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Enfermedad de Von Hippel-Lindau (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Introducción

Introducción

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL o síndrome de Von Hippel-Lindau) es una afección de herencia autosómica dominante que predispone a múltiples neoplasias. Las variantes patógenas germinales del gen VHL predisponen a las personas a tipos específicos de tumores benignos y malignos, además de quistes, en muchos sistemas orgánicos. Entre estos, hemangioblastomas del sistema nervioso central; hemangioblastomas de retina; carcinomas renales de células claras y quistes renales; feocromocitomas, quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas; tumores de saco endolinfático; y cistoadenomas de epidídimo (varones) y de ligamento ancho (mujeres).[1,2,3,4] La evaluación, y en algunos casos, el tratamiento de estos pacientes con enfermedad de VHL exige un abordaje multidisciplinario. Entre los especialistas que participan en la atención de personas con enfermedad de VHL se encuentran urólogos especialistas en cirugía oncológica, neurocirujanos, cirujanos generales, oftalmólogos, endocrinólogos, neurólogos, oncólogos, asesores genéticos y genetistas.

Referencias:

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Características genéticas

Características genéticas

GenVHL

El gen VHL es un gen supresor de tumores ubicado en la citobanda 3p25-26 del brazo corto del cromosoma 3.[1] Las variantes patógenas de VHL se presentan en los 3 exones de este gen. La mayoría de las personas afectadas heredan una variante patógena germinal del gen VHL de un progenitor afectado y una copia normal (natural) del gen VHL del progenitor no afectado. Los tumores asociados a la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) se ajustan a la hipótesis de Knudson de «doble golpe»,[2,3] según la cual, el origen clonal o la primera célula transformada del tumor surge solamente cuando se inactivan los 2 alelos del gen VHL en una célula. La variante patógena germinal del gen VHL que se heredó corresponde al primer «golpe» o lesión, y está presente en todas las células del cuerpo. El segundo «golpe» o lesión corresponde a una mutación somática, que se presenta en un tejido específico en algún momento después del nacimiento. Esta mutación somática daña el alelo normal de VHL, y origina una célula neoplásica clonal inicial, que a veces prolifera y produce una masa tumoral.

Prevalencia y efectos fundadores infrecuentes

La incidencia estimada de la enfermedad de VHL oscila entre 1 por 27 000 y 1 por 43 000 nacidos vivos en la población general.[4,5,6] La prevalencia estimada oscila entre 1 en 31 000 y 1 en 91 000 personas.[5,6,7,8] Es difícil obtener una cuantificación precisa de esta cifra porque exigiría el uso de exámenes de detección generalizados en todos los familiares consanguíneos en riesgo de cada una de las personas con diagnóstico de enfermedad de VHL. El gran número de variantes patógenas distintivas en este pequeño gen de 3 exones indica que la mayoría de los grupos familiares no se originaron en un solo fundador.

Penetrancia de variantes patógenas

Las variantes patógenas de VHL son muy penetrantes, se observan manifestaciones en más del 90 % de los portadores a la edad de 65 años.[4] Casi todos los portadores desarrollan uno o más tipos de neoplasias asociadas a la enfermedad de VHL.

Factores de riesgo de la enfermedad de Von Hippel-Lindau

Cada uno de los descendientes (de ambos sexos) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo con la variante patógena de VHL del progenitor afectado. (Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico genético en este resumen).

Correlaciones entre genotipo y fenotipo

Los tipos específicos de variantes patógenas que conducen a las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL abarcan variantes de cambio de sentido, variantes sin sentido, variantes de cambio en el marco de lectura; inserciones, deleciones parciales o completas; y variantes del sitio de empalme de VHL. La alteración específica a veces repercute en las manifestaciones clínicas. Se han descrito 2 fenotipos clínicos principales de la enfermedad de VHL. El tipo 1, que a menudo se vincula con deleciones génicas grandes, se caracteriza por la aparición de todas las lesiones asociadas a la enfermedad de VHL, excepto el feocromocitoma. El tipo 2, que por lo general se vincula con variantes de cambio de sentido, se caracteriza por la aparición de todas manifestaciones clínicas, incluso el feocromocitoma. El fenotipo clínico del tipo 2 se subdivide en tipo 2A (riesgo bajo de carcinoma de células renales [RCC]), tipo 2B (riesgo alto de RCC) y tipo 2C (sin RCC, con un cuadro clínico predominante caracterizado por hemangioblastoma del sistema nervioso central y feocromocitoma). En general, el riesgo de RCC se correlaciona con la pérdida de la regulación del factor inducible por hipoxia 2-alfa (HIF2-α) a cargo de la variante germinal de VHL específica.[9,10,11,12] Las alteraciones específicas a veces son útiles para la segregación del riesgo; no obstante, existe bastante superposición y, por lo general, no se recomienda la vigilancia adaptada al fenotipo.

Variantes patógenas de novo y mosaicismo

Cuando se diagnostica la enfermedad de VHL en una persona cuyos antepasados (progenitores biológicos y familia extensa) no tienen la enfermedad de VHL, es posible que el caso se explique por la aparición de una variante patógena de VHLde novo (nueva) en la persona afectada. Se calcula que los pacientes con diagnóstico de enfermedad de VHL sin historia familiar compatible con esta enfermedad, representan cerca del 23 % de los grupos familiares con enfermedad de VHL.[13] Una variante nueva, por definición, es un evento poscigótico porque no se transmitió de un progenitor.

Dependiendo del estadio de la embriogénesis en la que surge la variante nueva, es posible que aparezcan diferentes linajes de células somáticas portadoras de la variante, lo que influye en el grado de mosaicismo. El mosaicismo se produce cuando 2 o más líneas celulares en una misma persona difieren en su genotipo; todas estas líneas celulares provienen del mismo cigoto.[14] Si la variante poscigótica afecta la línea celular gonadal, hay riesgo de transmitir una variante germinal a la descendencia.[13]

Trastornos alélicos

La policitemia asociada al gen VHL (también conocida como eritrocitosis familiar de tipo 2 o policitemia de Chuvash) es un trastorno sanguíneo autosómico recesivo raro causado por variantes patógenas homocigóticas o heterocigóticas compuestas del gen VHL en el que las personas afectadas presentan un número anormalmente alto de eritrocitos (policitemia). Las personas con esta afección tienen variantes patógenas bialélicas del gen VHL. En un principio se creía que los tumores sindrómicos típicos de la enfermedad de VHL no se presentaban en estas personas afectadas.[15,16,17]

Otras alteraciones genéticas

En el RCC esporádico, la inactivación del gen VHL debida a mutación es el acontecimiento molecular más frecuente. Además de la inactivación de VHL, los tumores del carcinoma renal de células claras (ccRCC) esporádico a menudo albergan variantes de otros genes, como PBRM1, SETD2 y BAP1.[18,19] En el ccRCC esporádico, la inactivación de PBRM1, SETD2 y BAP1 causada por mutaciones en estos genes se consideran lesiones secundarias («segundos golpes») que se presentan después de las alteraciones de VHL, y que contribuyen a la formación y el crecimiento de este cáncer.[20,19] Las variantes germinales patógenas de PBRM1 y BAP1 causan formas hereditarias de ccRCC.[21] La función de PBRM1, BAP1 y SETD2 en la formación y progresión del ccRCC asociado a la enfermedad de VHL está en investigación.

Referencias:

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Aspectos de la biología molecular

Aspectos de la biología molecular

El gen supresor de tumores VHL codifica 2 proteínas: una proteína de 213 aminoácidos (pVHL30) y una proteína de 154 aminoácidos; esta última se produce a partir de traducción interna.[1] La función más conocida de pVHL es la regulación de la actividad del factor inducible por hipoxia (HIF), que ejerce supresión tumoral. Otras funciones notificadas de pVHL son la regulación de la formación de matriz extracelular, la maduración de los microtúbulos y del centrosoma, y la inactivación de p53.[2,3,4,5] Estas funciones se describen mejor en los párrafos que siguen.

Factores inducibles por hipoxia 1-α y 2-α

La pVHL regula las concentraciones celulares de las proteínas HIF1-α y HIF2-α actuando como un sitio de reconocimiento del sustrato HIF, una parte del complejo de la ubiquitina–ligasa E3.[5] En condiciones normóxicas, HIF1-α y HIF2-α sufren hidroxilación enzimática mediada por las prolil–hidroxilasas intracelulares. Las subunidades de HIF hidroxiladas se adhieren al complejo proteico VHL, que está unido mediante enlace covalente a la ubiquitina, y son degradadas por el proteasoma S26.[6,7]

La hipoxia inactiva las prolil–hidroxilasas, lo que conduce a la falta de hidroxilación de HIF. Las HIF1-α y HIF2-α no hidroxiladas no se unen al complejo proteico VHL para la ubiquitinación y, por lo tanto, se acumulan. Las concentraciones constitutivamente altas de HIF1-α y HIF2-α aumentan la transcripción de una variedad de genes, entre ellos, genes de factores de crecimiento y factores angiogénicos, enzimas del metabolismo intermediario y genes que promueven fenotipos celulares con características de pluripotencialidad (stemness).[8]

Los HIF1-α y HIF2-α exhiben características funcionales diferentes que contrastan de manera parcial. En el contexto del carcinoma de células renales (RCC), se observa que el gen EPAS1, también conocido como HIF2A, actúa como oncogén, mientras que el gen HIF1A actúa como gen supresor de tumores. Al parecer HIF2-α aumenta de manera preferencial la actividad de Myc, mientras que HIF1-α inhibe la actividad de Myc.[9] Se demostró que el factor asociado a hipoxia aumenta la transactivación de HIF2-α [10] y la inestabilidad de HIF1-α.[11] La pérdida preferencial del cromosoma 14q, el locus del gen HIF1A, disminuye las concentraciones de la proteína HIF1-α.[12]

En varios estudios con modelos de animales transgénicos o con xenoinjertos se observó que la inactivación de HIF2-α por parte de pVHL es necesaria y suficiente para la actividad de supresión de tumores de las proteínas pVHL. En la actualidad, HIF2-α se ha consolidado como una diana terapéutica para las neoplasias asociadas a la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).[13,14,15] Se están probando inhibidores específicos de HIF2-α en ensayos preclínicos y clínicos.[16,17,18]

Regulación de microtúbulos y control de cilios del centrosoma

Los datos emergentes apuntan a la importancia del control mediado por pVHL del cilio primario y el ciclo ciliar del centrosoma. El cilio primario inmóvil actúa como un mecanosensor, regula la señalización celular y controla el comienzo de la mitosis celular.[19] La pérdida de la función del cilio primario conlleva pérdida de la capacidad de la célula de mantener la polaridad celular planar, lo que eventualmente produce formación de quistes.[20] La pérdida de pVHL conlleva la pérdida del cilio primario.[21] La pVHL se une a los microtúbulos y los estabiliza [22] por un mecanismo dependiente de la glucógeno–sintetasa 3.[23] La pérdida de pVHL, o la expresión de una variante de pVHL en las células, también conlleva inestabilidad de los microtúbulos astrales, desregulación del punto de control de ensamblaje del huso mitótico y aumento de la aneuploidía.[4]

Control del ciclo celular

En líneas celulares con inactivación de VHL, se observó que después de la privación de pVHL la reintroducción de pVHL detiene el ciclo celular y aumenta la expresión de p27.[2] Además, pVHL desestabiliza Skp2, y aumenta p27 en respuesta al daño en el DNA.[24] La ubicación nuclear y la intensidad de p27 es inversamente proporcional al grado tumoral.[25] La pVHL se une [26] a p53 y facilita su fosforilación de manera dependiente de ATM.[27]

Control de la matriz extracelular

Se necesita pVHL funcional para el ensamblaje adecuado de la matriz de fibronectina extracelular.[28] Además, la fosforilación de pVHL regula la unión de la fibronectina y su secreción al espacio extracelular.[29]

Regulación de la autofagia oncogénica

En el carcinoma renal de células claras (ccRCC), la actividad del receptor de potencial transitorio de melastatina 3 (TRPM3) estimula, mediante múltiples mecanismos complementarios, la autofagia oncogénica dependiente de las proteínas 1 asociadas a microtúbulos, de cadena ligera, 3 α y β (LC3A y LC3B). El supresor de tumores VHL inhibe esta autofagia oncogénica de manera coordinada a través de la actividad de miR-204, que se expresa a partir del intrón 6 del gen codificador de TRPM3. La TRPM3 representa una diana aprovechable para el tratamiento del ccRCC.[30,31]

Modelos animales de enfermedad de Von Hippel-Lindau

Los ratones con inactivación de Vhl mueren dentro del útero. Los ratones heterocigóticos para Vhl presentan lesiones vasculares en el hígado similares a hemangioblastomas.[32] La inactivación condicional específica del gen Vhl en el riñón de ratón produce quistes similares a los de la enfermedad de VHL, pero no origina RCC. La inactivación coordinada de Vhl y Pten conlleva una tasa más alta de formación de quistes, pero no se observa RCC evidente.[33] Los homólogos murinos de la variante patógena Vhl R200W producen policitemia en ratones, una fenocopia de la policitemia de Chuvash.[34] El descubrimiento de posibles nuevos genes supresores de tumores que están inactivados en el RCC, como PBRM1,[35]SETD2,[36] y BAP1,[37] ofrecen nuevas vías para el desarrollo de modelos animales relevantes de al menos alguna de las manifestaciones de la enfermedad de VHL.

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Manifestaciones clínicas

Manifestaciones clínicas

Intervalos de edad y riesgo acumulado de diferentes neoplasias asociadas a la enfermedad

La edad de inicio de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) varía entre familias y miembros de la misma familia. En este hecho se basan las directrices sobre la edad de inicio y la frecuencia de los exámenes de vigilancia presintomática. De todas las manifestaciones de la enfermedad de VHL, los hemangioblastomas de retina y los feocromocitomas son los que se presentan a una edad más temprana; por lo tanto, se recomiendan exámenes de detección en niños menores de 10 años. Por lo menos en un estudio se demostró que la incidencia de las lesiones nuevas varía según la edad del paciente, la variante patógena subyacente y el órgano afectado.[1] En el Cuadro 1 se enumeran ejemplos de la mediana de edad y los intervalos de edad para las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL.

Cuadro 1. Neoplasias de la enfermedad de Von Hippel-Lindau: Media de edad en el momento del diagnóstico y riesgo acumulado en pacientes afectadosa,b
Neoplasia Media de edad (intervalo) en años Riesgo acumulado (%)
a Adaptado de Choyke et al.[2]y Lonser et al.[3]
b Se dispone de datos limitados sobre los cistoadenomas de ligamento ancho, ligamento redondo y epidídimo.
Carcinoma de células renales 37 (16–67) 24–45
Feocromocitoma 30 (5–58) 10–20
Tumor o quiste de páncreas 36 (5–70) 35–70
Hemangioblastoma de retina 25 (1–67) 25–60
Hemangioblastoma de cerebelo 33 (9–78) 44–72
Hemangioblastoma de tronco encefálico 32 (12–46) 10–25
Hemangioblastoma de médula espinal 33 (12–66) 13–50
Tumor de saco endolinfático 22 (12–50) 10

(Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico clínico en este resumen).

Fenotipos familiares de la enfermedad de Von Hippel-Lindau

Se han descrito 4 tipos clínicos de la enfermedad de VHL. En 1991, los investigadores clasificaron la enfermedad de VHL en tipo 1 (sin feocromocitoma) y tipo 2 (con feocromocitoma).[4] En 1995, la enfermedad de VHL de tipo 2 se subdividió en enfermedad de tipo 2A (con feocromocitoma, pero sin carcinoma de células renales [RCC]) y enfermedad de tipo 2B (con feocromocitoma y RCC).[5] En 2001, se notificó la enfermedad de VHL de tipo 2C (con feocromocitoma aislado, pero sin hemangioblastoma ni RCC).[6] Estos fenotipos específicos de la enfermedad de VHL se resumen en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Clasificación genotípica y fenotípica de las familias con enfermedad de Von Hippel-Lindaua
Tipo Características definitorias
RCC = carcinoma de células renales.
a Cada uno de los subtipos de enfermedad de VHL puede incluir otras manifestaciones, como hemangioblastomas del sistema nervioso central; hemangioblastomas de retina; quistes renales; quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas; tumores de saco endolinfático; además de cistoadenomas de epidídimo (varones) y de ligamento ancho (mujeres).
1 Ausencia de feocromocitomas
Carcinoma de células renales
2A Feocromocitomas
Riesgo bajo de RCC
2B Feocromocitomas
Riesgo alto de RCC
2C Feocromocitomas
Ausencia de RCC

Referencias:

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Manifestaciones tisulares

Manifestaciones tisulares

Más del 55 % de las personas afectadas por la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) solo presentan múltiples quistes de células renales. Los carcinomas de células renales (RCC) asociados a la enfermedad de VHL suelen ser multifocales y bilaterales, y están formados por una combinación de masas quísticas y sólidas.[1] En personas con enfermedad de VHL, se notificó un riesgo acumulado de RCC del 24 % al 45 %. En la enfermedad de VHL, los RCC miden menos de 3 cm, tienden a ser de grado bajo (grado nuclear de Fuhrman 2) y de invasión mínima;[2] sin embargo, su tasa de crecimiento es muy variable.[3] En una investigación de 228 lesiones renales en 28 pacientes seguidos durante por lo menos 1 año, se observó que la transición de un quiste simple a una lesión sólida fue infrecuente.[1] Los quistes complejos y las lesiones sólidas contenían tejido neoplásico uniformemente extendido. Estos datos sirven para ayudar a predecir la progresión de las lesiones renales en pacientes con enfermedad de VHL. En la Figura 1 se observan tumores renales bilaterales en un paciente con enfermedad de VHL.

Vista de un corte transversal del cuerpo donde se observan tumores en ambos riñones. En el riñón izquierdo se ve un tumor con un componente quístico oscuro y en el riñón derecho se ve un tumor predominantemente sólido.

Los tumores que miden más de 3 cm quizás aumenten de grado a medida que crecen, y es posible que metastaticen.[3,4] Los RCC suelen permanecer asintomáticos durante periodos prolongados.

Además, es posible que los pacientes presenten quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas.[5] Los quistes y los cistoadenoma pancreáticos no son malignos, pero los tumores neuroendocrinos de páncreas exhiben características de malignidad y a menudo se extirpan cuando miden 3 cm o más (2 cm si están en la cabeza del páncreas).[6] En una revisión de la historia natural de los tumores neuroendocrinos de páncreas se registró que estos tumores a veces presentan características de crecimiento no lineal.[7]

Hemangioblastomas de retina

Las manifestaciones en la retina se notificaron por primera vez hace más de 100 años, y fueron uno de las primeros elementos descritos para la enfermedad de VHL. Los hemangioblastomas de retina (que también se llaman angiomas capilares de retina) son una de las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad de VHL y se presentan en más del 50 % de los pacientes.[8] El compromiso de la retina es una de las manifestaciones más tempranas de la enfermedad de VHL, con una mediana de edad de inicio a los 25 años.[5,9] Estos tumores son la primera manifestación de la enfermedad de VHL en casi el 80 % de las personas afectadas y a veces surgen en niños de tan solo 1 año.[5,10,11] Los hemangioblastomas de retina esporádicos son raros; en un estudio de registro se notificó que el 84 % de estos tumores se vincularon con la enfermedad de VHL.[12]

Los hemangioblastomas de retina surgen más a menudo en la periferia de la retina, pero también aparecen en otros lugares como el nervio óptico, un lugar mucho más difícil de tratar. Los hemangioblastomas de retina se ven como tumores esféricos de color naranja brillante con un suministro vascular tortuoso. Casi el 50 % de los pacientes tienen hemangioblastomas de retina bilaterales.[8] La mediana de lesiones por ojo afectado es de alrededor de 6.[13] Otras lesiones en la retina de pacientes con enfermedad de VHL son los hamartomas vasculares de retina y los tumores vasculares planos ubicados en la superficie de la retina.[14]

Los estudios longitudinales son importantes para comprender la evolución natural de estos tumores. Si no se tratan, los hemangioblastomas de retina a veces son una fuente importante de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL. Cerca del 8 % de los pacientes [8] presentará ceguera debida a varios mecanismos como maculopatía secundaria; esto quizás contribuya al desprendimiento de retina o directamente causa neurodegeneración de la retina.[15] Los pacientes con lesiones sintomáticas por lo general presentan un número alto de hemangioblastomas de retina, que a menudo son grandes. En los estudios de seguimiento a largo plazo se demostró que la mayoría de las lesiones crecen lentamente y que las lesiones nuevas son infrecuentes.[13,16]

Hemangioblastomas de cerebelo y médula espinal

Los hemangioblastomas son la manifestación más común en los pacientes con enfermedad de VHL y afectan a más del 70 % de las personas. En un estudio prospectivo se evaluó la evolución natural de los hemangioblastomas.[17] La media de edad en el momento del inicio de los hemangioblastomas del sistema nervioso central (SNC) es 29,1 años (intervalo, 7–73 años).[18] Los hemangioblastomas del SNC se observaron con mayor frecuencia en el cerebelo (45 %), la médula espinal (36 %), la cola de caballo (11 %) y el tronco encefálico (7 %).[19] Aunque los hemangioblastomas esporádicos son casi siempre solitarios por naturaleza, las lesiones en el SNC asociadas a la enfermedad de VHL a menudo son multifocales. Luego de una media de seguimiento de 7 años, el 72 % de 225 pacientes estudiados presentaron lesiones nuevas.[19] En las Figuras 2 y 3 se observan hemangioblastomas de cerebelo y médula espinal, respectivamente, en pacientes con enfermedad de VHL.

En la imagen se observan tres paneles. En el panel de la izquierda se muestra una vista sagital de dos lesiones prominentes de color claro en el tronco encefálico y el cerebelo. En el panel del medio se muestra una vista axial de una lesión prominente en el tronco encefálico. En el panel de la derecha se muestra una vista axial de una lesión en el cerebelo con un componente quístico que se ve como un área grande y oscura.

Vista sagital del cuello donde se observan varias lesiones de color claro en la médula espinal.

Feocromocitomas y paragangliomas

La tasa de formación de feocromocitomas en pacientes con enfermedad de VHL es del 25 % al 30 %.[20,21] De los pacientes con feocromocitomas asociados a la enfermedad de VHL, el 44 % presentó enfermedad en ambas glándulas suprarrenales.[22] La tasa de transformación maligna es muy baja. Las concentraciones de normetanefrina en plasma y orina suelen ser altas en pacientes con enfermedad de VHL,[23] y alrededor de dos tercios presentarán manifestaciones físicas como hipertensión, taquicardia y palpitaciones.[20] Los pacientes con una pérdida parcial de la función de VHL (enfermedad de tipo 2) exhiben un riesgo más alto de feocromocitomas que los pacientes que pierden por completo la función de VHL (enfermedad de tipo 1); estos últimos casi nunca presentan feocromocitoma.[20,24,25,26] En una cohorte de 182 pacientes con feocromocitomas y paragangliomas no vinculados con un diagnóstico de enfermedad de VHL, solo se encontró una variante patógena germinal de VHL en 1 paciente.[27]

Los paragangliomas son raros en los pacientes con enfermedad de VHL, pero a veces se presentan en la cabeza, el cuello o el abdomen.[28] En una revisión de pacientes con enfermedad de VHL que presentaron feocromocitomas o paragangliomas, se descubrió que como cuadro clínico inicial el 90 % de los pacientes presentó feocromocitomas y solo el 19 % presentó un paraganglioma.[22]

La media de edad en el momento del diagnóstico de los feocromocitomas y paragangliomas es de alrededor de 30 años.[21,29] En una serie, el diagnóstico en los pacientes con múltiples tumores se estableció casi 10 años más temprano que en los pacientes con lesiones solitarias (19 vs. 34 años; P < 0,001).[29] En una cohorte, el diagnóstico de feocromocitoma se determinó en pacientes tan jóvenes como 5 años,[21] lo que justifica obtener pruebas tempranas. En una cohorte de 273 pacientes con feocromocitomas, todos tenían concentraciones elevadas de normetanefrinas en plasma.[21]

Manifestaciones pancreáticas

Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan múltiples cistoadenomas, tumores neuroendocrinos y quistes pancreáticos.[9] Estos pacientes no exhiben un aumento del riesgo de adenocarcinoma de páncreas. Los cistoadenomas serosos son tumores benignos que no exigen intervención. Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan muchos quistes pancreáticos, pero es muy infrecuente que causen obstrucción biliar sintomática. Casi siempre se mantiene el funcionamiento endocrino; sin embargo, los pacientes con enfermedad quística extensa tal vez necesiten cirugía pancreática y administración de suplementos exocrinos.

Los tumores neuroendocrinos de páncreas por lo general no son funcionantes, pero a veces metastatizan (a los ganglios linfáticos y al hígado). El riesgo de metástasis de los tumores neuroendocrinos de páncreas se analizó en una cohorte grande de pacientes, donde se encontró una media de edad de diagnóstico de 38 años (intervalo, 16–68 años).[30] El riesgo de metástasis fue más bajo en los pacientes con lesiones primarias pequeñas (≤3 cm), en pacientes sin una variante patógena en el exón 3, y en quienes tenían tumores con tiempo de duplicación bajo (>500 días). Es posible vigilar la evolución de los tumores neuroendocrinos de páncreas no funcionantes mediante imágenes, y se indica una intervención cuando los tumores alcanzan un tamaño de 3 cm. Se puede considerar la cirugía para las lesiones en la cabeza del páncreas de un tamaño más pequeño con el fin de limitar la complejidad operatoria.

Tumores de saco endolinfático

Los tumores de saco endolinfático son tumores adenomatosos del conducto endolinfático o del saco endolinfático en la parte posterior del peñasco.[31] Los tumores de saco endolinfático esporádicos son raros, pero se observan en imágenes en el 11 % al 16 % de los pacientes con enfermedad de VHL. Aunque estos tumores no producen metástasis, son invasores a nivel local, y erosionan el peñasco y las estructuras del oído interno.[31,32] Cerca del 30 % de los pacientes con enfermedad de VHL y tumores de saco endolinfático exhiben lesiones bilaterales.[31,33]

Los tumores de saco endolinfático son una causa importante de morbilidad en pacientes con enfermedad de VHL. Los tumores de saco endolinfático evidentes en las imágenes producen muchos síntomas, entre ellos, hipoacusia (95 % de los pacientes); acúfenos (92 %); síntomas vestibulares, como vértigo y desequilibrio (62 %); plenitud auditiva (29 %) y paresia facial (8 %).[31,32] En cerca de la mitad de los pacientes, los síntomas (en especial, la hipoacusia) aparece de manera súbita, posiblemente por una hemorragia dentro del laberinto.[32] La hipoacusia y la disfunción vestibular en los pacientes con enfermedad de VHL también pueden aparecer en ausencia de indicios radiológicos de tumores de saco endolinfático (alrededor del 60 % de todos los pacientes sintomáticos), se piensa que esto se debe a tumores microscópicos en el saco endolinfático.[31]

La hipoacusia vinculada a los tumores de saco endolinfático suele ser irreversible. Las imágenes seriadas para la detección temprana de los tumores de saco endolinfático en pacientes asintomáticos y la resección de lesiones evidentes en las imágenes radiológicas son componentes importantes de la atención de pacientes con enfermedad de VHL.[34,35] La resección quirúrgica mediante una petrosectomía retrolaberíntica posterior a menudo es curativa y tal vez prevenga el inicio o el empeoramiento de la hipoacusia; además a veces mejora los síntomas vestibulares.[32,34]

Cistoadenomas papilares de ligamento ancho o de ligamento redondo

A veces aparecen tumores de ligamento ancho en mujeres con enfermedad de VHL, estos se conocen como cistoadenomas papilares. Estos tumores son muy raros, se han notificado menos de 20 casos en la bibliografía.[36] Los cistoadenomas papilares son idénticos desde el punto de vista histológico a los cistoadenomas de epidídimo, que son comunes en hombres con enfermedad de VHL.[37] Una diferencia importante es que los cistoadenomas papilares se observan, de manera casi exclusiva, en pacientes con enfermedad de VHL, mientras que los cistoadenomas de epidídimo también ocurren de manera esporádica.[38] Estos tumores a menudo son quísticos, y aunque a veces son grandes, por lo general tienen un comportamiento de crecimiento lento.

Cistoadenomas de epidídimo

Los quistes de epidídimo llenos de líquido, o espermatoceles, son muy comunes en los hombres adultos. En los pacientes con enfermedad de VHL, a veces se forman neoplasias quísticas más complejas en el epidídimo conocidas como cistoadenomas papilares, que son raros en la población general. Mas de un tercio de todos los casos de cistoadenomas de epidídimo notificados en la bibliografía médica, y la mayoría de los casos de cistoadenomas bilaterales corresponden a pacientes con enfermedad de VHL.[39] Estas lesiones bien circunscritas contienen cantidades variables de componentes quísticos y papilares recubiertos por células claras epiteliales cúbicas o cilíndricas.[40] En los pacientes sintomáticos, la presentación más común del cistoadenoma de epidídimo es una masa escrotal indolora de crecimiento lento. El diagnóstico diferencial de los tumores de epidídimo abarca el tumor adenomatoide (tumor más común en este sitio), el ccRCC metastásico y el mesotelioma papilar.[41]

En una serie pequeña, el análisis histológico no reveló características que suelen asociarse con una neoplasia maligna, como figuras mitóticas, pleomorfismo nuclear y necrosis. Las lesiones exhibieron una positividad fuerte para CK7 y negatividad para RCC. Todos los tumores fueron positivos para la anhidrasa carbónica IX (CAIX). En la mayoría de los casos fueron positivos para PAX8. Estas características evocan el RCC papilar de células claras, una forma relativamente benigna de RCC sin potencial metastásico conocido.[37]

Referencias:

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Atención médica

Atención médica

Evaluación del riesgo para la enfermedad de Von Hippel-Lindau

El principal factor de riesgo para la enfermedad de VHL (o cualquiera de las formas hereditarias de cáncer renal en estudio) es la presencia de un familiar afectado por la enfermedad. Durante la evaluación del riesgo también se debe considerar el sexo y la edad de aparición de algunas neoplasias específicas asociadas a la enfermedad de VHL. Por ejemplo, los feocromocitomas a veces aparecen durante la niñez temprana,[1] incluso tan temprano como a los 8 años de edad.[2] Los hallazgos clínicos de la enfermedad de VHL que son específicos según el sexo incluyen el cistoadenoma de epidídimo en varones (10–26 %), que son prácticamente patognomónicos de la enfermedad de VHL, en especial, cuando son bilaterales; además, estos tumores son raros en la población masculina general. Los quistes de epidídimo también son frecuentes en la enfermedad de VHL, pero se han notificado en el 23 % de la población general de hombres, lo que les resta valor para determinar el diagnóstico.[1] Las mujeres exhiben lesiones similares, desde el punto de vista histológico, a los cistoadenomas que surgen en el ligamento ancho.[1]

Cada descendiente (hombre o mujer) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo variante de VHL del progenitor afectado. El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Es posible diagnosticar la enfermedad de VHL cuando un paciente tiene uno o más tumores específicos de esta enfermedad (por ejemplo, hemangioblastoma del sistema nervioso central [SNC] o de retina, feocromocitoma o carcinoma renal de células claras [ccRCC]) y su historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL.

Pruebas genéticas

Se debe informar a los familiares en riesgo sobre la posibilidad de hacer pruebas genéticas para la enfermedad de VHL. A cualquier familiar con diagnóstico clínico de enfermedad de VHL o que exhiba signos y síntomas de enfermedad de VHL se le ofrece inicialmente una prueba genética. En más del 99 % de las familias afectadas por la enfermedad de VHL se detectan variantes patógenas germinales de VHL. El análisis de la secuencia de los 3 exones detecta variantes puntuales en el gen VHL (~72 % de todas las variantes patógenas).[3] Las deleciones casi siempre se detectan mediante secuenciación de última generación (NGS), y se confirman con micromatrices cromosómicas dirigidas o amplificación múltiple de sondas dependiente de ligamiento. La hibridación genómica comparativa de matrices también se utiliza para identificar desequilibrios genómicos. Hay evidencia anecdótica de la utilidad de la NGS en casos de sospecha de mosaicismo después de obtener un resultado negativo en una prueba genética de VHL.[4]

En primer lugar, se proporciona asesoramiento genético con análisis de las implicaciones médicas, económicas y psicosociales para el paciente y sus familiares consanguíneos. Después del asesoramiento, el paciente puede elegir de manera voluntaria someterse a pruebas tras un consentimiento informado. Se administra orientación adicional en el momento de comunicar los resultados al paciente. Cuando se identifica un variante patógena de VHL en una persona, los familiares biológicos que obtienen un resultado negativo para la misma variante patógena no son portadores del rasgo (es decir, son resultados negativos verdaderos) y no están predispuestos a las manifestaciones de la enfermedad de VHL. Es igualmente importante indicar que los hijos de familiares que obtienen un resultado negativo verdadero tampoco están en riesgo de enfermedad de VHL. Por lo tanto, no necesitan pruebas clínicas durante el resto de la vida.[5]

Diagnóstico genético

La presencia de una variante patógena germinal del gen VHL se considera suficiente para establecer el diagnóstico genético. Por lo tanto, la persona exhibe una predisposición a presentar manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL, y confiere un riesgo del 50 % de transmitir la variante patógena de VHL a cada descendente. Se ha establecido una asociación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL para cerca de 400 variantes patógenas únicas del gen VHL, su presencia verifica la causalidad patógena de la variante. La evaluación genética para el diagnóstico en una familia que no ha sido sometida a pruebas por lo general comienza en una persona con diagnóstico clínico. Si se identifica una variante patógena de VHL, esa variante patógena específica se convierte en el marcador de DNA para someter a pruebas a otros familiares biológicos. Se presentan casos donde una persona cumple con los criterios clínicos diagnósticos de la enfermedad de VHL, pero no se encuentra una variante patógena de VHL en las pruebas; en esos casos, si la historia familiar tampoco es compatible con esta enfermedad, entonces es posible que la causa sea una variante patógena de novo o un mosaicismo. Esto último se detecta mediante una prueba genética en otros tejidos corporales, como fibroblastos de la piel o células exfoliadas de la mejilla.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos (consultar el Cuadro 3). Si la historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL, entonces es posible establecer un diagnóstico clínico en un familiar que no se evaluó antes cuando presenta uno o más tumores específicos relacionados con la enfermedad de VHL (por ejemplo, hemangioblastoma del SNC o hemangioblastoma de retina, feocromocitoma, ccRCC o tumor de saco endolinfático). Si la historia familiar no es compatible con la enfermedad de VHL, entonces el diagnóstico clínico requiere que el paciente presente 2 o más hemangioblastomas en el SNC, un hemangioblastoma en el SNC acompañado de un tumor visceral o un tumor de saco endolinfático. Para obtener más información, consultar el Cuadro 3.[5,6,7]

En 1998, se notificaron variantes patógenas germinales identificadas en una cohorte de 93 familias con enfermedad de VHL. Desde entonces, el diagnóstico de la enfermedad de VHL se ha basado en una combinación de manifestaciones clínicas y pruebas genéticas para las variantes patógenas de VHL identificadas en familias. La estrategia diagnóstica difiere en cada miembro de la familia. En el Cuadro 3 se resume un abordaje combinado de pruebas genéticas y diagnóstico clínico.

Cuadro 3. Abordajes diagnósticos de la enfermedad de Von Hippel-Lindau en personas con historia familiar compatible o sin esta
Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL Pruebas genéticas Diagnóstico clínico Exigencias para el diagnóstico clínico
SNC = sistema nervioso central; ccRCC = carcinoma renal de células claras
Adaptado y actualizado de Glenn et al.[7]y de Pithukpakorn y Glenn.[5]
Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL Prueba de DNA para la misma variante patógena del genVHLque se detectó antes en uno o más familiares biológicos afectados. Cuando se desconoce la variante patógena del genVHLen un familiar biológico. Uno o más de los siguientes elementos se necesitan para determinar el diagnóstico:
- Cistoadenomas de epidídimo o ligamento ancho
- Hemangioblastoma del sistema nervioso central
- Carcinoma renal de células claras multifocal
- Feocromocitoma
- Hemangioblastomas de retina
- Tumor neuroendocrino de páncreas
- Quistes pancreáticos o cistoadenomas
- Tumor de saco endolinfático
Sin historia familiar compatible con enfermedad de VHL Es posible que se obtenga un resultado negativo para la variante patógena deVHL, si la variante es poscigótica (por ejemplo, mosaicismo deVHL) Cuando se desconoce la variante patógena deVHLo se obtuvo un resultado negativo en la prueba germinal, pero hay signos clínicos compatibles con la enfermedad de VHL Se necesitan uno o ambos de los siguientes elementos para establecer el diagnóstico clínico:
- Hemangioblastoma del sistema nervioso central
- Hemangioblastomas de retina
Si solo se presenta una de las opciones anteriores, también se debe observar uno de los siguientes elementos:
- Carcinoma renal de células claras
- Feocromocitoma
- Quistes pancreáticos o cistoadenomas
- Tumor de saco endolinfático
- Cistoadenomas de epidídimo o ligamento ancho

Exámenes para la detección temprana de las manifestaciones de la enfermedad

Hay directrices para obtener exámenes de detección con diferentes manifestaciones de la enfermedad de VHL. En general, estas recomendaciones parten de la opinión y el consenso de expertos; la mayoría no se basan en la evidencia. Estas modalidades a veces se utilizan en el ámbito clínico para las pruebas diagnósticas iniciales y también para la vigilancia periódica de personas en riesgo con el fin de detectar de manera temprana neoplasias en desarrollo. Se recomienda realizar de manera periódica exámenes de detección presintomáticos en las personas en riesgo. Las personas en riesgo son todas las que obtienen resultados positivos para una variante patógena de VHL y aquellas que tienen familiares biológicos con enfermedad de VHL aunque decidan no someterse a una prueba de una variante patógena de VHL. El riesgo de heredar una variante patógena de VHL en estas personas llega hasta el 50 %.

Nivel de evidencia: 5

Tratamiento de las manifestaciones de la enfermedad

Tratamiento de los tumores renales

Intervenciones quirúrgicas

El tratamiento de la enfermedad de VHL ha cambiado bastante a medida que los médicos aprendieron a equilibrar el riesgo de diseminación del cáncer y minimizar la morbilidad renal. Algunas de las series quirúrgicas iniciales se enfocaron en nefrectomía radical bilateral para los tumores renales, seguida de trasplante renal.[8,9] La cirugía conservadora de nefronas se introdujo a mediados de la década de 1980 para la enfermedad de VHL después de que varios grupos notificaron un riesgo bajo de diseminación del cáncer con abordaje quirúrgico menos radical.[10,11] En 1995, en una gran serie multinstitucional se demostró que la cirugía conservadora de nefronas conlleva una excelente supervivencia específica del cáncer en pacientes con carcinoma de células renales.[12] Debido a múltiples informes de desenlaces excelentes, la cirugía conservadora de nefronas ahora se considera el estándar de atención quirúrgica cuando es posible desde el punto de vista técnico. Con el tiempo, se ha perfeccionado la técnica de la cirugía conservadora de nefronas para los pacientes con enfermedad de VHL a fin de minimizar el daño al parénquima normal adyacente. En la cirugía conservadora de nefronas tradicional, se obtiene un margen amplio de tejido; sin embargo, una técnica más nueva, llamada enucleación, permite conservar gran parte del parénquima normal adyacente.[13]

Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan docenas de tumores renales; por lo tanto, es posible que no sea factible la extirpación de toda la enfermedad visible. Con el fin de reducir al mínimo la morbilidad derivada de múltiples procedimientos quirúrgicos, la disminución del funcionamiento renal y el riesgo de progresión a distancia, se ha buscado un método que equilibre el tratamiento para evitar sobretratar o subtratar. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) evaluó un umbral de tamaño específico como desencadenante para llevar a cabo la intervención quirúrgica. En una evaluación de 52 pacientes tratados en el momento en el que la lesión sólida más grande alcanzó un tamaño de 3 cm, se demostró ausencia de indicios de metástasis a distancia o necesidad de terapia de reemplazo renal al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses.[14] En series retrospectivas subsiguientes se reforzó la importancia de este umbral de 3 cm: en un estudio de 108 pacientes, ninguno exhibió indicios de diseminación a distancia del tumor cuando el tamaño de los tumores tratados era de 3 cm o inferior.[15] En los pacientes con tumores que medían más de 3 cm, el 27,3 % (20 de 73) presentó recidiva a distancia.[15] En los Estados Unidos, este umbral ahora se utiliza de manera generalizada con el fin de definir el momento de la intervención quirúrgica para el ccRCC asociado a la enfermedad de VHL, aunque algunos grupos internacionales han publicado datos que apoyan la vigilancia activa de tumores que miden menos de 4 cm.[16,17,18,19] Cuando se lleva a cabo una cirugía en un paciente con enfermedad de VHL, la extirpación de tantos tumores renales como sea posible quizás retrase la necesidad de nuevas intervenciones quirúrgicas.[20] La ecografía intraoperatoria es útil para identificar y extirpar las lesiones más pequeñas.[21]

Muchos pacientes con enfermedad de VHL continuamente están desarrollando nuevos RCC y es posible que necesiten más intervenciones. Las adherencias y las cicatrices perinéfricas hacen que los procedimientos quirúrgicos subsiguientes sean más difíciles. Si bien se podría considerar un nefrectomía radical, la cirugía conservadora de nefronas sigue siendo el abordaje preferido, cuando es posible. Aunque quizás la incidencia de complicaciones sea más alta con la cirugía conservadora de nefronas repetida y de rescate, es posible que esto permita mantener un funcionamiento renal excelente y desenlaces oncológicos favorables durante el seguimiento intermedio.[22,23] Es mejor que estas cirugías se lleven a cabo en centros especializados con experiencia significativa en la atención de formas hereditarias de cáncer de riñón.[24]

Nivel de evidencia: 3di

Procedimientos de ablación

Ablación por radiofrecuencia y crioablación

Los procedimientos de ablación térmica utilizan el calentamiento o el enfriamiento extremos de la masa para destruirla. La crioablación y la ablación por radiofrecuencia se usaron por primera vez para el tratamiento de masas renales pequeñas a finales de la década de 1990.[25,26] En el caso de masas renales esporádicas, ambos procedimientos de ablación térmica logran la misma tasa de supervivencia sin recidiva, de cerca del 90 %, lo que hizo que la American Urologic Association las recomendara para los pacientes de riesgo alto con masas renales pequeñas (≤4 cm).[27] Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en pacientes con enfermedad de VHL no se han definido con claridad, y la cirugía continúa siendo la intervención más estudiada. Las procedimientos de ablación se introdujeron por primera vez para el tratamiento del RCC asociado a la enfermedad de VHL en un ensayo de fase II en el que se investigaron los efectos de la ablación en el momento de la resección de la lesión. En este estudio, se trataron 11 tumores, y se corroboró la eliminación del flujo sanguíneo a los tumores mediante ecografía intraoperatoria. En el análisis de patología definitivo se confirmó el efecto terapéutico en todos los tumores.[28] Desde entonces, algunos centros han empezado a utilizar con éxito los procedimientos de ablación térmica para el tratamiento primario y de rescate de pacientes con enfermedad de VHL.[29] En otros centros se encontró que procedimientos como la ablación por radiofrecuencia exhiben una tasa alta de fracaso y se deben reservar para los pacientes con un funcionamiento renal marginal.[30] A pesar de la falta de datos a largo plazo, estos procedimientos se han empezado a usar cada vez más en el tratamiento del RCC en pacientes con enfermedad de VHL. En un estudio de una sola institución se evaluaron las tendencias del tratamiento del RCC en 113 pacientes con enfermedad de VHL. Entre 2004 y 2009, el 43 % de los casos se trató con ablación por radiofrecuencia en este centro.[31]

Es posible que la ablación térmica desempeñe una función cada vez más importante en el entorno de la terapia de rescate para las personas con un riesgo alto de morbilidad quirúrgica. La crioablación se evaluó como un tratamiento de rescate en una serie de 14 pacientes para evitar la morbilidad de repetir una cirugía conservadora de nefronas. El cambio en el funcionamiento renal fue mínimo. Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 37 meses, se sospechó la recidiva de la lesión en solo 4 de 33 tumores (12,1 %).[32] No obstante, se debe tener en cuenta que la cirugía después de una ablación térmica es más difícil desde el punto de vista técnico y produce una tasa significativamente más alta de complicaciones posoperatorias debido a las adherencias y la cicatrización, en especial, a lo largo del tracto de las sondas de ablación.[33,34,35] En personas jóvenes que quizás necesiten tratamiento quirúrgico a lo largo de la vida, los médicos deben analizar el efecto de la ablación térmica sobre el tratamiento del RCC en el futuro.[24,36]

Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en la enfermedad de VHL no están definidas de forma clara, y la cirugía sigue siendo la intervención más estudiada. La evidencia clínica disponible indica que los procedimientos ablativos se reservan para masas renales pequeñas (≤3 cm) y de realce sólido en pacientes de edad avanzada con riesgo operatorio alto, en especial, quienes se enfrentan a una cirugía renal de rescate debido a una tasa más alta de complicaciones. La edad temprana, un tamaño de tumor superior a 4 cm, los tumores hiliares y las lesiones quísticas se consideran contraindicaciones relativas para la ablación térmica.[37,38]

Nivel de evidencia: 3di

Quimioterapia

Gran parte de los datos preclínicos que constituyen la base de las estrategias de tratamiento sistémico actual provienen del estudio de las alteraciones en VHL. Todos los ensayos aleatorizados de fase III grandes en los que se investiga la aldesleucina, los inhibidores del receptor tirosina–cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), los inhibidores de mTOR y los inhibidores de puntos de control se basan en datos del tratamiento del cáncer renal de células claras esporádico. A pesar de que solo hay estudios limitados en los que se investigan estos fármacos en población con enfermedad de VHL y cáncer de riñón metastásico, se piensa que son eficaces y que son opciones terapéuticas para estos casos. Muchos grupos están interesados en las terapias sistémicas que pueden limitar el desarrollo o la progresión de las manifestaciones de la enfermedad de VHL.

En un estudio prospectivo de 2011 se evaluó la inocuidad y la eficacia del sunitinib en pacientes con enfermedad de VHL.[39] Todos los días, durante 28 días, los pacientes recibieron 50 mg de sunitinib, seguido de 14 días de descanso del tratamiento, durante un máximo de 4 ciclos. El criterio principal de valoración fue la toxicidad. Se observó fatiga, como efecto tóxico de grado 3, en 5 pacientes (33 %) y se redujo las dosis en 10 pacientes (75 %). Se observó una respuesta significativa para el RCC, pero no para el hemangioblastoma. Entre las lesiones evaluables (18 RCC y 21 hemangioblastomas), se obtuvieron respuestas parciales en 6 lesiones de RCC (33 %), pero no se obtuvo respuesta en las lesiones de hemangioblastoma (P = 0,014). Se evaluaron las muestras almacenadas de tumores relacionados con la enfermedad de VHL para determinar la expresión de dianas relevantes para el sunitinib. La expresión de pFRS2 en tejido de hemangioblastoma fue más alta que en el tejido de RCC, por lo que surgió la hipótesis de que el tratamiento con fármacos que bloquean la vía del factor de crecimiento de fibroblastos quizá sea útil en pacientes con hemangioblastoma.[39] En un estudio retrospectivo de 14 pacientes con enfermedad de VHL y RCC, 10 de ellos con enfermedad metastásica, se demostró una respuesta significativa al sunitinib en pacientes con lesiones de RCC primarias y metastásicas. De ellos, 11 pacientes tenían hemangioblastomas de cerebelo y 8, de médula espinal. No se observó respuesta en los pacientes con hemangioblastomas.[40]

En un estudio se administró pegaptanib intravítreo, un fármaco anti-VEGF, en 5 pacientes con hemangioblastomas de retina asociados a la enfermedad de VHL.[41] En solo 2 pacientes se logró completar la terapia prevista y no se obtuvieron respuestas en los tumores primarios. Se encontró disminución del engrosamiento de retina y reducción de los exudados duros en 2 pacientes. Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados unidos aprobó el fármaco para usarlo como tratamiento de la degeneración macular, no está aprobado para el tratamiento de las lesiones de retina de la enfermedad de VHL.

Nivel de evidencia: 2

Tratamiento de los feocromocitomas

Vigilancia de los feocromocitomas

Los feocromocitomas a veces son una fuente significativa de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL debido a los efectos cardiovasculares del exceso de catecolaminas. Las personas que se someten a una cirugía o pasan por un parto sin el tratamiento médico adecuado a veces exhiben desenlaces catastróficos por el incremento masivo en la liberación de catecolaminas. Debido a que los tumores también pueden sufrir una transformación maligna, es imprescindible que esta población de pacientes se someta a vigilancia e intervención temprana. La evaluación de catecolaminas y metanefrinas y las imágenes transversales del abdomen son fundamentales para la detección temprana.

Pruebas bioquímicas

Las pruebas bioquímicas siguen siendo esenciales para la evaluación de las personas con VHL, ya que las concentraciones a menudo se encuentran elevadas en ausencia de hallazgos anatómicos en las imágenes. La evaluación comienza en la niñez; algunas pautas recomiendan iniciarlas a los 5 años de edad. Los médicos tienen la opción de obtener pruebas en plasma, en orina o de ambos tipos. Las concentraciones de catecolaminas varían mucho como resultado de la alimentación y los medicamentos; se sugiere medir los metabolitos, las metanefrinas, debido a mediciones de rendimiento más altas. La elevación cuádruple o más alta de las metanefrinas indica la presencia de feocromocitoma o paraganglioma.[42] Las personas con feocromocitomas debidos a la enfermedad de VHL a menudo exhiben solo anormalidades de las metanefrinas, mientras que otros síndromes endocrinos exhiben otro perfil funcional.[43] Para obtener más información en inglés sobre la alimentación y las pruebas bioquímicas de los feocromocitomas, consultar la sección Clinical Diagnosis of Paraganglioma (PGL) and Pheochromocytoma (PHEO) en el resumen del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Imágenes de los feocromocitomas

Las imágenes transversales se obtienen desde el principio de la 2.° década de vida para evaluar los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) y la tomografía computarizada (TC) son métodos con excelentes características de rendimiento para la detección de feocromocitomas, su sensibilidad supera el 90 %.[44] Es posible que otros estudios por imágenes sean de utilidad clínica según los resultados de los estudios bioquímicos, incluso cuando no se observan lesiones. Si bien la mayoría de los tumores que surgen en el tejido cromafín en la enfermedad de VHL son feocromocitomas, también se presentan paragangliomas en el tórax, el abdomen, la pelvis, la cabeza y el cuello.[43] Es posible obtener imágenes transversales específicas en estas áreas además de las imágenes funcionales de todo el cuerpo. Para obtener información detallada en inglés sobre los métodos de imágenes de medicina nuclear para los feocromocitomas esporádicos y hereditarios, consultar la sección Clinical Diagnosis of PGL and PHEO en el resumen del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias. En los pacientes con enfermedad de VHL, los estudios funcionales como las gammagrafías (medicina nuclear) o la tomografía por emisión de positrones (TEP), son útiles para localizar feocromocitomas cuando la sospecha es elevada y no se detecta tumor en la TC o IRM. El rendimiento de estas imágenes varía según la ubicación del tumor y los antecedentes genéticos. La gammagrafía con yodo I 123-metayodobencilguanidina acompañada de TC proporciona información anatómica y funcional con buena sensibilidad (80–90 %) y especificidad (95–100 %).[45] Otros métodos como la TEP y la TC con flúor F 18 (18F)-fluorodopa y 18F-fludesoxiglucosa también son muy útiles para la detección de tumores.[46]

Cirugía

La resección quirúrgica es el pilar del tratamiento del feocromocitoma en personas con enfermedad de VHL. Antes de la resección quirúrgica, es importante que se obtenga una evaluación endocrina detallada y se administre tratamiento alfabloqueante. A menudo, los medicamentos se deben iniciar y ajustar poco a poco antes de la cirugía para prevenir complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Preoperative management en el resumen del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Los feocromocitomas en los pacientes con enfermedad de VHL quizás se traten de manera diferente a como se tratan los pacientes con tumores esporádicos o que tienen otros síndromes de cáncer hereditario. La incidencia de bilateralidad y multifocalidad es de casi el 50 %. Hasta el momento muchos pacientes se sometieron a adrenalectomía bilateral y necesitaron terapia de reemplazo con corticoesteroides toda la vida.[47] La morbilidad del reemplazo hormonal de las glándulas suprarrenales y el desarrollo de síndrome de Cushing despertó el interés por una adrenalectomía parcial con conservación de la corteza en esta población de pacientes. Incluso después de movilización de la glándula suprarrenal con resección tumoral, esta glándula presenta bastante irrigación arterial colateral, además de drenaje venoso, lo que permite la conservación del órgano.[48] Se necesita conservar del 15 % al 30 % del volumen residual de la glándula para producir suficientes hormonas.[49] Usando los procedimientos modernos, la mayoría de las glándulas suprarrenales siguen produciendo cortisol después de una adrenalectomía parcial con conservación de corteza. Cuando queda una glándula solitaria, en una serie se demostró que 1 de 13 (8 %) pacientes necesitaron reemplazo de corticoesteroides durante toda la vida.[50]

Cuando se hace una adrenalectomía parcial en pacientes con feocromocitoma maligno preocupa la posibilidad de que quede cáncer residual; sin embargo, en la población con enfermedad de VHL, la tasa de neoplasia maligna es extremadamente baja (<5 %).[51] La tasa de recidiva local después de una adrenalectomía parcial es baja (0–33 %). Por lo tanto, la mayoría de las directrices abogan por una adrenalectomía parcial para el tratamiento del feocromocitoma en pacientes con enfermedad de VHL, cuando es posible y seguro desde una perspectiva oncológica.

Si se hace una adrenalectomía total, la vena suprarrenal por lo general se divide temprano para limitar la liberación de catecolaminas durante la movilización de la glándula. En una adrenalectomía parcial, lo anterior puede producir congestión venosa y compromiso de la glándula.[52] En un paciente con un bloqueo preoperatorio de catecolaminas eficaz, es posible que solo se necesite el pinzamiento de la vena suprarrenal durante la resección y luego, su liberación después de la extirpación del tumor. No está clara la cantidad óptima de parénquima normal adyacente que se debe extirpar. Para el abordaje quirúrgico inicial con adrenalectomía parcial se ha descrito el uso de amputación de la cola o la cabeza de la glándula suprarrenal en los pacientes con tumores en esta zona; mientras que para los tumores en el cuerpo de la glándula suprarrenal se deja un borde delgado de parénquima normal en la pieza de resección. A medida que se han aclarado más los datos sobre el riesgo de neoplasia maligna y recidiva local en pacientes con enfermedad de VHL, se ha empezado a usar una resección enucleativa de la pseudocapsula del tumor, que es similar al abordaje por enucleación del tumor renal. Esto se hace con el fin de conservar la mayor cantidad de tejido cortical y limitar el compromiso vascular de la glándula residual.[47] Las preocupaciones por una tasa más alta de recidiva local quizás limiten la aplicación de este abordaje.

Los abordajes de cirugía abierta y cirugía laparoscópica son inocuos, pero se prefiere la extirpación por laparoscopia siempre que sea posible.[53,54] Los medios de exposición y abordaje se basan en la ubicación anatómica del tumor. El acceso directo a la región suprarrenal y paraaórtica se logra mediante un abordaje quirúrgico posterior. Es directo, inocuo y eficaz.[55] La exposición adecuada de todo el tumor es importante para la extirpación completa. La asistencia robótica se puede usar en casos seleccionados porque permite una vista tridimensional y magnificada del área anatómica.[56] Cuando se han hecho varios procedimientos abdominales, quizás no sea posible usar un abordaje mínimamente invasor debido a las adherencias. La resección abierta se suele recomendar para los pacientes con tumores grandes debido al aumento del riesgo de complicaciones de la laparoscopia, que es técnicamente difícil en un espacio confinado. (Para obtener un análisis en inglés sobre los abordajes quirúrgicos para el feocromocitoma, consultar la sección Surgery en el resumen del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

Tratamiento de las manifestaciones pancreáticas

Los tumores relacionados con la enfermedad de VHL, como los tumores neuroendocrinos de páncreas, a veces se encuentran de manera fortuita al observar una imagen o al aplicar los protocolos de vigilancia de por vida.[57,58] En un estudio se notificó que el 15 % de los pacientes con enfermedad de VHL presentan tumores neuroendocrinos de páncreas.[59] Las características clínicas de las lesiones pancreáticas (quirúrgicas vs. sólidas, sintomáticas vs. asintomáticas, tamaño) determinan si los pacientes son aptos para un tratamiento conservador con vigilancia por imágenes o si necesitan someterse a una intervención quirúrgica.[60]

Evaluación diagnóstica e imágenes

Los quistes pancreáticos son benignos y casi nunca necesitan intervención. Los quistes pancreáticos de la enfermedad de VHL no muestran realce en las imágenes y no tienen potencial maligno independientemente del tamaño. La enfermedad quística difusa casi nunca afecta el funcionamiento endocrino. En pocas ocasiones, el quiste reemplaza el páncreas normal y a veces causa la pérdida del funcionamiento exocrino. Cuando se presenta distensión abdominal, cólicos, diarrea o dolor abdominal al ingerir comidas grasas, es posible obtener estudios enzimáticos en la materia fecal para determinar si se indica la administración de suplementos exocrinos. Las lesiones pancreáticas sólidas o mixtas requieren evaluación y tratamiento especializados, ya que pueden corresponder a cistoadenomas o tumores neuroendocrinos de páncreas. La mayoría de los tumores neuroendocrinos de páncreas no son funcionantes, pero se podría considerar la evaluación en laboratorio con marcadores bioquímicos como la cromogranina A durante la evaluación diagnóstica o el seguimiento. La evaluación por imágenes con TC o IRM con contraste es un método excelente para caracterizar las lesiones del páncreas. También se ha usado la TEP o la TC con galio Ga 68-dotatato para la detección de los tumores asociados a la enfermedad de VHL.[61] Las medidas de desempeño cambian según el tamaño de la lesión y el momento de la administración del contraste. Las imágenes funcionales de medicina nuclear a veces son útiles cuando se obtienen resultados inconcluyentes en las imágenes transversales; también sirven para diagnosticar una enfermedad metastásica o diferenciar los adenomas microquísticos de los tumores neuroendocrinos de páncreas sólidos.[62] La ecografía endoscópica es un método muy sensible; este procedimiento a veces se ofrece a los pacientes que no pueden recibir contraste intravenoso cuando hay dudas de que se trate de una lesión tipo adenoma seroso microquístico en lugar de cáncer. El muestreo de tejido se puede realizar durante un procedimiento endoscópico, pero casi nunca está indicado.

Vigilancia de las manifestaciones pancreáticas

Los cistoadenomas serosos no tienen potencial maligno y es seguro someterlos a observación. La obstrucción biliar o pancreática local es infrecuente. Los tumores neuroendocrinos de páncreas tienen un potencial metastásico bajo y es posible seguirlos con observación cuando son pequeños, localizados y asintomáticos. La duración y el tipo de imágenes dependen del centro, pero los principios generales son obtener imágenes cada 1 a 2 años con el mismo método para permitir comparaciones relevantes. Las lesiones con tiempo de duplicación lento y tamaño inferior a 3 cm en pacientes que no tienen variantes patógenas en el exón 3 exhiben los desenlaces más favorables.[63] En una revisión de 175 pacientes con enfermedad de VHL, los pacientes con tumores de diámetro inferior a 1,2 cm no presentaron metástasis ni necesitaron cirugía.[64] Los pacientes con tumores más grandes (diámetro de 1,2–3 cm) con una variante de cambio de sentido de VHL, en comparación con otros tipos de variantes, tuvieron más probabilidades de presentar metástasis o requerir una intervención quirúrgica. El tamaño del tumor, el tipo de variante y el exón afectado eventualmente cumplen una función en la determinación del tipo de vigilancia en los pacientes con enfermedad de VHL.

Cirugía

Los quistes pancreáticos casi nunca exigen intervención, excepto cuando ejercen un efecto de masa. En estos casos raros es posible considerar una aspiración o decorticación. Las indicaciones quirúrgicas para los tumores neuroendocrinos de páncreas varían, pero en ocasiones se ofrecen intervenciones para reducir el riesgo de diseminación. La enucleación del tumor es inocua y eficaz si el lesión está lejos del conducto pancreático. Las lesiones en el cuerpo o la cola del páncreas se extirpan cuando su diámetro es de 3 cm o superior. Si la enucleación no es inocua, se lleva a cabo una pancreatectomía distal. Los tumores en la cabeza del páncreas de 2 cm o más, también se evalúan para resección, porque las lesiones más grandes en esta ubicación son más difíciles de enuclear. Si hay alguna preocupación con respecto al conducto pancreático, se ofrece un procedimiento de Whipple. En algunos pocos casos hay lesiones multifocales grandes y se podría considerar una pancreatectomía total. Después de la cirugía, si los pacientes presentan disfunción exocrina, la administración de suplementos enzimáticos quizás mejore los síntomas digestivos y el estado nutricional.

Se deben extirpar los ganglios linfáticos comprometidos en el momento de la cirugía. En las personas con tumores neuroendocrinos de páncreas localmente avanzados o metastásicos, es posible considerar la cirugía cuando la posibilidad de citorreducción sea significativa. Las lesiones metastásicas al hígado a menudo se pueden tratar con procedimientos de ablación local o con resección en algunos pacientes con enfermedad de VHL.

Tratamiento sistémico

Cuando un paciente con enfermedad de VHL tiene un tumor neuroendocrino de páncreas localmente avanzado o metastásico, los tratamientos sistémicos que se usan se extrapolaron de los estudios de tumores esporádicos. En concreto, se ha descrito el uso de inhibidores de VEGF, como sunitinib y pazopanib, en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas relacionados con la enfermedad de VHL. En un estudio de casos retrospectivo de 5 pacientes se notificó una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento con sunitinib en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas relacionados con la enfermedad de VHL.[65,66,67] En un estudio prospectivo de fase II de sunitinib en tumores relacionados con la enfermedad de VHL, la mejor respuesta que se obtuvo en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas fue enfermedad estable, según la evaluación con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).[39] Los pacientes recibieron tratamiento durante un máximo de 4 ciclos (4 semanas de sunitinib seguidos de 2 semanas de descanso después de cada ciclo). El criterio principal de valoración del estudio fue la tolerabilidad, 9 de 15 pacientes completaron los 4 ciclos de terapia.

En un ensayo prospectivo de fase II de pazopanib en tumores relacionados con la enfermedad de VHL, las mejores respuestas RECIST en lesiones pancreáticas (n = 17) fueron del 53 % de respuesta parcial y del 47 % de enfermedad estable.[68] Los pacientes recibieron tratamiento durante 6 ciclos (28 días de pazopanib por ciclo). Las respuestas parciales se presentaron en los cistoadenomas serosos de páncreas benignos, y la heterogeneidad de las lesiones pancreáticas (inclusión de cistoadenomas de páncreas benignos y tumores neuroendocrinos de páncreas) dificultó la interpretación de las respuestas RECIST al pazopanib de los tumores neuroendocrinos de páncreas relacionados con la enfermedad de VHL.

Tratamiento de los hemangioblastomas de retina

El tratamiento de los hemangioblastomas de retina incluye láser, terapia fotodinámica y vitrectomía. También se han hecho esfuerzos para usar terapia sistémica o local.

La fotocoagulación con láser se usa de manera generalizada para los hemangioblastomas de retina en pacientes con enfermedad de VHL. En una revisión retrospectiva de 304 hemangioblastomas de retina tratados en 100 ojos, se observó que la fotocoagulación con láser logró una tasa de control superior al 90 % y fue más eficaz en lesiones más pequeñas de hasta 1 disco de diámetro.[69]

En 21 pacientes con desprendimiento de retina grave se conservó la visión en grados variables cuando el tratamiento se hizo con vitrectomía a través de la parte plana con desprendimiento posterior del vítreo, disección de la membrana epirretiniana, e inyección de aceite de silicona o gas con retinectomía, fotocoagulación o crioterapia para extirpar el hemangioblastoma de retina.[70] La vitrectomía a través de la parte plana mejoró la función visual o conservó la visión en 23 pacientes con afección ocular avanzada asociada a la enfermedad de VHL; sin embargo, la progresión posoperatoria de dicha enfermedad quizás se aceleró en los casos tratados con retinotomía.[71]

La terapia fotodinámica redujo el edema de mácula en una serie de casos de 2 pacientes con compromiso bilateral por hemangioblastoma de retina; estos pacientes no obtuvieron beneficio de agudeza visual.[72] En una segunda serie de 5 pacientes, entre ellos, 4 con enfermedad de VHL, se usó terapia fotodinámica en 6 ojos. Se logró regresión o estabilización tumoral en todos los pacientes además, se observó mejora del líquido subretiniano y de la exudación lipídica. Sin embargo, la estabilización o mejora de la agudeza visual solo se presentó en el 50 % de los casos.[73]

En informes de casos de tratamiento intravítreo con bevacizumab, se observó estabilización durante más de 2 años en un informe de casos [74] y mejora de la visión en 1 de 5 ojos de otro informe de casos.[75] El ranibizumab intavítreo no produjo mejoría uniforme en una serie de casos en 5 pacientes.[76] El uso de bevacizumab sistémico produjo un beneficio marginal en informes de casos individuales.[77,78] El tratamiento con sunitinib produjo estabilización visual en 3 pacientes, pero también se asoció con toxicidad importante.[79]

En un estudio de casos de terapia con protones de 8 ojos en 8 pacientes, se observó resolución del edema macular en 7 de 8 pacientes, y todos los ojos tratados conservaron la visión después de una mediana seguimiento de 84 meses.[80]

Tratamiento de los hemangioblastomas del sistema nervioso central

Vigilancia de los hemangioblastomas del sistema nervioso central

Muchas lesiones pequeñas se encuentran de manera fortuita con los exámenes de detección y es posible que los pacientes permanezcan asintomáticos durante un período largo. En un estudio de seguimiento a corto plazo, del 35,5 % al 51 % de los hemangioblastomas del SNC permanecieron estables.[81]

En una serie de los Institutos Nacionales de la Salud, los investigadores observaron que el modelo de crecimiento del hemangioblastoma del SNC varía, el más frecuente es el crecimiento saltatorio (72 %), pero también se observa crecimiento lineal (6 %) y crecimiento exponencial (22 %).[82] Se han evaluado los determinantes del crecimiento. La ubicación de las lesiones quizás repercuta en el crecimiento, porque las lesiones en el cerebelo y en el tronco encefálico crecen más rápido que las lesiones en la médula espinal o la cola de caballo.[82] Alrededor del 12 % de los pacientes con hemangioblastomas presentaron quistes peritumorales o intratumorales; el 6,4 % eran sintomáticos y necesitaron tratamiento. El aumento de la carga tumoral o del número de tumores detectados se relacionó con el sexo masculino, un seguimiento más prolongado y el genotipo específico (todos los casos P < 0,01). Las deleciones germinales parciales se relacionaron con un número mayor de tumores por paciente que las variantes de cambio de sentido (P < 0,01). Se observaron otros hallazgos interesantes, como aumento de tumores por año en los pacientes más jóvenes y una tasa de crecimiento tumoral más rápida en los hombres (P < 0,01).

Otra serie pequeña (n = 52) tenía como objetivo evaluar las tasas de crecimiento durante la vigilancia. Los investigadores identificaron la presencia de síntomas como el único predictor independiente del crecimiento.[81] A medida que la mayoría de las lesiones crecen y se vuelven sintomáticas, la tasa de tratamiento también aumenta, con tasas de intervención a 1, 3 y 7 años que alcanzaron el 11,5 %, el 50,1 % y el 73 %, respectivamente.

Cirugía

El abordaje de tratamiento estándar ha sido la resección quirúrgica de los hemangioblastomas de cerebelo o de médula espinal. Si bien la resección quirúrgica de los tumores por lo general se hace antes de que aparezcan síntomas neurológicos,[83] esto varía según el centro de atención, y a veces se modifica según factores del paciente y del tumor, como edema, ubicación, hidrocefalia y tasa de crecimiento. A menudo, el acceso quirúrgico para las lesiones de la médula espinal es posterior y exige una laminectomía. Debido a que los pacientes suelen necesitar varias operaciones durante la vida, la pérdida de apoyo estructural puede causar inestabilidad vertebral y es posible que exija estabilización o fusión.[84] En el caso de lesiones en el cerebelo, el abordaje depende de la orientación lateral del tumor, en muchos casos es posible acceder a través de una incisión suboccipital en la línea media. La embolización preoperatoria a veces se hace para reducir la hemorragia, pero este abordaje depende de la preferencia del cirujano.[85]

Radioterapia

Debido a que los pacientes a veces tienen tumores múltiples y requieren varios procedimientos quirúrgicos, la radioterapia externa se ha convertido en una alternativa cuando no es factible la cirugía de resección. La radiocirugía estereotáctica se ha vuelto un abordaje común para el tratamiento del hemangioblastoma.[86] En series retrospectivas se demostró que la radiocirugía redujo el tamaño de más del 50 % de las lesiones tratadas, con una tasa de complicaciones baja.[86] En un estudio prospectivo del NCI se evaluó el control local de las lesiones tratadas. Es posible que se necesiten series a largo plazo para evaluar la eficacia de la radiocirugía, porque algunos de los tumores exhiben un patrón de crecimiento saltatorio. En esta serie, el 33 % de los tumores asintomáticos tratados de menos de 1 centímetro progresaron durante el seguimiento. Debido a las preocupaciones del control a largo plazo, los autores concluyeron que la radiocirugía estereotáctica se debe reservar para el tratamiento de los tumores que no se pueden someter a resección quirúrgica.[87] En otras series se han observado mejores resultados;[88] sin embargo, no está claro si esto depende de la definición de control local, que fue diferente entre los estudios.

En casos seleccionados cuando no fue posible realizar la cirugía, los hemangioblastoma del SNC se trataron exitosamente con pazopanib.[89,90] El uso del inhibidor de tirosina–cinasas, sunitinib, fue ineficaz para el tratamiento de los hemangioblastoma de cerebelo y médula espinal en un ensayo de fase II de 15 pacientes con enfermedad de VHL.[39] Se necesita más investigación para reducir la morbilidad de estos tumores benignos, que a menudo, son problemáticos.

Tratamiento de los tumores de saco endolinfático

Hay pocos datos sobre el tratamiento de los tumores de saco endolinfático, que en su mayoría provienen de series de casos en donde se describe el tratamiento quirúrgico de tumores esporádicos y tumores asociados a la enfermedad de VHL. En la serie más grande se detallan los desenlaces de 31 pacientes tratados con vigilancia y resección quirúrgica.[91] En este análisis retrospectivo, la resección quirúrgica completa con conservación de la audición y la función vestibular fue factible en la mayoría de los pacientes; cuando se logró la resección completa, el riesgo de recidiva fue bajo. Debido a que el compromiso audiovestibular no depende del tamaño del tumor y se puede presentar con tumores pequeños, por lo general se prefiere la intervención temprana. Es posible que la intervención temprana también reduzca al mínimo el riesgo de diseminación a las estructuras circundantes y aumente la probabilidad de una resección completa. En algunos de los casos de esta serie se utilizó de manera eficaz la embolización preoperatoria para minimizar el riesgo de morbilidad perioperatoria y hemorragia.

Enfermedad de Von Hippel-Lindau y embarazo

En 2 estudios se examinó el efecto del embarazo en la progresión del hemangioblastoma en pacientes con enfermedad de VHL.[92,93] En un estudio retrospectivo de los Países Bajos se examinaron los registros de 29 pacientes con enfermedad de VHL que se embarazaron 48 veces (49 recién nacidos) entre 1966 y 2010 (40 % de los embarazos ocurrieron antes de 1990); se obtuvieron registros de imágenes del 31 % de los embarazos. Los investigadores notificaron que en el 17 % de los embarazos se registraron complicaciones asociadas a la enfermedad de VHL, entre ellos, en 3 pacientes con hemangioblastoma craneoespinal con un cambio significativo en la puntuación de progresión tumoral (P = 0,049) antes y después del embarazo.[92] Los resultados de este estudio contrastan con los de una investigación prospectiva pequeña.[93] Hasta que se cuente con un estudio prospectivo internacional de gran escala, todas las investigaciones indican el uso de un abordaje conservador que incluya vigilancia médica durante el embarazo.

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Pronóstico

Pronóstico

Tradicionalmente, la supervivencia de los pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) ha sido más precaria cuando se compara con la población general, debido a la morbilidad y mortalidad de las diversas manifestaciones de la enfermedad y el tratamiento correspondiente.[1] Es posible que los desenlaces estén mejorando gracias a la comprensión de la enfermedad y las estrategias modernas de tratamiento. En un estudio danés se comparó la esperanza de vida de personas con enfermedad de VHL y sus hermanos no afectados; se observó una mediana de supervivencia de 67 años en hombres y de 60 años en mujeres con enfermedad de VHL.[2] En un segundo estudio de China, en el que participaron 340 pacientes con enfermedad de VHL, se estimó una mediana de esperanza de vida de 62 años.[3]

En el pasado, el carcinoma de células renales (RCC) metastásico produjo cerca de un tercio de las muertes en pacientes con enfermedad de VHL y, en algunos informes, fue la principal causa de muerte en los pacientes con enfermedad de VHL.[1,4,5,6] Se piensa que la tasa de mortalidad del RCC disminuirá significativamente al aumentar la vigilancia de las personas en quienes se confirma una variante patógena y al cumplir las recomendaciones de tratamiento del RCC que incluyen la norma de tamaño de 3 cm. En el estudio de China se observó que el 97 % de las muertes en pacientes con enfermedad de VHL se vincularon con la enfermedad; el hemangioblastoma de sistema nervioso central (SNC) y el RCC explicaron el 67,7 % y el 27,8 % de las muertes, respectivamente.[3] En el estudio danés se observó que el 79 % de las muertes se relacionaron con la enfermedad de VHL; el 51 % se atribuyó a hemangioblastoma del SCN, y el 36 %, al RCC.[2]

La morbilidad y la mortalidad de la enfermedad de VHL varían y cambian según el fenotipo individual y familiar de la enfermedad de VHL (por ejemplo, tipo 1, 2A, 2B o 2C). (Para obtener más información, consultar la sección Fenotipos familiares de la enfermedad de Von Hippel-Lindau en este resumen). En el estudio danés se notificó aumento del cociente de riesgos instantáneos de muerte en mujeres,[2] pero esto no se observó en las series de China.[3] La edad y el tipo de presentación a veces afectan el desenlace y quizás esto se explique por el grado de malignidad de la enfermedad. El genotipo no tuvo un efecto en la probabilidad de supervivencia en la serie danesa, pero, en el estudio chino, aquellos con enfermedad de tipo 2 tuvieron una supervivencia más favorable en comparación con el tipo 1. Los pacientes con una variante de cambio de sentido tuvieron una supervivencia más favorable en comparación con quienes tenían una variante interruptora.

Referencias:

  1. Maher ER, Yates JR, Harries R, et al.: Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 77 (283): 1151-63, 1990.
  2. Binderup ML, Jensen AM, Budtz-Jørgensen E, et al.: Survival and causes of death in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 54 (1): 11-18, 2017.
  3. Wang JY, Peng SH, Li T, et al.: Risk factors for survival in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 55 (5): 322-328, 2018.
  4. Lamiell JM, Salazar FG, Hsia YE: von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred. Medicine (Baltimore) 68 (1): 1-29, 1989.
  5. Horton WA, Wong V, Eldridge R: Von Hippel-Lindau disease: clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med 136 (7): 769-77, 1976.
  6. Neumann HP: Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counselling in von Hippel-Lindau syndrome. Vasa 16 (3): 220-6, 1987.
Indicaciones futuras

Indicaciones futuras

En la actualidad, las manifestaciones renales de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) por lo general se tratan con un procedimiento quirúrgico o de ablación térmica. Está claro que es necesario mejorar las estrategias de atención y desarrollar un tratamiento sistémico y dirigido. Esto incluirá la definición de las bases moleculares y genéticas de la formación del cáncer de riñón, lo que puede conducir al desarrollo de tratamientos eficaces para la prevención o la intervención temprana. Además, el avance de la comprensión de las características moleculares de los cánceres de riñón establecidos puede brindar oportunidades para normalizar fenotípicamente el cáncer mediante la modulación de la función residual del gen VHL, la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el descubrimiento de estrategias sintéticas letales que permitan erradicar de manera eficaz el carcinoma de células renales.

Modificaciones a este resumen (03 / 10 / 2022)

Modificaciones a este resumen (03 / 10 / 2022)

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Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre la genética del cáncer, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Enfermedad de Von Hippel-Lindau son:

  • Thai H. Ho, MD, PhD (Mayo Clinic)
  • Brian Matthew Shuch, MD (UCLA Health)
  • Ramaprasad Srinivasan, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre la genética del cáncer. PDQ Enfermedad de Von Hippel-Lindau. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/rinon/pro/genetica-del-carcinoma-de-celulas-renales/enfermedad-de-vhl. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2022-03-10

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