Atención médica
Evaluación del riesgo para la enfermedad de Von Hippel-Lindau
El principal factor de riesgo para la enfermedad de VHL (o cualquiera de las formas hereditarias de cáncer renal en estudio) es la presencia de un familiar afectado por la enfermedad. Durante la evaluación del riesgo también se debe considerar el sexo y la edad de aparición de algunas neoplasias específicas asociadas a la enfermedad de VHL. Por ejemplo, los feocromocitomas a veces aparecen durante la niñez temprana,[1] incluso tan temprano como a los 8 años de edad.[2] Los hallazgos clínicos de la enfermedad de VHL que son específicos según el sexo incluyen el cistoadenoma de epidídimo en varones (10–26 %), que son prácticamente patognomónicos de la enfermedad de VHL, en especial, cuando son bilaterales; además, estos tumores son raros en la población masculina general. Los quistes de epidídimo también son frecuentes en la enfermedad de VHL, pero se han notificado en el 23 % de la población general de hombres, lo que les resta valor para determinar el diagnóstico.[1] Las mujeres exhiben lesiones similares, desde el punto de vista histológico, a los cistoadenomas que surgen en el ligamento ancho.[1]
Cada descendiente (hombre o mujer) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo variante de VHL del progenitor afectado. El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Es posible diagnosticar la enfermedad de VHL cuando un paciente tiene uno o más tumores específicos de esta enfermedad (por ejemplo, hemangioblastoma del sistema nervioso central [SNC] o de retina, feocromocitomas o carcinoma renal de células claras [ccRCC]) y su historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL.
Pruebas genéticas
Se debe informar a los familiares en riesgo sobre la posibilidad de hacer pruebas genéticas para la enfermedad de VHL. A cualquier familiar con diagnóstico clínico de enfermedad de VHL o que exhiba signos y síntomas de enfermedad de VHL se le ofrece inicialmente una prueba genética. En más del 99 % de las familias afectadas por la enfermedad de VHL se detectan variantes patógenas germinales de VHL. El análisis de la secuencia de los 3 exones detecta variantes puntuales en el gen VHL (~72 % de todas las variantes patógenas).[3] Las deleciones casi siempre se detectan mediante secuenciación de última generación (NGS), y se confirman con micromatrices cromosómicas dirigidas o amplificación múltiple de sondas dependiente de ligamiento. La hibridación genómica comparativa de matrices también se utiliza para identificar desequilibrios genómicos. Hay evidencia anecdótica de la utilidad de la NGS en casos de sospecha de mosaicismo después de obtener un resultado negativo en una prueba genética de VHL.[4]
En primer lugar, se proporciona asesoramiento genético con análisis de las implicaciones médicas, económicas y psicosociales para el paciente y sus familiares consanguíneos. Después del asesoramiento, el paciente puede elegir de manera voluntaria someterse a pruebas tras un consentimiento informado. Se administra orientación adicional en el momento de comunicar los resultados al paciente. Cuando se identifica un variante patógena de VHL en una persona, los familiares biológicos que obtienen un resultado negativo para la misma variante patógena no son portadores del rasgo (es decir, son resultados negativos verdaderos) y no están predispuestos a las manifestaciones de la enfermedad de VHL. Es igualmente importante indicar que los hijos de familiares que obtienen un resultado negativo verdadero tampoco están en riesgo de enfermedad de VHL. Por lo tanto, no necesitan pruebas clínicas durante el resto de la vida.[5]
Diagnóstico genético
La presencia de una variante patógena germinal del gen VHL se considera suficiente para establecer el diagnóstico genético. Por lo tanto, la persona exhibe una predisposición a presentar manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL, y confiere un riesgo del 50 % de transmitir la variante patógena de VHL a cada descendente. Se ha establecido una asociación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL para cerca de 400 variantes patógenas únicas del gen VHL, su presencia verifica la causalidad patógena de la variante. La evaluación genética para el diagnóstico en una familia que no ha sido sometida a pruebas por lo general comienza en una persona con diagnóstico clínico. Si se identifica una variante patógena de VHL, esa variante patógena específica se convierte en el marcador de DNA para someter a pruebas a otros familiares biológicos. Se presentan casos donde una persona cumple con los criterios clínicos diagnósticos de la enfermedad de VHL, pero no se encuentra una variante patógena de VHL en las pruebas; en esos casos, si la historia familiar tampoco es compatible con esta enfermedad, entonces es posible que la causa sea una variante patógena de novo o un mosaicismo. Esto último se detecta mediante una prueba genética en otros tejidos corporales, como fibroblastos de la piel o células exfoliadas de la mejilla.
Diagnóstico clínico
El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Si la historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL, entonces es posible establecer un diagnóstico clínico en un familiar que no se evaluó antes cuando presenta uno o más tumores específicos relacionados con la enfermedad de VHL (por ejemplo, hemangioblastoma del SNC o hemangioblastoma de retina, feocromocitomas, ccRCC o tumor de saco endolinfático). Si la historia familiar no es compatible con la enfermedad de VHL, entonces el diagnóstico clínico requiere que el paciente presente 2 o más hemangioblastomas en el SNC, un hemangioblastoma en el SNC acompañado de un tumor visceral o un tumor de saco endolinfático. Para obtener más información sobre el diagnóstico de la enfermedad de VHL, consultar el Cuadro 3.[5,6,7]
En 1998, se notificaron variantes patógenas germinales identificadas en una cohorte de 93 familias con enfermedad de VHL. Desde entonces, el diagnóstico de la enfermedad de VHL se ha basado en una combinación de manifestaciones clínicas y pruebas genéticas para las variantes patógenas de VHL identificadas en familias. La estrategia diagnóstica difiere en cada miembro de la familia. En el Cuadro 3 se resume un abordaje combinado de pruebas genéticas y diagnóstico clínico.
Cuadro 3. Abordajes diagnósticos de la enfermedad de Von Hippel-Lindau en personas con historia familiar compatible o sin esta
| Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL |
Pruebas genéticas |
Diagnóstico clínico |
Exigencias para el diagnóstico clínico |
| SNC = sistema nervioso central; ccRCC = carcinoma renal de células claras |
| Adaptado y actualizado de Glenn et al.[7]y de Pithukpakorn y Glenn.[5] |
| Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL |
Prueba de DNA para la misma variante patógena del genVHLque se detectó antes en uno o más familiares biológicos afectados. |
Cuando se desconoce la variante patógena del genVHLen un familiar biológico. |
Uno o más de los siguientes elementos se necesitan para determinar el diagnóstico: |
| - Cistoadenomas de epidídimo o ligamento ancho |
| - Hemangioblastoma del sistema nervioso central |
| - Carcinoma renal de células claras multifocal |
| - Feocromocitomas |
| - Hemangioblastomas de retina |
| - Tumor neuroendocrino de páncreas |
| - Quistes pancreáticos o cistoadenomas |
| - Tumor de saco endolinfático |
| Sin historia familiar compatible con enfermedad de VHL |
Es posible que se obtenga un resultado negativo para la variante patógena deVHL, si la variante es poscigótica (por ejemplo, mosaicismo deVHL) |
Cuando se desconoce la variante patógena deVHLo se obtuvo un resultado negativo en la prueba germinal, pero hay signos clínicos compatibles con la enfermedad de VHL |
Se necesitan uno o ambos de los siguientes elementos para establecer el diagnóstico clínico: |
| - Hemangioblastoma del sistema nervioso central |
| - Hemangioblastomas de retina |
| Si solo se presenta una de las opciones anteriores, también se debe observar uno de los siguientes elementos: |
| - Carcinoma renal de células claras |
| - Feocromocitomas |
| - Quistes pancreáticos o cistoadenomas |
| - Tumor de saco endolinfático |
| - Cistoadenomas de epidídimo o ligamento ancho |
Exámenes para la detección temprana de las manifestaciones de la enfermedad
Hay directrices para obtener exámenes de detección con diferentes manifestaciones de la enfermedad de VHL. En general, estas recomendaciones parten de la opinión y el consenso de expertos; la mayoría no se basan en la evidencia. Estas modalidades a veces se utilizan en el ámbito clínico para las pruebas diagnósticas iniciales y también para la vigilancia periódica de personas en riesgo con el fin de detectar de manera temprana neoplasias en desarrollo. Se recomienda realizar de manera periódica exámenes de detección presintomáticos en las personas en riesgo. Las personas en riesgo son todas las que obtienen resultados positivos para una variante patógena de VHL y aquellas que tienen familiares biológicos con enfermedad de VHL aunque decidan no someterse a una prueba de una variante patógena de VHL. El riesgo de heredar una variante patógena de VHL en estas personas llega hasta el 50 %.
Nivel de evidencia: 5
Tratamiento de las manifestaciones de la enfermedad
Tratamiento de los tumores renales
Intervenciones quirúrgicas
El tratamiento de la enfermedad de VHL ha cambiado bastante a medida que los médicos aprendieron a equilibrar el riesgo de diseminación del cáncer y minimizar la morbilidad renal. Algunas de las series quirúrgicas iniciales se enfocaron en nefrectomía radical bilateral para los tumores renales, seguida de trasplante renal.[8,9] La cirugía conservadora de nefronas se introdujo a mediados de la década de 1980 para la enfermedad de VHL después de que varios grupos notificaron un riesgo bajo de diseminación del cáncer con abordaje quirúrgico menos radical.[10,11] En 1995, en una gran serie multinstitucional se demostró que la cirugía conservadora de nefronas conlleva una excelente supervivencia específica del cáncer en pacientes con carcinoma de células renales.[12] Debido a múltiples informes de desenlaces excelentes, la cirugía conservadora de nefronas ahora se considera el estándar de atención quirúrgica cuando es posible desde el punto de vista técnico. Con el tiempo, se ha perfeccionado la técnica de la cirugía conservadora de nefronas para los pacientes con enfermedad de VHL a fin de minimizar el daño al parénquima normal adyacente. En la cirugía conservadora de nefronas tradicional, se obtiene un margen amplio de tejido; sin embargo, una técnica más nueva, llamada enucleación, permite conservar gran parte del parénquima normal adyacente.[13]
Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan docenas de tumores renales; por lo tanto, es posible que no sea factible la extirpación de toda la enfermedad visible. Con el fin de reducir al mínimo la morbilidad derivada de múltiples procedimientos quirúrgicos, la disminución del funcionamiento renal y el riesgo de progresión a distancia, se ha buscado un método que equilibre el tratamiento para evitar sobretratar o subtratar. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) evaluó un umbral de tamaño específico como desencadenante para llevar a cabo la intervención quirúrgica. En una evaluación de 52 pacientes tratados en el momento en el que la lesión sólida más grande alcanzó un tamaño de 3 cm, se demostró ausencia de indicios de metástasis a distancia o necesidad de terapia de reemplazo renal al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses.[14] En series retrospectivas subsiguientes se reforzó la importancia de este umbral de 3 cm: en un estudio de 108 pacientes, ninguno exhibió indicios de diseminación a distancia del tumor cuando el tamaño de los tumores tratados era de 3 cm o inferior.[15] En los pacientes con tumores que medían más de 3 cm, el 27,3 % (20 de 73) presentó recidiva a distancia.[15] En los Estados Unidos, este umbral ahora se utiliza de manera generalizada con el fin de definir el momento de la intervención quirúrgica para el ccRCC asociado a la enfermedad de VHL, aunque algunos grupos internacionales han publicado datos que apoyan la vigilancia activa de tumores que miden menos de 4 cm.[16,17,18,19] Cuando se lleva a cabo una cirugía en un paciente con enfermedad de VHL, la extirpación de tantos tumores renales como sea posible quizás retrase la necesidad de nuevas intervenciones quirúrgicas.[20] La ecografía intraoperatoria es útil para identificar y extirpar las lesiones más pequeñas.[21]
Muchos pacientes con enfermedad de VHL continuamente están desarrollando nuevos RCC y es posible que necesiten más intervenciones. Las adherencias y las cicatrices perinéfricas hacen que los procedimientos quirúrgicos subsiguientes sean más difíciles. Si bien se podría considerar un nefrectomía radical, la cirugía conservadora de nefronas sigue siendo el abordaje preferido, cuando es posible. Aunque quizás la incidencia de complicaciones sea más alta con la cirugía conservadora de nefronas repetida y de rescate, es posible que esto permita mantener un funcionamiento renal excelente y desenlaces oncológicos favorables durante el seguimiento intermedio.[22,23] Es mejor que estas cirugías se lleven a cabo en centros especializados con experiencia significativa en la atención de formas hereditarias de cáncer de riñón.[24]
Nivel de evidencia: 3di
Procedimientos de ablación
Ablación por radiofrecuencia y crioablación
Los procedimientos de ablación térmica utilizan el calentamiento o el enfriamiento extremos de la masa para destruirla. La crioablación y la ablación por radiofrecuencia se usaron por primera vez para el tratamiento de masas renales pequeñas a finales de la década de 1990.[25,26] En el caso de masas renales esporádicas, ambos procedimientos de ablación térmica logran la misma tasa de supervivencia sin recidiva, de cerca del 90 %, lo que hizo que la American Urologic Association las recomendara para los pacientes de riesgo alto con masas renales pequeñas (≤4 cm).[27] Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en pacientes con enfermedad de VHL no se han definido con claridad, y la cirugía continúa siendo la intervención más estudiada. Las procedimientos de ablación se introdujeron por primera vez para el tratamiento del RCC asociado a la enfermedad de VHL en un ensayo de fase II en el que se investigaron los efectos de la ablación en el momento de la resección de la lesión. En este estudio, se trataron 11 tumores, y se corroboró la eliminación del flujo sanguíneo a los tumores mediante ecografía intraoperatoria. En el análisis de patología definitivo se confirmó el efecto terapéutico en todos los tumores.[28] Desde entonces, algunos centros han empezado a utilizar con éxito los procedimientos de ablación térmica para el tratamiento primario y de rescate de pacientes con enfermedad de VHL.[29] En otros centros se encontró que procedimientos como la ablación por radiofrecuencia exhiben una tasa alta de fracaso y se deben reservar para los pacientes con un funcionamiento renal marginal.[30] A pesar de la falta de datos a largo plazo, estos procedimientos se han empezado a usar cada vez más en el tratamiento del RCC en pacientes con enfermedad de VHL. En un estudio de una sola institución se evaluaron las tendencias del tratamiento del RCC en 113 pacientes con enfermedad de VHL. Entre 2004 y 2009, el 43 % de los casos se trató con ablación por radiofrecuencia en este centro.[31]
Es posible que la ablación térmica desempeñe una función cada vez más importante en el entorno de la terapia de rescate para las personas con un riesgo alto de morbilidad quirúrgica. La crioablación se evaluó como un tratamiento de rescate en una serie de 14 pacientes para evitar la morbilidad de repetir una cirugía conservadora de nefronas. El cambio en el funcionamiento renal fue mínimo. Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 37 meses, se sospechó la recidiva de la lesión en solo 4 de 33 tumores (12,1 %).[32] No obstante, se debe tener en cuenta que la cirugía después de una ablación térmica es más difícil desde el punto de vista técnico y produce una tasa significativamente más alta de complicaciones posoperatorias debido a las adherencias y la cicatrización, en especial, a lo largo del tracto de las sondas de ablación.[33,34,35] En personas jóvenes que quizás necesiten tratamiento quirúrgico a lo largo de la vida, los médicos deben analizar el efecto de la ablación térmica sobre el tratamiento del RCC en el futuro.[24,36]
Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en la enfermedad de VHL no están definidas de forma clara, y la cirugía sigue siendo la intervención más estudiada. La evidencia clínica disponible indica que los procedimientos ablativos se reservan para masas renales pequeñas (≤3 cm) y de realce sólido en pacientes de edad avanzada con riesgo operatorio alto, en especial, quienes se enfrentan a una cirugía renal de rescate debido a una tasa más alta de complicaciones. La edad temprana, un tamaño de tumor superior a 4 cm, los tumores hiliares y las lesiones quísticas se consideran contraindicaciones relativas para la ablación térmica.[37,38]
Nivel de evidencia: 3di
Quimioterapia
Gran parte de los datos preclínicos que constituyen la base de las estrategias de tratamiento sistémico actual provienen del estudio de las alteraciones en VHL. Todos los ensayos aleatorizados de fase III grandes en los que se investiga la aldesleucina, los inhibidores del receptor tirosina–cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), los inhibidores de mTOR y los inhibidores de puntos de control se basan en datos del tratamiento del cáncer renal de células claras esporádico. A pesar de que solo hay estudios limitados en los que se investigan estos fármacos en población con enfermedad de VHL y cáncer de riñón metastásico, se piensa que son eficaces y que son opciones terapéuticas para estos casos. Muchos grupos están interesados en las terapias sistémicas que pueden limitar el desarrollo o la progresión de las manifestaciones de la enfermedad de VHL.
En un estudio prospectivo de 2011 se evaluó la inocuidad y la eficacia del sunitinib en pacientes con enfermedad de VHL.[39] Todos los días, durante 28 días, los pacientes recibieron 50 mg de sunitinib, seguido de 14 días de descanso del tratamiento, durante un máximo de 4 ciclos. El criterio principal de valoración fue la toxicidad. Se observó fatiga, como efecto tóxico de grado 3, en 5 pacientes (33 %) y se redujo las dosis en 10 pacientes (75 %). Se observó una respuesta significativa para el RCC, pero no para el hemangioblastoma. Entre las lesiones evaluables (18 RCC y 21 hemangioblastomas), se obtuvieron respuestas parciales en 6 lesiones de RCC (33 %), pero no se obtuvo respuesta en las lesiones de hemangioblastoma (P = 0,014). Se evaluaron las muestras almacenadas de tumores relacionados con la enfermedad de VHL para determinar la expresión de dianas relevantes para el sunitinib. La expresión de pFRS2 en tejido de hemangioblastoma fue más alta que en el tejido de RCC, por lo que surgió la hipótesis de que el tratamiento con fármacos que bloquean la vía del factor de crecimiento de fibroblastos quizá sea útil en pacientes con hemangioblastoma.[39] En un estudio retrospectivo de 14 pacientes con enfermedad de VHL y RCC, 10 de ellos con enfermedad metastásica, se demostró una respuesta significativa al sunitinib en pacientes con lesiones de RCC primarias y metastásicas. De ellos, 11 pacientes tenían hemangioblastomas de cerebelo y 8, de médula espinal. No se observó respuesta en los pacientes con hemangioblastomas.[40]
En un estudio se administró pegaptanib intravítreo, un fármaco anti-VEGF, en 5 pacientes con hemangioblastomas de retina asociados a la enfermedad de VHL.[41] En solo 2 pacientes se logró completar la terapia prevista y no se obtuvieron respuestas en los tumores primarios. Se encontró disminución del engrosamiento de retina y reducción de los exudados duros en 2 pacientes. Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados unidos aprobó el fármaco para usarlo como tratamiento de la degeneración macular, no está aprobado para el tratamiento de las lesiones de retina de la enfermedad de VHL.
Nivel de evidencia: 2
Tratamiento de los feocromocitomas
Vigilancia de los feocromocitomas
Los feocromocitomas a veces son una fuente significativa de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL porque el exceso de catecolaminas puede provocar efectos cardiovasculares importantes. Las personas que se someten a una cirugía o pasan por un parto sin el tratamiento médico adecuado a veces exhiben desenlaces catastróficos por el incremento masivo en la liberación de catecolaminas. Debido a que los tumores también pueden sufrir una transformación maligna, es imprescindible que esta población de pacientes se someta a vigilancia e intervención temprana. La evaluación de catecolaminas y metanefrinas y las imágenes transversales del abdomen son fundamentales para la detección temprana.
Pruebas bioquímicas
Las pruebas bioquímicas siguen siendo esenciales para la evaluación de las personas con VHL, ya que las concentraciones a menudo se encuentran elevadas en ausencia de hallazgos anatómicos en las imágenes. La evaluación comienza en la niñez; algunas pautas recomiendan iniciarlas a los 5 años de edad. Los médicos tienen la opción de obtener pruebas en plasma, en orina o de ambos tipos. Las concentraciones de catecolaminas varían mucho como resultado de la alimentación y los medicamentos; se sugiere medir los metabolitos, las metanefrinas, debido a mediciones de rendimiento más altas. La elevación cuádruple o más alta de las metanefrinas indica la presencia de feocromocitomas o paragangliomas.[42] Las personas con feocromocitomas debidos a la enfermedad de VHL a menudo exhiben solo anormalidades de las metanefrinas, mientras que otros síndromes endocrinos exhiben otro perfil funcional.[43] Para obtener más información en inglés sobre la alimentación y las pruebas bioquímicas de los feocromocitomas, consultar la sección Clinical Diagnosis of Paraganglioma (PGL) and Pheochromocytoma (PHEO) en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
Imágenes de los feocromocitomas
Las imágenes transversales se obtienen desde el principio de la 2.° década de vida para evaluar los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) y la tomografía computarizada (TC) son métodos con excelentes características de rendimiento para la detección de feocromocitomas, su sensibilidad supera el 90 %.[44] Es posible que otros estudios por imágenes sean de utilidad clínica según los resultados de los estudios bioquímicos, incluso cuando no se observan lesiones. Si bien la mayoría de los tumores que surgen en el tejido cromafín en la enfermedad de VHL son feocromocitomas, también se presentan paragangliomas en el tórax, el abdomen, la pelvis, la cabeza y el cuello.[43] Es posible obtener imágenes transversales específicas en estas áreas además de las imágenes funcionales de todo el cuerpo. Para obtener más información en inglés sobre los métodos de imágenes para los feocromocitomas esporádicos y hereditarios, consultar la sección Clinical Diagnosis of PGL and PHEO en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias. En los pacientes con enfermedad de VHL, los estudios funcionales como las gammagrafías (medicina nuclear) o la tomografía por emisión de positrones (TEP), son útiles para localizar feocromocitomas cuando la sospecha es elevada y no se detecta tumor en la TC o IRM. El rendimiento de estas imágenes varía según la ubicación del tumor y los antecedentes genéticos. La gammagrafía con yodo I 123-metayodobencilguanidina acompañada de TC proporciona información anatómica y funcional con buena sensibilidad (80–90 %) y especificidad (95–100 %).[45] Otros métodos como la TEP y la TC con flúor F 18 (18F)-fluorodopa y 18F-fludesoxiglucosa también son muy útiles para la detección de tumores.[46]
Cirugía
La resección quirúrgica es una herramienta importante para el tratamiento de los feocromocitomas en personas con enfermedad de VHL. Es importante que se obtengan evaluaciones endocrinas detalladas en todos los pacientes y que se administre tratamiento alfabloqueante antes de la resección quirúrgica de los feocromocitomas. A menudo, los medicamentos se deben iniciar y ajustar poco a poco antes de la cirugía para prevenir complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Preoperative management en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
Los feocromocitomas en los pacientes con enfermedad de VHL quizás se traten de manera diferente a como se tratan los pacientes con tumores esporádicos o que tienen otros síndromes de cáncer hereditario. La incidencia de bilateralidad y multifocalidad es de casi el 50 %. Hasta el momento muchos pacientes se sometieron a adrenalectomía bilateral y necesitaron terapia de reemplazo con corticoesteroides toda la vida.[47] La morbilidad del reemplazo hormonal de las glándulas suprarrenales y el desarrollo de síndrome de Cushing despertó el interés por una adrenalectomía parcial con conservación de la corteza en esta población de pacientes. Incluso después de movilización de la glándula suprarrenal con resección tumoral, esta glándula presenta bastante irrigación arterial colateral, además de drenaje venoso, lo que permite la conservación del órgano.[48] Se necesita conservar del 15 % al 30 % del volumen residual de la glándula para producir suficientes hormonas.[49] Usando los procedimientos modernos, la mayoría de las glándulas suprarrenales siguen produciendo cortisol después de una adrenalectomía parcial con conservación de corteza. Cuando queda una glándula solitaria, en una serie se demostró que 1 de 13 (8 %) pacientes necesitaron reemplazo de corticoesteroides durante toda la vida.[50]
Cuando se hace una adrenalectomía parcial en pacientes con feocromocitomas malignos preocupa la posibilidad de que quede cáncer residual; sin embargo, en la población con enfermedad de VHL, la tasa de neoplasia maligna es extremadamente baja (<5 %).[51] La tasa de recidiva local después de una adrenalectomía parcial es baja (0–33 %). Por lo tanto, la mayoría de las directrices abogan por una adrenalectomía parcial para el tratamiento de los feocromocitomas en pacientes con enfermedad de VHL, cuando es posible y seguro desde una perspectiva oncológica.
Si se hace una adrenalectomía total, la vena suprarrenal por lo general se divide temprano para limitar la liberación de catecolaminas durante la movilización de la glándula. En una adrenalectomía parcial, lo anterior puede producir congestión venosa y compromiso de la glándula.[52] En un paciente con un bloqueo preoperatorio de catecolaminas eficaz, es posible que solo se necesite el pinzamiento de la vena suprarrenal durante la resección y luego, su liberación después de la extirpación del tumor. No está clara la cantidad óptima de parénquima normal adyacente que se debe extirpar. Para el abordaje quirúrgico inicial con adrenalectomía parcial se ha descrito el uso de amputación de la cola o la cabeza de la glándula suprarrenal en los pacientes con tumores en esta zona; mientras que para los tumores en el cuerpo de la glándula suprarrenal se deja un borde delgado de parénquima normal en la pieza de resección. A medida que se han aclarado más los datos sobre el riesgo de neoplasia maligna y recidiva local en pacientes con enfermedad de VHL, se ha empezado a usar una resección enucleativa de la pseudocapsula del tumor, que es similar al abordaje por enucleación del tumor renal. Esto se hace con el fin de conservar la mayor cantidad de tejido cortical y limitar el compromiso vascular de la glándula residual.[47] Las preocupaciones por una tasa más alta de recidiva local quizás limiten la aplicación de este abordaje.
Los abordajes de cirugía abierta y cirugía laparoscópica son inocuos, pero se prefiere la extirpación por laparoscopia siempre que sea posible.[53,54] Los medios de exposición y abordaje se basan en la ubicación anatómica del tumor. El acceso directo a la región suprarrenal y paraaórtica se logra mediante un abordaje quirúrgico posterior. Es directo, inocuo y eficaz.[55] La exposición adecuada de todo el tumor es importante para la extirpación completa. La asistencia robótica se puede usar en casos seleccionados porque permite una vista tridimensional y magnificada del área anatómica.[56] Cuando se han hecho varios procedimientos abdominales, quizás no sea posible usar un abordaje mínimamente invasor debido a las adherencias. La resección abierta se suele recomendar para los pacientes con tumores grandes debido al aumento del riesgo de complicaciones de la laparoscopia, que es técnicamente difícil en un espacio confinado. Para obtener más información en inglés sobre los abordajes quirúrgicos para los feocromocitomas, consultar la sección Surgery en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
Tratamiento de las manifestaciones pancreáticas
Los tumores relacionados con la enfermedad de VHL, como los tumores neuroendocrinos de páncreas, a veces se encuentran de manera fortuita al observar una imagen o al aplicar los protocolos de vigilancia de por vida.[57,58] En un estudio se notificó que el 15 % de los pacientes con enfermedad de VHL presentan tumores neuroendocrinos de páncreas.[59] Las características clínicas de las lesiones pancreáticas (quirúrgicas vs. sólidas, sintomáticas vs. asintomáticas, tamaño) determinan si los pacientes son aptos para un tratamiento conservador con vigilancia por imágenes o si necesitan someterse a una intervención quirúrgica.[60]
Evaluación diagnóstica e imágenes
Los quistes pancreáticos son benignos y casi nunca necesitan intervención. Los quistes pancreáticos de la enfermedad de VHL no muestran realce en las imágenes y no tienen potencial maligno independientemente del tamaño. La enfermedad quística difusa casi nunca afecta el funcionamiento endocrino. En pocas ocasiones, el quiste reemplaza el páncreas normal y a veces causa la pérdida del funcionamiento exocrino. Cuando se presenta distensión abdominal, cólicos, diarrea o dolor abdominal al ingerir comidas grasas, es posible obtener estudios enzimáticos en la materia fecal para determinar si se indica la administración de suplementos exocrinos. Las lesiones pancreáticas sólidas o mixtas requieren evaluación y tratamiento especializados, ya que pueden corresponder a cistoadenomas o tumores neuroendocrinos de páncreas. La mayoría de los tumores neuroendocrinos de páncreas no son funcionantes, pero se podría considerar la evaluación en laboratorio con marcadores bioquímicos como la cromogranina A durante la evaluación diagnóstica o el seguimiento. La evaluación por imágenes con TC o IRM con contraste es un método excelente para caracterizar las lesiones del páncreas. También se ha usado la TEP o la TC con galio Ga 68-dotatato para la detección de los tumores asociados a la enfermedad de VHL.[61] Las medidas de desempeño cambian según el tamaño de la lesión y el momento de la administración del contraste. Las imágenes funcionales de medicina nuclear a veces son útiles cuando se obtienen resultados inconcluyentes en las imágenes transversales; también sirven para diagnosticar una enfermedad metastásica o diferenciar los adenomas microquísticos de los tumores neuroendocrinos de páncreas sólidos.[62] La ecografía endoscópica es un método muy sensible; este procedimiento a veces se ofrece a los pacientes que no pueden recibir contraste intravenoso cuando hay dudas de que se trate de una lesión tipo adenoma seroso microquístico en lugar de cáncer. El muestreo de tejido se puede realizar durante un procedimiento endoscópico, pero casi nunca está indicado.
Vigilancia de las manifestaciones pancreáticas
Los cistoadenomas serosos no tienen potencial maligno y es seguro someterlos a observación. La obstrucción biliar o pancreática local es infrecuente. Los tumores neuroendocrinos de páncreas tienen un potencial metastásico bajo y es posible seguirlos con observación cuando son pequeños, localizados y asintomáticos. La duración y el tipo de imágenes dependen del centro, pero los principios generales son obtener imágenes cada 1 a 2 años con el mismo método para permitir comparaciones relevantes. Las lesiones con tiempo de duplicación lento y tamaño inferior a 3 cm en pacientes que no tienen variantes patógenas en el exón 3 exhiben los desenlaces más favorables.[63] En una revisión de 175 pacientes con enfermedad de VHL, los pacientes con tumores de diámetro inferior a 1,2 cm no presentaron metástasis ni necesitaron cirugía.[64] Los pacientes con tumores más grandes (diámetro de 1,2–3 cm) con una variante de cambio de sentido de VHL, en comparación con otros tipos de variantes, tuvieron más probabilidades de presentar metástasis o requerir una intervención quirúrgica. El tamaño del tumor, el tipo de variante y el exón afectado eventualmente cumplen una función en la determinación del tipo de vigilancia en los pacientes con enfermedad de VHL.
Cirugía
Los quistes pancreáticos casi nunca exigen intervención, excepto cuando ejercen un efecto de masa. En estos casos raros es posible considerar una aspiración o decorticación. Las indicaciones quirúrgicas para los tumores neuroendocrinos de páncreas varían, pero en ocasiones se ofrecen intervenciones para reducir el riesgo de diseminación. La enucleación del tumor es inocua y eficaz si el lesión está lejos del conducto pancreático. Las lesiones en el cuerpo o la cola del páncreas se extirpan cuando su diámetro es de 3 cm o superior. Si la enucleación no es inocua, se lleva a cabo una pancreatectomía distal. Los tumores en la cabeza del páncreas de 2 cm o más, también se evalúan para resección, porque las lesiones más grandes en esta ubicación son más difíciles de enuclear. Si hay alguna preocupación con respecto al conducto pancreático, se ofrece un procedimiento de Whipple. En algunos pocos casos hay lesiones multifocales grandes y se podría considerar una pancreatectomía total. Después de la cirugía, si los pacientes presentan disfunción exocrina, la administración de suplementos enzimáticos quizás mejore los síntomas digestivos y el estado nutricional.
Se deben extirpar los ganglios linfáticos comprometidos en el momento de la cirugía. En las personas con tumores neuroendocrinos de páncreas localmente avanzados o metastásicos, es posible considerar la cirugía cuando la posibilidad de citorreducción sea significativa. Las lesiones metastásicas al hígado a menudo se pueden tratar con procedimientos de ablación local o con resección en algunos pacientes con enfermedad de VHL.
Tratamiento sistémico
Cuando un paciente con enfermedad de VHL tiene un tumor neuroendocrino de páncreas localmente avanzado o metastásico, los tratamientos sistémicos que se usan se extrapolaron de los estudios de tumores esporádicos. En concreto, se ha descrito el uso de inhibidores de VEGF, como sunitinib y pazopanib, en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas relacionados con la enfermedad de VHL. En un estudio de casos retrospectivo de 5 pacientes se notificó una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento con sunitinib en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas relacionados con la enfermedad de VHL.[65,66,67] En un estudio prospectivo de fase II de sunitinib en tumores relacionados con la enfermedad de VHL, la mejor respuesta que se obtuvo en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas fue enfermedad estable, según la evaluación con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).[39] Los pacientes recibieron tratamiento durante un máximo de 4 ciclos (4 semanas de sunitinib seguidos de 2 semanas de descanso después de cada ciclo). El criterio principal de valoración del estudio fue la tolerabilidad, 9 de 15 pacientes completaron los 4 ciclos de terapia.
En un ensayo prospectivo de fase II de pazopanib en tumores relacionados con la enfermedad de VHL, las mejores respuestas RECIST en lesiones pancreáticas (n = 17) fueron del 53 % de respuesta parcial y del 47 % de enfermedad estable.[68] Los pacientes recibieron tratamiento durante 6 ciclos (28 días de pazopanib por ciclo). Las respuestas parciales se presentaron en los cistoadenomas serosos de páncreas benignos, y la heterogeneidad de las lesiones pancreáticas (inclusión de cistoadenomas de páncreas benignos y tumores neuroendocrinos de páncreas) dificultó la interpretación de las respuestas RECIST al pazopanib de los tumores neuroendocrinos de páncreas relacionados con la enfermedad de VHL.
Tratamiento de los hemangioblastomas de retina
El tratamiento de los hemangioblastomas de retina incluye láser, terapia fotodinámica y vitrectomía. También se han hecho esfuerzos para usar terapia sistémica o local.
La fotocoagulación con láser se usa de manera generalizada para los hemangioblastomas de retina en pacientes con enfermedad de VHL. En una revisión retrospectiva de 304 hemangioblastomas de retina tratados en 100 ojos, se observó que la fotocoagulación con láser logró una tasa de control superior al 90 % y fue más eficaz en lesiones más pequeñas de hasta 1 disco de diámetro.[69]
En 21 pacientes con desprendimiento de retina grave se conservó la visión en grados variables cuando el tratamiento se hizo con vitrectomía a través de la parte plana con desprendimiento posterior del vítreo, disección de la membrana epirretiniana, e inyección de aceite de silicona o gas con retinectomía, fotocoagulación o crioterapia para extirpar el hemangioblastoma de retina.[70] La vitrectomía a través de la parte plana mejoró la función visual o conservó la visión en 23 pacientes con afección ocular avanzada asociada a la enfermedad de VHL; sin embargo, la progresión posoperatoria de dicha enfermedad quizás se aceleró en los casos tratados con retinotomía.[71]
La terapia fotodinámica redujo el edema de mácula en una serie de casos de 2 pacientes con compromiso bilateral por hemangioblastoma de retina; estos pacientes no obtuvieron beneficio de agudeza visual.[72] En una segunda serie de 5 pacientes, entre ellos, 4 con enfermedad de VHL, se usó terapia fotodinámica en 6 ojos. Se logró regresión o estabilización tumoral en todos los pacientes además, se observó mejora del líquido subretiniano y de la exudación lipídica. Sin embargo, la estabilización o mejora de la agudeza visual solo se presentó en el 50 % de los casos.[73]
En informes de casos de tratamiento intravítreo con bevacizumab, se observó estabilización durante más de 2 años en un informe de casos [74] y mejora de la visión en 1 de 5 ojos de otro informe de casos.[75] El ranibizumab intavítreo no produjo mejoría uniforme en una serie de casos en 5 pacientes.[76] El uso de bevacizumab sistémico produjo un beneficio marginal en informes de casos individuales.[77,78] El tratamiento con sunitinib produjo estabilización visual en 3 pacientes, pero también se asoció con toxicidad importante.[79]
En un estudio de casos de terapia con protones de 8 ojos en 8 pacientes, se observó resolución del edema macular en 7 de 8 pacientes, y todos los ojos tratados conservaron la visión después de una mediana seguimiento de 84 meses.[80]
Tratamiento de los hemangioblastomas del sistema nervioso central
Vigilancia de los hemangioblastomas del sistema nervioso central
Muchas lesiones pequeñas se encuentran de manera fortuita con los exámenes de detección y es posible que los pacientes permanezcan asintomáticos durante un período largo. En un estudio de seguimiento a corto plazo, del 35,5 % al 51 % de los hemangioblastomas del SNC permanecieron estables.[81]
En una serie de los Institutos Nacionales de la Salud, los investigadores observaron que el modelo de crecimiento del hemangioblastoma del SNC varía, el más frecuente es el crecimiento saltatorio (72 %), pero también se observa crecimiento lineal (6 %) y crecimiento exponencial (22 %).[82] Se han evaluado los determinantes del crecimiento. La ubicación de las lesiones quizás repercuta en el crecimiento, porque las lesiones en el cerebelo y en el tronco encefálico crecen más rápido que las lesiones en la médula espinal o la cola de caballo.[82] Alrededor del 12 % de los pacientes con hemangioblastomas presentaron quistes peritumorales o intratumorales; el 6,4 % eran sintomáticos y necesitaron tratamiento. El aumento de la carga tumoral o del número de tumores detectados se relacionó con el sexo masculino, un seguimiento más prolongado y el genotipo específico (todos los casos P < 0,01). Las deleciones germinales parciales se relacionaron con un número mayor de tumores por paciente que las variantes de cambio de sentido (P < 0,01). Se observaron otros hallazgos interesantes, como aumento de tumores por año en los pacientes más jóvenes y una tasa de crecimiento tumoral más rápida en los hombres (P < 0,01).
Otra serie pequeña (n = 52) tenía como objetivo evaluar las tasas de crecimiento durante la vigilancia. Los investigadores identificaron la presencia de síntomas como el único predictor independiente del crecimiento.[81] A medida que la mayoría de las lesiones crecen y se vuelven sintomáticas, la tasa de tratamiento también aumenta, con tasas de intervención a 1, 3 y 7 años que alcanzaron el 11,5 %, el 50,1 % y el 73 %, respectivamente.
Cirugía
El abordaje de tratamiento estándar ha sido la resección quirúrgica de los hemangioblastomas de cerebelo o de médula espinal. Si bien la resección quirúrgica de los tumores por lo general se hace antes de que aparezcan síntomas neurológicos,[83] esto varía según el centro de atención, y a veces se modifica según factores del paciente y del tumor, como edema, ubicación, hidrocefalia y tasa de crecimiento. A menudo, el acceso quirúrgico para las lesiones de la médula espinal es posterior y exige una laminectomía. Debido a que los pacientes suelen necesitar varias operaciones durante la vida, la pérdida de apoyo estructural puede causar inestabilidad vertebral y es posible que exija estabilización o fusión.[84] En el caso de lesiones en el cerebelo, el abordaje depende de la orientación lateral del tumor, en muchos casos es posible acceder a través de una incisión suboccipital en la línea media. La embolización preoperatoria a veces se hace para reducir la hemorragia, pero este abordaje depende de la preferencia del cirujano.[85]
Radioterapia
Debido a que los pacientes a veces tienen tumores múltiples y requieren varios procedimientos quirúrgicos, la radioterapia externa se ha convertido en una alternativa cuando no es factible la cirugía de resección. La radiocirugía estereotáctica se ha vuelto un abordaje común para el tratamiento del hemangioblastoma.[86] En series retrospectivas se demostró que la radiocirugía redujo el tamaño de más del 50 % de las lesiones tratadas, con una tasa de complicaciones baja.[86] En un estudio prospectivo del NCI se evaluó el control local de las lesiones tratadas. Es posible que se necesiten series a largo plazo para evaluar la eficacia de la radiocirugía, porque algunos de los tumores exhiben un patrón de crecimiento saltatorio. En esta serie, el 33 % de los tumores asintomáticos tratados de menos de 1 centímetro progresaron durante el seguimiento. Debido a las preocupaciones del control a largo plazo, los autores concluyeron que la radiocirugía estereotáctica se debe reservar para el tratamiento de los tumores que no se pueden someter a resección quirúrgica.[87] En otras series se han observado mejores resultados;[88] sin embargo, no está claro si esto depende de la definición de control local, que fue diferente entre los estudios.
En casos seleccionados cuando no fue posible realizar la cirugía, los hemangioblastoma del SNC se trataron exitosamente con pazopanib.[89,90] El uso del inhibidor de tirosina–cinasas, sunitinib, fue ineficaz para el tratamiento de los hemangioblastoma de cerebelo y médula espinal en un ensayo de fase II de 15 pacientes con enfermedad de VHL.[39] Se necesita más investigación para reducir la morbilidad de estos tumores benignos, que a menudo, son problemáticos.
Tratamiento de los tumores de saco endolinfático
Hay pocos datos sobre el tratamiento de los tumores de saco endolinfático, que en su mayoría provienen de series de casos en donde se describe el tratamiento quirúrgico de tumores esporádicos y tumores asociados a la enfermedad de VHL. En la serie más grande se detallan los desenlaces de 31 pacientes tratados con vigilancia y resección quirúrgica.[91] En este análisis retrospectivo, la resección quirúrgica completa con conservación de la audición y la función vestibular fue factible en la mayoría de los pacientes; cuando se logró la resección completa, el riesgo de recidiva fue bajo. Debido a que el compromiso audiovestibular no depende del tamaño del tumor y se puede presentar con tumores pequeños, por lo general se prefiere la intervención temprana. Es posible que la intervención temprana también reduzca al mínimo el riesgo de diseminación a las estructuras circundantes y aumente la probabilidad de una resección completa. En algunos de los casos de esta serie se utilizó de manera eficaz la embolización preoperatoria para minimizar el riesgo de morbilidad perioperatoria y hemorragia.
Enfermedad de Von Hippel-Lindau y embarazo
En 2 estudios se examinó el efecto del embarazo en la progresión del hemangioblastoma en pacientes con enfermedad de VHL.[92,93] En un estudio retrospectivo de los Países Bajos se examinaron los registros de 29 pacientes con enfermedad de VHL que se embarazaron 48 veces (49 recién nacidos) entre 1966 y 2010 (40 % de los embarazos ocurrieron antes de 1990); se obtuvieron registros de imágenes del 31 % de los embarazos. Los investigadores notificaron que en el 17 % de los embarazos se registraron complicaciones asociadas a la enfermedad de VHL, entre ellos, en 3 pacientes con hemangioblastoma craneoespinal con un cambio significativo en la puntuación de progresión tumoral (P = 0,049) antes y después del embarazo.[92] Los resultados de este estudio contrastan con los de una investigación prospectiva pequeña.[93] Hasta que se cuente con un estudio prospectivo internacional de gran escala, todas las investigaciones indican el uso de un abordaje conservador que incluya vigilancia médica durante el embarazo.
Referencias:
- Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al.: von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. Radiology 194 (3): 629-42, 1995.
- Maher ER, Yates JR, Harries R, et al.: Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 77 (283): 1151-63, 1990.
- Stolle C, Glenn G, Zbar B, et al.: Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 12 (6): 417-23, 1998.
- Coppin L, Grutzmacher C, Crépin M, et al.: VHL mosaicism can be detected by clinical next-generation sequencing and is not restricted to patients with a mild phenotype. Eur J Hum Genet 22 (9): 1149-52, 2014.
- Pithukpakorn M, Glenn G: von Hippel-Lindau syndrome. Community Oncology 1 (4): 232-43, 2004.
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al.: von Hippel-Lindau disease. Lancet 361 (9374): 2059-67, 2003.
- Glenn GM, Daniel LN, Choyke P, et al.: Von Hippel-Lindau (VHL) disease: distinct phenotypes suggest more than one mutant allele at the VHL locus. Hum Genet 87 (2): 207-10, 1991.
- Goldfarb DA, Neumann HP, Penn I, et al.: Results of renal transplantation in patients with renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau disease. Transplantation 64 (12): 1726-9, 1997.
- Fetner CD, Barilla DE, Scott T, et al.: Bilateral renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau syndrome: treatment with staged bilateral nephrectomy and hemodialysis. J Urol 117 (4): 534-6, 1977.
- Pearson JC, Weiss J, Tanagho EA: A plea for conservation of kidney in renal adenocarcinoma associated with von Hippel-Lindau disease. J Urol 124 (6): 910-2, 1980.
- Loughlin KR, Gittes RF: Urological management of patients with von Hippel-Lindau's disease. J Urol 136 (4): 789-91, 1986.
- Steinbach F, Novick AC, Zincke H, et al.: Treatment of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease: a multicenter study. J Urol 153 (6): 1812-6, 1995.
- Walther MM, Thompson N, Linehan W: Enucleation procedures in patients with multiple hereditary renal tumors. World J Urol 13 (4): 248-50, 1995.
- Walther MM, Choyke PL, Glenn G, et al.: Renal cancer in families with hereditary renal cancer: prospective analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery. J Urol 161 (5): 1475-9, 1999.
- Duffey BG, Choyke PL, Glenn G, et al.: The relationship between renal tumor size and metastases in patients with von Hippel-Lindau disease. J Urol 172 (1): 63-5, 2004.
- Peng X, Chen J, Wang J, et al.: Natural history of renal tumours in von Hippel-Lindau disease: a large retrospective study of Chinese patients. J Med Genet 56 (6): 380-387, 2019.
- Zhang J, Pan JH, Dong BJ, et al.: Active surveillance of renal masses in von Hippel-Lindau disease: growth rates and clinical outcome over a median follow-up period of 56 months. Fam Cancer 11 (2): 209-14, 2012.
- Jilg CA, Neumann HP, Gläsker S, et al.: Growth kinetics in von Hippel-Lindau-associated renal cell carcinoma. Urol Int 88 (1): 71-8, 2012.
- Neumann HP, Bender BU, Berger DP, et al.: Prevalence, morphology and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. J Urol 160 (4): 1248-54, 1998.
- Fadahunsi AT, Sanford T, Linehan WM, et al.: Feasibility and outcomes of partial nephrectomy for resection of at least 20 tumors in a single renal unit. J Urol 185 (1): 49-53, 2011.
- Choyke PL, Pavlovich CP, Daryanani KD, et al.: Intraoperative ultrasound during renal parenchymal sparing surgery for hereditary renal cancers: a 10-year experience. J Urol 165 (2): 397-400, 2001.
- Bratslavsky G, Liu JJ, Johnson AD, et al.: Salvage partial nephrectomy for hereditary renal cancer: feasibility and outcomes. J Urol 179 (1): 67-70, 2008.
- Johnson A, Sudarshan S, Liu J, et al.: Feasibility and outcomes of repeat partial nephrectomy. J Urol 180 (1): 89-93; discussion 93, 2008.
- Shuch B, Linehan WM, Bratslavsky G: Repeat partial nephrectomy: surgical, functional and oncological outcomes. Curr Opin Urol 21 (5): 368-75, 2011.
- Gill IS, Novick AC, Soble JJ, et al.: Laparoscopic renal cryoablation: initial clinical series. Urology 52 (4): 543-51, 1998.
- McGovern FJ, Wood BJ, Goldberg SN, et al.: Radio frequency ablation of renal cell carcinoma via image guided needle electrodes. J Urol 161 (2): 599-600, 1999.
- Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, et al.: Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 182 (4): 1271-9, 2009.
- Walther MC, Shawker TH, Libutti SK, et al.: A phase 2 study of radio frequency interstitial tissue ablation of localized renal tumors. J Urol 163 (5): 1424-7, 2000.
- Shingleton WB, Sewell PE: Percutaneous renal cryoablation of renal tumors in patients with von Hippel-Lindau disease. J Urol 167 (3): 1268-70, 2002.
- Park BK, Kim CK: Percutaneous radio frequency ablation of renal tumors in patients with von Hippel-Lindau disease: preliminary results. J Urol 183 (5): 1703-7, 2010.
- Joly D, Méjean A, Corréas JM, et al.: Progress in nephron sparing therapy for renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau disease. J Urol 185 (6): 2056-60, 2011.
- Yang B, Autorino R, Remer EM, et al.: Probe ablation as salvage therapy for renal tumors in von Hippel-Lindau patients: the Cleveland Clinic experience with 3 years follow-up. Urol Oncol 31 (5): 686-92, 2013.
- Nguyen CT, Lane BR, Kaouk JH, et al.: Surgical salvage of renal cell carcinoma recurrence after thermal ablative therapy. J Urol 180 (1): 104-9; discussion 109, 2008.
- Karam JA, Wood CG, Compton ZR, et al.: Salvage surgery after energy ablation for renal masses. BJU Int 115 (1): 74-80, 2015.
- Kowalczyk KJ, Hooper HB, Linehan WM, et al.: Partial nephrectomy after previous radio frequency ablation: the National Cancer Institute experience. J Urol 182 (5): 2158-63, 2009.
- Shuch B, Singer EA, Bratslavsky G: The surgical approach to multifocal renal cancers: hereditary syndromes, ipsilateral multifocality, and bilateral tumors. Urol Clin North Am 39 (2): 133-48, v, 2012.
- Dominguez-Escrig JL, Sahadevan K, Johnson P: Cryoablation for small renal masses. Adv Urol : 479495, 2008.
- Aron M, Gill IS: Minimally invasive nephron-sparing surgery (MINSS) for renal tumours. Part II: probe ablative therapy. Eur Urol 51 (2): 348-57, 2007.
- Jonasch E, McCutcheon IE, Waguespack SG, et al.: Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau disease. Ann Oncol 22 (12): 2661-6, 2011.
- Roma A, Maruzzo M, Basso U, et al.: First-Line sunitinib in patients with renal cell carcinoma (RCC) in von Hippel-Lindau (VHL) disease: clinical outcome and patterns of radiological response. Fam Cancer 14 (2): 309-16, 2015.
- Dahr SS, Cusick M, Rodriguez-Coleman H, et al.: Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy with pegaptanib for advanced von Hippel-Lindau disease of the retina. Retina 27 (2): 150-8, 2007.
- Neary NM, King KS, Pacak K: Drugs and pheochromocytoma--don't be fooled by every elevated metanephrine. N Engl J Med 364 (23): 2268-70, 2011.
- Shuch B, Ricketts CJ, Metwalli AR, et al.: The genetic basis of pheochromocytoma and paraganglioma: implications for management. Urology 83 (6): 1225-32, 2014.
- Čtvrtlík F, Koranda P, Schovánek J, et al.: Current diagnostic imaging of pheochromocytomas and implications for therapeutic strategy. Exp Ther Med 15 (4): 3151-3160, 2018.
- Ilias I, Pacak K: Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 89 (2): 479-91, 2004.
- Ilias I, Meristoudis G: Functional Imaging of Paragangliomas with an Emphasis on Von Hippel-Lindau-Associated Disease: A Mini Review. J Kidney Cancer VHL 4 (3): 30-36, 2017.
- Benhammou JN, Boris RS, Pacak K, et al.: Functional and oncologic outcomes of partial adrenalectomy for pheochromocytoma in patients with von Hippel-Lindau syndrome after at least 5 years of followup. J Urol 184 (5): 1855-9, 2010.
- Baghai M, Thompson GB, Young WF, et al.: Pheochromocytomas and paragangliomas in von Hippel-Lindau disease: a role for laparoscopic and cortical-sparing surgery. Arch Surg 137 (6): 682-8; discussion 688-9, 2002.
- Brauckhoff M, Gimm O, Thanh PN, et al.: Critical size of residual adrenal tissue and recovery from impaired early postoperative adrenocortical function after subtotal bilateral adrenalectomy. Surgery 134 (6): 1020-7; discussion 1027-8, 2003.
- Walther MM, Keiser HR, Choyke PL, et al.: Management of hereditary pheochromocytoma in von Hippel-Lindau kindreds with partial adrenalectomy. J Urol 161 (2): 395-8, 1999.
- Fallon SC, Feig D, Lopez ME, et al.: The utility of cortical-sparing adrenalectomy in pheochromocytomas associated with genetic syndromes. J Pediatr Surg 48 (6): 1422-5, 2013.
- Roukounakis N, Dimas S, Kafetzis I, et al.: Is preservation of the adrenal vein mandatory in laparoscopic adrenal-sparing surgery? JSLS 11 (2): 215-8, 2007 Apr-Jun.
- Timmers HJ, Gimenez-Roqueplo AP, Mannelli M, et al.: Clinical aspects of SDHx-related pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 16 (2): 391-400, 2009.
- Vargas HI, Kavoussi LR, Bartlett DL, et al.: Laparoscopic adrenalectomy: a new standard of care. Urology 49 (5): 673-8, 1997.
- Perrier ND, Kennamer DL, Bao R, et al.: Posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy: preferred technique for removal of benign tumors and isolated metastases. Ann Surg 248 (4): 666-74, 2008.
- Dickson PV, Jimenez C, Chisholm GB, et al.: Posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy: a contemporary American experience. J Am Coll Surg 212 (4): 659-65; discussion 665-7, 2011.
- Binderup ML, Bisgaard ML, Harbud V, et al.: Von Hippel-Lindau disease (vHL). National clinical guideline for diagnosis and surveillance in Denmark. 3rd edition. Dan Med J 60 (12): B4763, 2013.
- Kruizinga RC, Sluiter WJ, de Vries EG, et al.: Calculating optimal surveillance for detection of von Hippel-Lindau-related manifestations. Endocr Relat Cancer 21 (1): 63-71, 2014.
- Charlesworth M, Verbeke CS, Falk GA, et al.: Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease? A systematic review and meta-synthesis of the literature. J Gastrointest Surg 16 (7): 1422-8, 2012.
- Keutgen XM, Hammel P, Choyke PL, et al.: Evaluation and management of pancreatic lesions in patients with von Hippel-Lindau disease. Nat Rev Clin Oncol 13 (9): 537-49, 2016.
- Shell J, Tirosh A, Millo C, et al.: The utility of 68Gallium-DOTATATE PET/CT in the detection of von Hippel-Lindau disease associated tumors. Eur J Radiol 112: 130-135, 2019.
- Sadowski SM, Weisbrod AB, Ellis R, et al.: Prospective evaluation of the clinical utility of 18-fluorodeoxyglucose PET CT scanning in patients with von hippel-lindau-associated pancreatic lesions. J Am Coll Surg 218 (5): 997-1003, 2014.
- Blansfield JA, Choyke L, Morita SY, et al.: Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery 142 (6): 814-8; discussion 818.e1-2, 2007.
- Tirosh A, Sadowski SM, Linehan WM, et al.: Association of VHL Genotype With Pancreatic Neuroendocrine Tumor Phenotype in Patients With von Hippel-Lindau Disease. JAMA Oncol 4 (1): 124-126, 2018.
- Ali T, Kandil D, Piperdi B: Long-term disease control with sunitinib in a patient with metastatic pancreatic neuroendocrine tumor (NET) associated with Von Hippel-Lindau syndrome (VHL). Pancreas 41 (3): 492-3, 2012.
- Kobayashi A, Takahashi M, Imai H, et al.: Attainment of a Long-term Favorable Outcome by Sunitinib Treatment for Pancreatic Neuroendocrine Tumor and Renal Cell Carcinoma Associated with von Hippel-Lindau Disease. Intern Med 55 (6): 629-34, 2016.
- Yuan G, Liu Q, Tong D, et al.: A retrospective case study of sunitinib treatment in three patients with Von Hippel-Lindau disease. Cancer Biol Ther 19 (9): 766-772, 2018.
- Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al.: Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol 19 (10): 1351-1359, 2018.
- Krivosic V, Kamami-Levy C, Jacob J, et al.: Laser photocoagulation for peripheral retinal capillary hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease. Ophthalmol Retina 1 (1): 59-67, 2017. Also available online. Last accessed May 24, 2022.
- Gaudric A, Krivosic V, Duguid G, et al.: Vitreoretinal surgery for severe retinal capillary hemangiomas in von hippel-lindau disease. Ophthalmology 118 (1): 142-9, 2011.
- Krzystolik K, Stopa M, Kuprjanowicz L, et al.: PARS PLANA VITRECTOMY IN ADVANCED CASES OF VON HIPPEL-LINDAU EYE DISEASE. Retina 36 (2): 325-34, 2016.
- Papastefanou VP, Pilli S, Stinghe A, et al.: Photodynamic therapy for retinal capillary hemangioma. Eye (Lond) 27 (3): 438-42, 2013.
- Sachdeva R, Dadgostar H, Kaiser PK, et al.: Verteporfin photodynamic therapy of six eyes with retinal capillary haemangioma. Acta Ophthalmol 88 (8): e334-40, 2010.
- Ach T, Thiemeyer D, Hoeh AE, et al.: Intravitreal bevacizumab for retinal capillary haemangioma: longterm results. Acta Ophthalmol 88 (4): e137-8, 2010.
- Slim E, Antoun J, Kourie HR, et al.: Intravitreal bevacizumab for retinal capillary hemangioblastoma: A case series and literature review. Can J Ophthalmol 49 (5): 450-7, 2014.
- Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al.: Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 115 (11): 1957-64, 2008.
- von Buelow M, Pape S, Hoerauf H: Systemic bevacizumab treatment of a juxtapapillary retinal haemangioma. Acta Ophthalmol Scand 85 (1): 114-6, 2007.
- Wackernagel W, Lackner EM, Pilz S, et al.: von Hippel-Lindau disease: treatment of retinal haemangioblastomas by targeted therapy with systemic bevacizumab. Acta Ophthalmol 88 (7): e271-2, 2010.
- Knickelbein JE, Jacobs-El N, Wong WT, et al.: Systemic Sunitinib Malate Treatment for Advanced Juxtapapillary Retinal Hemangioblastomas Associated with von Hippel-Lindau Disease. Ophthalmol Retina 1 (3): 181-187, 2017 May-Jun.
- Seibel I, Cordini D, Hager A, et al.: Long-term results after proton beam therapy for retinal papillary capillary hemangioma. Am J Ophthalmol 158 (2): 381-6, 2014.
- Byun J, Yoo HJ, Kim JH, et al.: Growth rate and fate of untreated hemangioblastomas: clinical assessment of the experience of a single institution. J Neurooncol 144 (1): 147-154, 2019.
- Lonser RR, Butman JA, Huntoon K, et al.: Prospective natural history study of central nervous system hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 120 (5): 1055-62, 2014.
- Harati A, Satopää J, Mahler L, et al.: Early microsurgical treatment for spinal hemangioblastomas improves outcome in patients with von Hippel-Lindau disease. Surg Neurol Int 3: 6, 2012.
- Asthagiri AR, Mehta GU, Butman JA, et al.: Long-term stability after multilevel cervical laminectomy for spinal cord tumor resection in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg Spine 14 (4): 444-52, 2011.
- Das JM, Kesavapisharady K, Sadasivam S, et al.: Microsurgical Treatment of Sporadic and von Hippel-Lindau Disease Associated Spinal Hemangioblastomas: A Single-Institution Experience. Asian Spine J 11 (4): 548-555, 2017.
- Kano H, Shuto T, Iwai Y, et al.: Stereotactic radiosurgery for intracranial hemangioblastomas: a retrospective international outcome study. J Neurosurg 122 (6): 1469-78, 2015.
- Asthagiri AR, Mehta GU, Zach L, et al.: Prospective evaluation of radiosurgery for hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. Neuro Oncol 12 (1): 80-6, 2010.
- Liebenow B, Tatter A, Dezarn WA, et al.: Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery favorably changes the clinical course of hemangioblastoma growth in von Hippel-Lindau and sporadic patients. J Neurooncol 142 (3): 471-478, 2019.
- Kim BY, Jonasch E, McCutcheon IE: Pazopanib therapy for cerebellar hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease: case report. Target Oncol 7 (2): 145-9, 2012.
- Taylor DG, Ilyas A, Mehta GU, et al.: Variable response of CNS hemangioblastomas to Pazopanib in a single patient with von Hippel-Lindau disease: Case report. J Clin Neurosci 50: 154-156, 2018.
- Kim HJ, Hagan M, Butman JA, et al.: Surgical resection of endolymphatic sac tumors in von Hippel-Lindau disease: findings, results, and indications. Laryngoscope 123 (2): 477-83, 2013.
- Frantzen C, Kruizinga RC, van Asselt SJ, et al.: Pregnancy-related hemangioblastoma progression and complications in von Hippel-Lindau disease. Neurology 79 (8): 793-6, 2012.
- Ye DY, Bakhtian KD, Asthagiri AR, et al.: Effect of pregnancy on hemangioblastoma development and progression in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 117 (5): 818-24, 2012.
