Cimicífuga (cohosh negro) (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Aspectos generales

En este resumen de información sobre el cáncer se ofrece una descripción general del uso de la cimicífuga o cohosh negro como tratamiento de pacientes y sobrevivientes de cáncer de mama, por lo general para el alivio de síntomas o efectos secundarios. En este resumen se proporciona una breve historia de las investigaciones sobre la cimicífuga, los resultados de los ensayos clínicos y de laboratorio, y los posibles efectos secundarios del uso de esta planta.

El resumen contiene la siguiente información clave:

• Las raíces y los rizomas de la cimicífuga se usan para diversos fines medicinales que abarcan trastornos ginecológicos y de otro tipo.
• Las personas indígenas de las Américas o nativas de Alaska fueron las primeras en usar la cimicífuga, que ahora se emplea comúnmente en Europa.
• La cimicífuga ha sido objeto de estudio frecuente como terapia complementaria para pacientes y sobrevivientes de cáncer de mama con el fin de reducir los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia inducida por el tratamiento de este cáncer.
• En los estudios clínicos y de laboratorio actuales de los extractos hidroalcohólicos disponibles comercialmente se refutan los presuntos efectos estrogénicos de la cimicífuga. Se ofrece respaldo a su actividad serotoninérgica.
• Los hallazgos recientes indican que la cimicífuga contiene muchas sustancias químicamente relacionadas con moléculas activas en el sistema nervioso central, pero que todavía no se han estudiado en detalle.
• Los extractos hidroalcohólicos de cimicífuga disponibles en el mercado se han tolerado bien y fue muy infrecuente que se notificaran efectos adversos graves.
• En estudios de observación y sin enmascaramiento se han demostrado beneficios de la cimicífuga para el control de los síntomas climatéricos en poblaciones de pacientes con y sin cáncer, aunque esto no se ha podido confirmar en investigaciones clínicas de referencia.
• Dada la evidencia disponible y la variabilidad de los hallazgos anteriores, incluso la falta de pruebas de un beneficio clínico en comparación con un placebo y de lo poco que se han explorado los constituyentes, se justifican más estudios preclínicos y clínicos sobre la cimicífuga.

Información general

La cimicífuga (Actaea racemosa o Cimicifuga racemosa), [1] pertenece a la familia de las ranunculáceas (Ranunculaceae).[2,3] La cimicífuga tiene muchos sinónimos, entre ellos, cohosh negro, serpentaria negra, hierba de San Cristóbal, hierba sonajero y raíz de serpiente de cascabel.[2,3,4] Las raíces y rizomas de la planta de cimicífuga se usan para preparaciones medicinales.

Se ha estudiado la composición química y la actividad biológica de varios tipos de extractos de raíces y rizomas de esta planta. Los extractos lipofílicos se han usado de manera predominante en los estudios de laboratorio y con poca frecuencia en ensayos clínicos.[3] Las preparaciones clínicas de cimicífuga que más se usan (por ejemplo, Remifemin® y BNO 1055) se elaboran a partir de extractos hidrofílicos (por lo general, hidroalcohólicos).[4] Los extractos lipofílicos tienen efectos in vitro en genes regulados por el estrógeno, mientras que los extractos hidrofílicos por lo general no tienen estos efectos.[3]

Varios de los componentes químicos de los extractos de cimicífuga tienen efectos biológicos confirmados en estudios in vitro y son posibles marcadores para los efectos clínicos y aquellos observados in vivo. Los glucósidos triterpénicos tienen estructuras similares a los esteroides,[4] aunque no se ha demostrado una unión directa con el receptor de estrógeno.[3] Uno de los glucósidos más abundantes, específico de la cimicífuga, es la 23-epi-26-desoxiacteína, que es el componente que se suele elegir para la estandarización de los productos comerciales.[2,3] Se han identificado por lo menos 40 análogos de glucósidos triterpénicos diferentes en la cimicífuga (A. racemosa), entre ellos, los congéneres de acteína y cimicifugósidos.[2,3]

Otros componentes químicos de los extractos de cimicífuga son ácidos aromáticos fenolpropanoides relacionados con el ácido cafeico y ferúlico, junto con el ácido fuquinólico específico de la cimicífuga.[5] La planta también contiene una gran variedad de alcaloides de guanidina, que se han explorado químicamente pero no se han estudiado desde el punto de vista biológico.

Varias plantas que se asemejan a la cimicífuga se han incluido por error o de manera intencional en algunos productos comerciales. Es posible detectar este tipo de adulteración con métodos como la microscopía, la cromatografía de capa fina de alto rendimiento, la cromatografía líquida ultravioleta de alto rendimiento y el código de barras de DNA.[2]

La raíz, el rizoma y las preparaciones de cimicífuga han ganado popularidad en el mercado internacional y en los consumidores durante más de 60 años, en especial, el interés ha crecido en los Estados Unidos en los últimos 15 años.[6] En un informe de mercado publicado por el American Botanical Council, se indicó que el extracto de cimicífuga estaba entre los 15 suplementos alimenticios herbarios más vendidos por canales de mercado masivo, de alimentos y medicamentos en los Estados Unidos en 2019, con ventas totales cercanas a los 30 millones de dólares.[7] El crecimiento de la demanda del mercado de cimicífuga ha llevado a una mayor necesidad de evidencia científica sobre su calidad, inocuidad y eficacia.[4,5,8]

Las empresas distribuyen la cimicífuga como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de la cimicífuga para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Referencias:

1. European Union Herbal Monograph on Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., rhizoma. London, United Kingdom: Committee on Herbal Medicinal Products, 2018. Available online. Last accessed September 18, 2024.
2. Predny ML, De Angelis P, Chamberlain JL: Black cohosh (Actaea racemosa): an annotated bibliography. U.S. Department of Agriculture Forest Service, Southern Research Station, 2006. General Technical Report SRS 97.
3. Fabricant DS, Krause EC, Farnsworth NR: Black cohosh. In: Coates PM, Blackman MR, Cragg GM: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2^nd ed. CRC Press, 2015, pp 60-74.
4. Qiu F, McAlpine JB, Krause EC, et al.: Pharmacognosy of black cohosh: the phytochemical and biological profile of a major botanical dietary supplement. Prog Chem Org Nat Prod 99: 1-68, 2014.
5. Gafner S: Black Cohosh Laboratory Guidance Document. ABC-AHP-NCNPR Botanical Adulterants Program, 2015.
6. Foster S: Exploring the peripatetic maze of black cohosh adulteration: a review of the nomenclature, distribution, chemistry, market status, analytical methods, and safety. HerbalGram (98): 32-51, 2013. Available online. Last accessed September 18, 2024.
7. Smith T, May G, Eckl V, et al.: US sales of herbal supplements increase by 8.6% in 2019. HerbalGram (127): 54-69, 2020. Available online. Last accessed September 18, 2024.
8. Gafner S: Botanical adulterants bulletin on adulteration of actaea racemosa. Black Cohosh - Botanical Adulterants Bulletin 1-5, 2016.

Antecedentes

Las personas indígenas de las Américas o nativas de Alaska ya usaban la cimicífuga cuando los europeos llegaron al Nuevo Mundo.[1] Entre las indicaciones notificadas para la cimicífuga en la medicina tradicional de las personas indígenas de las Américas o nativas de Alaska estaban varias afecciones femeninas, el reumatismo, la fiebre (es posible que debido a malaria), el malestar general, el dolor de garganta, el parto y las mordeduras de serpientes.[1,2] Los primeros colonos europeos y, posteriormente, los médicos eclécticos estadounidenses asimilaron el uso de la cimicífuga y comenzaron a exportar la hierba a Europa ya en el siglo XVIII.[1]

Los europeos han utilizado la cimicífuga para tratar los síntomas de la menopausia durante más de 50 años. En Alemania, la Comisión E aprobó la cimicífuga como tratamiento para la dismenorrea, los síntomas menopáusicos, las palpitaciones cardíacas, el nerviosismo, la irritabilidad, los trastornos del sueño, los acúfenos, el vértigo, la transpiración y la depresión.[1]

Varias fuentes indicaron que la dosis recomendada del fármaco crudo es de 40 mg por día.[1,3] Al menos en un ensayo se compararon dos dosis diferentes (39 mg y 127,3 mg) [4] en mujeres con síntomas menopáusicos; los efectos beneficiosos fueron equivalentes con ambas dosis. La falta de estudios de inocuidad a largo plazo ha llevado a algunos grupos a recomendar limitar el uso de cimicífuga a un máximo de 6 meses.[1,5]

Referencias:

1. Predny ML, De Angelis P, Chamberlain JL: Black cohosh (Actaea racemosa): an annotated bibliography. U.S. Department of Agriculture Forest Service, Southern Research Station, 2006. General Technical Report SRS 97.
2. Qiu F, McAlpine JB, Krause EC, et al.: Pharmacognosy of black cohosh: the phytochemical and biological profile of a major botanical dietary supplement. Prog Chem Org Nat Prod 99: 1-68, 2014.
3. Fabricant DS, Krause EC, Farnsworth NR: Black cohosh. In: Coates PM, Blackman MR, Cragg GM: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2^nd ed. CRC Press, 2015, pp 60-74.
4. Liske E, Hänggi W, Henneicke-von Zepelin HH, et al.: Physiological investigation of a unique extract of black cohosh (Cimicifugae racemosae rhizoma): a 6-month clinical study demonstrates no systemic estrogenic effect. J Womens Health Gend Based Med 11 (2): 163-74, 2002.
5. Cimicifugae Rhizoma. Amsterdam, The Netherlands: European Medicines Agency, 2018. Available online. Last accessed September 18, 2024.

Estudios preclínicos de laboratorio o con animales

Mecanismo de acción

Dados los efectos clínicos aparentes de la cimicífuga en los síntomas de la menopausia, en las primeras investigaciones preclínicas los investigadores anticiparon una posible actividad estrogénica. En estos estudios de investigación se observaron diferencias entre los extractos lipofílicos, que a menudo exhibían actividad estrogénica,[1] y los extractos hidroalcohólicos, el tipo contenido en los productos clínicos más utilizados, que por lo general carecían de dicha actividad.[1,2]

Teniendo en cuenta el reciente descubrimiento de los componentes nitrogenados de la cimicífuga,[2] las hipótesis posteriores sobre la actividad de la cimicífuga implican posibles efectos en los sistemas de regulación de neurotransmisores hipotalámicos,[1,3] como los que afectan el sistema opioide endógeno central.[4] Esta hipótesis se sustenta en la observación de que, si bien el tratamiento con cimicífuga por sí solo no tiene efecto sobre la actividad de la hormona luteinizante (LH), la inducción de un bloqueo por naloxona de los receptores opioides µ en mujeres posmenopáusicas tratadas con Remifemin® conduce a la supresión de la actividad de la LH.[4] En las imágenes de tomografía por emisión de positrones de mujeres tratadas con cimicífuga se observó una disponibilidad selectiva de receptores opioides µ, con mayor disponibilidad en regiones responsables del procesamiento emocional y cognitivo, y reducciones pronunciadas en áreas relacionadas con la respuesta humana al placebo.[4] Dados estos resultados, y la frecuencia comparativamente alta de respuesta al placebo en ensayos clínicos de cimicífuga, se ha sugerido que hay un efecto placebo y efectos farmacológicos que afectan de manera simultánea el sistema opioide endógeno.

Referencias:

1. Fabricant DS, Krause EC, Farnsworth NR: Black cohosh. In: Coates PM, Blackman MR, Cragg GM: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2^nd ed. CRC Press, 2015, pp 60-74.
2. Qiu F, McAlpine JB, Krause EC, et al.: Pharmacognosy of black cohosh: the phytochemical and biological profile of a major botanical dietary supplement. Prog Chem Org Nat Prod 99: 1-68, 2014.
3. Fritz H, Seely D, McGowan J, et al.: Black cohosh and breast cancer: a systematic review. Integr Cancer Ther 13 (1): 12-29, 2014.
4. Reame NE, Lukacs JL, Padmanabhan V, et al.: Black cohosh has central opioid activity in postmenopausal women: evidence from naloxone blockade and positron emission tomography neuroimaging. Menopause 15 (5): 832-40, 2008 Sep-Oct.

Estudios clínicos con seres humanos

Mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica

Dado que los extractos hidrofílicos de las raíces y rizomas de cimicífuga que se utilizan clínicamente no son estrogénicos, se han propuesto otros mecanismos de alivio de los síntomas de la menopausia, uno de los cuales indica actividad serotoninérgica de los triterpenos, lo que reduce los episodios de sofocos y la pérdida ósea.[1,2,3,4] Si bien esto justifica más investigación, ahora es una práctica común estandarizar el contenido de los suplementos de cimicífuga disponibles en el mercado con determinados compuestos triterpenos relacionados con la acteína, como la 23-epi-26-desoxiacteína. Del mismo modo, se han notificado con mayor frecuencia investigaciones farmacocinéticas (PK) de los triterpenos de la cimicífuga.

La dosis máxima tolerada y el comportamiento farmacocinético de la 23-epi-26-desoxicacteína, el triterpeno más abundante de la planta,[5] se evaluaron en un ensayo clínico de fase I. Se administraron dosis únicas de un extracto etanólico de cimicífuga que contenía 1,4 mg, 2,8 mg o 5,6 mg de 23-epi-26-desoxicacteína (32 mg, 64 mg o 128 mg de cimicífuga, respectivamente) a 15 mujeres menopáusicas sanas.[1] El análisis sérico del compuesto indicó una semivida de alrededor de 2 horas para todas las dosis administradas (2,1 ± 0,4, 2,7 ± 0,4 y 3,0 ± 1,0 h, respectivamente). Además, la cinética de primer orden indicó que la concentración máxima y el área bajo la curva aumentan de manera proporcional con la dosis. Se indicó que la 23-epi-26-desoxiacteína se excreta intacta en la bilis y se degrada en el tubo gastrointestinal, ya que no se detectaron metabolitos séricos y urinarios del compuesto, y solo se recuperó una cantidad insignificante (<0,01 %) del compuesto en la orina 24 horas después de la administración oral; se necesitan pruebas específicas de la predominancia de la secreción biliar.[1] En el mismo estudio, no se observaron alteraciones en las concentraciones circulantes de hormonas (estradiol, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante) en esta población en relación con los valores iniciales (P < 0,05). No se han observado cambios en investigaciones similares de concentraciones hormonales sistémicas cuando se estudiaron los efectos estrogénicos en tejidos mamario, endometrial o vaginal.[2]

Aunque en informes de casos se indicaron conexiones entre el uso de suplementos alimenticios que contienen cimicífuga y daño hepático, no se encontró evidencia de hepatotoxicidad —ni de cualquier otra forma de toxicidad grave— en revisiones sistemáticas de los resultados de ensayos clínicos de una preparación de cimicífuga estandarizada químicamente; no se modificaron los marcadores del funcionamiento hepático, con independencia de la dosis administrada.[1]

Los informes sobre los efectos adversos hepáticos incluyen un caso de insuficiencia hepática aguda, dos casos de hepatitis (sin más descripción) y dos casos que indican elevación leve de los marcadores del funcionamiento hepático, aunque muchos de estos pacientes tomaban varios productos botánicos de manera simultánea.[6] Un episodio de hepatitis autoinmunitaria se relacionó con el uso de cimicífuga. Aunque son dignos de mención, muchos de estos informes son de naturaleza anecdótica.[6] Además, en un metanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados y con enmascaramiento doble, no se encontró evidencia de que la cimicífuga cause efectos adversos en el funcionamiento hepático.[7] Se notificó que estos indicios de toxicidad se deben a la contaminación del fabricante o a la adulteración con productos tóxicos,[1] por lo que se requieren mecanismos de autenticación botánica y métodos adecuados de fabricación del producto. La adulteración, que no es infrecuente, de cimicífuga con especies asiáticas de Actaea con fitocomponentes significativamente diferentes es la causa más plausible de los posibles efectos adversos hepáticos notificados.[8,9]

También se dice que la toxicidad aguda de la cimicífuga se produce por interacciones medicamentosas.[1,10] Aunque se producen importantes interacciones entre hierbas y fármacos con ciertos productos herbarios como la hierba de San Juan, en el análisis in vivo del metabolismo de la cimicífuga no se identificó este tipo de interacción. La administración de suplementos de cimicífuga no altera de manera significativa la expresión ni la actividad de las enzimas metabólicas CYP3A4, CYP1A2 o CYP2E1.[10] Si bien se observó una disminución estadísticamente significativa en el fenotipo CYP2D6 (alrededor del 7 %; P = 0,02) en un estudio con seres humanos, la relevancia clínica de este hallazgo es cuestionable [10]—sobre todo porque se usó una dosis muy alta para esta investigación específica (1090 mg 2 veces al día). En los estudios aún no se ha verificado este efecto;[2] sin embargo, dado que el tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno que se metaboliza principalmente por la CYP2D6, incluso la inhibición leve de la enzima por la cimicífuga justifica la consideración de este aspecto.[2]

Prevención del cáncer de mama y de la recidiva de este cáncer

En los estudios de observación de mujeres posmenopáusicas sin antecedentes de cáncer de mama, no se ha encontrado una asociación significativa entre el uso de la cimicífuga y el desarrollo de la enfermedad en comparación con la ausencia de uso (cociente de riesgos instantáneos = 1,17; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,75–1,82; oportunidad relativa [OR], 0,80; IC 95 %, 0,63–1,00).[2]

En un estudio se indicó un posible efecto protector. En este ensayo de casos y controles se evaluó si la administración de suplementos con efectos hormonales, como la cimicífuga, para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, se relacionaba con protección o riesgo de cáncer.[11] Se observó una disminución del riesgo de un 53 % en la incidencia de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas que tomaban cimicífuga en comparación con las que no la tomaban (OR ajustada, 0,47; IC 95 %, 0,27–0,82). En los análisis de subconjuntos, el antecedente de consumo de tamoxifeno o raloxifeno antes del diagnóstico de cáncer (como quimioprevención y no como tratamiento del cáncer) no fue un factor de confusión significativo de la asociación de protección observada entre el uso de cimicífuga y el cáncer de mama.[11]

La supervivencia sin recidiva también se midió como un criterio principal de valoración en una muestra de pacientes y sobrevivientes de cáncer de mama (n = 18 861), 1102 de las cuales habían recibido un producto que contenía un extracto de cimicífuga (es decir, Remifemin® o Remifemin® plus [R/R+], un extracto de cimicífuga con isopropanol al 40 %, con extracto de la hierba de San Juan o sin este,[12] respectivamente).[13] En este estudio retrospectivo de cohortes se notificó un riesgo significativamente más bajo de recidiva en las usuarias de R/R+ en comparación con las participantes que no consumieron el suplemento durante una media de tiempo de observación de 3,6 años.[13] Esta disminución se observó en las pacientes que también recibieron tamoxifeno. Estos resultados indican que es poco probable que R/R+ promueva la recidiva del cáncer de mama o que inhiba el efecto terapéutico del tamoxifeno.[13] En ningún otro estudio se ha informado que se esté explorando un posible efecto beneficioso de los extractos de cimicífuga en la recidiva del cáncer de mama.

Efecto en los síntomas menopáusicos

En varios estudios se investigó la cimicífuga para el tratamiento de mujeres que sufren de quejas climatéricas, incluso en pacientes y sobrevivientes de cáncer de mama.[2,3] Aún no se han notificado análisis del efecto de las preparaciones de cimicífuga en estos síntomas en pacientes con otros tipos de cáncer.

Pacientes con cáncer de mama

En estudios de observación y sin enmascaramiento se han observado reducciones en el número y la gravedad de los sofocos en pacientes con cáncer de mama sometidas a terapia endocrina adyuvante que toman suplementos de cimicífuga; sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y con enmascaramiento doble no han logrado demostrar reducciones mayores que las observadas con un placebo.[2]

En una revisión de estudios de observación de pacientes y sobrevivientes de cáncer de mama que tomaban Remifemin® (20–40 mg/día), con tamoxifeno o raloxifeno o sin estos, se notifican disminuciones significativas en la frecuencia y gravedad de los sofocos y otros síntomas de la menopausia.[2] En ensayos prospectivos se indicaron reducciones de hasta un 56 % (IC 95 % = 40–71 %) en los puntajes de sofocos (frecuencia diaria por promedio de gravedad).[2] También se analizó la autoevaluación de los síntomas menopáusicos a través de la Menopausal Rating Scale (MRS II) en pacientes con cáncer de mama que recibieron Remifemin® (40 mg/día) y tamoxifeno (10–40 mg/día), lo que indica una disminución significativa de los síntomas de la menopausia (P < 0,001) desde el inicio, y después de 1, 3, y 6 meses de tratamiento con cimicífuga.[2]

Además, se observaron reducciones estadísticamente significativas en los síntomas de sofocos con la administración sin enmascaramiento de otro producto de cimicífuga, CR BNO 1055 de Bionorica en Alemania (40 mg/día), a sobrevivientes de cáncer de mama que recibieron terapia adyuvante con tamoxifeno; sin embargo, los estudios con enmascaramiento doble hasta el momento no han demostrado que esto sea un efecto específico.[2]

Hasta el momento, en dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y con enmascaramiento doble se evaluó la eficacia de la administración de cimicífuga (en un ensayo se usó extracto,[14] y en el otro ensayo se utilizó un producto de cimicífuga [15]) para el tratamiento de los sofocos, o los síntomas vasomotores relacionados, en sobrevivientes de cáncer de mama que recibieron un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). En ninguno de los estudios se indicó una diferencia significativa en los síntomas de la menopausia entre las mujeres que tomaron el suplemento (20–40 mg/día) o un placebo de apariencia idéntica, con tamoxifeno (10–40 mg), raloxifeno (dosis no proporcionada) o sin estos.[2,14]

En un estudio clínico aleatorizado se evaluó específicamente el efecto preventivo de Remifemin® sobre los síntomas del síndrome menopáusico en pacientes de cáncer de mama que recibieron análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH-a).[3] Algunos pacientes recibieron tratamiento con LHRH-a además de un inhibidor de la aromatasa o un SERM, aunque no se encontraron diferencias significativas en el uso entre el grupo de tratamiento y el grupo de control.[3] La evaluación del síndrome menopáusico se hizo con puntajes del Kupperman Menopausal Index (KMI). Los síntomas aumentaron en ambos grupos durante el curso del estudio; sin embargo, los puntajes del KMI de quienes recibieron un LHRH-a (goserelina, n = 32; leuprorelina, n = 10) con Remifemin® (40 mg/d) fueron significativamente más bajos que los puntajes de las pacientes en tratamiento adyuvante solo (goserelina, n = 28; leuprorelina, n = 15) en cada momento de este ensayo clínico de 12 semanas (P < 0,01).

Debido a estos resultados contradictorios en ensayos clínicos aleatorizados y de observación, se presume que hay un gran efecto placebo en juego, en especial, si se tiene en cuenta la naturaleza subjetiva de muchos de los criterios de evaluación.[2] Además, el efecto beneficioso observado en un estudio sin enmascaramiento que no ha podido confirmarse en estudios con enmascaramiento doble ha oscurecido aún más la comprensión del verdadero efecto de la cimicífuga en el alivio de los síntomas climatéricos en esta población de pacientes; sin embargo, se justifican nuevas investigaciones dada la escasa probabilidad de un efecto deletéreo sobre el riesgo de cáncer de mama o la recidiva de este cáncer,[11,13] y la evidencia de inocuidad relativa.[1,2,7,10]

Pacientes que no tienen cáncer

La eficacia de la suplementación con cimicífuga para los síntomas vasomotores también se evaluó en poblaciones sin cáncer; sin embargo, los hallazgos hasta la fecha siguen siendo contradictorios.

Al menos en 2 metanálisis se abordaron preguntas sobre el efecto específico de los suplementos de cimicífuga en comparación con placebo. En el primer metanálisis [16] se comparó el efecto de las monopreparaciones orales de cimicífuga usando un grupo de control. Las participantes del grupo de control recibieron trébol rojo, fluoxetina o placebo. En 3 estudios con grupos de control que recibieron placebo, no hubo diferencia significativa en la frecuencia de sofocos entre el grupo de cimicífuga y el grupo de placebo. En el segundo metanálisis se incluyeron 6 ensayos controlados aleatorizados diferentes en los que se investigó la eficacia de una sola formulación de cimicífuga (extracto isopropanólico de cimicífuga [iCR]) para reducir los síntomas climatéricos (síntomas neurovegetativos y psicológicos de la menopausia) en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas.[17] Las pacientes que recibieron iCR mostraron reducciones significativas en los síntomas climatéricos cuando se compararon con las pacientes que recibieron el placebo. En un estudio, se utilizó una terapia combinada de cimicífuga con hierba de San Juan, mientras que en otros 5 estudios se usó iCR solo. En este metanálisis también se encontró que las mujeres tratadas con dosis más altas de cimicífuga en monoterapia mostraron la mayor mejora en los síntomas climatéricos.[17]

En 2014, se publicó una revisión exhaustiva de ensayos clínicos en los que se estudió el uso de la cimicífuga en mujeres menopáusicas o de edad avanzada que no tenían cáncer. En la revisión se demostró que la heterogeneidad general de la evidencia clínica se debió a una variación importante en los materiales de intervención exactos y los criterios de valoración clínicos.[12,18] Es posible que la variabilidad en los resultados de los estudios se deba a diferencias en los métodos de preparación de extractos, lo que podría afectar la concentración de constituyentes alcaloides, que no se han estudiado previamente en investigación clínica ni in vitro. Otros factores que contribuyeron a la heterogeneidad fueron las dosis administradas y las características del grupo de estudio.

De manera similar, en el estudio Herbal Alternatives for Menopause (HALT) se investigó el efecto de la cimicífuga (CimiPure®, extracto de etanol al 70 % estandarizado con 2,5 % de glucósidos triterpénicos, 160 mg/día) y un producto encapsulado de una mezcla botánica con cimicífuga (ProGyne; 200 mg/día de cimicífuga, junto con otros 9 ingredientes),[19], los cuales no mostraron un beneficio mayor que el del placebo.[20]

En las investigaciones aleatorizadas controladas donde se usan monopreparaciones de cimicífuga [16] o preparaciones de mezclas botánicas[20] aún no se ha demostrado que la cimicífuga sea eficaz para reducir las quejas climatéricas en mujeres sin antecedentes de cáncer de mama.

Tratamiento de otras afecciones

Densidad mineral ósea

También se han investigado los efectos terapéuticos de la cimicífuga en el metabolismo óseo como una medida secundaria del resultado final en un ensayo clínico aleatorizado con enmascaramiento doble, en el que se comparó la cimicífuga, los estrógenos conjugados (CE) y un placebo.[21] La administración diaria del extracto de cimicífuga que contenía el producto comercial CR BNO 1055 (40 mg/día) demostró un efecto equiparable al de CE (0,6 mg) después de 3 meses de tratamiento. Los análisis de los marcadores de recambio óseo indicaron una mejora significativa por encima de los valores del placebo en el metabolismo óseo en los grupos de cimicífuga y CE (P = 0,0138, ambos grupos).[21] A diferencia de otros grupos, las mujeres tratadas con CR BNO 1055 mostraron un aumento significativo en las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina específica de hueso (P = 0,0358), lo que indica un aumento en la osteogénesis. El efecto demostrado con los suplementos de CE fue comparable, aunque distinto; en comparación con el placebo, las mujeres mostraron una disminución significativa en la degradación ósea, medida por las concentraciones séricas del producto de descomposición C terminal del colágeno de tipo 1 específico de hueso (P = 0,0181). Del mismo modo, si bien el mecanismo de acción puede ser diferente al de los CE, la cimicífuga parece tener un efecto osteoprotector en mujeres posmenopáusicas.[21] En un ensayo no controlado, se respaldan los posibles beneficios en el metabolismo óseo por el aumento de las concentraciones de osteocalcina en las mujeres que reciben el suplemento.[22]

Cuadro 1. Estudios clínicos de cimicífuga en pacientes con cancer^a

Referencia	Diseño del ensayo	Afección tratada	Número de pacientes: inscritas; tratadas; en el grupo de placebo o de control sin tratamientob	Resultado primario	Terapia simultáneautilizada	Puntaje delnivel de evidencia c
KMI = Kupperman Menopausal Index; LHRH-a = análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante; OR = oportunidad relativa.
a Para obtener más información y la definición de los términos, consultar el texto y elDiccionario de cáncer del NCI.
b Es posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; el número de pacientes inscritos es igual al número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizaron un estudio; el número de pacientes tratados es igual al número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio y cuyos resultados se notificaron.
c Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y los puntajes, consultarNiveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[14]	Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado	Sofocos	131; 66; 65 (cruce entre los grupos de tratamiento y placebo)	No hay diferencia en los sofocos con la administración de cimicífuga en comparación con placebo después de 8 semanas de tratamiento (desenlace primario)	Diversasterapias hormonales	1iC
[15]	Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo	Sofocos	85; 42; 43	No hay diferencia en el número de sofocos en comparación con el grupo de placebo entre los 57 a 60 días	Tamoxifeno	1iC
[3]	Ensayo controlado aleatorizado	Síntomas menopáusicos	85; 42; 43	Los síntomas menopáusicos (medidos por el KMI) son significativamente más bajos en las pacientes tratadas con cimicífuga	LHRH-a	1iiC
[4]	Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo	Metabolismo óseo	62; 20 (cimicífuga), 22 (estrógenos conjugados); 20 (placebo)	Aumento estadísticamente significativo de la concentración de fosfatasa alcalina específica de hueso	Se desconoce	1iC
[11]	Casos y controles retrospectivos	Prevencióndel cáncer de mama	101; 25; 76	Diferencia estadísticamente significativa de la OR (0,47) para el cáncer de mama en mujeres que tomaron suplementos de cimicífuga	Diversas terapias	2Di
[13]	Cohorte observacional retrospectiva	Recidiva del cáncer de mama	18 861; 1102; 17 759	No promovió la recidiva del cáncer de mama ni inhibió el efectoterapéuticodel tamoxifeno	Tamoxifeno	2Di

Referencias:

1. van Breemen RB, Liang W, Banuvar S, et al.: Pharmacokinetics of 23-epi-26-deoxyactein in women after oral administration of a standardized extract of black cohosh. Clin Pharmacol Ther 87 (2): 219-25, 2010.
2. Fritz H, Seely D, McGowan J, et al.: Black cohosh and breast cancer: a systematic review. Integr Cancer Ther 13 (1): 12-29, 2014.
3. Wang C, Huang Q, Liang CL, et al.: Effect of cimicifuga racemosa on menopausal syndrome caused by LHRH-a in breast cancer. J Ethnopharmacol 238: 111840, 2019.
4. Wuttke W, Gorkow C, Seidlová-Wuttke D: Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa, and various blood parameters in postmenopausal women: a double-blind, placebo-controlled, and conjugated estrogens-controlled study. Menopause 13 (2): 185-96, 2006 Mar-Apr.
5. Gafner S: Black Cohosh Laboratory Guidance Document. ABC-AHP-NCNPR Botanical Adulterants Program, 2015.
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7. Naser B, Schnitker J, Minkin MJ, et al.: Suspected black cohosh hepatotoxicity: no evidence by meta-analysis of randomized controlled clinical trials for isopropanolic black cohosh extract. Menopause 18 (4): 366-75, 2011.
8. Foster S: Exploring the peripatetic maze of black cohosh adulteration: a review of the nomenclature, distribution, chemistry, market status, analytical methods, and safety. HerbalGram (98): 32-51, 2013. Available online. Last accessed September 18, 2024.
9. Gafner S: Botanical adulterants bulletin on adulteration of actaea racemosa. Black Cohosh - Botanical Adulterants Bulletin 1-5, 2016.
10. Gurley B, Hubbard MA, Williams DK, et al.: Assessing the clinical significance of botanical supplementation on human cytochrome P450 3A activity: comparison of a milk thistle and black cohosh product to rifampin and clarithromycin. J Clin Pharmacol 46 (2): 201-13, 2006.
11. Rebbeck TR, Troxel AB, Norman S, et al.: A retrospective case-control study of the use of hormone-related supplements and association with breast cancer. Int J Cancer 120 (7): 1523-8, 2007.
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13. Henneicke-von Zepelin HH, Meden H, Kostev K, et al.: Isopropanolic black cohosh extract and recurrence-free survival after breast cancer. Int J Clin Pharmacol Ther 45 (3): 143-54, 2007.
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19. Newton KM, Reed SD, Grothaus L, et al.: The Herbal Alternatives for Menopause (HALT) Study: background and study design. Maturitas 52 (2): 134-46, 2005.
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21. Wuttke W, Seidlová-Wuttke D, Gorkow C: The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 44 (Suppl 1): S67-77, 2003.
22. Raus K, Brucker C, Gorkow C, et al.: First-time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract (Actaea or Cimicifuga racemosa extract) CR BNO 1055. Menopause 13 (4): 678-91, 2006 Jul-Aug.

Efectos adversos

En general, los extractos hidroalcohólicos de cimicífuga que se usan ampliamente como componentes en los productos disponibles en el mercado, y los que se usan en ensayos clínicos, se han tolerado muy bien y son muy escasos los efectos adversos graves notificados. Es probable que estos últimos se deban a problemas de calidad del producto (adulteración) y no a la cimicífuga en sí. En una revisión sistemática de los resultados de varios ensayos clínicos, estudios de vigilancia posterior a la comercialización, series de casos e informes de casos se encontraron pocos efectos adversos graves que quizás no hayan sido causados por la cimicífuga.[1] Los efectos adversos menores más comunes observados en estos ensayos fueron síntomas digestivos (por ejemplo, náuseas), trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo (por ejemplo, dolor articular y erupciones).[1]

Interacciones entre hierbas y fármacos

En un número pequeño de estudios se ha explorado la posibilidad de que los extractos de cimicífuga interfieran con el metabolismo o la actividad de los fármacos. Un grupo estudió el efecto in vivo de los extractos de cimicífuga sobre las enzimas del citocromo P450 en dosis de hasta 1090 mg 2 veces al día (0,2 % de glucósidos triterpénicos); solo se encontró una inhibición débil de CYP2D,[2] y ningún efecto sobre CYP3A4.[3] En un solo informe de caso se indicó un posible efecto de interferencia de un extracto de cimicífuga sobre los efectos de las estatinas para reducir el colesterol.[4]

Referencias:

1. Borrelli F, Ernst E: Black cohosh (Cimicifuga racemosa): a systematic review of adverse events. Am J Obstet Gynecol 199 (5): 455-66, 2008.
2. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al.: In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 77 (5): 415-26, 2005.
3. Gurley BJ, Swain A, Hubbard MA, et al.: Clinical assessment of CYP2D6-mediated herb-drug interactions in humans: effects of milk thistle, black cohosh, goldenseal, kava kava, St. John's wort, and Echinacea. Mol Nutr Food Res 52 (7): 755-63, 2008.
4. Asher GN, Corbett AH, Hawke RL: Common Herbal Dietary Supplement-Drug Interactions. Am Fam Physician 96 (2): 101-107, 2017.

Resumen de la evidencia sobre la cimicífuga

Con el fin de ayudar a los lectores a evaluar los resultados de los estudios con seres humanos sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias del cáncer, se informa, siempre que sea posible, acerca de la solidez de la evidencia (es decir, los niveles de evidencia científica) de cada tipo de tratamiento. Para poder realizar un análisis del nivel de evidencia, el estudio debe cumplir los siguientes requisitos:

• Publicarse en una revista científica revisada por expertos e incluir parámetros suficientes sobre la calidad y reproducibilidad del material investigado derivado de la cimicífuga.
• Informar sobre los resultados terapéuticos o desenlaces tales como la respuesta ante el tumor, una mejoría de la supervivencia, o una mejoría cuantificable en la calidad de vida.
• Describir los resultados clínicos con detalles suficientes que permitan llevar a cabo una evaluación valiosa.

Con el objeto de clasificar los estudios con seres humanos, se les asignan puntajes de niveles de evidencia científica por separado, según la solidez estadística del diseño del estudio y la solidez científica de los resultados del tratamiento (es decir, los criterios de valoración) analizados. Los 2 puntajes resultantes se combinan para calcular el puntaje total. Para obtener una explicación de los puntajes y más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica de los tratamientos de MCA para el cáncer, consultar los Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.

El Comité de Medicamentos a Base de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos describe los productos de cimicífuga como un tipo de medicamento que puede usarse para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, a partir de la evaluación de los resultados de alrededor de 20 ensayos clínicos en los que participaron más de 6000 pacientes que recibieron cimicífuga.[1] Sin embargo, la falta de demostración de un beneficio clínico significativamente mayor que el del placebo y el hecho de que se haya realizado mucha menos investigación en pacientes con cáncer deben llevar a una precaución adicional cuando se considere su uso en estos pacientes.

Referencias:

1. Cimicifugae Rhizoma. Amsterdam, The Netherlands: European Medicines Agency, 2018. Available online. Last accessed September 18, 2024.

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PDQ® . PDQ Cimicífuga (cohosh negro). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/mca/pro/cimicifuga-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-11-14