0,1–5,7
SDHD	PGL1	7,1	35,0	86
SDHAF2	PGL2	<1	32,2	100
SDHC	PGL3	<1	42,7	Desconocido
SDHB	PGL4	5,5	32,7	77
SDHA	-	<3	40,0	Desconocido
KIF1B	-	<1	46,0	Desconocido
EGLN1	-	<1	43,0	Desconocido
TMEM127	-	<2	42,8	Desconocido
MAX[4]	-	<2	34	Desconocido
Desconocido	Tríada de Carney	<1	27,5	-
SDHB, C, D	Carney-Stratakis	<1	33	Desconocido
MEN1	NEM1	<1	30,5	Desconocido
Sin mutación	Enfermedad esporádica	70	48,3	-

Los factores genéticos y los síndromes asociados con un aumento de riesgo de feocromocitoma y paraganglioma son los siguientes:

1. Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL): el feocromocitoma y el paraganglioma se presentan en 10 a 20 % de los pacientes con enfermedad de VHL. (Para obtener más información en inglés, consultar el sumario del PDQ Von Hippel-Lindau Disease).
2. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2): las mutaciones en un codón específico del gen RET se relacionan con 50 % de riesgo de formación de feocromocitoma en los síndromes de NEM2A y de NEM2B. Las mutaciones somáticas en RET también se encuentran en los feocromocitomas y paragangliomas esporádicos.
3. Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1): el feocromocitoma y paraganglioma son infrecuentes en pacientes con NF1 y, por lo general, se manifiestan con características similares a los tumores esporádicos, con una media de edad de inicio relativamente avanzada y una frecuencia muy baja en la niñez.
4. Los síndromes de feocromocitoma y paraganglioma familiares se relacionan con mutaciones de la línea germinal en los genes del complejo mitocondrial SDH (consultar el Cuadro 1). Todos se heredan de forma autosómica dominante, pero con penetrancia variada.
   • Síndrome de PGL1: se relaciona con mutaciones en SDHD; se suele manifestar como un paraganglioma de cabeza y cuello con una penetrancia muy alta; más de 80 % de los portadores presentan la enfermedad a los 50 años.
   • Síndrome de PGL2: se relaciona con mutaciones en SDHAF2, es muy infrecuente y se suele manifestar como un paraganglioma parasimpático.
   • Síndrome de PGL3: se relaciona con mutaciones en SDHC, es muy infrecuente y se suele presentar como un paraganglioma parasimpático que, con frecuencia, es unifocal, benigno y se encuentra en la cabeza y el cuello.
   • Síndrome de PGL4: se relaciona con mutaciones en SDHB y, por lo general, se manifiesta como un paraganglioma simpático intraabdominal. Las neoplasias relacionadas con estas mutaciones tienen un riesgo mucho más alto de comportamiento maligno; más de 50 % de los pacientes presentan enfermedad metastásica. También aumenta el riesgo de carcinoma de células renales y tumor de estroma gastrointestinal (TEGI).

   (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Familial Pheochromocytoma and Paraganglioma Syndrome en el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

5. Otros síndromes:
   • Síndrome de la tríada de Carney. Este síndrome es una afección que incluye tres tumores: paraganglioma, TEGI y condromas pulmonares. También se describieron feocromocitomas y otras lesiones, como los leiomiomas de esófago y los adenomas de corteza suprarrenal. El síndrome afecta sobre todo a mujeres jóvenes, con una media de edad de 21 años en el momento del cuadro clínico inicial. Casi la mitad de los pacientes presentan un paraganglioma o feocromocitoma, aunque se encuentran lesiones múltiples en cerca de 20 % de los casos. Alrededor de 20 % de los pacientes presentan los 3 tipos de tumor, el resto presentan 2 de 3; los más comunes son los TEGI y los condromas pulmonares. Esta tríada no parece ser familiar; no obstante, casi 10 % de los pacientes tienen variantes de la línea germinal en los genes SDHA, SDHB o SDHC.[5,6]
   • Síndrome de Carney-Stratakis. Este síndrome (síndrome de la díada de Carney) es una afección que incluye el paraganglioma y el TEGI, pero no los condromas pulmonares. Se hereda de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta. Es igual de frecuente en mujeres y hombres, con una edad promedio de 23 años en el momento del cuadro clínico inicial. Se encontró que la mayoría de pacientes con este síndrome portaban mutaciones de la línea germinal en los genes SDHB, SDHC o SDHD.[6]
6. Otros genes de susceptibilidad descubiertos hace poco son KIF1B, EGLN1, TMEM127, SDHA y MAX.[4]

Según sus perfiles transcriptómicos, es posible separar estos genes de susceptibilidad en los siguientes grupos:[7]

• Grupo de pseudohipoxia, que se subdivide en dos subgrupos:
  • Relacionados con el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo ATC): incluye mutaciones de la línea germinal en cuatro subunidades del complejo SDH (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD), SDHAF2 y FH.
  • Relacionado con VHL o EPAS1: se encuentran mutaciones somáticas y de la línea germinal en estos genes.
• Grupo de señalización WNT: incluye mutaciones somáticas en CSDE1 y fusiones génicas somáticas que afectan MAML3.
• Grupo de señalización de cinasas: incluye mutaciones somáticas o de la línea germinal en NF1, RET, TMEM127, HRAS y MAX.

Los tumores del grupo 1 de pseudohipoxia se caracterizan por la ausencia de producción de epinefrina (fenotipo no adrenérgico), mientras que los tumores del grupo 2 producen epinefrina (fenotipo adrenérgico). Estas diferencias reflejan la ausencia o presencia de la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa, responsable de la conversión de norepinefrina en epinefrina.[7]

Referencias:

1. Welander J, Söderkvist P, Gimm O: Genetics and clinical characteristics of hereditary pheochromocytomas and paragangliomas. Endocr Relat Cancer 18 (6): R253-76, 2011.
2. Timmers HJ, Gimenez-Roqueplo AP, Mannelli M, et al.: Clinical aspects of SDHx-related pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 16 (2): 391-400, 2009.
3. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, et al.: Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat 31 (1): 41-51, 2010.
4. Burnichon N, Cascón A, Schiavi F, et al.: MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Cancer Res 18 (10): 2828-37, 2012.
5. Boikos SA, Xekouki P, Fumagalli E, et al.: Carney triad can be (rarely) associated with germline succinate dehydrogenase defects. Eur J Hum Genet 24 (4): 569-73, 2016.
6. Stratakis CA, Carney JA: The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications. J Intern Med 266 (1): 43-52, 2009.
7. Crona J, Taïeb D, Pacak K: New Perspectives on Pheochromocytoma and Paraganglioma: Toward a Molecular Classification. Endocr Rev 38 (6): 489-515, 2017.

Características moleculares

En los estudios de mutaciones de la línea germinal en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma se demuestra que ellos tienen una prevalencia más alta (70 a 80 %) de mutaciones de la línea germinal y se describieron las siguientes características en este grupo de neoplasias:

1. En un estudio de 49 pacientes menores de 20 años con paraganglioma o feocromocitoma, 39 (79 %) presentaron una mutación de la línea germinal subyacente que comprometía los genes SDHB (n = 27; 55 %), SDHD (n = 4; 8 %), VHL (n = 6; 12 %) o NF1 (n = 2; 4 %).[1] La incidencia y el tipo de mutación se correlacionaron con el sitio y la extensión de la enfermedad.
   • Las tasas de mutaciones de la línea germinal en pacientes con enfermedad no metastásica fueron más bajas que las observadas en pacientes con indicios de metástasis (64 vs. 87,5 %).
   • Entre los pacientes con enfermedad metastásica, la incidencia de mutaciones en SDHB fue muy alta (72 %) y la mayoría presentaron enfermedad en el retroperitoneo durante el cuadro clínico inicial; 5 murieron a causa de la enfermedad.
   • Todos los pacientes con mutaciones en SDHD tenían tumores primarios de cabeza y cuello.
2. En otro estudio, la incidencia de mutaciones de la línea germinal que comprometían los genes RET, VHL, SDHD y SDHB en pacientes con paraganglioma no sindrómico fue de 70 % en los pacientes menores de 10 años y de 51 % en aquellos de 10 a 20 años.[2] En contraste, solo 16 % de los pacientes mayores de 20 años tenían una mutación identificable.[2]

   Es importante notar que estos dos estudios no incluyeron exámenes de detección sistemática de otros genes identificados de manera reciente en los síndromes de paraganglioma y feocromocitoma, como KIF1B, EGLN1, TMEM127, SDHA y MAX (consultar el Cuadro 1).

3. En un estudio retrospectivo de 55 pacientes menores de 21 años que se remitieron al Instituto Nacional del Cáncer, 80 % de los pacientes tenía una mutación de la línea germinal.[3]
   • Se encontró que la mayoría de los pacientes tenía una mutación en VHL (38 %) o en SDHB (25 %). De los pacientes, 67 % tenía feocromocitoma (37 de 55), que era bilateral en 51 % de ellos (19 de 37).
   • La mayoría de los pacientes con feocromocitomas bilaterales tenían mutaciones en VHL (79 %).
4. En un análisis retrospectivo del European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry, se identificaron 177 pacientes con tumores paraganglionares diagnosticados antes de los 18 años.[4][Grado de comprobación: 3iiA]
   • De los pacientes inscritos, 80 % presentaron mutaciones de la línea germinal (49 % en VHL, 15 % en SDHB, 10 % en SDHD, 4 % en NF1 y 1 paciente tenía una mutación en cada uno de los siguientes genes, RET, SDHA y SDHC).
   • Se presentó un segundo tumor primario paraganglionar en 38 % de los pacientes; la frecuencia de estos tumores aumentó con el tiempo hasta llegar a 50 % a los 30 años de la presentación inicial.
   • La prevalencia de segundos tumores fue más alta en los pacientes con enfermedad hereditaria. Se presentaron tumores malignos en 16 pacientes (9 %) con enfermedad hereditaria, 10 en el momento de la presentación inicial y otros 6 durante el seguimiento. Las neoplasias malignas se relacionaron con mutaciones en SDHB. Murieron 8 pacientes (5 %); todos tenían una mutación de la línea germinal. La media de esperanza de vida fue de 62 años para los pacientes con enfermedad hereditaria.
5. En una revisión retrospectiva numerosa de centros médicos terciarios, se identificaron 95 de 748 pacientes cuyos tumores se manifestaron inicialmente durante la niñez.[5]
   • Se encontró que los niños, en comparación con los adultos, tenían una prevalencia más alta de feocromocitoma o paraganglioma hereditario (80,4 % vs. 52,6 %), extrasuprarrenal (66,3 vs. 35,1 %), multifocal (32,6 vs. 13,5 %), metastásico (49,5 % vs. 29,1 %) y recidivante (29,5 % vs. 14,2 %).
   • Los tumores debido a mutaciones del grupo 1, que se asocian con la ausencia de producción de epinefrina, fueron más prevalentes en los niños que en los adultos (76 % vs. 39 %; P < 0,0001); esta prevalencia fue paralela a la prevalencia de tumores no adrenérgicos (que se caracterizan por la falta relativa de aumento de la metanefrina plasmática), que fue más alta en los niños que en los adultos (93,2 % vs. 57,3 %).
6. Los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos describieron las características clínicas y desenlaces de 64 pacientes pediátricos que tenían feocromocitoma y paraganglioma con mutaciones de la línea germinal en SDHB.[6]
   • La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 13 años; 38 pacientes eran de sexo masculino y 26 pacientes de sexo femenino.
   • La mayoría de los pacientes exhibieron hipersecreción de norepinefrina; y 73 % de los pacientes presentaron un tumor solitario al inicio.
   • 70 % de los pacientes presentaron metástasis a una mediana de edad de 16 años; la mayoría de las metástasis se identificaron durante los primeros 2 años posteriores al diagnóstico, y de 12 a 18 años después del diagnóstico.
   • La presencia de metástasis en el momento del diagnóstico tuvo una repercusión negativa considerable en la supervivencia de los pacientes de sexo masculino pero no en las pacientes de sexo femenino.
   • La tasa de supervivencia calculada a 5 años fue de 100 %; la tasa de supervivencia a 10 años fue de 97,14 % y la tasa de supervivencia a 20 años fue de 77,71 %.
   • Estos tumores son de crecimiento relativamente lento, lo que explica las muertes tardías y la necesidad de un seguimiento prolongado.
   • Los autores consideran necesario que la evaluación diagnóstica inicial para los portadores de una mutación en SDHB se empiece a la edad de 5 a 6 años, y que esta evaluación inicial se enfoque en la región abdominal. El seguimiento riguroso de los pacientes es crucial en los primeros 2 años posteriores al diagnóstico, además se necesitan evaluaciones de seguimiento más frecuentes 10 a 20 años después del diagnóstico debido al aumento del riesgo de metástasis.

La tinción inmunohistoquímica de SDHB puede ayudar a clasificar por orden de prioridad las pruebas genéticas; los tumores de pacientes con mutaciones en SDHB, SDHC y SDHD exhiben tinciones ausentes o muy débiles, mientras que aquellos con tumores esporádicos y los que se relacionan con otros síndromes constitucionales presentan tinción positiva.[7,8] Por lo tanto, la tinción inmunohistoquímica de SDHB quizás ayude a identificar de forma temprana a los posibles portadores de una mutación en SDH, eliminando de este modo la necesidad de pruebas exhaustivas y costosas en otros genes. La identificación temprana de pacientes jóvenes con mutaciones en SDHB mediante marcadores radiográficos, serológicos e inmunohistoquímicos podría reducir la mortalidad e identificar a otros familiares portadores de una mutación de la línea germinal en SDHB.

Debido a la prevalencia más alta de alteraciones de la línea germinal en los niños y adolescentes con feocromocitoma y paraganglioma, se debe contemplar el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para esta población más joven.

Referencias:

1. King KS, Prodanov T, Kantorovich V, et al.: Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations. J Clin Oncol 29 (31): 4137-42, 2011.
2. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al.: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346 (19): 1459-66, 2002.
3. Babic B, Patel D, Aufforth R, et al.: Pediatric patients with pheochromocytoma and paraganglioma should have routine preoperative genetic testing for common susceptibility genes in addition to imaging to detect extra-adrenal and metastatic tumors. Surgery 161 (1): 220-227, 2017.
4. Bausch B, Wellner U, Bausch D, et al.: Long-term prognosis of patients with pediatric pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 21 (1): 17-25, 2014.
5. Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M, et al.: Characteristics of Pediatric vs Adult Pheochromocytomas and Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 102 (4): 1122-1132, 2017.
6. Jochmanova I, Abcede AMT, Guerrero RJS, et al.: Clinical characteristics and outcomes of SDHB-related pheochromocytoma and paraganglioma in children and adolescents. J Cancer Res Clin Oncol 146 (4): 1051-1063, 2020.
7. Gill AJ, Benn DE, Chou A, et al.: Immunohistochemistry for SDHB triages genetic testing of SDHB, SDHC, and SDHD in paraganglioma-pheochromocytoma syndromes. Hum Pathol 41 (6): 805-14, 2010.
8. van Nederveen FH, Gaal J, Favier J, et al.: An immunohistochemical procedure to detect patients with paraganglioma and phaeochromocytoma with germline SDHB, SDHC, or SDHD gene mutations: a retrospective and prospective analysis. Lancet Oncol 10 (8): 764-71, 2009.

Cuadro clínico inicial

Los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenal simpático suelen presentar los siguientes síntomas de exceso de producción de catecolaminas:

• Hipertensión.
• Cefalea.
• Transpiración.
• Palpitaciones.
• Temblor.
• Palidez facial.

Con frecuencia estos síntomas son paroxísticos, aunque en más de la mitad de los pacientes hay hipertensión sostenida entre los episodios paroxísticos. Estos síntomas también ocurren por esfuerzo, trauma, parto, inducción de anestesia, resección del tumor, consumo de alimentos ricos en tiramina (por ejemplo, vino tinto, chocolate, queso) o micción (en caso de tumores primarios de vejiga).[1]

Los paragangliomas extrasuprarrenales parasimpáticos no segregan catecolaminas y se suelen manifestar como una masa en el cuello y síntomas relacionados a la compresión, pero también pueden ser asintomáticos y diagnosticarse por casualidad.[1] La producción de epinefrina también se relaciona con el grupo de genotipo. Los tumores del grupo 1 se caracterizan por la ausencia de producción de epinefrina (fenotipo no adrenérgico), mientras que los tumores del grupo 2 producen epinefrina (fenotipo adrenérgico).[2]

Los pacientes pediátricos y adolescentes presentan síntomas similares a los adultos, aunque es más frecuente la hipertensión sostenida.[3] El comportamiento clínico del paraganglioma y el feocromocitoma es más maligno en los niños y adolescentes; se notificaron tasas de metástasis de hasta 50 %.[3,4,5] Según se describió antes, los niños y adolescentes con feocromocitoma y paraganglioma tienen una prevalencia más alta de feocromocitomas y paragangliomas hereditarios, extrasuprarrenales, multifocales, metastásicos y recidivantes; además, tienen una prevalencia más alta de mutaciones del grupo 1, que se acompañan de una prevalencia más alta de tumores no adrenérgicos en comparación con los adultos.[2]

Referencias:

1. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al.: Phaeochromocytoma. Lancet 366 (9486): 665-75, 2005 Aug 20-26.
2. Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M, et al.: Characteristics of Pediatric vs Adult Pheochromocytomas and Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 102 (4): 1122-1132, 2017.
3. Pham TH, Moir C, Thompson GB, et al.: Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a review of medical and surgical management at a tertiary care center. Pediatrics 118 (3): 1109-17, 2006.
4. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, et al.: A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 95 (5): 2023-37, 2010.
5. King KS, Prodanov T, Kantorovich V, et al.: Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations. J Clin Oncol 29 (31): 4137-42, 2011.

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico del paraganglioma y el feocromocitoma se fundamenta en la documentación bioquímica del exceso de secreción de catecolaminas y en el estudio de imágenes para su localización y estadificación, de la siguiente forma:

• Pruebas bioquímicas: las mediciones de las metanefrinas fraccionadas libres en plasma (metanefrina y normetanefrina) suele ser la herramienta diagnóstica de elección cuando se sospecha la presencia de un paraganglioma o un feocromocitoma secretor. También se puede recoger orina durante 24 horas para confirmar la presencia de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y metanefrinas fraccionadas.[1,2]

  Los antecedentes hereditarios inciden en los perfiles de secreción y metabolismo de las catecolaminas; tanto el paraganglioma como el feocromocitoma hereditarios y esporádicos difieren de forma importante en el contenido de catecolaminas del tumor, así como en los perfiles hormonales en plasma y orina correspondientes. Alrededor de 50 % de los tumores secretores producen y contienen una mezcla de norepinefrina y epinefrina, mientras que la mayoría de los restantes producen norepinefrina casi de forma exclusiva; hay tumores raros que segregan sobre todo dopamina. El diagnóstico de los pacientes con tumores que producen epinefrina es más tardío (mediana de edad, 50 años) que para los tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina (mediana de edad, 40 años). El diagnóstico de los pacientes con síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2) y neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), todos con tumores que segregan epinefrina, se suele hacer a una edad más avanzada (mediana de edad, 40 años) que para los pacientes con tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina secundaria a las mutaciones en VHL y SDH (mediana de edad, 30 años). Estas variaciones de la edad en el momento del diagnóstico vinculadas con diferentes fenotipos de catecolaminas y sitios tumorales indican que el paraganglioma y el feocromocitoma se originan a partir de diferentes células progenitoras que tienen una susceptibilidad variable a las mutaciones causales de enfermedades.[3,4]

• Imágenes: las técnicas de imágenes disponibles para la localización de paragangliomas o feocromocitomas son las siguientes:
  • Tomografía computarizada (TC).
  • Imágenes por resonancia magnética.
  • Centellografía con yodo I 123 o yodo I 131 metayodobencilguanidina (131I-MIBG).
  • Tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-6-fluorodopamina (18F-6F-FDA).

  Para la localización del tumor, la TEP con 18F-6F-FDA y la centellografía con 123/131I-MIBG tienen igual desempeño en pacientes con paraganglioma y feocromocitoma no metastásicos, pero las metástasis se detectan mejor mediante TEP con 18F-6F-FDA, que mediante 123/131I-MIBG.[5,6] Otras alternativas de imágenes funcionales son la centellografía con indio In 111-octreotida y la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa, que se pueden combinar con TC para obtener detalles anatómicos más precisos.

Referencias:

1. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al.: Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 287 (11): 1427-34, 2002.
2. Sarathi V, Pandit R, Patil VK, et al.: Performance of plasma fractionated free metanephrines by enzyme immunoassay in the diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma in children. Endocr Pract 18 (5): 694-9, 2012 Sep-Oct.
3. Eisenhofer G, Pacak K, Huynh TT, et al.: Catecholamine metabolomic and secretory phenotypes in phaeochromocytoma. Endocr Relat Cancer 18 (1): 97-111, 2011.
4. Eisenhofer G, Timmers HJ, Lenders JW, et al.: Age at diagnosis of pheochromocytoma differs according to catecholamine phenotype and tumor location. J Clin Endocrinol Metab 96 (2): 375-84, 2011.
5. Timmers HJ, Chen CC, Carrasquillo JA, et al.: Comparison of 18F-fluoro-L-DOPA, 18F-fluoro-deoxyglucose, and 18F-fluorodopamine PET and 123I-MIBG scintigraphy in the localization of pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 94 (12): 4757-67, 2009.
6. Sait S, Pandit-Taskar N, Modak S: Failure of MIBG scan to detect metastases in SDHB-mutated pediatric metastatic pheochromocytoma. Pediatr Blood Cancer 64 (11): , 2017.

Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil

Las opciones de tratamiento del paraganglioma y feocromocitoma infantil son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Quimioterapia para pacientes con enfermedad metastásica.
3. Dosis altas de metayodobencilguanidina marcadas con yodo I 131 (123/131I-MIBG).
4. Terapia con inhibidor de la tirosina cinasa (sunitinib).

El tratamiento del paraganglioma y el feocromocitoma es quirúrgico. Para los tumores secretores, se debe optimizar el bloqueo adrenérgico α y β antes de la cirugía.

Para los pacientes con enfermedad metastásica, se documentaron respuestas a algunos regímenes quimioterapéuticos con gemcitabina y docetaxel, o diferentes combinaciones de vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y dacarbazina.[1,2,3] La quimioterapia quizá ayude a aliviar los síntomas y facilite la cirugía, aunque su efecto en la supervivencia general (SG) no es tan claro.

También se obtuvieron respuestas a dosis altas de 131I-MIBG y sunitinib.[4,5]

Referencias:

1. Mora J, Cruz O, Parareda A, et al.: Treatment of disseminated paraganglioma with gemcitabine and docetaxel. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 663-5, 2009.
2. Huang H, Abraham J, Hung E, et al.: Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: recommendation from a 22-year follow-up of 18 patients. Cancer 113 (8): 2020-8, 2008.
3. Patel SR, Winchester DJ, Benjamin RS: A 15-year experience with chemotherapy of patients with paraganglioma. Cancer 76 (8): 1476-80, 1995.
4. Gonias S, Goldsby R, Matthay KK, et al.: Phase II study of high-dose [131I]metaiodobenzylguanidine therapy for patients with metastatic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol 27 (25): 4162-8, 2009.
5. Joshua AM, Ezzat S, Asa SL, et al.: Rationale and evidence for sunitinib in the treatment of malignant paraganglioma/pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 94 (1): 5-9, 2009.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el feocromocitoma y el paraganglioma infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• NCT02961491 (Expanded Access Program of Ultratrace Iobenguane I 131 for Malignant Relapsed/Refractory Pheochromocytoma/Paraganglioma): el propósito de este estudio es ampliar el acceso al iobenguano I 131 para los pacientes recién inscritos que tienen metástasis o recidiva de un feocromocitoma o paraganglioma con afinidad al iobenguano, y se pretende recabar datos adicionales de inocuidad.
• NCT01163383 (Iodine I 131-labeled metaiodobenzylguanidine [131I-MIBG] Therapy for Refractory Neuroblastoma and Metastatic Paraganglioma/Pheochromocytoma): la MIBG es una sustancia que absorben las células tumorales del neuroblastoma, el feocromocitoma y el paraganglioma. La MIBG se combina con yodo radiactivo (131I) en el laboratorio para formar un compuesto radiactivo, llamado 131I-MIBG. Este compuesto radiactivo lleva radiación de manera específica hasta las células cancerosas y las destruye. El propósito de este protocolo de investigación es ofrecer un mecanismo de administración de la terapia con MIBG cuando haya una indicación clínica; por otra parte, también se intenta establecer un mecanismo para continuar la recolección de los datos de eficacia y toxicidad que se notifiquen.
• NCT03165721 (A Phase II Trial of the DNA Methyl Transferase Inhibitor, Guadecitabine [SGI-110], in Children and Adults With Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumor [GIST], Pheochromocytoma and Paraganglioma Associated With Succinate Dehydrogenase Deficiency and Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer [HLRCC]-associated Kidney Cancer): la mayoría de las personas con TEGI se tratan con imatinib; sin embargo, es posible que no resulte eficaz para muchos niños con TEGI. La hipótesis de los investigadores es que el fármaco SGI-110 quizás sirva para tratar a las personas con TEGI, feocromocitoma y paraganglioma, o cáncer de riñón relacionado con leiomiomatosis y cáncer de células renales hereditarios. El objetivo de este ensayo es determinar si SGI-110 logra achicar los tumores o hacer más lento el crecimiento tumoral, además de probar cómo actúa en el cuerpo.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil.[1] Para los niños y adolescentes con cáncer se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

El cáncer infantil es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[4] En la Rare Diseases Act of 2002 de los Estados Unidos se define una "enfermedad rara" o poco común como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas; se calcula que llegan a representar hasta 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor de 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.[5,6] Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor infantil raro o poco común no es uniforme entre los grupos internacionales:

• En el proyecto cooperativo italiano sobre tumores pediátricos raros (Tumori Rari in Età Pediatrica [TREP]), se define un tumor infantil raro o poco común como el que tiene una incidencia de menos de 2 casos por millón de personas por año y que no se incluye en otros ensayos clínicos.[7]
• El Children's Oncology Group optó por definir los cánceres infantiles poco comunes o raros según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen el cáncer de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, el carcinoma de corteza suprarrenal, el carcinoma de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, etc.).[8] Estos cánceres representan casi 4 % de aquellos diagnosticados en niños de 0 a 14 años, en comparación con casi 20 % de los cánceres diagnosticados en adolescentes de 15 a 19 años.[9]

  La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cáncer de tiroides, mientras que los otros tipos de cáncer del subgrupo XI solo representan 1,3 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y 5,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por la incidencia baja de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

También es posible obtener información sobre estos tumores en fuentes relacionadas para adultos con cáncer; por ejemplo, el sumario del PDQ Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma en adultos.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.
3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr.
5. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017.
6. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017.
7. Ferrari A, Bisogno G, De Salvo GL, et al.: The challenge of very rare tumours in childhood: the Italian TREP project. Eur J Cancer 43 (4): 654-9, 2007.
8. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.
9. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed October 05, 2020.

Modificaciones a este sumario (04 / 09 / 2021)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Características moleculares

Se añadió texto sobre un estudio de los Institutos Nacionales de la Salud donde se describieron las características clínicas y desenlaces de 64 pacientes pediátricos que tenían feocromocitoma y paraganglioma con mutaciones de la línea germinal en SDHB (se citó a Jochmanova et al. como referencia 6).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del feocromocitoma y el paraganglioma infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/feocromocitoma/pro/tratamiento-feocromocitoma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2021-04-09