Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
Las opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante son las siguientes:
- Terapia intralesional.
- Talimogén laherparepvec (T-VEC).
- Inmunoterapia.
- Inhibidores de puntos de control.
- Anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1).
- Pembrolizumab.
- Nivolumab.
- Anticuerpo contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4).
- Dosis altas de interleucina-2 (IL-2).
- Inhibición doble de puntos de control.
- Inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico e inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1.
- Inhibidores de la transducción de señales.
- Inhibidores de BRAF (en pacientes con una mutación V600 en BRAF).
- Inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK).
- Inhibidores de KIT.
- Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.
- Inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK.
- Dabrafenib y trametinib.
- Vemurafenib y cobimetinib.
- Encorafenib y binimetinib
- Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales con inhibidor de PD-L1
- Quimioterapia.
- Terapia paliativa local.
Hay dos abordajes (inhibición de puntos de control y modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos, MAPK) que han demostrado mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados. La monoterapia de anticuerpos contra PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) demostró mejores resultados de eficacia y mejores perfiles de inocuidad cuando se comparó con el tratamiento en monoterapia de un anticuerpo contra CTLA-4 (ipilimumab) o una quimioterapia elegida por el investigador. La combinación inmunoterapéutica de anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 (nivolumab e ipilimumab) también prolonga la SSP y la SG en comparación con el ipilimumab; sin embargo, la combinación produce efectos tóxicos graves. La eficacia observada con la inmunoterapia es independiente del estado de mutación en BRAF.
Las combinaciones de los inhibidores de BRAF y MEK han mostrado en forma congruente una eficacia superior en comparación con los inhibidores de BRAF en monoterapia. Se observó una mejora de la SSP cuando se añadió un inhibidor de PD-L1 (atezolizumab) a la combinación de los inhibidores de BRAF y MEK (vemurafenib y cobimetinib), sin embargo, los datos de la SG son preliminares. Aún quedan por resolver algunas cuestiones relacionadas con la terapia triple, como la manera en que se compara con la inhibición de puntos de control en monoterapia y si la administración simultánea es superior a la terapia secuencial (NCT02224781).
Se alienta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión por la rápida formulación de nuevos fármacos o combinaciones terapéuticas y porque hay preguntas pendientes por resolver. Los ensayos clínicos abordan los siguientes aspectos:
- Importancia de la secuenciación de terapias, como inmunoterapia y terapia dirigida.
- Dosis óptimas de inmunoterapia combinada para disminuir los efectos tóxicos y conservar la eficacia.
- Métodos para seleccionar a los pacientes que se beneficiarán con la inmunoterapia combinada versus la monoterapia.
- Función de la expresión de PD-L1 como biomarcador de eficacia.
- Función de la terapia de mantenimiento.
Terapia intralesional
Talimogén laherparepvec
El talimogén laherparepvec (T-VEC) es un virus de herpes simple de tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente para su uso en terapia oncolítica, se aprobó como inyección intralesional local en pacientes con lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables en el caso de un melanoma recidivante después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseñó para que se replique dentro de los tumores, cause lisis y produzca el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La liberación de antígenos junto con el GM-CSF derivado del virus tal vez induzca una respuesta inmunitaria antitumoral; sin embargo, no se conoce el mecanismo de acción exacto.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el T-VEC a partir de datos que demostraron reducción del tamaño de las lesiones; no obstante, no se observó mejora de la SG, efecto en las metástasis viscerales ni mejora de la calidad de vida.
Datos probatorios (T-VEC):
- En un ensayo aleatorizado sin anonimato multicéntrico (NCT00769704), 436 pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 a recibir T-VEC intralesional o GM-CSF subcutáneo durante por lo menos 6 meses o hasta que desaparecieran las lesiones que se podían inyectar.[1][Grado de comprobación: 1iiDiv] Los pacientes aptos para participar tenían melanomas en estadios IIIB, IIIC y IV con lesiones irresecables que se podían medir en dos dimensiones. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta duradera (TRD) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] de >6 meses) según la evaluación de una revisión independiente. El estudio se estratificó según el sitio de la primera recidiva, la presencia de metástasis hepáticas, el estadio de la enfermedad y el tratamiento sistémico no adyuvante previo.
- La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (intervalo 22–94 años); 70 % de los pacientes tenían un puntaje inicial de 0 para el estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 30 % tenían una enfermedad en estadio III y 70 % una enfermedad en estadio IV (27 % M1a, 21 % M1b y 22 % M1c). De los pacientes, 53 % habían recibido tratamiento anterior para el melanoma.
- Solo la primera dosis se administró con 106 unidades formadoras de placas (ufp)/ml hasta un máximo de 4 ml para todas las lesiones combinadas. Las dosis posteriores se administraron con 8 ufp/ml hasta 4,0 ml para todas las lesiones inyectadas combinadas, y se determinó el volumen inyectado según el tamaño de cada lesión. No se permitieron inyecciones en lesiones viscerales.
- De los pacientes tratados con T-VEC, 16 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 12,0–20,5 %) tuvieron una TRD versus 2 % (IC 95 %, 0–4,5 %) de los pacientes tratados con GM-CSF. El análisis de subgrupos indica que las diferencias en las TRD entre T-VEC y GM-CSF son más altas para los pacientes con enfermedad en estadio temprano y enfermedad sin tratamiento previo. Las TRD de los pacientes del grupo de T-VEC en comparación con los pacientes del grupo de GM-CSF, según el estadio de la enfermedad fueron las siguientes; 33 % versus 0 %, para la enfermedad en estadios IIIB y IIIC; 16 versus 2 %, para la enfermedad en estadio IV M1a; 3 versus 4 %, para la enfermedad en estadio IV M1b; y 8 versus 3 %, para la enfermedad en estadio IV M1c. Los pacientes tratados con T-VEC o GM-CSF como terapia de primera línea tuvieron una TRD de 24 versus 0 %; sin embargo, los pacientes que recibieron el tratamiento como terapia de segunda línea o posterior tuvieron una TRD de 10 versus 4 %.
- La mediana de duración de la exposición a T-VEC fue de 23 semanas (5,3 meses); 26 pacientes estuvieron expuestos durante más de 1 año. Los efectos adversos (EA) más comunes en el grupo de T-VEC fueron fatiga (50 %), escalofríos (49 %), pirexia (43 %), náuseas (36 %), enfermedad parecida a la gripe (30 %) y dolor en el sitio de la inyección. La tasa de interrupción del tratamiento debida a los efectos tóxicos de T-VEC fue de 4 versus 2 % en el grupo de GM-CSF. De las 10 muertes de pacientes tratados con T-VEC, 8 se consideraron debidas a PD-1, salmonelosis o infarto de miocardio; ninguna se consideró relacionada con el tratamiento según los hallazgos del investigador.
Precauciones: el T-VEC es un VHS vivo atenuado que puede causar una infección herpética diseminada potencialmente mortal. Es de uso contraindicado para pacientes con inmunodeficiencia o embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con las lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico que se deben tomar para la preparación, administración y manejo de este producto.
En la ficha técnica de la FDA en inglés se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.
Inmunoterapia
Inhibidores de puntos control
Anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 y el ligando de la proteína de muerte programada 1
La vía PD-1 es una vía inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La inhibición de esta vía produce activación y expansión de células T y aumenta sus funciones efectoras. La PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2. La FDA aprobó dos anticuerpos contra PD-1, pembrolizumab y nivolumab, a partir de mejoras en la SG observadas en ensayos aleatorizados.
Pembrolizumab
Datos probatorios (pembrolizumab):
- Pacientes con tratamiento previo. En un estudio se asignó al azar a 173 pacientes (de melanoma irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad durante las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab, que expresaban una mutación V600 en BRAF, y había recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF) para recibir una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran tratamiento inmunodepresor o antecedentes de efectos adversos inmunitarios graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
- La mediana de edad fue de 61 años; 60 % eran hombres, 67 % tenía un puntaje del EF de ECOG de 0 y 33 % tenía un puntaje de EF de ECOG de 1. De los pacientes, 18 % tenían tumores con una mutación V600 en BRAF, 39 % tenían concentraciones elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH), 64 % presentaban enfermedad M1c, 9 % tenían metástasis encefálicas y 72 % se habían sometido a dos o más tratamientos para una enfermedad avanzada. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta general (TRG), según los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[2][Grado de comprobación: 1iiDiv]
- La TRG determinada por una revisión central independiente fue de 26 % (IC 95 %, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg: 1 RC y 20 RP en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes se siguieron por lo menos durante 6 meses. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas duraderas de 1,4+ a 8,5+ meses.
- La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26 %): 20 respuestas en 76 pacientes. Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.
- La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.
El pembrolizumab se suspendió por EA en 7 % de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3 % de los EA se relacionaban con el fármaco. Los EA más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg fueron los siguientes:
- Fatiga (33 vs. 37 %).
- Prurito (23 vs. 19 %).
- Exantema (18 vs. 18 %).
Otros EA frecuentes fueron tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA graves más frecuentes que se presentaron en más de 2 % de 411 pacientes tratados con pembrolizumab fueron insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EA inmunitarios graves y de importancia clínica fueron neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.
En la ficha técnica de la FDA en inglés, se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
- Pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico internacional (KEYNOTE 006 [NCT01866319]) 834 pacientes con melanoma metastásico se asignaron al azar en una proporción de 1:1:1 a recibir pembrolizumab (10 mg/kg intravenosos cada 2 o 3 semanas) o 4 ciclos de ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas).[3] Los pacientes se estratificaron según el EF de ECOG (0 vs. 1), el tipo de terapia (primera línea vs. segunda línea) y la expresión de PD-L1 (presente vs. ausente). Los criterios principales de valoración fueron la SSP y la SG.[3][Grado de comprobación: 1iiA]
Cerca de 66 % de los pacientes no habían recibido antes terapia sistémica para melanoma en estadio avanzado. Se encontraron mutaciones V600 en BRAF en 36 % de los pacientes y, de ellos, casi 50 % habían recibido tratamiento con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones V600 en BRAF con concentraciones altas de LDH ni enfermedad sintomática o de progresión rápida que no habían recibido terapia anti-BRAF (que podría proporcionar un beneficio clínico rápido). Se observó PD-L1 en las muestras de tejido de casi 80 % de los pacientes.
- El análisis por protocolo de la SG definitivo se llevó a cabo en el momento de una mediana de seguimiento de 23 meses. No se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos de pembrolizumab; sin embargo, la SG fue de 16,0 meses en el grupo de ipilimumab (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,68; IC 95 %, 0,53−0,87 para pembrolizumab cada 2 semanas vs. ipilimumab; P = 0,0009 y 0,68; IC 95 %, 0,53−0,86 para pembrolizumab cada 3 semanas vs. ipilimumab; P = 0,0008). La tasa de supervivencia a los 24 meses fue de 55 % en los grupos que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas y cada 3 semanas en comparación con 43 % en el grupo de ipilimumab.[4]
- Se observó un beneficio en todos los subgrupos, excepto en los pacientes con tumores que no tenían PD-L1. Sin embargo, debido a que este subgrupo fue pequeño (18 % de los pacientes) y el IC fue amplio, no es posible extraer conclusiones definitivas de este estudio.
Nivolumab
Datos probatorios (nivolumab):
- Pacientes con tratamiento previo. La aprobación acelerada se basó en un análisis interino no comparativo planificado que se hizo con los primeros 120 pacientes que recibieron nivolumab y se habían sometido a por lo menos 6 meses de seguimiento en el marco del ensayo multicéntrico sin anonimato (CheckMate 037 [NCT01721746]) en el que los pacientes se asignaron al azar (2:1) a nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o una quimioterapia elegida por el investigador (dacarbazina 1000 mg/m2 intravenosa cada 3 semanas o la combinación de carboplatino [área bajo la curva de 6] cada 3 semanas y paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas).[Ficha técnica de la FDA, en inglés][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para participar los pacientes debían tener un melanoma irresecable o metastásico que progresó después del tratamiento con ipilimumab o con un inhibidor de BRAF (si presentaban una mutación V600 en BRAF). Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran tratamiento inmunodepresor o antecedentes de EA inmunitarios graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
- La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años; 65 % de los pacientes eran hombres y en 58 % de los pacientes tenía un puntaje de EF de ECOG de 0. Asimismo, 22 % de los pacientes presentaban una mutación V600 en BRAF; 76 % presentaban enfermedad M1c; 56 % tenían una concentración elevada de LDH; 18 % tenían antecedentes de metástasis encefálicas y 68 % se habían sometido a dos o más terapias sistémicas por enfermedad metastásica.
- La TRG y la SG fueron los criterios principales de valoración. La TRG fue de 32 % (IC 95 %, 23–41 %) con 4 RC y 34 RP evaluadas con los criterios RECIST 1.1 en una revisión central independiente. De los 38 pacientes que presentaron respuestas, 33 (87 %) tenían respuestas duraderas de 2,6+ a 10,0+ meses.
- Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.
- El análisis de inocuidad se hizo con 268 pacientes. Se suspendió la administración de nivolumab debido a EA en 9 % de los pacientes. Se produjeron EA graves en 41 % de los pacientes y se presentaron EA de grados 3 y 4 en 42 % de los pacientes. Los efectos adversos más comunes fueron exantema, tos, infección en las vías respiratorias superiores y edema periférico. Otros efectos adversos importantes incluyeron arritmia ventricular, iridociclitis, aumento de la amilasa y la lipasa, mareos y neuropatía.
En la ficha técnica de la FDA se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
- Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble (CheckMate 066 [NCT01721772]) con 418 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV, sin mutación en BRAF, se asignaron al azar (1:1) a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) y un placebo idéntico a dacarbazina (cada 3 semanas) o dacarbazina (1000 mg/m2 cada 3 semanas con un placebo idéntico a nivolumab cada 2 semanas). El criterio principal de valoración fue la SG.[5][Grado de comprobación: 1iA ] El ensayo se llevó a cabo en 80 centros de Europa, Israel, Australia, Canadá y América del Sur, en países en los que la dacarbazina ha sido el tratamiento estándar de primera línea para pacientes sin una mutación en BRAF.
- Durante la evaluación de inocuidad, el Consejo de Vigilancia de Datos y Seguridad (DMSB) indicó una posible diferencia en la SG. El 10 de junio de 2014, se revisó un informe abreviado de un bloqueo provisional no planificado de la base de datos en el que se observó una diferencia significativa de la SG en favor de nivolumab. El DMSB recomendó que se desenmascarara la asignación del estudio y que se permitiera la administración de nivolumab a los pacientes que recibían dacarbazina. El tamaño de la muestra previsto era de alrededor de 410 pacientes; se alcanzaron a inscribir 418 pacientes.
- En los resultados de la parte del estudio que se hizo con enmascaramiento doble antes de la modificación que permitió el cambio de tratamiento, se observó que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo nivolumab y que la SG fue de 10,8 meses (IC 95 %, 9,3–12,1) en el grupo de dacarbazina. La tasa de SG a 1 año fue de 72,9 % (IC 95 %, 65,5–78,9 %) en el grupo nivolumab y de 42,1 % (IC 95 %, 33,0–50,9 %) en el grupo de dacarbazina. El CRIde muerte fue de 0,42; IC 99,79 %, 0,25-0,73; P < 0,001).
- Los EA más comunes en el grupo de nivolumab fueron fatiga (19,9 %), prurito (17 %), náuseas (16,5 %) y diarrea (16 %). En el grupo nivolumab, 6,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento del estudio debido a EA, en comparación con 11,7 % de los pacientes en el grupo de dacarbazina. Los EA con un posible origen inmunitario fueron de tipo gastrointestinal, hepático, pulmonar, renal, endocrino y dermatológico; sin embargo, la mayoría de estos se resolvieron al retrasar el tratamiento del estudio, administrar glucocorticoides o ambas estrategias, según las directrices de administración del nivolumab. No se notificaron muertes por EA farmacológicos en ninguno de los grupos.
- Cambio en el régimen de dosificación de nivolumab para el melanoma metastásico.
- En un análisis poblacional de repuesta farmacocinética y de respuesta en función de la dosis de exposición, una dosis fija de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas se consideró equivalente al régimen de dosis de 3 mg/kg desde el punto de vista farmacocinético. La inocuidad y eficacia clínica de las dos dosis fueron similares para diferentes pesos corporales y tipos de tumor (melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales).[6]
- El régimen de dosificación aprobado por la FDA para la monoterapia cambió de 3 mg/kg a 240 mg intravenosos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o cuando se presenten efectos tóxicos intolerables. El régimen de dosificación de 1 mg/kg intravenosos de nivolumab combinado con ipilimumab no cambia hasta que se completa la terapia con ipilimumab; en ese momento, el régimen cambia a una dosis de 240 mg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se presenten efectos tóxicos intolerables.
Anticuerpo contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico
Ipilimumab
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.
Se demostró el beneficio clínico del ipilimumab para prolongar la SG en ensayos aleatorizados, y la FDA lo aprobó en 2011. Los resultados de dos ensayos aleatorizados prospectivos internacionales en los que participaron pacientes con tratamiento previo o sin este, también respaldan la administración de ipilimumab.[7,8]
Datos probatorios (ipilimumab):
- Pacientes con tratamiento previo. En un ensayo aleatorizado multinacional con enmascaramiento doble de 3 grupos (3:1:1) y doble placebo, participaron 676 pacientes ya tratados que tenían una enfermedad irresecable en estadios III o IV que expresaba HLA-A*0201. Se asignó al azar a 403 pacientes para recibir ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis) con una vacuna peptídica de glicoproteína 100 (gp100). De los participantes, 137 pacientes recibieron ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis) y 136 pacientes recibieron la vacuna de gp100. Los pacientes se estratificaron según el estado de metástasis al inicio y el antecedente de tratamiento con IL-2. Al inicio, 82 pacientes tenían metástasis encefálicas.[8][Grado de comprobación: 1iA]
- La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab solo, de 10,1 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab con la vacuna de gp100 y de 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab con la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).
- Después de 1 año, se observó en un análisis que seguían vivos 25 % de los pacientes que solo recibieron la vacuna, en comparación con 44 % de los pacientes que recibieron ipilimumab en monoterapia y 45 % los que recibieron ipilimumab con la vacuna.
- Se presentaron EA inmunitarios graves de grados 3 o 4 en 10 a 15 % de los pacientes tratados con ipilimumab. Los EA inmunitarios graves más frecuentes fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos efectos exigieron la interrupción de la terapia y la administración de antiinflamatorios, como corticoesteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral α).
- Se notificaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1 %) y 7 muertes relacionadas con EA inmunitarios graves.
- Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional multicéntrico, 502 pacientes no tratados antes para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ipilimumab (10 mg/kg) con dacarbazina (850 mg/m2) o placebo con dacarbazina (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de dacarbazina sola cada 3 semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de la dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la supervivencia. Los pacientes se estratificaron según el EF de ECOG y el estadio metastásico. Alrededor de 70 % de los pacientes tenía un puntaje de EF de ECOG de 0 y el resto, de 1. Cerca de 55 % de los pacientes presentaba enfermedad en estadio M1c.[7][Grado de comprobación: 1iA]
- La mediana de SG fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab y dacarbazina versus 9,1 meses (IC 95 % 7,8–10,5) para el grupo de placebo y dacarbazina. Las tasas de supervivencia en el grupo de ipilimumab y dacarbazina fueron de 47,3 % a 1 año, 28,5 % a 2 años, y 20,8 % a 3 años (CRIde muerte, 0,72; P < 0,001); y en el grupo de placebo y dacarbazina, las tasas fueron de 36,3 % a 1 año, 17,9 % a 2 años, y 12,2 % a 3 años.
- En este estudio, los EA farmacológicos más frecuentes fueron de tipo inmunitario. Se observaron EA inmunitarios graves de grado 3 o 4 en 38,1 % de los pacientes tratados con ipilimumab y dacarbazina versus 4,4 % de los pacientes tratados con placebo y dacarbazina; los efectos más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.
- No se notificaron muertes relacionadas con los fármacos.
Médicos y pacientes deben tener en cuenta que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluso con posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía del fabricante para el tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas.[9]
Dosis altas de interleucina-2
La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 porque se encontraron RC duraderas en 8 estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen dosis altas de IL-2 con otros tipos de tratamientos repetidos, o en los que se evalúe el efecto relativo en la SG.
Datos probatorios (dosis altas de IL-2):
- Las siguientes conclusiones se obtuvieron a partir de un análisis conjunto de 270 pacientes en 8 ensayos mono o multiinstitucionales realizados entre 1985 y 1993 en 22 instituciones:
- La tasa de RC para las dosis altas de IL-2 es de 6 a 7 %.[10]
- Al cabo de una mediana de seguimiento de por lo menos 7 años para los sobrevivientes, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de por lo menos 59 meses.[11]
Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área de investigación activa.
Inhibición doble de puntos de control
Las células T expresan al mismo tiempo varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que el bloqueo simultáneo de dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, quizá es más eficaz que el bloqueo de un solo receptor.[12] Esto condujo a un ensayo de fase III (NCT01844505) en el que se comparó la administración en monoterapia de cada fármaco con la administración combinada.
Inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico e inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1
Datos probatorios (ipilimumab y nivolumab):
- Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble internacional (CheckMate 067), 945 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV no tratado antes se asignaron al azar en una proporción 1:1:1 a los siguientes tratamientos:
- Grupo 1: nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas y placebo.
- Grupo 2: nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego, nivolumab 3 mg cada 2 semanas.
- Grupo 3: ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis y placebo.
La SSP y SG fueron los criterios principales de valoración. El estudio se potenció para comparar la combinación de nivolumab con ipilimumab y la monoterapia de ipilimumab o para comparar ambas monoterapias; el estudio no se potenció para comparar la combinación de ipilimumab con nivolumab y la monoterapia de nivolumab.
Los pacientes se estratificaron según la expresión tumoral de PD-L1 evaluada en un laboratorio central mediante pruebas inmunohistoquímicas (resultado positivo vs. negativo o indeterminado), el estado de mutación en BRAF (mutación V600 vs. tipo natural) y el estadio del American Joint Committee on Cancer.[13][Grado de comprobación: 1iiA]
- Al inicio del estudio 74 % de los pacientes tenía una puntuación de EF de ECOG de 0; 36 % tenía una concentración alta de LDH; 31,5 % presentaba una mutación en BRAF y 58 % tenía una enfermedad en estadio M1c. Una minoría de los pacientes (23,6 %) tenía un tumor con expresión de PD-L1.
- El análisis prospectivo del criterio principal de valoración de SSP se realizó después de por lo menos 9 meses de seguimiento. El tratamiento con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab produjo una SSP significativamente más prolongada que el tratamiento con ipilimumab solo. Los resultados fueron uniformes entre los factores de estratificación predefinidos. La mediana de la SSP fue de 6,9 meses (IC 95 %, 4,3–9,5) con nivolumab; de 11,5 meses (IC 95 %, 8,9–16,7) con nivolumab e ipilimumab; y de 2,9 meses (IC 95 %, 2,8–3,4) con ipilimumab.
- El análisis prospectivo del criterio principal de valoración de SG se realizó después de 28 meses. Después de que se notificaron 467 defunciones la tasa de SG fue de 59 % en el grupo de nivolumab, de 64 % en el grupo de tratamiento combinado y de 45 % en el grupo de ipilimumab (CRIde muerte para la combinación vs. ipilimumab, 0,55 [IC 98 %, 0,42–0,72; P< 0,001]; CRIde muerte para nivolumab vs. ipilimumab, 0,63 [IC 98 %, 0,48-0,81; P< 0,001]).[14]
- En un análisis descriptivo realizado después de un seguimiento mínimo de 36 meses, se encontraron los siguientes datos:
- Las tasas de SG fueron de 52 % en el grupo de nivolumab, 58 % en el grupo de tratamiento combinado y de 34 % en el grupo de ipilimumab.
- En el grupo de tratamiento combinado no se alcanzó la mediana de SG (IC 95 %, 38,2 meses–no alcanzada). La mediana de SG en los grupos de monoterapia con nivolumab o ipilimumab fue de 37,6 meses (IC 95 %, 29,1–no alcanzada) y 19,9 meses (IC 95 %, 16,9–24,6), respectivamente.
- El CRIde muerte para la combinación versus ipilimumab fue de 0,55 (IC 99,5 %, 0,45–0,69; P < 0,001); para nivolumab versus ipilimumab, el CRI fue de 0,65 (IC 99,5 %, 0,53–0,80; P < 0,001).
- El grupo de tratamiento combinado presentó el mayor número de EA y necesitó someterse a una vigilancia rigurosa. Los EA de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento se presentaron en 16,3 % de los pacientes del grupo de nivolumab, 27,3 % de los pacientes del grupo de ipilimumab y 55 % de los pacientes del grupo tratamiento combinado. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad en los dos grupos de monoterapia: 49 % con nivolumab y 65 % con ipilimumab. La razón más frecuente para la interrupción del tratamiento en el grupo de tratamiento combinado fueron los efectos tóxicos (38 %).
- Se notificaron 4 defunciones relacionadas con el tratamiento debidas a las siguientes causas: neutropenia (grupo de nivolumab), perforación del colon (grupo de ipilimumab), necrosis hepática y miocarditis autoinmunitaria (combinación de ipilimumab y nivolumab).
- El análisis de la relación entre la expresión de PD-L1 y la SG a 3 años indicó que el grado de expresión solo es un biomarcador muy deficiente para predecir la SG.
- Melanoma metastásico en el encéfalo. Los pacientes que tenían por lo menos una metástasis encefálica medible no irradiada fueron aptos para recibir un tratamiento sistémico con inmunoterapia dual en un ensayo multicéntrico sin anonimato de fase II (CheckMate 204 [NCT02320058]).[15][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Tampoco debían tener necesidad de intervención inmediata, signos o síntomas neurológicos, ni antecedentes de tratamiento con glucocorticoides durante los 14 días previos al inicio del tratamiento en estudio. Se permitió la participación de pacientes sometidos antes a radiocirugía estereotáctica o escisión de hasta 3 metástasis encefálicas. No se exigió que se confirmara la expresión de PD-L1.
El tratamiento fue nivolumab (1 mg/kg) e ipilimumab (3 mg/kg) cada 3 semanas hasta 4 dosis, seguido de nivolumab (3 mg/kg) cada 2 semanas hasta que se presentara progresión o toxicidad inaceptable.
El criterio principal de valoración fue la tasa de beneficio intracraneal desde el punto de vista clínico según la evaluación del investigador mediante los criterios RECIST, que se definió como el porcentaje de pacientes con RC, RP o enfermedad estable durante por lo menos 6 meses. En 28 sitios de los Estados Unidos, se inscribieron 101 pacientes, 94 de los cuales se siguieron durante un mínimo de 6 meses. Los datos de esta población se presentan a continuación.
- Se observó beneficio clínico (en el encéfalo) en 57 % de los pacientes (IC 95 %, 47–68); 24 pacientes (26 %) presentaron una RC, 28 pacientes (30 %) una RP, y 2 pacientes (2 %) una enfermedad estable que duró 6 meses o más. Se encontraron tasas de respuesta objetiva parecidas (50 %) en pacientes con lesiones extracraneales, aunque menos pacientes presentaron una RC (7 %).
- En un análisis de subgrupos se indicó que se presentaron respuestas en pacientes con expresión de PD-L1 y sin expresión de esta molécula (se desconocía el estado al inicio del estudio en 20 de 94 pacientes).
- La mediana de seguimiento de 94 pacientes fue de 14 meses. La mediana de tiempo hasta obtener la respuesta intracraneal fue de 2,3 meses (intervalo, 1,1−10,8), y el tiempo hasta obtener la respuesta extracraneal fue de 2,1 meses (intervalo, 1,1−15,0).
- El efecto adverso relacionado con el tratamiento más común y de cualquier grado en el sistema nervioso central fue cefalea (21 pacientes [22 %]), con presentación de cefalea de grado 3 o 4 en 3 pacientes (3 %). Otros efectos adversos neurológicos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron edema cerebral (2 pacientes [27%]), hemorragia intracraneal (1 paciente [1 %]), neuropatía motora periférica (1 paciente [1 %]) y síncope (1 paciente [1 %]). Cada uno de estos efectos adversos llevó a la interrupción del tratamiento; en un caso se notificó neuropatía motora periférica irreversible. Un investigador determinó que una muerte se relacionó con el tratamiento del estudio (miocarditis inmunitaria de grado 5).
- Se documentó progresión en 33 pacientes (35 %); progresión intracraneal sola en 17 pacientes (18 %), progresión extracraneal sola en 4 pacientes (4 %), y progresión en sitios intra y extracraneales en 12 pacientes (13 %).
Inhibidores de la transducción de señales
Hasta la fecha los estudios indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), en monoterapia o tratamiento combinado quizás tengan un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no lo curen.
Inhibidores de BRAF
No se aconseja el tratamiento con inhibidores de BRAF para el melanoma con BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos demostraron que los inhibidores de BRAF a veces estimulan, en lugar de inhibir, la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) en células tumorales con BRAF de tipo natural o que tienen mutaciones ubicadas secuencia arriba en el gen RAS.[16,17,18,19]
Vemurafenib
El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa la inhibición selectiva de la cinasa BRAF y fue aprobado por la FDA en 2011 para usarlo en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que expresan la mutación V600E en BRAF.
Datos probatorios (vemurafenib):
- Pacientes sin tratamiento previo. La aprobación del vemurafenib se respaldó con los resultados de un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que 2107 pacientes con melanoma en estadios IIIC o IV sin tratamiento previo se sometieron a la prueba Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test y se detectó la mutación V600 en BRAF en 675 pacientes.[20] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces al día) o dacarbazina (1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). Los criterios principales de valoración fueron las tasas de SG y de SSP. En el análisis interino programado, el DMSB determinó que ambos criterios de valoración (SG y SSP) cumplieron con los requisitos predefinidos para la significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera el cambio de tratamiento para que los pacientes asignados a dacarbazina recibieran vemurafenib.[20][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
- Se evaluó la SG de 675 pacientes y se concluyó que la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de dacarbazina aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran preliminares por lo que no permitían trazar las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.
- El CRIde muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95 %, 0,26–0,55; P < 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib y en cada subgrupo predefinido por características específicas, por ejemplo, edad, sexo, EF de ECOG, estadio tumoral, LDH y región geográfica.
- El CRI de progresión tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95 %, 0,20–0,33; P < 0,001). El cálculo de la mediana de SSP fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de dacarbazina.
- De todos los pacientes, 20 presentaban mutaciones diferentes a V600E en BRAF: 19, V600K en BRAF y 1, V600D en BRAF. De los pacientes que tenían la mutación V600K en BRAF, 4 respondieron al vemurafenib.
- Los EA exigieron la modificación o la interrupción de la dosis en 38 % de los pacientes que recibieron vemurafenib y en 16 % de los que recibieron dacarbazina. Los EA más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas, artralgia y fatiga. En 18 % de los pacientes se presentaron casos de carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos, que se trataron con resección simple. Los EA más comunes con la dacarbazina fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutropenia. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
- Pacientes con tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a 132 pacientes con mutaciones V600E en BRAF o V600K en BRAF para que recibieran 960 mg de vemurafenib por vía oral 2 veces al día. De los pacientes inscritos, 61 % presentó enfermedad en estadio M1c y 49 % tenía una concentración elevada de LDH. Todos los pacientes habían recibido uno o más tratamientos previos para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
- Un comité de revisión independiente notificó una tasa de respuesta de 53 % (IC 95 %, 44–62 %); 8 pacientes (6 %) alcanzaron una RC.
- Según la evaluación del comité de revisión independiente, la duración media de la respuesta fue de 6,7 meses (IC 95 %, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las 6 semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta después de recibir 6 meses de tratamiento.
Dabrafenib
El dabrafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF; la FDA lo aprobó en 2013 para su uso en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen una mutación V600E en BRAF detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas con BRAF de tipo natural porque los experimentos in vitro indican que a veces se presenta una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que causa promoción tumoral.
Datos probatorios (dabrafenib):
- En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la dacarbazina. Un grupo de 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV y mutaciones V600E en BRAF se asignó al azar en una proporción de 3:1 (150 mg de dabrafenib por vía oral una vez al día o 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). Se permitió la participación de pacientes con el antecedente de tratamiento con IL-2 para la enfermedad en estadio avanzado. El criterio principal de valoración fue la SSP; un comité de revisión enmascarada independiente permitió el cruce de la asignación para los pacientes con progresión de la enfermedad.[22][Grado de comprobación: 1iiDiii]
- En el análisis con 126 episodios, el CRI de la SSP fue de 0,30 (IC 95 %, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSP fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para la dacarbazina. La mediana de duración del seguimiento y el diseño cruzado limitan los datos de SG. La tasa de RP fue de 47 % y la tasa de RC fue de 3 % en los pacientes que recibieron dabrafenib versus una tasa de RP de 5 % y una tasa de RC de 2 % en los que recibieron dacarbazina.
- Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron las complicaciones cutáneas (es decir, hiperqueratosis, papilomas y eritrodisestesia palmoplantar), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se presentaron casos de CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en 4 pacientes, micosis fungoide en 1 paciente y casos nuevos de melanoma en 2 pacientes.
Inhibidores de MEK
Trametinib
El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan la MAPK. En los datos preclínicos se indica que los inhibidores de MEK pueden impedir la proliferación e inducir la destrucción celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF.
En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen mutaciones V600E o V600K en BRAF, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.
Datos probatorios (trametinib):
- En un estudio un grupo de 1022 pacientes se sometió a detección de mutaciones en BRAF y se identificaron 322 pacientes aptos para participar (281 con una mutación V600E en BRAF, 40 con una mutación V600K en BRAF y 1 con ambas mutaciones).[23] Se permitió el antecedente de un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico); aunque no se permitió el antecedente de tratamiento con inhibidores de BRAF o MEK. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía intravenosa (dacarbazina 1000 mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas). Se permitió que los pacientes asignados al azar a quimioterapia cambiaran al otro tratamiento; por lo tanto, el criterio principal de valoración fue la SSP.
- La SSP evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en el grupo de trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSP o muerte, 0,45; IC 95 %, 0,33–0,63; P < 0,001). Se obtuvieron resultados similares en una revisión radiológica con enmascaramiento del grupo de tratamiento. No se ha alcanzado la mediana de SG.
- Se presentaron EA que condujeron a la interrupción de la dosis en 35 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 22 % de los pacientes del grupo de quimioterapia. Se presentaron EA que condujeron a la reducción de la dosis en 27 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 10 % de los pacientes del grupo de quimioterapia.
- Los EA más frecuentes fueron exantema, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. Se presentaron EA graves, aunque poco frecuentes, relacionados con el trametinib como cardiomiopatía (7 %), enfermedad pulmonar intersticial (2,4 %), retinopatía serosa central (<1 %) y oclusión venosa retiniana (<1 %). Durante el estudio no se observaron CCE cutáneos. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
Cobimetinib
El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1, fue aprobado por la FDA en 2015 para usarlo en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).
Inhibidores de KIT
Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[24,25,26] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.
Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales
En ensayos aleatorizados de fase III, se comparó la eficacia de tres combinaciones de inhibidores de BRAF-MEK con los inhibidores de BRAF en monoterapia y se demostró de manera uniforme que la terapia combinada tiene una eficacia superior.
La resistencia secundaria a la monoterapia con un inhibidor de BRAF en pacientes con mutaciones V600 en BRAF a veces se relaciona con la reactivación de la vía MAPK. En consecuencia, las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que bloquean varios sitios de la misma vía o vías múltiples constituyen un área de investigación activa.
Inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK
Dabrafenib y trametinib
Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):
- Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III con enmascaramiento doble sin entrecruzamiento (COMBI-d [NCT01584648]) , 423 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV no tratados antes con mutaciones V600E o V600K en BRAF se asignaron al azar a recibir la combinación de dabrafenib (150 mg oral 2 veces al día) y trametinib (2 mg oral una vez al día), o de dabrafenib con placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. El protocolo incluyó un análisis interino predefinido de la SG en el momento del análisis del criterio principal de valoración. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la concentración inicial de LDH y el genotipo de BRAF.[27][Grado de comprobación: 1iDiii]
- La mediana de SSP fue de 9,3 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib y placebo. El de muerte o progresión fue de 0,75 (IC 95 %, 0,57–0,99; P = 0,03). En los datos actualizados en el momento del análisis final de la SG se encontró una mediana de SSP de 11,0 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib y placebo. El CRI de SSP o muerte fue de 0,67 (IC 95 %, 0,53–0,84; P = 0,0004; no ajustado para cada prueba).[28]
- Se llevó a cabo el análisis predefinido final de la SG cuando se presentaron 70 % de los episodios. La mediana de la SG fue de 25,1 meses en el grupo de dabrafenib y trametinib (66 % de los episodios) comparada con 18,7 meses en el grupo de dabrafenib y placebo (76 % de los episodios). El CRI fue de 0,71 (IC 95 %, 0,55–0,92; P = 0,01).
- Se notificó la interrupción permanente de los fármacos del estudio en 9 % de los pacientes del grupo de la combinación y en 5 % de los pacientes que recibieron dabrafenib solo.
- La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en ambos grupos: 35 % para la combinación y 37 % para el dabrafenib solo. Se presentó pirexia, que fue más frecuente en el grupo de combinación y se trató de inmediato con un cese temporal del fármaco en cualquiera de los grupos; es posible que el uso de glucocorticoides profilácticos prevenga los episodios recidivantes de esta complicación. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, como el CCE cutáneo, que se piensa están relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes cuando se añadió el inhibidor de MEK. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron disminución de la fracción de eyección y coriorretinopatía.
- Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional sin enmascaramiento de fase III (COMBI-v [NCT01597908]), 704 pacientes de melanoma metastásico no tratados antes que tenían una mutación V600 en BRAF se asignaron al azar a recibir las dosis estándar de la combinación de dabrafenib y trametinib, o vemurafenib solo como terapia de primera línea. El criterio principal de valoración fue la SG.[29][Grado de comprobación: 1iiA]
- Se planificó un análisis interino de la SG cuando se presentaran 202 de los 288 episodios finales. Según el protocolo, el DMSB utilizó los límites de eficacia ajustados para los episodios reales (222) (P bilateral < 0,0214 para la eficacia y P > 0,2210 para la inutilidad del tratamiento). El DMSB recomendó la interrupción del estudio para la evaluación de eficacia, y el análisis interino se convirtió en el análisis final de la SG. Se redactó una enmienda del protocolo para permitir el cambio de los pacientes al grupo de tratamiento combinado.
- Se notificaron 100 defunciones (28 %) en el grupo de combinación y 122 defunciones (35 %) en el grupo de vemurafenib (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,53–0,89; P = 0,005). La mediana de SG de los pacientes tratados con vemurafenib fue de 17,2 meses; la mediana no se alcanzó en el grupo de tratamiento combinado.
- Pacientes sin tratamiento previo. En un análisis conjunto de 563 pacientes asignados al azar a recibir dabrafenib y trametinib en los ensayos (descritos arriba) COMBI-d (con enmascaramiento doble) y COMBI-v (sin anonimato) , se obtuvieron resultados de cerca de 5 años.[30] Después del estudio, el 53 % de los pacientes recibió tratamiento subsecuente, de estos pacientes dos tercios recibió inmunoterapia.
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 22 meses (intervalo, 0−76 meses), 63 % de los pacientes había fallecido (64 % del ensayo COMBI-d y 61 % del COMBI-v).
- La tasa de SG a 5 años calculada fue de 34 % (IC 95 %, 30−38 %) y la tasa SSP evaluada por el investigador fue de 19 % (IC 95 %, 15−22 %).
- La RC, que se presentó en 109 pacientes (19 %) se asoció con una tasa de SG a 5 años de 71 % (IC 95 %, 62−79 %).
Vemurafenib y cobimetinib
Datos probatorios (vemurafenib y cobimetinib):
- Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III, 495 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV no tratados antes que tenían la mutación V600 en BRAF se asignaron al azar a recibir la combinación de vemurafenib (960 mg por vía oral una vez al día) y cobimetinib (60 mg por vía oral una vez al día durante 21 días, seguido de 7 días de descanso) o vemurafenib con placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. No se permitió el cambio de tratamiento en el momento del análisis de SSP. Los pacientes se estratificaron según el estadio y la región geográfica. Se predefinieron dos análisis interinos de la SG, el primero en el momento del análisis del criterio principal de valoración.[31][Grado de comprobación: 1iDiii]
- La mediana de SSP fue de 9,9 meses para la combinación versus 6,2 meses para los pacientes tratados con vemurafenib y placebo. El CRIde progresión o muerte fue de 0,51 (IC 95 %, 0,39–0,68; P = 001).
- El primer análisis interino de la SG fue preliminar por los pocos episodios en ambos grupos; por lo tanto, no se alcanzó la mediana de supervivencia en ninguno de los grupos de estudio.
- La tasa de retirada del tratamiento por efectos adversos fue similar en los grupos: tasa de 13 % en el grupo de combinación y tasa de 12 % en el grupo de vemurafenib solo. Se notificaron 6 muertes por EA en el grupo de combinación y 3 muertes por EA en el grupo de vemurafenib solo.
- La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en los grupos: tasa de 62 % en el grupo de combinación y tasa de 58 % en el grupo de vemurafenib solo. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron coriorretinopatía, desprendimiento de retina, disminución de la fracción de eyección y prolongación del intervalo QT. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, como el CCE cutáneo, que se piensa están relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes cuando se añadió el inhibidor de MEK.
Encorafenib y binimetinib
El encorafenib es un fármaco micromolecular inhibidor de BRAF que se aprobó para usarlo en combinación con binimetinib, un fármaco micromolecular inhibidor de MEK, para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico con una mutación V600E o V600K en BRAF, identificada mediante una prueba aprobada por la FDA. La combinación demostró mejorar la SSP y la SG en comparación con el vemurafenib; sin embargo, ninguno se aprobó para el uso en monoterapia.
Datos probatorios (encorafenib y binimetinib):
- Pacientes sin tratamiento previo ni progresión después de la inmunoterapia de primera línea. En un ensayo internacional sin anonimato de fase III (COLUMBUS [NCT01909453]), 577 pacientes de melanoma en estadios IIIB, IIIC o IV con una mutación V600 en BRAF se asignaron en una proporción de 1:1:1 a recibir encorafenib (450 mg al día) y binimetinib (45 mg 2 veces al día) o encorafenib en monoterapia (300 mg al día) o vemurafenib en monoterapia (960 mg 2 veces al día).[32,33] El criterio principal de valoración fue la SSP en el grupo de combinación versus el grupo de monoterapia de vemurafenib, según la evaluación enmascarada del comité de revisión independiente; la SG fue un criterio de valoración secundario.
- Pocos pacientes (cerca de 5 %) habían recibido terapia con inhibidores de puntos de control.
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,6 meses, la mediana de SSP fue de 14,9 meses (IC 95 %, 11,0–18,5) con la combinación versus 7,3 meses (IC 95 %, 5,6–8,2) con vemurafenib. El CRIde progresión o muerte fue de 0,54 (IC 95 %, 0,41–0,71; P bilateral < 0,0001).
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 36,8 meses para el criterio secundario de valoración de SG, se encontró que los pacientes del grupo de la combinación tuvieron una mediana de SG de 33,6 meses (IC 95 %, 24,4–39,2) versus 16,9 meses (IC 95 %, 14,0–24,5) para los pacientes tratados con vemurafenib (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,47–0,79; P < 0,0001). Se administraron otros tratamientos posteriores después de la interrupción del medicamento del estudio a 42 % de los pacientes del grupo de combinación y a 62 % de los pacientes del grupo de vemurafenib.[32,33][Grado de comprobación: 1iiA]
- La incidencia de EA de grado 3 y 4 fue de 58 % en el grupo de terapia combinada y de 63 % en el grupo de vemurafenib. Se presentaron EA graves en 34 % del grupo de combinación y 37 % del grupo de vemurafenib. Los EA más comunes en el grupo de combinación fueron síntomas gastrointestinales, elevación de la γ-glutamil transferasa (GGT), elevación de la creatina-fosfocinasa (CPK), disfunción del ventrículo izquierdo (8 %) y retinopatía grave (20 %), la mayoría de estos efectos fueron de grado 1 o 2 (en la ficha técnica del medicamento se indican directrices para la vigilancia). Los pacientes que recibieron vemurafenib presentaron más pirexia y efectos tóxicos cutáneos. La administración del fármaco en estudio se interrumpió debido a EA en 15 % del grupo de combinación y 17 % del grupo de vemurafenib. No se presentaron muertes relacionadas con el tratamiento; no obstante, un participante del grupo de combinación se suicidó.
Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales con inhibidor de PD-L1
Cobimetinib y vemurafenib con atezolizumab
Datos probatorios (cobimetinib y vemurafenib con atezolizumab):
- En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble y controlado con placebo (IMspire150 [NCT02908672]) se asignaron al azar (en una proporción 1:1) a 514 pacientes de melanoma metastásico o irresecable en estadio IIIC que albergaban una mutación V600 en BRAF a recibir terapia de primera línea con cobimetinib y vemurafenib con atezolizumab o placebo.[34] Los criterios de selección fueron tener puntajes de 0 a 1 en el estado funcional (EF) según el ECOG, padecer enfermedad cuantificable y no haber recibido tratamiento sistémico previo para el melanoma metastásico. Se excluyeron a los pacientes con metástasis encefálica progresiva o sin tratar y quienes tenían antecedentes de enfermedades autoinmunitarias graves. Se permitió la participación de los pacientes que recibieron terapia adyuvante previa (14 % de los pacientes).
Después de que los pacientes en ambos grupos recibieron un ciclo de cobimetinib y vemurafenib por 28 días, se les administró atezolizumab (840 mg por vía intravenosa cada 2 semanas) o placebo en adición a la terapia combinada de inhibidores de BRAF-MEK. El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de SSP evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1.
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 19 meses, la mediana de tasa de SSP evaluada por el investigador principal fue de 15 meses (IC 95 %, 11,4−18,4) en el grupo de atezolizumab y de 11 meses (IC 95 %, 9,3−12,7) en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,63−0,97; P = 0,0249).
- Un comité de revisión independiente de la terapia triple encontró una SSP de 16 meses (IC 95 %, 11,3−18,5) en comparación con 12 meses en el grupo de control (IC 95 %, 10,8−14,7) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,67−1,07).
- Las tasas de respuesta objetiva y las RC de los dos grupos fueron similares.
- Los datos de la SG son preliminares.
- Los EA graves y las interrupciones al tratamiento debido a la toxicidad fueron similares en ambos grupos. Se presentaron EA de grado 5 en 7 pacientes de cada grupo. Se consideró que la disfunción hepática de 2 pacientes en el grupo de atezolizumab y la hemorragia pulmonar de 1 paciente en el grupo de control estuvieron relacionados con el tratamiento.
Se desconoce el efecto de la terapia triple en la SG, tampoco se conoce su efecto en comparación con la monoterapia de inhibidores de puntos de control ni en comparación con la terapia secuencial en combinación con la terapia de inhibidores BRAF-MEK, precedida de la inhibición de puntos de control o seguida de esta (ensayo en curso NCT02224781).
Quimioterapia
La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las TRG. En ensayos de fase III se indicó una TRG de 10 a 20 % y se observaron escasas RC. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[7,20,35,36,37] La dacarbazina tuvo un efecto inferior para la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico no tratado antes.
La temozolomida, un alquilante oral que hidroliza la misma porción activa que la dacarbazina, tuvo un efecto similar a la dacarbazina (por vía intravenosa) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[36]
La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de 10 a 20 %.[35,38,39,40] Con frecuencia, las respuestas son transitorias y duran de 3 a 6 meses, aunque a veces se presentan remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una RC.[38,40]
En un ensayo aleatorizado se comparó dacarbazina por vía intravenosa con temozolomida oral; la SG fue de 6,4 meses para la dacarbazina versus 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,92–1,52). Si bien estos datos indicaron similaridad entre la dacarbazina y la temozolomida, no se observó beneficio en la supervivencia con ninguno de los fármacos; por lo tanto, esta similaridad no llevó a que la FDA aprobara la temozolomida.[36][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo multicéntrico EORTC-18032 (NCT00101218) de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 859 pacientes se asignaron al azar para comparar la temozolomida en programación prolongada y dosis gradual con la dacarbazina. No se observaron mejoras en la SG ni la SSP en el grupo de temozolomida y esta programación y dosis causaron más efectos tóxicos que la dosis estándar de dacarbazina en monoterapia.[41][Grado de comprobación: 1iiA]
En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico no tratado (que llevaron a que la FDA aprobara el vemurafenib [20] y el ipilimumab [7]) se usó la dacarbazina para el grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos independientes, se demostró una SG superior para el vemurafenib (en el melanoma con mutación V600 en BRAF) y el ipilimumab, en comparación con la dacarbazina.
Otros fármacos que producen un efecto modesto cuando se usan en monoterapia son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[38,39]
Se probaron regímenes combinados que incorporan quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[42,43] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno,[44,45,46] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia) [10,11,42,47,48,49,50] pero no demuestran mejoras en la SG.
Tampoco se notificó un efecto en la SG en los datos publicados de un metanálisis con 18 ensayos aleatorizados (15 con información de supervivencia) de comparación de quimioterapia y bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón solo o con IL-2).[51][Grado de comprobación:1iiA]
Terapia paliativa local
Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[48,49,50]
A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa en ocasiones alivia los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia sirve para aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[52,53]
- Metástasis encefálicas múltiples.
- Metástasis óseas.
- Compresión de la médula espinal.
No es claro el programa de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis óseas o medulares, pero los programas con dosis altas por fracción a veces se usan para contrarrestar la resistencia tumoral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
- Inmunoterapia en monoterapia o inmunomodulación combinada.
- Terapia dirigida en monoterapia o combinada.
- Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), inhibidores de CDK (cinasa dependiente de ciclina) e inhibidores de BRAF y MEK.
- Antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular parece vincularse con la resistencia a los inhibidores de BRAF.[54]
- Terapia dirigida para ciertas poblaciones de pacientes con melanoma.
- En subgrupos más pequeños de pacientes con melanoma, se encuentran mutaciones activadoras en NRAS (15–20 %), en c-KIT (28–39 % de los melanomas de la piel con lesión solar crónica o melanomas acrales y mucosos) y en CDK4 (<5 %); por el contrario, a menudo se encuentra una mutación en GNAQ en los melanomas uveales. Se estudian en ensayos clínicos el uso de fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones.
- Combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida.
- Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncolíticos).
- Resección quirúrgica completa de toda enfermedad identificable versus el tratamiento médico más eficaz.
- Perfusión de un miembro aislado para el melanoma irresecable en las extremidades.
- Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Referencias:
- Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 33 (25): 2780-8, 2015.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al.: Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 384 (9948): 1109-17, 2014.
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al.: Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 372 (26): 2521-32, 2015.
- Schachter J, Ribas A, Long GV, et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 390 (10105): 1853-1862, 2017.
- Robert C, Long GV, Brady B, et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372 (4): 320-30, 2015.
- Zhao X, Suryawanshi S, Hruska M, et al.: Assessment of nivolumab benefit-risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3-mg/kg dosing regimen in patients with advanced tumors. Ann Oncol 28 (8): 2002-2008, 2017.
- Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011.
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010.
- Yervoy (Ipilimumab): Serious and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions [Medication Guide]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2011. Available online. Last accessed January 12, 2021.
- Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999.
- Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000.
- Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.: Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 372 (21): 2006-17, 2015.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373 (1): 23-34, 2015.
- Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377 (14): 1345-1356, 2017.
- Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 379 (8): 722-730, 2018.
- Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, et al.: Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell 140 (2): 209-21, 2010.
- Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al.: RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature 464 (7287): 431-5, 2010.
- Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al.: RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 464 (7287): 427-30, 2010.
- Su F, Viros A, Milagre C, et al.: RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 366 (3): 207-15, 2012.
- Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.
- Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al.: Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 366 (8): 707-14, 2012.
- Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380 (9839): 358-65, 2012.
- Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al.: Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367 (2): 107-14, 2012.
- Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008.
- Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011.
- Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011.
- Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1877-88, 2014.
- Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015.
- Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 372 (1): 30-9, 2015.
- Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al.: Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 381 (7): 626-636, 2019.
- Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014.
- Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (5): 603-615, 2018.
- Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (10): 1315-1327, 2018.
- Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 395 (10240): 1835-1844, 2020.
- Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999.
- Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000.
- Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004.
- Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995.
- Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.
- Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999.
- Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al.: Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 47 (10): 1476-83, 2011.
- Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.
- Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.
- Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001.
- Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.
- Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998.
- Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000.
- Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000.
- Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999.
- Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001.
- Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007.
- Rate WR, Solin LJ, Turrisi AT: Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (4): 859-64, 1988.
- Herbert SH, Solin LJ, Rate WR, et al.: The effect of palliative radiation therapy on epidural compression due to metastatic malignant melanoma. Cancer 67 (10): 2472-6, 1991.
- Martin MJ, Hayward R, Viros A, et al.: Metformin accelerates the growth of BRAF V600E-driven melanoma by upregulating VEGF-A. Cancer Discov 2 (4): 344-55, 2012.
