Enfermedad de Von Hippel-Lindau (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Introducción

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es una afección de herencia autosómica dominante que predispone a las personas a múltiples neoplasias. Las variantes patogénicas germinales del gen VHL predisponen a las personas a tipos específicos de tumores benignos, tumores malignos y quistes en muchos sistemas orgánicos. Entre estos, hemangioblastomas del sistema nervioso central; hemangioblastomas de retina; carcinomas renales de células claras y quistes renales; feocromocitomas, quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas; tumores de saco endolinfático; y cistoadenomas de epidídimo (varones) y de ligamento ancho del útero (mujeres).[1,2,3,4] La evaluación, y en algunos casos, el tratamiento de estos pacientes con enfermedad de VHL exige un abordaje multidisciplinario. Un coordinador asistencial de casos o un enfermero orientador de pacientes son útiles en determinadas circunstancias.[5] Entre los especialistas que atienden a las personas con VHL se encuentran urólogos especialistas en cirugía oncológica, neurocirujanos, cirujanos generales, oftalmólogos, endocrinólogos, neurólogos, oncólogos, asesores genéticos y genetistas.

Referencias:

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Características genéticas

GenVHL

El gen VHL es un gen supresor de tumores ubicado en en la citobanda 3p25-26 del brazo corto del cromosoma 3.[1] Las variantes patogénicas de VHL se presentan en los 3 exones de este gen. La mayoría de las personas afectadas heredan una variante patogénica germinal del gen VHL de un progenitor afectado y una copia normal (natural) del gen VHL del progenitor no afectado. Los tumores asociados a la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) se ajustan a la hipótesis de Knudson de «doble golpe»,[2,3] según la cual, el origen clonal o la primera célula transformada del tumor surge solamente cuando se inactivan los 2 alelos del gen VHL en una célula. La variante patogénica germinal del gen VHL que se heredó corresponde al primer «golpe» o lesión, y está presente en todas las células del cuerpo. El segundo «golpe» o lesión corresponde a una mutación somática, que se presenta en un tejido específico en algún momento después del nacimiento. Esta mutación somática daña el alelo normal de VHL, y origina una célula neoplásica clonal inicial, que a veces prolifera y produce una masa tumoral.

Prevalencia y efectos fundadores infrecuentes

La incidencia estimada de la enfermedad de VHL oscila entre 1 por 27 000 y 1 por 43 000 nacidos vivos en la población general.[4,5,6] La prevalencia estimada oscila entre 1 en 31 000 y 1 en 91 000 personas.[5,6,7,8] Es difícil obtener una cuantificación precisa de esta cifra porque exigiría el uso de exámenes de detección generalizados en todos los familiares consanguíneos en riesgo de cada una de las personas con diagnóstico de enfermedad de VHL. El gran número de variantes patogénicas distintivas en este pequeño gen de 3 exones indica que la mayoría de los grupos familiares no se originaron en un solo fundador.

Penetrancia de variantes patogénicas

Las variantes patogénicas de VHL son muy penetrantes, se observan manifestaciones en más del 90 % de los portadores a la edad de 65 años.[4] Casi todos los portadores presentan uno o más tipos de neoplasias relacionadas con la enfermedad de VHL.

Factores de riesgo de la enfermedad de Von Hippel-Lindau

Cada uno de los descendientes (de ambos sexos) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo con la variante patogénica de VHL del progenitor afectado. Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico genético.

Correlaciones entre genotipo y fenotipo

Es posible que alteraciones específicas del gen VHL ayuden a predecir el riego de una persona de presentar carcinoma de células renales (RCC) y otros tumores relacionados con la enfermedad VHL. Un objetivo ha sido clasificar los genotipos en diferentes grupos de riesgo con el fin de tener la mejor información para la detección de las manifestaciones de la enfermedad de VHL. En el pasado se ha intentado subagrupar a los pacientes según las variantes familiares. Por ejemplo, en 1991, los investigadores clasificaron los casos de VHL en 2 tipos: VHL de tipo 1 (VHL sin feocromocitomas) y VHL de tipo 2 (VHL con feocromocitomas).[7] Las personas con VHL de tipo 1 a menudo tienen deleciones grandes en el gen VHL, mientras que las personas con VHL de tipo 2 suelen tener variantes de cambio de sentido en el gen VHL.[9,10] En 1995, la VHL de tipo 2 se subdividió en VHL de tipo 2A (VHL con feocromocitomas y riesgo bajo de RCC) y VHL de tipo 2B (VHL con feocromocitomas y RCC).[11] En 2001, también se notificó la VHL de tipo 2C (VHL con feocromocitomas aislados pero sin hemangioblastoma o RCC).[12] Los siguientes tipos de variantes patogénicas pueden producir manifestaciones clínicas de la VHL: variantes de cambio de sentido, variantes sin sentido, cambios del marco de lectura, inserciones, deleciones parciales o completas y variantes del sitio de empalme. Estas, a su vez, se pueden dividir en variantes truncadoras y variantes no truncadoras.

En los últimos años, ha habido excepciones a estas clasificaciones de la VHL, lo que indica que se justifican los exámenes de detección en todas las personas con VHL.[10] Dada la importante superposición entre los fenotipos de VHL, las indicaciones actuales para la vigilancia no incorporan el genotipo de la persona o el subtipo clínico de VHL en las recomendaciones para la detección.

Variantes patogénicasde novo y mosaicismo

En algunos casos, una persona recibe un diagnóstico de VHL, incluso cuando no tiene familiares con esta enfermedad. Esta circunstancia se da cuando una persona afectada tiene una variante patogénica de novo (nueva) en el gen VHL. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad de VHL, sin historia familiar de esta enfermedad, representan cerca del 23 % de los grupos familiares con enfermedad de VHL.[13] Una variante nueva es, por definición, un evento poscigótico porque no se transmitió de un progenitor.

Dependiendo del estadio de la embriogénesis en la que surge la variante nueva, es posible que aparezcan diferentes linajes de células somáticas portadoras de la variante. Esto influye en el grado de mosaicismo que se observa en los linajes celulares. El mosaicismo se produce cuando dos o más líneas celulares en una persona difieren en su genotipo. Todas estas líneas celulares diferentes provienen del mismo cigoto.[14] Si la variante de novo poscigótica afecta la línea celular gonadal, hay riesgo de transmitir una variante germinal a la descendencia.[13]

Trastornos alélicos

La policitemia asociada al gen VHL (también conocida como eritrocitosis familiar de tipo 2 o policitemia de Chuvash) es un trastorno sanguíneo autosómico recesivo raro causado por variantes patogénicas homocigóticas o heterocigóticas compuestas del gen VHL en el que las personas afectadas presentan un número anormalmente alto de eritrocitos (policitemia). Las personas con esta afección tienen variantes patogénicas bialélicas del gen VHL. En un principio, se creía que los tumores sindrómicos típicos de la enfermedad de VHL no se presentaban en estas personas afectadas.[15,16,17]

Otras alteraciones genéticas

En el RCC esporádico, la inactivación del gen VHL debida a mutación es la alteración molecular más frecuente. Además de la inactivación de VHL, los tumores del carcinoma renal de células claras (ccRCC) esporádico a menudo albergan variantes de otros genes, como PBRM1, SETD2 y BAP1.[18,19] En el ccRCC esporádico, la inactivación de PBRM1, SETD2 y BAP1 causada por mutaciones en estos genes se consideran lesiones secundarias («segundos golpes») que se presentan después de las alteraciones en el gen VHL. Estos eventos contribuyen al desarrollo y crecimiento del ccRCC.[20,19] Es posible que las variantes patogénicas germinales en los genes PBRM1 y BAP1 produzcan formas hereditarias de ccRCC.[21] Se está investigando la función de los genes PBRM1, BAP1 y SETD2 en el desarrollo y la progresión del ccRCC relacionado con la enfermedad de VHL.

Referencias:

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Aspectos de la biología molecular

El gen supresor de tumores VHL codifica 2 proteínas: una proteína de 213 aminoácidos (pVHL30) y una proteína de 154 aminoácidos; esta última se produce a partir de traducción interna.[1] La función más conocida de pVHL es la regulación de la actividad del factor inducible por hipoxia (HIF), que ejerce supresión tumoral. Otras funciones notificadas de pVHL son la regulación de la formación de matriz extracelular, la maduración de los microtúbulos y del centrosoma, y la inactivación de p53.[2,3,4,5] Estas funciones se describen mejor en los párrafos que siguen.

Factores inducibles por hipoxia 1-α y 2-α

La pVHL regula las concentraciones celulares de las proteínas HIF1-α y HIF2-α actuando como un sitio de reconocimiento del sustrato HIF, una parte del complejo de la ubiquitina–ligasa E3.[5] En condiciones normóxicas, HIF1-α y HIF2-α sufren hidroxilación enzimática mediada por las prolil–hidroxilasas intracelulares. Las subunidades de HIF hidroxiladas se adhieren al complejo proteico VHL, que está unido mediante enlace covalente a la ubiquitina, y son degradadas por el proteasoma S26.[6,7]

La hipoxia inactiva las prolil–hidroxilasas, lo que conduce a la falta de hidroxilación de HIF. Las HIF1-α y HIF2-α no hidroxiladas no se unen al complejo proteico VHL para la ubiquitinación y, por lo tanto, se acumulan. Las concentraciones constitutivamente altas resultantes de HIF1-α y HIF2-α aumentan la transcripción de una variedad de genes, entre ellos genes de factores de crecimiento y angiogénicos, enzimas del metabolismo intermediario y genes que promueven fenotipos celulares con características de pluripotencialidad (stemness).[8]

Los HIF1-α y HIF2-α exhiben características funcionales diferentes que contrastan de manera parcial. En el contexto del carcinoma de células renales (RCC), se observa que el gen EPAS1, también conocido como HIF2A, actúa como oncogén, mientras que el gen HIF1A actúa como gen supresor de tumores. Al parecer HIF2-α aumenta de manera preferencial la actividad de Myc, mientras que HIF1-α inhibe la actividad de Myc.[9] Se observó que el factor relacionado con la hipoxia aumenta la transactivación de HIF2-α [10] y la inestabilidad de HIF1-α.[11] La pérdida preferencial del cromosoma 14q, el locus del gen HIF1A, disminuye las concentraciones de la proteína HIF1-α.[12]

En varios estudios con modelos de animales transgénicos o con xenoinjertos se observó que la inactivación de HIF2-α por parte de pVHL es necesaria y suficiente para la actividad de supresión de tumores de las proteínas pVHL. En la actualidad, HIF2-α se ha consolidado como una diana terapéutica para las neoplasias asociadas a la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).[13,14,15] Se están probando inhibidores específicos de HIF2-α en ensayos preclínicos y clínicos.[16,17,18]

Regulación de microtúbulos y control de cilios del centrosoma

Los datos emergentes apuntan a la importancia del control mediado por pVHL del cilio primario y el ciclo ciliar del centrosoma. El cilio primario inmóvil actúa como un mecanosensor, regula la señalización celular y controla el comienzo de la mitosis celular.[19] La pérdida de la función del cilio primario conlleva pérdida de la capacidad de la célula de mantener la polaridad celular planar, lo que eventualmente produce formación de quistes.[20] La pérdida de pVHL conlleva la pérdida del cilio primario.[21] La pVHL se une a los microtúbulos y los estabiliza [22] por un mecanismo dependiente de la glucógeno–sintetasa 3.[23] La pérdida de la pVHL, o la expresión de una variante de pVHL en las células, también conlleva inestabilidad de los microtúbulos astrales, desregulación del punto de control de ensamblaje del huso mitótico y aumento de la aneuploidia.[4]

Control del ciclo celular

En líneas celulares con inactivación de VHL, se observó que después de la privación de pVHL la reintroducción de pVHL detiene el ciclo celular y aumenta la expresión de p27.[2] Además, pVHL desestabiliza la Skp2, y aumenta la p27 en respuesta al daño en el DNA.[24] La ubicación nuclear y la intensidad de p27 son inversamente proporcionales al grado tumoral.[25] La pVHL se une [26] a p53 y facilita su fosforilación de manera dependiente de la ATM.[27]

Control de la matriz extracelular

Se necesita pVHL funcional para el ensamblaje adecuado de la matriz de fibronectina extracelular.[28] Además, la fosforilación de pVHL regula la unión de la fibronectina y la secreción en el espacio extracelular.[29]

Regulación de la autofagia oncogénica

En el carcinoma renal de células claras (ccRCC), la actividad del receptor de potencial transitorio de melastatina 3 (TRPM3) estimula, mediante múltiples mecanismos complementarios, la autofagia oncogénica dependiente de las proteínas 1 asociadas a microtúbulos, de cadena ligera, 3 α y β (LC3A y LC3B). La supresión tumoral de VHL se presenta por inhibición de esta autofagia oncogénica de manera coordinada a través de la actividad de miR-204, que se expresa a partir del intrón 6 del gen codificador de TRPM3. La TRPM3 representa una diana aprovechable para el tratamiento del ccRCC.[30,31]

Modelos animales de enfermedad de Von Hippel-Lindau

Los ratones con inactivación de Vhl mueren dentro del útero. Los ratones heterocigóticos para Vhl presentan lesiones vasculares en el hígado similares a hemangioblastomas.[32] La inactivación condicional específica del gen Vhl en el riñón de ratón produce quistes similares a los de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), pero no origina RCC. La inactivación coordinada de Vhl y Pten conlleva una tasa más alta de formación de quistes, pero no se observa RCC evidente.[33] Los homólogos murinos de la variante patogénica VHL R200W produjeron policitemia en ratones, una fenocopia de la policitemia de Chuvash.[34] El descubrimiento de posibles nuevos genes supresores de tumores que están inactivados en el RCC, como PBRM1,[35]SETD2,[36] y BAP1,[37] ofrecen nuevas vías para el desarrollo de modelos animales relevantes de al menos algunas de las manifestaciones de la enfermedad de VHL.

Referencias:

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Manifestaciones clínicas

Intervalos de edad y riesgo acumulado de diferentes neoplasias asociadas a la enfermedad

La edad de inicio de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) varía entre familias y miembros de la misma familia. En este hecho se basan las directrices sobre la edad de inicio y la frecuencia de los exámenes de vigilancia presintomática. De todas las manifestaciones de la enfermedad de VHL, los hemangioblastomas de retina y los feocromocitomas son los que se presentan a una edad más temprana; por lo tanto, se recomiendan exámenes de detección en niños menores de 10 años. Por lo menos en un estudio se demostró que la incidencia de las lesiones nuevas varía según la edad del paciente, la variante patogénica subyacente y el órgano afectado.[1] En el Cuadro 1 se enumeran ejemplos de la media de edad y el intervalo de edad para las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL.

Cuadro 1. Neoplasias de la enfermedad de Von Hippel-Lindau: Media de edad en el momento del diagnóstico y riesgo acumulado en pacientes afectados^a,b

Neoplasia	Media de edad (intervalo) en años	Riesgo acumulado (%)
a Adaptado de Choyke et al[2]y Lonser et al.[3]
b Se dispone de datos limitados sobre los cistoadenomas de ligamento ancho, ligamento redondo y epidídimo.
Carcinoma de células renales	37 (16–67)	24–45
Feocromocitoma	30 (5–58)	10–20
Tumor o quiste de páncreas	36 (5–70)	35–70
Hemangioblastoma de retina	25 (1–67)	25–60
Hemangioblastoma de cerebelo	33 (9–78)	44–72
Hemangioblastoma de tronco encefálico	32 (12–46)	10–25
Hemangioblastoma de médula espinal	33 (12–66)	13–50
Tumor de saco endolinfático	22 (12–50)	10

Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico clínico.

Referencias:

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2. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al.: von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. Radiology 194 (3): 629-42, 1995.
3. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al.: von Hippel-Lindau disease. Lancet 361 (9374): 2059-67, 2003.

Manifestaciones tisulares

Más del 55 % de las personas afectadas por la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) solo presentan múltiples quistes de células renales. Los carcinomas de células renales (RCC) asociados a la enfermedad de VHL suelen ser multifocales y bilaterales, y están formados por una combinación de masas quísticas y sólidas.[1] En personas con enfermedad de VHL, se notificó un riesgo acumulado de RCC del 24 % al 45 %. En la enfermedad de VHL, los RCC miden menos de 3 cm, tienden a ser de grado bajo (grado nuclear de Fuhrman 2) y de invasión mínima;[2] sin embargo, su tasa de crecimiento es muy variable.[3] En una investigación de 228 lesiones renales en 28 pacientes seguidos durante por lo menos 1 año, se observó que la transición de un quiste simple a una lesión sólida fue infrecuente.[1] Los quistes complejos y las lesiones sólidas contenían tejido neoplásico uniformemente extendido. Estos datos sirven para ayudar a predecir la progresión de las lesiones renales en pacientes con enfermedad de VHL. En la Figura1 se observan tumores renales bilaterales en un paciente con enfermedad de VHL.

Es posible que los tumores de más de 3 cm aumenten de grado a medida que crecen y se presenten metástasis.[3,4] Los RCC suelen permanecer asintomáticos durante periodos prolongados.

Además, es posible que los pacientes presenten quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas.[5] Los quistes y los cistoadenomas de páncreas no son malignos, pero los tumores neuroendocrinos de páncreas exhiben características de malignidad y a menudo se extirpan cuando miden 3 cm o más (2 cm si están en la cabeza del páncreas).[6] En una revisión de la historia natural de los tumores neuroendocrinos de páncreas se registró que estos tumores a veces presentan características de crecimiento no lineal.[7]

Hemangioblastomas de retina

Las manifestaciones retinianas, que se notificaron por primera vez hace más de un siglo, fueron una de las primeras características reconocidas de la enfermedad de VHL. Los hemangioblastomas de retina (que también se llaman angiomas capilares de retina) son una de las manifestaciones más comunes de la enfermedad de VHL y se presentan en más del 50 % de los pacientes.[8] El compromiso retiniano es una de las manifestaciones más tempranas de la enfermedad de VHL, con una media de edad de inicio de 25 años.[5,9] Estos tumores son la primera manifestación de la enfermedad de VHL en casi el 80 % de las personas afectadas y a veces surgen en niños de tan solo 1 año.[5,10,11] Los hemangioblastomas de retina esporádicos son raros; en un estudio de registro se notificó que el 84 % de estos tumores se relacionaron con la enfermedad de VHL.[12]

Los hemangioblastomas de retina surgen más a menudo en la periferia de la retina; también aparecen en otros lugares como el nervio óptico, un área mucho más difícil de tratar. Los hemangioblastomas de retina son tumores esféricos de color naranja brillante que tienen un suministro vascular tortuoso. Casi el 50 % de los pacientes tienen hemangioblastomas de retina bilaterales.[8] La mediana del número de lesiones por ojo afectado es de 6.[13] Los pacientes con VHL también pueden presentar otras lesiones retinianas, como hamartomas vasculares de retina y tumores vasculares planos ubicados en la cara superficial de la retina.[14]

Los estudios longitudinales ayudan a explicar la historia natural de estos tumores. Si no se tratan, los hemangioblastomas de retina a veces son una fuente importante de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL. Cerca del 8 % de los pacientes [8] desarrollará ceguera causada por varios mecanismos como la maculopatía secundaria; lo que a veces contribuye al desprendimiento de retina o directamente causa neurodegeneración de la misma.[15] En un estudio se indicó que la gravedad de la alteración visual (incluso la necesidad de enucleación y la aparición de tisis bulbar) tal vez dependan del genotipo de la enfermedad de VHL del paciente.[16] Los pacientes con lesiones retinianas sintomáticas a menudo tienen muchos hemangioblastomas de retina grandes. Los estudios de seguimiento a largo plazo demuestran que la mayoría de las lesiones de la retina crecen de forma lenta y que no suelen presentarse lesiones nuevas.[13,17]

Hemangioblastomas de cerebelo y médula espinal

Los hemangioblastomas son la manifestación más común en los pacientes con enfermedad de VHL y afectan a más del 70 % de las personas. En un estudio prospectivo se evaluó la evolución natural del los hemangioblastomas.[18] La media de edad de aparición de los hemangioblastomas del sistema nervioso central (SNC) es de 29,1 años (intervalo, 7–73 años).[19] Los hemangioblastomas del SNC se observaron con mayor frecuencia en el cerebelo (45 %), la médula espinal (36 %), la cola de caballo (11 %) y el tronco encefálico (7 %).[20] Aunque los hemangioblastomas esporádicos son casi siempre solitarios por naturaleza, las lesiones en el SNC asociadas a la enfermedad de VHL a menudo son multifocales. Luego de una media de seguimiento de 7 años, el 72 % de 225 pacientes estudiados presentaron lesiones nuevas.[20] En las figuras 2 y 3 se muestran hemangioblastomas de cerebelo y médula espinal, respectivamente, en pacientes con enfermedad de VHL.

Feocromocitomas y paragangliomas

La tasa de formación de feocromocitoma en la población de pacientes con VHL es del 25 % al 30 %.[21,22] De los pacientes con feocromocitomas asociados a la enfermedad de VHL, el 44 % presentó enfermedad en ambas glándulas suprarrenales.[23] La tasa de transformación maligna es muy baja. Por lo general, las concentraciones de normetanefrina en plasma y orina son elevadas en los pacientes con enfermedad de VHL,[24] y cerca de dos tercios presentarán manifestaciones físicas como hipertensión, taquicardia y palpitaciones.[21]Los pacientes con una pérdida parcial de la función de VHL (enfermedad de tipo 2) exhiben un riesgo más alto de feocromocitomas que los pacientes que pierden por completo la función de VHL (enfermedad de tipo 1); estos últimos casi nunca presentan feocromocitomas.[21,25,26,27] En una cohorte de 182 pacientes con feocromocitomas y paragangliomas no vinculados con un diagnóstico de enfermedad de VHL, solo se encontró una variante patogénica germinal de VHL en 1 paciente.[28]

Los paragangliomas son raros en los pacientes con enfermedad de VHL, pero a veces se presentan en la cabeza, el cuello o el abdomen.[29] En una revisión de pacientes con enfermedad de VHL que presentaron feocromocitomas o paragangliomas, se descubrió que como manifestación inicial el 90 % de los pacientes presentó feocromocitomas y solo el 19 % presentó un paraganglioma.[23]

La media de edad en el momento del diagnóstico de los feocromocitomas y paragangliomas es de alrededor de 30 años.[22,30] En una serie, el diagnóstico en los pacientes con múltiples tumores se estableció casi 10 años más temprano que en los pacientes con lesiones solitarias (19 vs. 34 años; P < 0,001).[30] En una cohorte, el feocromocitoma se diagnosticó en pacientes tan jóvenes como 5 años,[22] lo que justifica la obtención de pruebas tempranas. En una cohorte de 273 pacientes con feocromocitomas, todos tenían concentraciones elevadas de normetanefrinas en plasma.[22]

Manifestaciones pancreáticas

Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan múltiples cistoadenomas, tumores neuroendocrinos y quistes pancreáticos simples.[9] Los pacientes con enfermedad de VHL no tienen un aumento del riesgo de adenocarcinoma de páncreas. Los cistoadenomas serosos son tumores benignos que no exigen intervención. Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan muchos quistes pancreáticos, pero es muy infrecuente que estos causen obstrucción biliar sintomática. Casi siempre se mantiene el funcionamiento endocrino; sin embargo, los pacientes con enfermedad quística extensa tal vez necesiten cirugía pancreática y administración de suplementos exocrinos.

Los tumores neuroendocrinos de páncreas por lo general no son funcionantes, pero a veces metastatizan (a los ganglios linfáticos y al hígado). El riesgo de metástasis de los tumores neuroendocrinos de páncreas se analizó en una cohorte grande de pacientes, donde se encontró una media de edad de diagnóstico de 38 años (intervalo, 16–68 años).[31] El riesgo de metástasis fue más bajo en los pacientes con lesiones primarias pequeñas (≤3 cm), en los pacientes sin una variante patogénica del exón 3 y en aquellos cuyo tumor tuvo un tiempo de duplicación lento (>500 días). Es posible vigilar la evolución de los tumores neuroendocrinos de páncreas no funcionantes mediante imágenes, y se indica una intervención cuando los tumores alcanzan un tamaño de 3 cm. Se puede considerar la cirugía para las lesiones en la cabeza del páncreas de un tamaño más pequeño con el fin de limitar la complejidad operatoria.

Tumores de saco endolinfático

Los tumores de saco endolinfático son tumores adenomatosos del conducto endolinfático o del saco endolinfático en la parte posterior del peñasco.[32] Los tumores de saco endolinfático esporádicos son raros, pero se observan en imágenes en el 11 % al 16 % de los pacientes con enfermedad de VHL. Aunque estos tumores no producen metástasis, son invasores a nivel local, y erosionan el peñasco y las estructuras del oído interno.[32,33] Cerca del 30 % de los pacientes con enfermedad de VHL y tumores de saco endolinfático exhiben lesiones bilaterales.[32,34]

Los tumores de saco endolinfático son una causa importante de morbilidad en pacientes con enfermedad de VHL. Los tumores de saco endolinfático evidentes en las imágenes producen muchos síntomas, entre ellos, hipoacusia (95 % de los pacientes); acúfenos (92 %); síntomas vestibulares, como vértigo y desequilibrio (62 %); plenitud auditiva (29 %) y paresia facial (8 %).[32,33] En cerca de la mitad de los pacientes, los síntomas (en especial, la hipoacusia) aparece de manera súbita, posiblemente por una hemorragia aguda dentro del laberinto.[33]La hipoacusia y la disfunción vestibular en los pacientes con enfermedad de VHL también pueden aparecer en ausencia de indicios radiológicos de tumores de saco endolinfático (alrededor del 60 % de todos los pacientes sintomáticos), se piensa que esto se debe a tumores microscópicos en el saco endolinfático.[32]

La hipoacusia vinculada a los tumores de saco endolinfático suele ser irreversible. Las imágenes seriadas para la detección temprana de los tumores de saco endolinfático en pacientes asintomáticos y la resección de lesiones evidentes en las imágenes radiológicas son componentes importantes de la atención de pacientes con enfermedad de VHL.[35,36] La resección quirúrgica por petrosectomía posterior retrolaberíntica suele ser curativa y puede prevenir la aparición o empeoramiento de la hipoacusia; este procedimiento también puede mejorar los síntomas vestibulares.[33,35]

Cistoadenomas papilares de ligamento ancho o de ligamento redondo del útero

A veces aparecen tumores de ligamento ancho del útero en mujeres con enfermedad de VHL, estos se conocen como cistoadenomas papilares. Estos tumores son muy raros, se han notificado menos de 20 casos en la bibliografía.[37] Los cistoadenomas papilares son idénticos, desde el punto de vista histológico, a los cistoadenomas de epidídimo, que se observan con frecuencia en los varones con enfermedad de VHL.[38] Una diferencia importante es que los cistoadenomas papilares se observan casi exclusivamente en pacientes con enfermedad de VHL, mientras que los cistoadenomas de epidídimo se presentan de manera esporádica.[39] Estos tumores a menudo son quísticos, y aunque a veces son grandes, por lo general tienen un comportamiento de crecimiento lento.

Cistoadenomas de epidídimo

Los quistes de epidídimo llenos de líquido, o espermatoceles, son muy comunes en los hombres adultos. En los pacientes con enfermedad de VHL, a veces se forman neoplasias quísticas más complejas en el epidídimo conocidas como cistoadenomas papilares, que son raros en la población general. Mas de un tercio de todos los casos de cistoadenomas de epidídimo notificados en la bibliografía médica, y la mayoría de lo casos de cistoadenomas bilaterales corresponden a pacientes con enfermedad de VHL.[40] Estas lesiones bien circunscritas contienen cantidades variables de componentes quísticos y papilares recubiertos por células claras epiteliales cúbicas o cilíndricas.[41] En los pacientes sintomáticos, la presentación más común del cistoadenoma de epidídimo es una masa escrotal indolora de crecimiento lento. El diagnóstico diferencial de los tumores de epidídimo abarca el tumor adenomatoide (tumor más común en este sitio), el ccRCC metastásico y el mesotelioma papilar.[42]

En una serie pequeña, el análisis histológico no reveló características que suelen asociarse con una neoplasia maligna, como figuras mitóticas, pleomorfismo nuclear y necrosis. Las lesiones exhibieron una positividad fuerte para CK7 y negatividad para RCC. Todos los tumores fueron positivos para la anhidrasa carbónica IX (CAIX). En la mayoría de los casos fueron positivos para PAX8. Estas características evocan el RCC papilar de células claras, una forma relativamente benigna de RCC sin potencial metastásico conocido.[38]

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Atención médica

Evaluación del riesgo genético para la enfermedad de Von Hippel-Lindau

El principal factor de riesgo para la enfermedad de VHL (o cualquiera de las formas hereditarias de cáncer renal en estudio) es la presencia de un familiar afectado por la enfermedad. Durante la evaluación del riesgo también se debe considerar el sexo y la edad de aparición de algunas neoplasias específicas asociadas a la enfermedad de VHL. Por ejemplo, los feocromocitomas a veces aparecen durante la niñez temprana,[1] incluso tan temprano como a los 8 años de edad.[2] Los hallazgos clínicos de la enfermedad de VHL que son específicos según el sexo incluyen el cistoadenoma de epidídimo en varones (10–26 %), que son prácticamente patognomónicos de la enfermedad de VHL, en especial, cuando se presentan de forma bilateral; además, estos tumores son infrecuentes en la población masculina general. Los quistes de epidídimo también son frecuentes en la enfermedad de VHL, pero se han notificado en el 23 % de la población general de hombres, lo que les resta valor para determinar el diagnóstico.[1] Las mujeres exhiben lesiones similares, desde el punto de vista histológico, a los cistoadenomas que surgen en el ligamento ancho.[1]

Cada descendiente (hombre o mujer) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo variante de VHL del progenitor afectado. El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Es posible diagnosticar la enfermedad de VHL cuando un paciente tiene uno o más tumores específicos de esta enfermedad (por ejemplo, hemangioblastoma del sistema nervioso central [SNC] o de retina, feocromocitoma o carcinoma renal de células claras [ccRCC]) y su historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Si la historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL, es posible establecer un diagnóstico clínico de VHL en un familiar que no se evaluó antes cuando esta persona presenta uno o más tumores específicos relacionados con la enfermedad de VHL (por ejemplo, hemangioblastoma del SNC o hemangioblastoma de retina, feocromocitomas, ccRCC o tumores de saco endolinfático). Si un paciente no tiene antecedentes familiares de enfermedad de VHL, debe cumplir con uno de los siguientes criterios: 1) dos o más hemangioblastomas del SNC, o 2) un hemangioblastoma del SNC y a) un tumor visceral o b) un tumor de saco endolinfático. Para obtener más información sobre los detalles del diagnóstico de la enfermedad de VHL, consulte el Cuadro 2.[3,4,5]

En 1998, se notificaron variantes patogénicas germinales identificadas en una cohorte de 93 familias con enfermedad de VHL. Desde entonces, el diagnóstico de la enfermedad de VHL se basa en una combinación de lo siguiente: 1) manifestaciones clínicas relacionadas con la enfermedad de VHL y 2) pruebas genéticas para las variantes patogénicas de VHL identificadas en las familias. Esta estrategia diagnóstica puede diferir entre los miembros de una familia. En el Cuadro 2 se resume un abordaje combinado en el que se usan los dos métodos mencionados antes (es decir, la identificación de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL y las pruebas genéticas de VHL).

Cuadro 2. Abordajes diagnósticos de la enfermedad de Von Hippel-Lindau en personas con historia familiar compatible o sin esta

Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL	Pruebas genéticas	Escenarios para el diagnóstico clínico	Exigencias para el diagnóstico clínico
SNC = sistema nervioso central; ccRCC = carcinoma renal de células claras.
Adaptación y actualización de Glenn et al[5], y Pithukpakorn y Glenn.[4]
Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL.	Prueba de DNA para la misma variante patogénica del genVHLque se detectó antes en uno o más familiares biológicos afectados.	Cuando se desconoce la variante patogénica del genVHLen un familiar biológico	Para establecer el diagnóstico clínico, se necesita uno o más de los siguientes elementos:
			- Cistoadenoma de epidídimo o ligamento ancho del útero
			- Hemangioblastoma del SNC
			- ccRCC multifocal
			- Feocromocitoma
			- Hemangioblastoma de retina
			- Tumor neuroendocrino de páncreas
			- Quistes pancreáticos o cistoadenoma
			- Tumor de saco endolinfático
Sin historia familiar compatible con enfermedad de VHL	Es posible que se obtenga un resultado negativo en las pruebas genéticas si la variante patogénica deVHLes poscigótica (por ejemplo, mosaicismo deVHL)	Cuando se desconoce la variante patogénica deVHLo se obtuvo un resultado negativo en la prueba germinal, pero hay signos clínicos de enfermedad de VHL	Para establecer el diagnóstico clínico, se necesita al menos uno de los siguientes elementos:
			- Hemangioblastoma del sistema nervioso central
			- Hemangioblastomas de retina
			Si solo se presenta una de las opciones anteriores, también se debe observar uno de los siguientes elementos:
			- ccRCC
			- Feocromocitoma
			- Quistes pancreáticos o cistoadenomas
			- Tumor de saco endolinfático
			- Cistoadenomas de epidídimo o ligamento ancho

Pruebas genéticas

Se debe informar a los familiares en riesgo sobre la posibilidad de hacer pruebas genéticas para la enfermedad de VHL. A cualquier familiar con diagnóstico clínico de enfermedad de VHL o que exhiba signos y síntomas de enfermedad de VHL se le ofrece inicialmente una prueba genética. En más del 99 % de las familias afectadas por la enfermedad de VHL se detectan variantes patogénicas germinales de VHL. El análisis de la secuencia de los 3 exones detecta variantes puntuales en el gen VHL (~72 % de todas las variantes patogénicas).[6] Las deleciones casi siempre se detectan mediante secuenciación de última generación (NGS), y se confirman con micromatrices cromosómicas dirigidas o amplificación múltiple de sondas dependiente de ligamiento. La hibridación genómica comparativa de matrices también se utiliza para identificar desequilibrios genómicos. Hay evidencia anecdótica de la utilidad de la NGS en casos de sospecha de mosaicismo después de obtener un resultado negativo en una prueba genética de VHL.[7]

En primer lugar, se proporciona asesoramiento genético con análisis de las implicaciones médicas, económicas y psicosociales para el paciente y sus familiares consanguíneos. Después del asesoramiento, el paciente puede elegir de manera voluntaria someterse a pruebas tras un consentimiento informado. Se administra orientación adicional en el momento de comunicar los resultados al paciente. Cuando se identifica un variante patogénica de VHL en una persona, los familiares biológicos que obtienen un resultado negativo para la misma variante patogénica no son portadores del rasgo (es decir, son resultados negativos verdaderos) y no están predispuestos a las manifestaciones de la enfermedad de VHL. Es igualmente importante indicar que los hijos de familiares que obtienen un resultado negativo verdadero tampoco están en riesgo de enfermedad de VHL. Por lo tanto, no es necesaria la realización de pruebas clínicas durante toda su vida.[4]

Diagnóstico genético

La presencia de una variante patogénica germinal del gen VHL se considera suficiente para establecer el diagnóstico genético. Por lo tanto, la persona exhibe una predisposición a presentar manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL, y le confiere un riesgo del 50 % de transmitir la variante patogénica de VHL a cada descendente (de cualquier sexo). Se ha establecido una asociación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL para cerca de 400 variantes patogénicas únicas del gen VHL, su presencia verifica la causalidad patogénica de la variante. La evaluación genética para el diagnóstico en una familia que no ha sido sometida a pruebas por lo general comienza en una persona con diagnóstico clínico. Si se identifica una variante patogénica de VHL, esa variante específica se convierte en el marcador de DNA para someter a pruebas a otros familiares biológicos. Se presentan casos donde una persona cumple con los criterios clínicos diagnósticos de la enfermedad de VHL, pero no se encuentra una variante patogénica de VHL en las pruebas; en esos casos, si la historia familiar tampoco es compatible con esta enfermedad, entonces es posible que la causa sea una variante patogénica de novo o un mosaicismo. Esto último se detecta mediante una prueba genética en otros tejidos corporales, como fibroblastos de la piel o células exfoliadas de la mejilla.

Detección temprana de las manifestaciones de la enfermedad de Von Hippel-Lindau

Hay directrices para obtener exámenes de detección cuando se presentan diferentes manifestaciones de la enfermedad de VHL. En general, estas recomendaciones parten de la opinión y el consenso de expertos. La mayoría no se basan en la evidencia. Se dispone de varias directrices de detección y vigilancia para la enfermedad de VHL.[8,9,10] Las Suggested Active Surveillance Guidelines de la VHL Alliance son un ejemplo de un plan de vigilancia adaptado a cada persona con enfermedad de VHL.[10] Las directrices de la VHL Alliance se fundamentan en el consenso de un grupo de expertos que trabajan en diferentes disciplinas.[11] Las modalidades del plan de vigilancia de la VHL Alliance se enumeran en el Cuadro 3. Estas modalidades se usan para guiar las pruebas de diagnóstico clínico iniciales en personas con sospecha de enfermedad de VHL. También se usan para la vigilancia periódica de personas en riesgo con el fin de detectar neoplasias relacionadas con la enfermedad de VHL en un estadio temprano. Se recomienda realizar de manera periódica exámenes de detección presintomáticos en las personas en riesgo. Las personas en riesgo son todas las que obtienen resultados positivos para una variante patogénica de VHL y aquellas que tienen familiares biológicos con enfermedad de VHL, aunque decidan no someterse a una prueba de una variante patogénica de VHL. El riesgo de heredar una variante patogénica de VHL en estas personas llega hasta el 50 %.

Cuadro 3. Modalidades de exámenes de detección para la enfermedad de Von Hippel-Lindau^a

Prueba o análisis	Afección a detectar
SNC = sistema nervioso central; CAI = canal auditivo interno; IRM = imágenes por resonancia magnética.
a Adaptación de la VHL Alliance.[10]
b Los antecedentes y el examen físico apropiados para la edad incluyen los siguientes aspectos: examen neurológico, preguntas y pruebas auditivas y vestibuloneurales, síntomas visuales, evaluación de los síntomas del exceso de catecolaminas (cefaleas, palpitaciones, diafóresis, hiperactividad, ansiedad, poliuria y dolor abdominal).
Antecedentes y examen físicob	Todas las afecciones enumeradas en este cuadro
Examen ocular en persona mediante oftalmoscopia con dilatación	Hemangioblastoma de retina
Medición de la presión arterial y el pulso, metanefrinas libres en plasma o metanefrinas fraccionadas libres en orina de 24 horas	Feocromocitoma o paraganglioma
IRM del encéfalo y la columna vertebral completa con contraste o sin este	- Hemangioblastoma del SNC
IRM del abdomen con contraste o sin este	Carcinoma de células renales, feocromocitoma o paraganglioma, tumor o quiste neuroendocrino de páncreas
Examen audiológico, IRM del CAI	Tumor de saco endolinfático

Nivel de evidencia: 5

Tratamiento de las manifestaciones de la enfermedad

Tratamiento de los tumores renales

Intervenciones quirúrgicas

El tratamiento de la enfermedad de VHL ha cambiado bastante a medida que los médicos aprendieron a equilibrar el riesgo de diseminación del cáncer y minimizar la morbilidad renal. Algunas de las series quirúrgicas iniciales se centraron en una nefrectomía radical bilateral para los tumores renales seguida de trasplante renal.[12,13] En la década de 1980 se introdujo la cirugía conservadora de nefronas para la enfermedad de VHL después de que varios grupos demostraron un riesgo bajo de diseminación del cáncer con un abordaje quirúrgico menos radical.[14,15] En 1995, en una gran serie multinstitucional se demostró que la cirugía conservadora de nefronas conlleva una excelente supervivencia específica del cáncer en pacientes con carcinoma de células renales.[16] Debido a múltiples informes de desenlaces excelentes, la cirugía conservadora de nefronas ahora se considera el estándar de atención quirúrgica cuando es posible desde el punto de vista técnico. Con el tiempo, se ha perfeccionado la técnica de la cirugía conservadora de nefronas para los pacientes con enfermedad de VHL a fin de minimizar el daño al parénquima normal adyacente. En la cirugía conservadora de nefronas tradicional, se obtiene un margen amplio de tejido; sin embargo, una técnica más nueva, llamada enucleación, permite conservar gran parte del parénquima normal adyacente.[17]

Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan docenas de tumores renales; por lo tanto, es posible que no sea factible la extirpación de toda la enfermedad visible. Con el fin de reducir al mínimo la morbilidad derivada de múltiples procedimientos quirúrgicos, la disminución del funcionamiento renal y el riesgo de progresión a distancia, se ha buscado un método que equilibre el tratamiento para evitar sobretratar o subtratar. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) evaluó un umbral de tamaño específico como desencadenante para llevar a cabo la intervención quirúrgica. En una evaluación de 52 pacientes tratados en el momento en el que la lesión sólida más grande alcanzó un tamaño de 3 cm, se demostró ausencia de indicios de metástasis a distancia o necesidad de terapia de reemplazo renal al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses.[18] En series retrospectivas subsiguientes se reforzó la importancia de este umbral de 3 cm: en un estudio de 108 pacientes, ninguno exhibió indicios de diseminación a distancia del tumor cuando el tamaño de los tumores tratados era de 3 cm o inferior.[19] En los pacientes con tumores que medían más de 3 cm, el 27,3 % (20 de 73) presentó recidiva a distancia.[19] En los Estados Unidos, este umbral ahora se utiliza de manera generalizada con el fin de definir el momento de la intervención quirúrgica para el ccRCC asociado a la enfermedad de VHL, aunque algunos grupos internacionales han publicado datos que apoyan la vigilancia activa de tumores que miden menos de 4 cm.[20,21,22,23] Cuando se lleva a cabo una cirugía en un paciente con enfermedad de VHL, la extirpación de tantos tumores renales como sea posible quizás retrase la necesidad de nuevas intervenciones quirúrgicas.[24] La ecografía intraoperatoria es útil para identificar y extirpar las lesiones más pequeñas.[25]

Muchos pacientes con enfermedad de VHL continuamente están desarrollando nuevos RCC y es posible que necesiten más intervenciones. Las adherencias y las cicatrices perinéfricas hacen que los procedimientos quirúrgicos subsiguientes sean más difíciles. Si bien se podría considerar un nefrectomía radical, la cirugía conservadora de nefronas sigue siendo el abordaje preferido, cuando es posible. Aunque quizás la incidencia de complicaciones sea más alta con la cirugía conservadora de nefronas repetida y de rescate, es posible que esto permita mantener un funcionamiento renal excelente y desenlaces oncológicos favorables durante el seguimiento intermedio.[26,27] Es mejor que estas cirugías se lleven a cabo en centros especializados con gran experiencia en la atención de formas hereditarias de cáncer de riñón.[28]

Nivel de evidencia: 3di

Procedimientos de ablación para tumores renales

Los procedimientos de ablación térmica usan el calentamiento o el enfriamiento extremos de la masa para destruirla. La crioablación y la ablación por radiofrecuencia se usaron por primera vez para el tratamiento de masas renales pequeñas a finales de la década de 1990.[29,30] En el caso de masas renales esporádicas, ambos procedimientos de ablación térmica logran la misma tasa de supervivencia sin recidiva, de cerca del 90 %, lo que hizo que la American Urologic Association recomendara que se tuvieran en cuenta para los pacientes de riesgo alto con masas renales pequeñas (≤4 cm).[31] Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en pacientes con enfermedad de VHL no se han definido con claridad, y la cirugía continúa siendo la intervención más estudiada. Los procedimientos de ablación se introdujeron por primera vez para el tratamiento del RCC asociado a la enfermedad de VHL en un ensayo de fase II en el que se investigaron los efectos de la ablación en el momento de la resección de la lesión. En este estudio, se trataron 11 tumores, y se corroboró la eliminación del flujo sanguíneo a los tumores mediante ecografía intraoperatoria. En el análisis de patología definitivo se confirmó el efecto terapéutico en todos los tumores.[32] Desde entonces, algunos centros han empezado a utilizar con éxito los procedimientos de ablación térmica para el tratamiento primario y de rescate de pacientes con enfermedad de VHL.[33] En otros centros se encontró que procedimientos como la ablación por radiofrecuencia exhiben una tasa alta de fracaso y se deben reservar para los pacientes con un funcionamiento renal marginal.[34] A pesar de la falta de datos a largo plazo, estos procedimientos se han empezado a usar cada vez más en el tratamiento del RCC en pacientes con enfermedad de VHL.[35,36] En un estudio de una sola institución se evaluaron las tendencias del tratamiento del RCC en 113 pacientes con enfermedad de VHL. Entre 2004 y 2009, el 43 % de los casos se trató con ablación por radiofrecuencia en este centro.[36]

Es posible que la ablación térmica desempeñe una función cada vez más importante en el entorno de la terapia de rescate para las personas con un riesgo alto de morbilidad quirúrgica. La crioablación se evaluó como un tratamiento de rescate en una serie de 14 pacientes para evitar la morbilidad relacionada con la repetición de la cirugía conservadora de nefronas. Los resultados mostraron un cambio mínimo en el funcionamiento renal después del tratamiento con crioablación. Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 37 meses, se sospechó la recidiva de la lesión en solo 4 de 33 tumores (12,1 %).[37] No obstante, la cirugía después de una ablación térmica es más difícil desde el punto de vista técnico y produce una tasa significativamente más alta de complicaciones posoperatorias debido a las adherencias y la cicatrización, en especial, a lo largo del tracto de las sondas de ablación.[38,39,40] En personas jóvenes que quizás necesiten tratamiento quirúrgico a lo largo de la vida, los médicos deben analizar el efecto de la ablación térmica sobre el tratamiento del RCC en el futuro.[28,41]

Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en la enfermedad de VHL no están definidas de forma clara, y la cirugía sigue siendo la intervención más estudiada. La evidencia clínica disponible indica que los procedimientos ablativos solo se recomiendan para masas renales pequeñas (≤3 cm) con realce sólido en pacientes de edad avanzada con riesgo quirúrgico alto, en especial en aquellos que se enfrentan a cirugía renal de rescate debido a una tasa alta de complicaciones. La edad temprana, un tamaño de tumor superior a 4 cm, los tumores hiliares y las lesiones quísticas se consideran contraindicaciones relativas para la ablación térmica.[42,43]

Nivel de evidencia: 3di

Tratamiento de los feocromocitomas

Vigilancia de los feocromocitomas

Los feocromocitomas a veces son una fuente significativa de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL porque el exceso de catecolaminas puede provocar efectos cardiovasculares importantes. Es posible detectar temprano los feocromocitomas cuando se realizan pruebas clave como las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas y las imágenes abdominales transversales. La mayoría de los feocromocitomas pequeños (≤1 cm) tienen concentraciones indetectables de catecolaminas o metanefrinas; pero estas pueden aumentar con la progresión del tumor de feocromocitoma.[44] Es posible, vigilar de manera inocua muchos feocromocitomas pequeños y asintomáticos (≤2 cm) porque tienen una tasa de crecimiento y progresión muy lentas. Sin embargo, debido a que en ocasiones los feocromocitomas relacionados con la enfermedad de VHL se vuelven malignos (5–10 % al final metastatizan), es esencial que se realice vigilancia muy estrecha con el fin de garantizar que haya tiempo suficiente para la intervención. Dado que la adrenalectomía parcial es la mejor opción quirúrgica para los feocromocitomas más pequeños, se debe considerar el tamaño y la ubicación anatómica de los mismos cuando se elige el método de vigilancia. Es posible que se necesiten consideraciones especiales para los pacientes que se someterán a futuras cirugías o a un parto. Cuando no se administra un tratamiento alfabloqueante preoperatorio en pacientes con un feocromocitoma, estos pacientes pueden experimentar una liberación masiva de catecolaminas, lo que a veces conlleva inestabilidad hemodinámica.

Pruebas bioquímicas

Las pruebas bioquímicas siguen siendo esenciales para la evaluación de las personas con VHL, ya que las concentraciones a menudo se encuentran elevadas en ausencia de hallazgos anatómicos en las imágenes. La evaluación comienza en la niñez; algunas pautas recomiendan iniciarlas a los 5 años de edad. Los médicos tienen la opción de obtener pruebas en plasma, en orina o de ambos tipos. Las concentraciones de catecolaminas varían mucho como resultado de la alimentación y los medicamentos; se sugiere medir los metabolitos, las metanefrinas, debido a mediciones de rendimiento más altas. La elevación cuádruple o más alta de las metanefrinas indica la presencia de feocromocitoma o paraganglioma.[45] Las personas con feocromocitomas debidos a la enfermedad de VHL a menudo exhiben solo anormalidades de las metanefrinas, mientras que otros síndromes endocrinos exhiben otro perfil funcional.[46] Para obtener más información en inglés sobre los métodos de imágenes para los feocromocitomas esporádicos y hereditarios, consultar la sección Clinical Diagnosis of PGL and PHEO en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Imágenes de los feocromocitomas

Las imágenes transversales se obtienen desde el principio de la 2.° década de vida para evaluar los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) y la tomografía computarizada (TC) son métodos con excelentes características de rendimiento para la detección de feocromocitomas, su sensibilidad supera el 90 %.[47] Es posible que otros estudios por imágenes sean de utilidad clínica según los resultados de los estudios bioquímicos, incluso cuando no se observan lesiones. Si bien la mayoría de los tumores que surgen en el tejido cromafín en la enfermedad de VHL son feocromocitomas, también se presentan paragangliomas en el tórax, el abdomen, la pelvis, la cabeza y el cuello.[46] Es posible obtener imágenes transversales específicas en estas áreas además de las imágenes funcionales de todo el cuerpo. Para obtener más información en inglés sobre los métodos de imágenes para los feocromocitomas esporádicos y hereditarios, consultar la sección Clinical Diagnosis of PGL and PHEO en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias. En los pacientes con enfermedad de VHL, los estudios funcionales como las gammagrafías (medicina nuclear) o la tomografía por emisión de positrones (TEP), son útiles para localizar feocromocitomas cuando la sospecha es elevada y no se detecta tumor en la TC o IRM. El rendimiento de estas imágenes varía según la ubicación del tumor y los antecedentes genéticos. La gammagrafía con yodo I 123-metayodobencilguanidina acompañada de TC proporciona información anatómica y funcional con buena sensibilidad (80–90 %) y especificidad (95–100 %).[48] Otros métodos como la TEP y la TC con flúor F 18 (18F)-fluorodopa y 18F-fludesoxiglucosa también son muy útiles para la detección de tumores.[49]

Cirugía

La resección quirúrgica es una herramienta importante para el tratamiento de los feocromocitomas en personas con enfermedad de VHL. Es importante que se obtengan evaluaciones endocrinas detalladas en todos los pacientes y que se administre tratamiento alfabloqueante antes de la resección quirúrgica de los feocromocitomas. A menudo, los medicamentos se deben iniciar y ajustar poco a poco antes de la cirugía para prevenir complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Preoperative management en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Los feocromocitomas en los pacientes con enfermedad de VHL quizás se traten de manera diferente a como se tratan los pacientes con tumores esporádicos o que tienen otros síndromes de cáncer hereditario. La incidencia de bilateralidad y multifocalidad es de casi el 50 %. Hasta el momento muchos pacientes se sometieron a adrenalectomía bilateral y necesitaron terapia de reemplazo con corticoesteroides toda la vida.[50] La morbilidad del reemplazo hormonal de las glándulas suprarrenales y el desarrollo de síndrome de Cushing despertó el interés por una adrenalectomía parcial con conservación de la corteza en esta población de pacientes. Incluso después de movilización de la glándula suprarrenal con resección tumoral, esta glándula presenta bastante irrigación arterial colateral, además de drenaje venoso, lo que permite la conservación del órgano.[51] Se necesita conservar del 15 % al 30 % del volumen residual de la glándula para producir suficientes hormonas.[52] Usando los procedimientos modernos, la mayoría de las glándulas suprarrenales siguen produciendo cortisol después de una adrenalectomía parcial con conservación de corteza. Cuando queda una glándula solitaria, en una serie se demostró que 1 de 13 (8 %) pacientes necesitaron reemplazo de corticoesteroides durante toda la vida.[53]

Cuando se hace una adrenalectomía parcial en pacientes con feocromocitoma maligno preocupa la posibilidad de que quede cáncer residual; sin embargo, en la población con enfermedad de VHL, la tasa de neoplasia maligna es extremadamente baja (<5 %).[54] La tasa de recidiva local con adrenalectomía parcial es baja (0–33 %). Por lo tanto, la mayoría de las directrices abogan por una adrenalectomía parcial para el tratamiento de los feocromocitomas en pacientes con enfermedad de VHL, cuando es posible y seguro desde una perspectiva oncológica.

Si se hace una adrenalectomía total, la vena suprarrenal por lo general se divide temprano para limitar la liberación de catecolaminas durante la movilización de la glándula. En una adrenalectomía parcial, lo anterior puede producir congestión venosa y compromiso de la glándula.[55] En un paciente con un bloqueo preoperatorio de catecolaminas eficaz, es posible que solo se necesite el pinzamiento de la vena suprarrenal durante la resección y luego, su liberación después de la extirpación del tumor. No está clara la cantidad óptima de parénquima normal adyacente que se debe extirpar. Para el abordaje quirúrgico inicial con adrenalectomía parcial se ha descrito el uso de amputación de la cola o la cabeza de la glándula suprarrenal en los pacientes con tumores en esta zona; mientras que para los tumores en el cuerpo de la glándula suprarrenal se deja un borde delgado de parénquima normal en la pieza de resección. A medida que se han aclarado más los datos sobre el riesgo de neoplasia maligna y recidiva local en pacientes con enfermedad de VHL, se ha empezado a usar una resección enucleativa de la pseudocapsula del tumor, que es similar al abordaje por enucleación del tumor renal. Esto se hace con el fin de conservar la mayor cantidad de tejido cortical y limitar el compromiso vascular de la glándula residual.[50] Las preocupaciones por una tasa más alta de recidiva local quizás limiten la aplicación de este abordaje.

Los abordajes de cirugía abierta y cirugía laparoscópica son inocuos, pero se prefiere la extirpación por laparoscopia siempre que sea posible.[56,57] Los medios de exposición y abordaje se basan en la ubicación anatómica del tumor. El acceso directo a la región suprarrenal y paraaórtica se logra mediante un abordaje quirúrgico posterior. Es directo, inocuo y eficaz.[58] La exposición adecuada del tumor completo es importante para la extirpación total. La asistencia robótica se puede usar en casos seleccionados porque permite una vista tridimensional y magnificada del área anatómica.[59]Cuando se han hecho varios procedimientos abdominales, quizás no sea posible usar un abordaje mínimamente invasor debido a las adherencias. La resección abierta se suele recomendar para los pacientes con tumores grandes debido al aumento del riesgo de complicaciones de la laparoscopia, que es técnicamente difícil en un espacio confinado. Para obtener más información en inglés sobre los abordajes quirúrgicos para los feocromocitomas, consultar la sección Surgery en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Tratamiento de las manifestaciones pancreáticas

Los tumores relacionados con la enfermedad de VHL, como los tumores neuroendocrinos de páncreas, a veces se encuentran de manera fortuita al observar una imagen o al aplicar los protocolos de vigilancia de por vida.[60,61] En un estudio se notificó que el 15 % de los pacientes con enfermedad de VHL presentan tumores neuroendocrinos de páncreas.[62] Las características clínicas de las lesiones pancreáticas (quirúrgicas vs. sólidas, sintomáticas vs. asintomáticas, tamaño) determinan si los pacientes son aptos para un tratamiento conservador con vigilancia por imágenes o si necesitan someterse a una intervención quirúrgica.[63]

Evaluación diagnóstica e imágenes

Los quistes pancreáticos son benignos y casi nunca necesitan intervención. Los quistes pancreáticos de la enfermedad de VHL no muestran realce en las imágenes y no tienen potencial maligno independientemente del tamaño. La enfermedad quística difusa casi nunca afecta el funcionamiento endocrino. En pocas ocasiones, el quiste reemplaza el páncreas normal y a veces causa la pérdida del funcionamiento exocrino. Cuando se presenta distensión abdominal, cólicos, diarrea o dolor abdominal al ingerir comidas grasas, es posible obtener estudios enzimáticos en la materia fecal para determinar si se indica la administración de suplementos exocrinos. Las lesiones pancreáticas sólidas o mixtas requieren evaluación y tratamiento especializados, ya que pueden corresponder a cistoadenomas o tumores neuroendocrinos de páncreas. La mayoría de los tumores neuroendocrinos de páncreas no son funcionantes, pero se podría considerar la evaluación en laboratorio con marcadores bioquímicos como la cromogranina A durante la evaluación diagnóstica o el seguimiento. La evaluación por imágenes con TC o IRM con contraste es un método excelente para caracterizar las lesiones del páncreas. También se ha usado la TEP o la TC con galio Ga 68-dotatato para la detección de los tumores asociados a la enfermedad de VHL.[64] Las medidas de desempeño cambian según el tamaño de la lesión y el momento de la administración del contraste. Las imágenes funcionales de medicina nuclear a veces son útiles cuando se obtienen resultados inconcluyentes en las imágenes transversales; también sirven para diagnosticar una enfermedad metastásica o diferenciar los adenomas microquísticos sólidos de los tumores neuroendocrinos de páncreas sólidos.[65] La ecografía endoscópica es un método muy sensible; este procedimiento a veces se ofrece a los pacientes que no pueden recibir contraste intravenoso cuando hay dudas de que se trate de una lesión tipo adenoma seroso microquístico en lugar de cáncer. El muestreo de tejido se puede realizar durante un procedimiento endoscópico, pero casi nunca está indicado.

Vigilancia de las manifestaciones pancreáticas

Los cistoadenomas serosos no tienen potencial maligno y es seguro someterlos a observación. La obstrucción biliar o pancreática local es infrecuente. Los tumores neuroendocrinos de páncreas tienen un potencial metastásico bajo y es posible seguirlos con observación cuando son pequeños, localizados y asintomáticos. La duración y el tipo de imágenes dependen del centro, pero los principios generales son obtener imágenes cada 1 a 2 años con el mismo método para permitir comparaciones relevantes. Las lesiones con tiempo de duplicación lento y tamaño inferior a 3 cm en pacientes que no tienen variantes patogénica en el exón 3 exhiben los desenlaces más favorables.[66] En una revisión de 175 pacientes con enfermedad de VHL, los pacientes con tumores de diámetro inferior a 1,2 cm no presentaron metástasis ni necesitaron cirugía.[67] Los pacientes con tumores más grandes (diámetro de 1,2–3 cm) con una variante de cambio de sentido en el gen VHL, en comparación con otros tipos de variantes, tuvieron más probabilidades de presentar metástasis o requerir una intervención quirúrgica. El tamaño del tumor, el tipo de variante y el exón afectado eventualmente cumplen una función en la determinación del tipo de vigilancia en los pacientes con enfermedad de VHL.

Cirugía

Los quistes pancreáticos casi nunca exigen intervención, excepto cuando ejercen un efecto de masa. En estos casos raros es posible considerar una aspiración o decorticación. Las indicaciones quirúrgicas para los tumores neuroendocrinos de páncreas varían, pero en ocasiones se ofrecen intervenciones para reducir el riesgo de diseminación. La enucleación del tumor es inocua y eficaz si el lesión está lejos del conducto pancreático. Las lesiones en el cuerpo o la cola del páncreas se extirpan cuando su diámetro es de 3 cm o superior. Si la enucleación no es inocua, se lleva a cabo una pancreatectomía distal. Los tumores en la cabeza del páncreas de 2 cm o más, también se evalúan para resección, porque las lesiones más grandes en esta ubicación son más difíciles de enuclear. Si hay alguna preocupación con respecto al conducto pancreático, se ofrece un procedimiento de Whipple. En algunos pocos casos hay lesiones multifocales grandes y se podría considerar una pancreatectomía total. Después de la cirugía, si los pacientes presentan disfunción exocrina, la administración de suplementos enzimáticos quizás mejore los síntomas digestivos y el estado nutricional.

Se deben extirpar los ganglios linfáticos comprometidos en el momento de la cirugía. En las personas con tumores neuroendocrinos de páncreas localmente avanzados o metastásicos, es posible considerar la cirugía cuando la posibilidad de citorreducción sea significativa. Las lesiones metastásicas al hígado a menudo se pueden tratar con procedimientos de ablación local o con resección en algunos pacientes con enfermedad de VHL.

Tratamiento de los hemangioblastomas de retina

El tratamiento de los hemangioblastomas de retina incluye láser, terapia fotodinámica y vitrectomía. También se han hecho esfuerzos para usar terapia sistémica o local.

La fotocoagulación con láser se usa de manera generalizada para los hemangioblastomas de retina en pacientes con enfermedad de VHL. En una revisión retrospectiva de 304 hemangioblastomas de retina tratados en 100 ojos, se observó que la fotocoagulación con láser tuvo una tasa de control superior al 90 % y fue más eficaz en lesiones más pequeñas de hasta 1 disco de diámetro.[68]

En 21 pacientes con desprendimiento de retina grave se conservó la visión en grados variables cuando el tratamiento se hizo con vitrectomía a través de la parte plana con desprendimiento posterior del vítreo, disección de la membrana epirretiniana, e inyección de aceite de silicona o gas con retinectomía, fotocoagulación o crioterapia para extirpar el hemangioblastoma de retina.[69] La vitrectomía a través de la parte plana mejoró la función visual o conservó la visión en 23 pacientes con afección ocular avanzada asociada a la enfermedad de VHL; sin embargo, la progresión posoperatoria de dicha enfermedad quizás se aceleró en los casos tratados con retinotomía.[70]

La terapia fotodinámica redujo el edema de mácula en una serie de casos de 2 pacientes con compromiso bilateral por hemangioblastoma de retina; estos pacientes no obtuvieron beneficio de agudeza visual.[71] En una segunda serie de 5 pacientes, entre ellos 4 con enfermedad de VHL, se realizó terapia fotodinámica en 6 ojos. Se logró regresión o estabilización tumoral en todos los pacientes, además se observó mejora del líquido subretiniano y de la exudación lipídica. Sin embargo, solo se observó estabilización o mejora de la agudeza visual en el 50 % de los casos.[72]

En informes de casos de tratamiento intravítreo con bevacizumab, se observó estabilización durante más de 2 años en un informe de casos,[73] y mejora de la visión en 1 de los 5 ojos tratados en un segundo informe de caso.[74] El ranibizumab intavítreo no produjo mejoría uniforme en una serie de casos en 5 pacientes.[75] El uso de bevacizumab sistémico produjo un beneficio marginal en informes de casos individuales.[76,77] El tratamiento con sunitinib produjo estabilización visual en 3 pacientes, pero también se asoció con toxicidad importante.[78]

En un estudio de casos de terapia con protones de 8 ojos en 8 pacientes, se observó resolución del edema macular en 7 de 8 pacientes, y todos los ojos tratados conservaron la visión después de una mediana seguimiento de 84 meses.[79]

Tratamiento de los hemangioblastomas del sistema nervioso central

Vigilancia de los hemangioblastomas del sistema nervioso central

Muchas lesiones pequeñas se encuentran de manera fortuita con los exámenes de detección y es posible que los pacientes permanezcan asintomáticos durante un período largo. En un estudio de seguimiento a corto plazo, del 35,5 % al 51 % de los hemangioblastomas del SNC permanecieron estables.[80]

En una serie de los Institutos Nacionales de la Salud, los investigadores observaron que el modelo de crecimiento del hemangioblastoma del SNC varía, el más frecuente es el crecimiento saltatorio (72 %), pero también se observa crecimiento lineal (6 %) y crecimiento exponencial (22 %).[81] Se evaluaron los determinantes del crecimiento. La ubicación de las lesiones quizás repercuta en el crecimiento, porque las lesiones en el cerebelo y en el tronco encefálico crecen más rápido que las lesiones en la médula espinal o la cola de caballo.[81] Alrededor del 12 % de los pacientes con hemangioblastomas presentaron quistes peritumorales o intratumorales; el 6,4 % eran sintomáticos y necesitaron tratamiento. El aumento de la carga tumoral o del número de tumores detectados se relacionó con el sexo masculino, un seguimiento más prolongado y el genotipo específico (todos los casos P < 0,01). Las deleciones germinales parciales se relacionaron con un número mayor de tumores por paciente que las variantes de cambio de sentido (P < 0,01). Se observaron otros hallazgos interesantes, como aumento de tumores por año en los pacientes más jóvenes y una tasa de crecimiento tumoral más rápida en los hombres (P < 0,01).

Otra serie pequeña (n = 52) tenía como objetivo evaluar las tasas de crecimiento durante la vigilancia. Los investigadores identificaron la presencia de síntomas como el único predictor independiente del crecimiento.[80] A medida que la mayoría de las lesiones crecen y se vuelven sintomáticas, la tasa de tratamiento también aumenta, con tasas de intervención a 1, 3 y 7 años que alcanzaron el 11,5 %, el 50,1 % y el 73 %, respectivamente.

Cirugía

El abordaje de tratamiento estándar ha sido la resección quirúrgica de los hemangioblastomas de cerebelo o de médula espinal. Si bien la resección quirúrgica de los tumores por lo general se hace antes de que aparezcan síntomas neurológicos,[82] esto varía según el centro de atención, y a veces se modifica según factores del paciente y del tumor, como edema, ubicación, hidrocefalia y tasa de crecimiento. A menudo, el acceso quirúrgico para las lesiones de la médula espinal es posterior y exige una laminectomía. Debido a que los pacientes suelen necesitar varias operaciones durante la vida, la pérdida de apoyo estructural a veces causa inestabilidad vertebral y es posible que exija estabilización o fusión.[83] En el caso de lesiones en el cerebelo, el abordaje depende de la orientación lateral del tumor, en muchos casos es posible acceder a través de una incisión suboccipital en la línea media. La embolización preoperatoria a veces se hace para reducir la hemorragia, pero este abordaje depende de la preferencia del cirujano.[84]

Radioterapia

Debido a que los pacientes a veces tienen tumores múltiples y requieren varios procedimientos quirúrgicos, la radioterapia externa se ha convertido en una alternativa cuando no es factible la cirugía de resección. La radiocirugía estereotáctica se ha vuelto un abordaje común para el tratamiento del hemangioblastoma.[85] En series retrospectivas se demostró que la radiocirugía redujo el tamaño de más del 50 % de las lesiones tratadas, con una tasa de complicaciones baja.[85] En un estudio prospectivo del NCI se evaluó el control local de las lesiones tratadas. Es posible que se necesiten series a largo plazo para evaluar la eficacia de la radiocirugía, porque algunos de los tumores exhiben un patrón de crecimiento saltatorio. En esta serie, el 33 % de los tumores asintomáticos tratados de menos de 1 centímetro progresaron durante el seguimiento. Debido a las preocupaciones del control a largo plazo, los autores concluyeron que la radiocirugía estereotáctica se debe reservar para el tratamiento de los tumores que no se pueden someter a resección quirúrgica.[86] En otras series se observaron mejores desenlaces;[87] sin embargo, no está claro si esto depende de la definición de control local, que varía entre los estudios.

Tratamiento de los tumores de saco endolinfático

Hay pocos datos sobre el tratamiento de los tumores de saco endolinfático, que en su mayoría provienen de series de casos en donde se describe el tratamiento quirúrgico de tumores esporádicos y tumores asociados a la enfermedad de VHL. En la serie más grande se detallan los desenlaces de 31 pacientes tratados con vigilancia y resección quirúrgica.[88] En este análisis retrospectivo, la resección quirúrgica completa con conservación de la audición y la función vestibular fue factible en la mayoría de los pacientes; cuando se logró la resección completa, el riesgo de recidiva fue bajo. Debido a que el compromiso audiovestibular no depende del tamaño del tumor y se puede presentar con tumores pequeños, por lo general se prefiere la intervención temprana. Es posible que la intervención temprana también reduzca al mínimo el riesgo de diseminación a las estructuras circundantes y aumente la probabilidad de una resección completa. En algunos de los casos de esta serie se utilizó de manera eficaz la embolización preoperatoria para minimizar el riesgo de morbilidad perioperatoria y hemorragia.

Terapia sistémica específica para la enfermedad de Von Hippel-Lindau localizada

Los pacientes con enfermedad de VHL a menudo requieren múltiples tratamientos locales para las manifestaciones de la enfermedad. Las intervenciones quirúrgicas repetidas contribuyen a la morbilidad y, a menudo, pueden causar daños irreversibles en los órganos afectados. Esto puede provocar una pérdida permanente de funcionamiento en los siguientes órganos: deterioro visual (retina), enfermedad renal crónica (riñón), insuficiencia suprarrenal (glándulas suprarrenales), diabetes y deficiencia exocrina pancreática (páncreas), y complicaciones neurológicas como alteraciones motoras o sensoriales (encéfalo y columna vertebral). Los investigadores han buscado una opción de terapia sistémica que reduzca o elimine la necesidad de intervenciones locales. La comprensión de las características biológicas de la enfermedad de VHL ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas que interfieren con la cascada de señalización posterior que se relaciona con la tumorogénesis.[89] Se desarrollaron fármacos eficaces dirigidos a la vía del factor inducible por hipoxia (HIF) de la enfermedad de VHL para tratar a los pacientes con ccRCC en estadio avanzado y esporádico. Más tarde, se investigó la utilidad clínica de estos fármacos en personas con enfermedad de VHL que presentaban diversas manifestaciones relacionadas con la enfermedad.

En la investigación inicial sobre el tratamiento con tanespimicina (17-AAG) se destacó que la administración intravenosa de medicamentos tal vez no sea la preferida por algunos pacientes. La toxicidad modesta y la tolerabilidad deficiente relacionadas con el 17-AAG pueden disuadir a los pacientes sanos (con otras opciones quirúrgicas) de usar este tratamiento.[90] Posteriormente, se evaluó una variedad de fármacos dirigidos a la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y la mayoría demostró actividad contra los tumores renales. Sin embargo, la mayoría exhibió actividad modesta o ausente contra los hemangioblastomas del SNC, los tumores neuroendocrinos de páncreas y otras manifestaciones relacionadas con la enfermedad de VHL. El inhibidor de tirosina–cinasas de primera generación, sunitinib, se administró a pacientes con enfermedad de VHL durante un máximo de 4 ciclos (se administró durante 4 semanas, y luego se dieron 2 semanas de descanso). Este medicamento se evaluó por primera vez en una cohorte de 15 participantes con diversas manifestaciones relacionadas con la enfermedad de VHL; ninguno de los participantes tenía necesidades inmediatas de intervención médica.[91] Si bien los tumores no se agrandaron en las personas con todas las manifestaciones relacionadas con la enfermedad de VHL (>90 % de los participantes), la toxicidad (incluso fatiga) condujo a reducciones frecuentes de la dosis de sunitinib en 10 de 15 participantes. La tasa de respuesta general (TRG) fue del 33 % (6 de 18 tumores) en los tumores renales localizados, lo que demuestra la posibilidad de que el tratamiento con sunitinib influya sobre la necesidad de intervención local. Desafortunadamente, no se observaron respuestas (según lo definido por los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]) en los hemangioblastomas del SNC. En una revisión retrospectiva de 14 pacientes que habían recibido sunitinib, no se observaron respuestas en 11 pacientes con hemangioblastomas de cerebelo y 8 pacientes con hemangioblastomas de médula espinal.[92] En un estudio de fase II con una cohorte grande de 37 pacientes, se evaluó el vandetanib, un inhibidor de tirosina–cinasas con una especificidad amplia (incluso el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR] y el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR]). En este estudio, el vandetanib se relacionó con actividad limitada y toxicidad, lo que requirió interrupciones frecuentes del tratamiento y reducciones de la dosis.[93] El pazopanib, un inhibidor de tirosina–cinasas de segunda generación con un perfil de toxicidad mejor que el del sunitinib, se estudió de manera similar en pacientes con enfermedad de VHL.[94] Una cohorte de 31 pacientes se trató con pazopanib durante 24 semanas con la opción de continuar recibiendo este tratamiento. Se observaron respuestas (de acuerdo a las definiciones de RECIST) en el 52 % de los tumores renales y el 53 % de las lesiones de páncreas. En este estudio se incluyeron tumores neuroendocrinos de páncreas malignos y cistoadenomas serosos de páncreas benignos. Sin embargo, hubo poca actividad contra los hemangioblastomas del SNC y se observó una TRG del 4 %. El pazopanib también se toleró de manera precaria; solo el 23 % de los participantes optaron por continuar el tratamiento más allá del período inicial de 24 semanas.

Si bien la terapia contra el VEGF se administra de manera sistémica para la mayoría de las neoplasias relacionadas con la enfermedad de VHL, en los tumores de retina relacionados con esta enfermedad, existe la posibilidad de administrar la terapia contra el VEGF directamente en el ojo. Se evaluó un estudio de pegaptanib (terapia contra el VEGF) que se administró por vía intravítrea en 5 pacientes con hemangioblastomas de retina relacionados con la enfermedad de VHL.[95] Solo 2 pacientes pudieron completar el tratamiento con pegaptanib y no se observaron respuestas en los tumores primarios de los pacientes. Dos pacientes presentaron disminución del engrosamiento de la retina y un número reducido de exudados duros. Aunque el pegaptanib está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la degeneración macular, no está aprobado para el tratamiento de las lesiones de retina relacionadas con la enfermedad de VHL.

La investigación dirigida a las consecuencias posteriores del aumento regulado de HIF (debido a la inactivación del gen VHL) solo tuvo un éxito moderado. Por lo tanto, los esfuerzos recientes se han centrado en abordar las consecuencias directas de la pérdida de actividad de VHL. En muchos estudios se demostró que múltiples moléculas de HIF regulan de manera diferenciada la carcinogénesis, e HIF2 es el mediador más crítico.[96] La dirección del tratamiento hacia este factor de transcripción fue prometedora para el tratamiento, pero esto solo fue posible cuando se desarrolló una nueva clase de fármacos que pueden inhibir de manera selectiva el HIF2-α. Estos fármacos se diseñaron para encajar en el bolsillo de unión del dominio Per-ARNT-SIM (PAS)-B de HIF2-α. Esto evitó la dimerización de HIF1-β o ARNT y mostró actividad en modelos de laboratorio.[97] En última instancia, esto condujo al desarrollo de belzutifán, un fármaco oral que se evaluó en un estudio internacional de fase II de 61 participantes con RCC relacionado con la enfermedad de VHL en 11 centros.[98] A diferencia de los fármacos dirigidos a la vía del VEGF, el belzutifán se toleró bien en los participantes y tuvo una tasa baja de toxicidad de grado alto. El acontecimiento adverso de grado 3 más común fue la anemia (8 % de los pacientes) y la mayoría de los pacientes siguieron tomando belzutifán después de la publicación de este artículo (mediana de período de seguimiento, 21,8 meses). Se observaron respuestas en el 49 % de los tumores renales, el 77 % de los tumores de páncreas y el 30 % de los tumores del SNC. Todos los tumores de retina (16/16) mejoraron después del tratamiento con belzutifán. La FDA aprobó el belzutifán para los hemangioblastomas de riñón, de páncreas y del SNC relacionados con la enfermedad de VHL que no requieren intervención quirúrgica inmediata, según las mediciones de actividad y tolerabilidad del ensayo del belzutifán. Se espera que otras investigaciones diluciden la eficacia y la toxicidad a largo plazo de este fármaco. El belzutifán se usa ahora como complemento del tratamiento quirúrgico en pacientes con tumores relacionados con la enfermedad de VHL que se limitan a un órgano. No está claro cómo se utilizará el belzutifán en la práctica clínica y qué proveedores lo prescribirán a los pacientes.[90]

Enfermedad de Von Hippel-Lindau y embarazo

En 2 estudios se examinó el efecto del embarazo en la progresión del hemangioblastoma en pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).[99,100] En un estudio retrospectivo de los Países Bajos se examinaron los registros de 29 pacientes con enfermedad de VHL que se embarazaron 48 veces (49 recién nacidos) entre 1966 y 2010 (40 % de los embarazos ocurrieron antes de 1990); se obtuvieron registros de imágenes del 31 % de los embarazos. Los investigadores notificaron que en el 17 % de los embarazos se registraron complicaciones asociadas a la enfermedad de VHL, entre ellos, 3 pacientes con hemangioblastoma craneoespinal que presentaron un cambio significativo en la puntuación de progresión tumoral (P = 0,049) antes y después del embarazo.[99] Los resultados de este estudio contrastan con los de una investigación prospectiva pequeña.[100] Hasta que se cuente con un estudio prospectivo internacional de gran escala, todas las investigaciones indican el uso de un abordaje conservador que incluya vigilancia médica durante el embarazo.

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Pronóstico

Tradicionalmente, la supervivencia de los pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) ha sido más precaria cuando se compara con la población general, debido a la morbilidad y mortalidad de las diversas manifestaciones de la enfermedad y el tratamiento correspondiente.[1] Es posible que los desenlaces estén mejorando gracias a la comprensión de la enfermedad y las estrategias modernas de tratamiento. En un estudio danés se comparó la esperanza de vida de personas con enfermedad de VHL y sus hermanos no afectados; se observó una mediana de supervivencia de 67 años en hombres y de 60 años en mujeres con enfermedad de VHL.[2] En un segundo estudio de China, en el que participaron 340 pacientes con enfermedad de VHL, se estimó una mediana de esperanza de vida de 62 años.[3]

En el pasado, el carcinoma de células renales (RCC) metastásico produjo cerca de un tercio de las muertes en pacientes con enfermedad de VHL y, en algunos informes, fue la principal causa de muerte en los pacientes con enfermedad de VHL.[1,4,5,6] Se piensa que la tasa de mortalidad del RCC disminuirá significativamente al aumentar la vigilancia de las personas en quienes se confirma una variante patogénica y al cumplir las recomendaciones de tratamiento del RCC que incluyen la norma de tamaño de 3 cm. En el estudio de China se observó que el 97 % de las muertes en pacientes con enfermedad de VHL se vincularon con la enfermedad; el hemangioblastoma de sistema nervioso central (SNC) y el RCC explicaron el 67,7 % y el 27,8 % de las muertes, respectivamente.[3]En el estudio danés se observó que el 79 % de las muertes se relacionaron con la enfermedad de VHL; el 51 % se atribuyó a hemangioblastoma del SCN, y el 36 %, al RCC.[2]

La morbilidad y la mortalidad de la enfermedad de VHL varían y cambian según el fenotipo individual y familiar de la enfermedad de VHL (por ejemplo, tipo 1, 2A, 2B o 2C). Para obtener más información, consultar la sección Correlaciones entre genotipo y fenotipo. En el estudio danés se notificó aumento del cociente de riesgos instantáneos de muerte en mujeres,[2] pero esto no se observó en las series de China.[3] La edad y el tipo de presentación a veces afectan el desenlace y quizás esto se explique por el grado de malignidad de la enfermedad. El genotipo no tuvo un efecto en la probabilidad de supervivencia en la serie danesa, pero, en el estudio chino, aquellos con enfermedad de tipo 2 tuvieron una supervivencia más favorable en comparación con el tipo 1. Los pacientes con una variante de cambio de sentido tuvieron una supervivencia más favorable en comparación con quienes tenían una variante interruptora.

Referencias:

1. Maher ER, Yates JR, Harries R, et al.: Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 77 (283): 1151-63, 1990.
2. Binderup ML, Jensen AM, Budtz-Jørgensen E, et al.: Survival and causes of death in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 54 (1): 11-18, 2017.
3. Wang JY, Peng SH, Li T, et al.: Risk factors for survival in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 55 (5): 322-328, 2018.
4. Lamiell JM, Salazar FG, Hsia YE: von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred. Medicine (Baltimore) 68 (1): 1-29, 1989.
5. Horton WA, Wong V, Eldridge R: Von Hippel-Lindau disease: clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med 136 (7): 769-77, 1976.
6. Neumann HP: Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counselling in von Hippel-Lindau syndrome. Vasa 16 (3): 220-6, 1987.

Indicaciones futuras

En la actualidad, las manifestaciones renales de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) por lo general se tratan con un procedimiento quirúrgico o de ablación térmica. Está claro que es necesario mejorar las estrategias de atención y desarrollar un tratamiento sistémico dirigido. Esto incluirá la definición de las bases moleculares y genéticas de la formación del cáncer de riñón, lo que puede conducir al desarrollo de tratamientos eficaces para la prevención o la intervención temprana. Además, el avance de la comprensión de las características moleculares de los cánceres de riñón establecidos puede brindar oportunidades para normalizar fenotípicamente el cáncer mediante la modulación de la función residual del gen VHL, la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el descubrimiento de estrategias sintéticas letales que permitan erradicar de manera eficaz el carcinoma de células renales.

Actualizaciones más recientes a este resumen (01 / 26 / 2024)

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Características genéticas

La subsección Correlaciones entre genotipo y fenotipo fue objeto de revisión integral.

Atención médica

Se añadió texto para indicar que las directrices de la Von Hippel-Lindau Alliance se fundamentan en el consenso de un grupo de expertos que trabajan en diferentes disciplinas (se citó a Daniels et al. como referencia 11).

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• Alexandra Perez Lebensohn, MS, CGC (National Cancer Institute)
• Brian Matthew Shuch, MD (UCLA Health)
• Ramaprasad Srinivasan, MD, PhD (National Cancer Institute)

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Última revisión: 2024-01-26