Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Para el linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 45 a 87 % en los niños menores de 15 años y de 48 a 82 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

La inmensa mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en tres categorías de acuerdo con el inmunofenotipo, las características de biología molecular y la respuesta clínica al tratamiento:

1. LNH de células B maduras de crecimiento rápido (linfoma o leucemia de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
2. Linfoma linfoblástico.
3. Linfoma anaplásico de células grandes.

Otros tipos infrecuentes de LNH infantil son los siguientes:

• Linfoma folicular de tipo infantil.
• Linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa [TLAM]).
• Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC).
• Linfoma de células T periféricas.
• Linfoma cutáneo de células T.

Incidencia

El linfoma (tanto el linfoma de Hodgkin como el LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común; y el LNH representa aproximadamente 7 % de los de cánceres en niños menores de 20 años en países de ingresos altos.[2,3]

Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[2]

• Localización geográfica. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 800 casos nuevos de LNH. La incidencia es de alrededor de 10 casos por millón de personas por año.

  En el África subsahariana, la incidencia de linfoma o leucemia de Burkitt por el virus de Epstein-Barr (VEB) es de 10 a 20 veces más alta que la incidencia en los Estados Unidos; por lo tanto, la incidencia de LNH es mucho más alta.[4]

• Raza. La incidencia de LNH es más alta en los blancos que en los afroamericanos; el linfoma o la leucemia de Burkitt es más frecuente en los blancos no hispanos (3,2 casos por cada millón de personas por año) que en los blancos hispanos (2,0 casos por cada millón de personas por año).[5]
• Edad. Aunque no hay un punto de incidencia máxima según la edad, el LNH infantil se presenta con mayor frecuencia en la segunda década de vida y es muy poco común en niños menores de 3 años.[2] El LNH es muy infrecuente en los lactantes (1 % en los ensayos Berlin-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[6] Hay un aumento generalizado en la incidencia de LNH debido a una leve alza de la incidencia entre los 15 y 19 años de edad; sin embargo, la incidencia de LNH en niños menores de 15 años permanece constante desde hace varias décadas.[2]
• Sexo. El LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B cuya incidencia es casi igual en varones que en mujeres.[2,7] En una revisión de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sobre los casos de linfoma o leucemia de Burkitt diagnosticados en los Estados Unidos entre 1992 y 2008, se describieron 2,5 casos por millón de personas por año y más casos en varones que en mujeres (3,9:1,1).[2] La incidencia del linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad, tanto en varones como mujeres. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, tanto en varones como mujeres.[2]

La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos específicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkin^a

​	Incidencia de linfoma no Hodgkin por millón de personas por año
​	Varones				Mujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes.
a Adaptado de Percy et al.[2]
b La enfermedad con características histológicas de crecimiento lento y rápido (que se observan con más frecuencia en pacientes adultos) se presenta sobre todo en adolescentes mayores.
Edad (años)	<5	5–9	10–14	15-19	<5	5–9	10–14	15–19
Burkitt	3,2	6	6,1	2,8	0,8	1,1	0,8	1,2
Linfoblástico	1,6	2,2	2,8	2,2	0,9	1,0	0,7	0,9
LDCBG	0,5	1,2	2,5	6,1	0,6	0,7	1,4	4,9
Otro (principalmente LACG)	2,3	3,3	4,3	7,8b	1,5	1,6	2,8	3,4b

Factores de riesgo

Se han publicado relativamente pocos datos sobre las características epidemiológicas del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:

• Virus de Epstein-Barr. El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de los casos de LNH que se observan en la población con inmunodeficiencia.[2] Casi todos los casos de linfoma o leucemia de Burkitt se relacionan con el VEB en las áreas del África donde es endémico; no obstante, se detectará el VEB en el tejido tumoral en cerca de 15 % de los casos en Europa o los Estados Unidos.[8]
• Inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia, tanto congénita como adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[2,3] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) representa 3 % de todos los diagnósticos de casos de LNH infantil; además, 65 % de los casos de ELPT tienen características histológicas de linfoma difuso de células B grandes y 9 % tienen características histológicas de Burkitt.[9]
• Síndromes de reparación del ADN. La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del ADN, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento.[10]
• Neoplasia previa. El LNH que se presenta como una neoplasia subsiguiente es infrecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry, se identificó a 2968 niños con cáncer recién diagnosticado; en 11 de ellos (0,3 %), se diagnosticó un LNH como neoplasia subsiguiente antes de los 19 años de edad.[11] En una cohorte pequeña, los desenlaces fueron similares para aquellos pacientes de LNH de nueva aparición tratados con terapia estándar.[11]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que se presenta con frecuencia como enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar que compromete el mediastino, el abdomen, y la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el SNC.[3] Por ejemplo, en los países en desarrollo el linfoma o leucemia de Burkitt se presenta en el abdomen en casi 60 % de los casos; entre 15 y 20 % de los casos se forman en la cabeza y el cuello.[12,13] La alta incidencia de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy para el LNH infantil, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:

• Antecedentes y examen físico.
• Examen anatomopatológico de las células tumorales.
  • Inmunofenotipificación mediante pruebas inmunohistoquímicas o citometría de flujo.
  • Análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (HFIS).
• Aspiración y biopsia de la médula ósea.
• Punción lumbar.
• Imágenes del cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones e imágenes por resonancia magnética).
• Medición de electrolitos séricos, lactato-deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
• Pruebas del funcionamiento hepático.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingreso alto y con los tratamientos actuales, más de 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de una variedad de factores; entre ellos, el estadio clínico y las características histológicas.[14]

Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

• Respuesta al tratamiento.
• Estadio en el momento del diagnóstico o presencia de enfermedad con diseminación mínima.
• Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
• Edad.
• Respuesta inmunitaria contra el tumor.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento del linfoma infantil es uno de los marcadores pronósticos más importantes. De modo independiente de las características histológicas, el LNH que es resistente al tratamiento de primera línea tiene un pronóstico muy precario.[15,16,17]

• Linfoma o leucemia de Burkitt: uno de los factores pronósticos más importantes es la respuesta al tratamiento de profase inicial; quienes responden mal al tratamiento (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) de 30 %.[18,19]
• Linfoma linfoblástico: en los estudios BFM 90-95, se encontró que la presencia de una masa mediastínica residual el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución de la supervivencia, pero el tratamiento se reforzó en todos los pacientes con una disminución menor de 70 % al final de la inducción.[20]

Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento del LNH infantil, pero estos necesitan una evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[21]

En contraste con la leucemia aguda, en el caso del LNH infantil todavía es incierta la importancia pronóstica de la presencia de enfermedad residual mínima (ERM) después del inicio del tratamiento y se necesita investigación adicional.

• Linfoma o leucemia de Burkitt: en un estudio se describió un desenlace precario para pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción.[22] Sin embargo, en otros estudios se encontró que la ERM detectable al final de la inducción no tuvo un valor pronóstico por el número bajo de recaídas en pacientes cuya enfermedad se detectó en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico.[23,24]
• Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio pequeño, 1 de 10 pacientes tenía ERM mensurable al final de la inducción y ese fue el único paciente que recayó.[25]
• Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de un estudio europeo colaborativo, se observó que los pacientes sin ERM después de la inducción presentaron un riesgo de recaída de alrededor de 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de alrededor de 90 %. En contraste, los pacientes con ERM tuvieron un riesgo de recaída de 81 % y una tasa de SG de 65 % (P < 0,001). La presencia de ERM se relaciona de forma importante con subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[26][Grado de comprobación: 2A]

Estadio en el momento del diagnóstico o enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extraabdominal o extratorácico, o extirpación completa del tumor intrabdominal) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de alrededor de 90 %), sin importar las características histológicas.[18,20,27,28,29,30] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa si se administra el tratamiento correcto.

En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral (es decir, concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa [LDH]) tienen valor pronóstico.[18,28,31,32]

Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM) se define como compromiso de la médula ósea en el momento del diagnóstico. La EDM se suele detectar mediante métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT). Se considera que los pacientes cuya médula ósea presenta compromiso morfológico con más de 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.

• Linfoma o leucemia de Burkitt: todavía no se ha definido la función de la EDM. En un estudio se indicó que la EDM permite pronosticar el desenlace,[33,34] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[23]
• Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio del Children's Oncology Group (COG) se describió una SSC a 2 años de 91 % en pacientes cuya medición de grado de EDM por citometría de flujo era menor que 1 %, en comparación con 68 % si el grado de EDM era mayor que 1 %, y de 52 % si el grado de EDM era de 5 % o más.[35] En otros estudios se confirmaron estos datos.[36]
• Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de subgrupos de niños con linfoma anaplásico de células grandes, se encontró que, en el momento del diagnóstico, 57 % de los pacientes tenía EDM detectada mediante RCP-RT para el transcrito del gen NPM-ALK y que esto se relacionaba con el estadio clínico.[37] La presencia de EDM se relacionó con una incidencia acumulada de recaída de 46 % en comparación con 15 % en los pacientes sin compromiso de la médula ósea.[37] Los pacientes con EDM que lograron un estado sin ERM antes del segundo ciclo de tratamiento, presentaron una SSC intermedia (69 %) en comparación con los pacientes sin EDM (82 %) y aquellos con EDM y ERM (19 %).[37]

  La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[37]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad parecen tener valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:

• Médula ósea y sistema nervioso central. Por lo general, los pacientes que en el momento del diagnóstico presentan compromiso en la médula ósea o el SNC necesitan un tratamiento más intensivo.[19,20,38] Aunque estos tratamientos intensivos produzcan mejores desenlaces, los pacientes que presentan enfermedad en el SNC tienen los peores desenlaces.[19,20,38,39] Los pacientes con linfoma o leucemia de células B maduras que presentan un cuadro clínico inicial con enfermedad en el SNC tienen una SSC a 3 años de cerca de 70 %, mientras que aquellos que solo tienen compromiso de la médula ósea tienen una SSC a 3 años de 90 %.[19,28,32] Según parece, lo que más afecta el desenlace es la combinación del compromiso del SNC y la enfermedad en la médula ósea.[19]
• Mediastino. El compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conduce a un desenlace más precario.[14,18,28,32] En series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se notificó una SSC a 3 años de 50 a 70 %.[28,31,32,40] No obstante, en estudios en los que se usó el protocolo de dosis ajustadas (DA) EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina) con rituximab, se notificó una SSC superior a 80 %.[41,42]
• Vísceras. En un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes, se encontró un grupo de pacientes de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[43] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran importantes.[44] En el estudio CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se lograron corroborar estos factores clínicos de riesgo; solo el compromiso de la médula ósea predijo una supervivencia sin progresión (SSP) más corta.[45][Grado de comprobación: 2A]
• Hueso. Aunque antes se pensó que el hueso era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos tienen un pronóstico excelente, con independencia de las características histológicas.[46,47]
• Testículos. El compromiso de los testículos no afecta el pronóstico.[20,27,48]
• Cabeza y cuello. En el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral superior de normalidad. El LNH infantil en la cabeza o el cuello no se vinculó con una SG más precaria.[13]
• Piel. Las consecuencias pronósticas del compromiso cutáneo se limitan al linfoma anaplásico de células grandes y depende de si la enfermedad se localiza en la piel. El linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel que no expresa ALK tiene un pronóstico excelente. No obstante, en estudios de EICNHL y COG se demostró que el compromiso cutáneo en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene un valor de pronóstico favorable.[44,45]

Edad

El LNH es muy infrecuente en los lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[6] En una revisión retrospectiva, el desenlace para los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad con LNH.[6]

Se notificó que los adolescentes tienen desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[12,14,49,50] Fueron más notables los efectos adversos por la edad en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor medida, en aquellos con linfoma linfoblástico de células T, comparados con los niños más jóvenes con estos diagnósticos.[14,50] Por otra parte, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt tratados en el ensayo clínico FAB/LMB-96 (COG-C5961), la edad de los adolescentes (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario.[32]

Respuesta inmunitaria contra el tumor

Según parece, la respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[51] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con la EDM, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en tres grupos de riesgo: tasas de SSP de 28 % (riesgo alto), 68 % (riesgo intermedio) y 93 % (riesgo bajo) (P < 0,0001).[44]

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42. Giulino-Roth L, O'Donohue T, Chen Z, et al.: Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 179 (5): 739-747, 2017.
43. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al.: Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 111 (3): 1560-6, 2008.
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46. Lones MA, Perkins SL, Sposto R, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma arising in bone in children and adolescents is associated with an excellent outcome: a Children's Cancer Group report. J Clin Oncol 20 (9): 2293-301, 2002.
47. Zhao XF, Young KH, Frank D, et al.: Pediatric primary bone lymphoma-diffuse large B-cell lymphoma: morphologic and immunohistochemical characteristics of 10 cases. Am J Clin Pathol 127 (1): 47-54, 2007.
48. Dalle JH, Mechinaud F, Michon J, et al.: Testicular disease in childhood B-cell non-Hodgkin's lymphoma: the French Society of Pediatric Oncology experience. J Clin Oncol 19 (9): 2397-403, 2001.
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51. Ait-Tahar K, Damm-Welk C, Burkhardt B, et al.: Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. Blood 115 (16): 3314-9, 2010.

Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil

En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1,2,3] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[3]

• Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de linfocitos citolíticos naturales [LNK]).
• Diferenciación celular (es decir, precursoras vs. maduras).

Según la clasificación de la OMS, la gran mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes pertenece a una de las tres categorías siguientes:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido. Linfoma o leucemia de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B. Otras entidades menos comunes que se incluyeron en la clasificación de 2017 de la OMS y que se presentan en niños son el linfoma de tipo Burkitt con alteración de 11q, el linfoma de células B de grado alto, sin otra indicación, y el linfoma de células B con reordenamiento de IRF4 (LCBG-IRF4).[4]

   En comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes Burkitt más intensivos para tratar el linfoma o la leucemia de Burkitt y los linfomas que tienen características histológicas de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según las características histológicas.[5,6,7,8,9] La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, que presenta un desenlace más precario con estos regímenes.[5,6,7,8,10,11]

   En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos en MYC, se relacionan con un desenlace más precario,[12,13] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q tuvieron un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB/LMB-96.[13,14] Al parecer, el desenlace es peor en pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento de MYC (8q24).[13]

   El LCBG-IRF4 se incluye en la clasificación de 2017 de la OMS como una entidad provisional.[4] Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina; esto se relacionó con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[15]

2. Linfoma linfoblástico. Principalmente linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras.

   En pacientes de linfoma linfoblástico de células T infantil, el grupo Berlin-Frankfurt-Münster notificó que la pérdida de heterocigosis (LOH) del cromosoma 6q se observó en 12 % de los pacientes (25 de 217) y que se relacionó con un pronóstico desfavorable (probabilidad de supervivencia sin complicaciones [pSSC], 27 vs. 86 %, P <0,0001).[16,17] Se observaron mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes (70 de 116) que se relacionaron con pronóstico favorable (pSSC, 84 vs. 66 %; P = 0,021). Las mutaciones en NOTCH1 se observaron con poca frecuencia en pacientes con LOH en 6q.[16]

3. Linfoma anaplásico de células grandes. Linfomas de células T periféricas maduras o linfocitos nulos. Se considera que la variante de linfocitos nulos es la misma enfermedad, pero con células que perdieron la mayor parte de los antígenos de las células T.

   En adultos, la enfermedad que no expresa ALK tiene un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha mostrado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad que expresa ALK o que no lo expresa.[18,19,20] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, en 32 % de los pacientes se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico que se relacionó de forma significativa con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en el análisis multivariante controlado según las características clínicas.[21]

   En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes pautas quimioterapéuticas de base, se presentó un aumento significativo del riesgo de fracaso del tratamiento en la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como en otras variantes histológicas.[20]

Para obtener más información sobre las características biológicas y las alteraciones genómicas de los tumores relacionadas con cada tipo de LNH, consultar las secciones siguientes en este sumario:

• Linfoma de células B maduras de crecimiento rápido.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt.
  • Linfoma difuso de células B grandes.
  • Linfoma mediastínico primario de células B.
• Linfoma linfoblástico.
• Linfoma anaplásico de células grandes.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la que más se utiliza para el LNH y se describe en el Cuadro 2, que incluye el inmunofenotipo y los hallazgos clínicos y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,3]

Cuadro 2. Categorías histopatológicas más importantes del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentes^a

Clasificación de la OMS		Inmunofenotipo	Cuadro clínico inicial	Anomalías cromosómicas	Genes afectados
OMS = Organización Mundial de la Salud; SNC = sistema nervioso central; TdT = desoxinucleotidil transferasa terminal; + = positividad.
a Adaptado de Percy et al.[1]
Linfoma de Burkitt		Células B maduras	Intraabdominal (esporádico), cabeza y cuello (no mandibular, esporádico), mandibular (endémico), médula ósea, SNC	t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11)	MYC,TCF3,ID3,CCND3,TP53
Linfoma de tipo Burkitt con anomalía 11q (provisional)		Células B maduras	Ganglionar	Anomalía 11q, carece de reordenamientoMYC
Linfoma de células B grandes con reordenamiento deIRF4		Células B maduras	Ganglionar (por lo general cabeza y cuello)	Reordenamiento críptico deIRF1con locusIGH	IRF4
Linfoma difuso de células B grandes		Células B maduras	Ganglionar, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia), mediastínico	No se identificó anomalía citogenética persistente
Linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes		Células B maduras, a menudo de tipo CD30+	Mediastínico, pero también puede presentar otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (es decir, abdominal, a menudo renal)	Ganancias en 9p y 2p	CIITA,TNFAIP3,SOCS1,PTPN11,STAT6
Linfoma de células B grandes positivo paraALK			Linfadenopatía generalizada, médula ósea en 25 %	t(2;5)(p23;q35); variantes de translocaciones menos comunes que comprometenALK	ALK,NPM
Leucemia linfoblástica T o linfoma linfoblástico T		Linfoblastos T (TdT, CD2, CD3, CD7, CD4, CD8)	Masa mediastínica, médula ósea
Leucemia linfoblástica B o linfoma linfoblástico B		Linfoblastos B (CD19, CD79a, CD22, CD10, TdT)	Piel, tejidos blandos, hueso, ganglios linfáticos, médula ósea
Linfoma folicular de tipo infantil		Células B maduras	Ganglionar (por lo general cabeza y cuello)		TNFRSF14,MAP2K1
Linfoma ganglionar de zona marginal infantil		Células B maduras	Ganglionar (por lo general cabeza y cuello)

Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes sin anaplasia (entre estos, los linfomas de células T o de LNK), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de la zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designaron al linfoma folicular de tipo infantil y al linfoma ganglionar de zona marginal infantil como afecciones diferentes de las entidades observadas en adultos.[3]

Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en pacientes adultos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.
• Tratamiento de la micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).

Referencias:

1. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed August 07, 2020.
2. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017.
5. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
6. Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al.: Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age (≥ 15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 30 (4): 387-93, 2012.
7. Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al.: Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 109 (7): 2773-80, 2007.
8. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2005.
9. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al.: Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 141 (6): 840-7, 2008.
10. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al.: Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 94 (10): 3294-306, 1999.
11. Gerrard M, Waxman IM, Sposto R, et al.: Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 121 (2): 278-85, 2013.
12. Onciu M, Schlette E, Zhou Y, et al.: Secondary chromosomal abnormalities predict outcome in pediatric and adult high-stage Burkitt lymphoma. Cancer 107 (5): 1084-92, 2006.
13. Poirel HA, Cairo MS, Heerema NA, et al.: Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 23 (2): 323-31, 2009.
14. Nelson M, Perkins SL, Dave BJ, et al.: An increased frequency of 13q deletions detected by fluorescence in situ hybridization and its impact on survival in children and adolescents with Burkitt lymphoma: results from the Children's Oncology Group study CCG-5961. Br J Haematol 148 (4): 600-10, 2010.
15. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al.: Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118 (1): 139-47, 2011.
16. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013.
17. Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008.
18. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000.
19. Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al.: Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 27 (6): 897-903, 2009.
20. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al.: Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42, 2014.
21. Lamant L, McCarthy K, d'Amore E, et al.: Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 29 (35): 4669-76, 2011.

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil

El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el de St. Jude Children's Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un sistema de estadificación nuevo define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC aún son en esencia las mismas. La utilidad clínica de este nuevo sistema de estadificación está en investigación.[2]

Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil

Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, se utilizan la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación. Es posible considerar las gammagrafías óseas con radionúclido para pacientes en quienes se sospecha compromiso óseo.

La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil es objeto de controversia. En muchos centros, se reemplazaron las gammagrafías con galio y ahora se usa en forma rutinaria la tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una nueva revisión del International Workshop Criteria en la que se comparó el uso de TC sola con el uso de TC y TEP juntas, se demostró que la combinación de ambas técnicas era más exacta que la TC sola.[4,5]

Si bien los criterios de respuesta para TEP del International Harmonization Project (ahora denominado International Working Group) se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que la TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para elevar el estadio de los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de remisión del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, la inmunohistoquímica y la citometría de flujo.[5,9]

Estadificación de St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I

En el LNH infantil en estadio I, hay un solo tumor o una sola área ganglionar comprometidos, con excepción del abdomen y el mediastino.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II

En el LNH infantil en estadio II, el grado de la enfermedad se limita a un solo tumor con compromiso de los ganglios linfáticos regionales; dos o más tumores o áreas ganglionares comprometidos en un lado del diafragma o un tumor primario en el tubo gastrointestinal (resección completa) con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III

En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o áreas de ganglios linfáticos comprometidos en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también incluye cualquier enfermedad primaria intratorácica (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intrabdominal primaria extensa o cualquier tumor paraespinal o epidural.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV

En el LNH infantil en estadio IV, los tumores comprometen la médula ósea o el SNC, con o sin otros sitios comprometidos.

El compromiso de la médula ósea se definió como 5 % o más de células malignas en una médula ósea sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes de linfoma linfoblástico que presentan más de 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible que reciban tratamiento adecuado en los ensayos clínicos de leucemia.

La enfermedad del SNC en el linfoma linfoblástico se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2500 pacientes de LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]

• Linfoma o leucemia de Burkitt: 8,8 %
• Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4 %
• Linfoma linfoblástico de células T: 3,7 %
• Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3 %
• Linfoma difuso de células B grandes: 2,6 %
• Linfoma mediastínico primario de células B: 0 %

Referencias:

1. Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol 7 (2): 186-93, 1989.
2. Rosolen A, Perkins SL, Pinkerton CR, et al.: Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 33 (18): 2112-8, 2015.
3. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al.: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 571-8, 2007.
4. Brepoels L, Stroobants S, De Wever W, et al.: Hodgkin lymphoma: Response assessment by revised International Workshop Criteria. Leuk Lymphoma 48 (8): 1539-47, 2007.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 579-86, 2007.
6. Cheson BD: The International Harmonization Project for response criteria in lymphoma clinical trials. Hematol Oncol Clin North Am 21 (5): 841-54, 2007.
7. Bakhshi S, Radhakrishnan V, Sharma P, et al.: Pediatric nonlymphoblastic non-Hodgkin lymphoma: baseline, interim, and posttreatment PET/CT versus contrast-enhanced CT for evaluation--a prospective study. Radiology 262 (3): 956-68, 2012.
8. Cheng G, Servaes S, Zhuang H: Value of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan versus diagnostic contrast computed tomography in initial staging of pediatric patients with lymphoma. Leuk Lymphoma 54 (4): 737-42, 2013.
9. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014.
10. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Report. J Clin Oncol 25 (25): 3915-22, 2007.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil

Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos cuyo propósito fue superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que en la actualidad se considera estándar. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.

Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras de una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, aun cuando el tumor parece estar localizado; por lo anterior se recomienda quimioterapia combinada para la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:

• Linfoma de células T periféricas circunscrito a la piel, que incluye el linfoma anaplásico de células grandes.
• Linfomas de células B maduras de crecimiento lento.
• Linfoma folicular de tipo infantil.
• Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (cuando se puede disminuir la inmunodepresión sin complicaciones).

En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios son los siguientes:

• En los estudios iniciales se demostró que el uso rutinario de radiación no ofreció ningún beneficio para el LNH en estadio temprano (I o II).[2]
• Se demostró que la radiación profiláctica dirigida al sistema nervioso central (SNC) se puede omitir en pacientes de LNH infantil.[3,4,5,6]
• También se puede eliminar la radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B con enfermedad en el SNC.[5,6]

Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que la radiación fue un factor de riesgo importante de neoplasias subsiguientes y muerte en los sobrevivientes a largo plazo.

Por tradición, el tratamiento del LNH en la infancia y adolescencia se basó en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children's Cancer Group, se demostró que el desenlace del linfoma linfoblástico fue superior con un tratamiento prolongado similar al que se usa para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que en el caso del LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) el desenlace fue mejor con un tratamiento corto, intensivo y en intervalos; el linfoma de células grandes tuvo un desenlace similar con ambos abordajes.[8]

Los desenlaces de niños y adolescentes con LNH recidivante aún son muy precarios, con excepción de aquellos con linfoma anaplásico de células grandes.[9,10,11,12,13] Los pacientes o las familias que desean terapia adicional dirigida a la enfermedad deben considerar el ingreso a ensayos con nuevos abordajes terapéuticos. Los cuidados paliativos siguen siendo el abordaje principal, con independencia de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión. Esto asegura que se maximiza la calidad de vida mientras se intenta reducir los síntomas y el estrés relacionados con la enfermedad terminal.

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento para el LNH infantil recién diagnosticado y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil

Grupo de tratamiento			Opciones de tratamiento
ELPT = enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante; TCM = trasplante de células madre; TLAM = tejido linfoide asociado a la mucosa; SNC = sistema nervioso central; VEB = virus de Epstein-Barr.
LNH de células B maduras:
	Linfoma o leucemia de Burkitt	Diagnóstico reciente	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante	Quimioterapia con rituximab o sin este
			TCM alogénico o autógeno
	Linfoma difuso de células B grandes	Diagnóstico reciente	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante	Quimioterapia con rituximab o sin este
			TCM alogénico o autógeno
	Linfoma mediastínico primario de células B		Quimioterapia con rituximab o sin este
Linfoma linfoblástico		Diagnóstico reciente	Quimioterapia
			Radioterapia craneal solo para la enfermedad manifiesta en el SNC
		Recidivante	Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina
			Quimioterapia
			TCM alogénico
Linfoma anaplásico de células grandes		Diagnóstico reciente	Cirugía seguida de quimioterapia(para estadio I)
			Quimioterapia
		Recidivante	Quimioterapia, brentuximab o crizotinib
			TCM alogénico o autógeno
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia:
	Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria		Quimioterapia con rituximab o sin este
			TCM alogénico
	LNH relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN		Quimioterapia
	LNH relacionado con la infección por el VIH		Quimioterapia con rituximab o sin este
	ELPT		Cirugía y disminución del tratamiento inmunodepresor, en lo posible
			Rituximab solo
			Quimioterapia estándar o modificada ligeramente con rituximab, o sin este(para la ELPT de células B)
			Quimioterapia en dosis bajas, con rituximab o sin este(para la ELPT de células B con VEB)
Tipos de LNH poco frecuentes:
	Linfoma folicular de tipo infantil		Cirugía sola
			Quimioterapia con rituximab o sin este
	Linfoma de la zona marginal		Cirugía sola
			Radioterapia
			Rituximab con quimioterapia o sin esta
			Tratamiento con antibióticos, para el linfoma TLAM
	Linfoma primario del SNC		Quimioterapia
	Linfoma de células T periféricas		Quimioterapia
			Radioterapia
			TCM alogénico o autógeno
	Linfoma cutáneo de células T		No hay tratamientos estándar establecidos

Urgencias médicas

Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes de linfoma linfoblástico y linfoma o leucemia de Burkitt son las siguientes:

• Masas mediastínicas.
• Síndrome de lisis tumoral.

Masas mediastínicas

Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión traqueal, compresión de la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, un paro cardíaco o respiratorio es un riesgo importante, en particular si el paciente se ubica en decúbito supino para procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[14]

Debido a los riesgos de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, se debe llevar a cabo una cuidadosa evaluación fisiológica y radiográfica del paciente, y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico de un linfoma.[15,16] Se utilizan los siguientes procedimientos:

• Aspiración de la médula ósea y biopsia.
• Toracentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, con frecuencia es posible establecer un diagnóstico citológico mediante toracentesis, que permite confirmar el diagnóstico y el linaje celular por citometría de flujo.
• Biopsia de ganglio linfático. En niños que presentan adenopatías periféricas, es posible llevar a cabo una biopsia de ganglio linfático con anestesia local y con el niño en posición vertical.[17]

En situaciones en las que los procedimientos arriba descritos sean infructuosos para el diagnóstico, se debe considerar una biopsia con aguja gruesa guiada con TC. Es frecuente que este procedimiento se realice con sedación superficial y anestesia local antes de continuar con procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén en decúbito supino. La mayoría de los procedimientos, como las TC y los ecocardiogramas, se pueden llevar a cabo con el paciente en decúbito prono o lateral. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otras formas para establecer el diagnóstico fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía oficial para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.

En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento diagnóstico quirúrgico debido a los riesgos de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la posibilidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación haya disminuido.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral resulta del catabolismo rápido de las células malignas que origina una serie de anomalías metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.

La hiperhidratación y el alopurinol o la rasburicasa (urato-oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento para todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[18,19,20,21,22,23] En pacientes con deficiencia de G6PD, la rasburicasa a veces causa hemólisis o metahemoglobinuria, y se debe evitar. Una prefase inicial que consiste en dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad del alopurinol o la rasburicasa, ni de la hidratación.

La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en particular cuando se relacionan con la obstrucción ureteral, con frecuencia producen complicaciones que son mortales.

Vigilancia del tumor

Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH observados en pacientes adultos, sigue en investigación para el LNH infantil. Hasta la fecha, no hay datos suficientes relacionados con el LNH infantil que respalden el hallazgo de que la respuesta temprana al tratamiento evaluado mediante la TEP tenga valor pronóstico.

El diagnóstico de la enfermedad recidivante que solo se basa en imágenes exige cautela porque los resultados positivos falsos son frecuentes.[24,25,26] Los datos también demuestran que la TEP puede producir resultados negativos falsos.[27] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 pacientes de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento tuvieron resultados positivos en la TEP. Se extirpó el tumor a 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[28] Antes de iniciar cambios de tratamiento de acuerdo con las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica una biopsia para comprobar la enfermedad residual incluso si el resultado de la TEP es positivo.[29]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[30] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Especialistas en vida infantil.
• Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[31] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento que en la actualidad se acepta como el mejor disponible (tratamiento estándar). La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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3. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2006.
4. Sandlund JT, Pui CH, Zhou Y, et al.: Effective treatment of advanced-stage childhood lymphoblastic lymphoma without prophylactic cranial irradiation: results of St Jude NHL13 study. Leukemia 23 (6): 1127-30, 2009.
5. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001.
6. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood 109 (7): 2736-43, 2007.
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11. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al.: Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma in children and adolescents after Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM)-type first-line therapy: a BFM-group study. J Clin Oncol 29 (22): 3065-71, 2011.
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16. Shamberger RC, Holzman RS, Griscom NT, et al.: Prospective evaluation by computed tomography and pulmonary function tests of children with mediastinal masses. Surgery 118 (3): 468-71, 1995.
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18. Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, et al.: Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 19 (3): 697-704, 2001.
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31. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Linfoma o leucemia de Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt representa cerca de 40 % del linfoma no Hodgkin infantil (LNH) y tiene un curso clínico constante de gran malignidad.[1,2,3] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,5 casos/millón de personas por año y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 1,1).[2,4] (Para obtener más información sobre la incidencia de linfoma de Burkitt según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt

Las células malignas exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina de superficie, la mayoría tienen una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG), ello resulta en la expresión inapropiada del gen MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[3,5,6] La presencia de una de las variantes de las translocaciones t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[7]

El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG-MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y menos frecuentemente mediante hipermutación somática; las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[8] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.

Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.

• Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca de 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[8,9,10,11,12]
• Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[9,11]
• Las mutaciones en CCND3 por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[9,11]
• En más de la mitad de los casos de linfoma de Burkitt infantil se observan mutaciones mutuamente excluyentes en SMARCA4 y ARID1A,[8] ambos genes son componentes del complejo SWItch/sucrosa no fermentable (SWI/SNF).[13]
• Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y potencian la carcinogénesis, en parte porque aumentan la estabilidad de MYC.[8,9,14]

En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB; sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, apoptosis, CCND3 y TP53.[13]

La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[15]

El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[16] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[17,18] La mayoría de los pacientes presentan enfermedad ganglionar localizada durante la adolescencia y juventud, y los desenlaces son favorables en el pequeño número de casos notificados. En estos casos se observa un índice de proliferación muy alto y pueden exhibir un patrón focal de cielo estrellado. El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q es diferente al del linfoma de Burkitt; las mutaciones que se observan por lo general en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, ID3, TCF3, y CCND3) son poco frecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q.[17] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 parecen ser frecuentes (más de 50 %) en pacientes de linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q y son menos habituales en pacientes de linfoma de Burkitt.

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad más comunes son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[3,4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no se tiende a presentar, se ha observado diseminación en la pleura y el peritoneo.

Factores pronósticos

Para obtener más información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt es el mismo que el del linfoma difuso de células B grandes. La descripción siguiente corresponde al tratamiento de ambos tipos de LNH infantil.

A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces no se diferencian por las características histológicas (linfoma o leucemia de Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o la leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[19,20,21,22,23]

Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta al momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. (Para obtener más información consultar la sección sobre Síndrome de lisis tumoral en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma o leucemia. Por tradición, los pacientes con más de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen leucemia de células B maduras; los pacientes con menos de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes de leucemia de Burkitt se deben tratar con los protocolos diseñados para el linfoma de Burkitt.[19,21]

Cuadro 4. Esquemas de clasificación FAB/LMB y BFM para el linfoma no Hodgkin de células B

​	Estrato	Manifestación de la enfermedad
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = Lymphome Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin; SNC= sistema nervioso central.
a Según los resultados del estudio FAB/LMB-96, se ha utilizado una concentración sérica de LDH que supera el doble del valor límite normal para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células BANHL1131 (NCT01516567).[20]
COG-C5961 (FAB/LMB-96);[20,21,24]COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010) [25]	A	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
	Ba	Sitios extraabdominales múltiples
		Estadios I y II, III, IV sin resección (médula con <25 % de blastocitos, sin enfermedad en el SNC); las masas epidurales (estadio III de la estadificación de Murphy) se tratan como grupo B a menos de que haya pruebas de invasión de la duramadre.
	C	LLA de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC
Grupo BFM[26]	R1	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
	R2	Estadio I o II no resecable, y estadio III con LDH <500 UI/l
	R3	Estadio III con LDH 500–999 UI/l
		Estadio IV, LLA-B (>25% blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
	R4	Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
		Cualquier enfermedad en el SNC

Los estudios siguientes contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
   1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató el grupo de riesgo R1 (enfermedad con resección completa) con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[19,26] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II sin resección (R2), se sometieron a una fase de citorreducción seguida de cinco ciclos de quimioterapia.[19,26]
      • En el estudio NHL-BFM-90, se observó que la reducción de la dosis de metotrexato no afectó los resultados de los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[26]
      • En el estudio NHL-BFM-95, se demostró que la prolongación del tiempo de la infusión de metotrexato no mejoró el desenlace en los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[19]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fue superior a 95 % para los pacientes de los grupos R1 y R2.[19]
   2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, se observó que la reducción del tiempo de infusión del metotrexato de 24 a 4 horas en los pacientes de los grupos R3 y R4 produjo menos mucositis, pero el desenlace fue más precario.[19]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la SSC con el mejor tratamiento fue de 93 % en los pacientes de los grupos R3 y R4.[19]
      • Se observaron desenlaces más precarios en aquellos pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70 %).[26]
2. Estudios de French Society of Pediatric Oncology Lymphomes Malins de Burkitt (LMB) y French-American British (FAB)
   1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II abdominal con resección completa (grupo A) tratados con 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica, sin quimioterapia intratecal o rituximab tuvieron un desenlace excelente (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[24][Grado de comprobación: 2A]
      • La SSC a 3 años fue de 98 % para los pacientes en estadios I o II.[20]
   2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B). En el estudio FAB/LMB-96 ya mencionado, se demostró que, en los pacientes con enfermedad en estadios I a IV sin resección (sin enfermedad en el SNC o leucemia), la reducción de la duración del tratamiento a 4 ciclos de quimioterapia después de una fase de citorreducción y la disminución de la dosis acumulada de ciclofosfamida y doxorrubicina no afectaron el desenlace.[20]
      • La SSC a 3 años fue de 90 % en los pacientes en estadio III y de 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una SSC de 86 % en comparación con 96 % en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
   3. Enfermedad diseminada (grupo C). En los pacientes con compromiso leucémico o del SNC del estudio FAB, la reducción de la dosis acumulada de la terapia farmacológica y el número de ciclos de mantenimiento produjo un desenlace más precario.[21]
      • Los pacientes que solo presentaban leucemia, sin enfermedad en SNC, tuvieron una SSC a 3 años de 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en SNC en el momento de la presentación clínica tuvieron una SSC a 3 años de 70 %.
      • Los pacientes con enfermedad en el SNC, pero no en la médula, tuvieron mejores desenlaces con una SSC de 82 %; mientras que la SSC de aquellos con enfermedad en la médula y el SNC fue de solo 61 %.
      • En este estudio, se identificó que el factor pronóstico más importante fue la respuesta a la reducción de la profase: aquellos con respuestas desfavorables (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tuvieron una SSC de 30 %.

En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes que al comienzo presentan enfermedad en el SNC, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[19,20,21,26]

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino y humano que se dirige al antígeno CD20. El linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes expresan concentraciones elevadas de CD20.[5]

Datos probatorios (rituximab):

1. El rituximab se combinó de forma inocua con la quimioterapia estándar de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP) y se demostró que mejoró el desenlace en un ensayo clínico aleatorizado con adultos con linfoma difuso de células B grandes (CAN-NCIC-LY9).[27] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos del sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
2. En un estudio de fase II de monoterapia con rituximab llevado a cabo por el grupo BFM en niños, se observó actividad del fármaco en el linfoma o leucemia de Burkitt.[28][Grado de comprobación: 2Div]
3. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se agregó el rituximab a la quimioterapia inicial con terapia del FAB/LMB-96 para pacientes de LNH de células B en estadios III y IV.[29]; [22][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • Los efectos tóxicos fueron similares cuando se compararon con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia de concentraciones máximas más altas de rituximab en los pacientes más jóvenes.
4. Un ensayo internacional, aleatorizado de fase III en el que se evaluó el beneficio de la adición de rituximab al tratamiento estándar se cerró temprano debido al desenlace superior de los pacientes que recibieron rituximab.[25]
   • En estos pacientes de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV), la tasa de SSC fue de 94 % en el grupo de rituximab en comparación con 82 % en el grupo de terapia estándar (cociente de riesgos instantáneos, 0,32; intervalo de confianza 95 %, 0,15–0,66; valor unilateral de P = 0,00096).
   • Se observó enfermedad resistente al tratamiento o recaída/progresión en 15 % de los pacientes que recibieron terapia estándar en comparación con 3 % de los pacientes que recibieron rituximab.
   • Ocurrió mortalidad por causas tóxicas en 2 % de los pacientes de cada grupo.

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes

Ensayo	Estrato	Manifestaciones de la enfermedad	Tratamiento
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = Lymphomes Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group; SNC= sistema nervioso central.
POG-8314/POG-8719/POG 9219[30]		Estadio I y II con resección macroscópica (enfermedad abdominal en estadio II con resección completa)	Tres ciclos de quimioterapia ambulatoria (sin radiación ni terapia de mantenimiento)
COG-C5961(FAB/LMB-96)[20,21,24]COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[25]	A	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa	Dos ciclos de quimioterapia
	B	Sitios extraabdominales múltiples	Prefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)
		Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
		Estadio III (LDH elevada), médula <25 % blastocitos, sin enfermedad en el SNC en estadio IV	Prefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) + 6 ciclos de rituximab
	C	LLA de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC en estadio IV	Prefase + 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad completa) + 6 dosis de rituximab
GER-GPOH-NHL-BFM-95[19,26]	R1	Resección completa en estadio I y abdominal en estadio II	2 ciclos de quimioterapia
	R2	Estadio I/II sin resección y estadio III con LDH <500 UI/l	Prefase + 4 ciclos de quimioterapia (4 horas de metotrexato en infusión)

Opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido recidivante o resistente al tratamiento, se notificaron tasas de supervivencia que oscilan entre 10 y 50 %, pero en la serie más grande la supervivencia fue de cerca de 20 %.[21,31,32,33,34]; [35][Grado de comprobación:3iiiA] En tres análisis retrospectivos multivariantes grandes se identificaron los siguientes factores pronóstico:

• Para una supervivencia superior:
  • Duración de la remisión completa de más de 6 meses.[36,37]
  • LDH normal en el momento del diagnóstico inicial.[36,37]
  • Enfermedad en un solo sitio en el momento de la recaída.[36]
  • Ausencia de fracaso en la médula ósea.[37]
  • Tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes.[36]
  • Remisión completa antes del trasplante de células madre (TCM).[35][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • Reinducción con terapia continua intensiva antes del TCM.[35][Grado de comprobación: 3iiiA]
• Para una supervivencia inferior:
  • Progresión durante la terapia inicial.[35][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • Rituximab durante la terapia inicial.[35][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes son las siguientes:

1. R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido).[38]
2. CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad recidivante del grupo A y el grupo B .[36]
3. TCM alogénico o autógeno.[39,40]
4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20 y anti-CD3).[41]`
5. Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).[42]
6. R-VICI (rituximab, vincristina, idarrubicina, ifosfamida, carboplatino y dexametasona).[35][Grado de comprobación: 3iiiA]

La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.

Datos probatorios (linfoma o la leucemia de Burkitt recidivantes):

1. En un estudio del Reino Unido con niños que presentaban LNH de células B maduras recidivante o resistente al tratamiento, y leucemia linfoblástica aguda de células B, se observaron desenlaces más favorables en los niños que recibieron rituximab y TCM autógeno. Sin embargo, en el estudio no se logró diferenciar si esta relación indicaba que los niños que sobrevivieron eran aquellos que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.[43]
2. El COG llevó a cabo un estudio de 20 pacientes (14 con linfoma o leucemia de Burkitt) en el que se utilizaron rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) para tratar el LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt o linfoma difuso de células B grandes).[38][Grado de comprobación: 3iiA]
   • En los resultados del estudio se observó una tasa de remisión completa o parcial de 60 %.
3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group realizó un estudio de fase II de 28 pacientes que recibieron el régimen R-ICE.[44]
   • Los investigadores observaron una tasa de 70 % de respuesta completa y parcial.
4. Se analizó una revisión retrospectiva de pacientes con enfermedad recidivante tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y el grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia inicial de rescate, y los pacientes del grupo C recibieron ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), con rituximab o sin este.[36]
   • La tasa de remisión completa y parcial fue del 64 %; 2 de 3 pacientes del grupo A respondieron, 19 de 29 pacientes del grupo B respondieron y 3 de 5 pacientes del grupo C respondieron.
5. En una revisión retrospectiva de pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt en recaída que se trataron al principio con terapia BFM, se indicó que los pacientes tratados antes del año 2000 (tasas de supervivencia general [SG] a 5 años, 11 vs. 27 %, respectivamente). Se analizaron más a fondo los 75 pacientes tratados después del año 2000:[35][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • De los 75 pacientes, 29 (41 %) tenían leucemia de Burkitt.
   • La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 0,4 años después del diagnóstico; más de un tercio de los pacientes recayeron después del tratamiento inicial.
   • La terapia de reinducción fue variable; 65 % de los pacientes avanzó para recibir un TCM autógeno o alogénico.
   • La reinducción con quimioterapia combinada continua intensiva con terapia R-VICI antes del trasplante mejoró la supervivencia (tasa de SG a 4 años, 67 %).
   • La categoría de riesgo inicial de la enfermedad fue un factor pronóstico: riesgo bajo (R1/R2) exhibió mejor supervivencia (tasa de SG a 4 años, 50 %) comparada con la de riesgo alto (R3/R4; (tasa de SG a 4 años, 21 %).
   • El tratamiento de primera línea también fue un factor pronóstico: murieron 25 de 28 pacientes con progresión durante el tratamiento de primera línea y murieron 9 de 10 pacientes tratados con rituximab como medicamento de primera línea.
   • La remisión completa antes del TCM fue un factor pronóstico (tasa de SG a 4 años, 63 %).

Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Los pacientes que no estaban en remisión en el momento del trasplante presentaron una evolución más desfavorable.[36,39,43,45,46,47] El desenlace tan desfavorable de los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia de rescate indica que no se debe buscar la opción de un trasplante fuera del entorno de un ensayo clínico.[39,46,47] Si se notifica una remisión completa, las tasas de supervivencia oscilan entre 30 y 75 %, aunque todas las series incluyeron un número bajo de pacientes (es decir, menos de 40).[39,43,44,46,48] El beneficio del TCM autógeno frente al alogénico todavía no está claro.[33,39,48,49]; [45][Grado de comprobación: 2A]; [50][Grado de comprobación: 3iiiDii]

(Para obtener más información sobre trasplantes, consultar el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Datos probatorios (tratamiento con trasplante de células madre):

1. En un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó lo siguiente:[39]
   • No hubo diferencias al usar fuentes de células madre autógenas o alogénicas; para los pacientes que sobrevivieron para someterse a un trasplante, la SSC a 2 años fue de 50 % en el caso del linfoma difuso de células B grandes y de 30 % en el de linfoma o la leucemia de Burkitt.
   • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes sometidos a TCM alogénico; sin embargo, este efecto se equilibró por una mortalidad más alta relacionada con el tratamiento.
2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó el trasplante autógeno seguido de TCM alogénico de intensidad reducida para tratar la recaída del LNH.[40]
   • En el estudio se notificó una SSC de 60 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma o la leucemia de Burkitt

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS más reciente. (Para obtener más información consultar la sección de este sumario Linfoma mediastínico primario de células B).

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de gran malignidad que representa 10 a 20 % del LNH infantil.[2,3,51] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[2,52] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes por distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los casos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[53]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:

• La vasta mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[7,54,55,56] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[57]
• El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete el gen IGH y el gen BCL2 que se observan en adultos.[54]
• Casi 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[58,59]
• A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[59,60]
• En un informe de 31 pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, la mayoría de los pacientes (n = 21) exhibieron un fenotipo de centro germinativo, y las alteraciones genómicas se parecieron a las del linfoma difuso de células B grandes de centro germinativo (LDCBG-CGB) (por ejemplo, mutaciones en SOCS1 y KMT2D). En este grupo de pacientes, se detectaron reordenamientos de MYC en 3 pacientes, y 5 de 25 casos fueron positivos para el VEB (4 con el fenotipo de células B activadas).[56]

El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[61]

• Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina.
• En un informe, los casos con linfoma difuso de células B y translocación de IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular (15 vs. 2 %). En un estudio de 32 casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular se encontraron 2 casos (6 %) con translocaciones de IRF4.[62]
• Los casos de LCBG-IRF4 fueron sobre todo de linfomas de células B derivadas de centros germinativos, y a menudo su cuadro clínico inicial fue de compromiso ganglionar en la cabeza y el cuello (en especial, el anillo de Waldeyer), la presentación menos común fue en el tubo gastrointestinal.[56,63,64]
• El LCBG-IRF4 exhibe una expresión fuerte de IRF4/MUM1, y en un estudio de 17 casos, los genes que se encontraron mutados con más frecuencia fueron CARD11 (35 %) y CCND3 (24 %).
• El LCBG-IRF4 se presenta en estadio bajo en el momento del diagnóstico y se relaciona con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no exhiben esta alteración.[56,63]

El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[65]

• El linfoma de células B de grado alto, SAI, es una enfermedad heterogénea en cuanto a sus características biológicas. En un estudio de 8 casos pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, se encontraron 4 casos con perfiles mutacionales similares a los del linfoma de Burkitt (por ejemplo, reordenamientos de MYC y mutaciones en CCND3, ID3 y DDX3X).[56] El resto de los casos carecían de reordenamientos de MYC, tenían perfiles mutacionales cercanos a LDCBG-CGB (por ejemplo, mutaciones en TNFRSF14, CARD11 y EZH2), y carecían de translocaciones de MYC.

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes a veces tiene un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt, sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que comprometa la médula ósea o el SNC.[51,52,66] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Cuadro clínico inicial en la sección de este sumario sobre Linfoma o leucemia de Burkitt).

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para el linfoma difuso de células B grandes

Al igual que para el linfoma o leucemia de Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la clasificación de riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt.

Opciones de tratamiento para el linfoma recidivante difuso de células B grandes

El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt. Para obtener más información consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento para el linfoma o la leucemia recidivante de Burkitt recidivantes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma difuso de células B grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre 1 y 2 % de todos los casos de LNH infantil.[52,67,68,69]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma mediastínico primario

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[70] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

• Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie de las células son similares a los que se observan en el linfoma difuso de células B grandes, entre estos, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5. Es frecuente que el linfoma mediastínico primario de células B no exprese inmunoglobulinas en la superficie celular, pero a veces expresa inmunoglobulinas en el citoplasma; también es frecuente que exprese CD30.[70]
• Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial en biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B tiene un perfil de expresión génica distintivo en comparación con el linfoma difuso de células B grandes; no obstante, el perfil de expresión génica de este cáncer tiene características similares a las del linfoma de Hodgkin.[71,72] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un grupo característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. Las características genómicas se describen de manera independiente de la edad porque el linfoma mediastínico primario de células B es ante todo un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes.

• Los reordenamientos y las ganancias del número de copias en el cromosoma 9p24 son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. En esta región están los genes que codifican los puntos de control inmunitario CD274 (PDL1) y PDCD1LG2, y las alteraciones genómicas llevan al aumento en la expresión de las proteínas de puntos de control.[73,74,75]
• Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de la expresión del MHC de clase II. La pérdida de la expresión del MHC de clase II constituye otro mecanismo de escape inmunitario para el linfoma mediastínico primario de células B.[76]
• Las alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT se observan en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[77]
  • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancia y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B codifica JAK2, que activa la vía de la transducción de señales y el activador de transcripción (STAT).[68,69]
  • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca de 50 % de los linfomas mediastínicos primarios de células B.[78,79]
  • El gen IL4R exhibe mutaciones activadoras en casi 20 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de la actividad de la vía JAK-STAT.[77]
• En el linfoma mediastínico primario de células B también se encuentran ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[68,69]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce un síndrome de vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante el compromiso del SNC y la médula ósea es muy infrecuente.[80]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para linfoma mediastínico primario de células B

La opción de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B es la siguiente:

1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R).

Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la SSC a 5 años fue de 66 % en comparación con 85 % en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[81][Grado de comprobación: 2A] De igual forma, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes de linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una SSC a 3 años de 50 %.[19] Sin embargo, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH se observaron tasas excelentes de supervivencia sin enfermedad.[82]

Datos probatorios (DA-EPOCH-R):

1. En un estudio de un solo grupo de adultos jóvenes se utilizó el régimen DA-EPOCH-R (por lo habitual, 6 ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[82][Grado de comprobación: 2A]
   • La SSC a 5 años fue de 93 % y la SG fue de 97 %.
   • En el seguimiento de corto plazo, no se observaron indicios de toxicidad cardíaca, a pesar de la dosis acumulada alta de doxorrubicina para aquellos que se sometieron a la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
   • Un hallazgo importante de este estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. De 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las tomografías por emisión de positrones. Se extirpó el tumor a 7 de los 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
   • Una preocupación por el uso de este régimen es la administración de dosis acumuladas mucho más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
2. El grupo BFM llevó a cabo una modificación en un solo grupo de DA-EPOCH-R (usualmente 6 ciclos de filgrastim, sin radioterapia) en la que la dosis acumulada de doxorrubicina se mantuvo en 360 mg/m² y se agregó quimioterapia intratecal.[83]
   • En el estudio se observó una SG a 2 años de 92 % en 15 pacientes pediátricos consecutivos tratados.
3. En un estudio retrospectivo multicéntrico de 38 pacientes pediátricos (<21 años) y 118 pacientes adultos tratados con DA-EPOCH-R, se observó lo siguiente:[84]
   • Los pacientes pediátricos tuvieron una SSC a 3 años de 81 % y una SG a 3 años de 91 %. Estos resultados no fueron significativamente diferentes a los observados en adultos.

Opciones de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B resistente al tratamiento o recidivante

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada de pembrolizumab para el tratamiento de adultos y niños con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. Para la aprobación se tuvieron en cuenta los datos de 53 pacientes (mediana de edad, 33 años; intervalo, 20–61 años). La tasa de respuesta general fue de 41 %, e incluyó 12 % de respuestas completas y 29 % de respuestas parciales.[85]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma mediastínico primario de células B

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

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Linfoma linfoblástico

Incidencia

El linfoma linfoblástico representa cerca de 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1,2,3] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Con frecuencia, los linfomas linfoblásticos expresan la desoxinucleotidilo transferasa terminal, y más de 75 % tienen inmunofenotipo de células T; el resto, tiene un fenotipo de células B precursoras.[3,4]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster informó de pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q en 12 % de los pacientes y mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes, pero es muy infrecuente que se encuentren mutaciones en NOTCH1 en pacientes con pérdida de heterocigosis en 6q.[5,6]

Cuadro clínico inicial

Tanto como 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan al inicio una masa mediastínica anterior, que a veces se manifiesta con disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema en la cabeza y el cuello.

Es posible que se presenten derrames pleurales o pericárdicos, así como compromiso de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, que quizás sea una característica prominente. En ocasiones hay compromiso óseo, cutáneo, de médula ósea, del sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (pero muy pocas veces intestinal) y, a lo mejor, de otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos, los huesos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menor del que se observa en el linfoma o leucemia de Burkitt.

El compromiso de la médula ósea tal vez genere confusión al determinar si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25 % de blastocitos medulares se considera que tienen LLA de células T y aquellos con menos de 25 % de blastocitos medulares se considera que tienen linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[7] El debate se enfoca en si ambas representan la misma enfermedad.[8] Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias tienen características biológicas bien diferenciadas o pertinentes para diseñar el tratamiento.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico

Los datos actuales no indican superioridad de las opciones de tratamiento siguientes.

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico son las siguientes:

1. GER-GPOH-NHL-BFM-95: prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y radioterapia dirigida al SNC únicamente para los pacientes con enfermedad en el SNC. La duración del tratamiento para el linfoma linfoblástico de células T y de células B precursoras es de 24 meses.[9,10]
2. COG-A5971 (NCT00004228) : prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.[11,12]
   1. Estadios I o II (grupo A0; enfermedad localizada): régimen BFM modificado del Children's Cancer Group (CCG) (prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y, durante el mantenimiento, menos número de tratamientos intratecales).
   2. Estadio III o IV (aleatorización de 2 × 2):

      Primera aleatorización
      

      • Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen modificado CCG BFM, sin intensificación. No se administran dosis altas de metotrexato en la fase de mantenimiento provisional, pero se administra tratamiento intratecal durante toda la fase de mantenimiento.
      • Grupo B1 (enfermedad diseminada, enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin terapia intratecal durante el mantenimiento.

      Segunda aleatorización
      

      • Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado (grupo A1) con intensificación de la inducción e intensificación diferida.
      • Grupo B2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con inducción intensificada e intensificación diferida. Los pacientes con enfermedad en el SNC se asignaron al azar para ser tratados con el grupo B2, con adición de radioterapia.

   Se observaron desenlaces equivalentes en los grupos A1, B1, A2 y B2.

Los pacientes de linfoma linfoblástico en estadio bajo (estadio I o estadio II) tienen tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de casi 60 % cuando reciben quimioterapia con intervalos de administración cortos, seguida de 6 meses de mantenimiento, y una supervivencia general (SG) superior a 90 %.[13,14] Sin embargo, en niños con linfoma linfoblástico en estadio bajo se informó de tasas de SSE superiores a 90 % al utilizar un abordaje de LLA y terapia de inducción, consolidación y mantenimiento durante 24 meses.[9,10,11]

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio alto (estadios III o IV) tienen tasas de supervivencia de largo plazo mayores de 80%.[9,10,12] En pacientes con masas mediastínicas, no se necesita radiación dirigida al mediastino, excepto para el tratamiento de urgencia de una obstrucción sintomática de la vena cava superior o de la vía aérea. En estos casos, se suelen administrar terapia con corticoesteroides o dosis bajas de radiación. (Para obtener más información consultar la subsección sobre Masas mediastínicas en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Datos probatorios (regímenes de tratamiento del linfoma linfoblástico en estadio avanzado):

1. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-90, la SSE a 5 años fue de 90 %, y no se encontraron diferencias entre los pacientes en estadio III y estadio IV.[9] Los pacientes de linfoma linfoblástico de células B precursoras parecieron exhibir resultados similares cuando reciben el mismo tratamiento.[2]
2. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-95, se omitió la radiación craneal profiláctica y se redujo un poco la intensidad de la terapia de inducción.[10]
   • No hubo aumento significativo de las recaídas en el SNC, lo que permite indicar que es posible reservar la radiación craneal para los pacientes que con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
   • Cabe resaltar, que la probabilidad de una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue peor en el NHL-BFM-95 (82 %) que en el NHL-BFM-90 (90 %). Se argumentó que la diferencia principal en la SSC entre el NHL-BFM-90 y NHL-BFM-95 se produjo por el aumento del número de neoplasias subsiguientes observadas en el NHL-BFM-95. En el NHL-BFM-95 también se disminuyó la asparaginasa y la doxorrubicina durante la inducción, lo que quizás haya afectado el desenlace; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
3. En un ensayo (A5971 [NCT00004228]) con pacientes de linfoma linfoblástico en estadio III y estadio IV, se evaluaron dos estrategias de profilaxis del SNC en las que no se usó irradiación dirigida al SNC. Los pacientes se asignaron al azar para recibir dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante todo el mantenimiento (CCG-BFM).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La incidencia general de recaída en el SNC fue de 1,2 % y no se observaron diferencias en los grupos de tratamiento en cuanto a recaída en el SNC, SSE o SG.
   • También se estudió mediante aleatorización el beneficio de intensificar la terapia de inducción con una infusión continua de daunomicina durante las fases tempranas de inducción/intensificación diferida y la adición de ciclofosfamida. La intensificación de la inducción no mejoró la SSE o la SG, pero aumentó los efectos tóxicos de grado III y IV.

El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia de la adición de dosis altas de metotrexato en el tratamiento de pacientes de LLA de células T y de linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes de linfoma, no se demostró beneficio del metotrexato en dosis altas. En una cohorte pequeña (n = 66) de pacientes de linfoma que no recibieron dosis altas de metotrexato, la SSC a 5 años fue de 88 %.[15][Grado de comprobación: 1iiA] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, que se demostró que no es necesaria para pacientes de linfoma linfoblástico de células T.[10,12] En este estudio, se probó el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano de manera aleatorizada. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace y exhibió un beneficio cardioprotector de acuerdo con las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[16][Grado de comprobación: 2A]

Además del ensayo NHL-BFM-95, en un estudio de un solo centro se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico tienen una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes tratados por otros tipos de LNH infantil.[17] No obstante, los estudios de Children's Oncology Group (COG) y del Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[12,18,19]

Opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico recidivante

Para pacientes de linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento, se notifica un intervalo de supervivencia de 10 a 40 %.[18,20]; [21][Grado de comprobación: 2A]; [22,23][Grado de comprobación: 3iiiA] Así como en el caso del linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.

No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad progresiva o recidivante.

Las opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico infantil recidivante son las siguientes:

1. Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina (nelarabina, ciclofosfamida y etopósido).[24,25,26]
2. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[27]
3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico:[28]

Datos probatorios (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante):

1. En un estudio fase II del COG sobre monoterapia con nelarabina (compuesto 506U78), se demostró una tasa de respuesta al tratamiento de 40 %.[24]
2. En un estudio multicéntrico de fase IV se trató a pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante (n = 28, 11 linfoma) con monoterapia de nelarabina.[25]
   • Se observó una respuesta completa de 36 %.
3. En dos series pequeñas se trató a los pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante con nelarabina, ciclofosfamida y etopósido.[26,29]
   1. En un estudio se trataron 27 pacientes.[26]
      • Se observó una tasa de respuesta parcial o completa de 85 %.
      • Sin embargo, 13 % de los pacientes presentaron neurotoxicidad mayor que grado 3 y 3 pacientes murieron por neurotoxicidad.
      • De los 4 pacientes de linfoma, 1 paciente alcanzó una remisión parcial, pero con el tiempo todos los pacientes tuvieron progresión de la enfermedad.
   2. En el otro estudio se trataron 7 pacientes.[29]
      • La tasa de respuesta parcial o completa fue de 100 %.
      • De los 2 pacientes de linfoma, ambos alcanzaron una respuesta parcial pero después progresaron.
4. En un estudio del BFM, se observó una tasa de SG de 14 % en pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea de BFM; todos los pacientes que sobrevivieron se habían sometido a TCM alogénico.[23]
5. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró que la SSC fue significativamente más precaria cuando se utilizó una donación autógena como fuente de células madre (4 %) versus la donación alogénica (40 %); todos los fracasos obedecieron a enfermedad progresiva.[28]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo de fase III se usa un régimen BFM modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años. Los pacientes se clasifican en 1 de 3 grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la cantidad mínima de enfermedad detectada en el momento del diagnóstico, la respuesta radiográfica y el estado de enfermedad residual mínima el día 29. Los objetivos del estudio son los siguientes:
  • Comparar la SSC de pacientes asignados al azar para recibir o no recibir bortezomib con el tratamiento BFM básico modificado y aumentado. En aquellos asignados al azar para recibir bortezomib, este se administra durante la fase de inducción (4 dosis) y de nuevo durante la fase de inducción diferida (4 dosis).
  • Determinar la inocuidad y la viabilidad del tratamiento estándar de COG modificado para LLA de células T en el que se use dexametasona en lugar de prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento, además de dosis adicionales de PEG-asparaginasa durante las fases de inducción e intensificación diferida.
  • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T sin enfermedad SNC3 en el momento del diagnóstico.
• COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL or Localized B-lineage Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo, se trata a todos los pacientes de linfoma linfoblástico de células B en estadio I y estadio II con el tratamiento de la LLA de riesgo promedio.

  Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa intravenosa [IV]) con quimioterapia intratecal.

  El objetivo es recolectar datos biológicos sobre el linfoma linfoblástico de células B y evaluar el efecto del aumento progresivo de la dosis en la SG en los pacientes de linfoma inscritos.

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed August 07, 2020.
2. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
3. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996.
4. Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al.: Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol 35 (1): 20-7, 2000.
5. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013.
6. Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008.
7. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
8. Meyer JA, Zhou D, Mason CC, et al.: Genomic characterization of pediatric B-lymphoblastic lymphoma and B-lymphoblastic leukemia using formalin-fixed tissues. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017.
9. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 95 (2): 416-21, 2000.
10. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2006.
11. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Outcome of newly diagnosed children and adolescents with localized lymphoblastic lymphoma treated on Children's Oncology Group trial A5971: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1229-33, 2012.
12. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: results of the COG A5971 trial: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 162 (6): 792-801, 2013.
13. Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al.: Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (6): 1024-32, 1993.
14. Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997.
15. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011.
16. Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016.
17. Leung W, Sandlund JT, Hudson MM, et al.: Second malignancy after treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92 (7): 1959-66, 2001.
18. Abromowitch M, Sposto R, Perkins S, et al.: Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 143 (2): 261-7, 2008.
19. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2008.
20. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005.
21. Michaux K, Bergeron C, Gandemer V, et al.: Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1214-21, 2016.
22. Mitsui T, Mori T, Fujita N, et al.: Retrospective analysis of relapsed or primary refractory childhood lymphoblastic lymphoma in Japan. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 591-5, 2009.
23. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al.: Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 27 (20): 3363-9, 2009.
24. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.
25. Zwaan CM, Kowalczyk J, Schmitt C, et al.: Safety and efficacy of nelarabine in children and young adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukaemia or T-lineage lymphoblastic lymphoma: results of a phase 4 study. Br J Haematol 179 (2): 284-293, 2017.
26. Kuhlen M, Bleckmann K, Möricke A, et al.: Neurotoxic side effects in children with refractory or relapsed T-cell malignancies treated with nelarabine based therapy. Br J Haematol 179 (2): 272-283, 2017.
27. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999.
28. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010.
29. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, et al.: Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol 150 (3): 345-51, 2010.

Linfoma anaplásico de células grandes

Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa cerca de 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma anaplásico de células grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes son las células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresa antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[2]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más de 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca de 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que hace que se exprese la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[3] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción de ALK citoplásmica y nuclear se relaciona con la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica de solo ALK se relaciona con la variante de las translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[4]

Cuadro 6. Variantes de las translocaciones deALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuencia^a

Fusión génica	Localización de la pareja cromosómica	Frecuencia de la fusión génica
a Adaptación de Tsuyama et al.[4]
NPM-ALK	5q36.1	~80 %
TPM3-ALK	1p23	~15 %
ALO17-ALK	17q25.3	Infrecuente
ATIC-ALK	2q35	Infrecuente
CLTC-ALK	17q23	Infrecuente
MSN-ALK	Xp11.1	Infrecuente
MYH9-ALK	22q13.1	Infrecuente
TFG-ALK	3q12.2	Infrecuente
TPM4-ALK	19p13	Infrecuente
TRAF1-ALK	9q33.2	Infrecuente

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[5] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[6] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia en los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[7,8,9]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[8] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de una quimioterapia de base diferente.[9]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso de los ganglios linfáticos y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.

El linfoma anaplásico de células grandes se suele vincular con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un ciclo prolongado de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes a veces presentan signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[10]

Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en la sangre periférica. Estos pacientes suelen exhibir compromiso respiratorio importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales, y tienen hepatoesplenomegalia.[11,12]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio alto (estadios III o IV) tienen una supervivencia sin enfermedad de alrededor de 60 a 75 %.[13,14,15,16,17,18]

No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de estas opciones de tratamiento estándar.

Los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia son los siguientes:

1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación o terapia de mantenimiento) para la enfermedad en estadio I y estadio II.[19]
2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase y tres ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad con resección completa).[14]
3. APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[15] Este régimen se puede administrar en el marco ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulada de doxorrubicina es 300 mg/m². No se administran alquilantes.
4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m² en un grupo del estudio), citarabina, prednisolona y vinblastina.[20] Por lo general, este régimen necesita de hospitalización para su administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulada de doxorrubicina es de 150 mg/m².

Datos probatorios (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):

1. En el estudio POG-9219 de linfoma en estadio temprano se usaron 3 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[19]
   • Se notificó que una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 88 % en los pacientes de linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron 3 ciclos de quimioterapia después de una profase de citorreducción en pacientes con enfermedad en estadio I resecada por completo. El tratamiento para los pacientes sin resección completa fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[21][Grado de comprobación: 2A]
   • Una minoría de los pacientes en estadio I (6 de 36) tuvieron resecciones completas y no se notificaron fracasos del tratamiento en estos 6 pacientes.
   • La SSC a 3 años (81 %) y la supervivencia general (SG, 97 %) de los pacientes sin resección completa no fue estadísticamente diferente de los desenlaces de los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado.
3. El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) usó 6 ciclos de terapia con intervalos de administración e intensiva, similar a su terapia para el LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[14,22,23]; [20][Grado de comprobación: 1iiA] Fundamentándose en estos resultados, el grupo European Intergroup for Childhood NHL llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (a partir del régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
   • Primero: en este estudio aleatorizado se demostró que los resultados son semejantes para la infusión de metotrexato 1 g/m² durante en 24 horas junto con metotrexato intratecal y para una infusión de metotrexato 3 g/m² durante 3 horas sin metotrexato intratecal.[22][Grado de comprobación: 1iiC] No obstante, 3 g/m² de metotrexato durante 3 horas producen menos efectos tóxicos que 1 g/m² de metotrexato durante 24 horas.[22]; [20][Grado de comprobación: 1iiDi]
   • Segundo: en el ensayo FRE-IGR-ALCL99, los pacientes se asignaron al azar para recibir vinblastina o exposición prolongada a la vinblastina (1 año). Los pacientes que recibieron el régimen de vinblastina y quimioterapia tuvieron una SSC superior durante el primer año posterior al tratamiento (91 %) en comparación con aquellos que no recibieron vinblastina (74 %); sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la SSC fue de 73 % para ambos grupos.[23][Grado de comprobación: 1iiDi] Esto indica que el tratamiento prolongado del grupo de vinblastina difiere, pero no previene la recaída.
4. En el ensayo COG-ANHL0131 (NCT00059839) se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona, y vincristina (APO) aumentó los efectos tóxicos, pero no mejoró la supervivencia.[9]
5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se observó beneficio de agregar metotrexato y dosis altas de citarabina al régimen APO de 52 semanas.[15]
6. En el ensayo LNH-92, el grupo Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology utilizó durante 24 meses un régimen similar al de la leucemia; los resultados fueron similares a los de otros regímenes, aunque el tratamiento más largo prolongó la duración de la primera remisión.[16]
7. En el estudio CCG-5941, se probó un abordaje similar al usado en el LNH-92, de inducción y consolidación más intensiva, con mantenimiento durante 1 año de tratamiento. Se observaron desenlaces semejante y aumento significativo de efectos tóxicos hematológicos.[17][Grado de comprobación: 2A]

El compromiso del SNC en el linfoma anaplásico de células grandes es poco frecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional de linfoma anaplásico de células grandes infantil de tipo sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de los cuales presentaban enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la SSC fue de 50 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 25–75 %) y la SG fue de 74 % (IC 95 %, 45–91 %), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[24]

Opciones de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante

Al contrario del linfoma de células B maduras y el linfoma linfoblástico, el pronóstico del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento es de 40 a 60 %.[25,26,27]

No hay un método estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

Las opciones de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante son las siguientes:

1. ICE (ifosfamida, carboplatino y [28] etopósido).[29]
2. Vinblastina.
3. Brentuximab.[30]; [31][Grado de comprobación: 2Div]
4. Crizotinib.[32]
5. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[33,34]

Aunque se pueden lograr remisiones con monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una serie, 4 de 5 pacientes con progresión en el SNC obtuvieron remisiones completas con radioterapia o dosis altas de metotrexato.[35]

En este contexto, si se logró la remisión, se utilizó quimioterapia seguida de TCM autógeno o alogénico.[26,27,33,34,36]

Datos probatorios (quimioterapia y terapia dirigida):

1. La monoterapia con vinblastina es activa para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

   En un estudio se trató a pacientes de linfoma anaplásico de células grandes recidivante con vinblastina sola y se observó lo siguiente.[28][Grado de comprobación: 3iiiA]

   • La vinblastina indujo una remisión completa en 25 de 30 pacientes evaluables (83 %).
   • De 25 pacientes, 9 siguieron en remisión completa después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.
2. El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM-ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.[37]
   • De 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados con crizotinib en un estudio pediátrico de fase I con una prolongación de fase II, 21 pacientes lograron respuestas completas.[32,38][Grado de comprobación: 2Div]
   • Aunque las remisiones completas son comunes, todavía no queda en claro la duración necesaria del tratamiento.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
   • El efecto adverso más común fue la neutropenia.[38]
3. El brentuximab vedotina se evaluó en adultos con linfoma anaplásico de células grandes.

   En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con cánceres que expresan CD30, se administró una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas durante alrededor de 1 año. La mediana de edad de los pacientes fue de 52 años (intervalo, 14–76 años). De los 58 pacientes, 16 (28 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes que expresaba ALK y 42 de 58 pacientes (72 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes que no expresaba ALK.

   • Se observaron tasas de remisión completa de aproximadamente 55 a 60 % y tasas de remisión parcial de 29 %.[30]
   • Para los 38 pacientes que lograron una remisión completa (28 sin ALK y 10 pacientes con ALK), la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue de 79 % y la SG fue de 57 %. La SSP fue similar para los pacientes con expresión de ALK y los pacientes sin expresión de ALK.[40]
   • Dieciséis pacientes (11 pacientes sin ALK y 5 pacientes con ALK) permanecieron en remisión sin comenzar un tratamiento nuevo además de un TCM de consolidación 5 o más años después de finalizar el tratamiento con brentuximab vedotina. De los 5 pacientes con expresión de ALK que permanecieron en remisión, 4 se sometieron a un TCM alogénico y 1 no recibió otro tratamiento además del brentuximab vedotina.[40]
4. Se evaluó el uso de brentuximab vedotina en niños con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

   En un estudio de fase II, 17 pacientes (mediana de edad, 11 años) se trataron con brentuximab vedotina a una dosis de 1,8 mg/kg cada 21 días. De ellos, 12 pacientes eran positivos para ALK y 5 eran negativos para ALK. Luego del tratamiento con brentuximab vedotina, 9 pacientes recibieron trasplante autógeno o alógeno.[31][Grado de comprobación: 2Div]

   • La tasa de respuesta general fue de 53 % (9 de 17 pacientes), con una tasa de respuesta completa de 41 % (7 de 17 pacientes), una tasa de respuesta parcial de 12 % (2 de 17 pacientes), una tasa de enfermedad estable de 29 % (5 de 17 pacientes) y una tasa de enfermedad progresiva de 18 % (3 de 17 pacientes).
   • La mediana de SSC fue de 4,8 meses y la tasa de SG a los 24 meses fue de 93,3 %.

Datos probatorios (trasplante de células madre autógeno vs. alogénico):

1. En un estudio retrospectivo de linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento en pacientes que recibieron terapia de primera línea de tipo BFM y quimioterapia de reinducción seguida de TCM autógeno, se notificó lo siguiente:[27][Grado de comprobación: 2A]
   • Una tasa de SSC a 5 años de 59 % y una tasa de SG de 77 %. Sin embargo, el desenlace fue precario para los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC, con recaída durante el tratamiento de primera línea o con linfoma anaplásico de células grandes que expresaba CD3. Estos pacientes pueden obtener beneficio de un trasplante alogénico.
2. En varios estudios adicionales se indicó que el TCM alogénico puede ofrecer mejores desenlaces en el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.[33,36,41]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma anaplásico de células grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• COG-ANHL12P1 (NCT01979536) (A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin and Crizotinib in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de viabilidad sobre inocuidad y efectos tóxicos. Los pacientes se asignarán al azar para recibir crizotinib o brentuximab vedotina en combinación con el régimen FRE-IGR-ALCL99 de dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina y metotrexato IV (grupo de 3 g/m²), citarabina, prednisolona y vinblastina.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
3. Duyster J, Bai RY, Morris SW: Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK). Oncogene 20 (40): 5623-37, 2001.
4. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al.: Anaplastic large cell lymphoma: pathology, genetics, and clinical aspects. J Clin Exp Hematop 57 (3): 120-142, 2017.
5. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al.: ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 111 (12): 5496-504, 2008.
6. Vose J, Armitage J, Weisenburger D, et al.: International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 26 (25): 4124-30, 2008.
7. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000.
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11. Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al.: ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol 120 (4): 617-25, 2003.
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24. Williams D, Mori T, Reiter A, et al.: Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer 60 (10): E118-21, 2013.
25. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005.
26. Mori T, Takimoto T, Katano N, et al.: Recurrent childhood anaplastic large cell lymphoma: a retrospective analysis of registered cases in Japan. Br J Haematol 132 (5): 594-7, 2006.
27. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al.: Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma in children and adolescents after Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM)-type first-line therapy: a BFM-group study. J Clin Oncol 29 (22): 3065-71, 2011.
28. Brugières L, Pacquement H, Le Deley MC, et al.: Single-drug vinblastine as salvage treatment for refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 27 (30): 5056-61, 2009.
29. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999.
30. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 30 (18): 2190-6, 2012.
31. Locatelli F, Mauz-Koerholz C, Neville K, et al.: Brentuximab vedotin for paediatric relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Haematol 5 (10): e450-e461, 2018.
32. Mossé YP, Lim MS, Voss SD, et al.: Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol 14 (6): 472-80, 2013.
33. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010.
34. Strullu M, Thomas C, Le Deley MC, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation in relapsed ALK+ anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: a study on behalf of the SFCE and SFGM-TC. Bone Marrow Transplant 50 (6): 795-801, 2015.
35. Ruf S, Hebart H, Hjalgrim LL, et al.: CNS progression during vinblastine or targeted therapies for high-risk relapsed ALK-positive anaplastic large cell lymphoma: A case series. Pediatr Blood Cancer 65 (6): e27003, 2018.
36. Woessmann W, Peters C, Lenhard M, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents--a Berlin-Frankfurt-Münster group report. Br J Haematol 133 (2): 176-82, 2006.
37. Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM: Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. N Engl J Med 364 (8): 775-6, 2011.
38. Mossé YP, Voss SD, Lim MS, et al.: Targeting ALK With Crizotinib in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma and Inflammatory Myofibroblastic Tumor: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 35 (28): 3215-3221, 2017.
39. Gambacorti-Passerini C, Mussolin L, Brugieres L: Abrupt Relapse of ALK-Positive Lymphoma after Discontinuation of Crizotinib. N Engl J Med 374 (1): 95-6, 2016.
40. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 130 (25): 2709-2717, 2017.
41. Fukano R, Mori T, Kobayashi R, et al.: Haematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma: a study of children and adolescents in Japan. Br J Haematol 168 (4): 557-63, 2015.

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños

Incidencia

La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa o el linfoma es 100 veces más alta en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de dichas deficiencias inmunitarias son las siguientes:

• Defecto genético heredado (inmunodeficiencia primaria).
• Secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Iatrogénica después de un trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [TCMH]). El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no se relacionan con ningún microorganismo infeccioso.

Cuadro clínico inicial

El linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con la inmunodeficiencia suele ser de gran malignidad, la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y presenta una incidencia más alta de compromiso primario en el sistema nervioso central (SNC).[1,2,3,4]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

La enfermedad linfoproliferativa que se observa en una inmunodeficiencia primaria exhibe un fenotipo de células B maduras muy malignas y características histológicas de células grandes.[2] Se han observado el linfoma de células T maduras y el linfoma anaplásico de células grandes.[2] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad en estadio avanzado y presentar síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, particularmente en el tubo gastrointestinal y el SNC.[2]

Opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Las opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.
2. Trasplante de células madre (TCM) alogénico:

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria lograr remisiones completas y prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar para LNH, aunque hay un aumento de efectos tóxicos.[2]; [5][Grado de comprobación: 3iiiA] Las recidivas en estos pacientes son comunes y es posible que no representen la misma enfermedad clonal.[6] A menudo, es necesario corregir el estado inmunitario mediante un TCM alogénico con el fin de prevenir recidivas.

Linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN

La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del ADN, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento. En los pacientes de ataxia-telangiectasia (84 %) y síndrome de rotura de Nijmegen (46 %) la mayoría de los LNH son de células B maduras de crecimiento rápido, mientras que en los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento se observa el linfoma linfoblástico de células T (81 %).[5]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN

El tratamiento de los pacientes con defectos de la reparación del ADN es muy difícil.[7,8] La supervivencia general a 5 y 10 años es precaria, y oscila entre 40 y 60 %.[5,9]

La opción de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADN es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Los citotóxicos producen mucha más toxicidad y aumentan en gran medida el riesgo de neoplasias subsiguientes en estos pacientes. En una revisión se indicó que la reducción de la dosis de quimioterapéuticos fue eficaz y redujo los efectos tóxicos, pero no sirvió para prevenir las neoplasias subsiguientes (incidencia a 10 años, 25 %).[9]

Linfoma no Hodgkin relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

El LNH en niños con infección por el VIH se suele presentar con fiebre, pérdida de peso y síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los niños que presentan LNH relacionado con el VIH tienen un fenotipo de células B maduras, pero con variaciones que abarcan el linfoma de efusión primaria, el linfoma primario del SNC, el tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM), el linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes.[10,11]

El LNH relacionado con el VIH se puede agrupar a grandes rasgos en tres subcategorías:

1. Sistémico (ganglionar y extraganglionar). Cerca de 80 % de todos los LNH en pacientes con infección por el VIH se consideran sistémicos.[1]
2. Linfoma primario de SNC.
3. Linfoma en cavidades corporales, que también se conoce como linfoma de efusión primaria. El linfoma de efusión primaria, un tipo peculiar de derrame linfomatoso relacionado con la infección por el virus del herpes humano 8 (VHH8) o el virus del herpes del sarcoma de Kaposi, se observa sobre todo en adultos infectados por el VIH, pero también se ha notificado en niños infectados por el VIH.[12]

La terapia antirretrovírica de gran actividad ha disminuido la incidencia de LNH en personas con el VIH; en particular, de los casos de linfoma primario del SNC.[13,14]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

La opción de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH es la siguiente:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.

En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad, se trata a los niños con la infección por el VIH y el LNH con regímenes de quimioterapia estándar para el LNH, pero es necesario ejercer precaución para administrar la profilaxis contra infecciones y se justifica la detección temprana de estas.[1,13,14] Aunque el número de pacientes pediátricos con LNH relacionado con el VIH es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos útiles, en los estudios de pacientes adultos se apoya la adición de rituximab a los regímenes estándar.[15] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en las características histológicas mediante el uso de abordajes estándar.

Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) comprende varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. En esencia, la ELPT después de un TCMH se relaciona con el VEB, pero se puede presentar una ELPT sin VEB después de un trasplante de un órgano sólido.[3] Aunque la mayoría de las ELPT tienen un fenotipo de células B, alrededor de 10 % son linfomas de células T maduras (periféricas).[16] Es posible que la estimulación que ejerce el VEB sobre las células B origine múltiples clones de células B proliferativas y, a veces, un paciente presenta características histológicas polimorfas y monomorfas, incluso dentro de una misma lesión de ELPT.[17] Por lo tanto, las características histológicas de la biopsia obtenida de un solo sitio quizás no representen el proceso completo de la enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la ELPT en los tres subtipos siguientes:[16]

• Lesión temprana: las lesiones tempranas exhiben un centro germinativo en expansión, pero la arquitectura tisular permanece normal.
• ELPT polimorfa: la presencia de infiltración de células T, alteración de la arquitectura ganglionar y la necrosis permiten diferenciar la ELPT polimorfa de las lesiones tempranas.
• ELPT monomorfa: las características histológicas que se observan en este subtipo son similares a las del LNH; el tipo histológico más común es el linfoma difuso de células B grandes, seguido del linfoma o la leucemia de Burkitt; el mieloma, el plasmocitoma y la ELPT semejante a Hodgkin se presentan con poca frecuencia. La ELPT de células T se presenta en cerca de 10 % de los casos de ELPT y es posible que exhiba o no el VEB; suele ser del subtipo de células T maduras.[16]

La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante relacionada con el VEB a veces se manifiesta como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis. Es común que la definición de la ELPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio temprano o estadio avanzado), que suelen ser extraganglionares (con frecuencia en un aloinjerto).[3] Aunque es menos común, es posible que la ELPT se presente como enfermedad que progresa rápido a un estadio avanzado que, desde el punto de vista clínico, se parece a un choque séptico con un pronóstico muy precario; sin embargo, el uso de rituximab y las dosis bajas de quimioterapia a veces mejoran el desenlace.[18,19] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la ELPT representa alrededor de 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, 65 % de los casos de ELPT tienen características histológicas de linfoma difuso de células B grandes y 9 % tienen características histológicas de Burkitt.[20]

Opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

Las opciones de tratamiento para la ELPT son las siguientes:

1. Para la enfermedad localizada resecable, resección quirúrgica y, si fuera posible, reducción del tratamiento inmunodepresor.
2. Tratamiento con rituximab solo.[21]
3. Regímenes de quimioterapia estándar o ligeramente modificados específicos para linfoma según las características histológicas, con rituximab o sin este para la ELPT de células B.[22,23,24]
4. Para la ELPT de células B que exhibe el VEB, dosis bajas quimioterapia con rituximab o sin este.[19]; [25][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento de primera línea para la ELPT es disminuir el tratamiento inmunodepresor todo lo posible.[25,26] Sin embargo, eso puede ser imposible debido al aumento del riesgo de rechazo del órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado en el ámbito clínico postrasplante. En un estudio de 144 niños y adultos que presentaron ELPT posterior a TCMH, se notificó que sobrevivieron cerca de 70 % de los pacientes que recibieron rituximab. La supervivencia también se relacionó con la disminución de la inmunodepresión, pero los factores de pronóstico precario fueron edad más avanzada, enfermedad extraganglionar y EICH aguda.[21][Grado de comprobación: 3iiiA] El rituximab en monoterapia para tratar la ELPT después del trasplante de un órgano demostró que es eficaz en pacientes adultos, pero los datos en pacientes pediátricos son insuficientes. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Trastorno linfoproliferativo postrasplante en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

La quimioterapia de intensidad baja fue eficaz en la ELPT de linaje B con CD20 y VEB.[19,27] Se demostró una supervivencia sin complicaciones de 67 % en un estudio de Children's Oncology Group en el que se usó rituximab, ciclofosfamida y prednisona en niños con ELPT después de un trasplante de órgano sólido en quienes se disminuyó la inmunodepresión.[19][Grado de comprobación: 2A] En otros estudios se indica que el tratamiento convencional modificado para el linfoma es eficaz para la ELPT con translocaciones de MYC y características histológicas de Burkitt.[23,24][Grado de comprobación: 3iiDiii] Los pacientes con ELPT de células T o similar a Hodgkin se suelen tratar con regímenes de quimioterapia estándar específicos para linfoma.[28,29,30,31]

El tratamiento para evitar el rechazo por lo general se disminuye o suspende cuando se administra quimioterapia con el fin de evitar un exceso de toxicidad. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay pocos datos probatorios sobre el beneficio de la quimioterapia después de un TCM.

La inmunoterapia adoptiva, ya sea con linfocitos de un donante o células T citotóxicas específicas para el VEB producidas ex vivo ha sido eficaz en el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[32,33] Aunque este enfoque mostró ser factible en pacientes con ELPT luego de un trasplante de órgano sólido, no se ha demostrado que sea eficaz o práctico.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínicos nacional o institucional en curso:

• ANHL1522 (NCT02900976) (Rituximab and Latent Membrane Protein [LMP]–Specific T Cells in Treating Pediatric Solid Organ Recipients With EBV-Positive Cluster of Differentiation (CD) 20–Positive PTLD): este es un estudio limitado a una institución de pacientes con diagnóstico reciente (edad <30 años) con una ELPT monomorfa o polimorfa que se sometieron a trasplante de órgano sólido. Todos los pacientes recibirán tres dosis semanales de rituximab seguidas de una evaluación de la respuesta. Los pacientes que logren una respuesta completa (RC) al rituximab recibirán tres dosis adicionales de rituximab. Los pacientes que no logren una RC con tres dosis de rituximab recibirán células T específicas para la proteína latente de la membrana (PLM). Las células T específicas para la PLM serán suministradas por un banco independiente.

Referencias:

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Linfomas no Hodgkin poco comunes que se presentan en niños

En los niños, casi nunca se presentan linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como los linfomas linfocíticos de células pequeñas, los linfomas del tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM), los linfomas de células del manto, el mieloma o los linfomas de células foliculares. La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma ganglionar de zona marginal infantil como entidades separadas de sus contrapartes en adultos.[1]

Con el fin de aprender más sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos infrecuentes de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, el Children's Oncology Group (COG) inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1). En este estudio se almacenan tejidos para análisis patobiológicos y se recaban datos limitados sobre el cuadro clínico inicial y el desenlace del tratamiento.[2]

Linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en los adultos y se reconoce en la clasificación de la OMS como una entidad diferente al linfoma folicular observado por lo común en adultos.[1] El sello génico distintivo del linfoma folicular es t(14;18)(q32;q21) que compromete a BCL2; sin embargo, esta translocación se debe excluir para diagnosticar el linfoma folicular de tipo infantil.[1,3,4,5] El linfoma folicular de tipo infantil se presenta de modo predominante en varones, se relaciona con una tasa alta de proliferación y es más probable que esté localizado.[3,6,7] En el caso del linfoma folicular de tipo infantil, en el diagnóstico inicial se suele detectar un componente de grado alto (es decir, de grado 3 con un índice proliferativo alto como la expresión de Ki-67 de >30 %) que se parece a un linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, esto no indica una evolución más maligna en los niños. A diferencia del linfoma folicular en adultos, el linfoma folicular de tipo infantil no se convierte en un linfoma difuso de células B grandes.[1,3,5,7,8] Si bien se observa la enfermedad en estadio limitado en el caso del linfoma folicular de tipo infantil cuyos sitios comunes son los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas, la enfermedad también se presenta en sitios extraganglionares como los testículos, los riñones, el tubo gastrointestinal y las glándulas parótidas.[3,4,5,8,9,10]

Características biológicas del tumor

Desde el punto de vista molecular, el linfoma folicular de tipo infantil es distinto del linfoma folicular que se observa con más frecuencia en los adultos. El tipo infantil carece de reordenamientos de BCL2; tampoco expresa reordenamientos de BCL6 y MYC. Las mutaciones en TNFSFR14 son comunes en el linfoma folicular de tipo infantil y se presentan con frecuencia similar en el linfoma folicular en los adultos.[7,11] Aunque las mutaciones en MAP2K1 son infrecuentes en los adultos, se observan en hasta 43 % de los linfomas foliculares de tipo infantil. Se encontraron otros genes mutados (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) en casos sin mutaciones en MAP2K1; esto indica que la vía de la cinasa MAP es importante durante la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[12,13] También se observaron translocaciones en el locus de inmunoglobulina y en IRF4, mutaciones en IRF8, así como anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil.[11,14,15]

Opciones de tratamiento para el linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es infrecuente en niños; solo hay informes de casos y series de casos pequeñas para guiar el tratamiento. El desenlace del linfoma folicular de tipo infantil es excelente: la supervivencia sin complicaciones (SSC) es cercana a 95 %.[3,5,6,7,8,10] En contraste con el linfoma folicular en adultos, la evolución clínica no está dominada por recaídas.[3,5,8,9]

Las opciones de tratamiento para el linfoma folicular de tipo infantil son las siguientes:

1. Cirugía sola.
2. Quimioterapia multifarmacológica, con rituximab o sin este.

En los estudios se indica que, en los niños con enfermedad en estadio I con resección completa, es posible indicar un abordaje de conducta expectante sin quimioterapia. Los pacientes con enfermedad en estadio más alto también tienen un desenlace favorable con quimioterapia de intensidad baja e intermedia, con las tasas de SSC de 94 % y de supervivencia general (SG) de 100 % durante una mediana de seguimiento de 2 años.[2,3,6,7] Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma folicular de tipo infantil es demasiado pequeño como para que se justifique llevar a cabo ensayos clínicos, en los estudios de pacientes adultos se apoya la adición de rituximab a los regímenes estándar (para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma folicular en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Para los pacientes con tumores con reordenamientos en BCL2, el tratamiento es similar al que se administra a los pacientes adultos de linfoma folicular (para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma folicular del sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma TLAM)

El linfoma de la zona marginal es un tipo de linfoma crecimiento lento que es infrecuente en pacientes pediátricos. El linfoma de la zona marginal se puede manifestar como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre es una enfermedad en estadio temprano (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de la zona marginal que se observa en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. En el ámbito pediátrico, la mayoría de los linfomas de la zona marginal se manifiestan como linfomas TLAM y a veces se relacionan con las infecciones por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), que antes se denominaba Chlamydia psittaci.[16,17]

Opciones de tratamiento para el linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma TLAM)

Las opciones de tratamiento para el linfoma de la zona marginal (incluso el linfoma TLAM) son las siguientes:

1. Cirugía sola.
2. Radioterapia.
3. Rituximab con quimioterapia o sin esta.
4. Tratamiento con antibióticos para el linfoma TLAM.[17,18]

La mayoría de los niños con linfomas de la zona marginal tan solo necesitan tratamiento local con cirugía curativa o radioterapia.[16,19] El tratamiento del linfoma TLAM en la mucosa gástrica a veces incluye tratamiento con antibióticos, que se considera el tratamiento estándar para adultos. Sin embargo, el uso del tratamiento con antibióticos no se ha estudiado para los niños porque hay muy pocos casos.

Datos probatorios (tratamiento del linfoma de la zona marginal):

1. En el estudio retrospectivo más grande de pacientes pediátricos (de 18 años o menos) de linfoma de la zona marginal (N = 66), la SSC general a 5 años fue de 70 % y la SG fue de 98 %. Los pacientes pertenecían en su mayoría a los dos grupos siguientes definidos por la OMS:[20][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • Ganglionar (32 %): casi todos los pacientes eran varones, con tumores primarios localizados en la cabeza y el cuello. Todos los pacientes se trataron con resección (completa o incompleta) seguida de observación. La SSC fue de 94 % y la SG fue de 100 %.
   • Extraganglionar (67 %): 57 % de los pacientes eran varones y 27 % de los pacientes tenían una afección preexistente que, en la mayoría de los pacientes, comprometía el sistema inmunitario. Las opciones de tratamiento incluyeron quimioterapia, radiación, rituximab, resección y observación. La SSC fue de 64 % y la SG fue de 97 %. Las únicas dos muertes obedecieron a complicaciones relacionadas con el tratamiento de trasplante de células madre; ambos pacientes sufrían de una inmunodeficiencia subyacente. Cabe indicar que 9 de 12 pacientes con linfoma extraganglionar de zona marginal que solo se trataron con resección permanecieron en una continua remisión completa sin más tratamiento; la cirugía de rescate fue exitosa para los otros 3 pacientes que recayeron.

Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma TLAM es demasiado pequeño como para que se justifique llevar a cabo ensayos clínicos, en los estudios de pacientes adultos se apoya el uso de rituximab con quimioterapia o sin esta (para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma de zona marginal en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Se describió el interferón α intralesional para el linfoma TLAM en la conjuntiva.[21]

Linfoma primario del sistema nervioso central

Otros tipos de LNH que son escasos en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del sistema nervioso central (SNC). Debido a lo reducido del número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.

En los informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (SG, 70–80 %) parece ser mejor que el de los adultos con linfoma primario en el SNC.[22,23,24,25]

La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque se pueden observar otros tipos histológicos.

Opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) son las siguientes:

1. Quimioterapia.

El tratamiento con dosis altas intravenosas de metotrexato y arabinósido de citocina es el más eficaz, y quizás solo se necesite quimioterapia intratecal cuando se encuentren células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[26]

Hay informes de casos de administración intraventricular de dosis repetidas de rituximab administradas a pacientes con linfoma primario del SNC resistente al tratamiento con resultados excelentes.[27,28] Estos resultados aparentemente favorables se deben corroborar; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.

(Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC no relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).

Linfoma de células T periféricas

En linfoma de células T periféricas, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es infrecuente en los niños.

El linfoma de células T maduras citolíticas naturales (LNK) o de células T periféricas tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, no expresa la transferasa desoxinucleotidil terminal), por lo general expresa CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes de los receptores de células T, ya sea de las cadenas α y β o γ y δ. El fenotipo que se observa con mayor frecuencia en los niños es el linfoma de células T periféricas, sin otra indicación, aunque se han notificado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma relacionado con enteropatía (relacionado con enfermedad celíaca), linfoma subcutáneo semejante a la paniculitis, linfoma angiocéntrico y linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales (NK) o de células T periféricas.[29,30,31,32,33]

En un estudio japonés se describió que el linfoma extraganglionar de células NK o células T de tipo nasal es el subtipo más común de linfoma de células T periféricas en niños japoneses (10 de 21 casos de linfoma de células T periféricas). En adultos, el linfoma extraganglionar de células NK o células T de tipo nasal suele exhibir el virus de Epstein-Barr (VEB) y 60 % de los casos observados en niños japoneses exhibieron el VEB.[34]

Aunque es muy poco frecuente, es posible que el linfoma hepatoesplénico γ-δ de células T se observe en niños.[32] También se relacionó este tumor con niños y adolescentes con enfermedad de Crohn y que se trataron con terapia inmunodepresora; este linfoma fue mortal en todos los casos.[35]

Opciones de tratamiento para el linfoma de células T periféricas

No está claro cuál es el tratamiento óptimo para el linfoma de células T periféricas en pacientes adultos y niños.

Las opciones de tratamiento para el linfoma de células T periféricas son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Radioterapia.
3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.

Hubo cuatro análisis retrospectivos sobre el tratamiento y el desenlace de pacientes pediátricos con linfoma de células T periféricas. En estos estudios se notificó lo siguiente:

• El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) notificó una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor de 50 % en 25 niños con linfoma de células T periféricas diagnosticados durante un periodo de 20 años.[29] En el UKCCSG también se observó que el desenlace es superior con la administración de un tratamiento similar al que se utiliza para la leucemia linfoblástica aguda, en lugar del tratamiento para el LNH.
• El COG informó sobre 20 pacientes mayores de 8 años tratados en los ensayos de LNH del Pediatric Oncology Group.[30] De 10 pacientes con enfermedad en estadio temprano, 8 lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con solo 4 de 10 pacientes con enfermedad en estadio avanzado.
• En un estudio de niños japoneses con linfoma de células T periféricas (N = 21), se notificó una tasa de SG a 5 años de 85,2 %. El tratamiento del linfoma de células T periféricas incluyó quimioterapia (n = 18), radioterapia (n = 2) y TCM autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[34]
• El grupo de estudio Berlin-Frankfurt-Münster informó sobre 38 casos de linfoma de células T periféricas adquiridos durante un período de 26 años.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En general, se utilizaron protocolos de linfoma anaplásico de células grandes para tratar a los pacientes de linfoma de células T periféricas, sin otra indicación (n = 18), la mayoría con enfermedad en estadio avanzado (estadio III [n = 10] y estadio IV [n = 5]); se presentó una tasa de SSC a 10 años de 61 %. El desenlace fue precario para los pacientes con linfoma de células T/LNK (n = 9), con una tasa de SSC a 10 años de 17 %. Esta serie también se incluyó a 5 pacientes de linfoma de células T hepatoesplénico y 5 pacientes de linfoma de células T semejante a la paniculitis subcutánea.

Linfoma cutáneo de células T

Los linfomas cutáneos primarios son muy infrecuentes en pacientes pediátricos (1 caso por millón de personas por año), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que en todos los tipos histológicos del LNH hay compromiso de la piel. Más de 80 % de los linfomas cutáneos exhiben el fenotipo de células T o LNK.[36]

Los linfomas de células T subcutáneos paniculíticos son linfomas muy poco frecuentes con infiltración de células T citotóxicas semejante a una paniculitis en el tejido subcutáneo.[37,38,39] El linfoma de células T subcutáneo paniculítico a veces tiene células T malignas que expresan reordenamientos en el receptor de las células T α-β o en el receptor de las células T γ-δ.

En los adultos, el subtipo γ-δ del linfoma de células T subcutáneo paniculítico se relaciona con una evolución más maligna y supone un pronóstico más precario que el subtipo α-β de linfoma de células T subcutáneo paniculítico.[40] La morbilidad y la mortalidad se relacionan con frecuencia con la presentación de un síndrome hemofagocítico que, en una serie con adultos, se notificó en 17 % de los pacientes de linfoma de células T subcutáneo paniculítico α-β y en 45 % de los pacientes de linfoma de células T subcutáneo paniculítico γ-δ. La SG es de 82 % para el linfoma de células T subcutáneo paniculítico α-β y de 11 % para el linfoma de células T subcutáneo paniculítico γ-δ.[40] El cuadro clínico del linfoma de células T subcutáneo paniculítico es heterogéneo en el grupo de edad pediátrica y no siempre sigue la misma evolución que se observa en los adultos. En una serie de 11 pacientes pediátricos con linfoma de células T semejante a paniculitis subcutánea, la mayoría presentó enfermedad multifocal (a menudo, en el tronco) y síntomas sistémicos (fiebre); hubo una relación frecuente con un síndrome hemofagocítico.[41]

En el momento del diagnóstico es difícil diferenciar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatoide.[42] En la actualidad, se piensa que los linfomas cutáneos primarios representan un grupo de trastornos que se diferencian según el cuadro clínico inicial.

La micosis fungoide se notifica con muy poca frecuencia en niños y adolescentes,[43,44,45] y representa cerca de 2 % de todos los casos. Los pacientes manifiestan enfermedad en estadio temprano y, al parecer, la variante de micosis fungoide con hipopigmentación y expresión de CD8 es más común en niños que en adultos.[46]; [47][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Opciones de tratamiento para el linfoma cutáneo de células T

No se ha establecido un tratamiento estándar debido a la presentación infrecuente del linfoma cutáneo de células T. El abordaje y el tratamiento del linfoma cutáneo de células T se deben individualizar y, en algunos casos, puede ser apropiada la conducta expectante. Es posible que el tratamiento solo sea necesario si se presenta un síndrome hemafagocítico.[48]

No se conoce cuál es el mejor tratamiento de los linfomas de células T con compromiso principalmente paniculítico. Las opciones de tratamiento incluyen dosis altas de corticoesteroides, bexaroteno, denileucina diftitox, quimioterapia multifarmacológica y trasplante de células madre hematopoyéticas.[39,48,49,50,51,52,53]

En una serie de 15 pacientes de tres instituciones, se notificó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el linfoma de células T subcutáneo semejante a paniculitis.[50] En una serie de 11 pacientes pediátricos, se utilizó quimioterapia multifarmacológica muy intensa para todos los pacientes. De los 11 pacientes, 9 presentaron remisiones clínicas continuas tras una mediana de seguimiento de 3,5 años.[41] Sin embargo, por lo general no está claro cuál es el tratamiento óptimo de niños con linfoma de células grandes que no es anaplásico o linfoma cutáneo de células T.

El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario por lo general no expresa ALK y se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica.[54] Hay informes de que la cirugía sola puede curar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo que expresa ALK, pero se necesita estadificación extensa y seguimiento minucioso.[55,56]

Es posible que los pacientes pediátricos de micosis fungoide reaccionen de modo favorable a varios tratamientos; entre ellos, corticoesteroides tópicos, retinoides, radioterapia o fototerapia (por ejemplo, tratamiento con radiación ultravioleta B de banda estrecha); sin embargo, en ocasiones la remisión no es duradera.[46,57,58,59]

Referencias:

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Modificaciones a este sumario (01 / 21 / 2021)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se revisó el texto para indicar que en un estudio del European Intergroup for Childhood NHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con la enfermedad con diseminación mínima, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en tres grupos de riesgo: tasas de la supervivencia sin progresión de 28 % (riesgo alto), 68 % (riesgo intermedio) y 93 % (riesgo bajo) (P < 0,0001).

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Se añadió Minard-Colin et al. como referencia 25.

Se revisó el texto para actualizar los resultados del ensayo internacional, aleatorizado de fase III en el que se evaluó el beneficio de la adición de rituximab al tratamiento estándar.

Se añadió la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) como una de las opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes (se añadió Zhang et al. como referencia 42).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

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Última revisión: 2021-01-21