Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] En el caso del linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años durante el mismo período aumentó de cerca de 45 a 90 % tanto en niños pequeños como en adolescentes.[1,2] Se estima que en el 2020, habrá 30 500 sobrevivientes de linfoma no Hodgkin diagnosticado durante la niñez y adolescencia en los Estados Unidos.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

La inmensa mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en tres categorías de acuerdo con las características de inmunofenotipo y biología molecular del linfoma, además de la respuesta clínica al tratamiento:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido (linfoma o leucemia de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
2. Linfoma linfoblástico.
3. Linfoma anaplásico de células grandes.

Otros tipos raros de LNH infantil son los siguientes:

• Linfoma de zona gris infantil.
• Linfoma folicular de tipo infantil.
• Linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa).
• Linfoma primario del sistema nervioso central.
• Linfoma de células T periféricas.
• Linfoma cutáneo de células T.

Incidencia

El linfoma (tanto el linfoma de Hodgkin como el LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común. Cerca de 7 % de los casos de cáncer en niños menores de 20 años en países de ingresos altos son casos de LNH.[4]

Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[4]

• Localización geográfica. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 800 casos nuevos de LNH. La incidencia es de alrededor de 10 casos por millón de personas por año.

  En el África subsahariana, la incidencia de linfoma o leucemia de Burkitt causados por el virus de Epstein-Barr (VEB) es 10 a 20 veces más alta que la incidencia en los Estados Unidos; por lo tanto, la incidencia de LNH es mucho más alta.[5]

• Raza. La incidencia de LNH es más alta en personas blancas en comparación con personas afroamericanas; el linfoma o leucemia de Burkitt es más frecuente en personas blancas no hispanas (3,2 casos por millón de años-persona) que en las personas blancas hispanas (2,0 casos por millón de años-persona).[6]
• Edad. Aunque no hay una edad exacta en la que se dé el máximo de casos, el LNH infantil es más frecuente durante la segunda década de la vida, y es muy infrecuente en niños menores de 3 años.[4] El LNH es muy raro en los lactantes (1 % en los ensayos Berlin-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[7] En general, la incidencia de LNH ha aumentado debido a un leve aumento en la incidencia entre los 15 y 19 años de edad; por el contrario, la incidencia en niños menores de 15 años se ha mantenido estable en las últimas décadas.[4]
• Sexo. El LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B que exhibe una incidencia casi igual en ambos sexos.[4,8] En una revisión de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sobre los casos de linfoma o leucemia de Burkitt diagnosticados en los Estados Unidos entre 1992 y 2008, se identificaron 2,5 casos por millón años-persona: más casos en varones que en mujeres (3,9:1,1).[4] La incidencia de linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad en ambos sexos. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, en ambos sexos.[4]

La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos específicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkin^a

​	Incidencia de linfoma no Hodgkin por millón de años-persona
​	Varones				Mujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin.
a Adaptado de Percy et al.[4]
b Los tipos histológicos de crecimiento lento y de crecimiento rápido (más frecuentes en adultos), suelen presentarse en adolescentes mayores.
Edad (años)	<5	5–9	10–14	15–19	<5	5–9	10–14	15–19
Burkitt	3,2	6	6,1	2,8	0,8	1,1	0,8	1,2
Linfoblástico	1,6	2,2	2,8	2,2	0,9	1,0	0,7	0,9
LDCBG	0,5	1,2	2,5	6,1	0,6	0,7	1,4	4,9
Otro (principalmente LACG)	2,3	3,3	4,3	7,8b	1,5	1,6	2,8	3,4b

Factores de riesgo

Se han publicado relativamente pocos datos sobre la epidemiología del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:

• Virus de Epstein-Barr (VEB). Hay un vínculo entre este virus y la mayoría de los casos de LNH en población con inmunodeficiencia.[4] En las áreas de África donde el linfoma o leucemia de Burkitt son endémicos, casi todos los casos de LNH se relacionan con el VEB; no obstante, el VEB será detectable en el tejido tumoral de alrededor de 15 % de los casos en Europa o los Estados Unidos.[9]
• Inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia, congénita o adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[4] En los registros de trasplante y de cáncer en los Estados Unidos, se observa que la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) representa alrededor de 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, 65 % de los casos de ELPT corresponden al tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y 9 % al tipo histológico de Burkitt.[10]
• Síndromes de reparación del DNA. La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento.[11] La distribución de los subtipos de LNH difiere entre los tipos de síndromes de reparación del DNA, de la siguiente manera:[11]
  • En los pacientes con ataxia-telangiectasia, el LNH de células B maduras representa la gran mayoría de casos de LNH.
  • En los pacientes con síndrome de rotura de Nijmegen, el LNH de células B maduras es el tipo de linfoma más común; sin embargo, el linfoma linfoblástico de células T y el linfoma de células T periféricas se identifican, cada uno, en cerca de 20 % de los casos.
  • En los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento, la mayoría de los casos corresponden a linfoma linfoblástico de células T.
• Neoplasia previa. El LNH que se presenta como una neoplasia subsiguiente es infrecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry, se identificó a 2968 niños con cáncer recién diagnosticado; luego, en 11 de ellos (0,3 %) se diagnosticó LNH como neoplasia subsiguiente antes de los 19 años de edad.[12] En esta cohorte pequeña, los desenlaces fueron similares a los de pacientes con LNH de nueva aparición que recibieron un tratamiento estándar.[12]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que suele manifestarse como enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar con compromiso del mediastino, el abdomen, la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el sistema nervioso central (SNC). Por ejemplo, en los países desarrollados el linfoma o leucemia de Burkitt se presentan en el abdomen en casi 60 % de los casos; mientras que entre 15 y 20 % de los casos surgen en la cabeza y el cuello.[13,14] Esta incidencia alta de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy para el LNH infantil, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:

• Anamnesis y examen físico.
• Análisis patológico de las células tumorales.
  • Inmunofenotipificación mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
  • Análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (FISH).
• Aspiración y biopsia de la médula ósea.
• Punción lumbar con análisis citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Imágenes del cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética).
• Medición de electrólitos séricos, lactato–deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
• Pruebas del funcionamiento hepático.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingresos altos y gracias a los tratamientos vigentes, más de 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de una variedad de factores; entre ellos, el estadio clínico y el tipo histológico.[15]

Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

• Respuesta al tratamiento.
• Estadio en el momento del diagnóstico o presencia de enfermedad con diseminación mínima.
• Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
• Edad.
• Respuesta inmunitaria contra el tumor.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento del linfoma infantil es uno de los marcadores pronósticos más importantes. El LNH resistente al tratamiento de primera línea tiene un pronóstico muy precario, con independencia del tipo histológico,[16,17,18,19,20] excepto para el linfoma anaplásico de células grandes.[16,21]

• Linfoma o leucemia de Burkitt. Uno de los factores predictivos más importantes es la respuesta al tratamiento de profase inicial; una respuesta precaria (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) indica una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) de 30 %.[22,23] Sin embargo, una respuesta precaria al tratamiento inicial no se consideró un factor de pronóstico adverso en el ensayo Inter B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580), en donde los pacientes recibieron un tratamiento más eficaz.[24]
• Linfoma linfoblástico. En los estudios BFM 90-95, la presencia de una masa mediastínica residual el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución de la supervivencia, pero todos los pacientes con una disminución inferior a 70 % al final de la inducción recibieron un tratamiento intensificado.[25]

Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento del LNH infantil, pero deben someterse a evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[26]

En contraste con la utilidad pronóstica de la enfermedad residual mínima (ERM) en los pacientes con leucemia aguda, la utilidad pronóstica de la ERM después del tratamiento sigue sin determinarse y debe investigarse más para los pacientes con LNH infantil.

• Linfoma o leucemia de Burkitt. En un estudio se indicó un desenlace precario de los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción.[27] Sin embargo, en otros estudios se encontró que la ERM detectable al final de la inducción no tuvo utilidad pronóstica, quizás por el número bajo de recaídas en pacientes cuya enfermedad se detectó en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico.[28,29]
• Linfoma anaplásico de células grandes. En un análisis retrospectivo de un estudio colaborativo europeo, se observó que los pacientes con resultado negativo para ERM después de la inducción presentan un riesgo de recaída de casi 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de alrededor de 90 %. En contraste, los pacientes con resultado positivo para ERM tuvieron un riesgo de recaída de 81 % y una tasa de SG de 65 % (P < 0,001). La presencia de ERM exhibe una relación significativa con subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[30][Grado de comprobación: 2A]

Estadio en el momento del diagnóstico o enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extraabdominal o extratorácico, o un tumor intraabdominal completamente extirpado) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de alrededor de 90 %), sin importar el tipo histológico.[22,25,31,32,33] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa cuando se administra el tratamiento indicado.

En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral, específicamente las concentraciones elevadas de LDH tienen valor pronóstico.[22,31,34]

Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM) se define como compromiso submicroscópico de la médula ósea presente en el momento del diagnóstico. La EDM se suele detectar mediante métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT). Se considera que los pacientes con compromiso morfológico de la médula ósea con más de 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.

• Linfoma o leucemia de Burkitt. Todavía no se ha definido la función de la EDM en el abordaje de esta enfermedad. En un estudio se indicó que la EDM predice el desenlace,[35,36] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[28]
• Linfoma linfoblástico de células T. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (A5971 [NCT00004228]) se describió una tasa de SSC a 2 años de 91 % en pacientes con un índice de EDM por citometría de flujo inferior a 1 % (n = 73), en comparación con 68 % si el índice de EDM era superior a 1 % (n = 26), y de 52 % si el índice de EDM era de 5 % o superior (n = 9).[37] En un estudio de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) se usó un límite de EDM de 3 % por citometría de flujo y se observó una tasa de SSC a 5 años de 60 % en los pacientes con EDM superior a 3 % versus 83 % en el resto de los pacientes (P = 0,04).[38] La experiencia más grande sobre la EDM en linfoma linfoblástico de células T (n = 273) se obtuvo del estudio AALL0434 (NCT00408005), en el que no se identificó una repercusión pronóstica de la EDM; los pacientes con un índice de EDM en médula ósea inferior a 1 % presentaron una tasa de SSC de 82,4 % en comparación con 89,5 % para quienes tenían un índice de EDM de 1 % o superior (P = 0,3084).[39]
• Linfoma anaplásico de células grandes. En varios estudios se encontró que la identificación de EDM mediante métodos de diagnóstico molecular para la detección del transcrito génico NPM-ALK se vincula con un aumento del riesgo de fracaso terapéutico.[30][Grado de comprobación: 2A][40,41,42,43] La EDM por lo general se cuantifica cuando se normaliza el número de transcritos NPM-ALK a 10⁴ copias de ABL1, y se utiliza un número de copias normalizado (NCN) de 10 transcritos NPM-ALK como el límite más común para comparar la repercusión pronóstica de la EDM.[40,41,42] Las concentraciones de transcritos de NPM-ALK en sangre y médula ósea son comparables.[40,43] A continuación se presentan ejemplos de estudios que informan resultados de EDM:
  • Entre 74 pacientes tratados en los ensayos NHL-BFM-95 y ALCL99 (NCT00006455), 16 pacientes con NCN de 10 NPM-ALK en la médula ósea exhibieron una incidencia acumulada de recaída de 71 % (± 14 %) comparada con 18 % (± 6 %) en los 59 pacientes con un NCN de 10 o menos.[40] La presencia de EDM fue significativamente más alta en pacientes con enfermedad en estadio III o IV y en pacientes con un tipo histológico de células pequeñas o de otros tipos infrecuentes.[40]
  • De una cohorte de 420 pacientes tratados en el ensayo ALCL99, los resultados de EDM mediante PCR cualitativa estaban disponibles para 162 pacientes. En 54 % de los pacientes se obtuvo un resultado positivo para EDM en la médula ósea o en la sangre.[43] La tasa de supervivencia sin progresión a 10 años (SSP) fue de 83 % en los pacientes con resultado negativo para EDM en comparación con 62 % en los pacientes con resultado positivo para EDM. En el análisis multivariante, la EDM y el subtipo histológico (células pequeñas o linfohistiocítico) fueron los dos factores asociados significativamente con un desenlace inferior.
  • La importancia pronóstica de la EDM se modifica a partir de la positividad de la EDM después de un curso de quimioterapia. En un estudio de 180 pacientes, la presencia de EDM se asoció con una incidencia acumulada de recaída de 46 %, en comparación con una incidencia acumulada de recaída de 15 % en los pacientes sin compromiso de la médula ósea.[30][Grado de comprobación: 2A] Entre los 26 pacientes con resultado positivo para EDM o ERM, la incidencia acumulada de recaída fue significativamente más alta (81 ± 8 %) que en los 26 pacientes con resultado positivo para EDM y resultado negativo para ERM (31 ± 9 %) y en los 77 pacientes con resultado negativo para EDM (15 ± 5 %) (P < 0,001).
  • Los métodos de PCR digital se han empleado para evaluar la EDM en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes con el fin de armonizar criterios entre laboratorios y estudios. En un estudio de 91 pacientes, el índice de EDM según la medición de NPM-ALK por PCR digital se correlacionó bien con el cálculo por PCR cuantitativa.[41] La tasa de SSC a 3 años fue de 33 % (± 11 %) para los 18 pacientes con más de 10 NCN de transcritos NPM-ALK por PCR digital, en comparación con una tasa de SSC a 3 años de 79 % (± 5 %) para los 73 pacientes con 10 o más NCN de transcritos NPM-ALK (P < 0,0001).

  La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[40]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico.

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad tienen valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:

• Médula ósea y sistema nervioso central. Por lo general, los pacientes con compromiso de la médula ósea o el SNC en el momento del diagnóstico necesitan un tratamiento más intensivo.[24,31,44,45] No obstante, cuando se administra un tratamiento adecuado según la estratificación del riesgo, los pacientes con compromiso de la médula ósea o el SNC pueden obtener desenlaces similares a los de los pacientes sin compromiso de la médula ósea o el SNC.[24]
• Mediastino. El compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conduce a un desenlace más precario.[15,22,31,34] En series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se notificaron tasas de SSC a 3 años de 50 a 70 %.[31,34,46] No obstante, en estudios en los que se usó el protocolo (DA)-EPOCH con dosis ajustadas, es decir etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina con rituximab, se notificaron tasas de SSC superiores a 80 %.[47,48]
• Vísceras. En un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes, se encontró un grupo de pacientes de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[45] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran significativas.[49] En el estudio CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se logró corroborar la repercusión de estos factores de riesgo clínico; solo el compromiso de la médula ósea predijo una SSP más corta.[50][Grado de comprobación: 2A]
• Hueso. Aunque se pensaba que el hueso era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos tienen un pronóstico excelente, con independencia del tipo histológico.[51,52]
• Testículo. El compromiso testicular no afecta el pronóstico.[25,53]
• Cabeza y cuello. En el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral superior de normalidad. El LNH infantil en la cabeza o el cuello no se ha vinculado con una SG más precaria.[14]
• Piel. La repercusión pronóstica del compromiso cutáneo se limita al linfoma anaplásico de células grandes y depende de si la enfermedad se localiza en la piel. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel negativo para ALK presentan un pronóstico excelente. No obstante, en estudios de EICNHL y COG se demostró que el compromiso cutáneo del linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene utilidad pronóstica.[49,50]

Edad

El LNH es muy raro en los lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[7] En una revisión retrospectiva de pacientes con LNH, el desenlace de los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad.[7]

Se notificó que los adolescentes tienen desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[13,15,54] El efecto adverso de la edad es más pronunciado en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor medida, en aquellos con linfoma linfoblástico de células T, comparados con los niños más jóvenes con los mismos diagnósticos.[15,54] Por el contrario, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt, la adolescencia (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario[24,34]

Respuesta inmunitaria contra el tumor

La respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[55] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK y la EDM, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en tres grupos de riesgo: tasas de SSP de 28 % (riesgo alto: positividad para EDM y valor de anticuerpos ≤1/750), 68 % (riesgo intermedio: el resto de los pacientes), y 93 % (riesgo bajo: negatividad para EDM y valor de anticuerpos >1/750) (P < 0,0001).[49] En una cohorte de pacientes japoneses con linfoma anaplásico de células grandes tratados en el estudio ALCL99 (NCT00006455), se obtuvieron resultados comparables en un algoritmo de clasificación de riesgo de tres categorías.[42] En un análisis multivariante de una cohorte de 180 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados en varios estudios europeos, los valores bajos de anticuerpos anti-ALK mantuvieron la significación pronóstica, así como otras características como la EDM, la ERM y los tipos histológicos poco comunes (célula pequeñas y otros tipos).[30][Grado de comprobación: 2A]

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Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil

En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1,2] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[2]

• Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de linfocitos citolíticos naturales [NK]).
• Diferenciación celular (es decir, precursoras vs. maduras).

Según la clasificación de la OMS, la gran mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes pertenece a una de las tres categorías siguientes:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido. Linfoma o leucemia de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B. Otras entidades infantiles menos comunes que se incluyeron en la clasificación de 2017 de la OMS son el linfoma de tipo Burkitt con alteración de 11q; el linfoma de células B de grado alto, sin otra indicación; y el linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 (LCBG-IRF4).[3]

   En comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes para Burkitt más intensivos para tratar a pacientes con tipos histológicos de linfoma o leucemia de Burkitt y de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según el tipo histológico.[4,5,6,7,8] La excepción es para los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B, que presenta desenlaces más precarios con estos regímenes.[4,5,6,7,9]

   En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos de MYC, se relacionan con un desenlace más precario,[10,11] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q quizás se vinculen con un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB/LMB-96.[11,12] Es posible que el desenlace sea inferior para los pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento cromosómico de MYC (8q24).[11]

   El LBCL-IRF4 se incluyó en la clasificación de 2017 de la OMS para definir una entidad provisional.[3] Los casos con LBCL-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina; lo que se vinculó con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[13]

2. Linfoma linfoblástico. En su mayoría, el linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, el linfoma de células B precursoras.

   En pacientes con linfoma linfoblástico de células T infantil, el grupo Berlin-Frankfurt-Münster notificó que la pérdida de heterocigosis (LOH) en el cromosoma 6q se observó en 12 % de los pacientes (25 de 217) y que se relacionó con un pronóstico desfavorable (probabilidad de supervivencia sin complicaciones [pSSC], 27 vs. 86 %, P <0,0001).[14,15] Se observaron mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes (70 de 116) que se relacionaron con pronóstico favorable (pSSC, 84 vs. 66 %; P = 0,021). Las mutaciones en NOTCH1 se observaron con poca frecuencia en pacientes con LOH en 6q.[14]

3. Linfoma anaplásico de células grandes. Linfomas de células T periféricas maduras o de linfocitos nulos. Se considera que la variante de linfocitos nulos es la misma enfermedad, pero las células han perdido la mayor parte de los antígenos propios de las células T.

   En adultos, la enfermedad negativa para ALK tiene un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha observado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad positiva para ALK o negativa para ALK.[16,17,18] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK sistémico inscritos en el estudio ALCL99 (NCT00006455), en el análisis multivariante controlado por características clínicas se determinó que la presencia de células pequeñas o un componente linfohistiocítico en 32 % de los pacientes exhibió una relación significativa con un riesgo alto de fracaso terapéutico.[19] Con seguimiento más largo, la presencia del patrón de células pequeñas o linfohistiocíticas mantuvo su significancia pronóstica en el análisis multivariante.[20]

   En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes quimioterapias de base, los pacientes con la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como aquellos con otros tipos histológicos, presentaron un aumento significativo en el riesgo de fracaso terapéutico.[18]

Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas de cada tipo de LNH, consultar las siguientes secciones en este sumario:

• Linfoma de células B maduras de crecimiento rápido.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt.
  • Linfoma difuso de células B grandes.
  • Linfoma mediastínico primario de células B.
• Linfoma linfoblástico.
• Linfoma anaplásico de células grandes.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la que más se utiliza para el linfoma no Hodgkin (LNH) y se describe en el Cuadro 2. Esta clasificación incluye el inmunofenotipo, además de los hallazgos clínicos y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,2]

Cuadro 2. Categorías histopatológicas principales del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentes^a

Clasificación de la OMS		Inmunofenotipo	Presentación clínica	Anomalías cromosómicas	Genes afectados
SNC = sistema nervioso central; TdT = desoxinucleotidil–transferasa terminal; OMS = Organización Mundial de la Salud; + = positividad.
a Adaptado de Percy et al.[1]
Linfoma de Burkitt		Células B maduras	En el abdomen (esporádico), en la cabeza y el cuello (esporádico, fuera del maxilar), en el maxilar (endémico), en la médula ósea, y en el SNC	t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11)	MYC,TCF3,ID3,CCND3,TP53
Linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q (provisional)		Células B maduras	Ganglionar	Alteración en 11q, sin reordenamiento deMYC
Linfoma de células B con reordenamiento deIRF4		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello)	Reordenamiento enIRF1críptico en el locus deIGH	IRF4
Linfoma difuso de células B grandes		Células B maduras	Ganglionar, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia) y mediastínico	No se ha identificado una anomalía citogenética uniforme
Linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes		Células B maduras, a menudo CD30+	Mediastínico, pero a veces se observa otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (es decir, abdominal, a menudo renal)	Ganancias en 9p y 2p	CIITA,TNFAIP3,SOCS1,PTPN11,STAT6
Linfoma mediastínico primario de células B grandes positivo paraALK			Linfadenopatía generalizada, en la médula ósea en 25 %	t(2;5)(p23;q35); variantes de translocaciones menos comunes que afectanALK	ALK,NPM
Leucemia o linfoma linfoblástico de células T		Linfoblastos T (TdT, CD2, CD3, CD7, CD4, CD8)	Masa mediastínica, en la médula ósea
Leucemia o linfoma linfoblástico de células B		Linfoblásticos B (CD19, CD79a, CD22, CD10, TdT)	En la piel, los tejidos blandos, los huesos, los ganglios linfáticos y la médula ósea
Linfoma folicular de tipo infantil		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello)		TNFRSF14,MAP2K1
Linfoma ganglionar de zona marginal infantil		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello)

Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes no anaplásicos (entre estos, los linfomas de células T o NK), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designó el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma ganglionar de zona marginal infantil como afecciones diferentes de las entidades correspondientes en adultos.[2]

Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en adultos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.
• Tratamiento de la micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).

Referencias:

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Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil

El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el del St. Jude Children's Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un sistema de estadificación nuevo define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC son, en esencia, las mismas. La utilidad clínica de este sistema de estadificación está en investigación.[2]

Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil

Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, también se ha utilizado la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación.

La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil es objeto de controversia. En muchos centros, se dejaron de usar las gammagrafías con galio y ahora de manera rutinaria se obtienen tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una nueva revisión de los International Workshop Criteria se comparó el uso de TC sola versus TC y TEP juntas, se demostró que la combinación de estas imágenes era más exacta que la TC sola.[4,5]

Si bien los criterios de respuesta para la TEP del International Harmonization Project (ahora denominado International Working Group) se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que la TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para reclasificar a un estadio más alto a los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de respuesta del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, las pruebas inmunohistoquímicas y de citometría de flujo.[5,9]

Estadificación del St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I

En el LNH infantil en estadio I, el tumor es único o hay compromiso de una sola área ganglionar, excepto el abdomen y el mediastino.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II

En el LNH infantil en estadio II, la extensión de la enfermedad se limita de una de las siguientes maneras: un tumor único con compromiso ganglionar regional; dos o más tumores, o compromiso de dos o más áreas ganglionares en un lado del diafragma; un tumor primario en el tubo gastrointestinal (completamente resecado) con compromiso ganglionar regional, o sin este.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III

En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o compromiso de áreas ganglionares en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también abarca cualquier tipo de enfermedad intratorácica primaria (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intraabdominal primaria extensa o cualquier cantidad de tumores paravertebrales o epidurales.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV

En el LNH infantil en estadio IV, hay tumores que comprometen la médula ósea o el SNC, independientemente del compromiso de otros sitios.

El compromiso de la médula ósea se definió como 5 % o más de células malignas en la médula ósea, sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes con linfoma linfoblástico que presentan más de 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible tratarlos de manera correcta en los ensayos clínicos de leucemia.

En el linfoma linfoblástico, la enfermedad en el SNC se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2500 pacientes con LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]

• Linfoma o leucemia de Burkitt: 8,8 %.
• Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4 %.
• Linfoma linfoblástico de células T: 3,7 %.
• Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3 %.
• Linfoma difuso de células B grandes: 2,6 %.
• Linfoma mediastínico primario de células B: 0 %.

Referencias:

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8. Cheng G, Servaes S, Zhuang H: Value of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan versus diagnostic contrast computed tomography in initial staging of pediatric patients with lymphoma. Leuk Lymphoma 54 (4): 737-42, 2013.
9. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014.
10. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Report. J Clin Oncol 25 (25): 3915-22, 2007.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil

Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos cuyo propósito fue superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que en la actualidad se considera estándar. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.

Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras en una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, incluso cuando el tumor aparenta estar localizado; por lo anterior se recomienda administrar quimioterapia combinada a la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:

• Linfoma de células T periféricas circunscrito a la piel, que incluye el linfoma anaplásico de células grandes.
• Linfomas de células B maduras de crecimiento lento.
• Linfoma folicular de tipo infantil.
• Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (cuando se puede disminuir la inmunodepresión sin complicaciones).

En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios indican lo siguiente:

• En los estudios iniciales se demostró que el uso rutinario de radiación no ofreció beneficios a los pacientes con LNH en estadio temprano (I o II).[2]
• Se demostró que es posible omitir el uso profiláctico de radiación dirigida al sistema nervioso central (SNC) en pacientes con LNH infantil.[3,4,5,6]
• También se puede omitir el uso de radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B que exhiben enfermedad en el SNC.[5,6]

Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que la exposición a radiación fue un factor de riesgo significativo para neoplasias subsiguientes y muerte en los sobrevivientes a largo plazo.

Tradicionalmente el tratamiento del LNH durante la niñez y la adolescencia se basó en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children's Cancer Group, se demostró que el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico fue mejor cuando se administró un tratamiento prolongado similar al que se usa para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que el desenlace de pacientes con LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) fue mejor cuando se administró un tratamiento corto e intensivo en pulsos; el desenlace de los pacientes con linfoma de células grandes fue similar con ambos abordajes.[8]

Los desenlaces de niños y adolescentes con LNH recidivante son muy precarios, excepto en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[9,10,11,12,13,14] Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias dirigidas a la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos. Cualquiera sea la decisión con respecto a someterse a terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, la atención se mantiene centrada en el cuidado paliativo. Esto asegura que se maximiza la calidad de vida mientras se intenta reducir los síntomas y el estrés relacionados con la enfermedad terminal.

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del LNH infantil recién diagnosticado y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil

Grupo de tratamiento			Opciones de tratamiento
DNA = ácido desoxirribonucleico.
Linfoma no Hodgkin de células B maduras:
	Linfoma o leucemia de Burkitt	Diagnóstico reciente	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante	Quimioterapia con rituximab o sin este
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
	Linfoma difuso de células B grandes	Diagnóstico reciente	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante	Quimioterapia con rituximab o sin este
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
	Linfoma mediastínico de células B primario		Quimioterapia con rituximab o sin este
Linfoma linfoblástico		Diagnóstico reciente	Quimioterapia
			Radioterapia craneal solo para la enfermedad manifiesta en el SNC
		Recidivante	Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina
			Quimioterapia
			Bortezomib y quimioterapia
			Trasplante alogénico de células madre
Linfoma anaplásico de células grandes		Diagnóstico reciente	Cirugía seguida de quimioterapia(para el estadio I)
			Quimioterapia
		Recidivante	Quimioterapia, brentuximab o inhibidores de ALK (por ejemplo, crizotinib o alectinib)
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia:
	Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria		Quimioterapia con rituximab o sin este
			Trasplante alogénico de células madre
	Linfoma no Hodgkin relacionado con síndromes de defectos en la reparación del DNA		Quimioterapia
	Linfoma no Hodgkin relacionado con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana		Quimioterapia con rituximab o sin este
	Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante		Cirugía y disminución del tratamiento inmunodepresor, en lo posible
			Rituximab solo
			Quimioterapia estándar o un poco modificada, con rituximab o sin este(para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante de células B)
			Quimioterapia en dosis bajas, con rituximab o sin este(para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante de células B positiva para el virus de Epstein-Barr)
Tipos raros de linfoma no Hodgkin:
	Linfoma folicular de tipo infantil		Cirugía sola
			Quimioterapia con rituximab o sin este
	Linfoma de zona marginal		Cirugía sola
			Radioterapia
			Rituximab con quimioterapia o sin esta
			Tratamiento con antibióticos, para el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa
	Linfoma primario del sistema nervioso central		Quimioterapia
	Linfoma de células T periféricas		Quimioterapia
			Radioterapia
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
	Linfoma cutáneo de células T		No hay tratamientos estándar establecidos

Urgencias médicas

Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes con linfoma linfoblástico y linfoma o leucemia de Burkitt son las siguientes:

• Masas mediastínicas.
• Síndrome de lisis tumoral.

Masas mediastínicas

Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión de la tráquea y la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, hay un riesgo significativo de paro cardíaco o respiratorio, en especial, si el paciente se ubica en decúbito supino durante procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[15]

Debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, el paciente se debe someter a una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa, y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma.[16,17] Se utilizan los siguientes procedimientos:

• Aspiración de la médula ósea y biopsia.
• Toracocentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, a menudo una toracocentesis permite establecer el diagnóstico citológico, y se confirma el diagnóstico y el linaje celular mediante citometría de flujo.
• Biopsia de ganglio linfático. En niños con adenopatía periférica, es posible llevar a cabo una biopsia de ganglio linfático con anestesia local y con el niño en posición vertical.[18]

Cuando no se obtiene el diagnóstico con los procedimientos descritos, se debe considerar obtener una biopsia con aguja gruesa guiada por TC. Este procedimiento a menudo se realiza con sedación superficial y anestesia local antes de pasar a procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén en decúbito supino. La mayoría de los procedimientos, como las TC y los ecocardiogramas, se pueden llevar a cabo con el paciente en decúbito lateral o prono. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otros métodos diagnósticos fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.

En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento quirúrgico para el diagnóstico debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar administrar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la capacidad para obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación ha disminuido.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral resulta de la destrucción rápida de células malignas que origina una serie de anomalías metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.

El uso de una estrategia de hiperhidratación y la administración de alopurinol o rasburicasa (urato–oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento de todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[19,20,21,22,23,24] En pacientes con deficiencia de G6PD, se debe evitar la rasburicasa que a veces causa hemólisis o metahemoglobinuria. La administración de una prefase inicial con dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad de usar alopurinol o rasburicasa, ni de la hidratación.

La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en especial, cuando producen obstrucción ureteral, llegan a producir complicaciones potencialmente mortales.

Vigilancia del tumor

Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH de adultos, sigue en investigación para el LNH infantil. Hasta la fecha, son insuficientes los datos que respaldan el valor pronóstico de la evaluación de la respuesta temprana al tratamiento mediante TEP para el LNH infantil.

El diagnóstico de una enfermedad recidivante que solo se base en imágenes exige cautela por la frecuencia de resultados positivos falsos.[25,26,27,28] Los datos también demuestran que la TEP a veces produce resultados negativos falsos.[29] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento obtuvieron resultados positivos en la TEP. Se extirpó la masa residual en 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[30] Antes de iniciar cambios de tratamiento a partir de las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica obtener una biopsia para comprobar la enfermedad residual incluso si el resultado de la TEP fue positivo.[28]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil.[31] Para los niños y adolescentes con cáncer se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[32] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento que en la actualidad se acepta como el mejor disponible (tratamiento estándar). La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Linfoma o leucemia de Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt representan cerca de 40 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH); su comportamiento clínico siempre es de gran malignidad.[1,2] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,5 casos por millón de años-persona y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 1,1).[2,3] (Consultar el Cuadro 1 para obtener más información sobre la incidencia del linfoma de Burkitt por edad y sexo).

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt

Las células malignas exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima desoxinucleotidil–transferasa terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie; la mayoría tiene una IgM clonal de superficie con cadenas ligeras κ o λ. A menudo, también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG, sobre todo el locus del gen IGH), lo que resulta en la expresión inapropiada de MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[4,5,6] La presencia de una de las translocaciones variantes t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[7]

El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG-MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y en menor medida mediante hipermutación somática; las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[8] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.

Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación, se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.

• Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca de 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[8,9,10,11,12]
• Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[9,11]
• Las mutaciones en CCND3 por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[9,11]
• En más de la mitad de los casos de linfoma de Burkitt infantil se observan mutaciones mutuamente excluyentes en SMARCA4 y ARID1A,[8] ambos genes son componentes del complejo SWItch/sucrosa no fermentable (SWI/SNF).[13]
• Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y potencian la carcinogénesis, en parte porque aumentan la estabilidad de MYC.[8,9,14]

En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB; sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, apoptosis, CCND3 y TP53.[13]

La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[15]

El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[16] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[17,18] La mayoría de los pacientes presentan enfermedad ganglionar localizada durante la adolescencia y juventud, y los desenlaces son favorables en el pequeño número de casos notificados. En estos casos se observa un índice de proliferación muy alto y pueden exhibir un patrón focal de cielo estrellado. El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q es diferente al del linfoma de Burkitt; las mutaciones que se observan por lo general en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, ID3, TCF3, y CCND3) son poco frecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q.[17] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 son frecuentes (más de 50 %) en pacientes de linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q y son menos habituales en pacientes de linfoma de Burkitt.

Cuadro clínico inicial

Los sitios más comunes de enfermedad primaria son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[3] Otros sitios de compromiso son los testículos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no es frecuente, se ha observado diseminación a la pleura y el peritoneo.

Factores pronósticos

Para obtener más información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt es igual al tratamiento del linfoma difuso de células B grandes. La descripción que sigue corresponde al tratamiento de ambos tipos de LNH infantil.

A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces en niños no difieren según el tipo histológico (linfoma o leucemia de Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[19,20,21,22,23,24]

Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta en el momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. (Para obtener más información consultar la sección Síndrome de lisis tumoral en la sección de este sumario Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea a veces genera confusión sobre si el paciente presenta linfoma o leucemia. Tradicionalmente, a los pacientes con más de 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia de células B maduras, mientras que a los pacientes con menos de 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes con leucemia de Burkitt deben recibir los protocolos terapéuticos diseñados para el linfoma de Burkitt.[19,21,24]

Cuadro 4. Esquemas de estadificación French-American-British/Lymphome Malins de Burkitt y Berlin-Frankfurt-Münster para el linfoma no Hodgkin de células B

​	Estrato	Manifestación de la enfermedad
LLA = leucemia linfoblástica aguda; BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; SNC= sistema nervioso central; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphome Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin.
a A partir de los resultados del estudio FAB/LMB-96, una concentración sérica de LDH que supera el doble del límite superior normal se ha utilizado para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células BANHL1131 (NCT01516567).[20]
COG-C5961 (FAB/LMB-96);[20,21,25]COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[24]	A	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
	Ba	Sitios extraabdominales múltiples
		Los pacientes con LNH en estadios I y II no resecados, estadios III y IV (médula con <25 % de blastocitos y sin enfermedad en el SNC) o masas epidurales (estadio III de Murphy) se tratan en el grupo B a menos que se detecten indicios de invasión a la duramadre.
	C	Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC
Grupo BFM [26]	R1	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
	R2	Estadio I o II no resecado, y estadio III con LDH <500 UI/l
	R3	Estadio III con LDH 500–999 UI/l
		Estadio IV, LLA-B (>25 % blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
	R4	Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
		Cualquier enfermedad en el SNC

Los estudios que se resumen a continuación contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.

Evidencia (quimioterapia):

1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
   1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató a los pacientes del grupo de riesgo R1 (enfermedad con resección completa) con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[19,26] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II sin resección (R2), recibieron una fase de citorreducción seguida de 5 ciclos de quimioterapia.[19,26]
      • En el estudio NHL-BFM-90, se observó que la reducción de la dosis de metotrexato no afectó los resultados de los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[26]
      • En el estudio NHL-BFM-95, se demostró que la prolongación de la infusión de metotrexato no mejoró el desenlace en los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[19]
      • En el estudio NHL-BFM-95, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fueron superiores a 95 % para los pacientes de los grupos R1 y R2.[19]
   2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, se observó que la reducción del tiempo de infusión del metotrexato de 24 a 4 horas en los pacientes de los grupos R3 y R4 produjo menos mucositis, pero el desenlace fue más precario.[19]
      • En el ensayo NHL-BFM-95, la tasa de SSC con el mejor tratamiento fue de 93 % en los pacientes de los grupos R3 y R4.[19]
      • Se observaron desenlaces más precarios en los pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70 %).[26]
2. Estudios de la French Society of Pediatric Oncology Lymphome Malins de Burkitt y French-American British
   1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes con enfermedad en estadio I completamente resecada y enfermedad abdominal en estadio II (grupo A) que recibieron 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica sin quimioterapia intratecal ni rituximab, presentaron un desenlace excelente (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[25][Grado de comprobación: 2A]
      • La tasa de SSC a 3 años fue de 98 % para los pacientes en estadio I o II.[20]
   2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B). En el estudio FAB/LMB-96, se demostró que en los pacientes con enfermedad en estadios I a IV no resecada (sin enfermedad en el SNC ni leucemia), la reducción del tratamiento a 4 ciclos de quimioterapia después de una fase de citorreducción, y la disminución de las dosis acumuladas de ciclofosfamida y doxorrubicina no afectaron el desenlace.[20]
      • La tasa de SSC a 3 años fue de 90 % en los pacientes en estadio III y de 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato–deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una tasa de SSC de 86 % en comparación con 96 % en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
   3. Enfermedad diseminada (grupo C). En los pacientes del estudio FAB que tenían compromiso leucémico o del SNC, la reducción de la dosis acumulada de la terapia farmacológica y el número de ciclos de mantenimiento produjo un desenlace más precario.[21]
      • Los pacientes que solo presentaban enfermedad leucémica sin compromiso del SNC, tuvieron una SSC a 3 años de 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en el SNC durante el cuadro clínico inicial presentaron una tasa de SSC a 3 años de 70 %.
      • Los pacientes con compromiso en el SNC, pero no en la médula, tuvieron mejores desenlaces y una tasa de SSC de 82 %; mientras que los pacientes con compromiso en la médula y el SNC presentaron una tasa de SSC de solo 61 %.
      • En este estudio, se identificó que el factor pronóstico más significativo fue la respuesta a la reducción de la profase, los pacientes con respuestas desfavorables (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tuvieron una tasa de SSC de 30 %.

En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes con enfermedad en el SNC durante el cuadro clínico inicial, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[19,20,21,26]

Evidencia (rituximab):

1. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino y humano que se dirige al antígeno CD20. El linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes expresan concentraciones elevadas de CD20.[5]
2. En un estudio de fase II del grupo BFM, el rituximab en monoterapia exhibió actividad en pacientes pediátricos con linfoma o leucemia de Burkitt.[27][Grado de comprobación: 2Div]
3. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se agregó rituximab a la quimioterapia inicial en la terapia del FAB/LMB-96 para los pacientes con LNH de células B en estadios III y IV.[28]; [22][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • La toxicidad fue similar cuando se comparó con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia a unas concentraciones máximas superiores de rituximab en los pacientes más jóvenes.
4. En un ensayo aleatorizado internacional de fase III se evalúo el beneficio de añadir rituximab a la terapia estándar para los pacientes del grupo B con concentraciones elevadas de LDH y para los pacientes del grupo C. El estudio se cerró temprano debido a resultados superiores en los pacientes que recibieron rituximab.[24]
   • En pacientes del grupo de rituximab, la tasa de SSC fue de 94 % en el grupo de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV) en comparación con 82 % en el grupo de terapia estándar (cociente de riesgos instantáneos, 0,32; intervalo de confianza 95 %, 0,15–0,66; P unilateral = 0,00096).
   • Se observó enfermedad resistente al tratamiento, en recaída o progresión en 15 % de los pacientes que recibieron terapia estándar en comparación con 3 % de los pacientes que recibieron rituximab.
   • La mortalidad por toxicidad se presentó en 2 % de los pacientes de cada grupo.
   • Entre los pacientes que recibieron rituximab, no hubo diferencia en el desenlace por edad, tipo histológico (linfoma difuso de células B grandes vs. linfoma de Burkitt), estadio, y respuesta a dosis bajas de ciclofosfamida, vincristina y prednisona (régimen COP).

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes

Ensayo	Estrato	Manifestaciones de la enfermedad	Tratamiento
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphomes Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group.
COG-C5961(FAB/LMB-96)[20,25]COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[24]	A	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa	Dos ciclos de quimioterapia[25]
	B	Sitios extraabdominales múltiples	Prefase y 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)[20]
		Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
		Estadio III (LDH elevada, médula <25 % blastocitos, estadio IV sin enfermedad en el sistema nervioso central	Prefase, 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) y 6 ciclos de rituximab[24]
	C	Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o estadio IV con enfermedad en el sistema nervioso central	Prefase, 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad plena), solo 2 ciclos de mantenimiento y 6 dosis de rituximab[24]
GER-GPOH-NHL-BFM-95[19]	R1	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa	2 ciclos de quimioterapia
	R2	Estadio I/II sin resección, y estadio III con LDH <500 UI/l	Prefase, 4 ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 4 horas)

Opciones de tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido recidivante o resistente al tratamiento, se notificaron tasas de supervivencia que oscilan entre 10 y 50 %, pero en la serie más grande la supervivencia fue de cerca de 20 %.[21,29,30]; [31][Grado de comprobación: 3iiiA] En tres análisis multivariantes retrospectivos grandes se identificaron los siguientes factores pronósticos:

• Factores pronósticos de mejora de la supervivencia.
  • Duración de la remisión completa de más de 6 meses.[32,33]
  • Concentraciones de LDH normales en el momento del diagnóstico inicial.[32,33]
  • Un sitio de enfermedad en el momento de la recaída.[32]
  • Ausencia de fracaso terapéutico en la médula ósea.[33]
  • Características histológicas de linfoma difuso de células B grandes.[32]
  • Remisión completa antes del trasplante de células madre (TCM).[31][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • Reinducción con terapia intensiva continua antes del TCM.[31][Grado de comprobación: 3iiiA]
• Factores pronósticos de peor supervivencia.
  • Progresión durante el tratamiento inicial.[31][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • Rituximab durante el tratamiento inicial.[31][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las opciones de tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes son las siguientes:

1. R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido [ICE]).[34]
2. CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad del grupo A y el grupo B en recaída.[32]
3. Trasplante alogénico o autógeno de células madre.[35,36,37]
4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20, anti-CD3).[38]
5. Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.[39]
6. R-VICI (rituximab, vincristina, idarrubicina, ifosfamida, carboplatino y dexametasona).[31][Grado de comprobación: 3iiiA]

La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.

Evidencia (tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes):

1. En un estudio del Reino Unido en niños con LNH de células B maduras y leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o resistentes al tratamiento, se observaron desenlaces más favorables en los niños que recibieron rituximab y trasplante autógeno de células madre. Sin embargo, el estudio no permitió diferenciar si esta relación indicaba que los sobrevivientes eran los niños que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.[40]
2. En un estudio de COG con 20 pacientes (14 con linfoma o leucemia de Burkitt) de LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt y linfoma difuso de células B grandes) que recibieron tratamiento con R-ICE, se observó el siguiente resultado:[34][Grado de comprobación: 3iiA]
   • Tasa de remisión completa o parcial de 60 %.
3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group dirigió un estudio de fase II con 28 pacientes pediátricos que recibieron el régimen R-ICE para el tratamiento de un LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento.[41]
   • Los investigadores observaron una tasa de respuesta completa y parcial de 70 %.
4. Se analizó una revisión retrospectiva de pacientes con enfermedad recidivante tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y el grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia de rescate inicial, y los pacientes del grupo C recibieron ICE, con rituximab o sin este.[32]
   • La tasa de remisión completa y parcial fue de 64 %; 2 de 3 pacientes del grupo A respondieron, 19 de 29 pacientes del grupo B respondieron y 3 de 5 pacientes del grupo C respondieron.
5. En una revisión retrospectiva de pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt en recaída que recibieron al principio terapia BFM, se indicó que los pacientes tratados antes del año 2000 exhibieron desenlaces significativamente inferiores en comparación con los pacientes tratados después del 2000 (tasas de supervivencia general [SG] a 5 años, 11 vs. 27 %, respectivamente). Se analizaron más a fondo los 75 pacientes tratados después del año 2000, y se encontró lo siguiente:[31][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • De los 75 pacientes, 29 (41 %) tenían leucemia de Burkitt.
   • La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 0,4 años después del diagnóstico; más de un tercio de los pacientes recayó después del tratamiento inicial.
   • La terapia de reinducción fue variable; 65 % de los pacientes pasó a recibir un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
   • La reinducción con quimioterapia intensiva continua R-VICI antes del trasplante de células madre mejoró la supervivencia (tasa de SG a 4 años, 67 %).
   • La categoría de riesgo de la enfermedad inicial tuvo valor pronóstico: riesgo bajo (R1/R2) exhibió mejor supervivencia (tasa de SG a 4 años, 50 %) en comparación con el riesgo alto (R3/R4; tasa de SG a 4 años, 21 %).
   • El tratamiento de primera línea también tuvo valor pronóstico: murieron 25 de 28 pacientes con progresión durante el tratamiento de primera línea, y 9 de 10 pacientes tratados con rituximab de primera línea.
   • La remisión completa antes del trasplante de células madre fue un factor pronóstico (tasa de SG a 4 años, 63 %).

Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Los pacientes sin remisión en el momento del trasplante evolucionaron de forma mucho más precaria.[32,35,40,42,43,44] El desenlace muy precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que un trasplante fuera de un ensayo clínico no debe ser una opción de tratamiento para estos pacientes.[35,43,44] Cuando se notificó una remisión completa, la supervivencia osciló entre 30 y 75 %, aunque todas las series incluyeron un número bajo de pacientes (es decir, menos de 40).[35,40,41,43,45] Sin embargo, no está claro el beneficio del trasplante autógeno de células madre en comparación con el trasplante alogénico.[30,35,45,46]; [42][Grado de comprobación: 2A]; [47][Grado de comprobación: 3iiiDii]

(Para obtener más información sobre trasplantes, consultar el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Evidencia (tratamiento con trasplante de células madre):

1. En un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó lo siguiente:[35]
   • No se presentaron diferencias en los desenlaces con el uso de fuentes autógenas o alógenas de células madre.
   • Las tasas de SSC a 2 años fueron de 50 % en los pacientes con linfoma difuso de células B grandes y de 30 % en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que sobrevivieron el tiempo suficiente como para someterse a un trasplante.
   • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre; sin embargo, este efecto lo equilibró una mortalidad relacionada con el tratamiento más alta.
2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó el trasplante autógeno seguido de trasplante alogénico de células madre con intensidad reducida en el tratamiento del LNH recidivante.[36]
   • En el estudio se notificó una tasa de SSC de 60 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma o leucemia de Burkitt

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS más reciente. (Para obtener más información consultar la sección de este sumario Linfoma mediastínico primario de células B).

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de gran malignidad que representa 10 a 20 % de los casos de LNH infantil.[2,48] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[2,49] (Consultar el Cuadro 1 para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo).

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los casos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[50]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:

• La vasta mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[7,51,52,53] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[54]
• El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete el gen IGH y el gen BCL2 que se observan en adultos.[51]
• Casi 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[55,56]
• A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[56,57]
• En un informe de 31 pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, la mayoría de los pacientes (n = 21) exhibieron un fenotipo de centro germinativo, y las alteraciones genómicas se parecieron a las del linfoma difuso de células B grandes de centro germinativo (LDCBG-CGB) (por ejemplo, mutaciones en SOCS1 y KMT2D). En este grupo de pacientes, se detectaron reordenamientos de MYC en 3 pacientes, y 5 de 25 casos fueron positivos para el VEB (4 con el fenotipo de células B activadas).[53]

El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[58]

• Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina.
• En un informe, los casos con linfoma difuso de células B y translocación de IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular (15 vs. 2 %). En un estudio de 32 casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular se encontraron 2 casos (6 %) con translocaciones de IRF4.[59]
• Los casos de LCBG-IRF4 fueron sobre todo de linfomas de células B derivadas de centros germinativos, y a menudo su cuadro clínico inicial fue de compromiso ganglionar en la cabeza y el cuello (en especial, el anillo de Waldeyer), la presentación menos común fue en el tubo gastrointestinal.[53,60,61]
• El LCBG-IRF4 exhibe una expresión fuerte de IRF4/MUM1, y en un estudio de 17 casos, los genes que se encontraron mutados con más frecuencia fueron CARD11 (35 %) y CCND3 (24 %).
• El LCBG-IRF4 se presenta en estadio bajo en el momento del diagnóstico y se relaciona con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no exhiben esta alteración.[53,60]

El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[62]

• El linfoma de células B de grado alto, SAI, es una enfermedad heterogénea en cuanto a sus características biológicas. En un estudio de 8 casos pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, se encontraron 4 casos con perfiles mutacionales similares a los del linfoma de Burkitt (por ejemplo, reordenamientos de MYC y mutaciones en CCND3, ID3 y DDX3X).[53] El resto de los casos carecían de reordenamientos de MYC, tenían perfiles mutacionales cercanos a LDCBG-CGB (por ejemplo, mutaciones en TNFRSF14, CARD11 y EZH2), y carecían de translocaciones de MYC.

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes infantil a veces presenta un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt; sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que comprometa la médula ósea o el SNC.[48,49] (Para obtener más información, consultar la sección Cuadro clínico inicial en la sección de este sumario Linfoma o leucemia de Burkitt).

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes

Al igual que para el linfoma o leucemia de Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt.

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante

El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes. Para obtener más información consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento del linfoma o la leucemia recidivante de Burkitt recidivantes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma difuso de células B grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre 1 y 2 % de todos los casos de LNH infantil.[49,63,64,65]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[66] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

• Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie celular son similares a los que se observan en el linfoma mediastínico primario de células B grandes (es decir, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5); sin embargo, el linfoma mediastínico primario de células B a veces expresa inmunoglobulinas citoplasmáticas y, a menudo CD30.[66]
• Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial, cuando se utilizan biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B tiene perfiles de expresión génica y mutacional distintivos en comparación con el linfoma difuso de células B grandes; no obstante, estos perfiles se asemejan a los que se observan en el linfoma de Hodgkin.[67,68,69] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un conjunto característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. El linfoma mediastínico primario de células B es, ante todo, un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes, por lo tanto las observaciones genómicas se describen de manera independiente de la edad.

• Varias alteraciones genómicas contribuyen a la capacidad del linfoma mediastínico primario de células B para evadir el sistema inmunitario:
  • Los reordenamientos estructurales y la ganancia en el número de copias en el cromosoma 9p24 son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B. Esta región contiene los genes de los puntos de control inmunitario CD274 (PDL1) y PDCD1LG2, y las alteraciones genómicas levan al aumento de la expresión de estas proteínas de los puntos de control.[69,70,71,72,73]
  • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de expresión del MHC de clase II.[69,73,74]
  • Las mutaciones en B2M, que codifica la microglobulina ß2 (cadena invariable del MHC de clase I), reducen la expresión del MHC de clase I en el linfoma mediastínico primario de células B.[69,73]
• Se observan alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[75]
  • Se encuentran mutaciones en STAT6 en cerca de 40 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[69,73]
  • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancias y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B contiene el gen JAK2, que activa la vía STAT.[64,65]
  • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca de 50 a 60 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[69,73,76,77]
  • El gen IL4R exhibe mutaciones activadoras en 20 a 30 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de actividad de la vía JAK-STAT.[69,73,75]
• Las alteraciones genómicas que llevan a la activación de NF-ĸB también son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. Estas incluyen ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[64,65,69,73] Los genes que codifican reguladores inversos de la señalización de NF-kB (por ejemplo, TNFAIP3 y NFKBIE) muestran mutaciones inactivadoras en el linfoma mediastínico primario de células B.[69,73]
• Otros genes que están mutados en el linfoma mediastínico primario de células B son ZNF217, XPO1 y EZH2.[69,73]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce síndrome de la vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante, el compromiso del SNC y la médula ósea es muy raro.[78]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B

La opción de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B es la siguiente:

1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R).

Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la tasa de SSC a 5 años fue de 66 % en comparación con 85 % en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[79][Grado de comprobación: 2A] De igual forma, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 50 %.[19] Sin embargo, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH se observaron tasas de supervivencia sin enfermedad excelentes.[80]

Evidencia (DA-EPOCH-R):

1. En un estudio de un solo grupo de adultos jóvenes, se utilizó el régimen DA-EPOCH-R (por lo habitual, 6 ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[80][Grado de comprobación: 2A]
   • La tasa de SSC a 5 años fue de 93 %, y la tasa de SG fue de 97 %.
   • En el seguimiento a corto plazo, no se observó toxicidad cardíaca, a pesar de dosis acumuladas altas de doxorrubicina en los pacientes que se sometieron a la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
   • Un hallazgo importante de este estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. De 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las tomografías por emisión de positrones. Se extirpó la masa residual en 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
   • Una preocupación por el uso de este régimen es la administración de dosis acumuladas significativamente más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
2. El grupo BFM llevó a cabo una modificación en un solo grupo de DA-EPOCH-R (usualmente 6 ciclos de filgrastim, sin radioterapia) de manera que la dosis acumulada de doxorrubicina se mantuvo en 360 mg/m² y se agregó quimioterapia intratecal.[81]
   • En el estudio se observó una tasa de SG a 2 años de 92 % en 15 pacientes pediátricos tratados de manera consecutiva.
3. En un estudio retrospectivo multicéntrico de 38 pacientes pediátricos (<21 años) y 118 adultos tratados con DA-EPOCH-R, se observó lo siguiente:[82]
   • Los pacientes pediátricos en estadio IV tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 81 % y una tasa de SG a 3 años de 91 %. Estos resultados no fueron significativamente diferentes a los observados en adultos.

Opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B resistente al tratamiento o recidivante

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada al pembrolizumab para usarlo en el tratamiento de adultos y niños con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. La aprobación se basó en datos de 53 pacientes (mediana de edad, 33 años; intervalo, 20–61 años). La tasa de respuesta general fue de 41 %, que incluyó 12 % de respuestas completas y 29 % de respuestas parciales.[83]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma mediastínico primario de células B

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

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74. Mottok A, Woolcock B, Chan FC, et al.: Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression. Cell Rep 13 (7): 1418-1431, 2015.
75. Viganò E, Gunawardana J, Mottok A, et al.: Somatic IL4R mutations in primary mediastinal large B-cell lymphoma lead to constitutive JAK-STAT signaling activation. Blood 131 (18): 2036-2046, 2018.
76. Melzner I, Bucur AJ, Brüderlein S, et al.: Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood 105 (6): 2535-42, 2005.
77. Mestre C, Rubio-Moscardo F, Rosenwald A, et al.: Homozygous deletion of SOCS1 in primary mediastinal B-cell lymphoma detected by CGH to BAC microarrays. Leukemia 19 (6): 1082-4, 2005.
78. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al.: Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 314-6.
79. Gerrard M, Waxman IM, Sposto R, et al.: Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 121 (2): 278-85, 2013.
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82. Giulino-Roth L, O'Donohue T, Chen Z, et al.: Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 179 (5): 739-747, 2017.
83. Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, et al.: Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 130 (3): 267-270, 2017.

Linfoma linfoblástico

Incidencia

El linfoma linfoblástico representa cerca de 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1,2] (Consultar el Cuadro 1 para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo).

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma linfoblástico

Los linfomas linfoblásticos suelen ser positivos para la desoxinucleotidil–transferasa terminal, y más de 75 % exhibe un inmunofenotipo de células T; el resto, exhibe un fenotipo de células B precursoras.[3]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. Muchas alteraciones genómicas que ocurren en la LLA-T también se presentan en el linfoma linfoblástico de células T. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:

• Las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 (también inducen señalización de la vía NOTCH), son frecuentes en la LLA-T.[4] En los casos de linfoma linfoblástico de células T también se observan mutaciones en NOTCH1 (60 a 65 %) y FBXW7 (15 a 25 %).[5,6,7,8]
• El gen CDKN2A en el cromosoma 9p21 con frecuencia está alterado en la LLA-T y en el linfoma linfoblástico de células T; cerca de tres cuartos de los casos exhiben deleciones de este locus génico.[4,8]
• La pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q se observa en cerca de 15 % de los casos de LLA-T.[8]
• Las mutaciones en PTEN se observan en cerca de 15 % de los casos de LLA-T y en un porcentaje comparable de casos de linfoma linfoblástico de células T.[4,7,8]
• Las mutaciones en KMT2D se observaron en cerca de 10 % de los casos de linfoma linfoblástico de células T.[8] Otros genes relacionados con aspectos epigenéticos, que se encuentran mutados en la LLA-T son PHF6 y KMT2C.

Se han llevado a cabo pocos estudios sobre las características genómicas del linfoma linfoblástico de células B. En un informe sobre las alteraciones en el número de copias en casos pediátricos de linfoma linfoblástico de células B también se señaló que algunas deleciones génicas que son frecuentes en la LLA-B (por ejemplo, CDKN2A, IKZF1 y PAX5) se presentan con una frecuencia considerable en el linfoma linfoblástico B.[9]

Presentación clínica

Alrededor de 75 % de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan una masa mediastínica anterior, que a veces se acompaña de disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema de la cabeza y el cuello.

Es posible que se presenten derrames pleurales o pericárdicos, y que el compromiso de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, sea una característica prominente. En ocasiones hay compromiso de los huesos, la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (muy pocas veces, el intestino) y, en ocasiones, otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos, los huesos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menos frecuente que para el linfoma o leucemia de Burkitt.

El compromiso de la médula ósea tal vez genere confusión al determinar si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o una leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, a los pacientes con más de 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia de células B maduras, mientras que a los pacientes con menos de 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[10] El debate se enfoca en si ambas representan en realidad la misma enfermedad.[9] Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias implican una diferenciación biológica o repercuten en el diseño del tratamiento.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico

Los datos actuales no indican superioridad de las opciones de tratamiento que siguen.

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico son las siguientes:

1. GER-GPOH-NHL-BFM-95: prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y radioterapia dirigida al SNC únicamente para los pacientes con enfermedad en el SNC. La duración del tratamiento para el linfoma linfoblástico de células T y de células B precursoras es de 24 meses.[11,12]
2. COG-A5971 (NCT00004228) : prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.[13,14]
   1. Estadios I o II (grupo A0; enfermedad localizada): régimen BFM modificado del Children's Cancer Group (CCG) (prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y, durante el mantenimiento, menos número de tratamientos intratecales).
   2. Estadio III o IV (aleatorización de 2 × 2):

      Primera aleatorización
      

      • Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado sin intensificación. No se administran dosis altas de metotrexato en la fase de mantenimiento provisional, pero se administra tratamiento intratecal durante toda la fase de mantenimiento.
      • Grupo B1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin tratamiento intratecal durante el mantenimiento.

      Segunda aleatorización
      

      • Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado (grupo A1) con intensificación de la inducción e intensificación diferida.
      • Grupo B2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con inducción intensificada e intensificación diferida. Los pacientes con enfermedad en el SNC se asignaron al azar a recibir el tratamiento del grupo B2, con adición de radioterapia.

   Se observaron desenlaces equivalentes en los grupos A1, B1, A2 y B2.

Los pacientes de linfoma linfoblástico en estadio bajo (estadio I o estadio II) tienen tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de alrededor de 60 % con la administración de una quimioterapia corta y en pulsos, seguida de 6 meses de mantenimiento, y una tasa de supervivencia general (SG) superior a 90 %.[15,16] Sin embargo, en niños con linfoma linfoblástico en estadio bajo se informó de tasas de SSE superiores a 90 % al utilizar un abordaje de LLA y terapia de inducción, consolidación y mantenimiento durante un total de 24 meses.[11,12,13]

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio avanzado (estadios III o IV) tienen tasas de supervivencia a largo plazo mayores de 80 %.[11,12,14] En pacientes con masas mediastínicas, no se necesita radiación dirigida al mediastino, excepto para el tratamiento de urgencia de una obstrucción sintomática de la vena cava superior o de la vía aérea. En estos casos, se suelen administrar terapia con corticoesteroides o dosis bajas de radiación. (Para obtener más información consultar la subsección Masas mediastínicas en la sección de este sumario Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Evidencia (regímenes de tratamiento del linfoma linfoblástico en estadio avanzado):

1. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-90, la SSE a 5 años fue de 90 %, y no se encontraron diferencias entre los pacientes en estadio III y estadio IV.[11] Los pacientes con linfoma linfoblástico de células B precursoras presentaron resultados similares al recibir el mismo tratamiento.[2]
2. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-95, se omitió la radiación craneal profiláctica y se redujo un poco la intensidad de la terapia de inducción.[12]
   • No hubo aumento significativo de las recaídas en el SNC, lo que indica que es posible reservar la radiación craneal para los pacientes con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
   • Cabe resaltar, que la probabilidad de una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue peor en el NHL-BFM-95 (82 %) que en el NHL-BFM-90 (90 %). Se argumentó que la diferencia principal en la SSC entre el NHL-BFM-90 y NHL-BFM-95 se produjo por el aumento del número de neoplasias subsiguientes observadas en el NHL-BFM-95. En el NHL-BFM-95 también se disminuyó la asparaginasa y la doxorrubicina durante la inducción, lo que quizás haya afectado el desenlace; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
3. En un ensayo (A5971 [NCT00004228]) con pacientes de linfoma linfoblástico en estadio III y estadio IV, se evaluaron dos estrategias de profilaxis en el SNC sin irradiación dirigida al SNC. Los pacientes se asignaron al azar a recibir dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante todo el mantenimiento (CCG-BFM).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La incidencia general de recaída en el SNC fue de 1,2 % y no se observaron diferencias en los grupos de tratamiento en cuanto a recaída en el SNC, SSE o SG.
   • El beneficio de intensificar la terapia de inducción con una infusión continua de daunomicina durante las fases tempranas de inducción o intensificación diferida, y de la adición de ciclofosfamida también fueron aspectos estudiados con un método aleatorizado. La intensificación del tratamiento no mejoró la SSE ni la SG, pero aumentó los efectos tóxicos de grado III y IV.

El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia de la adición de dosis altas de metotrexato en el tratamiento de pacientes con LLA de células T y linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes con linfoma, no se demostró beneficio del metotrexato en dosis altas. En una cohorte pequeña (n = 66) de pacientes con linfoma que no recibieron dosis altas de metotrexato, la SSC a 5 años fue de 88 %.[17][Grado de comprobación: 1iiA] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, que se demostró que no es necesaria en pacientes con linfoma linfoblástico de células T.[12,14] En este estudio, se probó el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano de manera aleatorizada. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace y exhibió un beneficio cardioprotector de acuerdo con las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[18][Grado de comprobación: 2A]

Además del ensayo NHL-BFM-95, en un estudio de un solo centro se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico tienen una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes tratados por otros tipos de NHL infantil.[19] No obstante, los estudios del Children's Oncology Group (COG) y del Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[14,20,21]

Opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante

En los pacientes con linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento, se notifica un intervalo de supervivencia de 10 a 40 %.[20,22]; [23][Grado de comprobación: 2A]; [24,25][Grado de comprobación: 3iiiA] Así como en el caso del linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.

No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad recidivante o progresiva.

Las opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante son las siguientes:

1. Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina (nelarabina, ciclofosfamida y etopósido).[26,27,28]
2. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[29]
3. Bortezomib con bloque 1 (inducción de cuatro fármacos), bloque 2 (ciclofosfamida, etopósido y dosis altas de metotrexato) y bloque 3 (dosis altas de citarabina y PEG-asparaginasa).[30]
4. Trasplante alogénico de células madre.[31,32]

Evidencia (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante):

1. En un estudio de fase II del COG sobre nelarabina (compuesto 506U78) en monoterapia, se demostró una tasa de respuesta al tratamiento de 40 %.[26]
2. En un estudio multicéntrico de fase IV se trató a pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante (n = 28, 11 de linfoma) con nelarabina en monoterapia.[27]
   • Se observó una tasa de respuesta completa de 36 %.
3. En dos series pequeñas, los pacientes con leucemia o linfoma de células T recidivante recibieron nelarabina, ciclofosfamida y etopósido.[28,33]
   1. En un estudio se trató a 27 pacientes.[28]
      • Se observó una tasa de respuesta completa o parcial de 85 %.
      • Sin embargo, 13 % de los pacientes presentaron neurotoxicidad mayor que grado 3, y la neurotoxicidad fue la causa de muerte de 3 pacientes.
      • De los 4 pacientes de linfoma, 1 paciente alcanzó una remisión parcial, pero con el tiempo todos los pacientes presentaron progresión de la enfermedad.
   2. En el otro estudio se trató a 7 pacientes.[33]
      • La tasa de respuesta completa o parcial fue de 100 %.
      • De los 2 pacientes de linfoma, ambos alcanzaron una respuesta parcial pero después progresaron.
4. En el ensayo AALL07P1 (NCT00873093), 10 pacientes con linfoma linfoblástico de células T en primera recaída se trataron con bortezomib añadido a un régimen de inducción de 4 fármacos.[30]
   • Entre los pacientes, 7 respondieron; 1 paciente obtuvo una respuesta completa; 2 pacientes obtuvieron respuestas completas sin confirmar y 4 pacientes obtuvieron respuestas parciales.
5. En un estudio del BFM, se observó una tasa de SG de 14 % en pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea de BFM; todos los pacientes que sobrevivieron se habían sometido a trasplante alogénico de células madre.[25]
6. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró que la SSC fue significativamente más precaria cuando se utilizó una donación autógena de células madre (4 %) en comparación con una donación alogénica (40 %); todos los fracasos terapéuticos correspondieron a enfermedad progresiva.[31]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma linfoblástico

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• NCT03384654 (An Open-label, Multicenter, Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of Daratumumab in Pediatric and Young Adult Subjects Aged ≥1 and ≤30 Years With Relapsed/Refractory Precursor B-cell or T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Lymphoblastic Lymphoma): los pacientes reciben daratumumab (anti-CD38) con vincristina, prednisona, doxorrubicina y PEG-asparaginasa (ciclo 1), o con ciclofosfamida, citarabina, 6-mercaptopurina y metotrexato (ciclo 2).
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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5. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013.
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13. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Outcome of newly diagnosed children and adolescents with localized lymphoblastic lymphoma treated on Children's Oncology Group trial A5971: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1229-33, 2012.
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20. Abromowitch M, Sposto R, Perkins S, et al.: Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 143 (2): 261-7, 2008.
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26. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.
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28. Kuhlen M, Bleckmann K, Möricke A, et al.: Neurotoxic side effects in children with refractory or relapsed T-cell malignancies treated with nelarabine based therapy. Br J Haematol 179 (2): 272-283, 2017.
29. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999.
30. Horton TM, Whitlock JA, Lu X, et al.: Bortezomib reinduction chemotherapy in high-risk ALL in first relapse: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 186 (2): 274-285, 2019.
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Linfoma anaplásico de células grandes

Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa cerca de 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] (Consultar el Cuadro 1 para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo).

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es el de células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[2]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más de 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca de 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que conlleva la expresión de la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[3] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción citoplásmica y nuclear de ALK se asocia a la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica sin tinción nuclear de ALK se asocia a las variantes de translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[4]

Cuadro 6. Variantes de translocaciones deALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuencia^a

Fusión génica	Localización de la pareja cromosómica	Frecuencia de la fusión génica
a Adaptación de Tsuyama et al.[4]
NPM-ALK	5q36.1	Alrededor de 80 %
TPM3-ALK	1p23	Alrededor de 15 %
ALO17-ALK	17q25.3	Infrecuente
ATIC-ALK	2q35	Infrecuente
CLTC-ALK	17q23	Infrecuente
MSN-ALK	Xp11.1	Infrecuente
MYH9-ALK	22q13.1	Infrecuente
TFG-ALK	3q12.2	Infrecuente
TPM4-ALK	19p13	Infrecuente
TRAF1-ALK	9q33.2	Infrecuente

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[5] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[6] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia de los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[7,8,9]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[8] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de que se usó una quimioterapia de base diferente.[9]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso ganglionar y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.

El linfoma anaplásico de células grandes suele producir síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre y pérdida de peso), además de una evolución prolongada de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes a veces presentan signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[10]

Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en sangre periférica. Estos pacientes suelen exhibir dificultar respiratoria importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales, y tienen hepatoesplenomegalia.[11,12]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio avanzado (estadios III o IV) tienen una tasa de supervivencia sin enfermedad de alrededor de 60 a 75 %.[13,14,15,16,17,18]

No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de las opciones de tratamiento estándar.

A continuación, se registran los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia.

1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación ni terapia de mantenimiento) para la enfermedad en estadio I y estadio II.[19]
2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase y 3 tres ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad con resección completa).[14]
3. APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[15] Este régimen se puede administrar en un entorno ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulada de doxorrubicina es 300 mg/m². No se administran alquilantes.
4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m² en un grupo del estudio), citarabina, prednisolona y vinblastina.[20] Por lo general, este régimen necesita de hospitalización para su administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulada de doxorrubicina es de 150 mg/m².

Evidencia (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):

1. En el estudio POG-9219 con pacientes de linfoma en estadio temprano se usaron 3 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[19]
   • Se notificó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 88 % en los pacientes con linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron 3 ciclos de quimioterapia después de una profase de citorreducción en pacientes con enfermedad en estadio I con resección completa. El tratamiento de los pacientes sin resección completa fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[21][Grado de comprobación: 2A]
   • Solo 6 de 36 pacientes con enfermedad en estadio I se sometieron a resecciones completas y no se notificaron fracasos del tratamiento en estos 6 pacientes.
   • Las tasas de SSC a 3 años (81 %) y de supervivencia general (SG, 97 %) de los pacientes sin resección completa no fue estadísticamente diferente de los desenlaces en los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado.
3. El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) usó 6 ciclos de terapia intensiva en pulsos, similar a la terapia para el LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[14,22,23]; [20][Grado de comprobación: 1iiA] A partir de estos resultados, el grupo European Intergroup for Childhood NHL llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (basado en el régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
   • En este estudio aleatorizado se demostró que se obtienen resultados semejantes con el uso de una infusión de metotrexato de 1 g/m² durante 24 horas, acompañado de metotrexato intratecal o una infusión de metotrexato de 3 g/m² durante 3 horas, sin metotrexato intratecal.[22][Grado de comprobación: 1iiC] No obstante, la administración de metotrexato a dosis de 3 g/m² durante 3 horas producen menos efectos tóxicos que el metotrexato en dosis de 1 g/m² durante 24 horas.[22]; [20][Grado de comprobación: 1iiDi]
   • En el ensayo FRE-IGR-ALCL99, los pacientes se asignaron al azar a recibir una dosis limitada de vinblastina o una exposición prolongada a la vinblastina (1 año). Los pacientes que recibieron el régimen de vinblastina y quimioterapia tuvieron una tasa de SSC superior durante el primer año posterior al tratamiento (91 %) en comparación con aquellos que no recibieron vinblastina (74 %); sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la tasa de SSC fue de 73 % para ambos grupos.[23][Grado de comprobación: 1iiDi] Esto indica que el tratamiento prolongado del grupo de vinblastina difiere, pero no previene la recaída.
4. En el ensayo COG-ANHL0131 (NCT00059839) se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona y vincristina (APO) aumentó la toxicidad, pero no mejoró la supervivencia de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[9]
5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se observó beneficio de agregar metotrexato y dosis altas de citarabina al régimen APO de 52 semanas.[15]
6. En el ensayo LNH-92, el grupo Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology utilizó un régimen similar al de la leucemia durante 24 meses; los resultados fueron similares a los de otros regímenes, aunque el tratamiento más largó prolongó la duración de la primera remisión.[16]
7. En el ensayo CCG-5941, se probó un abordaje similar al usado en el ensayo LNH-92, de inducción más intensiva, consolidación y mantenimiento durante 1 año de tratamiento. Se observaron desenlaces semejantes y un aumento significativo de la toxicidad hematológica en ambos casos.[17][Grado de comprobación: 2A]

El compromiso del SNC en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes es infrecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional de linfoma anaplásico de células grandes infantil sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de ellos con enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la tasa de SSC fue de 50 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 25–75 %) y la tasa de SG fue de 74 % (IC 95 %, 45–91 %), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[24]

Opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante

Al contrario del linfoma de células B maduras y el linfoma linfoblástico, las tasas de supervivencia de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento oscilan entre 40 y 60 %.[25,26,27,28]

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

Las opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante son las siguientes:

1. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[29]
2. Vinblastina.[30]
3. Brentuximab.[31]; [32][Grado de comprobación: 2Div]
4. Crizotinib [33] y otros inhibidores de ALK (por ejemplo, alectinib).[34]
5. Trasplante alogénico o autógeno de células madre.[35,36,37]

Aunque se pueden lograr remisiones al administrar una monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una serie, 4 de 5 pacientes con progresión en el SNC obtuvieron remisiones completas con radioterapia o dosis altas de metotrexato.[38]

En este contexto, cuando se obtiene una remisión se ha usado quimioterapia seguida de trasplante autógeno o alogénico de células madre.[26,27,35,36,39]

Evidencia (quimioterapia y terapia dirigida):

1. La monoterapia con vinblastina es activa para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
   1. En un estudio se trató a pacientes de linfoma anaplásico de células grandes recidivante con vinblastina sola y se observaron los siguientes resultados:[30][Grado de comprobación: 3iiiA]
      • La vinblastina indujo una remisión completa en 25 de 30 pacientes evaluables (83 %).
      • De 25 pacientes, 9 siguieron en remisión completa después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.
2. Los inhibidores de la cinasa de ALK son muy activos en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante que expresan el proteína de fusión NPM-ALK.
   1. El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM-ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[40]
      • De 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados con crizotinib en un estudio pediátrico de fase I con una prolongación de fase II, 21 pacientes lograron respuestas completas.[33,41][Grado de comprobación: 2Div]
      • Aunque las remisiones completas son comunes, la duración necesaria del tratamiento sigue sin estar clara.[42][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
      • El efecto adverso más común fue neutropenia.[41]
   2. El alectinib es un inhibidor de ALK de segunda generación que mostró superioridad sobre el crizotinib en estudios de fase III en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mutación en ALK.[43]
      • En un estudio de 10 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento, 8 pacientes lograron respuestas objetivas, entre ellas, 6 respuestas completas. Cinco pacientes lograron remisiones duraderas (397–925 días en el momento del informe) en respuesta al alectinib en monoterapia.[34]
3. El brentuximab vedotina se ha evaluado en adultos con linfoma anaplásico de células grandes.
   1. En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con cánceres positivos para CD30, se administró una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas durante alrededor de 1 año. La mediana de edad de los pacientes fue de 52 años (intervalo, 14–76 años). De los 58 pacientes, 16 (28 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK, y 42 de 58 pacientes (72 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes negativo para ALK.[31]
      • Se observaron tasas de remisión completa de alrededor de 55 a 60 % y tasas de remisión parcial de 29 %.[31]
      • En los 38 pacientes que lograron una remisión completa (28 negativos para ALK y 10 positivos para ALK), la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue de 79 % y la tasa de SG fue de 57 %. La SSP fue similar en los pacientes positivos para ALK y negativos para ALK.[44]
      • Dieciséis pacientes (11 pacientes negativos para ALK y 5 pacientes positivos para ALK) permanecieron en remisión sin comenzar un tratamiento nuevo diferente a un TCM de consolidación al cabo de 5 o más años de finalizar el tratamiento con brentuximab vedotina. De los 5 pacientes positivos para ALK que permanecieron en remisión, 4 se sometieron a un TCM alogénico y 1 no recibió otro tratamiento diferente al brentuximab vedotina.[44]
4. El uso de brentuximab vedotina se ha evaluado en niños con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
   1. En un estudio de fase II, 17 pacientes (mediana de edad, 11 años) se trataron con brentuximab vedotina a una dosis de 1,8 mg/kg cada 21 días. De ellos, 12 pacientes eran positivos para ALK y 5 eran negativos para ALK. Luego del tratamiento con brentuximab vedotina, 9 pacientes recibieron un trasplante autógeno o alogénico.[32][Grado de comprobación: 2Div]
      • La tasa de respuesta general fue de 53 % (9 de 17 pacientes), con una tasa de respuesta completa de 41 % (7 de 17 pacientes), una tasa de respuesta parcial de 12 % (2 de 17 pacientes), una tasa de enfermedad estable de 29 % (5 de 17 pacientes) y una tasa de enfermedad progresiva de 18 % (3 de 17 pacientes).
      • La mediana de SSC fue de 4,8 meses y la tasa de SG a los 24 meses fue de 93,3 %.

Evidencia (trasplante de células madre autógeno vs. trasplante alogénico):

1. En un estudio retrospectivo de linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento en pacientes que recibieron terapia de primera línea de tipo BFM y quimioterapia de reinducción seguida de trasplante autógeno de células madres, se notificó lo siguiente:[27][Grado de comprobación: 2A]
   • Una tasa de SSC a 5 años de 59 % y una tasa de SG de 77 %. Sin embargo, el desenlace fue precario en los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC, con recaída durante el tratamiento de primera línea o con linfoma anaplásico de células grandes positivo para CD3. Estos pacientes quizás obtengan beneficio de un trasplante alogénico.
2. En varios estudios adicionales se indicó que el trasplante alogénico de células madre puede ofrecer mejores desenlaces en el linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[35,37,39,45]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma anaplásico de células grandes

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• COG-ANHL12P1 (NCT01979536) (A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin and Crizotinib in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de viabilidad sobre inocuidad y toxicidad. Los pacientes se asignan al azar a recibir crizotinib o brentuximab vedotina en combinación con el régimen FRE-IGR-ALCL99 de dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina y metotrexato IV (3 g/m² por grupo), citarabina, prednisolona y vinblastina.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• NCT03703050 (Nivolumab for Pediatric and Adult Relapsing/Refractory ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma, for Evaluation of Response in Patients With Progressive Disease [Cohort 1] or as Consolidative Immunotherapy in Patients in Complete Remission After Relapse [Cohort 2] [NIVO-ALCL]): el linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK suele expresar PD-L1.[46,47] Se usó el nivolumab, un inhibidor de puntos de control, para el tratamiento de 2 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK y se lograron respuestas completas.[48,49] Se necesita una evaluación clínica adicional con el fin de definir la función del bloqueo de puntos de control en niños con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños

Incidencia

La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa o el linfoma es 100 veces más alta en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de estas deficiencias inmunitarias son las siguientes:

• Defecto hereditario (inmunodeficiencia primaria).
• Secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Iatrogénica después de un trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas). El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no se relacionan con ningún microorganismo infeccioso.

Cuadro clínico inicial

El linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con la inmunodeficiencia suele ser de gran malignidad, la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y presenta una incidencia más alta de compromiso primario en el sistema nervioso central (SNC).[1,2,3,4]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

La enfermedad linfoproliferativa que se observa en pacientes con inmunodeficiencia primaria exhibe un fenotipo de células B maduras muy malignas y un tipo histológico de células grandes.[2] Se han observado linfoma de células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[2] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad en estadio avanzado y presentar síntomas causados por la enfermedad extraganglionar, en especial, en el tubo gastrointestinal y el SNC.[2]

Opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.
2. Trasplante alogénico de células madre.

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria logran remisiones completas prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar para LNH, aunque la toxicidad es más alta.[2]; [5][Grado de comprobación: 3iiiA] Las recidivas en estos pacientes son comunes y es posible que no representen la misma enfermedad clonal.[6] A menudo, es necesario corregir el estado inmunitario mediante un trasplante alogénico de células madre con el fin de prevenir recidivas.

Linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA

La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento. En los pacientes con ataxia-telangiectasia (84 %) o síndrome de rotura de Nijmegen (46 %) la mayoría de los LNH corresponden a LNH de células B maduras de crecimiento rápido, mientras que en los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento es más frecuente el linfoma linfoblástico de células T (81 %).[5]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA

El tratamiento de los pacientes con defectos en la reparación del DNA es muy complicado.[7,8] Las tasas de supervivencia general a 5 años son precarias, de 40 a 60 %.[5,9]

La opción de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA es la siguiente:

1. Quimioterapia.
   • Los fármacos citotóxicos producen mucha más toxicidad y aumentan bastante el riesgo de neoplasias subsiguientes en estos pacientes. En una revisión se indicó que la reducción de la dosis de fármacos quimioterapéuticos fue eficaz y redujo los efectos tóxicos, pero no sirvió para prevenir las neoplasias subsiguientes (incidencia a 10 años, 25 %).[9]

Linfoma no Hodgkin relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

El LNH en niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se suele manifestar con fiebre, pérdida de peso y síntomas causados por la enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los niños que presentan LNH relacionado con el VIH exhiben un fenotipo de células B maduras, pero con una variedad que abarca el linfoma de efusión primaria, el linfoma primario del SNC, el linfoma de tejido linfoide asociado a las mucosa (TLAM), el linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes.[10,11]

El LNH relacionado con el VIH se agrupa en tres subcategorías grandes:

1. Sistémico (ganglionar y extraganglionar). Cerca de 80 % de todos los LNH en pacientes con infección por el VIH se consideran sistémicos.[1]
2. Linfoma primario del sistema nervioso central.
3. Linfoma en cavidades corporales, que también se conoce como linfoma de efusión primaria. El linfoma de efusión primaria, un tipo particular de derrame linfomatoso vinculado con la infección por el virus del herpes humano 8 (VHH8) o el virus del herpes del sarcoma de Kaposi, se observa sobre todo en adultos infectados por el VIH, pero también se ha notificado en niños infectados por el VIH.[12]

El uso de terapias antirretrovíricas de gran actividad ha disminuido la incidencia de LNH en personas con VIH; en especial, en los casos de linfoma primario del SNC.[13,14]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.

En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad, los niños con infección por VIH y LNH reciben regímenes de quimioterapia estándar; sin embargo, esto exige prevención (profilaxis) y detección temprana de infecciones.[1,13,14] Aunque el número de pacientes pediátricos con LNH relacionado con la infección por el VIH es muy pequeño para llevar a cabo ensayos clínicos representativos, los estudios en adultos respaldan la adición de rituximab a los regímenes de tratamiento estándar.[15] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en el tipo histológico mediante el uso de abordajes estándar.

Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) comprende varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. En esencia, la ELPT después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se relaciona con el VEB, pero es posible que ocurra una ELPT negativa para el VEB después de un trasplante de un órgano sólido.[3] Aunque la mayoría de las ELPT exhiben un fenotipo de células B, alrededor de 10 % son linfomas de células T maduras (periféricas).[16] Es posible que la estimulación que ejerce el VEB sobre las células B origine múltiples clones de células B proliferativas y, a veces, un paciente presenta características histológicas polimorfas y monomorfas, incluso dentro de una misma lesión de ELPT.[17] Por lo tanto, las características histológicas de la biopsia obtenida de un solo sitio quizás no represente el proceso completo de la enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la ELPT en los tres subtipos siguientes:[16]

• Lesión temprana: las lesiones tempranas exhiben un centro germinativo en expansión, pero la arquitectura tisular permanece normal.
• ELPT polimorfa: la presencia de infiltración de células T, alteración de la arquitectura ganglionar y la necrosis permiten diferenciar la ELPT polimorfa de las lesiones tempranas.
• ELPT monomorfa: las características histológicas que se observan en el subtipo monomórfico son similares a las del LNH; el tipo histológico más común es el linfoma difuso de células B grandes, seguido del linfoma o leucemia de Burkitt; el mieloma y el plasmocitoma; mientras que la ELPT semejante a Hodgkin se presenta con poca frecuencia en pacientes con este subtipo. La ELPT de células T se presenta en cerca de 10 % de los casos de ELPT y es posible que se obtengan resultados positivos o negativos para el VEB. Este subtipo suele corresponder a células T maduras.[16]

La enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB a veces se manifiesta como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis. Es común que la definición de la ELPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio temprano o estadio avanzado), que suelen ser extraganglionares (con frecuencia en un aloinjerto).[3] Aunque es menos común, es posible que la ELPT se presente como enfermedad rápidamente progresiva en estadio avanzado que, desde el punto de vista clínico, se parece a un choque séptico que acarrea un pronóstico muy precario; sin embargo, el uso de rituximab y dosis bajas de quimioterapia a veces mejoran el desenlace.[18,19] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la ELPT representa cerca de 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, 65 % de los casos de ELPT corresponden al tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y 9 % exhiben características histológicas de Burkitt.[20]

Opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) son las siguientes:

1. Para la enfermedad localizada resecable, resección quirúrgica y, si fuera posible, reducción del tratamiento inmunodepresor.
2. Tratamiento con rituximab solo.[21]
3. Regímenes de quimioterapia estándar o ligeramente modificados específicos para linfoma según el tipo histológico, con rituximab o sin este para la ELPT de células B.[22,23,24]
4. Para la ELPT de células B positivas para el VEB, dosis bajas quimioterapia con rituximab o sin este.[19]; [25][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento de primera línea para los pacientes con ELPT es disminuir el tratamiento inmunodepresor todo lo posible.[25,26] Sin embargo, quizás esto sea imposible debido al aumento del riesgo de rechazo de órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado después de un trasplante. En un estudio de 144 niños y adultos con ELPT posterior a un TCMH, se notificó que sobrevivieron cerca de 70 % de los pacientes que recibieron rituximab. La supervivencia también se relacionó con la disminución de la inmunodepresión, pero los factores de pronóstico precario fueron edad más avanzada, enfermedad extraganglionar y EICH aguda.[21][Grado de comprobación: 3iiiA] Se demostró que el rituximab en monoterapia como tratamiento de la ELPT después del trasplante de un órgano es eficaz en pacientes adultos, pero los datos en pacientes pediátricos son insuficientes. (Para obtener más información, consultar la sección Trastorno linfoproliferativo postrasplante en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

La quimioterapia de intensidad baja fue eficaz en los pacientes con ELPT de linaje B positiva para CD20 y VEB.[19,27] Se demostró una tasa de supervivencia sin complicaciones de 67 % en un estudio de Children's Oncology Group en el que se usó rituximab, ciclofosfamida y prednisona en niños con ELPT después de un trasplante de órgano sólido en quienes se disminuyó la inmunodepresión.[19][Grado de comprobación: 2A] En otros estudios se indica que el tratamiento convencional modificado del linfoma es eficaz en pacientes de ELPT con translocaciones de MYC y un tipo histológico de Burkitt.[23,24][Grado de comprobación: 3iiDiii] Los pacientes con ELPT de células T o ELPT similar a Hodgkin suelen recibir regímenes de quimioterapia estándar específicos para linfoma.[28,29,30,31]

El tratamiento antirrechazo por lo general se disminuye o suspende cuando se administra quimioterapia con el fin de evitar toxicidad excesiva. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay poca evidencia sobre el beneficio de la quimioterapia después de un TCM.

La inmunoterapia adoptiva, ya sea con linfocitos de un donante o linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB producidos ex vivo ha sido eficaz en el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[32,33] Para que este abordaje sea más aplicable en general, se han creado bancos de este tipo de linfocitos citotóxicos alogénicos provenientes de donantes sanos.[34,35] Los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB se evaluaron en 46 pacientes con TLPT que progresaron durante el tratamiento con rituximab, no reaccionaron por completo al tratamiento con rituximab o presentaron una recidiva después de una respuesta anterior. Se observaron los siguientes resultados:[36]

• Se encontraron linfomas de células B grandes monomórficos difusos en 24 de 33 pacientes que recibieron un TCMH, y en 8 de 13 pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos.
• Se seleccionaron linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB por presentar al menos un alelo HLA común entre el donante de los linfocitos y el linfoma.
• La tasa de respuesta objetiva después de un ciclo de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB fue de 39 % (9 respuestas completas [RC] y 9 respuestas parciales [RP] en 46 pacientes). Cuando recibieron ciclos adicionales de terapia, 29 de 45 pacientes evaluables (64 %) lograron una RC o una RP sostenida.
• Entre los receptores con enfermedad progresiva después del primer ciclo de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB, 3 de 5 pacientes lograron una RC o una PR duradera después de recibir linfocitos de un donante diferente.
• De 11 pacientes con compromiso del SNC, 5 lograron una RC y 4 lograron una RP duradera.
• Los factores relacionados con la respuesta favorable fueron el tratamiento previo solo con rituximab (es decir, sin quimioterapia ni radioterapia oncológica), la ausencia de enfermedad extraganglionar y una expansión in vivo más extensa de los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• NCT03392142 (Tabelecleucel for Allogeneic HSCT Subjects With EBV-Associated PTLD After Failure of Rituximab [MATCH]): este es un ensayo multicéntrico, de un solo grupo sin enmascaramiento de fase III para evaluar la eficacia e inocuidad del tabelecleucel en el tratamiento del TLPT positivo para el VEB en el entorno de un trasplante alogénico de células madre después del fracaso del tratamiento con rituximab.
• NCT03394365 (Tabelecleucel for Solid Organ or Allogeneic HSCT Participants With EBV-Positive PTLD After Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy [ALLELE]): el objetivo de este estudio es determinar el beneficio clínico y caracterizar el perfil de inocuidad del tabelecleucel en el tratamiento del TLPT positivo para el VEB en un entorno caracterizado por los siguientes aspectos: 1) trasplante de órgano sólido después del fracaso del tratamiento de rituximab y rituximab con quimioterapia; o (2) trasplante alogénico de células madre después del fracaso del tratamiento con rituximab.

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Tipos raros de linfomas no Hodgkin en niños

En los niños son muy raros los linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como el linfoma linfocítico de células pequeñas, el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM), el linfoma de células del manto, el mieloma o el linfoma de células foliculares. La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma de la zona marginal ganglionar infantil como entidades separadas de sus contrapartes en adultos.[1]

Con el fin de aprender más sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos raros de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, el Children's Oncology Group (COG) inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1). En este estudio se almacenan muestras de tejido para análisis patobiológicos y se recaban algunos datos sobre el cuadro clínico inicial y el desenlace del tratamiento.[2]

Linfoma de zona gris infantil

El linfoma de zona gris es una neoplasia maligna híbrida con componentes de linfoma de células B inclasificable y de linfoma de Hodgkin clásico, que a veces se identifican al mismo tiempo en la biopsia inicial o en biopsias secuenciales durante una recaída.[3] En un estudio de serie de casos retrospectivos se evaluaron las características clínicas y los desenlaces de 6 pacientes con linfoma de zona gris en Austria. Participaron 3 varones y 3 mujeres con edades entre 15 y 17 años. De 6 pacientes, 2 presentaron síntomas B y concentraciones altas de lactato–deshidrogenasa (LDH). Todos los pacientes tenían masas mediastínica, y 5 de 6 pacientes presentaban compromiso ganglionar a nivel cervical o supraclavicular. El compromiso extraganglionar en la pleura y el pulmón fue común. Se administró tratamiento de linfoma no Hodgkin de células B a 5 pacientes lo que produjo una respuesta completa (RC) en un paciente, y enfermedad progresiva y muerte en otro paciente. Los otros 3 pacientes recayeron con un tipo histológico de linfoma de Hodgkin clásico y necesitaron tratamiento de rescate. Todos estos pacientes sobrevivieron después de recibir terapias de dosis altas y trasplantes de células madre. Un paciente que recibió en un principio un tratamiento de linfoma de Hodgkin obtuvo una RC y sobrevivió.[4]

Linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en adultos, y se reconoce en la clasificación de la OMS como una entidad diferente al linfoma folicular que por lo general se observa en adultos.[1] El sello genético distintivo del linfoma folicular es t(14;18)(q32;q21) que compromete BCL2; sin embargo, esta translocación se debe excluir para diagnosticar el linfoma folicular de tipo infantil.[1,5,6,7] El linfoma folicular infantil ocurre de modo predominante en varones, presenta una tasa alta de proliferación y es más probable que esté localizado.[5,8,9] En el caso del linfoma folicular de tipo infantil, durante el diagnóstico inicial se suele detectar un componente de grado alto (es decir, grado 3 con un índice proliferativo alto como una expresión de Ki-67 >30 %) que se parece a un linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, esto no indica una evolución clínica más maligna en los niños. A diferencia del linfoma folicular en adultos, el linfoma folicular de tipo infantil no se convierte en un linfoma difuso de células B grandes.[1,5,7,9,10] Si bien se observa una enfermedad en estadio limitado en el linfoma folicular de tipo infantil cuyos sitios comunes son los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas, la enfermedad también afecta sitios extraganglionares como los testículos, los riñones, el tubo gastrointestinal y las glándulas parótidas.[5,6,7,10,11,12]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma folicular de tipo infantil

Desde el punto de vista molecular, el linfoma folicular de tipo infantil es distinto del linfoma folicular que se observa con más frecuencia en los adultos. El tipo infantil carece de reordenamientos de BCL2 y IRF4, lo que conlleva la expresión de IRF4/MUM1; tampoco presenta reordenamientos de BCL6 ni MYC.[13] Las mutaciones en TNFSFR14 son comunes en el linfoma folicular de tipo infantil y se presentan con una frecuencia similar en el linfoma folicular en los adultos.[9,14] Sin embargo, las mutaciones en MAP2K1, que son infrecuentes en los adultos, se observan en hasta 43 % de los linfomas foliculares de tipo infantil. Se han encontrado otros genes mutados (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) en casos sin mutaciones en MAP2K1; esto indica que la vía de la cinasa MAP es importante durante la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[15,16] También se han observado mutaciones en IRF8 y anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil.[14,17,18]

Opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es raro en niños; solo hay informes de casos y series de casos pequeñas para guiar el tratamiento. El desenlace del linfoma folicular de tipo infantil es excelente, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) es cercana a 95 %.[5,7,8,9,10,12] En contraste con el linfoma folicular en adultos, la evolución clínica en los niños no está dominada por recaídas.[5,7,10,11]

Las opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil son las siguientes:

1. Cirugía sola.
2. Quimioterapia multifarmacológica, con rituximab o sin este.

En los estudios se indica que, en los niños con enfermedad en estadio I con resección completa, es posible emplear un abordaje de conducta expectante sin quimioterapia. Los pacientes con enfermedad en estadio más alto también tienen un desenlace favorable con quimioterapia de intensidad baja e intermedia, con una tasa de SSC de 94 % y una tasa de supervivencia general (SG) de 100 % (mediana de seguimiento de 2 años).[2,5,8,9] Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma folicular de tipo infantil es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos significativos, en los estudios con adultos se apoya la adición de rituximab al régimen de tratamiento estándar (para obtener más información, consultar la sección Linfoma folicular en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Los pacientes que tienen tumores con reordenamientos de BCL2 reciben un tratamiento similar al que se administra a los adultos con linfoma folicular (para obtener más información, consultar la sección Linfoma folicular en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)

El linfoma de zona marginal es un tipo de linfoma de crecimiento lento que es raro en pacientes pediátricos. El linfoma de zona marginal se manifiesta como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre se diagnostica como enfermedad en estadio temprano (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de zona marginal que se observa en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. En el ámbito pediátrico, la mayoría de los linfomas de zona marginal se manifiestan como linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) y a veces se relacionan con la infección por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), que antes se denominaba Chlamydia psittaci.[19,20]

Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)

Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)

1. Cirugía sola.
2. Radioterapia.
3. Rituximab con quimioterapia o sin esta
4. Tratamiento con antibióticos para el linfoma TLAM.[20,21]

La mayoría de los niños con linfomas de zona marginal tan solo necesitan tratamiento local con cirugía curativa o radioterapia.[19,22] El tratamiento de los pacientes con linfoma TLAM en la mucosa gástrica a veces incluye antibióticos, que se considera el tratamiento estándar en adultos. Sin embargo, la administración de antibióticos no se ha estudiado en los niños porque hay muy pocos casos.

Evidencia (tratamiento del linfoma de zona marginal):

1. En el estudio retrospectivo más grande de pacientes pediátricos (18 años o menos) de linfoma de zona marginal (N = 66), la tasa de SSC a 5 años fue de 70 % y la tasa de SG fue de 98 %. Los pacientes pertenecían en su mayoría a los siguientes dos grupos definidos por la OMS:[23][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • Ganglionar (32 %): casi todos los pacientes eran varones, con tumores primarios en la cabeza y el cuello. Todos los pacientes se trataron con resección (completa o incompleta) seguida de observación. La tasa de SSC fue de 94 % y la tasa de SG fue de 100 %.
   • Extraganglionar (67 %): 57 % de los pacientes eran varones y 27 % de los pacientes tenían una afección preexistente que, en la mayoría de los pacientes, comprometía el sistema inmunitario. Las opciones de tratamiento incluyeron quimioterapia, radiación, rituximab, resección y observación. La tasa de SSC fue de 64 % y la tasa de SG fue de 97 %. Las únicas dos muertes obedecieron a complicaciones relacionadas con el tratamiento por un trasplante de células madre; ambos pacientes sufrían de una inmunodeficiencia subyacente. Cabe indicar que 9 de 12 pacientes con linfoma extraganglionar de zona marginal que solo se trataron con resección permanecieron en una remisión completa continua sin más tratamiento; la cirugía de rescate fue exitosa para los otros 3 pacientes que recayeron.

Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma TLAM es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos significativos, en los estudios de adultos se apoya el uso de rituximab con quimioterapia o sin esta (para obtener más información, consultar la sección Linfoma de zona marginal en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Se describió el uso del interferón α intralesional para el linfoma TLAM en la conjuntiva.[24]

Linfoma primario del sistema nervioso central

Otros tipos de LNH que son raros en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del sistema nervioso central (SNC). Debido al reducido número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.

En los informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (tasa de SG, 70–80 %) es mejor que el desenlace de los adultos con linfoma primario en el SNC.[25,26,27,28]

La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque a veces se identifican otros tipos histológicos.

Opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) son las siguientes:

1. Quimioterapia.

El tratamiento con dosis altas intravenosas de metotrexato y arabinósido de citocina es el más eficaz, y quizás solo se necesite quimioterapia intratecal cuando se encuentran células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[29]

Hay informes de casos de administración de dosis repetidas de rituximab intraventricular en pacientes con linfoma primario del SNC resistente al tratamiento, y se notificaron resultados excelentes.[30,31] Este desenlace favorable se debe corroborar; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.

(Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC relacionado con un síndrome de inmunodeficiencia diferente al SIDA, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).

Linfoma de células T periféricas

El linfoma de células T periféricas, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es raro en los niños.

El linfoma de células T maduras/linfocitos NK o el linfoma de células T periféricas tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, es negativo para la desoxinucleotidil–transferasa terminal), suele expresar CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes del receptor de células T, ya sea en las cadenas α y β o γ y δ. El fenotipo que se observa con mayor frecuencia en los niños es el linfoma de células T periféricas sin otra indicación, aunque se han notificado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma relacionado con enteropatía (vinculado con enfermedad celíaca), linfoma similar a la paniculitis subcutánea, linfoma angiocéntrico y linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T periféricas.[32,33,34,35,36]

En un estudio japonés se describió que el linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T periféricas de tipo nasal es el subtipo más común de linfoma de células T periféricas en niños japoneses (10 de 21 casos de linfoma de células T periféricas). En adultos, el linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T periféricas de tipo nasal suele ser positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) y 60 % de los casos observados en niños japoneses eran positivos para el VEB.[37]

Aunque es muy raro, es posible que el linfoma hepatoesplénico γ-δ de células T se observe en niños.[35] También se encontró este tumor en niños y adolescentes con enfermedad de Crohn, que recibieron terapia inmunodepresora; este linfoma fue mortal en todos los casos.[38]

Opciones de tratamiento del linfoma de células T periféricas

No está claro cuál es el tratamiento óptimo del linfoma de células T periféricas en adultos y niños.

Las opciones de tratamiento del linfoma de células T periféricas son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Radioterapia.
3. Trasplante alogénico o autógeno de células madre.

Se han llevado a cabo 4 análisis retrospectivos sobre el tratamiento y el desenlace de pacientes pediátricos con linfoma de células T periféricas. En estos estudios se notificó lo siguiente:

• El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) notificó una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor de 50 % en 25 niños con linfoma de células T periféricas diagnosticados durante un periodo de 20 años.[32] En el UKCCSG también se observó que el desenlace es superior con la administración de un tratamiento similar al que se utiliza para la leucemia linfoblástica aguda, en lugar del tratamiento para el LNH.
• El COG informó sobre 20 pacientes mayores de 8 años tratados en los ensayos sobre LNH del Pediatric Oncology Group.[33] De 10 pacientes con enfermedad en estadio temprano, 8 lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con solo 4 de 10 pacientes con enfermedad en estadio avanzado.
• En un estudio de niños japoneses con linfoma de células T periféricas (N = 21), se notificó una tasa de SG a 5 años de 85,2 %. El tratamiento de los pacientes con linfoma de células T periféricas incluyó quimioterapia (n = 18), radioterapia (n = 2) y TCM autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[37]
• El grupo de estudio Berlin-Frankfurt-Münster informó sobre 38 casos de linfoma de células T periféricas adquiridos durante un período de 26 años.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En general, se utilizaron protocolos de linfoma anaplásico de células grandes para tratar a los pacientes con linfoma de células T periféricas sin otra indicación (n = 18), la mayoría con enfermedad en estadio avanzado (estadio III [n = 10] y estadio IV [n = 5]); se presentó una tasa de SSC a 10 años de 61 %. El desenlace fue precario para los pacientes con linfoma de células T/NK (n = 9), con una tasa de SSC a 10 años de 17 %. En esta serie también se incluyó a 5 pacientes de linfoma de células T hepatoesplénico y 5 pacientes de linfoma subcutáneo de células T parecido a la paniculitis.

Linfoma cutáneo de células T

Los linfomas cutáneos primarios son muy raros en pacientes pediátricos (1 caso por millón de personas por año), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que todo los tipos histológicos de LNH comprometen la piel. Más de 80 % de los linfomas cutáneos exhiben fenotipo de células T o NK.[39]

Los linfomas de células T subcutáneos paniculíticos son linfomas muy raros que presentan una infiltración de células T citotóxicas en el tejido subcutáneo similar a una paniculitis.[40,41,42] En el linfoma de células T subcutáneo paniculítico a veces se observan células T malignas que expresan reordenamientos de la cadenas α-β o γ-δ del receptor de célula T.

En los adultos, el subtipo γ-δ del linfoma de células T subcutáneo paniculítico se relaciona con una evolución más maligna y supone un pronóstico más precario que el subtipo α-β.[43] La morbilidad y la mortalidad suelen abarcar un síndrome hemofagocítico que, en una serie con adultos, se notificó en 17 % de los pacientes con linfoma de células T subcutáneo paniculítico de tipo α-β y en 45 % de los pacientes con el tipo γ-δ. La tasa de SG a 5 años es de 82 % en los pacientes con linfoma de células T subcutáneo paniculítico de tipo α-β y de 11 % en los pacientes con linfoma de células T subcutáneo paniculítico de tipo γ-δ.[43] El cuadro clínico del linfoma de células T subcutáneo paniculítico es heterogéneo en el grupo de edad pediátrica y no siempre sigue la misma evolución que se observa en los adultos. En una serie de 11 pacientes pediátricos con linfoma subcutáneo de células T parecido a la paniculitis, la mayoría presentó enfermedad multifocal (a menudo, en el tronco) y síntomas sistémicos (fiebre); el síndrome hemofagocítico fue frecuente en estos casos.[44]

En el momento del diagnóstico del linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario, a veces es difícil establecer la diferenciación patológica de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatoide.[45] En la actualidad, se piensa que los linfomas cutáneos primarios corresponden a un grupo de trastornos que se diferencian según el cuadro clínico inicial.

La micosis fungoide casi nunca se notifica en niños y adolescentes,[46,47,48] y representa cerca de 2 % de todos los casos. Los pacientes manifiestan enfermedad en estadio temprano y la variante de micosis fungoide positiva para CD8 e hipopigmentada es más común en niños que en adultos.[49]; [50][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Opciones de tratamiento del linfoma cutáneo de células T

No se ha establecido un tratamiento estándar debido a que el linfoma cutáneo de células T es infrecuente. El abordaje de atención y el tratamiento del linfoma cutáneo de células T se deben personalizar, y en algunos casos se indica la conducta expectante. Es posible que el tratamiento solo sea necesario si se presenta un síndrome hemofagocítico.[51]

No se sabe cuál es el mejor tratamiento de los pacientes con linfomas de células T que presentan de manera primaria un compromiso paniculítico. Las opciones de tratamiento incluyen dosis altas de corticoesteroides, bexaroteno, denileucina diftitox, quimioterapia multifarmacológica y trasplante de células madre hematopoyéticas.[42,51,52,53,54,55,56]

En una serie de 15 pacientes de 3 instituciones, se notificó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el linfoma subcutáneo de células T parecido a la paniculitis.[53] En una serie de 11 pacientes pediátricos, se utilizó poliquimioterapia intensiva en todos los pacientes. De los 11 pacientes, 9 presentaron remisiones clínicas continuas tras una mediana de seguimiento de 3,5 años.[44] Sin embargo, en general no está claro el tratamiento óptimo de niños con linfoma de células grandes no anaplásico o linfoma cutáneo de células T.

El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario por lo general no expresa ALK y se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica.[57] Hay informes de que la cirugía sola puede curar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo positivo para ALK, pero se necesita estadificación extensa y seguimiento minucioso.[58,59]

Es posible que los pacientes pediátricos con micosis fungoide reaccionen de modo favorable a varios tratamientos; entre ellos, los corticoesteroides tópicos, los retinoides, la radioterapia o la fototerapia (por ejemplo, radiación ultravioleta B de banda estrecha); sin embargo, la remisión quizás no sea duradera.[49,60,61,62]

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Modificaciones a este sumario (07 / 16 / 2021)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión integral.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2021-07-16