Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, células que producen el pigmento melanina y se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de los melanomas se presentan en la piel, también surgen en las mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluso la úvea. Los melanomas uveales son muy diferentes al melanoma cutáneo en aspectos como la incidencia, los factores pronósticos, las características moleculares y el tratamiento. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).
Incidencia y mortalidad
Número estimado de casos nuevos y defunciones por melanoma en los Estados Unidos en 2021:[1]
El cáncer de piel es la neoplasia maligna que se diagnostica con mayor frecuencia en los Estados Unidos; en 2012 se diagnosticaron 5,4 millones de casos de cáncer en 3,3 millones de personas.[1] Aunque el melanoma invasivo representa cerca de 1 % de los cánceres de piel, es el que produce más muertes.[1,2] La incidencia ha aumentado durante los últimos 30 años.[1] Los hombres de edad avanzada tienen el riesgo más alto; sin embargo, el melanoma es el cáncer más frecuente en los adultos jóvenes de 25 a 29 años, y es el segundo cáncer más frecuente en personas de 15 a 29 años.[3] El melanoma ocular es el cáncer de ojo más frecuente; cada año, se diagnostican alrededor de 2000 casos.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo de melanoma son intrínsecos (genéticos y fenotípicos) y extrínsecos (ambientales o de exposición):
(Para obtener más información sobre los factores de riesgo, consultar los sumarios del PDQ Prevención del cáncer de piel y Genetics of Skin Cancer, este último solo disponible en inglés).
Características anatómicas
Exámenes de detección
Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de piel.
Características clínicas
El melanoma se presenta de manera predominante en adultos, más de 50 % de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma se presenta en cualquier sitio, incluso las mucosas y la úvea, en las mujeres es más frecuente en las extremidades y en los hombres es más frecuente en el tronco, la cabeza o el cuello.[4]
Los signos tempranos que indican una transformación maligna de un nevo son los siguientes:
Diagnóstico
Se debe realizar una biopsia, preferiblemente por escisión local, de cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas nunca se deben rasurar ni cauterizar. Un patólogo experto debe examinar las muestras para determinar la microestadificación.
En estudios se concluyó que es difícil diferenciar las lesiones pigmentadas benignas de los melanomas en estadio temprano. Es más, incluso dermatopatólogos expertos pueden tener opiniones diferentes. Con el fin de reducir las probabilidades de un diagnóstico incorrecto, se debe considerar una segunda evaluación por parte de un patólogo experto independiente.[5,6] En los estudios se encontró que varía mucho el grado de consenso entre los patólogos en cuanto al diagnóstico histológico de melanomas y lesiones pigmentadas benignas.[5,6]
Datos probatorios (desacuerdo en la evaluación histológica):
Factores pronósticos
Las características de los tumores primarios y metastásicos afectan el pronóstico. Los factores pronósticos más importantes que se incorporaron en la versión revisada de 2009 de la estadificación del American Joint Committee on Cancer, son los siguientes:[4,7,8,9]
Por lo general, los pacientes más jóvenes, las mujeres y aquellos con melanoma en las extremidades tienen un mejor pronóstico.[4,7,8,9]
Las lesiones satélites microscópicas, registradas como presentes o ausentes, en el melanoma en estadio I a veces indican un factor histológico de pronóstico precario, pero esto es polémico.[10] La presencia de linfocitos infiltrantes tumorales, clasificados como activos, inactivos o ausentes, se estudia como un posible factor pronóstico.[11]
El riesgo de recaída disminuye mucho con el tiempo, aunque no son infrecuentes las recaídas tardías.[12,13]
Sumarios relacionados
Los siguientes son otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el melanoma:
Referencias:
Los términos descriptivos de los subtipos celulares clinicopatológicos del melanoma maligno se deben considerar solo de interés histórico, porque no tienen importancia pronóstica o terapéutica independiente. Los subtipos celulares son los siguientes:
Clasificación genómica
Melanoma cutáneo
La Cancer Genome Atlas (TCGA) Network llevó a cabo una caracterización integradora en múltiples plataformas con 333 melanomas cutáneos de 331 pacientes.[1] Los investigadores usaron seis tipos de análisis moleculares a nivel del ADN, ARN y proteínas para identificar cuatro subtipos genómicos principales, según la presencia de las siguientes mutaciones:
Es posible que los subtipos genómicos indiquen objetivos de acción farmacológica, que sirvan para el diseño de ensayos clínicos, o que permitan orientar la decisión clínica para usar terapias dirigidas. Para obtener más información, consultar el Cuadro 1.
Hasta la fecha, solo las terapias dirigidas para el subtipo de melanoma con mutación en BRAF han sido eficaces y recibieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). La terapia combinada con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK también producen mejorías de los desenlaces en comparación con la monoterapia; sin embargo, prácticamente todos los pacientes se vuelven resistentes al tratamiento y recaen. (Para obtener más información, consultar cada una de las secciones de tratamiento de este sumario). Por lo tanto, los ensayos clínicos todavía son una opción importante para los pacientes que tienen el subtipo de melanoma con mutación en BRAF o cualquiera de los otros subtipos genómicos.
Se aprobaron varias inmunoterapias para tratar el melanoma, con independencia del subtipo genético. (Para obtener más información, consultar cada una de las secciones de tratamiento de este sumario). El beneficio de la inmunoterapia no se ha relacionado con una mutación o subtipo molecular específico. En el análisis de la TCGA se identificaron marcadores inmunitarios (en un subgrupo de cada subtipo molecular) relacionados con mejora de la supervivencia que posiblemente tengan consecuencias para la inmunoterapia. La identificación de biomarcadores pronósticos es un área de investigación activa.
Subtipo genómico | Porcentaje de muestras con mutación (%) | Infiltración linfocítica elevada (%) | Implicaciones clínicas para el uso de la terapia dirigidac,d | ||
---|---|---|---|---|---|
FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. | |||||
a Melanoma primario con muestras normales emparejadas; N = 67 (20 %). Melanoma metastásico con muestras normales emparejadas; N = 266 (80 %).Emparejada se define como una muestra del mismo paciente. | |||||
b Triple natural se definió como un subgrupo heterogéneo sin mutaciones enBRAF,NRAS,HRAS,KRASniNF1. | |||||
c El subtipo genómico no determina ni limita las indicaciones para usar la inmunoterapia. | |||||
d Los riesgos y beneficios de las terapias simples y combinadas se describen en la sección de este sumario sobre Aspectos generales sobre los opciones de tratamiento del melanoma. | |||||
e La investigación incluye estos ejemplos, pero no se limita a estos. La información en inglés sobreensayos clínicosse publica en elportal de Internet ClinicalTrials.gov. | |||||
f Indicado cuando la mutación se diagnostica con una prueba aprobada por la FDA. | |||||
Tratamientos aprobados por la FDA | Tratamientos en investigacióne(monoterapia o combinación) | ||||
Mutación enBRAF | 52 | ~ 30 | Inhibidores de BRAFf | Inhibidores de CDK, inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de ERK, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2, inhibidores de la cinasa Aurora, remodeladores de la cromatina ARID2 | |
–Vemurafenib | |||||
–Dabrafenib | |||||
Inhibidores de MEK | |||||
–Trametinib | |||||
–Cobimetinib | |||||
Combinación de inhibidores de BRAF y MEK | |||||
–Vemurafenib y cobimetinib | |||||
–Dabrafenib y trametinib | |||||
Mutación enRAS(NRAS,HRASyKRAS) | 28 | ~ 25 | Inhibidores de MEK, inhibidores de CDK, inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de ERK, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2, inhibidores de la cinasa Aurora, remodeladores de la cromatina ARID2 | ||
Mutación enNF1 | 14 | ~ 25 | Inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de ERK, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2, remodeladores de la cromatina ARID2 | ||
Triple naturalb | 14,5 | ~ 40 | Inhibidores de mutación en KIT/amplificación de CDK (por ejemplo, imatinib y dasatinib), inhibidores de la interacción MDM2/p53, inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2 |
Melanoma uveal
Los melanomas uveales son muy diferentes de los melanomas cutáneos. En una serie, se encontró que 83 % de 186 melanomas uveales contenían una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11.[2,3] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).
Referencias:
La estadificación clínica se basa en la presencia de diseminación a ganglios linfáticos regionales o sitios distantes. Cuando el melanoma está limitado al sitio primario según la evaluación clínica, la probabilidad de metástasis ganglionar o sistémica se eleva a medida que aumenta el grosor y la profundidad de la invasión, lo que empeora el pronóstico. El melanoma se disemina por extensión local (a través del sistema linfático) o por vía hematógena a sitios distantes. Aunque las metástasis comprometen cualquier órgano, los pulmones y el hígado son sitios frecuentes.
El microestadio del melanoma maligno se determina mediante un examen histológico en el que se mide el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o el nivel anatómico de la invasión local (clasificación de Clark). El grosor de Breslow es más reproducible y permite predecir con mayor exactitud el comportamiento posterior del melanoma maligno cuando el grosor de las lesiones es mayor de 1,5 mm; este grosor siempre se debe notificar.
Se requiere que un patólogo experto haga una evaluación histológica cuidadosa de la muestra completa del tumor primario para lograr una microestadificación exacta.
Clasificación de Clark (nivel de invasión)
Nivel de invasión | Descripción |
---|---|
Nivel I | Lesiones con compromiso de la epidermis únicamente (melanomain situ); sin lesiones invasivas. |
Nivel II | Invasión de la dermis papilar; no llega a la unión entre la dermis papilar y reticular. |
Nivel III | Invasión que se expande por la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular. |
Nivel IV | Invasión de la dermis reticular, pero no penetra el tejido subcutáneo. |
Nivel V | Invasión por toda la dermis reticular y penetra el tejido subcutáneo. |
Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el melanoma.[1]
Se usa este sistema de estadificación para el melanoma cutáneo. No se usa este sistema de estadificación para otros tipos de cáncer como los siguientes: melanoma de conjuntiva; melanoma uveal; melanoma mucoso de cabeza, cuello, uretra, vagina, recto y ano; carcinoma de células de Merkel y carcinoma de células escamosas.[1]
Grupos de estadios pronósticos y definiciones clínicas del American Joint Committee on Cancer (cTNM)
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) |
---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa. | ||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | ||||
b El grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso. | ||||
0 | Tis, N0, M0 | Tis = melanomain situ.b | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) |
---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa. | ||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | ||||
IA | T1a, N0, M0 | T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
IB | T1b, N0, M0 | T1b = grosor de <0,8 mm, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm, con o sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
T2a, N0, M0 | T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) |
---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa. | ||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | ||||
IIA | T2b, N0, M0 | T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
T3a, N0, M0 | T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | |
IIB | T3b, N0, M0 | T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
T4a, N0, M0 | T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | |
IIC | T4b, N0, M0 | T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) |
---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa. | ||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | ||||
b Por ejemplo, melanoma diagnosticado mediante curetaje. | ||||
c Por ejemplo, melanoma con sitio primario desconocido o regresión completa. | ||||
d El grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso. | ||||
e Melanoma detectado mediante biopsia de ganglio linfático centinela. | ||||
III | Cualquier T, Tis, ≥N1, M0 | TX = tumor primario no evaluable.b,d | N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicae; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. |
T0 = sin indicios de tumor primario.c,d | ||||
Tis = melanomain situ d | N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | |||
T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración. | N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | |||
T1b = grosor de <0,8 mm con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm, con ulceración o sin esta. | N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicae; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | |||
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. | N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | |||
T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. | N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | |||
T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. | N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicae; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | |||
T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración. | N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites. | |||
T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. | N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | |||
T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) |
---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa: SNC = sistema nervioso central. | ||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | ||||
b Por ejemplo, no se hizo biopsia de ganglio linfático centinela o se extirparon antes los ganglios linfáticos regionales. (Excepción: la categoría N patológica no se necesita para los melanomas T1, en ese caso se usa cN). | ||||
IV | Cualquier T, cualquier N, M1 | Cualquier T = consultar las descripciones en el Cuadro 6. | NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables;b N0 = sin metástasis regionales; ≥N1 = consultar la descripción en el Cuadro 6. | M1 = metástasis a distancia. |
–M1a = metástasis a distancia en la piel, el tejido blando (incluso músculo) o los ganglios linfáticos regionales [M1a(0) = LDH normal; M1a(1) = LDH alta]. | ||||
–M1b = metástasis a distancia en el pulmón, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a [M1b(0) = LDH normal; M1b(1) = LDH alta]. | ||||
–M1c = metástasis a distancia viscerales sin compromiso del SNC, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a o M1b [M1c(0) = LDH normalo M1c(1) = LDH alta]. | ||||
–M1d = metástasis a distancia en el SNC, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a, M1b o M1c [M1d(0) = LDH normal; M1d(1) = LDH alta]. |
Grupos de estadios pronósticos y definiciones patológicas del American Joint Committee on Cancer (pTNM)
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) | Imagen |
---|---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa. | |||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | |||||
b No se necesita una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica del estadio 0 (melanomain situ) y del estadio T1; se usa la información de cN para asignar el estadio patológico. | |||||
c El grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso. | |||||
0 | Tis, N0, M0 | Tis = Melanomain situ. b,c | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | ![]() |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) | Imagen |
---|---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cN = N clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica. | |||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | |||||
b No se necesita una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica del estadio 0 (melanomain situ) y del estadio T1; se usa la información de cN para asignar el estadio patológico. | |||||
IA | T1a, N0, M0 | T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | ![]() |
T1b, N0, M0 | T1b = grosor de <0,8 mm, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm, con ulceración o sin esta. | ||||
IB | T2a, N0, M0 | T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) | Imagen |
---|---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica. | |||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | |||||
IIA | T2b, N0, M0 | T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | ![]() |
T3a, N0, M0 | T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. | ||||
IIB | T3b, N0, M0 | T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | ![]() |
T4a, N0, M0 | T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. | ||||
IIC | T4b, N0, M0 | T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. | N0 = sin metástasis regionales. | M0 = sin metástasis a distancia. | ![]() |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) |
---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica. | ||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | ||||
b Melanoma detectado mediante biopsia de ganglio linfático centinela. | ||||
c Por ejemplo, melanoma con sitio primario desconocido o regresión completa. | ||||
d El grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso. | ||||
IIIA | T1a/b–T2a, N1a o N2a, M0 | T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración; T1b = grosor de <0,8, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm con ulceración o sin esta. | N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites;o N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. |
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. | ||||
IIIB | T0, N1b, N1c, M0 | T0 = sin indicios de tumor primario.c,d | N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. |
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
T1a/b–T2a, N1b/c o N2b, M0 | T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración; T1b = grosor de <0,8, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm con o sin ulceración. | N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis o microsatélites; N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites;o | M0 = sin metástasis a distancia. | |
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. | ||||
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
T2b/T3a, N1a–N2b, M0 | T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración; T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. | N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. | |
N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos 1 detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites. | ||||
IIIC | T0, N2b, N2c, N3b, o N3c, M0 | T0 = sin indicios de tumor primario.c,d | N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. |
N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos 1 detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites;o. | ||||
N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
T1a–T3a, N2c o N3a/b/c, M0 | T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración; T1b = grosor de <0,8, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm con ulceración o sin esta. | N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites;o. | M0 = sin metástasis a distancia. | |
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. | ||||
T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. | ||||
N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. | N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | |||
T3b/T4a, cualquier N ≥N1, M0 | T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración; T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. | N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. | |
N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites. | ||||
N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
T4b, N1a–N2c, M0 | T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. | N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. | |
N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites. | ||||
N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. | ||||
IIID | T4b, N3a/b/c, M0 | T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. | N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. | M0 = sin metástasis a distancia. |
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites. | ||||
N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites. |
Estadio | TNM | Categoría T (grosor y estado de ulceración) | Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) | Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH) | Imagen |
---|---|---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cN = N clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica. | |||||
a Adaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85. | |||||
b Por ejemplo, no se hizo biopsia de ganglio linfático centinela o se extirparon antes los ganglios linfáticos regionales. (Excepción: la categoría N patológica no se necesita para los melanomas T1, en ese caso se usa cN). | |||||
c No se necesita una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica del estadio 0 (melanomain situ) y del estadio T1; se usa la información de cN para asignar el estadio patológico. | |||||
d El grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso. | |||||
IV | Cualquier T, cualquier N, M1 | Cualquier T = consultar las descripciones en el Cuadro 6 | NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables;d N0 = sin metástasis regionales; ≥N1 = consultar la descripción en el Cuadro 6 | M1 = metástasis a distancia. | ![]() |
Tis = melanomain situ.b,c | –M1a = metástasis a distancia en la piel, el tejido blando (incluso músculo) o los ganglios linfáticos regionales [M1a(0) = LDH normal; M1a(1) = LDH alta]. | ||||
–M1b = metástasis a distancia en el pulmón, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a [M1b(0) = LDH normal; M1b(1) = LDH alta]. | |||||
–M1c = metástasis a distancia viscerales sin compromiso del SNC, con o sin metástasis en los mismos sitios descritos en M1a o M1b [M1c(0) = LDH normal o M1c(1) = LDH alta]. | |||||
–M1d = metástasis a distancia en el SNC, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a, M1b o M1c [M1d(0) = LDH normal; M1d(1) = LDH alta]. |
Referencias:
Estadio (criterios de estadificación TNM) | Opciones de tratamiento estándara |
---|---|
a Los ensayos clínicos son una opción importante para los pacientes de melanoma en cualquier estadio porque una mejor comprensión de las vías moleculares y biológicas anómalas acelera el descubrimiento de los fármacos. Las opciones de tratamiento estándar están disponibles en muchos ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar elportal de Internet del NCI. | |
Melanoma en estadio 0 | Escisión |
Melanoma en estadio I | Escisióncon tratamiento ganglionaro sin este |
Melanoma en estadio II | Escisióncon tratamiento ganglionaro sin este |
Melanoma en estadio III resecable | Escisióncon tratamiento ganglionaro sin este |
Melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante | Terapia intralesional |
Inmunoterapia | |
Inhibidores de la transducción de señales | |
Quimioterapia | |
Terapia paliativa local |
Escisión
La escisión quirúrgica continúa siendo la principal modalidad de tratamiento del melanoma. Los melanomas cutáneos sin diseminación fuera del sitio primario tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del melanoma localizado es la escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.
Tratamiento ganglionar
Biopsia de ganglio linfático centinela
El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) sirven para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios que miden más de 1 a 4 mm; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección de ganglios linfáticos regionales y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[1,2,3,4,5,6]
El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) se deben llevar a cabo antes de la extirpación amplia del melanoma primario a fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.
En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[1,6,7,8,9,10,11] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.
Disección ganglionar completa
Los pacientes que tienen compromiso micro o macroscópico de uno o más ganglios linfáticos centinelas son aptos para someterse a disección ganglionar completa para lograr control regional, o para presentarse en el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), en el que se determinará si la disección ganglionar completa afecta la supervivencia. La BGLC debe preceder a la extirpación amplia del melanoma primario para asegurar la exactitud del mapeo linfático.
Terapia adyuvante
Cada vez son más las opciones de terapia adyuvante para pacientes en riesgo alto de recidiva después de la resección completa, estas opciones abarcan los inhibidores de puntos de control inmunitario y los inhibidores de la transducción de señales. El ipilimumab fue el primer inhibidor de puntos de control que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó como terapia adyuvante, se demostró que este medicamento mejoró la supervivencia general (SG) en dosis de 10 mg/kg (ipi10) cuando se comparó con un placebo (EORTC 18071 [NCT00636168]).[12] Sin embargo, la dosis de ipi10 produjo una toxicidad significativa. En el North American Intergroup Trial E1609 (NCT01274338), diseñado con 3 grupos de tratamiento, se comparó la dosis de ipi10 con una dosis más baja de ipilimumab de 3 mg/kg (ipi3) (aprobada para el melanoma metastásico) y con el uso de dosis altas de interferón. La dosis de ipi3 produjo mejora significativa de la SG mientras que la dosis de ipi10 no produjo cambios.[13] Estos datos invalidan el uso de dosis altas de interferón como tratamiento adyuvante para el melanoma. A medida que surgen nuevos inhibidores de puntos de control, la función de la dosis de ipi3 queda por definirse aún más.
En ensayos aleatorizados grandes del uso de nuevos inhibidores de puntos de control (nivolumab y pembrolizumab) y de la combinación de estos con inhibidores de la transducción de señales (dabrafenib y trametinib) se demostró un efecto clínico significativo en la supervivencia sin recidiva (SSR). En el ensayo CheckMate 238 (NCT02388906) se comparó el uso de nivolumab y el uso de la dosis de ipi10, y se encontró que el nivolumab fue superior en términos de la SSR, y su perfil de inocuidad fue más tolerable.[14] El pembrolizumab fue superior al placebo en cuanto a la SSR, y los datos de la SG todavía no son definitivos en el ensayo MK-3475-054/KEYNOTE-054 (NCT02362594).[15] El uso de dabrafenib con trametinib fue superior al placebo en cuanto a la SSR, y los datos de la SG todavía no son definitivos en el ensayo COMBI-AD (NCT01682083).[16] En el ensayo BRIM8 (NCT01667419), el tratamiento con un inhibidor de BRAF y vemurafenib no mejoró la SSR cuando se comparó con un placebo.[17]
Se han observado beneficios de la inmunoterapia con ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab con independencia de la expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) o la presencia de mutaciones en BRAF. Otra opción para los pacientes con mutaciones en BRAF es la terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.
La participación en ensayos clínicos destinados a identificar tratamientos que prolonguen aún más la SSR y la SG con menos efectos tóxicos es una opción importante para todos los pacientes.
Perfusión de extremidades
En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III (SWOG-8593), que ya se completó con pacientes que tenían melanoma primario de extremidad en estadio I de riesgo alto, no se observó beneficio para la supervivencia sin enfermedad o la SG cuando se usó la perfusión de un miembro aislado con melfalán y se comparó con cirugía sola.[5]
Tratamiento sistemático de la enfermedad en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
Si bien el melanoma con diseminación a sitios distantes casi nunca es curable, hay una rápida expansión de las opciones de tratamiento. Se ha comprobado en ensayos aleatorizados que la inhibición de puntos de control y la modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos son dos abordajes que mejoran la SG. Debido al descubrimiento rápido de nuevos fármacos y combinaciones, se promueve que pacientes y médicos consideren la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión.
Inmunoterapia
Inhibidores de puntos de control
La FDA aprobó tres inhibidores de puntos de control: pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab. Cada uno de estos demostró la capacidad de mejorar la SG cuando se comparan con diferentes tratamientos para la enfermedad irresecable o avanzada. (Para obtener más información, consultar las secciones Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab en la sección de este sumario sobre Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante). Están en curso múltiples ensayos de fase III para determinar la secuencia óptima de las inmunoterapias y la inmunoterapia con terapia dirigida, y para establecer si las combinaciones de inmunoterapias o de inmunoterapia con terapia dirigida son mejores para prolongar la SG.
Interleucina-2
En 1998, la FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) porque se encontraron tasas de respuesta completa (RC) duradera en una minoría de pacientes (6–7 %) de melanoma metastásico que recibieron tratamiento previo en 8 estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare el uso de dosis altas de IL-2 con otros tratamientos o se evalúe el efecto relativo en la SG.
Inhibición doble de puntos de control
La combinación de las inmunoterapias de anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) (nivolumab e ipilimumab) ha mostrado la prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG en comparación con el ipilimumab en monoterapia, sin embargo esta combinación se asocia con una toxicidad significativa.
Inhibidores de la transducción de señales
Hasta la fecha, en los estudios se indica que los inhibidores de BRAF y los inhibidores de MEK quizás tengan un efecto significativo en la evolución natural del melanoma, aunque no sean curativos en monoterapia. Dos regímenes combinados de inhibidores de BRAF y MEK demostraron mejorar la SSP y la SG en comparación con los inhibidores de BRAF en monoterapia.
Inhibidores de BRAF
Vemurafenib
El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró mejorar la SSP y la SG en pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF, que se indica solo para los pacientes con la mutación V600E en BRAF identificada mediante una prueba aprobada por la FDA.[11]
Dabrafenib
El dabrafenib en un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de BRAF que fue aprobado por la FDA en 2013 y demostró mejorar la SSP cuando se comparó con la dacarbazina en un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).
Inhibidores de MEK
Trametinib
El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2, fue aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o melanoma metastásico con una mutación V600E o V600K en BRAF. El trametinib demostró mejorar la SSP cuando se comparó con la dacarbazina.
Cobimetinib
El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK, fue aprobado por la FDA en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información consultar la sección sobre Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales).
Inhibidores de c-KIT
Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[18,19,20] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.
Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales
La FDA aprobó dos regímenes combinados, dabrafenib con trametinib y vemurafenib con cobimetinib, a partir de la mejora en SSP y SG cuando se compararon con un inhibidor de BRAF en monoterapia (dabrafenib o vemurafenib) en pacientes con melanomas irresecables o metastásicos que albergan una mutación V600E o V600K en BRAF identificada mediante una prueba aprobada por la FDA.
Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales y terapia anti-PD-L1
El régimen triple de cobimetinib (inhibidor de MEK), vemurafenib (inhibidor de la cinasa BRAF) y atezolizumab (inhibidor de PD-L1) mostró una mejora de la SSP en comparación con la combinación de cobimetinib y vemurafenib. [21]
Quimioterapia
Dacarbazina
La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III la tasa de respuesta general fue de 10 a 20 % y la RC fue escasa. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[22,23,24,25] La dacarbazina no afectó la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico que no se trataron antes.
Temozolomida
En un ensayo de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG, se observaron efectos similares para la temozolomida, un alquilante oral, y la dacarbazina intravenosa; sin embargo, el ensayo se diseñó para demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se logró, y el tamaño de la muestra no fue suficiente para usar las pruebas estadísticas de ausencia de inferioridad.[23]
Terapia paliativa local
Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[14,26,27]
Referencias:
Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0
La opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0 es la siguiente:
Escisión
La escisión con márgenes mínimos, pero sin compromiso microscópico, se usa para el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 0.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I
Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I son las siguientes:
Escisión
Los datos probatorios indican que es posible tratar las lesiones que miden menos de 2 mm de grosor de manera conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm.
Según el sitio del melanoma, la extirpación ambulatoria es ahora una opción para la mayoría de los pacientes.
Datos probatorios (escisión):
Tratamiento ganglionar
No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada en los pacientes con melanoma en estadio I.[8]
Es posible identificar la enfermedad ganglionar oculta mediante mapeo linfático y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de grosor intermedio o ulcerados. Estos pacientes a veces se benefician con la linfadenectomía regional y la terapia adyuvante.[6,9,10,11]
Datos probatorios (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I
Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I:
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Referencias:
Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II
Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II son las siguientes:
Escisión
Para los melanomas que miden 2 a 4 mm de grosor, los márgenes quirúrgicos deben ser de 2 a 3 cm o menos.
No se dispone de mucha información para guiar el tratamiento de pacientes con melanomas que miden más de 4 mm de grosor; sin embargo, la mayoría de las directrices recomiendan usar márgenes de 3 cm cuando las características anatómicas lo permitan.
Según el sitio del melanoma, la mayoría de los pacientes se pueden someter a escisión ambulatoria.
Datos probatorios (escisión):
Tratamiento ganglionar
Mapeo linfático y biopsia del ganglio linfático centinela
El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) se usan para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección ganglionar regional y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[3,4,5,6,7]
El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) se deben llevar a cabo antes de la extirpación amplia del melanoma primario a fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.
Es posible identificar el primer ganglio de la cuenca linfática que drena la lesión mediante el uso de un tinte azul y un radiofármaco que se inyectan en el sitio del tumor primario; luego, el ganglio se extirpa y se examina al microscopio. En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[3,8,9,10,11,12] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.
Linfadenectomía regional
No se dispone de información publicada de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunos datos probatorios indican que entre los pacientes con tumores de grosor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en aquellos que se someten de inmediato a una linfadenectomía regional en comparación con los que difieren este procedimiento hasta que la metástasis ganglionar sea evidente en la evaluación clínica.[13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis posterior de subgrupos de un ensayo aleatorizado.
Datos probatorios (linfadenectomía regional):
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II
El tratamiento adyuvante sistémico posquirúrgico no se ha sometido a estudios adecuados en pacientes con enfermedad en estadio II; por lo tanto, la participación en ensayos clínicos es una opción terapéutica importante para los pacientes con riesgo alto de recidiva.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Referencias:
Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable
Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable son las siguientes:
Escisión
Es posible tratar el tumor primario mediante escisión local amplia con márgenes de 1 a 3 cm, según el grosor y el sitio del tumor.[1,2,3,4,5,6,7] A veces se necesita usar un injerto de piel para cubrir el defecto resultante.
Tratamiento ganglionar
Biopsia de ganglio linfático centinela
El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) sirven para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios que miden más de 1 a 4 mm; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección de ganglios linfáticos regionales y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[3,8,9,10,11,12]
El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) deben preceder a la extirpación amplia del melanoma primario con el fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.
En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[8,12,13,14,15,16,17] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.
Disección ganglionar completa
Los pacientes que tienen compromiso micro o macroscópico de uno o más ganglios linfáticos centinelas son aptos para someterse a disección ganglionar completa para lograr control regional, o para presentarse en el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), en el que se determinará si la disección ganglionar completa afecta la supervivencia. La disección ganglionar completa debe preceder la extirpación amplia del melanoma primario para asegurar la exactitud del mapeo linfático.
Terapia adyuvante
Cada vez son más las opciones de terapia adyuvante para pacientes en riesgo alto de recidiva después de la resección completa, estas opciones abarcan los inhibidores de puntos de control inmunitario y los inhibidores de la transducción de señales. El ipilimumab fue el primer inhibidor de puntos de control que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó como terapia adyuvante, se demostró que este medicamento mejoró la supervivencia general (SG) en dosis de 10 mg/kg (ipi10) cuando se comparó con un placebo (EORTC 18071 [NCT00636168]).[18] Sin embargo, la dosis de ipi10 produjo una toxicidad significativa. En el North American Intergroup Trial E1609 (NCT01274338), diseñado con 3 grupos de tratamiento, se comparó la dosis de ipi10 con una dosis más baja de ipilimumab de 3 mg/kg (ipi3) (aprobada para el melanoma metastásico) y con el uso de dosis altas de interferón. La dosis de ipi3 produjo mejora significativa de la SG mientras que la dosis de ipi10 no produjo cambios.[19] Estos datos invalidan el uso de dosis altas de interferón como tratamiento adyuvante para el melanoma. A medida que surgen nuevos inhibidores de puntos de control, la función de la dosis de ipi3 queda por definirse aún más.
En ensayos aleatorizados grandes del uso de nuevos inhibidores de puntos de control (nivolumab y pembrolizumab) y de la combinación de estos con inhibidores de la transducción de señales (dabrafenib y trametinib) se demostró un efecto clínico significativo en la supervivencia sin recidiva (SSR). En el ensayo CheckMate 238 (NCT02388906) se comparó el uso de nivolumab y el uso de la dosis de ipi10, y se encontró que el nivolumab fue superior en términos de la SSR, y su perfil de inocuidad fue más tolerable.[20] El pembrolizumab fue superior al placebo en cuanto a la SSR, y los datos de la SG todavía no son definitivos en el ensayo MK-3475-054/KEYNOTE-054 (NCT02362594).[21] El uso de dabrafenib con trametinib fue superior al placebo en cuanto a la SSR, y los datos de la SG todavía no son definitivos en el ensayo COMBI-AD (NCT01682083).[22] En el ensayo BRIM8 (NCT01667419), el tratamiento con un inhibidor de BRAF y vemurafenib no mejoró la SSR cuando se comparó con un placebo.[23]
Se han observado beneficios de la inmunoterapia con ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab con independencia de la expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) o la presencia de mutaciones en BRAF. Otra opción para los pacientes con mutaciones en BRAF es la terapia con inhibidores de la transducción de señales combinada con dabrafenib y trametinib.
La participación en ensayos clínicos destinados a identificar tratamientos que prolonguen aún más la SSR y la SG con menos efectos tóxicos y programas de tratamientos más cortos, es una opción importante para todos los pacientes.
Inmunoterapia
Inhibidores de puntos control
Nivolumab
Datos probatorios (nivolumab):
Se asignó al azar a 906 pacientes: 453 pacientes a nivolumab y 453 pacientes a ipilimumab. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 81 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio III; 32 %, un melanoma primario ulcerado; 48 %, enfermedad ganglionar macroscópica; 62 %, menos de 5 % de expresión de PD-L1; y 42 % albergaban mutaciones en BRAF.
Pembrolizumab
Datos probatorios (pembrolizumab):
Se asignó al azar a 1019 pacientes: 514 a pembrolizumab y 505 a placebo. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 40 % de los pacientes tenían melanoma primario ulcerado; 66 %, compromiso ganglionar macroscópico, 84 %, expresaban PD-L1 (puntaje de melanoma >2 mediante un ensayo de anticuerpos 22C3); y 44 % albergaban mutaciones en BRAF.
Ipilimumab
Datos probatorios (ipilimumab):
El ensayo se diseñó con dos criterios de valoración coprimarios, la SSR y la SG, y un análisis jerárquico para evaluar la dosis de ipi3 versus las dosis altas de interferón seguida de la dosis de ipi10 versus dosis altas de interferón. El tiempo transcurrido hasta el primer episodio fue más largo que lo previsto y el diseño se modificó para hacer el análisis final en la fecha límite para los datos según una mediana de seguimiento de 57,4 meses (intervalo, 0,03−86,6 meses).
La toxicidad con la dosis de ipi3 fue más baja que para la dosis de ipi10; sin embargo, en ambos grupos se presentaron descontinuaciones relacionadas con el tratamiento y muertes.
En el estudio se concluyó que los datos probatorios invalidan el uso de las dosis altas de interferón como tratamiento adyuvante para pacientes con melanoma de riesgo alto. Además, los datos de SG son mejores para la dosis de ipi3 en comparación con la dosis de ipi10 y las dosis altas de interferón. La función de ipilimumab como monoterapia adyuvante no está clara porque en el CheckMate 238 se demostró que nivolumab fue superior a la dosis de ipi10 para mejorar la SSR, y los datos de SG todavía no están listos.
Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,3 años, se realizó un análisis actualizado.[18]
Los datos de este ensayo (EORTC 18071), en los que se probó el uso de dosis altas de ipilimumab (10 mg/kg) en comparación con un placebo, sirvieron como fundamento para la aprobación del ipilimumab en el entorno adyuvante. Sin embargo, en el ensayo intergrupal posterior, E1609 (descrito antes), se observaron mejores desenlaces con el uso de dosis bajas de ipilimumab (3 mg/kg), que es la dosis aprobada para la enfermedad metastásica.
Combinación de inhibidores de la transducción de señales
Dabrafenib y trametinib
Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable
Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio III resecable son las siguientes:
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Referencias:
Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
Las opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante son las siguientes:
Hay dos abordajes (inhibición de puntos de control y modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos, MAPK) que han demostrado mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados. La monoterapia de anticuerpos contra PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) demostró mejores resultados de eficacia y mejores perfiles de inocuidad cuando se comparó con el tratamiento en monoterapia de un anticuerpo contra CTLA-4 (ipilimumab) o una quimioterapia elegida por el investigador. La combinación inmunoterapéutica de anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 (nivolumab e ipilimumab) también prolonga la SSP y la SG en comparación con el ipilimumab; sin embargo, la combinación produce efectos tóxicos graves. La eficacia observada con la inmunoterapia es independiente del estado de mutación en BRAF.
Las combinaciones de los inhibidores de BRAF y MEK han mostrado en forma congruente una eficacia superior en comparación con los inhibidores de BRAF en monoterapia. Se observó una mejora de la SSP cuando se añadió un inhibidor de PD-L1 (atezolizumab) a la combinación de los inhibidores de BRAF y MEK (vemurafenib y cobimetinib), sin embargo, los datos de la SG son preliminares. Aún quedan por resolver algunas cuestiones relacionadas con la terapia triple, como la manera en que se compara con la inhibición de puntos de control en monoterapia y si la administración simultánea es superior a la terapia secuencial (NCT02224781).
Se alienta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión por la rápida formulación de nuevos fármacos o combinaciones terapéuticas y porque hay preguntas pendientes por resolver. Los ensayos clínicos abordan los siguientes aspectos:
Terapia intralesional
Talimogén laherparepvec
El talimogén laherparepvec (T-VEC) es un virus de herpes simple de tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente para su uso en terapia oncolítica, se aprobó como inyección intralesional local en pacientes con lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables en el caso de un melanoma recidivante después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseñó para que se replique dentro de los tumores, cause lisis y produzca el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La liberación de antígenos junto con el GM-CSF derivado del virus tal vez induzca una respuesta inmunitaria antitumoral; sin embargo, no se conoce el mecanismo de acción exacto.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el T-VEC a partir de datos que demostraron reducción del tamaño de las lesiones; no obstante, no se observó mejora de la SG, efecto en las metástasis viscerales ni mejora de la calidad de vida.
Datos probatorios (T-VEC):
Precauciones: el T-VEC es un VHS vivo atenuado que puede causar una infección herpética diseminada potencialmente mortal. Es de uso contraindicado para pacientes con inmunodeficiencia o embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con las lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico que se deben tomar para la preparación, administración y manejo de este producto.
En la ficha técnica de la FDA en inglés se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.
Inmunoterapia
Inhibidores de puntos control
Anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 y el ligando de la proteína de muerte programada 1
La vía PD-1 es una vía inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La inhibición de esta vía produce activación y expansión de células T y aumenta sus funciones efectoras. La PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2. La FDA aprobó dos anticuerpos contra PD-1, pembrolizumab y nivolumab, a partir de mejoras en la SG observadas en ensayos aleatorizados.
Pembrolizumab
Datos probatorios (pembrolizumab):
El pembrolizumab se suspendió por EA en 7 % de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3 % de los EA se relacionaban con el fármaco. Los EA más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg fueron los siguientes:
Otros EA frecuentes fueron tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA graves más frecuentes que se presentaron en más de 2 % de 411 pacientes tratados con pembrolizumab fueron insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EA inmunitarios graves y de importancia clínica fueron neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.
En la ficha técnica de la FDA en inglés, se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
Cerca de 66 % de los pacientes no habían recibido antes terapia sistémica para melanoma en estadio avanzado. Se encontraron mutaciones V600 en BRAF en 36 % de los pacientes y, de ellos, casi 50 % habían recibido tratamiento con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones V600 en BRAF con concentraciones altas de LDH ni enfermedad sintomática o de progresión rápida que no habían recibido terapia anti-BRAF (que podría proporcionar un beneficio clínico rápido). Se observó PD-L1 en las muestras de tejido de casi 80 % de los pacientes.
Nivolumab
Datos probatorios (nivolumab):
En la ficha técnica de la FDA se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.
Anticuerpo contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico
Ipilimumab
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.
Se demostró el beneficio clínico del ipilimumab para prolongar la SG en ensayos aleatorizados, y la FDA lo aprobó en 2011. Los resultados de dos ensayos aleatorizados prospectivos internacionales en los que participaron pacientes con tratamiento previo o sin este, también respaldan la administración de ipilimumab.[7,8]
Datos probatorios (ipilimumab):
Médicos y pacientes deben tener en cuenta que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluso con posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía del fabricante para el tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas.[9]
Dosis altas de interleucina-2
La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 porque se encontraron RC duraderas en 8 estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen dosis altas de IL-2 con otros tipos de tratamientos repetidos, o en los que se evalúe el efecto relativo en la SG.
Datos probatorios (dosis altas de IL-2):
Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área de investigación activa.
Inhibición doble de puntos de control
Las células T expresan al mismo tiempo varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que el bloqueo simultáneo de dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, quizá es más eficaz que el bloqueo de un solo receptor.[12] Esto condujo a un ensayo de fase III (NCT01844505) en el que se comparó la administración en monoterapia de cada fármaco con la administración combinada.
Inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico e inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1
Datos probatorios (ipilimumab y nivolumab):
La SSP y SG fueron los criterios principales de valoración. El estudio se potenció para comparar la combinación de nivolumab con ipilimumab y la monoterapia de ipilimumab o para comparar ambas monoterapias; el estudio no se potenció para comparar la combinación de ipilimumab con nivolumab y la monoterapia de nivolumab.
Los pacientes se estratificaron según la expresión tumoral de PD-L1 evaluada en un laboratorio central mediante pruebas inmunohistoquímicas (resultado positivo vs. negativo o indeterminado), el estado de mutación en BRAF (mutación V600 vs. tipo natural) y el estadio del American Joint Committee on Cancer.[13][Grado de comprobación: 1iiA]
El tratamiento fue nivolumab (1 mg/kg) e ipilimumab (3 mg/kg) cada 3 semanas hasta 4 dosis, seguido de nivolumab (3 mg/kg) cada 2 semanas hasta que se presentara progresión o toxicidad inaceptable.
El criterio principal de valoración fue la tasa de beneficio intracraneal desde el punto de vista clínico según la evaluación del investigador mediante los criterios RECIST, que se definió como el porcentaje de pacientes con RC, RP o enfermedad estable durante por lo menos 6 meses. En 28 sitios de los Estados Unidos, se inscribieron 101 pacientes, 94 de los cuales se siguieron durante un mínimo de 6 meses. Los datos de esta población se presentan a continuación.
Inhibidores de la transducción de señales
Hasta la fecha los estudios indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), en monoterapia o tratamiento combinado quizás tengan un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no lo curen.
Inhibidores de BRAF
No se aconseja el tratamiento con inhibidores de BRAF para el melanoma con BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos demostraron que los inhibidores de BRAF a veces estimulan, en lugar de inhibir, la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) en células tumorales con BRAF de tipo natural o que tienen mutaciones ubicadas secuencia arriba en el gen RAS.[16,17,18,19]
Vemurafenib
El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa la inhibición selectiva de la cinasa BRAF y fue aprobado por la FDA en 2011 para usarlo en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que expresan la mutación V600E en BRAF.
Datos probatorios (vemurafenib):
Dabrafenib
El dabrafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF; la FDA lo aprobó en 2013 para su uso en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen una mutación V600E en BRAF detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas con BRAF de tipo natural porque los experimentos in vitro indican que a veces se presenta una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que causa promoción tumoral.
Datos probatorios (dabrafenib):
Inhibidores de MEK
Trametinib
El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan la MAPK. En los datos preclínicos se indica que los inhibidores de MEK pueden impedir la proliferación e inducir la destrucción celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF.
En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen mutaciones V600E o V600K en BRAF, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.
Datos probatorios (trametinib):
Cobimetinib
El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1, fue aprobado por la FDA en 2015 para usarlo en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).
Inhibidores de KIT
Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[24,25,26] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.
Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales
En ensayos aleatorizados de fase III, se comparó la eficacia de tres combinaciones de inhibidores de BRAF-MEK con los inhibidores de BRAF en monoterapia y se demostró de manera uniforme que la terapia combinada tiene una eficacia superior.
La resistencia secundaria a la monoterapia con un inhibidor de BRAF en pacientes con mutaciones V600 en BRAF a veces se relaciona con la reactivación de la vía MAPK. En consecuencia, las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que bloquean varios sitios de la misma vía o vías múltiples constituyen un área de investigación activa.
Inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK
Dabrafenib y trametinib
Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):
Vemurafenib y cobimetinib
Datos probatorios (vemurafenib y cobimetinib):
Encorafenib y binimetinib
El encorafenib es un fármaco micromolecular inhibidor de BRAF que se aprobó para usarlo en combinación con binimetinib, un fármaco micromolecular inhibidor de MEK, para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico con una mutación V600E o V600K en BRAF, identificada mediante una prueba aprobada por la FDA. La combinación demostró mejorar la SSP y la SG en comparación con el vemurafenib; sin embargo, ninguno se aprobó para el uso en monoterapia.
Datos probatorios (encorafenib y binimetinib):
Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales con inhibidor de PD-L1
Cobimetinib y vemurafenib con atezolizumab
Datos probatorios (cobimetinib y vemurafenib con atezolizumab):
Después de que los pacientes en ambos grupos recibieron un ciclo de cobimetinib y vemurafenib por 28 días, se les administró atezolizumab (840 mg por vía intravenosa cada 2 semanas) o placebo en adición a la terapia combinada de inhibidores de BRAF-MEK. El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de SSP evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1.
Se desconoce el efecto de la terapia triple en la SG, tampoco se conoce su efecto en comparación con la monoterapia de inhibidores de puntos de control ni en comparación con la terapia secuencial en combinación con la terapia de inhibidores BRAF-MEK, precedida de la inhibición de puntos de control o seguida de esta (ensayo en curso NCT02224781).
Quimioterapia
La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las TRG. En ensayos de fase III se indicó una TRG de 10 a 20 % y se observaron escasas RC. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[7,20,35,36,37] La dacarbazina tuvo un efecto inferior para la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico no tratado antes.
La temozolomida, un alquilante oral que hidroliza la misma porción activa que la dacarbazina, tuvo un efecto similar a la dacarbazina (por vía intravenosa) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[36]
La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de 10 a 20 %.[35,38,39,40] Con frecuencia, las respuestas son transitorias y duran de 3 a 6 meses, aunque a veces se presentan remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una RC.[38,40]
En un ensayo aleatorizado se comparó dacarbazina por vía intravenosa con temozolomida oral; la SG fue de 6,4 meses para la dacarbazina versus 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,92–1,52). Si bien estos datos indicaron similaridad entre la dacarbazina y la temozolomida, no se observó beneficio en la supervivencia con ninguno de los fármacos; por lo tanto, esta similaridad no llevó a que la FDA aprobara la temozolomida.[36][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo multicéntrico EORTC-18032 (NCT00101218) de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 859 pacientes se asignaron al azar para comparar la temozolomida en programación prolongada y dosis gradual con la dacarbazina. No se observaron mejoras en la SG ni la SSP en el grupo de temozolomida y esta programación y dosis causaron más efectos tóxicos que la dosis estándar de dacarbazina en monoterapia.[41][Grado de comprobación: 1iiA]
En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico no tratado (que llevaron a que la FDA aprobara el vemurafenib [20] y el ipilimumab [7]) se usó la dacarbazina para el grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos independientes, se demostró una SG superior para el vemurafenib (en el melanoma con mutación V600 en BRAF) y el ipilimumab, en comparación con la dacarbazina.
Otros fármacos que producen un efecto modesto cuando se usan en monoterapia son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[38,39]
Se probaron regímenes combinados que incorporan quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[42,43] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno,[44,45,46] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia) [10,11,42,47,48,49,50] pero no demuestran mejoras en la SG.
Tampoco se notificó un efecto en la SG en los datos publicados de un metanálisis con 18 ensayos aleatorizados (15 con información de supervivencia) de comparación de quimioterapia y bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón solo o con IL-2).[51][Grado de comprobación:1iiA]
Terapia paliativa local
Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[48,49,50]
A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa en ocasiones alivia los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia sirve para aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[52,53]
No es claro el programa de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis óseas o medulares, pero los programas con dosis altas por fracción a veces se usan para contrarrestar la resistencia tumoral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante
Ensayos clínicos en curso
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Referencias:
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Tratamiento del melanoma en estadio III resecable
Se añadió texto para indicar que, en una actualización al criterio primario de evaluación de la supervivencia sin recidiva (SSR) con una mediana de seguimiento de 3,5 años, se observó una SSR de 59,8 % en el grupo de pembrolizumab versus 41,4 % en el grupo de placebo (se citó a Eggermont et al. como referencia 25).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.
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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del melanoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
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Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del melanoma son:
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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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Para obtener más información
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Última revisión: 2021-10-07
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