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El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) se define como linfoma limitado al eje craneoespinal sin enfermedad sistémica. Se ha visto una mayor incidencia de esta enfermedad en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y otras personas con inmunodepresión. En las tomografías computarizadas (TC) se observa realce en anillo en el 50 % de los pacientes con SIDA mientras que en los pacientes sin SIDA casi siempre se observa solo un realce homogéneo.[1] Por lo habitual, la mediana de supervivencia general en los ensayos clínicos publicados oscila entre 2 y 5 años.[2,3] Los factores de pronóstico precario de mayor importancia clínica son la edad avanzada (>65 años) y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pero el pronóstico para el linfoma primario del SNC relacionado con el VIH mejoró con el uso de la terapia antirretrovírica combinada.[4]
Factores pronósticos
Entre los factores de pronóstico precario se incluyen los siguientes aspectos:[5]
Diagnóstico
Cuando el tumor progresa suele limitarse al SNC o al ojo. La posibilidad de enfermedad sistémica oculta se descarta mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis y, a veces, con biopsia de la médula ósea.[7,8]
En una serie de casos prospectivos con 282 pacientes, se encontró diseminación meníngea en el 17 % mediante análisis de citomorfología, reacción en cadena de la polimerasa del reordenamiento de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, o realce meníngeo en las imágenes por resonancia magnética.[9]
Patogenia
Aunque más del 95 % de los pacientes con linfoma primario del SNC tienen linfoma con origen en las células B, 45 pacientes con linfoma del SNC de origen en las células T no mostraron diferencia en la presentación clínica o el desenlace, según los datos recopilados en una serie retrospectiva de 12 centros oncológicos.[10] Casi todos los linfomas primarios del SNC son neoplasias muy malignas del tipo difuso de células B grandes.
El linfoma primario del SNC se asemeja mucho al subtipo de células B activadas del linfoma de células B grandes, con mutaciones adicionales en la vía de señalización del receptor de células B. En una serie de casos retrospectivos procedentes de 18 centros oncológicos en 5 países con 40 pacientes de linfoma primario del SNC de grado bajo, se observó un mejor resultado a largo plazo (mediana de supervivencia de 7 años), comparado con los linfomas del SNC de crecimiento rápido habituales.[11][Grado de comprobación: 3iiiDiv] También se ha informado de casos anecdóticos de linfoma de Hodgkin primario en el SNC.[12]
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Referencias:
Radioterapia
A causa de la naturaleza difusa de los linfomas del sistema nervioso central (SNC), la descompresión quirúrgica radical con resección macroscópica parcial o total del tumor no es beneficiosa para el paciente. La mediana de supervivencia después de la cirugía sola es de solo 1 a 5 meses. Hasta mediados de la década de 1990, la radioterapia fue el tratamiento de referencia con dosis de hasta 45 Gy usando fraccionamiento estándar. En un ensayo prospectivo del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-8315) en el que se usaron 40 Gy de radioterapia total del cerebro (RTTC) y un refuerzo de 20 Gy dirigido al tumor, se encontró que los resultados no fueron mejores que los notificados previamente, con una mediana de supervivencia de 1 año, y una supervivencia de 2 años en el 28 % de los pacientes.[1,2] La enfermedad recidiva en el encéfalo en el 92 % de los pacientes a pesar de las dosis altas de radiación. La adición de radiación al eje espinal no afecta la supervivencia ya que no evita la recaída encefálica.
Quimioterapia y radioterapia combinadas
En 2 ensayos multicéntricos (incluso RTOG-8806) se utilizó ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y dexametasona antes de la irradiación, seguidas de RTTC.[3,4] Las medianas de supervivencia no fueron mejores que cuando se administró la radioterapia sola. El fracaso de esta y otras modalidades de ensayos combinados se atribuyó a la poca penetración de los medicamentos estándar a través de la barrera hematoencefálica y al aumento de efectos neurológicos tóxicos. En revisiones retrospectivas, se indicaron mejores resultados con el uso de dosis altas de metotrexato o citarabina con radioterapia que con otros regímenes combinados.[5,6] Si bien las combinaciones de dosis altas de metotrexato con la RTTC mejoraron la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) de manera anecdótica en pacientes que participaron en ensayos de fase II, la toxicidad neurológica fue inaceptable.[7,8,9]
Quimioterapia sola
Los ensayos en los que se usa quimioterapia sola se justificaron debido a los resultados insatisfactorios del uso de la RTTC sola y a los efectos neurotóxicos observados con el uso de la quimioterapia en combinación con la RTTC. Numerosos estudios de fase I y fase II a lo largo de 2 décadas establecieron los siguientes fármacos activos para la terapia de inducción o para tratar la enfermedad recidivante. Los siguientes medicamentos se han usado en monoterapia o en combinaciones:
Casi no se observaron efectos tóxicos neurológicos tardíos graves en los ensayos de quimioterapia sola sin radioterapia posterior. Sin embargo, es posible aplicar radiación de rescate para la enfermedad refractaria o recidivante, a veces en dosis bajas.[24,25]
El International Extranodal Lymphoma Study Group investigó 3 combinaciones de inducción diferentes en 227 pacientes sin infección por el VIH, con diagnóstico reciente de linfoma primario del SNC que se asignaron al azar a uno de los siguientes 3 grupos:[16]
Con una mediana de seguimiento de 30 meses, la combinación de 4 medicamentos produjo una tasa de remisión completa del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 38‒60 %) en comparación con una tasa del 23 % (intervalo intercuartílico [IIT], 14‒31 %) para la combinación de 2 medicamentos (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,46; IC 95 %, 0,28‒0,74) y del 30 % (IIT, 21‒42 %) para la combinación de 3 medicamentos (CRI, 0,61; IC 95%, 0,40‒0,94).[16][Grado de comprobación: 1iiDiv]
En un ensayo multicéntrico aleatorizado sin enmascaramiento, se asignó al azar a 79 pacientes a recibir dosis altas de metotrexato o dosis altas de metotrexato con citarabina.[26] A pesar de que la SSP a los 3 años resultó mejor en el régimen de 2 medicamentos (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,31–0,92; P = 0,01), no se observó diferencia en la tasa de SG a 3 años (46 % en el régimen con 2 medicamentos versus 32 % en el régimen con 1 medicamento; CRI, 0,65; IC 95 %, 0,38–1,13; P = 0,07).[26][Grado de comprobación: 1iiDiii]
En un ensayo multicéntrico aleatorizado prospectivo, se asignó al azar a 200 pacientes a recibir dosis altas de metotrexato, carmustina y tenipósido intravenoso, y prednisona oral con rituximab o sin este.[27] Al cabo de una mediana de seguimiento de 32,9 meses, no hubo diferencia en la tasa de supervivencia sin complicaciones a 1 año: un 52 % (IC 95 %, 42−61 %) con rituximab y un 49 % (IC 95 %, 39−58 %) sin rituximab (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,70−1,43; P = 0,99).[27][Grado de comprobación: 1iiDi]
El régimen DA-TEDDI-R incorpora temozolomida, etopósido, doxorrubicina liposomal, dexametasona, ibrutinib y rituximab.[28][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Entre 18 pacientes que recibieron este régimen (5 sin tratamiento previo), la tasa de remisión completa fue del 86 %, pero se reportaron tasas altas (39 %) de aspergilosis invasiva.
En un estudio de fase II de pacientes con linfoma primario del SNC en recaída o resistente al tratamiento, el tratamiento con rituximab y lenalidomida produjo una tasa de respuesta general del 36 %.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Son necesarios ensayos aleatorizados adicionales para establecer la combinación de quimioterapia óptima para la terapia de inducción. La duración óptima de la terapia de inducción, el uso de la terapia de mantenimiento y el uso de la terapia de consolidación son áreas de controversia que aguardan los resultados de ensayos adicionales.[29]
Consolidación después de la quimioterapia de inducción
En varios estudios de fase II se ha investigado la consolidación con quimioterapia intensiva reforzada mediante el trasplante autógeno de células madre (TACM).[17,30,31,32,33,34,35,36] Este abordaje es apropiado sobre todo para pacientes más jóvenes con pocas comorbilidades y buen estado funcional, que también responden bien a la terapia de inducción.
En varios ensayos aleatorizados prospectivos se compararon o se comparan el valor de la RTTC y el valor del TACM como consolidación después del tratamiento de inducción con dosis alta de metotrexato: International Extranodal Lymphoma Study Group 32 (IELSC32 [NCT01011920]), Pragmatic–Explanatory Continuum Indicator Summary (PRECIS [NCT00863460]), Cancer and Lymphoma Group B/Alliance (CALGB 51101 [NCT01511562]) y el IELSG43 (NCT02531841).[32]
En un ensayo aleatorizado prospectivo con 551 pacientes inmunocompetentes con linfoma primario del SNC recién diagnosticado, todos los pacientes recibieron quimioterapia de inducción con 6 ciclos de dosis altas de metotrexato (4 g/m2) con ifosfamida o sin esta.[37] Al completarse la quimioterapia, los pacientes que respondieron se asignaron al azar a recibir RTTC (45 Gy) o a no recibir tratamiento en caso de respuesta completa, o a recibir citarabina en caso de respuesta parcial. No hubo una diferencia estadística en la mediana de SG de 32,4 meses para los pacientes que recibieron radioterapia en comparación con 37,1 meses para aquellos que no recibieron radiación (CRI, 1,06; IC 95 % , 0,80–1,40; P = 0,71).[37][Grado de comprobación: 1iiA] Los efectos neurotóxicos que se relacionaron con el tratamiento fueron significativamente peores para el grupo de radioterapia y dicha toxicidad debe ser sopesada frente a la posibilidad de que la supervivencia a partir de la quimioterapia sola podría resultar marginalmente inferior a la supervivencia cuando se le añade radiación.
En un ensayo aleatorizado prospectivo de 410 pacientes inmunocompetentes con diagnóstico reciente de linfoma primario del sistema nervioso central, se programó que todos los pacientes recibieran una dosis alta de metotrexato y se asignaron al azar para recibir RTTC o a no recibir radiación. En la población con intención de tratar, la RTTC se relacionó con una supervivencia sin progresión más prolongada de 15,4 meses versus 9,9 meses (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,64–0,98; P = 0,034), pero no hubo diferencia en la SG de 32,4 meses versus 36,1 meses (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,26; P = 0,98). Sin embargo, el estudio no tuvo potencia estadística para excluir un beneficio o perjuicio de la RTTC.[38][Grado de comprobación: 1iiDiii] En este estudio, se encontró compromiso intraocular en 19 pacientes en el momento del diagnóstico; el linfoma intraocular fue un indicador de pronóstico precario independiente.[39]
Linfoma intraocular
Un consorcio internacional llevó a cabo una revisión retrospectiva con 83 pacientes sin infección por el VIH que tenían linfoma intraocular primario.[40] En un grupo de pacientes seleccionados sin indicios de enfermedad diseminada en el SNC, la terapia localizada con metotrexato intraocular o radioterapia ocular se relacionó con resultados similares observados con quimioterapia sistémica o RTTC. La terapia localizada con metotrexato intraocular o la radioterapia ocular no afectó la tasa de recaída, la mediana de SSP ni la mediana de SG en comparación con la quimioterapia sistémica y la RTTC.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los pacientes con enfermedad intraocular y compromiso encefálico concurrente tuvieron un peor pronóstico que aquellos que solo tenían compromiso encefálico (19 pacientes con ambos, 391 pacientes con compromiso encefálico solo).[38]
Ensayos clínicos en curso
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Referencias:
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central
Se añadió texto para indicar que, en un estudio de fase II de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central en recaída o resistente al tratamiento, el tratamiento con rituximab y lenalidomida produjo una tasa de respuesta general del 36 % (se citó un grado de comprobación 3iiiDiv).
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Última revisión: 2022-01-07
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