Meduloblastoma infantil
Síndromes hereditarios de predisposición al cáncer relacionados con el meduloblastoma
Cada vez más se encuentran mutaciones de la línea germinal en subgrupos de niños con tumores de encéfalo, como el meduloblastoma, y la presencia de estas mutaciones los predispone a otros tipos de cáncer además del meduloblastoma.[1,2] Estas mutaciones tienen connotaciones obvias para el niño afectado, los hermanos y los progenitores, y tal vez para otros familiares en cuanto a la vigilancia, la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. Es posible que las mutaciones también afecten aspectos específicos del tratamiento de los tumores.
El meduloblastoma se presenta en el entorno de síndromes de predisposición al cáncer en cerca de 5 % de los pacientes.[1,2] En un gran estudio con más de 1000 pacientes se demostró que hay mutaciones de la línea germinal en alrededor de 5 % de todos los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma. Se identificaron mutaciones de la línea germinal en APC, BRCA2, PALB2, PTCH1, SUFU y TP53.[2]
Los síndromes que se sabe se relacionan con el meduloblastoma son los siguientes:
- Síndrome de Turcot (relacionado con mutaciones de la línea germinal en APC),[3] que se relaciona de manera exclusiva con el subtipo con activación de WNT.[2]
- Síndrome de Rubinstein-Taybi (relacionado con mutaciones de la línea germinal en CREBBP).[4,5,6]
- Síndrome de Gorlin (también se conoce como síndrome del nevo de células basales o síndrome del carcinoma nevoide de células basales, relacionado con mutaciones de la línea germinal en PTCH1 y SUFU).[7,8,9,10,11] El riesgo de presentar meduloblastoma en pacientes con síndrome de Gorlin parece que es más alto en los que tienen mutaciones en SUFU que en los que tienen mutaciones de la línea germinal en PTCH1. En un estudio, 2 de 115 personas (1,7 %) con síndrome de Gorlin y una mutación en PTCH1 presentaron un meduloblastoma comprobado por análisis patológico, en comparación con 3 de 9 personas (33 %) de 3 familias con síndrome de Gorlin relacionado con alteraciones en SUFU. Todos los pacientes con alteraciones en SUFU presentaron meduloblastoma antes de los 3 años de edad.[11]
- Síndrome de Li-Fraumeni (relacionado con mutaciones de la línea germinal en TP53).[12,13] En un análisis, todas las mutaciones de la línea germinal en TP53 se restringieron al subtipo con activación de erizo sónico (SHH).[2]
- Anemia de Fanconi (relacionada con mutaciones en BRCA2).[14,15,16,17]
Las mutaciones de la línea germinal heterocigotas deletéreas en el receptor 161 unido a la proteína G (GPR161) se identificaron en cerca de 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[18] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161). No se ha definido el riesgo de cánceres diferentes al meduloblastoma en pacientes con mutaciones en GPR161 deletéreas.
A veces, el meduloblastoma es la manifestación inicial de la presencia de mutaciones de la línea germinal en estos genes de predisposición. Las pruebas de la línea germinal se deben considerar en las siguientes circunstancias:
- Se hace una prueba de mutación en APC en pacientes de meduloblastoma con activación de WNT cuando no hay mutación somática de la catenina β.
- Se hacen pruebas de mutaciones en SUFU, PTCH1, TP53, PALB2 y BRCA2 en pacientes de meduloblastoma con activación de SHH. Los pacientes con tumores desmoplásicos con nodularidad extensa se deberán evaluar con cuidado para identificar estigmas del síndrome de Gorlin.[7] En un informe, se observó que el meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE) se relacionó con el síndrome de Gorlin en 5 de 12 casos.[7] El síndrome de Gorlin es un trastorno autosómico dominante que produce predisposición de los afectados a presentar carcinomas de células basales más adelante en la vida, en especial en la piel del campo de irradiación. Es posible diagnosticar el síndrome a una edad temprana mediante la identificación de características dermatológicas y esqueléticas, como queratoquistes en la mandíbula, costillas bífidas o fusionadas, macrocefalia y calcificaciones en la hoz del cerebelo.[7]
- Pruebas de mutación en PALB2 y BRCA2, en pacientes con antecedentes familiares de cánceres relacionados con BRCA o deficiencia de reparación por recombinación homóloga.
Cuadro clínico inicial
Por definición, los meduloblastomas deben aparecer en la fosa posterior.[19,20] Los meduloblastomas surgen en la región del cuarto ventrículo en alrededor de 80 % de los niños. La mayor parte de la sintomatología temprana se relaciona con la obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) que produce hidrocefalia. El diagnóstico de meduloblastoma en los niños a menudo se establece 2 o 3 meses después del inicio de los síntomas. Es común que el meduloblastoma produzca los siguientes signos y síntomas:[21]
- Inicio relativamente súbito de cefaleas, en especial, al levantarse por la mañana.
- Náuseas o vómitos.
- Letargo.
- Ataxia, incluso inestabilidad del tronco.
- Cierto grado de nistagmo.
- Papiledema.
De los pacientes con meduloblastoma, 20 % no presentarán hidrocefalia en el momento del diagnóstico y en este caso es más probable que exhiban deficiencias cerebelosas. Por ejemplo, es posible que los meduloblastomas de las partes más laterales del cerebelo no causen hidrocefalia y, debido a su ubicación, es más probable que produzcan disfunción cerebelosa lateralizante (ataxia apendicular), que se manifiesta por dismetría unilateral, inestabilidad y debilidad de los pares craneales VI y VII en el mismo lado del tumor. Luego, cuando el tumor crece hacia la línea media y bloquea el LCR, se hacen evidentes los síntomas más clásicos relacionados con la hidrocefalia.
Las manifestaciones en los pares craneales son menos frecuentes, salvo por parálisis unilateral o bilateral del sexto par craneal que, por lo general, se relaciona con la hidrocefalia.[21] A veces, los meduloblastomas se presentan de forma explosiva con inicio agudo de letargo y pérdida del conocimiento debido a una hemorragia intratumoral.
En los lactantes, el cuadro clínico inicial del meduloblastoma es más variable y a veces incluye los siguientes signos y síntomas:
- Letargo inespecífico.
- Retrasos psicomotores.
- Pérdida de los hitos del desarrollo.
- Dificultades de alimentación.
En el examen clínico, a veces se observa un abultamiento de la fontanela anterior por aumento de la presión intracraneal y movimientos oculares anormales, incluso desviación de la mirada hacia abajo (el llamado signo del sol poniente) debido a la pérdida de la mirada hacia arriba secundaria a la compresión del techo del mesencéfalo.
Clasificación celular y molecular
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce los siguientes cuatro tipos histológicos de meduloblastoma:[20]
- Meduloblastoma clásico.
- Meduloblastoma desmoplásico o nodular.
- Meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE).
- Meduloblastoma de células grandes o anaplásico.
Se ha prestado especial atención a los meduloblastomas que exhiben características anaplásicas, como aumento del tamaño nuclear, marcado pleomorfismo citológico, mitosis numerosas y cuerpos apoptóticos.[22,23] El uso de los criterios de anaplasia es subjetivo porque la mayoría de los meduloblastomas presentan algún grado de anaplasia. Es posible que aparezcan focos de anaplasia en tumores con características histológicas de meduloblastoma clásico y meduloblastoma de células grandes, y hay una superposición significativa entre las variantes anaplásica y de células grandes, que a menudo se llama meduloblastoma de células grandes o anaplásico.[22,23] Se ha convenido en declarar los meduloblastomas como anaplásicos cuando la anaplasia es difusa (definida de manera variable como anaplasia que se presenta en 50 a 80 % del tumor).
La incidencia de meduloblastoma con la variante histológica desmoplásica o nodular, que por lo común surge en un hemisferio cerebeloso, es más alta en los lactantes, es menos común en los niños, y vuelve a aumentar en los adolescentes y adultos. La variante histológica desmoplásica o nodular es diferente del MBNE; la variante nodular tiene una arquitectura lobulillar expandida. El subtipo MBNE se presenta de manera casi exclusiva en lactantes y tiene un pronóstico excelente.[7,24]
Subtipos moleculares del meduloblastoma
Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. Sin embargo, es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten otras mutaciones genéticas diferentes, lo que aumenta la complejidad para formular terapias dirigidas moleculares eficaces.[43] Los componentes primarios y metastásicos de estos subtipos permanecen estables.[44,45]
La clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) avaló este acuerdo al añadir las siguientes categorías de meduloblastoma definido a partir de las características moleculares:[20]
- Meduloblastoma con activación de WNT.
- Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53.
- Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
- Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH.
Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[45,46,47]
Meduloblastoma con activación de WNT
Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor de 10 % de todos los meduloblastomas.[46] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[48] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico.
Se observan mutaciones en CTNNB1 en 85 a 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[47] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en 80 a 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor de 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[46,48]
El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[49] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[40,50,51]
Meduloblastoma con activación de SHH y mutación enTP53, y meduloblastoma con activación de SHH yTP53natural
Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor de 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[46] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[48]
Las mutaciones de la línea germinal heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca de 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[18] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).
Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[52,53] Las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[53] Las mutaciones en los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:
El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[46] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[7,24,56,57,58] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[46,54,59]
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos de 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[41,54,59,60,61]
En la clasificación de 2016 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[20] Alrededor de 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación de la línea germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[61] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[61]
Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH
En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de 40 % de los casos de meduloblastoma.[46,48] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[34,45] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[46,47]
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de 10 a 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:
- La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor de 15 % de los casos.[39,47]
- La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[47]
- Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
- El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[39,47] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[62]
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario;[45] menos de 50 % de estos pacientes sobreviven 5 después del diagnóstico.[46] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[41] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior a 70 %.[60,62]
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[38,39,46,59] En un estudio, se encontró que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[59]
Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[62] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:
- La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 93 % en comparación con una SSC de 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
- Las ganancias o pérdidas de cromosomas enteros más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
- El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor de 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la SSC a 5 años fue de 100 % en comparación con una SSC de 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
- En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (SSC a 5 años, 95 % de los pacientes con 2 o más vs. 59 % de los pacientes con 1 o menos).
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[46,47,63,64] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[38,48,54,65]
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[39,41] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[39,41]
Evaluación para la estadificación
Tradicionalmente, la estadificación se basó en una evaluación intraoperatoria del tamaño y la extensión del tumor, junto con neuroimágenes posoperatorias del sistema nervioso central y la columna vertebral, así como evaluación citológica del líquido cefalorraquídeo (LCR) (sistema Chang). La evaluación intraoperatoria de la extensión del tumor se reemplazó y ahora se usan imágenes del eje encefalomedular antes del diagnóstico e imágenes posoperatorias para determinar la cantidad de enfermedad residual en el sitio primario. Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para la estadificación:
- Imágenes por resonancia magnética (IRM) del sistema nervioso central y la columna vertebral (a menudo preoperatorias).
- IRM posoperatorias del encéfalo para determinar la cantidad de enfermedad residual.
- Análisis del LCR lumbar.[66,67,68]
La extensión del tumor se define como sigue:
- M0: sin diseminación.
- M1: solo prueba citológica positiva en el LCR.
- M2: diseminación nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo cerebeloso o cerebral; en un ventrículo lateral o en el tercer ventrículo.
- M3: diseminación nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo de la médula espinal.
- M4: metástasis extraneural.
El grado de enfermedad residual posoperatorio se designa como sigue:
- Resección macroscópica total o resección casi total: sin indicios de enfermedad residual mínima (≤1,5 cm2) después de la resección.
- Resección subtotal: enfermedad residual después del diagnóstico (>1,5 cm2 de enfermedad residual cuantificable).
- Biopsia: sin resección tumoral; solo se extrae una muestra de tejido del tumor.
Desde la década de 1990, se han realizado estudios prospectivos con este sistema de estadificación para separar a los pacientes en subgrupos de meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto.[67,68,69]
Se ha incorporado la presencia de anaplasia histológica difusa (>50 % de la pieza de patología) como un complemento en los sistemas de estadificación. Si se encuentra anaplasia difusa, en los pacientes que por lo demás tienen enfermedad de riesgo promedio, se aumenta el estadio para reflejar una enfermedad de riesgo alto.
Estratificación del riesgo
La estratificación del riesgo se basa en la evaluación neurorradiográfica de la enfermedad diseminada, el examen citológico del LCR, la evaluación posoperatoria mediante neuroimágenes para determinar la cantidad de enfermedad residual y la edad del paciente. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación para la estadificación). Los pacientes mayores de 3 años con meduloblastoma se estratificaron en los 2 grupos de riesgo siguientes:
- Riesgo promedio: niños mayores de 3 años con tumores total o casi totalmente resecados (≤1,5 cm2 de enfermedad residual), sin enfermedad metastásica.[67]
- Riesgo alto: niños mayores de 3 años con enfermedad metastásica o resección subtotal (>1,5 cm2 de enfermedad residual).[67] La enfermedad metastásica incluye indicios neurorradiográficos de enfermedad diseminada, resultado positivo en el estudio citológico del LCR lumbar o ventricular obtenido más de 14 días después de la cirugía o enfermedad extraneural.[67] Los niños con tumores que exhiben anaplasia difusa, que de otro modo se hubieran clasificado como de riesgo promedio, se asignan al grupo de riesgo alto.[23,33]
Para los niños más pequeños, en algunos estudios con niños menores de 3 años y menores de 4 o 5 años, se empleó una asignación similar a un grupo de riesgo promedio (sin diseminación y ≤1,5 cm2 de enfermedad residual) y un grupo de riesgo alto (enfermedad diseminada o >1,5 cm2 de enfermedad residual). Las característica histológicas de desmoplasia también se han utilizado para indicar subgrupos de riesgo más bajo, en especial, el subgrupo de MBNE.[70,71]
Es posible que la asignación a un grupo de riesgo en función de la extensión de la resección de la enfermedad en el momento del diagnóstico no pronostique el resultado del tratamiento. Los factores genético moleculares e histológicos quizás sean más informativos, aunque se deben evaluar en el entorno de la edad del paciente, la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el tratamiento.[38,72] La clasificación de riesgo de las subdivisiones moleculares está cambiando y cada vez se integra más en el modelo de estratificación del riesgo para asignar el tratamiento en los estudios prospectivos en América del Norte (por ejemplo, NCT01878617 y NCT02724579).[63]
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del meduloblastoma infantil
En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil recién diagnosticado y recidivante.
Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar del meduloblastoma infantil
| Grupo de tratamiento |
Opciones de tratamiento estándar |
| Meduloblastoma infantilrecién diagnosticado |
Niños pequeños con meduloblastoma |
Cirugía |
| Quimioterapia adyuvante |
| Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio |
Cirugía |
| Radioterapia adyuvante |
| Quimioterapia adyuvante |
| Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto |
Cirugía |
| Radioterapia adyuvante |
| Quimioterapia adyuvante |
| Meduloblastoma infantilrecidivante |
|
No hay opciones de tratamiento estándar. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil recidivantes). |
Cirugía
La cirugía se considera una parte del tratamiento estándar para la confirmación histológica del tipo de tumor y una forma de mejorar el desenlace. La resección total o casi total se considera óptima, si se puede llevar a cabo de forma inocua.[73,74]
Después de la cirugía, a veces los niños presentan deficiencias neurológicas importantes causadas por una lesión encefálica preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión encefálica relacionada con la operación.[75][Grado de comprobación: 3iC] Un número significativo de pacientes con meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de la fosa posterior). Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:
- Retraso en el inicio del habla.
- Parálisis suprabulbar.
- Ataxia.
- Hipotonía.
- Labilidad emocional.
La causa del síndrome de mutismo cerebeloso no está clara, aunque se postularon como posibles causas las lesiones del vermis cerebeloso y la interrupción de las vías corticocerebelosas.[76,77]; [78][Grado de comprobación: 3iC] En dos estudios del Children's Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma de riesgo promedio y de riesgo alto, se identificó este síndrome en casi 25 % de los pacientes.[77,78,79]; [80][Grado de comprobación: 3iiiC] Alrededor de 50 % de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[78,80]
Radioterapia
La dosis de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario por lo general oscila entre 54 y 55,8 Gy.[81] En la mayoría de los casos, se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas de conformación.[81] La disminución de los volúmenes dirigidos a la fosa posterior, el lecho del tumor y los márgenes no afectó los desenlaces de los pacientes de riesgo promedio en el estudio del Children's Oncology Group (COG) ACNS0331 (NCT00085735).[82][Grado de comprobación: 1iiA] Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 o 4 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según los factores de riesgo, como la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En un estudio prospectivo de fase II sobre la toxicidad de la radioterapia de protones [83] y en un informe retrospectivo de la eficacia de los protones versus los fotones para el meduloblastoma [84] se demostraron desenlaces equivalentes de la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia general (SG), el comportamiento de las recaídas y los efectos tóxicos tardíos. En un estudio retrospectivo con 84 niños que recibieron radioterapia de protones (n = 38) o fotones (n = 46) se observaron tasas similares de ototoxicidades de grado 3 y 4 a pesar del uso de una mediana baja de dosis coclear en los niños que recibieron radioterapia de protones, lo que indica que otros factores (por ejemplo, cisplatino, ubicación inicial del tumor en relación con el nervio vestibulococlear [octavo par craneal]) contribuyen a la ototoxicidad.[85] Se estudian desenlaces comparables para estas técnicas de tratamiento.
Por lo general, la quimioterapia se administra durante la radioterapia y después de esta.
Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años por su profundo efecto en esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo encefálico. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurocognitivo, el crecimiento y el funcionamiento endocrino, en especial en los niños pequeños.[86,87,88,89,90]
Quimioterapia
La quimioterapia, que por lo habitual se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Se puede utilizar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en 20 a 40 % de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma no diseminado.[91,92]; [90][Grado de comprobación: 3iiiC]
Tratamiento del meduloblastoma infantil
Tratamiento de niños pequeños con meduloblastoma
En el pasado, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años en niños pequeños con meduloblastoma, que se describieron de modo arbitrario como pertenecientes a niños de 3 años y menos en el momento del diagnóstico, oscilaron entre 30 y 70 %. No hay acuerdo sobre la edad que corresponde a una población más joven de niños con meduloblastoma que se tratan mejor con quimioterapia inmediatamente posterior a la cirugía y radioterapia diferida u omisión de la radioterapia. En la mayoría de los estudios se observa una coincidencia sobre la necesidad de considerar seriamente la quimioterapia inicial para pacientes de 3 años o menos. Algunos investigadores recomendaron posponer la radioterapia u omitirla por completo en pacientes de 3 a 4 años, y posiblemente de hasta 5 años. Tales decisiones se basan en múltiples factores, como el subtipo histológico, el subtipo molecular, el grado de diseminación de la enfermedad en el momento del diagnóstico, el estado neurológico y del neurodesarrollo preexistentes, y las preferencias familiares. La mayoría de los sobrevivientes a largo plazo que se trataron satisfactoriamente con quimioterapia sola tenían tumores completamente resecados que no se habían diseminado.[70,91,93]; [94][Grado de comprobación: 2A] En varios estudios en los que se utilizó quimioterapia sola para los pacientes más jóvenes, se observó que el hallazgo de una desmoplasia (en pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBEN) o pruebas moleculares de señalización de SHH, connota un pronóstico significativamente más favorable que el hallazgo de un meduloblastoma anaplásico clásico o de células grandes.[7,24,56,57,58]; [71][Grado de comprobación: 2A]
El tratamiento de los niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado continúa evolucionando. Los resultados fueron variables, la comparación entre estudios fue difícil por las diferencias en los regímenes farmacológicos, el uso de radioterapia craneoespinal y de radiación con refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzaron la edad de 3 años.
Las opciones de tratamiento estándar para los niños pequeños con meduloblastoma recién diagnosticado son las siguientes:
- Cirugía.
- Quimioterapia adyuvante.
Cirugía
Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con el tipo histológico porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBNE exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[57,58]
Quimioterapia adyuvante
Las opciones de tratamiento para los niños más pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con fármacos como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con dosis altas de metotrexato intravenoso simultáneo o metotrexato intraventricular.[58,70,91,93,95,96]; [97][Grado de comprobación: 2A]; [98][Grado de comprobación: 2B] La eficacia de la quimioterapia fue variable según el subtipo histológico o molecular del tumor.
Meduloblastoma desmoplásico, meduloblastoma con nodularidad extensa o tumores con señalización de SHH
En una serie de estudios, se demostró que la quimioterapia intensiva, incluso el uso de dosis altas de metotrexato sistémico e intraventricular o de quimioterapia con apoyo de rescate de células madre, sin radioterapia, es un tratamiento eficaz para la mayoría de los lactantes y niños muy pequeños con meduloblastoma.
Datos probatorios (quimioterapia):
- En el ensayo alemán multicéntrico Hirntumor (HIT) 2000, se utilizó un régimen de quimioterapia multifarmacológica que incluyó dosis altas de metotrexato intravenoso e intraventricular. Este régimen de medicamentos no incluyó la quimioterapia de dosis alta con apoyo de rescate de médula ósea o células madre periféricas.[70]
- Diecinueve pacientes con meduloblastoma desmoplásico o MBEN tuvieron una tasa de SSC a 5 años fue de 90 % (±7 %) y una tasa de SG de 100 % (±0 %).
- Todos los pacientes se trataron con quimioterapia posoperatoria sola y no se administró radiación antes de la progresión.
- Una cohorte ampliada del ensayo alemán HIT 2000 incluyó la adición de 23 niños con desmoplasia nodular o MBEN que se trataron con el mismo régimen. Se notificaron los siguientes resultados:[55,99]
- Los resultados combinados confirmaron la excelente supervivencia, con una tasa de SSC a 5 años superior a 90 %.
- En esta cohorte ampliada, se realizó la caracterización molecular y se identificó un subconjunto de tumores con señalización de SHH; estos pacientes con los tumores que exhibían la señalización de SHH tuvieron un similar pronóstico excelente.
- La caracterización adicional del subtipo molecular de señalización de SHH por anomalías cromosómicas no identificó diferencias en la SSC o la SG.
- En otros estudios se indicó que la subdivisión por anomalías cromosómicas en niños pequeños que presentan meduloblastoma con activación de SHH pronosticó el desenlace.
- En un ensayo clínico del COG (CCG-9921), también se observó un desenlace favorable en niños con meduloblastoma desmoplásico (incluso con MBEN). En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron radioterapia antes de la progresión.[91]
- Los pacientes en el grupo desmoplásico alcanzaron una tasa de SSP de 77 % (±9 %) y una tasa de SG de 85 % (±8 %), en comparación con una tasa de SSP de 17 % (±5%) y una tasa de SG de 29 % (±6 %) en los pacientes del grupo no desmoplásico (P < 0,0001 para las comparaciones con SSC y SG).
- En el estudio COG-ACNS1221 (NCT02017964) se probó una quimioterapia sistémica idéntica a la que se usó en el ensayo alemán HIT 2000, excepto por la omisión de metotrexato intraventricular.[100]
- El estudio se interrumpió temprano debido a una tasa de recaída más alta que la esperada, con una tasa de SSP a 2 años de 52 % en los 25 pacientes estudiados.
- Otra opción de tratamiento para niños menores de 3 años en el momento del diagnóstico es la de usar dosis altas de quimioterapia. Los resultados de ensayos en los que se utilizaron regímenes quimioterapéuticos de dosis altas con ablación de la médula ósea y apoyo con rescate de células madre también demostraron que un subgrupo de pacientes con meduloblastoma menores de 3 años y, en algunos estudios, menores de 5 años en el momento del diagnóstico se pueden tratar de manera eficaz con quimioterapia sola.[92,94,101][Grado de comprobación: 2A]; [102]
- Las mejores tasas de supervivencia usando este abordaje de dosis altas de quimioterapia se observaron en pacientes con meduloblastoma desmoplásico y MBEN.[102]
- Después del tratamiento con quimioterapia sin radioterapia simultánea, los pacientes con enfermedad no diseminada lograron tasas de supervivencia de casi 90 % y los pacientes con enfermedad diseminada alcanzaron tasas de supervivencia de 80 %.
Meduloblastoma no desmoplásico, meduloblastoma sin nodularidad extensa y sin señalización de SHH
En comparación con los niños que tienen meduloblastoma desmoplásico o MBEN tratados con los actuales regímenes de quimioterapia intensiva, a los niños con otros subtipos histológicos o moleculares no evolucionan tan bien. En un estudio reciente, se indicó que los pacientes con tumores del grupo 4 identificados mediante análisis molecular evolucionaron bien con quimioterapia sola.[99]
Datos probatorios (quimioterapia):
- En niños con tumores no desmoplásicos, no MBEN y sin señalización de SHH, las tasas de SSC son inferiores a 40 % pese al uso de quimioterapia intensiva suplementada con metotrexato (intravenoso e intraventricular) o el uso de regímenes de quimioterapia con apoyo de rescate de células madre.[58,91,99,102,103]
- El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tiene enfermedad diseminada.
- En algunos estudios, se agregó radioterapia dirigida al sitio del tumor primario o al eje encefalomedular después de la quimioterapia; esto hace más difícil la evaluación de la eficacia de la quimioterapia.[99,102,103]
- No hay acuerdo sobre la cantidad de radioterapia (dosis y alcance) que se debe administrar y a qué edad se debería instituir la radioterapia para pacientes jóvenes con enfermedad localizada o diseminada.
- En el estudio HIT 2000 ampliado, la adición de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario en pacientes con enfermedad localizada administrada después de la quimioterapia no mejoró la SSC ni la SG.[99]
Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con meduloblastoma recién diagnosticado de riesgo promedio son las siguientes:
- Cirugía.
- Radioterapia adyuvante.
- Quimioterapia adyuvante.
Cirugía
Si se considera viable, la extirpación total o casi total del tumor se considera óptima.[73]
Radioterapia adyuvante
Por lo general, la radioterapia se inicia después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[104,105,106] Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia en las 4 a 6 semanas posteriores a la cirugía.[105,106,107]; [81,108][Grado de comprobación: 1iA]
La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 Gy dirigidos a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy dirigidos a todo el eje encefalomedular (es decir, todo el encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral), que se conoce como irradiación craneoespinal.[104,105,106,109]
Datos probatorios (radioterapia adyuvante):
- Cuando se usa radioterapia sola con dosis de radiación craneoespinal de 35 Gy y un refuerzo dirigido a la fosa posterior de 55 Gy, las tasas de SSC a 5 años oscilan entre 50 y 65 % en quienes exhiben enfermedad sin diseminación.[69,105]
- No se conoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para el control de la enfermedad. Los intentos de disminuir la dosis de radioterapia craneoespinal a 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a un aumento de la incidencia de recaídas leptomeníngeas aisladas.[109]
Se evaluaron dosis de radiación craneoespinal más bajas en un estudio del COG (NCT00085735). Los niños de 3 a 7 años se asignaron al azar a recibir dosis de radiación craneoespinal de 18 Gy o 23,4 Gy, así como un refuerzo de volumen diana limitado al lecho del tumor.[82][Grado de comprobación: 1iiA]
- En los resultados preliminares se reveló que la dosis de 18 Gy de irradiación craneoespinal fue menos eficaz que la dosis de 23,4 Gy de irradiación craneoespinal (SSC a 5 años de 82,6 ± 4,2 % y SG de 85,8 % en los pacientes que recibieron 23,4 Gy vs. SSC de 71,9 ± 4,9 % y SG de 77,9 ± 4,9 % para los pacientes que recibieron 18 Gy).
Está pendiente el análisis por subgrupos moleculares. Se está investigando la reducción de la dosis de irradiación craneoespinal a 18 Gy en pacientes con meduloblastoma WNT (NCT02724579), el subgrupo molecular de mejor pronóstico.
- En el estudio SIOP-PNET-4 (NCT01351870) se comparó la radioterapia diaria (fracciones de 1,8 Gy, con 23,4 Gy dirigidos al eje encefalomedular y un refuerzo de 30 Gy a la fosa posterior) con radiación 2 veces al día (fracciones de 1 Gy, con 36 Gy y un refuerzo de 24-Gy dirigidos a la fosa posterior).[110]
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,8 años, la SG a 10 años no fue significativamente diferente entre los dos grupos de radiación.
- No se notificaron efectos secundarios a largo plazo en este estudio.
- Si se añade quimioterapia después de la radioterapia, la radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy ha mostrado ser una dosis eficaz.[81,110,111,112] Se están evaluando dosis más bajas.
- Aunque el refuerzo estándar para el meduloblastoma se dirige a toda la fosa posterior, la disposición de los datos de fracaso indica que la radioterapia dirigida al lecho tumoral, en lugar de toda la fosa posterior, es igualmente eficaz y quizás se relacione con reducción de la toxicidad.[113,114]; [82][Grado de comprobación: 1iiA]
Quimioterapia adyuvante
En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.
Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):
- En estudios aleatorizados prospectivos y en ensayos de un solo grupo, se indica que la quimioterapia adyuvante administrada durante la radioterapia y después de esta mejora la supervivencia general (SG) de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.[80,104,105,106,107,108]
- La administración de la radioterapia y la quimioterapia durante la cirugía y después de esta, mostró tasas de SSC a 5 años de 70 a 85 %.[104,105,106]; [115][Grado de comprobación: 2A]
- Se observó que si se usa una dosis más baja de radiación de 23,4 Gy dirigida al eje encefalomedular y se combina con quimioterapia, se logra el control de la enfermedad en hasta 85 % de los pacientes y se puede disminuir la gravedad de las secuelas neurocognitivas a largo plazo.[81,111,112,116]
- Se ha utilizado con éxito una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina, o la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[104,105,116,117] Estas terapias aumentaron las tasas de SSC y SG a los 5 y 10 años, y es posible que redujeran la incidencia de la recaída tardía. No obstante, los sobrevivientes a largo plazo tratados con terapia multimodal presentan un riesgo alto de efectos tardíos como hipoacusia, complicaciones cardíacas y neoplasias secundarias.[118]
Además, después de la radioterapia, el uso de dosis altas de ciclofosfamida con apoyo de rescate de células madre periféricas, pero con reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino, se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[51]
- Aunque el meduloblastoma a menudo es sensible a la quimioterapia, la quimioterapia preirradiación no ha mostrado mejorar la supervivencia en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posterior en pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio. En algunos estudios prospectivos, la quimioterapia preirradiación, se relacionó con una tasa de supervivencia más precaria.[105,106,107,108]
Tratamiento de los niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto
Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con diagnóstico reciente de meduloblastoma y que tienen enfermedad metastásica o se sometieron a una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:
- Cirugía.
- Radioterapia adyuvante.
- Quimioterapia adyuvante.
Para los pacientes de riesgo alto, en numerosos estudios se mostró que la terapia multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad general.[51,119] En los estudios se observa que de 50 a 70 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, incluso con enfermedad metastásica, presentarán control de la enfermedad a largo plazo.[51,104,119,120,121]; [122][Grado de comprobación: 1iiA]; [123][Grado de comprobación: 2A]; [124][Grado de comprobación: 1iiA]
Cirugía
Del mismo modo que para aquellos con enfermedad de riesgo promedio, la resección macroscópica total se considera óptima si es viable.[69,73]
Radioterapia adyuvante
A diferencia del tratamiento de riesgo promedio, la dosis de radiación craneoespinal por lo general es de 36 Gy.
Quimioterapia adyuvante
Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):
- Los fármacos útiles para niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han utilizado ampliamente en los niños con enfermedad de riesgo alto, como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.[122] Estas terapias aumentaron las tasas de SSC y SG a los 5 y 10 años, y es posible que redujeran la incidencia de la recaída tardía. No obstante, los sobrevivientes a largo plazo tratados con terapia multimodal presentan un riesgo alto de efectos tardíos como hipoacusia, complicaciones cardíacas y neoplasias secundarias.[118]
- También se han usado dosis altas de quimioterapia mieloablativa después de la radiación con apoyo de rescate de células madre periféricas y reducción de las dosis acumuladas de vincristina y cisplatino, esto se tradujo en tasas de SSP a 5 años de alrededor de 60 %.[51]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el meduloblastoma infantil
Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para determinados pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- COG-ACNS1422 (NCT02724579) (Reduced Craniospinal Radiation Therapy and Chemotherapy in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed WNT-Driven Medulloblastoma): en este ensayo de fase II se estudia la eficacia de disminuir las dosis de radioterapia dirigida al encéfalo, la médula espinal y la columna vertebral (craneoespinal) y quimioterapia para los pacientes con diagnóstico de un nuevo tipo tumor de encéfalo llamado meduloblastoma activado por WNT o Wingless (WNT). En estudios se ha demostrado que el tratamiento con quimioterapia y radioterapia es eficaz en pacientes con meduloblastoma activado por WNT.
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