Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]
Leucemias
Leucemia linfoblástica aguda
Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil
Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B
La LLA-B se clasifica de acuerdo a las siguientes alteraciones genómicas: 1) fusiones génicas que producen factores de transcripción con actividad anómala, 2) ganancias y pérdidas cromosómicas (por ejemplo, hiperdiploidía o hipodiploidía) y 3) alteraciones que producen la activación de genes de tirosina–cinasas.[
El panorama genómico de la LLA-B se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[
Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, las fusiones TCF3::PBX1 y ETV6::RUNX1, y la LLA con reordenamiento de KMT2A ) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos únicos:
- Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA BCR::ABL1 y LLA similar a BCR::ABL1.[
3 ,4 ] - Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[
5 ,6 ] - Las mutaciones en TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[
7 ] Las mutaciones en TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.
Las mutaciones puntuales activadoras en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran mutados con mayor frecuencia. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 que tienen anormalidades en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en cerca del 15 % de los niños con síndrome de Down y LLA.[
La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[
Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como las trisomías de pronóstico favorable (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6::RUNX1.[
En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, en la quinta edición de la revisión de la Classification of Haematolymphoid Tumours se enumeran las siguientes entidades para la LLA-B:[
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B, sin otra indicación (SAI).
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hiperdiploidía alta.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con hipodiploidía.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con iAMP21.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión BCR::ABL1.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a BCR::ABL1.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con reordenamientos en KMT2A.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión ETV6::RUNX1.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con características similares a ETV6::RUNX1.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::PBX1.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión IGH::IL3.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con la fusión TCF3::HLF.
- Leucemia o linfoma linfoblástico-B con otras anomalías genéticas definidas.
La categoría de LLA-B con otras anomalías genéticas definidas incluye posibles entidades nuevas, como LLA-B con reordenamientos en DUX4, MEF2D, ZNF384 o NUTM1; LLA-B con fusiones IG::MYC; y LLA-B con anomalías en PAX5alt o PAX5 p.P80R (NP_057953.1).
Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.
- Número de cromosomas.
- Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).
La hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en el 20 % al 25 % de los casos de LLA-B, pero es muy infrecuente en la LLA-T.[
18 ] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[
18 ,19 ,20 ] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[20 ] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[21 ] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[
22 ,23 ]Se ha observado que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable.[
24 ]; [15 ][Nivel de evidencia B4] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[25 ]Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, el 8 % de los pacientes con la fusión BCR::ABL1 también presentaban hiperdiploidía alta,[
26 ] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina–cinasas) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta negativos para BCR::ABL1.Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[
27 ] Las tecnologías moleculares, como las micromatrices de polimorfismos de un solo nucleótido que se usan para detectar la pérdida de heterocigosidad amplia, se usan para identificar pacientes con hipodiploidía oculta.[27 ] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[28 ]La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[
29 ] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6::RUNX1 críptica.[29 ,30 ,31 ] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[29 ,31 ]El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes de la vía de receptores de tirosina–cinasas (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles mutacionales se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide y quizás se presente in utero, mientras que las mutaciones en los genes de la vía RTK/RAS son eventos tardíos en la leucemogénesis y por lo general son subclonales.[
1 ,32 ] - Hipodiploidía (<44 cromosomas).
Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[
28 ]- Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
- Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
- Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
- Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).
La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[
28 ,33 ] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[28 ] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre el 25 % y el 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (tasas de SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[34 ,35 ,36 ]Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[
7 ] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[37 ] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor del 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7 ] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[38 ]
- Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).
- Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
- Fusión ETV6::RUNX1 (t(12;21)(p13.2;q22.1)).
La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en el 20 % al 25 % de los casos de LLA-B, pero casi nunca se observa en la LLA-T.[
30 ] La fusión ETV6::RUNX1 produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, en lugar de por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[39 ,40 ] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de fusiones ETV6::RUNX1 que los niños blancos.[41 ]Por lo general, en los informes se indican tasas de SSC y supervivencia general (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6::RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[
42 ,43 ,44 ,45 ,46 ]; [15 ][Nivel de evidencia B4]- Respuesta temprana al tratamiento.
- Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
- Régimen de tratamiento.
En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario fueron factores pronósticos independientes, pero no el estado de la fusión ETV6::RUNX1.[
42 ] Sin embargo, en otro ensayo numeroso solo se inscribieron pacientes con LLA-B clasificada como de riesgo bajo, con características clínicas de riesgo bajo como trisomías de 4, 10 y 17 o fusión ETV6::RUNX1, y menos del 0,01 % de ERM al final de la inducción. Los pacientes tuvieron una tasa de remisión completa continua a 5 años del 93,7 % y una tasa de SG a 6 años del 98,2 % para los pacientes con ETV6::RUNX1.[15 ] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6::RUNX1.[46 ,47 ]Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[
42 ,48 ] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6::RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[49 ] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[50 ] Algunas recaídas en pacientes con fusiones ETV6::RUNX1 quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6::RUNX1).[51 ,52 ] - Fusión BCR::ABL1 (t(9;22)(q34.1;q11.2); Ph+).
La fusión BCR::ABL1 se encuentra en alrededor del 3 % al 4 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR::ABL1 con actividad de tirosina–cinasas (consultar la Figura 2).[
1 ]
Este subtipo de LLA es más común en niños de más edad con LLA-B y recuentos de GB altos; la incidencia de las fusiones BCR::ABL1 aumenta a cerca del 25 % en adultos jóvenes con LLA.
Tradicionalmente, la fusión BCR::ABL1 se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[
26 ,53 ,54 ,55 ] Los inhibidores de tirosina–cinasas de BCR::ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA BCR::ABL1.[56 ] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años del 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de tirosina–cinasas (mesilato de imatinib). Este resultado eliminó la recomendación de TCMH para pacientes con una buena respuesta temprana a la quimioterapia con inhibidores de tirosina–cinasa.[57 ,58 ] - LLA con reordenamiento de KMT2A (t(v;11q23.3)).
Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A con más de 100 genes compañeros de translocación producen las oncoproteínas de fusión. Los reordenamientos en el gen KMT2A se presentan en cerca del 5 % de los casos de LLA infantil, y hasta en el 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[
59 ,60 ,61 ,62 ] En los niños con LLA, la fusión KMT2A::AFF1 (t(4;11)(q21;q23)) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en el 1 % al 2 % de los casos.[60 ,63 ]Los pacientes con fusiones KMT2A::AFF1 por lo general son lactantes con recuentos de GB altos. Estos pacientes son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[
64 ] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la fusión KMT2A::AFF1 tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta fusión tienen mejores desenlaces.[59 ,60 ] De manera independiente del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con células leucémicas que exhiben reordenamientos del gen KMT2A presentan resultados terapéuticos más desfavorables que los pacientes mayores cuyas células leucémicas exhiben un reordenamiento del gen KMT2A.[59 ,60 ]Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[
10 ] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[65 ]Como dato interesante, la fusión KMT2A::MLLT1 (t(11;19)(q23;p13.3)) se presenta en alrededor del 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[
66 ] El desenlace de los lactantes con la fusión KMT2A::MLLT1 es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T que presentan esta fusión.[66 ] - Fusión TCF3::PBX1 (t(1;19)(q23;p13.3)) y fusión TCF3::HLF (t(17;19)(q22;p13)).
La fusión TCF3::PBX1 se presenta en alrededor del 5 % de los casos de LLA infantil, esta translocación se produce por una fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[
67 ,68 ] La fusión TCF3::PBX1 se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[69 ] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con la fusión TCF3::PBX1 que los niños blancos.[70 ]La fusión TCF3::PBX1 se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[
71 ] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[68 ,72 ] En particular, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la fusión TCF3::PBX1 tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, pero presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[73 ,74 ]La fusión TCF3::HLF se presenta en menos del 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3::HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la fusión TCF3::HLF: en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[
75 ] Además de la fusión TCF3::HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[69 ] - LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.
Casi el 5 % de los pacientes pediátricos con LLA de células B de riesgo estándar y el 10 % de los pacientes de riesgo alto tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[
5 ,6 ] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor del 10 %. Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento de la prevalencia de LLA con reordenamiento de DUX4 (favorable).[76 ] El reordenamiento más común produce fusiones IGH::DUX4; y también se observan fusiones ERG::DUX4.[77 ] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[77 ,78 ,79 ,80 ] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5 ,77 ] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[77 ] Se observan alteraciones de IKZF1 en el 20 % al 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5 ,6 ]La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores al 90 %. El pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[
78 ,79 ,80 ,81 ] Si bien los pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4 tienen un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor del 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor del 70 %.[79 ] - LLA con reordenamiento de MEF2D.
Las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor del 2 % al 4 % de los casos de LLA infantil.[
1 ,82 ,83 ] Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[82 ,84 ] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D::BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D::CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a BCR::ABL1.[82 ,85 ]La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[
82 ,83 ] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue del 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[82 ] - LLA con reordenamiento de ZNF384.
El gen ZNF384 codifica un factor de transcripción y presenta reordenamientos en cerca del 1 % al 5 % de los casos de LLA-B infantil.[
1 ,82 ,86 ,87 ] Tener ascendencia de Asia oriental se relacionó con un aumento en la prevalencia de ZNF384.[76 ] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[82 ,86 ,87 ] Sin embargo, dentro del subgrupo de pacientes con reordenamientos de ZNF384, los pacientes con fusiones EP300::ZNF384 tienen tasas de recaídas más bajas que los pacientes con fusiones de ZNF384 en las que intervienen otros compañeros de fusión.[88 ] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[82 ,86 ,87 ] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[86 ,87 ] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [89 ,90 ] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[91 ] - LLA-B con reordenamiento de NUTM1.
La LLA-B con reordenamiento de NUTM1 se observa con más frecuencia en lactantes, y representa el 3 % al 5 % de todos los casos de LLA-B en ese grupo etario y alrededor del 20 % de los casos de lactantes con LLA-B sin reordenamiento de KMT2A.[
92 ] La frecuencia del reordenamiento de NUTM1 es más baja en los niños después del primer año de vida (0,4–0,9 % de casos).[92 ] El gen NUTM1 se encuentra en el cromosoma 15q14, y algunos casos de LLA-B con reordenamientos de NUTM1 presentan anomalías en el cromosoma 15q, pero otros son casos crípticos y no presentan anomalías citogenéticas.[93 ] La secuenciación del RNA, así como la técnica FISH con sondas de separación, se usan para detectar la presencia de reordenamiento de NUTM1.[92 ]El reordenamiento de NUTM1 está relacionado con un desenlace favorable.[
92 ,94 ] De 35 lactantes con LLA-B con reordenamiento de NUTM1 que se trataron en los protocolos Interfant, todos los pacientes lograron la remisión y no se observaron recaídas.[92 ] En los 32 niños mayores de 12 meses que presentaban LLA-B con reordenamiento de NUTM1, las tasas de SSC a 4 años y de SG fueron del 92 % y del 100 %, respectivamente. - Fusión IGH::IL3 (t(5;14)(q31.1;q32.3)).
Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[
95 ] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IGH::IL3 como la causa genética subyacente de esta afección.[96 ,97 ] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[98 ] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IGH::IL3.[99 ]El número de casos de LLA con IGH::IL3 descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IGH::IL3. El diagnóstico de los casos de LLA con IGH::IL3 quizá se retrase porque el clon de LLA en la médula ósea a veces es pequeño y porque es posible que se presente con hipereosinofilia en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[
95 ] - Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).
Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[
95 ] Esta amplificación se presenta en cerca del 2 % de los casos de LLA-B y se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109 /l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[100 ,101 ,102 ] El análisis de las firmas mutacionales indican que las amplificaciones génicas en iAMP21 se presentan más tarde en la leucemogénesis, lo cual contrasta con las de la LLA hiperdiploide que pueden presentarse temprano en la vida e incluso in utero.[1 ]El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (tasa de SSC a 5 años, 29 %).[
16 ] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (tasa de SSC a 5 años, 78 %).[101 ] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (tasa de SSC a 4 años, 73 % vs. 80 %).[100 ] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[100 ] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[102 ] - Alteraciones en PAX5.
En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, denominadas PAX5alt y PAX5 p.P80R (NP_057953.1).[
103 ] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, mutaciones de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.PAX5alt. Se han notificado reordenamientos de PAX5 en el 2 % al 3 % de los casos de LLA infantil.[
104 ] Se identificaron más de 20 genes compañeros de PAX5,[103 ]. PAX5::ETV6, la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13),,[105 ] fue la fusión génica más común.[103 ]Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca del 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[
106 ] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue del 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para pacientes con este subtipo de LLA-B.PAX5 p.P80R (NP_057953.1). PAX5 con la mutación p.P80R exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[
103 ] Los casos con PAX5 p.P80R son más comunes en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3–4 % de frecuencia) que en los niños con LLA de riesgo estándar o riesgo alto del NCI (0,4 y 1,9 % de frecuencia, respectivamente).Para los pacientes pediátricos con la mutación p.P80R en PAX5 y con la mutación PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor del 75 %).[
103 ] Los reordenamientos de PAX5alt también se detectaron en pacientes lactantes con LLA, y los desenlaces notificados fueron similares a los de los niños de LLA con reordenamiento de KMT2A.[94 ] - Similar a BCR::ABL1 (similar a Ph).
Los pacientes con un resultado negativo para BCR::ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR::ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph,[
107 ,108 ,109 ] que ahora se conoce como similar a BCR::ABL1.[17 ] Esto sucede en el 10 % al 20 % de los pacientes de LLA-B infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción de IKZF1.[1 ,8 ,107 ,108 ,110 ,111 ]En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a BCR::ABL1 tienen un pronóstico precario.[
4 ,107 ] En una serie, la tasa de SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a BCR::ABL1 fue del 58 % y el 41 %, respectivamente.[4 ] Si bien el subtipo similar a BCR::ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que el 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a BCR::ABL1; estos pacientes exhibieron una tasa de SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a BCR::ABL1 (82 % vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la tasa de SG (93 % vs. 96 %).[112 ] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR::ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[113 ]El sello distintivo de la LLA similar a BCR::ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; alrededor del 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2[
1 ,109 ,114 ] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea mutaciones en JAK.[115 ]Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a BCR::ABL1 hay una serie de translocaciones que afectan a genes de fusión de clase ABL codificadores de tirosina–cinasas, como ABL1, ABL2, CSF1R, y PDGFRB.[
4 ,110 ,116 ] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de tirosina–cinasas in vitro e in vivo,[110 ] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de clase ABL es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (0,2 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca del 4 %).[112 ] En un estudio retrospectivo de 122 pacientes pediátricos (edad 1–18 años) con fusiones de clase ABL (todos recibieron tratamiento sin inhibidores de tirosina–cinasas), la tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 76 %.[117 ]Alrededor del 9 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1 se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[
118 ] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región mutada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia. Las mutaciones puntuales en los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[8 ]CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en el 5 % al 10 % de los casos de LLA-B. Estas variaciones representan alrededor del 50 % de los casos de LLA similar a BCR::ABL1.[
119 ,120 ,121 ] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8::CRLF2.[8 ,114 ,119 ,120 ] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.La LLA con variaciones genómicas en CRLF2 presenta una mayor incidencia en niños que tienen ascendencia genética hispana o latina,[
114 ,122 ] e indígena americana.[76 ] En un estudio de 205 niños con LLA-B de riesgo alto, 18 de 51 (35,3 %) pacientes hispanos o latinos presentaron reordenamientos de CRLF2, en comparación con 11 casos de 154 (7,1 %) pacientes en el resto de las etnias manifestadas.[114 ] En un segundo estudio, se observó que solo la frecuencia de fusiones IGH::CRLF2 estaba aumentada en los niños hispanos o latinos en comparación con los niños con LLA-B que no eran hispanos ni latinos (12 vs. 2,7 %).[122 ] En este estudio, el porcentaje de LLA-B con fusiones P2RY8::CRLF2 fue de alrededor del 6 % y no se vio modificado por la etnia.La fusión P2RY8::CRLF2 se observa en el 70 % al 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH::CRLF2).[
123 ,124 ] A menudo la P2RY8::CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH::CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca del 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8::CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH::CRLF2 (80 vs. 20 %).[120 ,123 ]La presencia de IGH::CRLF2 y P2RY8::CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[
125 ] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[125 ] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[123 ,126 ]Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Estas deleciones son más frecuentes en casos con fusiones IGH::CRLF2 que en casos con fusiones P2RY8::CRLF2.[
124 ] Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, mutaciones en IL7R y JAK).[4 ,114 ,115 ,120 ,127 ]Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[
114 ,119 ,120 ,128 ,129 ] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a BCR::ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[111 ] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[128 ,129 ] - Deleciones de IKZF1.
Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor del 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por mutaciones puntuales deletéreas.[
108 ]Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[
2 ,108 ,127 ,130 ] Una proporción alta de casos positivos para BCR::ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3 ,127 ] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[131 ] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a BCR::ABL1.[78 ,107 ,127 ]En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[
78 ,107 ,108 ,111 ,127 ,132 ,133 ,134 ,135 ,136 ,137 ,138 ]; [139 ][Nivel de evidencia B4] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleciones de ERG.[78 ,79 ,80 ] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6 ] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica y el Berlin-Frankfurt-Münster notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[140 ] El pronóstico precario relacionado con las alteraciones en IKZF1 empeora con el hallazgo concomitante de la deleción 22q11.22. En un estudio de 1310 pacientes con LLA-B, cerca de la mitad de los pacientes con alteraciones en IKZF1 también tenían una deleción 22q11.22. La tasa de SSC fue del 43,3 % para aquellos con las 2 anomalías, en comparación con el 68,5 % de los pacientes con alteraciones en IKZF1 y 22q11.22 natural (P < 0,001).[141 ]Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[
142 ][Nivel de evidencia B4] - LLA con reordenamiento de MYC (8q24).
Los reordenamientos del gen MYC son un hallazgo infrecuente pero recurrente en pacientes pediátricos con LLA-B. Se han notificado pacientes con reordenamientos del gen MYC, así como de los genes IGH2, IGK y IGL en 14q32, 2p12 y 22q11.2, respectivamente.[
143 ,144 ,145 ] Los linfoblastos por lo general exhiben un inmunofenotipo de células B precursoras, con una morfología francesa-americana-británica (FAB) L2 o L3, sin expresión de inmunoglobulina de superficie ni cadenas ligeras κ o λ. Se han observado reordenamientos simultáneos del gen MYC junto con otros reordenamientos citogenéticos como IGH::BCL2 o KMT2A.[145 ] Los pacientes mencionados en la bibliografía, recibieron diversas terapias para la LLA o se trataron siguiendo los protocolos de linfoma o leucemia de células B maduras; sin embargo, todavía no está claro cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes.[145 ]
- Fusión ETV6::RUNX1 (t(12;21)(p13.2;q22.1)).
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T
La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi el 60 %) con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[
En la Figura 3 de más abajo, los casos de LLA-T se dividen en 10 subtipos moleculares según la expresión del RNA y el estado mutacional de los genes. Estos casos provienen de pacientes inscritos en los ensayos clínicos SJCRH y COG.[
- Señalización de la vía Notch.
La señalización de la vía Notch a menudo se activa por mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes mutados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[
146 ,151 ] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca del 50 % al 60 % de los casos de LLA-T; las mutaciones que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca del 15 % de los casos. Casi el 60 % de los casos de LLA-T exhiben activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[152 ,153 ]La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de pronóstico favorable (es decir, riesgo bajo), mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento (es decir, grupo de riesgo alto).[
154 ,155 ] En el estudio FRALLE, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 88 % para el grupo de pacientes de riesgo genético bajo y del 60 % para el grupo de pacientes de riesgo genético alto.[154 ] Sin embargo, al usar los mismos criterios para definir el grupo de riesgo genético, no fue posible que el consorcio Dana-Farber Cancer Institute replicara estos resultados. Ellos informaron una tasa de SSC a 5 años del 86 % para los pacientes de riesgo genético bajo y del 79 % para los pacientes de riesgo genético alto, una diferencia que no fue estadísticamente significativa (P = 0,26).[153 ] - Translocaciones cromosómicas.
En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[
146 ,147 ,156 ,157 ,158 ,159 ,160 ] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[147 ] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[149 ]En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[
154 ]- Se ha observado una fusión NUP214::ABL1 en el 4 % al 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[
161 ,162 ,163 ] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[163 ] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[163 ] Los inhibidores de tirosina–cinasas de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[161 ,162 ,164 ] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[165 ,166 ,167 ] - Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en el 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[
168 ] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana. - Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A, NUP214 y NUP98.[
146 ,150 ]
- Se ha observado una fusión NUP214::ABL1 en el 4 % al 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas
En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas, se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una mutación o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[
En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto
El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[
| Afección | Definición |
|---|---|
| LAFM = leucemia aguda de fenotipo mixto; SAI = sin otra indicación. | |
| a Adaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[ |
|
| Leucemia aguda indiferenciada | Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide |
| LAFM conBCR::ABL1(t(9;22)(q34;q11.2)) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de LAFM y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamientoBCR::ABL1 |
| LAFM conKMT2A(t(v;11q23)) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la LAFM y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el genKMT2A |
| LAFM, B o mieloide, SAI (LAFM B/M) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectenBCR::ABL1oKMT2A |
| LAFM, T o mieloide, SAI (LAFM T/M) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectanBCR::ABL1oKMT2A |
| LAFM, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T |
| Otras leucemias de linaje ambiguo | Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales |
| Linaje | Criterios |
|---|---|
| a Adaptado de Arber et al.[ |
|
| b Fuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra. | |
| Linaje mieloide | Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica);o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima) |
| Linaje T | CD3 citoplasmático fuerteb(con anticuerpos contra la cadena ε de CD3);o CD3 de superficie |
| Linaje B | CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10;o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10 |
El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR::ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:
- LAFM B/M.
- Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
- Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[
91 ] - Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[
91 ] - Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[
91 ]
- LAFM T/M.
- Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[
91 ] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA de células T precursoras tempranas (TPT) lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras. - En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 % vs. 16 %, respectivamente).[
91 ] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT. - Las mutaciones en CDKN2A, CDKN2B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las mutaciones en WT1 se presentan en alrededor del 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos del 10 % de los casos de LLA-T.[
91 ] - Las mutaciones de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[
91 ] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización mutado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las mutaciones en FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las mutaciones en la vía RAS. - Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[
91 ]
- Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[
Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos
Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[
- TPMT.
Los pacientes con fenotipos de mutaciones en TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[
177 ] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión, infección y segundas neoplasias malignas.[178 ,179 ] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor del 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la mutación de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[180 ,181 ] - NUDT15.
Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[
180 ,182 ] Las variantes de NUDT15 son más comunes en los pacientes del este de Asía y en los pacientes hispanos, pero son infrecuentes en los pacientes europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[180 ,183 ] - CEP72.
Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[
184 ] - Polimorfismos de un solo nucleótido.
En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[
185 ] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[186 ,187 ] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría los resultados.
Para obtener información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil.
Leucemia mieloide aguda
Características moleculares de la leucemia mieloide aguda
Una caracterización molecular integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[
- La LMA infantil, a diferencia de la de adultos, es por lo general una enfermedad de alteraciones cromosómicas recurrentes. Consultar el Cuadro 3 para obtener una lista de fusiones génicas frecuentes.[
188 ,190 ] Dentro del grupo de edad pediátrica, algunas fusiones génicas ocurren en especial en niños menores de 5 años (por ejemplo, las fusiones del gen NUP98, las del gen KMT2A y las fusiones CBFA2T3-GLIS2), mientras que otras ocurren por lo general en niños de 5 años o más (por ejemplo, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 y NPM1-RARA). - Los pacientes pediátricos con LMA presentan tasas bajas de mutación, en la mayoría de los casos exhiben menos de un cambio somático por megabase en las regiones de codificación de proteínas.[
189 ] Esta tasa de mutación es algo más baja que la que se observa en la LMA de adultos y es mucho más baja que la tasa de mutación de los cánceres que responden a los inhibidores de puntos de control (por ejemplo, el melanoma).[189 ] - El patrón de mutaciones génicas difiere entre los casos de LMA infantil y en adultos. Por ejemplo, las mutaciones en IDH1/IDH2, TP53, RUNX1 y DNMT3A son más comunes en la LMA en adultos que en la infantil, mientras que las mutaciones en NRAS y WT1 son significativamente más comunes en la LMA infantil.[
188 ,189 ]
En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de los blastocitos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[
La detección de anomalías moleculares también ayuda a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas últimas mutaciones permita usar terapia dirigida.[
En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[
| Producto de la fusión génica | Translocación cromosómica | Prevalencia en la LMA infantil (%) |
|---|---|---|
| a Translocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda. | ||
| Translocación deKMT2A(MLL) | 11q23.3 | 25,0 |
| NUP98-NSD1a | t(5;11)(q35.3;p15.5) | 7,0 |
| CBFA2T3-GLIS2a | inv(16)(p13.3;q24.3) | 3,0 |
| NUP98-KDM5Aa | t(11;12)(p15.5;p13.5) | 3,0 |
| DEK-NUP214 | t(6;9)(p22.3;q34.1) | 1,7 |
| RBM15(OTT)-MKL1(MAL) | t(1;22)(p13.3;q13.1) | 0,8 |
| MNX1-ETV6 | t(7;12)(q36.3;p13.2) | 0,8 |
| KAT6A-CREBBP | t(8;16)(p11.2;p13.3) | 0,5 |
| RUNX1-RUNX1T1 | t(8;21)(q22;q22) | 13–14 |
| CBFB-MYH11 | inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22) | 4–9 |
| PML-RARA | t(15;17)(q24;q21) | 6–11 |
El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[
A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que permiten identificar a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable
Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:
- La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del CBF conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
- LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1. En las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos. Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[
191 ] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[191 ,201 ,202 ,203 ] y tasas de supervivencia general (SG) a 5 años del 74 % al 90 %.[192 ,193 ,204 ] La translocación t(8;21) se presenta en cerca del 12 % de los niños con LMA.[192 ,193 ,204 ] - LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11. En las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo. La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[
191 ,201 ,202 ,203 ] y una tasa de SG a 5 años de casi el 85 %.[192 ,193 ] La inv(16) se presenta en el 7 % al 9 % de los niños con LMA.[192 ,193 ,204 ] Como se indicó antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias en CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[205 ,206 ] - LMA con t(16;21)(q24;q22); RUNX1-CBFA2T3. En las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica se relaciona de forma estrecha con los casos de LMA con t(8;21) y RUNX1-RUNX1T1.[
207 ] Este tipo de leucemia se presenta a una mediana de 7 años de edad y es poco frecuente; representa entre el 0,1 % y el 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De los 23 pacientes con RUNX1-CBFA2T3, 5 tuvieron LMA secundaria, que incluyó a 2 pacientes con diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. La cohorte de 23 pacientes tuvo un desenlace favorable, con una tasa de SSC a 4 años del 77 % y una tasa de incidencia acumulada de recaída del 0 %.[207 ]
Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[
208 ] En niños y adultos con LMA CBF, las mutaciones en KIT son a menudo subclonales;[209 ,210 ] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[205 ,209 ] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace,[211 ,212 ,213 ] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[210 ,214 ,215 ,216 ,217 ]Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del CBF, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[
205 ,206 ]- Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[
205 ,206 ] - En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en el 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en el 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[
218 ] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[219 ]
- LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1. En las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos. Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[
- Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA. La LPA da cuenta de cerca del 7 % de los niños con LMA.[
193 ,220 ] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores de la tretinoína. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y PML. En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS no se incluye la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[95 ]Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[
221 ] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular. Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[222 ,223 ] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad a la tretinoína.[222 ] - LMA con mutación en NPM1. La NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM. Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34, y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3-ITD en adultos y adultos jóvenes.[
224 ,225 ,226 ,227 ,228 ,229 ]Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[
195 ,196 ,230 ,231 ] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[195 ,196 ,231 ] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[195 ,232 ] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[189 ,196 ,231 ] - LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA. Las mutaciones en el gen CEBPA se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[
233 ,234 ] En los adultos menores de 60 años, cerca del 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[228 ] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con CBF.[228 ,235 ] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[236 ,237 ,238 ,239 ] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica distinta para definir la enfermedad.[95 ] Sin embargo, en un estudio de más de 4700 adultos con LMA se observó que los pacientes con mutación en un solo alelo de CEBPA en el dominio C-terminal bZip tienen características clínicas y desenlaces favorables similares a los de los pacientes de LMA con mutación en ambos alelos.[240 ]Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.
- Los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA o mutaciones bZip en uno de los alelos de CEBPA tienen una mediana de edad de presentación de 12 a 13 años y perfiles de expresión muy parecidos entre sí.[
234 ] - Cerca del 80 % de los pacientes pediátricos tienen ambos alelos mutados (es decir, casos que tienen al mismo tiempo una mutación en el dominio TAD de CEBPA y una mutación en el dominio bZip de CEBPA), lo que predice una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[
234 ,241 ] - En un estudio de cerca de 3000 niños con LMA, se observó que los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA y aquellos con solo una mutación en el dominio bZip tenían un pronóstico favorable, en comparación con los pacientes con el tipo natural de CEBPA.[
234 ] - Las mutaciones en CSF3R se presentan en el 10 % al 15 % de los pacientes de LMA con mutación en CEBPA. La presencia de las mutaciones en CSF3R se asocia a un mayor riesgo de recaída, pero sin consecuencias en la supervivencia general.[
234 ,242 ] - En pacientes de LMA con mutación en ambos alelos de CEBPA recién diagnosticada, se debe considerar el análisis de la línea germinal además de las preguntas habituales sobre los antecedentes familiares, porque se ha notificado que el 5 % al 10 % de estos pacientes tiene una mutación germinal en CEBPA.[
233 ]
- Los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA o mutaciones bZip en uno de los alelos de CEBPA tienen una mediana de edad de presentación de 12 a 13 años y perfiles de expresión muy parecidos entre sí.[
- Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1). Hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[
243 ,244 ,245 ,246 ] También se encuentran mutaciones en GATA1 en el 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y el 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación del gen RCAN1 [DSCR1] en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[247 ] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[
248 ]
Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable
Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:
- Cromosomas 5 y 7. Las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[
191 ,249 ,250 ] Estos subgrupos citogenéticos representan entre el 2 % y el 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[192 ,249 ,250 ,251 ,252 ,253 ]En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[
194 ] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[193 ,252 ] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[191 ,252 ]Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[
254 ] - LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM. El gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobreexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[
255 ,256 ] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[191 ,249 ,257 ] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[192 ,202 ,258 ]Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.
- Mutaciones en FLT3. La presencia de una mutación FLT3-ITD parece relacionarse con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[
259 ] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[260 ] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[198 ,232 ,261 ,262 ,263 ] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años que en el 5 % al 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi el 30 % de los adultos).[262 ,263 ]La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, el 80 % al 90 % presentan FLT3-ITD.[
264 ,265 ] Cerca del 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[265 ] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores al 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[189 ] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[189 ]En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en el 30 % al 40 % de los niños y adultos.[
260 ,262 ,266 ,267 ] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[266 ,268 ,269 ,270 ] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con tretinoína y trióxido de arsénico.[267 ,269 ,271 ,272 ,273 ,274 ]En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[
189 ] - LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG. En las leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[
207 ] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre el 0,3 % y el 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la tasa de SSC a 4 años fue del 7 % y la tasa de incidencia acumulada de recaída fue del 74 %.[207 ]
Otras anomalías genéticas de la leucemia mieloide infantil
Otras anomalías genéticas de la LMA infantil son las siguientes:
- Reordenamientos del gen KMT2A (MLL). En casi el 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[
192 ,193 ] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la exposición a la epipodofilotoxina,[275 ] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi el 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[247 ,276 ]En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi el 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3.[
277 ] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[
277 ] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[277 ]Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamientos del gen KMT2A es similar o un poco más precario que el observado en otros pacientes de LMA.[
191 ,192 ,277 ,278 ,279 ] Como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[277 ,279 ] Esto también se observó en los pacientes del ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) (n = 215), lo que derivó en una amplia variedad de desenlaces.[279 ] Este desenlace general menos favorable se anuló en uno de los grupos del ensayo AAML0531, en pacientes cuyo tratamiento incluyó gemtuzumab ozogamicina. La tasa de SSC en los pacientes de LMA con reordenamientos en KMT2A fue superior para el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina (tasa de SSC, 48 % con gemtuzumab ozogamicina vs. 29 % sin este; P = 0,003). Los desenlaces de los pacientes con reordenamientos en KMT2A que recibieron gemtuzumab ozogamicina fueron similares a los desenlaces observados en los pacientes sin reordenamientos en KMT2A.[279 ]En los pacientes con el subtipo más prevalente de LMA con reordenamiento en KMT2A, t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, los grupos de ensayos clínicos individuales han descrito, de manera desigual, un pronóstico más favorable; sin embargo, ni en el estudio retrospectivo internacional ni en el estudio del COG se confirmó el pronóstico favorable para este subgrupo.[
191 ,192 ,277 ,279 ] Además, en un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi el 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[276 ]Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:
- Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[
191 ,193 ] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión del gen KMT2A con ABI1 en 10p11.2. En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de alrededor de 1 a 3 años, tienen una tasa de SSC a 5 años del 17 % al 30 %.[277 ,279 ] - Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 11 % al 15 %.[
279 ] - Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) a menudo presentan hiperleucocitosis y también tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 0 % al 29 %.[
277 ,279 ] - Los pacientes con t(11;19)(q23;p13.3) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 14 %.[
279 ] - En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[
280 ] - La adición de la terapia con gemtuzumab ozogamicina mejoró el desenlace precario de estos pacientes que presentan reordenamientos en KMT2A con parejas de translocaciones de riesgo alto (27 % [intervalo de confianza (IC) 95%, 14–41%] vs. 6 % [ IC 95%, 1–18%]; P = 0,013).[
279 ]
- Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[
- LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214. La t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[
281 ,282 ] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [281 ,283 ,284 ] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos del 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca del 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[285 ,286 ]La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[
192 ,282 ,285 ,286 ] - Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down. La LMCA representa cerca del 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
- CBFA2T3-GLIS2. La fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13;3q24.3)).[
287 ,288 ,289 ,290 ,291 ] Por lo común, se presenta en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre el 16 % y el 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[247 ,289 ,292 ,293 ] Parece relacionarse con un desenlace desfavorable.[247 ,287 ,291 ,292 ,293 ]En un estudio de casi 2000 niños con LMA, la fusión CBFA2T3-GLIS2 se identificó en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años; todos los casos se observaron en niños menores de 3 años.[
294 ] Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y el 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excediendo la frecuencia del 12,8 % en pacientes sin la fusión). La fusión CBFA2T3-GLIS2 fue un factor pronóstico independiente tanto de la SG como de la SSC, La tasa de SG a 5 años fue del 22 % en los pacientes con CBFA2T3-GLIS2 versus el 63 % en los pacientes sin esa fusión. Las células leucémicas con CBFA2T3-GLIS2 tienen un inmunofenotipo característico (que en el inicio se notificó como fenotipo RAM),[295 ,296 ] con CD56 alto, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR. - Reordenamiento de KMT2A. Los casos con translocaciones de KMT2A representan el 10 % al 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[
247 ,276 ,292 ] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi el 30 %.[247 ,276 ,292 ] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca del 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (tasa de SG a 5 años, casi el 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una tasa de SG a 5 años del 50 % al 55 %.[276 ] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17). - NUP98-KDM5A. Se observó NUP98-KDM5A en cerca del 10 % de los casos de LMCA infantil,[
247 ,292 ] y en tasas más bajas para los casos sin LMCA,[293 ] aunque cerca de dos tercios de los niños con NUP98-KDM5A tienen un subtipo FAB sin LMCA (ver más adelante).[297 ] Los casos con NUP98-KDM5A presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[247 ,292 ] - RBM15-MKL1. La translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1 % de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[
192 ,293 ,298 ,299 ,300 ,301 ] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en el 10 % al 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[247 ,276 ,292 ] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[276 ,289 ,302 ] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[299 ]En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[
276 ] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue del 59 % y la tasa de SG fue del 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[292 ] - Reordenamiento de HOX. En un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron el 15 % de las LMCA infantiles.[
247 ] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación. - Mutación en GATA1. En los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación del gen RCAN1 (DSCR1) en el cromosoma 21.[
247 ] Estos pacientes representan cerca del 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[247 ]
- CBFA2T3-GLIS2. La fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13;3q24.3)).[
- t(8;16) (MYST3-CREBBP). La translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio del grupo Internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (IBFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[
303 ] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[
303 ,304 ,305 ,306 ] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[303 ] - t(7;12)(q36;p13). La translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9). Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante FISH.[
307 ,308 ] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[192 ,193 ,231 ,307 ,309 ,310 ] - Fusiones del gen NUP98. Se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[
311 ] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A; el primero se observó en un informe en cerca del 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca del 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[247 ,264 ,289 ] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[282 ,289 ]El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[
264 ,265 ,282 ,312 ] Esta alteración se produce en cerca del 4 % al 7 % de los casos de LMA infantil.[95 ,199 ,264 ,282 ,313 ]- La frecuencia más alta de NUP98-NSD1 en la población pediátrica se observa en niños de 5 a 9 años (casi el 8 %); la frecuencia más baja se observa en niños más pequeños (casi el 2 % en niños menores de 2 años).
- Los casos con NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109 /l en un estudio).[
264 ,265 ] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[264 ,282 ] - Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[
199 ,264 ,265 ] - En un estudio de 12 niños con LMA y NUP98-NSD1 se notificó que, aunque todos los pacientes alcanzaron un respuesta completa (RC), la presencia de NUP98-NSD1 predijo de modo independiente un pronóstico precario y que los niños con LMA y NUP98-NSD1 tenían un riesgo alto de recaída que resultó en una tasa de SSC a 4 años de cerca del 10 %.[
264 ] En otros estudio de niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA y NUP98-NSD1, la presencia NUP98-NSD1 y FLT3-ITD predijo de manera independiente un pronóstico precario; los pacientes con ambas lesiones exhibieron una tasa de RC baja (aproximadamente 30 %) y una tasa baja de SSC a 3 años (aproximadamente 15 %).[265 ] - En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, NUP98 estuvo sobrerrepresentada en comparación con una cohorte que sí alcanzó la remisión (21 % [6 de 28 pacientes vs. <4 %).[
314 ]
El gen de fusión NUP98-KDM5A resulta de la fusión del gen NUP98 con el gen KDM5A, que a su vez surge a raíz de un translocación críptica en las pruebas citogenéticas, t(11;12)(p15;p13).[
315 ] Cerca del 2 % de los pacientes de LMA infantil tienen NUP98-KDM5A; estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana, 3 años).[297 ]- Los casos con NUP98-KDM5A tienden a ser de LMCA (34 %), seguidos de FAB M5 (21 %) y FAB M6 (17 %).[
297 ]NUP98-KDM5A se observa en cerca del 10 % de los casos de LMCA infantil.[247 ,292 ] - Otras anomalías genéticas relacionadas con la LMA infantil, incluso las mutaciones en FLT3, son poco frecuentes en los casos de NUP98-KDM5A.[
297 ] - El pronóstico de los niños con NUP98-KDM5A es más precario que el de otros niños con LMA (tasa de SSC a 5 años del 29,6 ± 14,6 % y una tasa de SG del 34,1 ± 16,1 %).[
297 ]
- Mutaciones en RUNX1. La LMA con mutación en RUNX1, que es una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016 de la LMA y neoplasias relacionadas, es más común en adultos que en niños. En adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con riesgo alto de fracaso terapéutico. En un estudio de niños con LMA, las mutaciones en RUNX1 se observaron en 11 de 503 pacientes (alrededor del 2 %). De los 11 pacientes de LMA con la mutación en RUNX1, 6 no obtuvieron remisión y su tasa de SSC a 5 años fue del 9 %, lo que sugiere que la mutación RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[
316 ] - Mutaciones en RAS. Aunque se identificaron mutaciones en RAS en el 20 % al 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[
231 ,317 ] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[231 ,318 ] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[231 ] - Mutaciones en KIT. Las mutaciones en KIT se producen en casi el 5 % de los casos de LMA, pero en el 10 % al 40 % de los casos de LMA con anomalías en el CBF.[
217 ,231 ,318 ,319 ]Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[
208 ] En niños y adultos con LMC CBF, las mutaciones en KIT son subclonales;[209 ,210 ] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[205 ,209 ] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil CBF; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT en el desenlace,[211 ,212 ,213 ] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[210 ,214 ,215 ,216 ,217 ] - Mutaciones en WT1. En los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca del 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[
320 ,321 ,322 ,323 ] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1[320 ,321 ,323 ] es [322 ] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos.[
324 ,325 ] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[324 ,325 ] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[264 ] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y su relación con NUP98-NSD1.[264 ,324 ,325 ] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos del 20 %.[324 ]En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, WT1 estaba sobrerrepresentado en comparación con la cohorte que obtuvo la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[
314 ] - Mutaciones en DNMT3A. Se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca del 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[
326 ] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[326 ,327 ,328 ] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[329 ] - Mutaciones en IDH1 y IDH2. Las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi el 20 % de los adultos con LMA [
330 ,331 ,332 ,333 ,334 ] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[331 ,332 ,335 ] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[336 ,337 ] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación del DNA similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[335 ]Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en el 0 % al 4 % de los casos.[
329 ,338 ,339 ,340 ,341 ,342 ] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[338 ] - Mutaciones en CSF3R. El gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en el 2 % a 3 % de los casos de LMA infantil.[
343 ] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías de CBF (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[343 ] En un estudio de 2150 pacientes con LMA infantil, se encontró que 35 pacientes (1,6 %) tenían mutaciones en CSF3R; 30 de estos casos (89 %) tenían mutaciones RUNX1-RUNX1T1 (n = 18) o CEBPA (n = 12).[242 ] El riesgo de recaída fue significativamente más alto en los pacientes con mutaciones simultáneas en CSF3R y en CEBPA en comparación con los pacientes de LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en CSF3R.[242 ] Si bien las tasas de recaídas en los pacientes de LMA con mutaciones simultáneas en CSF3R y CEBPA son más altas, la supervivencia general no se afecta de manera desfavorable, lo que indica una tasa de rescate alta con la terapia de reinducción y el trasplante de células madre.[234 ]También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[
344 ] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, el 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que el 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[344 ] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca del 80 % de los pacientes; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca del 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[345 ]
Para obtener información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.
Leucemia mielomonocítica juvenil
Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil
El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[
La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[
En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[
Pronóstico (factores genómicos y moleculares)
Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:
- Número de mutaciones fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[
346 ,347 ]- En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[
347 ] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutaciones somáticas en NF1.[347 ] - En otro estudio se observó que alrededor del 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 % vs 85 %, respectivamente).[
346 ] - En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna mutación.[
348 ]
- En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[
- Mutaciones dobles de la vía RAS. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[
346 ,347 ] que es un hallazgo que se relacionó con un pronóstico más precario.[346 ,347 ]- En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía RAS en el 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[
347 ] - Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía RAS.[
346 ]
- En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía RAS en el 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[
- Perfil de metilación del DNA.
- En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[
350 ] - En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes del grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 % vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[
348 ] - En un estudio se examinaron 33 pacientes de LMMJ que tenían mutaciones en CBL y se identificaron 31 pacientes con metilación baja y 2 pacientes con metilación intermedia. Los 2 niños con metilación intermedia recayeron después de someterse a TCMH. Debido a que el tratamiento, que incluyó la observación sola, varió entre los 31 pacientes con metilación baja, no se pudo valorar por completo el efecto del perfil de metilación en las decisiones terapéuticas y los desenlaces. Sin embargo, el estado de metilación no fue pronóstico de resolución espontánea.[
351 ]
- En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[
- Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[
352 ]- La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[
352 ] - En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[
348 ]
- La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[
Para obtener información sobre el tratamiento de la LMMJ, consultar PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.
Síndromes mielodisplásicos
Características moleculares de los síndromes mielodisplásicos
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles, si los comparamos con los SMD que se presentan en adultos, se relacionan con un conjunto característico de alteraciones genéticas. En adultos, los SMD a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en los SMD infantiles, aunque en subgrupos de casos de SMD infantiles se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9/SAMD9L, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[
En un informe del panorama genómico de los SMD infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos de SMD primarios infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[
- Se observaron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 43 % de los casos de SMD primarios, las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación V600E en BRAF], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía RAS/MAPK fueron más comunes en pacientes con SMD-EB (65 %) que en los pacientes con citopenia refractaria infantil (17 %).
- Se observaron variantes de la línea germinal en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en 17 % de los pacientes de SMD primarios, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes de citopenia refractaria infantil. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor de 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes de la línea germinal en SAMD9 o en SAMD9L.
- Se observaron mutaciones GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran de la línea germinal.
- Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos de SAMD9/SAMD9L (100 %) y en pacientes de SMD-EB con mutación en la vía RAS/MAPK (71 %).
- Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.
En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos de SMD (citopenia refractaria infantil = 31 y SMD-EB = 19) y se enriqueció para los casos con monosomía 7 (48 %).[
- Se observaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 en 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en 6 % de los pacientes.
- Se observaron mutaciones somáticas en 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con SMD-EB que en pacientes de citopenia refractaria infantil (68 vs. 13 %).
- El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía RAS/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 12 % de los casos.
Los pacientes con mutaciones de la línea germinal en GATA2, además de SMD, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[
- En 7 % de los pacientes pediátricos con SMD primarios se identificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[
357 ] - Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con SMD-EB (15 %) que en los pacientes de citopenia refractaria infantil (4 %).
- Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, 46 % presentaba SDM-EB y 70 % exhibió monosomía 7.
- Se identificó SMD/LMA familiar en 12 de los 53 pacientes con la mutación en GATA2 para los que se disponía de una historia familiar detallada.
- Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en 51 % de los pacientes de SMD con la mutación en GATA2 e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).
Las mutaciones de la línea germinal en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de SMD con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[
- Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9/SAMD9L.[
360 ,362 ] - SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de SMD en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9/SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
- Los pacientes de fenotipo normal con mutaciones en SAMD9/SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan SMD o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[
362 ] El primer desenlace se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes relacionados con los SMD o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1), mientras que el segundo desenlace se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9/SAMD9L. Estas observaciones sugieren que el seguimiento de los pacientes con monosomía 7 relacionada con SAMD9/SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes relacionados con la formación de la LMA, permitiría identificar a los pacientes con riesgo alto de transformación leucémica que se beneficiarían más de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[362 ]
Para obtener información sobre el tratamiento de los SMD, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles.
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Tumores del sistema nervioso central
Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas de tronco encefálico, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma y los ependimomas.
A continuación se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación del 2016 se incorporan las características genómicas además de las histológicas, e incluye muchos cambios a la clasificación anterior de la OMS que data de 2007.[
Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos
Características moleculares de los gliomas de grado bajo
Astrocitomas pilocítico y difuso
Las alteraciones genómicas que acarrean la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.
AlteracionesBRAF-KIAA1549
En el astrocitoma pilocítico, la activación de BRAF sucede con mayor frecuencia por una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión sin el dominio regulador de BRAF.[
En un informe, la presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en niños sometidos a resección incompleta de un glioma de grado bajo.[
La activación de BRAF por efecto de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en niños con otros tipos de gliomas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[
MutaciónBRAFV600E
La mutación puntual BRAFV600E en ocasiones se observa en el astrocitoma pilocítico; además, se identifica en niños con gliomas de grado bajo no pilocíticos (como el ganglioglioma y [
En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:
- En una serie retrospectiva de más de 400 niños con gliomas de grado bajo, 17 % de los tumores exhibían una mutación BRAFV600E. La tasa de SSP a 10 años fue de 27 % en los casos con mutación BRAFV600E, en comparación con 60 % en los casos cuyos tumores no albergaban esa mutación. Otros factores relacionados con este pronóstico precario fueron una resección subtotal y una deleción en CDKN2A.[
21 ] Se observó recidiva en un tercio de estos casos, incluso en los pacientes sometidos a una resección macroscópica total, lo que indica que los tumores con la mutación BRAFV600E presentan un fenotipo más invasivo que otras variantes de gliomas de grado bajo. - En un análisis similar, se encontró una SSP a 5 años de 22 % en niños con astrocitoma diencefálico de grado bajo con una mutación BRAFV600E en comparación con una tasa de SSP de 52 % en niños que exhibían un BRAF natural.[
22 ][Nivel de evidencia C2] - La frecuencia de la mutación BRAFV600E fue significativamente superior en niños con glioma de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) en comparación con la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[
15 ]
Otras mutaciones
En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1 y en PTPN11, así como genes de fusión de NTRK2.[
Gliomas angiocéntricos
Estos tumores por lo general aparecen en niños y adultos jóvenes como tumores cerebrales que se manifiestan al inicio con crisis convulsivas.[
En dos informes de 2016, se encontró que hay alteraciones en el gen MYB en casi todos los casos de glioma angiocéntrico; en los casos en que fue posible hacer una prueba para determinar el compañero de fusión, se observó que el gen compañero de fusión más frecuente era QKI.[
Astroblastomas
Los astroblastomas se definen según la histología como neoplasias gliales compuestas de células positivas para GFAP que contienen pseudorosetas astroblásticas, a menudo con esclerosis. El diagnóstico de astroblastomas suele hacerse en niños y adultos jóvenes.[
En los siguientes estudios se caracterizaron las alteraciones genómicas asociadas con el astroblastoma:
- En un informe, se detalló una clasificación molecular de los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y se descubrió una entidad nueva llamada tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (CNS HGNET-MN1) que se caracterizó por la presencia de fusiones génicas que afectan el gen MN1.[
30 ] La mayoría de los tumores con diagnóstico histológico de astroblastoma (16 de 23) pertenecen a esta entidad definida por sus características moleculares. - En un informe de 27 casos de astroblastomas definidos por sus características histológicas, se encontraron 10 casos con reordenamientos de MN1, 7 casos con reordenamientos de BRAF y 2 casos con reordenamientos de RELA.[
31 ] En el análisis de matriz de metilación, se observó que los casos con reordenamientos de MN1 se agruparon con los casos de CNS HGNET-MN1, los casos con mutación en BRAF se agruparon con los de xantroastrocitomas pleomórficos y los casos con RELA se agruparon con los ependimomas. - En la evaluación genómica de 8 casos de astroblastomas, se detectaron 4 casos con alteraciones en MN1. Entre los 4 casos restantes, 2 tenían alteraciones genómicas compatibles con un glioma de grado alto y 2 casos no pudieron ser clasificados a partir de sus características moleculares.[
32 ] - En un estudio, se caracterizaron 8 casos de astroblastoma. Se observaron reordenamientos de MN1 en los 5 casos sometidos a hibridación fluorescente in situ.[
33 ]
Este informe indica que el diagnóstico histológico del astroblastoma abarca un grupo heterogéneo de entidades definidas por estudio genómico, los astroblastomas con fusiones MN1 son un subtipo diferenciado de los casos con diagnóstico histológico.[
Neurofibromatosis de tipo 1
Los niños con gliomas de grado bajo asociados con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) a menudo tienen tumores en la vía óptica de los que no se obtienen biopsias. En una serie de pacientes pediátricos (n = 17; mediana de edad, 10 años) con gliomas de grado bajo asociados a NF1 en quienes se obtuvo tejido que se sometió a secuenciación de exoma completo se encontró que el número de mutaciones fue muy bajo (mediana, 6 por caso).[
Esclerosis tuberosa
La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tienen una mutación de la línea germinal en uno de los dos genes de la esclerosis tuberosa (TSC1 o TSC2). Cualquiera de estas mutaciones produce sobreexpresión del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños están en riesgo de padecer astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. Debido a que la activación de mTOR promueve la formación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes, los inhibidores de TOR son fármacos activos que producen regresión tumoral en niños con este tipo de tumor.[
Para obtener información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar Tratamiento de los astrocitomas infantiles.
Tumores astrocíticos difusos
Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M [grado IV]).
Astrocitomas difusos
Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[
Astrocitomas anaplásicos y glioblastoma
Características moleculares de los gliomas de grado alto
Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en especial el glioblastoma multiforme, son diferentes de los gliomas en adultos.[
Subgrupos definidos mediante los patrones de metilación del DNA
A partir de patrones epigenéticos (metilación del DNA), los gliomas infantiles de grado bajo se separan en subgrupos específicos que exhiben alteraciones características, como ganancias o pérdidas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas dentro del tumor.[
Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se descubrieron a partir de los patrones de metilación de su DNA y exhiben las siguientes características moleculares y clínicas específicas:[
- Mutaciones K27 en histonas: mutaciones K27 en H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, rara vez, HIST1H3C). Los casos con una mutación K27 en histonas se presentan sobre todo a mediados de la infancia (mediana de edad, 10 años), surgen casi exclusivamente en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y acarrean un pronóstico muy precario. En la clasificación de 2016 de la OMS, estos tipos de cáncer se agrupan en una sola entidad llamada glioma difuso de la línea media con mutación H3K27M, aunque hay diferencias clínicas y biológicas entre los casos con mutaciones en H3.3 y en H3.1, como se describe más adelante.[
1 ] Estos casos se diagnostican mediante pruebas inmunohistoquímicas que permiten confirmar la presencia de K27M.- H3.3K27M. Los casos del subtipo H3.3K27M surgen por toda la línea media y la protuberancia: representan cerca del 60 % de los casos en estos sitios, y por lo común, aparecen entre los 5 y 10 años de edad.[
43 ] El pronóstico de los pacientes del subtipo H3.3K27M es muy precario, la mediana de supervivencia es de menos de 1 año y la supervivencia a 2 años es inferior al 5 %.[43 ] En los pacientes con el subtipo tipo H3.3K27M a menudo se observa diseminación por las leptomeninges.[44 ] - H3.1K27M. Los casos del subtipo H3.1K27M son casi 5 veces menos frecuentes que los casos del subtipo H3.3K27M. Surgen en primer lugar en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos del subtipo H3.3K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos tienen un pronóstico algo más favorable que los casos del subtipo H3.3K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las mutaciones en ACVR1, que también se identifican en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, se presentan en una proporción alta de casos del subtipo H3.1K27M.[
43 ,45 ,46 ] - H3.2K27M. Excepcionalmente, hay casos en los que también se encuentran mutaciones K27M en H3.2 (subtipo HIST2H3C).[
43 ]
- H3.3K27M. Los casos del subtipo H3.3K27M surgen por toda la línea media y la protuberancia: representan cerca del 60 % de los casos en estos sitios, y por lo común, aparecen entre los 5 y 10 años de edad.[
- Mutación G34 en H3.3 (H3F3A). El subtipo H3.3G34 aparece cuando se presentan mutaciones de la glicina 34 por arginina o valina (G34R/V) en H3.3.[
41 ,42 ] Este subtipo se presenta en niños mayores y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge casi exclusivamente en la corteza cerebral.[41 ,42 ] Los casos del subtipo H3.3G34 suelen tener mutaciones en TP53 y ATRX (95 % y 84 % de los casos, respectivamente, en una serie numerosa), y exhiben hipometilación generalizada en todo el genoma. En una serie de 95 pacientes con el subtipo H3.3G34, el 44 % también tenía una mutación en PDGFRA identificada en el momento del diagnóstico, y el 81 % tenía mutaciones en PDGFRA identificadas en el momento de la recidiva.[47 ]Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento,[
48 ] pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones K27M en las histonas 3.1 o 3.3.[42 ] La metilación de la O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos de glioma infantil de grado alto, y aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único que exhibe tasas de metilación de MGMT que exceden un 20 %.[43 ] - Mutación en IDH1. Los casos con mutación en IDH1 representan una proporción baja de los gliomas infantiles de grado alto (cerca de un 5 %). Los pacientes con un glioma infantil de grado alto cuyos tumores exhiben mutaciones en IDH1 casi siempre son adolescentes mayores (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[
43 ] Los casos con mutaciones en IDH1 a menudo exhiben mutaciones en TP53, metilación del promotor de MGMT, y un fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[41 ,42 ] Los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 presentan un pronóstico más favorable que otros pacientes pediátricos con glioblastoma multiforme; las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años superan el 60 % para los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 en comparación con las tasas de SG a 5 años inferiores a un 20 % para los pacientes con IDH1 de tipo natural.[43 ] - Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico (XAP). Alrededor de un 10 % de los gliomas infantiles de grado alto exhiben patrones de metilación del DNA que son similares a los del XAP.[
42 ] Los casos similares al XAP suelen exhibir mutaciones BRAFV600E y tienen un desenlace relativamente favorable (alrededor del 50 % de supervivencia a 5 años).[43 ,48 ] - Tumor similar al glioma de grado bajo. Un subconjunto pequeño de tumores de encéfalo en niños exhiben características histológicas compatibles con un glioma de grado alto, pero su perfil de metilación se parece al de los gliomas de grado bajo.[
42 ,43 ] Estos casos se observan sobre todo en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 años); se identificaron 10 de 16 lactantes con diagnóstico de glioblastoma multiforme en el grupo de tumores similares al glioma de grado bajo.[43 ] El pronóstico para estos pacientes es mucho más favorable que para otros subtipos de gliomas infantiles de grado alto.[48 ] Consultar más adelante en este sumario la información adicional sobre el glioblastoma multiforme en lactantes. - Astrocitoma pilocítico con anaplasia. Esta entidad se incluyó en la clasificación de 2016 de la OMS para describir tumores con características histológicas del astrocitoma pilocítico, aumento de la actividad mitótica y elementos adicionales de grado alto. En una publicación más reciente, se describió una cohorte de 83 casos con este tipo histológico (llamado astrocitoma anaplásico con características piloides) que comparten un perfil de metilación DNA común, diferente al perfil del resto de gliomas. Estos tumores son más comunes en adultos (mediana de edad, 41 años), y albergan deleciones frecuentes en CDKN2A/B, alteraciones de la vía MAPK (más a menudo en el gen NF1), y mutaciones o deleciones de ATRX. Su curso clínico es intermedio entre el astrocitoma pilocítico y el glioblastoma con IDH natural.[
49 ]
Otras mutaciones
Los pacientes con glioma de grado alto y glioblastoma multiforme infantil cuyos tumores carecen de las mutaciones en histonas y IDH1 representan cerca de un 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[
Gliomas de grado alto en lactantes
Los lactantes y niños pequeños con gliomas de grado alto tienen tumores que exhiben características moleculares diferenciadoras en comparación con los tumores de niños mayores y adultos con gliomas de grado alto. Una indicación de esta diferencia se observó mediante el uso de análisis de metilación del DNA en tumores pediátricos de grado alto en el que se encontró que cerca de un 7 % de los pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioma de grado alto tenía tumores con patrones de metilación muy similares a los de los gliomas de grado bajo.[
En dos estudios que evaluaron las características moleculares de los gliomas de grado alto en lactantes y niños pequeños, se definió la naturaleza distintiva de los tumores que surgen en niños menores de 1 año de edad. Un hallazgo clave de estos estudios fue la importancia de las fusiones génicas que afectan a las tirosinas cinasas (por ejemplo, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 y ROS1) en los pacientes de este grupo etario. En ambos estudios, también, se halló que los lactantes con gliomas de grado alto cuyos tumores expresaron estas fusiones génicas tuvieron tasas de supervivencia mucho más altas que las de los niños mayores con gliomas de grado alto.[
En el primer estudio, se presentaron datos de 118 niños menores de 1 año de edad con glioma de grado bajo o glioma de grado alto de quienes se contaba con tejido tumoral para la caracterización genómica.[
- Los tumores del grupo 1 están determinados por receptores de tirosina cinasa y en su mayoría son de grado alto (83 %). Estos tumores albergan lesiones en ALK, ROS1, NTRK y MET. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 3 meses, y las tasas de SG se acercan al 60 %.
- Los tumores del grupo 2 están determinados por RAS/MAPK, todos son gliomas hemisféricos de grado bajo, lo que representa un cuarto de los gliomas hemisféricos en lactantes. La alteración más común es la mutación BRAFV600E, seguida de alteraciones en FGFR1 y fusiones de BRAF. En este grupo, la mediana de edad en el momento de la presentación inicial es de 8 meses y su pronóstico es el más favorable de todos (tasa de SG a 10 años, 93 %).
- Los tumores del grupo 3 están determinados por RAS/MAPK, su tipo histológico es de grado bajo y el sitio de origen es la línea media (alrededor del 80 % gliomas de vía óptica y de hipotálamo). La mayoría de los tumores del grupo 3 exhiben fusiones de BRAF o mutaciones BRAFV600E. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 7,5 años. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 5 años es de cerca del 20 %, y la tasa de SG a los 10 años es de cerca del 50 % (muy inferior a la tasa de los gliomas de vía óptica e hipotálamo en niños >1 año).
El segundo estudio se enfocó en los tumores de niños menores de 4 años de edad con diagnóstico anatomopatológico de gliomas, astrocitomas o tumores glioneuronales de grados II, III, y IV según la clasificación de la OMS. Entre los 191 tumores que se estudiaron y cumplieron con los criterios de inclusión, 61 tuvieron perfiles de metilación congruentes con los subtipos de glioma que surgen en niños mayores (por ejemplo, IDH1, glioma difuso de línea media con mutación K27M, astrocitomas subependimarios de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, etc.). A los 130 casos restantes se les llamo grupo intrínseco y fueron el enfoque de caracterización molecular adicional:[
- El grupo intrínseco incluyó a la mayoría de pacientes diagnosticados antes de cumplir 1 año de edad (de 49 a 63 pacientes, 78 %) que tenían una mediana de edad de 7,2 meses. A menudo, los tumores son de localización hemisférica superficial, con compromiso frecuente de las meninges, de borde bien definido; y encéfalo normal adyacente.
- El clasificador de metilación ubicó a la mayoría de estos casos en el subgrupo de ganglioglioma infantil desmoplásico/ astrocitoma infantil desmoplásico (GID/AID) o en el subgrupo de glioma hemisférico infantil.
- Entre los 41 tumores del grupo intrínseco de los que se contaba con tejido para realizar un análisis génico y secuenciación de ARN, 25 tumores tuvieron fusiones de ALK (n = 10), NTRK1 (n = 2), NTRK2, (n = 2), NTRK3, (n = 8), ROS1 (n = 2) o MET (n = 1). Se observaron mutaciones en BRAF (n = 3) en los casos que obtuvieron puntuaciones altas para los subgrupos de GID/AID o similares a estos mediante matrices de metilación.
- En los pacientes del grupo intrínseco, la tasa de supervivencia a 5 años fue más alta para los pacientes cuyos tumores tuvieron fusiones génicas en comparación con los pacientes cuyos tumores carecieron de estas (aproximadamente un 80 % vs. un 60 %, respectivamente); sin embargo, ambos grupos de pacientes tuvieron tasas de supervivencia más altas que las de los otros niños con gliomas de grado alto.
Glioma de grado alto secundario
Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en un glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAFV600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor del 40 %) con gliomas de grado alto secundarios se observaron mutaciones BRAFV600E y el 57% de los casos (8 de 14) presentaron alteraciones de CDKN2A.[
Neurofibromatosis de tipo 1
Los gliomas de grado alto a veces surgen en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), aunque los gliomas de grado bajo son mucho más comunes. Los tumores de grado alto casi siempre se presentan en adultos. La caracterización genómica de 23 pacientes con gliomas de grado alto asociados con NF1 (mediana de edad, 38,8 años; 5 pacientes menores de 18 años) demostró tasas más altas de mutaciones en comparación con los pacientes con NF1 que tenían gliomas de grado bajo (21,5 vs. 6 mutaciones, respectivamente).[
Para obtener información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar Tratamiento de los astrocitomas infantiles.
Tumores neuronales y glioneuronales mixtos
Características moleculares de los tumores neuronales y glioneuronales mixtos
Los tumores neuronales y glioneuronales mixtos por lo general son tumores de grado bajo, excepto los gangliogliomas anaplásicos de grado III. Los tipos histológicos considerados en la clasificación de la OMS de 2016 son los siguientes:[
- Tumor neuroepitelial disembrioplásico.
- Gangliocitoma.
- Ganglioglioma.
- Ganglioglioma anaplásico.
- Gangliocitoma displásico cerebeloso (enfermedad de Lhermitte-Duclos).
- Ganglioglioma y astrocitoma infantil desmoplásico.
- Tumor glioneuronal papilar.
- Tumor glioneuronal formador de rosetas.
- Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso.
- Neurocitoma central.
- Neurocitoma extraventricular.
- Liponeurocitoma cerebeloso.
- Paraganglioma.
Tumor neuroepitelial disembrioplásico
El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) se presenta en niños y adultos con una mediana de edad en el momento del diagnóstico durante la adolescencia media o tardía. Desde el punto histopatológico se caracteriza por filas de células de apariencia oligodendroglial y células ganglionares corticales flotando en mucina.[
En 60 a 80 % de los TNED se han encontrado alteraciones de FGFR1, entre ellas, mutaciones puntuales activadoras en FGFR1, duplicación interna en tándem del dominio cinasa y fusiones génicas activadoras.[
Tumor neuroepitelial disembrioplásico delseptum pellucidum
El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) septal por lo general produce síntomas de hidrocefalia obstructiva.[
Las mutaciones que son frecuentes en los gliomas de grado bajo (por ejemplo, BRAFV600E) y en los TNED corticales (mutaciones en FGFR1) son infrecuentes en los TNED septales.[
En un informe de la caracterización molecular de 18 casos de TNED septal se observó que 14 de ellos exhibían una mutación en PDGFRA, todas eran mutaciones en el residuo K385, excepto un caso,[
Ganglioglioma
El ganglioglioma se presenta en niños y adultos. Lo más frecuente es que aparezca en la corteza cerebral y produzca convulsiones, pero a veces surge en otros sitios, como la médula espinal.[
El tema unificador en la patogenia molecular del ganglioglioma son las alteraciones genómicas que conducen a la activación de la vía MAPK.[
Astrocitoma infantil desmoplásico y ganglioglioma infantil desmoplásico
El astrocitoma infantil desmoplásico (AID) y el ganglioglioma infantil desmoplásico (GID) son más frecuentes durante el primer año de vida y su apariencia característica en las imágenes es de un nódulo sólido contrastado que exhibe un componente quístico grande.[
Las alteraciones genómicas más comunes en el AID y el GID son las mutaciones en BRAF que afectan V600; con menos frecuencia se observan fusiones génicas de los genes de cinasas.
- Entre 16 casos de AID y GID confirmados mediante análisis histológico y de perfil de metilación del DNA, se identificaron mutaciones en BRAF en 7 casos (43,8 %): 4 mutaciones BRAFV600E y 3 mutaciones BRAFV600D. Otro caso tenía una fusión EML4-ALK. Se presentaron mutaciones en BRAF en 4 de 12 (25 %) casos de GID (3 de 4 casos con la mutación BRAFV600D) y en 3 de 4 (75 %) casos de AID (3 casos con la mutación BRAFV600E).
- En un estudio de 7 casos de GID se identificaron alteraciones en la vía MAPK en 4 casos (57 %).[
68 ] Entre ellas, 3 alteraciones afectaban el gen BRAF (V600E, V600D y una inserción o deleción en V600) y otra correspondía a una fusión en el marco de lectura TPM3-NTRK1. Cabe aclarar que la frecuencia de variantes alélicas fue baja (8–27 %), lo que indica que el GID se caracteriza por un componente no neoplásico abundante que se traduce en frecuencias bajas de alelos con mutaciones clonales oncoiniciadoras. - En otro informe también se identificó la mutación BRAFV600D en un caso de GID.[
69 ] Debido a que la mutación V600D es mucho menos frecuente que la mutación V600E en otros tipos de cáncer, la detección de esta mutación en varios casos de GID indica una relación con esta enfermedad.
Tumor glioneuronal papilar
El tumor glioneuronal papilar es una neoplasia bifásica de grado bajo con diferenciación astrocítica y neuronal que casi siempre aparece en el compartimiento supratentorial.[
La alteración genómica principal del tumor glioneuronal papilar es una fusión génica SLC44A1-PRKCA que se vincula con la translocación t(9:17)(q31;q24).[
Tumor glioneuronal formador de rosetas
El tumor glioneuronal formador de rosetas (TGNR) se presenta en adolescentes y adultos, a menudo se ubica a nivel infratentorial, pero también surge en las regiones mesencefálica y diencefálica.[
El perfil de metilación del DNA indica que el TGNR exhibe un perfil epigenético propio que lo diferencia de otras entidades tumorales glioneuronales o neurogliales de grado bajo.[
Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso
El tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso (TGLD) es un tipo raro de tumor del SNC que se caracteriza desde el punto de vista radiográfico por realce leptomeníngeo en las imágenes por resonancia magnética (IRM), por lo general este tumor afecta la fosa posterior, la región del tronco encefálico o la médula espinal.[
El TGLD exhibió un perfil epigenético específico en las matrices de metilación del DNA, y la agrupación no supervisada de datos de matrices aplicadas en 30 casos permitió determinar dos subtipos según el tipo de metilación: MC-1 (n = 17) y MC-2 (n = 13).[
- Los 30 casos exhibieron pérdida del cromosoma 1p, pero solo 6 de 17 TGLD del subtipo MC-1 casos presentaron ganancia adicional del cromosoma 1q, en comparación con todos los casos de TGLD del subtipo MC-2.[
74 ] En un informe diferente se encontró que la ganancia del cromosoma 1q fue un factor de pronóstico adverso en los pacientes con TGLD (incluso en los casos con enfermedad localizada),[76 ] lo que es compatible con el desenlace inferior en los pacientes con TGLD del subtipo MC-2. - Las codeleciones de 1p/19q fueron más frecuentes en el grupo de TGLD del subtipo MC-1 (7 de 13, 54 %) que en el grupo de TGLD del subtipo MC-2 (2 de 13, 15 %). Al contrario del oligodendroglioma, no se encontraron mutaciones en IDH1 ni IDH2.[
74 ] - La activación de la vía MAPK es común en los casos de TGLD.[
74 ] Se encontró la fusión KIAA1549-BRAF en 11 de 15 casos de TGLD del subtipo MC-1 (65 %) y en 9 de 13 casos de TGLD del subtipo MC-2 (69 %). En dos casos se encontraron fusiones que afectaron NTRK1/2/3, y en otro caso se encontró una fusión TRIM33-RAF1.
Neurocitoma extraventricular
Desde el punto de vista histológico, el neurocitoma extraventricular se parece al neurocitoma central, se compone de células uniformes pequeñas con diferenciación neuronal, pero surge en el parénquima cerebral en lugar del sistema ventricular.[
En un estudio de 40 tumores con clasificación histológica de neurocitoma extraventricular sometidos a análisis de matriz de metilación, solo 26 se agruparon según el tipo histológico en un grupo diferenciado de los tumores de referencia de otros tipos histológicos.[
Glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M (incluye los gliomas pontinos intrínsecos difusos)
La categoría del glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M incluye los tumores que antes se clasificaban como gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID); la mayoría de los datos provienen de experiencias con GPID. Esta categoría también incluye los gliomas que tienen una mutación H3 K27M y surgen en las estructuras de la línea media como el tálamo.
Características genómicas del glioma de tronco encefálico
Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (GPID) difieren de muchos otros gliomas infantiles de grado alto del cerebro y de los gliomas de grado alto en adultos.[
En un informe de 64 niños con tumores talámicos se indicó que 50 % de los gliomas de grado alto (11 de 22) exhibieron la mutación H3 K27M, y alrededor de 10 % de los tumores con características morfológicas de grado bajo (5 de 42) exhibieron la mutación H3 K27M. La supervivencia general (SG) a 5 años fue solo de 6 % (1 de 16).[
Entre otras anomalías cromosómicas y genómicas notificadas para el GPID se encuentran las siguientes:
- Genes de la histona H3. Cerca de 80 % de los tumores de GPID presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C).[
45 ,46 ,80 ,81 ,82 ] Esta mutación H3 K27M se observa en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero es poco frecuente en los gliomas cerebrales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos.[45 ,46 ,80 ,81 ,82 ,83 ]En un estudio de autopsias en el que se examinaron múltiples sitios de tumores (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la mutación H3 K27M, que corrobora su función como mutación oncoiniciadora del GPID.[
84 ]Los pacientes con mutaciones H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con mutaciones H3.3 K27M (10,4 meses).[
85 ] - Gen ACVR1. Cerca de 20 % de los casos de GPID tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones en la histona H3.3.[
45 ,46 ,81 ,82 ] - Amplificación del receptor tirosina cinasa. La amplificación de PDGFRA se presenta en casi 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros genes de receptores tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).[
86 ,87 ]En un estudio de autopsias en el que se examinaron sitios tumorales múltiples (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la amplificación de PDGFRA en todos los sitios; esto sugiere que el cambio es una alteración genómica secundaria en el GPID.[
84 ] - Deleción de TP53. Con frecuencia, los tumores GPID exhiben deleción del gen P53 en el cromosoma 17p.[
87 ] Además, la mutación en TP53 es frecuente en los tumores GPID; en particular, aquellos con mutaciones en el gen de la histona H3.[45 ,46 ,81 ,82 ,88 ] Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.[45 ]
El perfil de expresión génica de los GPID difiere del perfil de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[
(Para obtener más información sobre las características genéticas de los gliomas de grado bajo, consultar la sección sobre Alteraciones genómicas en el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).
Para obtener información sobre el tratamiento de los gliomas de tronco encefálico en los niños, consultar Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil.
Tumores teratoides rabdoides atípicos del sistema nervioso central
GenesSMARCB1ySMARCA4
El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[
Los casos raros de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones somáticas o germinales en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de reestructuración de la cromatina SWI/SNF.[
Con menor frecuencia, se describieron tumores negativos para SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[
En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[
A pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes a las de SMARCB1 y SMARCA4,[
- TTRA TYR. Este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron sobre todo infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y exhibían pérdida del cromosoma 22q.[
99 ] En los pacientes que tenían TTRA TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[101 ] En una serie prospectiva del European Rhabdoid Registry (EU-RHAB), se observó que los pacientes de 1 año o más con una designación de subgrupo TTRA TYR presentaban una tasa de SG a 5 años del 71 %, mientras que aquellos menores de 1 año con una designación diferente a la de un subgrupo TYR tuvieron una tasa de supervivencia muy precaria.[102 ] - TTRA SHH. Este subconjunto representó cerca del 40 % de los casos y se caracterizó por una expresión alta de los genes de la vía del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Si bien la mayoría de los casos se manifestaron antes de los 2 años de edad, alrededor de un tercio de los casos se presentó entre los 2 y los 5 años.[
99 ] En los pacientes con TTRA SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[101 ] - TTRA MYC. Este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por una expresión alta de MYC. Los casos de TTRA MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Si bien la mayoría de los casos de TTRA MYC se presentaron a los 5 años de edad, el TTRA MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a la edad de 6 años o más. Las deleciones focales en SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[
99 ] En los pacientes con TTRA MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[101 ]
El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer de encéfalo que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[
Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones germinales en SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes con TTRA.[
También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por TTRA que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos progenitores carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[
La pérdida de la expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica, porque esta pérdida crea una dependencia de la actividad de EZH2 por parte de las células cancerosas.[
Para obtener información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Meduloblastomas
Subtipos moleculares del meduloblastoma
Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[
Es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten mutaciones genéticas dispares, lo que aumenta la complejidad al elaborar un tratamiento eficaz dirigido al nivel molecular.[
Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[
Meduloblastoma con activación de WNT
Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor del 10 % de todos los meduloblastomas.[
Se observan mutaciones en CTNNB1 en el 85 % al 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[
El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[
Meduloblastoma con activación de SHH y mutación enTP53, y meduloblastoma con activación de SHH yTP53natural
Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor del 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[
Las mutaciones germinales heterocigotas deletéreas en el gen GPR161 se identificaron en cerca del 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[
Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[
Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:
- El subgrupo de meduloblastoma más común en niños de 3 a 16 años, que se llama SHH-α, exhibe enriquecimiento de amplificaciones de MYCN y GLI2, y es frecuente que exhiba mutaciones en TP53 de manera simultánea con una de las amplificaciones.[
131 ,133 ] Las mutaciones en PTCH1 se presentan en este subtipo y son mutuamente excluyentes de las mutaciones en TP53 (a menudo de la línea germinal), mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[133 ,146 ] Las mutaciones en los snRNA U1 se presentan en cerca del 25 % de los casos de meduloblastoma SSH-α e indican un pronóstico muy precario.[145 ] - Se han descrito dos subtipos de meduloblastomas SHH que se presentan de manera primaria en niños menores de 3 años.[
131 ] Uno de estos subtipos, que se llama SHH-β, es metastásico con mayor frecuencia, y a menudo tiene amplificaciones focales.[147 ] El segundo de estos subtipos, que se llama SSH-γ, exhibe enriquecimiento del tipo histológico del meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones de la vía SHH en niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y en SUFU.[133 ] Las mutaciones en SUFU casi no se ven en niños más grandes ni en adultos; en ellos, son comunes las alteraciones de la línea germinal.[146 ]En informes en los que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron 2 subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[
147 ,148 ] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1. - Un cuarto subtipo de SHH, que se llama SHH-δ, incluye la mayoría de los casos de meduloblastomas SHH en adultos.[
131 ] Prácticamente todos los casos de meduloblastoma SHH-δ tienen la mutación r.A>3 en los snRNA U1 [145 ] y cerca del 90 % de los casos exhiben una mutación en el promotor de TERT.[131 ] También se observan mutaciones en PTCH1 y SMO en adultos con meduloblastoma SHH.
El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[
Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos del 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[
En la clasificación de 2021 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[
Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH
En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de un 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de un 40 % de los casos de meduloblastoma.[
Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de un 10 % a un 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:
- La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor del 15 % de los casos.[
125 ,132 ] - La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de un 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[
132 ] - Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
- El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[
125 ,132 ] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[158 ]
Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario.[
Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[
Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[
- La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 93 % en comparación con el 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
- Las ganancias o pérdidas de cromosomas enteros más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
- El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor del 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la tasa de SSC a 5 años fue del 100 % en comparación con el 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
- En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (tasa de SSC a 5 años, el 95 % de los pacientes con 2 o más vs. el 59 % de los pacientes con 1 o menos).
Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[
No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[
Para obtener información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.
Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma
En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoide rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[
Subtipos moleculares de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma
En los estudios en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se observó que cerca de la mitad de los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto).[
Entre los tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:
- Tumor neuroepitelial cribiforme. Este subtipo, que representa menos del 50 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, es un tumor no rabdoide que se presenta en las proximidades de cualquiera de los ventrículos (tercer, cuarto o laterales). Se caracteriza por presentar cordones y cintas cribiformes y exhibe la pérdida de expresión nuclear de SMARCB1. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 20 meses. Este tumor se presenta con más frecuencia en los hombres, con una proporción hombre-mujer de 1,5 a 1.[
101 ] - Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR). Este subtipo, que representa hasta el 20 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, abarca los tumores neuroepiteliales embrionarios de encéfalo que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastomas o meduloepiteliomas.[
30 ,163 ] Los ETMR se presentan con mayor frecuencia en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2-3 años), pero es posible que se presenten también en niños más grandes.[162 ,163 ,164 ,165 ,166 ,167 ]A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[
163 ,168 ,169 ] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI), los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC. Es posible que esta subclase de tumores sin alteraciones de C19MC albergue mutaciones bialélicas en DICER1. - Neuroblastoma del sistema nervioso central (SNC) con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC). Este tumor, que representa entre el 10 % y el 15 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, tal vez se presente en niños menores de 3 años, pero es más frecuente en niños más grandes. Este subtipo se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a un aumento de la expresión del factor de transcripción FOXR2.[
30 ] El NB-FOXR2 del SNC se observa sobre todo en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[30 ,170 ] No hay una alteración genómica única en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobreexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[30 ] La expresión proteica de SOX10 y ANKRD55 detectada mediante inmunohistoquímica se ha propuesto como un potencial biomarcador para diferenciar los tumores NB-FOXR2 del SNC de otros tipos de tumores relacionados.[170 ] - Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC). Este subtipo representa hasta el 3 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y se caracteriza por duplicaciones internas en tándem en BCOR,[
30 ] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[171 ,172 ] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[30 ]
Aunque no figuran como entidades separadas en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021, otros tumores embrionarios distintos del meduloblastoma se presentan con relativa frecuencia o se tratan a menudo como entidades separadas, entre ellos los siguientes:
- Tumor de la familia de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC). Este subtipo de tumor representa entre el 2 % y el 4 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[
30 ,162 ] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, la firma de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[30 ] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[30 ] - Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (HGNET-MN1 del SNC). Este subtipo representa entre el 1 % y el 3 % de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[
30 ,162 ] El subtipo HGNET-MN1 del SNC muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[30 ] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[30 ] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS. En otros 2 informes en los que se examinaron 35 casos de astroblastomas definidos mediante análisis histológico se observó que 14 exhibían perfiles de metilación compatibles con HGNET-MN1 del SNC o alteraciones de MN1 identificadas por hibridación fluorescente in situ.[31 ,32 ] - Meduloepitelioma. El meduloepitelioma con la clásica amplificación de C19MC se considera un ETMR con alteración de C19MC (consultar la información anterior sobre ETMR). No obstante, cuando un tumor tiene características histológicas de meduloblastoma, pero carece de la amplificación de C19MC, se identifica como un ETMR.[
173 ,174 ] Los tumores de meduloepiteliomas son poco frecuentes y tienden a presentarse con más frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a presentarse a nivel supratentorial, sobre todo dentro de los ventrículos, pero también aparecen a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[173 ,174 ] El meduloepitelioma intraocular es biológicamente diferente del meduloepitelioma intraaxial.[175 ,176 ]
Para obtener información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.
Pineoblastoma
Características genómicas del pineoblastoma
En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:
- El pineoblastoma se vincula con mutaciones de la línea germinan en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular que se presenta de manera simultánea con un tumor de encéfalo con características histológicas similares que, por lo general, surge en la glándula pineal o en otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, se han notificado tumores intracraneales a entre el 5 % y el 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[
177 ] Las tasas de pineoblastoma en los niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas de tratamiento vigentes quizás sean más bajas que los cálculos históricos.[178 ,179 ,180 ] - También se han notificado mutaciones de la línea germinal en DICER1 en pacientes con pineoblastoma.[
181 ] Entre 18 pacientes con pineoblastoma, se identificaron 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1, y otros 3 pacientes de pineoblastoma se sabía que eran portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1.[181 ] En pacientes de pineoblastoma, las mutaciones en DICER1 son mutaciones de pérdida de función; estas son diferentes a las mutaciones que se observan en los tumores relacionados con el síndrome de DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[181 ]
Para obtener información sobre el tratamiento del pineoblastoma infantil, consultar Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil.
Ependimomas
Subgrupos moleculares del ependimoma
En los estudios de caracterización molecular iniciales se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por una variedad exclusiva de alteraciones genómicas (consultar la Figura 5).[
Se añadió un nuevo ependimoma definido a nivel molecular a la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2021: ependimoma medular con amplificación de MYCN. En la clasificación de 2021 se describió con más detalle los tumores ependimarios definidos por la localización anatómica y las características histológicas, pero no por la alteración molecular. Estos tumores se denominan ependimoma de fosa posterior (PF-EPN), ependimoma supratentorial (ST-EPN) y ependimoma medular (SP-EPN). Estos tumores contienen una alteración molecular exclusiva (sin clasificar), o bien su análisis molecular falló o no se obtuvo (sin especificar).[
- Tumores infratentoriales.
- Ependimoma de fosa posterior (PF-EPN).
- Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) con pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
- Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) con retención de la marca de trimetilación de H3 K27.
- Tumores supratentoriales.
- Ependimoma supratentorial (ST-EPN).
- Ependimoma supratentorial positivo para fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA). Antes se denominaba ependimoma supratentorial positivo para fusiones de RELA (ST-EPN-RELA), pero se ha cambiado el nombre porque ZFTA es la nueva denominación de C11orf95 y ZFTA puede fusionarse con otro gen diferente a RELA.[
186 ] - Ependimoma positivo para fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
- Tumores de médula espinal.
- Ependimoma medular (SP-EPN).
- Ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN).
- Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).
El subependimoma (supratentorial, infratentorial o medular) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.
Tumores infratentoriales
Ependimoma de fosa posterior A
El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:
- Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[
182 ,187 ] - Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[
183 ] - Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para pacientes con ependimoma,[
188 ] en alrededor del 25 % de los casos.[182 ,184 ,189 ] - Pérdida del cromosoma 6q, que se ha notificado como factor de pronóstico precario para los pacientes con PF-EPN-A, en el 8 % al 10 % de los casos.[
190 ] - Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[
182 ,183 ] - Pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 y DNA con hipometilación general.[
191 ] La pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 se presenta por uno de los siguientes dos mecanismos:- Mutaciones recurrentes en EZHIP en el 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[
192 ,193 ] La expresión de EZHIP (con mutación o sin esta) produce la inhibición de la metiltransferasa EZH2 que conduce a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.[193 ,194 ] - Mutaciones recurrentes en K27M en variantes de la histona H3 en una proporción baja de los casos.[
195 ,196 ] A diferencia de los gliomas pontinos intrínseco difusos, las mutaciones en H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C) son más frecuentes que las mutaciones en H3.3 (H3F3A).[192 ] Las mutaciones en las histonas son mutuamente excluyentes de la expresión alta de EZHIP,[192 ] y también conducen a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 mediante la inhibición de EZH2.
- Mutaciones recurrentes en EZHIP en el 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[
En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[
Ependimoma de fosa posterior B
En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:
- Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[
182 ,187 ] - Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[
184 ] - Numerosas anomalías citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[
182 ,184 ] - Retención de la trimetilación de H3 K27.[
191 ] - La ganancia de 1q y la pérdida de 6q se producen en el PF-EPN-B, pero no se han notificado como factor pronóstico en este subgrupo (a diferencia del PF-EPN-A).[
197 ]
Tumores supratentoriales
Ependimomas supratentoriales con fusiones deZFTA
El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de ZFTA (ST-EPN-ZFTA) es el tipo más numeroso de ependimoma supratentorial infantil que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[
- Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[
198 ,199 ] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[182 ] - Presencia de fusiones de ZFTA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[
198 ] - Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica y casi ausencia de mutaciones recurrentes fuera de las fusiones ZFTA-RELA.[
198 ] - Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del RNA.[
198 ] - Ganancia del cromosoma 1q en cerca de un cuarto de los casos, y efecto indeterminado en la supervivencia.[
182 ] - El grado de concordancia fue elevado entre la prueba inmunohistoquímica del p65-RelA nuclear, la hibridación fluorescente in situ de ZFTA y RELA, y la clasificación según la metilación del DNA para definir el ST-EPN-ZFTA.[
200 ] - La deleción homocigota de CDKN2A se ha relacionado con un pronóstico precario en pacientes con ependimoma positivo para fusiones de ZFTA.[
201 ][Nivel de evidencia B4] La deleción de CDKN2A también se ha notificado como un evento secundario en el ependimoma recidivante.[202 ]
Ependimomas supratentoriales con fusiones deYAP1
El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:
- Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[
182 ] - Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1, y el compañero de fusión más común es MAMLD1.[
182 ,198 ] - Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[
182 ]
Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de ZFTA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios. Se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[
Ependimoma medular con amplificación deMYCN
El ependimoma medular con amplificación de MYCN (SP-EPN-MYCN) es poco frecuente; solo se han notificado 27 casos.[
- La mediana de edad en el momento de la presentación es de 31 años (intervalo, 12–56 años).
- Se presenta un alto nivel de amplificación de MYCN en el momento deldiagnóstico y en la recaída.
- SP-EPN-MYCN tiene un perfil de metilación único en comparación con otros ependimomas de la médula espinal, con amplificación de MYCN parecida a la del glioblastoma de tipo pediátrico y el neuroblastoma.
Para obtener información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar Tratamiento del ependimoma infantil.
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Sarcomas
Osteosarcoma
Características moleculares del osteosarcoma
El panorama genómico del osteosarcoma es distinto al de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número bastante alto de variantes estructurales y un número algo pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[
Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:
- El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[
1 ,2 ] por lo tanto, el osteosarcoma exhibe el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 6 ilustran los números bastante altos de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.
- El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afectan una secuencia proteica (cerca de 25 por genoma) es más alto que para otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[
1 ,2 ] - Hay alteraciones genómicas en TP53 en la mayoría de los casos de osteosarcoma. Una forma característica de inactivación de TP53 ocurre por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53 que conllevan la alteración del gen TP53[
1 ] Se han observado otros mecanismos de inactivación de TP53, como las mutaciones de aminoácido y las mutaciones terminadoras del gen TP53, así como deleciones.[1 ,2 ] La combinación de varios de estos mecanismos que originan la pérdida de función de TP53 conlleva una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma. - En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca del 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[
1 ,2 ] - Por lo común, RB1 está inactivado en el osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[
1 ,2 ] - Otros genes con alteraciones recurrentes en el osteosarcoma son ATRX y DLG2.[
1 ] Además, en un análisis de vías se observó que la vía PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) estaba alterada por mutación, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes y la alteración más frecuente fue la mutación o pérdida de PTEN.[2 ] - En una revisión retrospectiva de 71 tumores de osteosarcoma de 66 pacientes se identificaron alteraciones, que en teoría eran susceptibles de tratamiento, en 14 pacientes (21 %), entre ellas, la amplificación de CDK4 (n = 9) o MDM2 (n = 9), y mutaciones interruptoras somáticas o deleciones en BRCA2 (n = 3) y PTCH1 (n = 1). Los autores notificaron patrones de alteraciones mutuamente excluyentes, lo que indica subgrupos biológicamente diferentes definidos por ganancias en 4q12 y 6p12-21. Específicamente, en 13 de 66 pacientes (20 %) se identificaron amplificaciones génicas en 4q12 que se podrían usar como dianas terapéuticas y que afectaban KIT, KDR y PDGFRA; estos pacientes presentaron una expresión fuerte de PDGFRA en pruebas inmunohistoquímicas. En otro subgrupo, en gran medida sin solapamiento, de 14 pacientes (24 %) con ganancias de 6p12-21, se identificó amplificación de VEGFRA.[
3 ] - La variedad de mutaciones notificadas en los tumores de osteosarcoma al momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja en principio la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes con posibilidad de ser dianas terapéuticas.
Predisposición genética al osteosarcoma
Las mutaciones germinales en varios genes se relacionan con susceptibilidad al osteosarcoma. En el Cuadro 5 se resumen los síndromes y los genes asociados con estas afecciones. En un reciente estudio genómico multiinstitucional de más de 1200 pacientes con osteosarcoma, se detectaron variantes germinales patógenas o probablemente patógenas en genes de susceptibilidad al cáncer de herencia autosómica dominante en un 18 % de los pacientes. Estos genes de susceptibilidad al cáncer fueron más frecuentes en niños de 10 años o menores.[
Mutaciones enTP53
Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con osteosarcoma más comunes. Se encuentran mutaciones en este gen en cerca del 70 % de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (SLF), que se relaciona con riesgo aumentado de osteosarcoma, cáncer de mama, varios tipos de cáncer de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común que surge en pacientes de 5 años o menos que tienen SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[
Mutaciones enRECQL4
Los investigadores analizaron datos de secuenciación del exoma completo de la línea germinal de 4435 pacientes con cáncer pediátrico del St. Jude Children's Research Hospital y 1127 pacientes de la base de datos National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment (TARGET). Ellos identificaron a 24 pacientes (0,43 %) que albergaban variantes de pérdida de función de RECQL4, entre ellos, 5 de 249 pacientes (2,0 %) con osteosarcoma.[
| Síndrome | Descripción | Localización | Gen | Función |
|---|---|---|---|---|
| IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; RANKL = ligando del receptor activador del factor nuclear κ β; SMD = síndrome mielodisplásico. | ||||
| a Adaptación de Kansara et al.[ |
||||
| Síndrome de Bloom[ |
Es un trastorno hereditario raro caracterizado por estatura baja y cambios por fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes. | 15q26.1 | BLM | Helicasa de DNA |
| Anemia de Diamond-Blackfan[ |
Aplasia pura de células rojas hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano e hipertelorismo ocular). | Proteínas ribosómicas | Producción ribosómica[ |
|
| Síndrome de Li-Fraumeni[ |
Mutación hereditaria en el genTP53. Los familiares afectados tienen un aumento del riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas. | 17p13.1 | TP53 | Reacción al daño del DNA |
| Enfermedad de Paget[ |
Osteolisis excesiva con formación y remodelación de hueso anormal, lo que produce dolor por debilidad y deformidad óseas. | 18q21-qa22 | LOH18CR1 | Señalización IL-1/FNT; vía de señalización RANKL |
| 5q31 | ||||
| 5q35-qter | ||||
| Retinoblastoma[ |
Tumor maligno de retina. Cerca del 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinales presentan un riesgo más alto de neoplasias subsiguientes. | 13q14.2 | RB1 | Punto de control del ciclo celular |
| Síndrome de Rothmund-Thomson (también llamado poiquilodermia congénita)[ |
Afección autosómica recesiva. Presenta manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento en la incidencia de osteosarcoma a menor edad. | 8q24.3 | RECQL4 | Helicasa de DNA |
| Síndrome de Werner[ |
Los pacientes a menudo tienen estatura baja, y un poco después de los 20 años aparecen signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante presentan otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis. | 8p12-p11.2 | WRN | Helicasa de DNA; actividad de exonucleasa |
Para obtener más información sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios:
- Genética del cáncer de piel (síndrome de Bloom, síndrome de Rothmund-Thomson y síndrome de Werner).
El siguiente sumario solo está disponible en inglés:
- Genetics of Breast and Gynecologic Cancers (Li-Fraumeni syndrome).
Para obtener información sobre el tratamiento del osteosarcoma, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el osteosarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.
Sarcoma de Ewing
Características moleculares del sarcoma de Ewing
La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 6).[
Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[
En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[
- Mutaciones en STAG2. Las mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, se presentan en alrededor de un 15 % a un 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado.
- Deleciones de CDKN2A. Las deleciones de CDKN2A se observaron en un 12 % a un 22 % de los casos.
- Mutaciones en TP53. Las mutaciones en TP53 se identificaron en cerca de un 6 % a un 7 % de los casos, y la presencia simultánea de mutaciones en STAG2 y TP53 se asoció con un desenlace clínico precario.
- Ganancia de un cromosoma 8 completo (trisomía 8). La alteración cromosómica más frecuente en el sarcoma de Ewing es la ganancia del cromosoma 8 competo (trisomía 8), que se presenta en cerca del 50 % de los tumores.[
25 ,26 ] - Ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q. La ganancia del cromosoma 1q y la pérdida del cromosoma 16q se presentan en cerca de un 20 % de los pacientes y a menudo, son simultáneas. La ganancia del cromosoma 1q y la pérdida del cromosoma 16q se vincularon con un pronóstico más precario cuando se analizaron como factor único y como alteraciones simultáneas.[
25 ] Estas dos alteraciones cromosómicas a menudo se presentan al mismo tiempo en una variedad de tipos de cáncer, entre ellos el sarcoma de Ewing.[28 ] Su presencia simultánea probablemente se deba a que su causa es una translocación t(1;16) desequilibrada que produce ganancia del cromosoma 1q junto con pérdida del material materno del cromosoma 16q.[29 ,30 ]
En una cohorte de descubrimiento (n = 99) se resaltó la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[
Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWSR1 y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[
En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[
| Miembro de la familia TET | Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS | Translocación | Comentario |
|---|---|---|---|
| a Estos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS. | |||
| EWSR1 | EWSR1::FLI1 | t(11;22)(q24;q12) | Más común; alrededor del 85 % al 90 % de los casos |
| EWSR1::ERG | t(21;22)(q22;q12) | Más común en segundo término; alrededor del 10 % de los casos | |
| EWSR1::ETV1 | t(7;22)(p22;q12) | Poco frecuente | |
| EWSR1::ETV4 | t(17;22)(q12;q12) | Poco frecuente | |
| EWSR1::FEV | t(2;22)(q35;q12) | Poco frecuente | |
| EWSR1::NFATC2a | t(20;22)(q13;q12) | Poco frecuente | |
| EWSR1::POU5F1a | t(6;22)(p21;q12) | ||
| EWSR1::SMARCA5a | t(4;22)(q31;q12) | Poco frecuente | |
| EWSR1::PATZ1a | t(6;22)(p21;q12) | ||
| EWSR1::SP3a | t(2;22)(q31;q12) | Poco frecuente | |
| FUS | FUS::ERG | t(16;21)(p11;q22) | Poco frecuente |
| FUS::FEV | t(2;16)(q35;p11) | Poco frecuente | |
Para obtener información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.
Rabdomiosarcoma
Características genómicas del rabdomiosarcoma
Las 4 categorías histológicas reconocidas en la 5a edición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de tumores de tejidos blandos y hueso exhiben alteraciones genómicas específicas que se resumen a continuación.[
- Rabdomiosarcoma embrionario: se caracteriza por la pérdida de heterocigosis en 11p15 y por la elevada frecuencia de mutaciones en genes de la vía RAS. Para los fines de esta sección, se considera que los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no presentan las fusiones génicas PAX3::FOXO1 y PAX7::FOXO1 (es decir, rabdomiosarcoma negativo para fusiones).
- Rabdomiosarcoma alveolar: se caracteriza por fusiones génicas de FOXO1 con PAX3 o PAX7 (es decir, rabdomiosarcoma positivo para fusiones de FOXO1). Los casos con rabdomiosarcoma de tipo histológico alveolar sin fusiones génicas de FOXO1 son similares a los casos con rabdomiosarcoma embrionario en cuanto al comportamiento clínico, la distribución de alteraciones génicas y el perfil transcriptómico. Por lo tanto, el análisis que sigue se enfoca solo en el rabdomiosarcoma alveolar con fusiones génicas de FOXO1.[
39 ,40 ,41 ,42 ,43 ] - Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante: se caracteriza por mutaciones en MYOD1 en pacientes mayores, y por reordenamientos génicos en VGLL2 y NCOA2 en niños pequeños.
- Rabdomiosarcoma pleomórfico: se caracteriza por cariotipos complejos con cambios numéricos y cambios estructurales no equilibrados que son indistinguibles de los cariotipos del sarcoma pleomórfico indiferenciado.
La distribución de las mutaciones génicas y las amplificaciones génicas (de CDK4 y MYCN) difiere entre los pacientes con un tipo histológico embrionario sin fusiones génicas PAX::FOXO1 (rabdomiosarcoma negativo para fusiones) y los pacientes con fusiones génicas PAX::FOXO1 (rabdomiosarcoma positivo para fusiones). Consultar el Cuadro a continuación y el texto que sigue. Estas cifras de distribución se derivan de una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del Children's Oncology Group (COG) y del Reino Unido (n = 641).[
| Gen | % de casos negativos para fusiones que presentan la alteración génica | % de casos positivos para fusiones que presentan la alteración génica |
|---|---|---|
| a Adaptación de Shern et al.[ |
||
| NRAS | 17 % | 1 % |
| KRAS | 9 % | 1 % |
| HRAS | 8 % | 2 % |
| FGFR4 | 13 % | 0 % |
| NF1 | 15 % | 4 % |
| BCOR | 15 % | 6 % |
| TP53 | 13 % | 4 % |
| CTNNB1 | 6 % | 0 % |
| CDK4 | 0 % | 13 % |
| MYCN | 0 % | 10 % |
A continuación se describe información detallada sobre las alteraciones genómicas que predominan en cada categoría histológica de la OMS.
- Rabdomiosarcoma negativo para fusiones (tipo histológico embrionario): los tumores de rabdomiosarcoma embrionario a menudo exhiben pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[
45 ,46 ,47 ,48 ] Los tumores embrionarios, en comparación con los tumores de rabdomiosarcoma alveolar, tienen mayor tasa mutacional de fondo y también mayor tasa de variantes de un solo nucleótido. Además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad en el momento del diagnóstico.[48 ,49 ] Los genes con mutaciones recurrentes más frecuentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que en conjunto se detectan en alrededor de la mitad de los casos.[44 ] Las mutaciones en NRAS son las mutaciones génicas más frecuentes de la vía RAS en niños mayores de 1 año, mientras que las mutaciones en HRAS predominan durante la lactancia.[44 ] La presencia de una mutación en RAS no tiene importancia pronóstica.Entre los genes de la vía RAS, las mutaciones germinales en NF1 y HRAS predisponen al rabdomiosarcoma. En un estudio de 615 niños con rabdomiosarcoma, 347 tenían tumores del tipo histológico embrionario. De este grupo, 9 pacientes tenía mutaciones germinales en NF1 y 5 pacientes tenía mutaciones germinales en HRAS, lo que representa un 2,6 % y un 1,4 % de los casos de tipo histológico embrionario, respectivamente.[
50 ]Otros genes con mutaciones recurrentes en los tumores de rabdomiosarcoma negativos para fusiones son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que en conjunto se detectan en menos del 15 % de los casos.[
44 ,48 ,49 ]Mutaciones en TP53: las mutaciones en el gen TP53 se observan en el 10 % al 15 % de los pacientes con rabdomiosarcoma negativo para fusiones y son menos frecuentes (alrededor de un 4 %) en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar.[
44 ] En otros tipos de cáncer infantil (por ejemplo, el tumor de Wilms) las mutaciones en TP53 se asocian con un tipo histológico anaplásico,[51 ] igual que para el rabdomiosarcoma embrionario. En un estudio de 146 pacientes de rabdomiosarcoma con estado mutacional en TP53 conocido, cerca de dos tercios de los tumores con mutaciones en TP53 mostraban anaplasia (69 %), pero solo un cuarto de los tumores con anaplasia tenía mutaciones en TP53.[52 ]En una cohorte de rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido, la presencia de mutaciones en TP53 se vinculó con disminución en la SSC tanto en el análisis estratificado por riesgo como en el análisis que no se estratificó según el riesgo.[
44 ] El pronóstico precario asociado a las mutaciones en TP53 se ha observado en pacientes con tumores embrionarios y alveolares. A partir de estos resultados, el COG planea clasificar la mutación en TP53 como una característica definitoria de riesgo alto en futuros ensayos.[53 ]El rabdomiosarcoma es uno de los tipos de cáncer infantil que se asocian con el síndrome de Li-Fraumeni. En un estudio de 614 pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma, 11 pacientes (1,7 %) presentaban mutaciones germinales en TP53. Las mutaciones fueron menos comunes en los pacientes con el tipo histológico alveolar (0,6 %) en comparación con los pacientes con tipos histológicos diferentes al alveolar (2,2 %).[
50 ] El rabdomiosarcoma con características morfológicas de anaplasia no alveolar quizás corresponda a un tipo de presentación en niños con el síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones germinales en TP53.[54 ]- De 8 niños atendidos de manera consecutiva por rabdomiosarcoma con mutaciones germinales en TP53, todos exhibían características morfológicas de anaplasia. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de mutación germinal en TP53, se encontró que 3 de ellos presentaban mutaciones germinales en TP53 con un efecto funcional de interés. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con estado conocido de mutación germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).[
54 ] - En otra serie, 26 de 31 pacientes con mutaciones germinales en TP53 tenían tumores con tipo histológico embrionario. De los 16 tumores que se enviaron a revisión patológica central, 12 tenían anaplasia focal o difusa. La mediana de edad de los pacientes de este grupo fue de 2,3 años.[
55 ]
Mutaciones en DICER1 en el rabdomiosarcoma embrionario: se observan mutaciones en DICER1 en un subgrupo pequeño de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario; se presentan con mayor frecuencia en los tumores del aparato genitourinario femenino.[
44 ] De manera más específica, la mayoría de los casos de rabdomiosarcoma embrionario de cuello uterino,[56 ,57 ,58 ] que son más comunes en adolescentes y adultas jóvenes,[59 ,60 ] tienen mutaciones en DICER1. Por el contrario, las mutaciones en DICER1 son infrecuentes en pacientes con sitio primario en la vagina, una afección que se presenta sobre todo en niñas menores de 2 o 3 años.[57 ,59 ] Las mutaciones en DICER1 también son comunes en el rabdomiosarcoma embrionario que surge en el cuerpo uterino, pero esta presentación clínica se observa sobre todo en adultas.[57 ,61 ] El rabdomiosarcoma de cuello uterino suele mostrar características histológicas de sarcoma botrioide y muchos casos exhiben áreas de diferenciación cartilaginosa, un elemento que también se observa en otros tipos de tumores con mutaciones en DICER1.[59 ,60 ,62 ] Los casos de rabdomiosarcoma embrionario con mutaciones en DICER1 exhiben un patrón de metilación del DNA que es diferente al de otros tipos de rabdomiosarcoma embrionario, lo que apoya las características biológicas distintivas de este tipo de cáncer.[58 ] El diagnóstico de rabdomiosarcoma de cuello uterino es una indicación para realizar pruebas genéticas del síndrome de DICER1.[57 ,63 ] - De 8 niños atendidos de manera consecutiva por rabdomiosarcoma con mutaciones germinales en TP53, todos exhibían características morfológicas de anaplasia. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de mutación germinal en TP53, se encontró que 3 de ellos presentaban mutaciones germinales en TP53 con un efecto funcional de interés. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con estado conocido de mutación germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).[
- Rabdomiosarcoma positivo para fusiones (tipo histológico alveolar): entre el 70 % y el 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por presentar translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2;13)(q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[
45 ,64 ,65 ] Otras fusiones infrecuentes son PAX3::NCOA1 y PAX3::INO80D.[48 ] Las translocaciones que afectan al gen PAX3 se encuentran en cerca del 60 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 está afectado en cerca del 20 % de los casos.[64 ] Los pacientes que exhiben un tipo histológico alveolar de variante sólida presentan una incidencia más baja de fusiones génicas PAX::FOXO1 que quienes exhiben un tipo histológico alveolar clásico.[66 ] El tipo histológico alveolar asociado con el gen PAX7, en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta, se presenta a una edad más temprana y a veces se asocia con tasas de SSC más prolongadas que las de los pacientes con reordenamientos del gen PAX3.[67 ,68 ,69 ,70 ,71 ,72 ] Los pacientes que exhiben el tipo histológico alveolar y el gen PAX3 son de más edad y presentan una incidencia más alta de tumor invasivo (T2). En cerca del 20 % de los casos que exhiben un tipo histológico alveolar no se detecta una translocación del gen PAX.[40 ,66 ] Estos pacientes exhiben un comportamiento clínico, un perfil de alteraciones génicas y un perfil transcripcional que se corresponde con el de pacientes que tienen rabdomiosarcoma embrionario, por lo que ahora se clasifican juntos dentro del grupo de rabdomiosarcoma negativo para fusiones.[39 ,40 ,41 ,42 ,43 ]Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar es posible detectar el reordenamiento del gen FOXO1 mediante una prueba de hibridación fluorescente in situ o de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción, ambas con buena sensibilidad y especificidad.[
73 ]Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores negativos para fusiones; exhiben menos genes con mutaciones recurrentes.[
48 ,49 ] Las alteraciones que se observan con mayor frecuencia en los tumores positivos para fusiones son la amplificación focal de CDK4 (13 %) o MYCN (10 %), y un pequeño grupo de pacientes tienen mutaciones recurrentes en otros genes (por ejemplo, BCOR, 6 %; NF1, 4 %; TP53, 4 % y PIK3CA, 2 %).[44 ] Las mutaciones en TP53 en el rabdomiosarcoma alveolar confieren un riesgo alto de fracaso terapéutico.[44 ] - Tipo histológico de células fusiformes o esclerosante: en la clasificación de la OMS de los tumores de tejidos blandos y hueso, se propuso el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como una entidad separada.[
74 ] La categoría de rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante abarca varias entidades con características moleculares y clínicas diferenciadoras que se describen más adelante.Rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil: en varios informes se han descrito casos de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil con fusiones génicas que afectan a VGLL2 y NCOA2 (por ejemplo, VGLL2::CITED2, TEAD1::NCOA2, VGLL2::NCOA2, SRF::NCOA2).[
75 ,76 ]- En un estudio se informó que 10 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos pacientes presentaron tumores primarios de tronco y ninguno tenía tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), entre ellos, la fusión VGLL2::CITED2 en 4 pacientes, y la fusión VGLL2::NCOA2 en 2 pacientes.[
75 ] Se encontraron diferentes fusiones del gen NCOA2 en 3 pacientes (27 %), incluso TEAD1::NCOA2 en 2 pacientes y SRF::NCOA2 en 1 paciente. En este informe, todos los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil positivo para fusiones sometidos a seguimiento a largo plazo estaban vivos y en buenas condiciones; ningún paciente presentó metástasis a distancia.[75 ] - Si bien la mayoría de los estudios de rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil demuestran desenlaces favorables, se notificó que 4 pacientes presentaron enfermedad metastásica y 2 pacientes murieron. La progresión de la enfermedad se presentó al cabo de una mediana de 3,5 años desde el diagnóstico (intervalo, 1–8 años).[
77 ] Los 4 pacientes presentaron tumores irresecables y se trataron con quimioterapia. Sin embargo, en la mayoría de los casos notificados en la bibliografía médica se logró la extirpación quirúrgica. En el momento de progresión de la enfermedad, un paciente tenía un tumor con mutación en TP53, y otro paciente tenía un tumor con deleción homocigota de CDKN2A y CDKN2B. - En un estudio de 40 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil (definido como diagnóstico a una edad ≤12 meses) se encontró que casi todos los pacientes mostraba enfermedad localizada (n = 39) y que la mitad de quienes se hicieron pruebas moleculares (13 de 26) presentaba reordenamientos de NCOA2 o VGLL2.[
78 ] Debido a que las pruebas se limitaron a NCOA2 y VGLL2, es posible que un análisis genómico más amplio identificara una proporción más alta de pacientes con fusiones génicas relevantes. La tasa de SSC a 5 años de los 13 pacientes con fusiones de VGLL2 o NCOA2 fue del 90 % (IC 95 %, ±19 %), y la tasa de supervivencia general (SG) fue del 100 % (IC 95 %, ±9 %). - Se necesitan más estudios para precisar la prevalencia y la importancia pronóstica de los reordenamientos en VGLL2, NCOA2, y en otros genes relevantes en niños de corta edad con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil.
Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante con mutación en MYOD1: en una gran proporción de niños mayores y adultos con rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante, se ha encontrado una mutación específica en MYOD1 (p.L122R).[
75 ,79 ,80 ,81 ] En una cohorte combinada de pacientes con rabdomiosarcoma del COG y el Reino Unido (n = 641), se encontraron mutaciones en MYOD1 en el 3 % (17 de 515) de todos los casos de rabdomiosarcoma negativo para fusiones, pero en ninguno de los casos positivos para fusiones. La edad de presentación clínica de los pacientes con mutaciones en MYOD1 fue de 10,8 años.[44 ] La mayoría de los casos de esta cohorte presentaban características de células fusiformes o esclerosantes, pero también se observaron células empaquetadas de manera densa que imitan la conformación densa del rabdomiosarcoma embrionario. La mayoría de los sitios primarios de los casos de esta cohorte (15 de 17, 88 %) estaban en la cabeza y el cuello o en la región parameníngea. Las mutaciones activadoras en PIK3CA se observan en cerca de la mitad de los casos que exhiben mutaciones en MYOD1.[44 ,82 ] La presencia de la mutación en MYOD1 se asocia con aumento marcado del riesgo de fracaso terapéutico local y a distancia.[44 ,75 ,79 ,80 ]Rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo: el rabdomiosarcoma intraóseo primario es un tipo de presentación muy infrecuente del rabdomiosarcoma. La mayoría de los casos exhiben reordenamientos génicos que afectan TFCP2 y forman fusiones con FUS o EWSR1.[
83 ,84 ,85 ,86 ,87 ] El rabdomiosarcoma con fusiones génicas FUS::TFCP2 o EWSR1::TFCP2 suele presentarse en adultos jóvenes, aunque se han notificado casos en niños mayores y adolescentes.[83 ,86 ,87 ] La localización del tumor más común es en los huesos craneofaciales, y es frecuente que en el análisis inmunohistoquímico se obtenga positividad para ALK y citoqueratinas. El perfil genómico complejo es otra característica de esta entidad, que en la mayoría de los casos exhibe deleción del gen supresor de tumores CDKN2A.[86 ] El rabdomiosarcoma de células fusiformes intraóseo con un gen de fusión FUS::TFCP2 o EWSR1::TFCP2 muestra un comportamiento clínico de gran malignidad. En un estudio la mediana de SG fue de solo 8 meses.[86 ] - En un estudio se informó que 10 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos pacientes presentaron tumores primarios de tronco y ninguno tenía tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), entre ellos, la fusión VGLL2::CITED2 en 4 pacientes, y la fusión VGLL2::NCOA2 en 2 pacientes.[
Para obtener información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.
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Histiocitosis de células de Langerhans
Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans
Mutaciones enBRAF,NRASyARAF
En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca del 75 % de los casos,[
En un estudio de 117 pacientes con HCL, 83 pacientes adultos con HCL pulmonar se sometieron a análisis molecular. Cerca del 90 % de estos pacientes tenía mutaciones en la vía MAPK.[
El fundamento genómico teórico de la HCL avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una mutación activadora (V600E) en el oncogén BRAF en 35 de 61 casos (57 %).[
La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 7) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se fosforilan MEK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La mutación BRAFV600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, que se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[
En una serie de 100 pacientes, se estudió la mutación BRAFV600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la mutación BRAFV600E en el 65 % de los pacientes cuando se usó una técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[
El hallazgo en la médula ósea de pacientes de riesgo alto de células madre positivas para CD34 que exhibían la mutación confirmó el origen de las células dendríticas mieloides de la HCL. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la mutación se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la mutación somática es determinante para definir el grado de compromiso de la enfermedad en la HCL. Ahora, la HCL se suele considerar una neoplasia mieloide.
Otras alteraciones en la vía RAS-MAPK
Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se detecta en todos los casos de HCL, aunque no todos los casos exhiben mutaciones en BRAF, se sospecha que hay otras anomalías genómicas en diferentes componentes de la vía. Se identificaron las siguientes alteraciones genómicas:
- Mutaciones en MAP2K1. La secuenciación del exoma completo en biopsias de HCL con BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[
12 ] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[12 ]En otro estudio se detectaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[
14 ] - Deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A::BRAF. Se han encontrado deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A::BRAF en el marco de lectura en el grupo de casos negativos para las mutaciones BRAFV600E y en MAP2K1.[
5 ]
Los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, que en la mayoría de los casos se explica a partir de las mutaciones en BRAF y MAP2K1.[
Repercusiones clínicas
Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
- La HCL se agrupa con otras entidades pediátricas que tienen mutaciones activadoras en BRAF, entre ellas, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [
15 ] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[16 ,17 ] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia inducida por oncogenes.[15 ,18 ] - Las mutaciones BRAFV600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, el vemurafenib y el dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. El tratamiento del melanoma en adultos usando combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejoras significativas de la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[
19 ,20 ]En informes de casos y en series de casos, se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF en pacientes adultos con HCL [
21 ,22 ,23 ,24 ,25 ] y en pacientes pediátricos con HCL.[26 ,27 ,28 ,29 ,30 ]En múltiples informes de casos y en dos series de casos, se demostró la eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[
26 ,27 ,28 ,29 ,30 ,31 ] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaerán al suspender los inhibidores. - Se encontraron células circulantes que exhibían una mutación BRAFV600E en el 59 % de los pacientes que tenían enfermedad neurodegenerativa en comparación con el 15 % de los pacientes que no presentaron enfermedad neurodegenerativa. La detección de células circulantes que exhiben la mutación tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes que exhiben la mutación BRAFV600E.[
32 ] - Es posible que nuevas investigaciones permitan el uso de la detección de la mutación BRAFV600E (o quizás las mutaciones en MAP2K1) en células circulantes como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[
7 ] Además, en los pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes que exhiben la mutación quizás sea útil como marcador de enfermedad residual.[7 ]
Para obtener información sobre el tratamiento de la HCL infantil, consultar Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans.
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Neuroblastoma
Características moleculares del neuroblastoma
Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos presentes en el momento del diagnóstico.
- Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable con tasas de supervivencia superiores al 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. A menudo, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina con citometría de flujo.[
1 ,2 ] - Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto es más reservado con una tasa de supervivencia a largo plazo menor al 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto suele presentarse en niños mayores de 18 meses, a menudo, con metástasis en hueso y médula ósea. En estos tumores, es habitual que se detecten anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) o amplificación del gen MYCN. Según se observa en la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[
1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ] Los tumores de riesgo alto pocas veces exhiben mutaciones exónicas, pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones génicas. Para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas en el neuroblastoma. En comparación con los cánceres en adultos, el neuroblastoma infantil exhibe un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8 ]
Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:
- Anomalías cromosómicas segmentarias.
- Amplificaciones del gen MYCN.
- Activación de FOXR2.
- Tasas bajas de mutaciones exónicas; la alteración recurrente más común son las mutaciones activadoras en ALK.
- Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros.
Anomalías cromosómicas segmentarias
Las anomalías cromosómicas segmentarias, que a menudo se encuentran en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa. Estas anomalías se encuentran en la mayoría de los tumores de neuroblastoma en estadio 4 o de riesgo alto.[
- Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
- Estadio avanzado de la enfermedad.
- Riesgo más alto de recaída.
- Desenlace más precario.
En un análisis del neuroblastoma localizado, resecable y sin amplificación de MYC, se evaluaron casos de dos estudios europeos consecutivos y una cohorte de Norte América (que incluyó casos en estadios 1, 2A y 2B de acuerdo al INSS) para detectar alteraciones cromosómicas segmentarias (a saber, ganancia de 1q, 2p y 17q, además de pérdida de 1p, 3p, 4p y 11q). En el estudio se descubrió que las características genómicas del tumor tenían una repercusión pronóstica diferente según la edad del paciente (<18 meses o >18 meses). Los pacientes se trataron solo con intervención quirúrgica, con independencia de la presencia de residuo tumoral.[
- La presencia de anomalías cromosómicas segmentarias, en particular la pérdida de 11q, redujo significativamente la supervivencia en los pacientes mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 2, pero no en la cohorte de pacientes menores de 18 meses.
- La pérdida del cromosoma 1p es un factor de riesgo para la recaída, pero no para la disminución de la supervivencia general (SG) en los pacientes menores de 18 meses. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 62 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 87 % en aquellos sin pérdida de 1p (P < 0,019). La tasa de SG a 5 años fue del 92 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 97 % en los pacientes sin pérdida de 1p.
- Las anomalías cromosómicas segmentarias (en particular, la pérdida de 11q) representan factores de riesgo para la reducción de la SSC y la SG en pacientes mayores de 18 meses. En los pacientes menores de 18 meses, solo las anomalías cromosómicas segmentarias condujeron a recaída y muerte; la pérdida de 11q fue el marcador más fuerte (pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 48 %; sin pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 85 %; P = 0,033; pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 46 %; sin pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 92 %; P = 0,038).
En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios irresecables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los pacientes. Los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías por célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto significativo en la SSC, pero no en la SG. Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre aquellos con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y aquellos sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[
Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico o neuroblastoma localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[
En un análisis de pacientes de riesgo intermedio en un estudio del Children's Oncology Group (COG), la pérdida de 11q, pero sin pérdida de 1p, se asoció a una SSC inferior; sin embargo, no afectó la SG (con pérdida de 11q y sin pérdida de 11q: tasas de SSC a 3 años, 68 % y 85 %, respectivamente P = 0,022; tasas de SG a 3 años, 88 % y 94 %, respectivamente; P = 0,09).[
En un estudio de colaboración internacional de 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionaron con desenlaces muy desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en el 6 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo el 3,4 %. Además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en el 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años del 5,8 %.[
Amplificación del genMYCN
La amplificación de MYCN se detecta en el 16 % al 25 % de los tumores de neuroblastoma.[
De acuerdo a la mayoría de los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos, en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto para el tiempo hasta la progresión del tumor como para la SG.[
En un estudio del Children's Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[
- El 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, el 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida como el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ [FISH]) y el 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
- Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en los que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría de ganancia de MYCN.
- Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al estadio 4, y los pacientes con enfermedad que no es de riesgo alto, pero con ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes que tenían tumores con MYCN de tipo natural.
Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan, en cierta medida, con la amplificación de MYCN. En un análisis multivariante de regresión logística en 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y las ganancias de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario, aún cuando no estaban asociadas a la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, otra característica de pronóstico precario, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[
En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG se observó en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, como una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[
La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente. Es posible que se presente dentro del tumor, así como entre el tumor y la metástasis; al mismo tiempo o de forma transitoria durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, para aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma sin amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 meses presentaron un desenlace más favorable en todos los estadios en comparación con los pacientes de más edad. Se estableció una correlación significativa de los antecedentes genómicos con la frecuencia de la recaída y la SG. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores con hetMNA se deben evaluar teniendo en cuenta las características genómicas del tumor y el cuadro clínico, incluso la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiban enfermedad localizada con hetMNA.[
Activación deFOXR2
La expresión del gen FOXR2 se observa en alrededor del 8 % de los casos de neuroblastoma. La expresión del gen FOXR2 por lo general es nula después del nacimiento, a excepción de los tejidos reproductivos en varones.[
El neuroblastoma con activación de FOXR2 se observa en tasas similares en los casos con riesgo alto y sin riesgo alto.[
Mutaciones exónicas en el neuroblastoma (incluso mutaciones y amplificaciones deALK)
En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca del 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutaciones son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[
El gen ALK proporciona las instrucciones para la elaboración de un receptor tirosina–cinasa de superficie celular que se expresa en concentraciones importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. La mutación exónica en ALK es la mutación que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma. Las mutaciones germinales de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras en ALK adquiridas de forma somática también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[
En 2 estudios de cohortes numerosas se examinaron los marcadores clínicos y la importancia pronóstica de las alteraciones en ALK. En un estudio del COG se analizó el estado de ALK en 1596 muestras de diagnóstico de neuroblastoma en todos los grupos de riesgo.[
- Las mutaciones en ALK que afectan el dominio de tirosina–cinasa se presentaron sobre todo en 3 puntos de gran actividad (posiciones F1174, R1275 y F1245); el 10 % al 15 % de las mutaciones ocurrieron en otras posiciones del dominio de cinasa.
- En la cohorte del COG la frecuencia de las mutaciones en ALK fue del 10 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, del 8 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y del 6 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
- En la población de riesgo alto de la SIOPEN, las mutaciones en ALK se dividieron en clonales (frecuencia del alelo mutante [MAF] >20 %) y subclonales (MAF 0,1 %–20 %). Se observaron mutaciones clonales en ALK en un 10 % de los casos, y mutaciones subclonales en un 3,9 % de los pacientes. El 13,9 % de los casos presentaban mutaciones en ALK.
- Se encontraron tasas más altas de mutaciones en ALK en los pacientes con tumores con amplificación de MYCN en comparación con aquellos sin amplificación de MYCN: el 10,9 % versus el 7,2 %, respectivamente, en la cohorte del COG y el 14 % versus el 6,5 %, respectivamente, en la cohorte de la SIOPEN (para las mutaciones clonales en ALK).
- En los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, la amplificación de ALK se observó en cerca del 4 % de los casos en las cohortes del COG y de la SIOPEN. La amplificación de ALK se presentó casi de manera exclusiva en casos que también tenían amplificación de MYCN.
- Las alteraciones en ALK se relacionaron con un pronóstico inferior en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en el estudio del COG y en el de la SIOPEN:
- en la cohorte de la SIOPEN, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los casos con amplificación de ALK (ALKa) o mutación clonal en ALK (ALKm) versus ALKm subclonal o sin alteraciones en ALK (tasa de SG a 5 años: ALKa, 26 % [IC 95 %, 10–47 %]; ALKm clonal, 33 % [IC 95 %, 21–44 %]; ALKm subclonal, 48 % [IC 95 %, 26–67 %], y sin alteración, 51 % [IC 95 %, 46–55 %], respectivamente P = 0,001). En un modelo multivariante, la amplificación en ALK (CRI, 2,38; P = 0,004) y la mutación clonal en ALK (CRI, 1,77; P = 0,001) fueron factores independientes de predicción de desenlace precario.
- En la población de neuroblastoma de riesgo alto del COG se observaron pronósticos inferiores, similares a los observados en la cohorte de la SIOPEN, en los casos con mutaciones en ALK y amplificaciones en ALK.
En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), el 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[
Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de ALK, como el loratinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes de neuroblastoma con mutación recurrente en ALK (NCT03107988) y en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado con activación de ALK (COG ANBL1531).[
Evolución genómica de las mutaciones exónicas
Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras emparejadas de tumores de neuroblastoma obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[
- En el primer estudio, se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores de recaída en comparación con los tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes que participan en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[
31 ]Asimismo, en 3 muestras de recaída se encontraron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía, es decir que se detectaron anomalías en esta vía en 18 de 23 (78 %) muestras de recaída. Se encontraron anomalías en ALK (n = 10) y en NF1 (n = 2), además de una anomalía en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Incluso con una secuenciación masiva, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.
- En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK en el momento del diagnóstico ni en la recaída, pero se detectaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el presunto gen supresor de tumores del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[
32 ] - En un tercer estudio retrospectivo de secuenciación de mutaciones, se usaron datos de la Foundation Medicine para comparar las muestras de tumores de pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con las muestras de tumores de pacientes de neuroblastoma resistente al tratamiento y en recaída. En el estudio se encontró un porcentaje más alto de mutaciones susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos actuales en el grupo de pacientes en recaída y resistente al tratamiento.[
33 ]
En un informe donde se evaluaba el mecanismo de mantenimiento de los telómeros se encontró que la proporción de casos con activación del alargamiento alternativo de telómeros era mucho más alto en una cohorte de pacientes en recaída que en una cohorte de pacientes recién diagnosticados (48 % vs. 10 %, respectivamente).[
En un estudio de secuenciación masiva, 276 muestras de neuroblastoma (en todos los estadios y de pacientes de todas las edades en el momento del diagnóstico) se evaluaron mediante secuenciación de solo 2 puntos de gran actividad mutacional de ALK, lo que reveló un 4,8 % de mutaciones clonales y otro 5 % de mutaciones subclonales. Este hallazgo indica que las mutaciones subclonales en el gen ALK son comunes.[
Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros
El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada replicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de la célula para replicarse. Los pacientes cuyos tumores carecen de mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico excelente, mientras que los que albergan mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico bastante más precario.[
- Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en el 20 % al 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y la activación del alargamiento alternativo de los telómeros.[
22 ,23 ,37 ] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores. Los niños cuyos tumores presentan reordenamientos en TERT tienen un pronóstico precario, comparable con el pronóstico de los niños con tumores con amplificación de MYCN.[37 ] - Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[
38 ] que se relaciona con cerca del 40 % al 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto. - El alargamiento alternativo de los telómeros es un mecanismo adicional de mantenimiento de telómeros que utilizan los tumores de neuroblastoma. La activación del alargamiento alternativo de los telómeros se presenta en alrededor del 20 % al 25 % de los casos de riesgo alto recién diagnosticados, en comparación con cerca del 5 % al 12 % de los casos de riesgo bajo y riesgo intermedio.[
34 ,37 ,39 ] En comparación con los casos recién diagnosticados, la proporción de casos de neuroblastoma con tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros fue mayor en una cohorte de pacientes en recaída.[34 ] Los casos de neuroblastoma con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tienen expresión baja de TERT y se pueden identificar mediante prueba inmunohistoquímica por la presencia de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica asociados a alargamiento alternativo de los telómeros. Estos casos también se identifican con una prueba de círculo C o con FISH al usar una sonda telomérica para observar los puntos brillantes de los telómeros.[34 ,39 ] Alrededor del 55 % al 60 % de los casos positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros se caracterizan por presentar mutaciones deletéreas en ATRX.[24 ,34 ,39 ] Los casos que no tienen mutaciones en ATRX a menudo presentan expresión baja de la proteína ATRX.[34 ]Los tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros en las poblaciones infantiles casi nunca se presentan antes de los 18 meses de edad y surgen casi de forma exclusiva en niños más grandes (mediana de edad en el momento del diagnóstico, cerca de los 8 años).[
34 ,37 ] La proporción de casos de neuroblastoma con mutaciones en ATRX aumenta con la edad en las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes.[24 ]El pronóstico para la SSC de los pacientes de riesgo alto con activación del alargamiento alternativo de los telómeros es tan precario como el de los pacientes con amplificación de MYCN,[
34 ,37 ] sin embargo, la SG es superior en los pacientes con activación del alargamiento alternativo de los telómeros. La SG más favorable es consecuencia de una evolución un poco más prolongada de la enfermedad después de la recaída, pero con una supervivencia a largo plazo (10 a 15 años) tan baja como la de otros pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[34 ,37 ] En un informe, la SSC y la SG en los pacientes de riesgo intermedio y riesgo bajo con activación del alargamiento alternativo de los telómeros fueron similares a las observadas en pacientes positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros con enfermedad de riesgo alto.[34 ]
Otros factores biológicos relacionados con el pronóstico
Expresión de MYC y MYCN
Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o poco diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[
- Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 % ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 % ± 3,2 %).
- Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o poco diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 63,1 % (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años del 83,5 % (± 9,4 %).
- Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron del 48,1 % (± 11,5 %), del 46,2 % (± 12 %) y del 43,4 % (± 23,1 %), respectivamente. Las tasas de SG fueron del 65,8 % (± 11,1 %), del 63,2 % (± 12,1 %), y del 63,5 % (± 19,2 %), respectivamente.
- Además, cuando se hizo un análisis multivariante de la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN y otros factores pronósticos, como la amplificación génica de MYC/MYCN, se concluyó que la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN es independiente de otros marcadores pronósticos.
Cinasas receptoras de neurotrofina
La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[
Inhibición del sistema inmunitario
Para tratar a los pacientes de neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de estos anticuerpos condujo a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el dinutuximab. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario entre pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[
Para obtener información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar Tratamiento del neuroblastoma.
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Tumores renales
Tumor de Wilms
Características moleculares del tumor de Wilms
El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que por lo demás es normal desde el punto de vista genómico; en otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes dentro de un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de apariencia normal de lesiones precursoras.[
En un estudio, se realizó la secuenciación del genoma completo, y se analizó la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y el análisis de metilación de 117 tumores de Wilms, luego se hizo la secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[
- Los tumores de Wilms surgen a menudo como consecuencia de más de una alteración genética.
- Los tumores de Wilms con anomalías genéticas diferentes exhiben diferencias en la expresión génica y los patrones de metilación.
- Los tumores de Wilms contienen un gran número de genes candidatos iniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos del 5 % de los tumores de Wilms.
- Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación transcripcional y miRNA).
Alrededor de un tercio de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[
Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[
A continuación se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.
GenWT1
El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). WT1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[
El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por los siguientes aspectos:
- A menudo presenta activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen CTNNB1.[
13 ,14 ,15 ] - Con frecuencia, se observa la pérdida de heterocigosis (LOH) en 11p15, debido a que la disomía uniparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común de pérdida del alelo de WT1 normal remanente.[
13 ,16 ] - Los restos nefrogénicos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal durante el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrogénicos intralobulares en casi el 20 % de los casos de tumor de Wilms. Se observan tasas altas de estos restos, en los casos de síndromes genéticos que tienen mutaciones en WT1, como los síndromes WARG y de Denys-Drash.[
17 ] También se observan restos nefrogénicos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[18 ,19 ] - Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms no sindrómico.[
20 ,21 ] - En un estudio de 56 pacientes que no habían recibido quimioterapia, las mutaciones en WT1 y la LOH de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[
22 ] Estos resultados requieren validación porque quizás proporcionen biomarcadores para la clasificación de pacientes en el futuro.
Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños que tienen un tumor de Wilms y presentan una de las siguientes afecciones:
- Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [
23 ] o síndrome de Frasier.[24 ] - Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
- Tumor de Wilms bilateral.
- Tumor de Wilms unilateral con restos nefrogénicos en el riñón contralateral.
- Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.
Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos caracterizados por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[
- Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo alto (cerca del 50 %) de presentar tumor de Wilms.[
27 ] El síndrome WAGR se deriva de deleciones en el cromosoma 11p13 que afecta un conjunto de genes continuos, entre ellos, los genes WT1 y PAX6.Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 aumenta el riesgo de tumor de Wilms. La pérdida del gen LMO2 se relacionó con una aparición más frecuente de tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región WAGR.[
28 ][Nivel de evidencia C1] La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento de riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar (que por lo general afecta a muchas generaciones), pero sin anomalías renales, cuentan con un gen WT1 normal lo que no acarrea aumento del riesgo de tumor de Wilms.[29 ,30 ]El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrogénicos intralobulares, edad temprana en el momento del diagnóstico y un tipo histológico de predominio estromal en tumores con HF.[
31 ] Es posible que la discapacidad intelectual en el síndrome WAGR sea secundaria a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[32 ]
- Síndrome de Denys-Drash. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %).
En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión al DNA de WT1.[
23 ] - Síndrome de Frasier. El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.
En el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, ello produce una variante de empalme alternativa, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma de WT1 +KTS que por lo general es más abundante.[
33 ]
En los estudios de evaluación de las correlaciones genotípicas y fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es superior cuando hay mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %), y el riesgo es inferior cuando hay mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo más bajo se presenta cuando hay mutaciones en el sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[
GenCTNNB1
CTNNB1 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en el 15 % de los pacientes con tumor de Wilms.[
GenWTXen el cromosoma X
El gen WTX, también llamado AMER1, se ubica en el cromosoma X en Xq11.1. Se encuentra alterado en el 15 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms.[
Las alteraciones en WTX, se distribuyen por igual entre hombres y mujeres, la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico ni en el pronóstico.[
Regiones de control de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann
Otro locus de tumor de Wilms, WT2, se observa en una región de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5; cuando corresponde a una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor del 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna otra manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[
Alrededor de un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann que presentan un tumor de Wilms exhiben enfermedad bilateral, además se observa enfermedad bilateral metacrónica.[
Cerca del 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen un defecto molecular en el dominio 11p15.[
Hay varios genes candidatos en el locus de WT2 que componen dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[
Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, y una diferencia en la tasa de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración en la región 11p15.[
Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones genotípicas y fenotípicas específicas:
- Ganancia de metilación en ICR1 (ICR1-GoM). La ICR1-GoM telomérica causa entre un 5 % y un 10 % de los casos; esta alteración produce expresión bialélica del gen IGF2 (que por lo general se expresa solo a partir del alelo paterno) y disminuye la expresión del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es del 22,8 %.[
47 ] - Pérdida de metilación en ICR2 (ICR2-LoM). La ICR2-LoM causa el 50 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteración produce disminución en la expresión del gen CDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia del tumor es muy baja (2,5 %).[
47 ] - Disomía uniparental (DUP). Se observa una expresión alterada de ambos conjuntos de genes de impronta en la DUP mosaica del cromosoma 11p15.5, que explica un 20 % a un 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es del 6,2 %, seguida de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma de glándula suprarrenal (1,5 %).[
47 ] Menos del 1 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann se producen a partir de reordenamientos cromosómicos que afectan la región 11p15. - Mutaciones en CDKN1C. Las mutaciones de pérdida de función en CDKN1C heredadas por línea materna explican casi el 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma del 4,3 %.[
47 ]
Se notificaron otros tumores como neuroblastoma o hepatoblastoma en pacientes con isodisomía paterna de 11p15.[
La pérdida de la impronta o la metilación génica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[
Otros genes y alteraciones cromosómicas
Otros genes y alteraciones cromosómicas que afectan la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son los siguientes:
- 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace precario y es el factor individual más poderoso para predecir el desenlace.[
53 ,54 ] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en alrededor del 30 % de los tumores.En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes participantes del NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) se encontró que el 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[
53 ]- La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue del 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y del 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de la enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC precaria.
- La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue del 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y del 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente inferior en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
- 16q y 1p. Es posible que en los cromosomas 16q y 1p se encuentren otros genes supresores de tumores o genes de progresión tumoral, como lo indica la LOH de estas regiones en un 17 % y un 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[
55 ]- En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus tumorales específicos presentaron tasas de supervivencia sin recaída y de SG significativamente más precarias. En un estudio en curso del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la combinación de la pérdida de 1p y de 16q para seleccionar a los pacientes de tumor de Wilms con HF para administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido con más de 400 pacientes, no se encontró una relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero se encontró un vínculo entre la LOH de 16q y un pronóstico adverso.[
56 ] - En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en los pacientes con deleciones de 1p, pero no de 16q.[
57 ]
Estos resultados contradictorios quizás surgen a partir de la importancia pronóstica superior de la ganancia de 1q descrita antes. La LOH de 16q y 1p pierden importancia pronóstica como marcadores pronósticos independientes cuando hay una ganancia de 1q. Sin embargo, la LOH de 16q y 1p conservan su importancia como marcadores de pronóstico adverso en ausencia de una ganancia de 1q.[
53 ] La LOH de 16q y 1p se originan por alteraciones cromosómicas complejas que conducen a LOH de 1q o ganancia de 1q. La alteración genética oncógena relevante es el cambio en 1q.[58 ] - En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus tumorales específicos presentaron tasas de supervivencia sin recaída y de SG significativamente más precarias. En un estudio en curso del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la combinación de la pérdida de 1p y de 16q para seleccionar a los pacientes de tumor de Wilms con HF para administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido con más de 400 pacientes, no se encontró una relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero se encontró un vínculo entre la LOH de 16q y un pronóstico adverso.[
- miRNAPG. Se observaron mutaciones en determinados miRNAPG en alrededor del 20 % de los casos de tumor de Wilms, que al parecer perpetúan el estado del progenitor.[
2 ,5 ,6 ,7 ,8 ] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miRNA desde los transcritos pri-miRNA hasta los miRNA funcionales citoplasmáticos (consultar la Figura 9).[59 ] El miRNAPG que está mutado con mayor frecuencia es DROSHA, este presenta una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que explica cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros miRNAPG que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, deletéreas y alteran la expresión de los miRNA oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se señaló para las mutaciones en DGCR8 (ubicado en el cromosoma 22q11), pues 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[5 ,6 ]Se observaron mutaciones de la línea germinal en los miRNAPG de DICER1 y DIS3L2, las mutaciones en el primer gen causan el síndrome DICER1 y las mutaciones en el segundo gen producen el síndrome de Perlman.
- El síndrome DICER1 a menudo surge debido a mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1. Los tumores se forman después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo remanente de DICER1 (dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[
60 ] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[60 ] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de 3 familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que 2 casos de tumor de Wilms exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[61 ] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[62 ] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms, también se observaron casos ocasionales con mutaciones en DICER1.[6 ,7 ] - El síndrome de Perlman es un trastorno de sobrecrecimiento raro producido por mutaciones en DIS3L2, cuya función es codificar la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miRNA.[
63 ,64 ] El pronóstico del síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) en lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[65 ]
- El síndrome DICER1 a menudo surge debido a mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1. Los tumores se forman después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo remanente de DICER1 (dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[
- SIX1 and SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción altamente homólogos que cumplen una función básica en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es del 3 % al 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es del 1 % al 3 %.[
5 ,6 ] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1 y producen una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o en miRNAPG. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en miRNAPG tienden a presentarse juntas. En las muestras de tumor de Wilms de pacientes que no han recibido quimioterapia, las mutaciones en SIX1 y SIX2 se relacionan con el subtipo blastémico de riesgo alto y con la presencia de blastema indiferenciado.[5 ,6 ] - MLLT1. Alrededor del 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el dominio YEATS altamente conservado de MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la RNA–polimerasa II durante el desarrollo temprano.[
19 ] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de histona acetilada. Los pacientes con tumores que exhiben mutaciones en MLLT1 desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrogénicos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms. - TP53 (gen supresor de tumores). La mayoría de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen supresor de tumores TP53.[
66 ,67 ,68 ] El TP53 quizás sea útil como marcador de pronóstico desfavorable.[66 ,67 ]En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias de TP53 sin mutación, y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV y wtTP53 presentaron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). El estado de TP53 no afectó a los pacientes con tumores en estadio I o estadio II.[
69 ]- En un análisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban un wtTP53. En estos tumores con wtTP53 se demostró la expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva del resultado patológico de tumores con wtTP53 se observó un volumen muy bajo de anaplasia o ausencia de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función básica de la pérdida de TP53 en la formación de anaplasia en el tumor de Wilms, y respaldan la repercusión clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[
69 ]
- En un análisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban un wtTP53. En estos tumores con wtTP53 se demostró la expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva del resultado patológico de tumores con wtTP53 se observó un volumen muy bajo de anaplasia o ausencia de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función básica de la pérdida de TP53 en la formación de anaplasia en el tumor de Wilms, y respaldan la repercusión clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[
- FBXW7. El gen supresor de tumores FBXW7 es un componente de la ligasa de ubiquitina que presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms y en otras neoplasias malignas. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[
70 ]; [71 ][Nivel de evidencia C1] - TRIM28. El gen TRIM28 codifica una proteína multidominio que participa en la regulación de muchos procesos celulares, es un gen de predisposición al tumor de Wilms de herencia autosómica dominante. TRIM28 explica cerca del 8 % de los casos de tumor de Wilms familiar y del 2 % de los casos de tumor de Wilms no clasificado. Se ha observado un vínculo fuerte entre las mutaciones en TRIM28 y el tumor de Wilms epitelial; la mayoría de las personas con una mutación en TRIM28 exhiben un tumor de Wilms de tipo histológico predominantemente epitelial. Entre 33 personas con mutaciones de predisposición al cáncer constitutivas, 21 presentaron una mutación en TRIM28; se identificó un efecto de origen parental fuerte dado que las 10 mutaciones heredadas se transmitieron por línea materna.[
71 ][Nivel de evidencia C1] - Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción de 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[
72 ,73 ] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que está mutado en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular asociado con osteosarcoma). El síndrome de microdeleción de 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[72 ] Se informó sobre 5 pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional de 9q22.3.[73 ,74 ,75 ] - MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en casi el 13 % de los casos de tumor de Wilms, que fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[
76 ] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en casi el 4 % de los casos de tumor de Wilms.[76 ] Se informó sobre ganancias en la línea germinal en el número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral. También se observó una duplicación en la línea germinal de MYCN en un niño con nefroblastomatosis bilateral prenatal con antecedentes familiares de nefroblastoma.[77 ] - CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[
11 ,78 ] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa de tipo 1 (PAF1c) que tiene múltiples funciones en la regulación de la RNA–polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias. - REST. Se encontraron mutaciones de la línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en 4 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[
10 ] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al DNA, y en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad obtuvieron un resultado positivo para la mutación; algunos progenitores de estos pacientes también dieron positivo para la mutación.[10 ] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se asocia con casi el 2 % de estos tumores.
En la Figura 10 se resume el panorama genómico de una cohorte de casos de tumor de Wilms seleccionados debido a que presentaron recaída pese a tener características histológicas favorables (HF).[
Para obtener información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Carcinoma de células renales
Características moleculares del carcinoma de células renales
Los carcinomas de riñón positivos para translocaciones se reconocen como un subtipo distintivo de carcinoma de células renales (RCC), que quizás sea el subtipo más común en niños y representa el 40 % al 50 % de los RCC infantiles.[
- ASPSCR en t(X;17)(p11.2;q25).
- PRCC en t(X;1)(p11.2;q21).
- SFPQ en t(X;1)(p11.2;p34).
- NONO en inv(X;p11.2;q12).
- CLTC en t(X;17)(p11;q23).
En una investigación de una sola institución, los datos moleculares de 22 pacientes con RCC positivo para translocaciones se agruparon de acuerdo a los datos publicados con anterioridad. Los investigadores encontraron que ciertas variaciones en el número de copias se relacionaban con agresividad de la enfermedad en pacientes con RCC positivo para translocaciones. Los tumores con pérdida de 9p, ganancia de 17q o una carga alta desde el punto de vista genético de variaciones en el número de copias se relacionaron con una supervivencia deficiente en estos pacientes. En el estudio se incluyeron 3 pacientes pediátricos con un curso de enfermedad poco activo y se encontró que tenían cargas de número de copias más bajas, lo que se corresponde con un curso de la enfermedad menos agresivo en estos pacientes en comparación con los pacientes adultos.[
Otro subtipo de translocación menos común, t(6;11)(p21;q12), corresponde a una fusión del gen TFEB que induce la sobreexpresión de TFEB. Las translocaciones que afectan los genes TFE3 y TFEB inducen la sobreexpresión de estas proteínas que se pueden identificar mediante pruebas inmunohistoquímicas.[
La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la presentación de los RCC con translocación de Xp11. En un estudio, el intervalo posterior a la quimioterapia osciló entre 4 y 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la DNA—topoisomerasa II o un alquilante.[
Hay polémica sobre el comportamiento biológico de los RCC con translocaciones en niños y adultos jóvenes. Si bien en algunas series se indicó que los pacientes con RCC exhiben un pronóstico más favorable cuando se tratan con cirugía sola pese a presentar el cáncer en un estadio más avanzado (III/IV) que cuando presentan RCC con translocaciones, en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más precarios.[
El diagnóstico del RCC con una translocación de Xp11 se debe confirmar mediante un abordaje genético-molecular, en lugar de usar una prueba inmunohistoquímica sola para la identificación de TFE3, porque se han notificado casos que no exhiben esta translocación.
Hay un subgrupo infrecuente de casos de RCC que dan positivo para TFE3 pero no exhiben una translocación de TFE3, y en su lugar expresan una translocación de ALK. Estos casos conforman un nuevo subgrupo de RCC recientemente identificado que abarca el 15 % al 20 % de los RCC infantiles no clasificados. En 8 casos notificados en niños de 6 a 16 años, se observaron las siguientes características:[
- ALK se fusionó con VCL en la translocación t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Todos los casos con la translocación de VCL se presentaron en niños con rasgo de células falciformes, mientras que ninguno de los casos con la translocación de TPM3 presentó este rasgo.
- ALK se fusionó con TPM3 (n = 3).
- ALK se fusionó con HOOK1 en 1p32 (n = 1).
- ALK se fusionó con TPM3 y formó la translocación t(1;2) (n = 1).
Para obtener información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Tumores rabdoides de riñón
Características moleculares de los tumores rabdoides de riñón
Los tumores rabdoides en todas las localizaciones anatómicas exhiben una anomalía genética común: la pérdida de la función del gen SMARCB1 (INI1/SNF5/BAF47) ubicado en el cromosoma 22q11.2. El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides independientemente de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de remodelación de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que tiene una función importante en el control de la transcripción génica.[
Se han documentado mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que es compatible con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[
Se notificó que 35 pacientes (N = 100) con tumores rabdoides de encéfalo, riñón o tejido blando exhibían una anomalía de la línea germinal en SMARCB1. Estas anomalías fueron mutaciones puntuales y mutaciones en el marco de lectura, deleciones intragénicas y duplicaciones, así como deleciones más grandes. En 9 casos se demostró la transmisión de progenitores a hijos de una copia mutada de SMARCB1. En 8 de los 9 casos, uno o más familiares contaban con un diagnóstico de tumor rabdoide o schwannoma; 2 de 8 familias contaban con varios niños afectados, lo que es compatible con mosaicismo gonadal.[
Se identificaron 2 casos de mutaciones inactivadoras en el gen SMARCA4 de 3 niños pertenecientes a 2 familias no emparentadas entre sí, lo que permitió establecer un síndrome fenotípicamente similar que ahora se conoce como síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 2.[
Para obtener información sobre el tratamiento de los tumores rabdoides de riñón, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Sarcoma de células claras de riñón
Características moleculares del sarcoma de células claras de riñón
Se sabe muy poco del origen molecular del sarcoma de células claras de riñón debido a que es un cáncer raro que carece de modelos experimentales. No obstante, se han descrito múltiples características moleculares del sarcoma de células claras de riñón, entre ellas, las siguientes:
- Se informó de duplicaciones internas en tándem en el exón 15 del gen BCOR (correpresor de BCL6) en 90 % de los casos de sarcoma de células claras de riñón, y un subgrupo más pequeño alberga las fusiones génicas YWHAE-NUTM2B/E o BCOR-CCNB3.[
110 ,111 ,112 ,113 ,114 ,115 ] Todas estas anomalías genéticas generan una firma transcripcional que se caracteriza por una expresión alta de mRNA de BCOR.[116 ] - La inmunorreactividad fuerte difusa para BCOR es muy sensible y específica para el diagnóstico del sarcoma de células claras de riñón. En una serie de 79 neoplasias (incluso tumores de Wilms, nefromas mesoblásticos congénitos, sarcoma de células claras de riñón, tumores estromales metanéfricos, tumores rabdoides de riñón, tumor neuroectodérmico primitivo [TNEP] de riñón y fibrosarcomas epitelioides esclerosantes), todas las muestras de sarcoma de células claras de riñón que se analizaron exhibieron marcación nuclear fuerte difusa para BCOR. La mayoría de las otras neoplasias renales infantiles fueron completamente negativas para BCOR.[
117 ]
Para obtener información sobre el tratamiento del sarcoma de células claras de riñón, consultar Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
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