Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Resumen

Esta sección es una síntesis de los temas tratados en este resumen del PDQ sobre la evaluación y el asesoramiento del riesgo genético de cáncer; incluye enlaces a las secciones específicas que tratan la evidencia de cada tema.

• Identificación de las personas que reúnen las condiciones para la evaluación y el asesoramiento del riesgo genético de cáncer

  Una persona reúne las condiciones para someterse a una evaluación del riesgo de cáncer cuando tiene antecedentes personales o familiares (maternos o paternos) o manifestaciones clínicas compatibles con características indicativas de un cáncer hereditario. Estas características varían según el tipo de cáncer y síndrome hereditario específico. Se publicaron criterios para ayudar a identificar a las personas que podrían beneficiarse del asesoramiento genético. Es importante que las personas que reúnen las condiciones para someterse a pruebas genéticas reciban educación y asesoramiento genético antes de las pruebas con el fin de facilitar la toma de decisiones fundamentadas y la adaptación al riesgo o la afección. La educación y el asesoramiento genético permiten a las personas comprender los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas. También les permite considerar las posibles incertidumbres médicas, los diagnósticos de cáncer o el plan de tratamiento médico que acompaña determinados resultados de las pruebas genéticas.

• Componentes de la evaluación y el asesoramiento del riesgo genético de cáncer

  La evaluación y el asesoramiento integral del riesgo de cáncer corresponden a un servicio de consulta que abarca la evaluación clínica, las pruebas genéticas indicadas y las recomendaciones de control del riesgo que se proporcionan durante una o más citas de consultas de asesoramiento genético. El asesoramiento genético previo a las pruebas es un componente importante del proceso de evaluación del riesgo y ayuda a los pacientes a comprender las opciones respecto a las pruebas genéticas y los posibles resultados. El asesoramiento genético posterior a las pruebas ayuda a los pacientes a comprender los resultados de sus pruebas, incluso las repercusiones médicas para ellos mismos y sus familiares.

  La prestación idónea del servicio de evaluación del riesgo de cáncer exige la participación de proveedores de múltiples disciplinas, entre ellos, asesores o consejeros genéticos; profesionales en enfermería de práctica avanzada en genética; genetistas o médicos especialistas (oncólogos, cirujanos o internistas); además, es posible que el paciente se derive a otros especialistas, como profesionales de la salud mental, endocrinólogos y especialistas en reproducción.

  Tradicionalmente los servicios de asesoramiento genético se han prestado en entornos de consultas presenciales personalizadas. No obstante, se están explorando cada vez más otros métodos, como las sesiones grupales, las consultas telefónicas y las consultas de telemedicina por videoconferencia.

• Consideraciones sobre las pruebas genéticas

  Muchos factores afectan la decisión personal de someterse a pruebas genéticas y el tipo de prueba a realizar, entre otros, la presencia de una variante patogénica conocida en la familia, la distribución de los casos de cáncer en la familia, la cobertura del seguro médico, las consideraciones de planificación familiar, y las repercusiones psicológicas del resultado de una prueba. En el pasado, la mayoría de las pruebas genéticas de la línea germinal se ofrecían para un gen único por prueba; sin embargo, los avances técnicos recientes han ampliado la disponibilidad de análisis o paneles multigénicos que permiten examinar de manera simultánea la presencia de variantes patogénicas de muchos genes, a menudo con un costo comparable al de la prueba de gen único. En investigaciones se ha examinado el uso y los resultados de los análisis multigénicos.

  Algunas de las pruebas genéticas empleadas en oncología también se consiguen como pruebas dirigidas al consumidor. Si bien estas pruebas quizás promuevan el acceso y la autonomía del paciente, el proceso no siempre incluye asesoramiento genético ni la interpretación de los resultados por parte de un profesional especializado en genética. Además, en ocasiones estas pruebas son incompletas o exigen confirmación con una segunda muestra de DNA que se envía a otro laboratorio clínico.

  La estrategia de pruebas genéticas en cascada a veces es eficaz para identificar a los portadores de una variante patogénica antes de que aparezca un cáncer, lo que brinda oportunidades para la prevención del cáncer, la detección temprana, la reducción del riesgo y, en última instancia, para mejorar los desenlaces de salud.

  Se están utilizando distintos abordajes para la prestación del servicio de genética del cáncer con el fin de aumentar el acceso al asesoramiento y las pruebas genéticas. Estos abordajes se han utilizado para perfeccionar el proceso por el cual se identifican personas con riesgo alto de cáncer o personas ya afectadas por la enfermedad que se remiten a los servicios especializados de genética para evaluación complementaria. Estos modelos de prestación de servicios varían en cuanto a los procesos que utilizan para la educación, el asesoramiento y las pruebas genéticas.

• Implicaciones éticas, legales y sociales

  Comprender las implicaciones éticas, legales y sociales de las pruebas genéticas del cáncer quizás influya en las respuestas del profesional clínico a las preguntas y temas complejos que podrían surgir durante el proceso de evaluación y asesoramiento del riesgo. Hay varios aspectos éticos y legales que afectan las decisiones sobre la responsabilidad de los proveedores de informar de manera directa a los familiares que están en riesgo sobre su riesgo de cáncer hereditario. En esta sección se aborda el deber de advertir, incluso el marco legal y las directrices de las sociedades profesionales. En ciertas situaciones de comunicación de información, quizás sea necesario consultar con un especialista en ética, un comité de ética, un asesor legal, un funcionario responsable de la privacidad y, cuando corresponda, con un consejo de revisión institucional.

  La discriminación laboral y durante el aseguramiento son preocupaciones frecuentes de las personas que piensan someterse a pruebas genéticas. La Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética de 2008 (GINA), una ley federal aprobada en 2008, protege a la mayoría de las personas contra la discriminación basada en la información genética en entornos laborales y de aseguramiento médico; sin embargo, no rige para los miembros de las fuerzas militares ni para las disposiciones de los seguros de atención médica a largo plazo, incapacidad o vida.

Introducción

Este resumen incluye una descripción de los abordajes vigentes para evaluar y asesorar a las personas sobre la posibilidades de que tengan una susceptibilidad hereditaria al cáncer. La National Society of Genetic Counselors (NSGC) define el asesoramiento genético como la acción de ayudar a las personas a entender y adaptarse a las repercusiones médicas, psicológicas y familiares del componente genético de una enfermedad. Hay recursos prácticos de la NSGC disponibles para ayudar a los proveedores a determinar el riesgo hereditario de cáncer y comprender las directrices para el abordaje clínico de este riesgo.[1,2]

Una persona reúne las condiciones para someterse a una evaluación del riesgo de cáncer cuando tiene antecedentes personales o familiares (en los linajes materno o paterno) y características indicativas de un cáncer hereditario. Estas características varían según el tipo de cáncer y síndrome hereditario específico. Se han publicado recursos prácticos para ayudar a los profesionales clínicos a identificar a las personas que pueden beneficiarse de una evaluación o asesoramiento genéticos. Instituciones, como la National Comprehensive Cancer Network, a menudo actualizan las directrices relacionadas con el asesoramiento genético y las pruebas genéticas.[3,4,5,6] En los resúmenes del PDQ sobre las características genéticas del cáncer de mama, ovario, endometrio, colon y recto, próstata, riñón, piel, así como de las neoplasias endocrinas y neuroendocrinas, se describen las manifestaciones clínicas de los síndromes hereditarios relacionados con estas afecciones. Para obtener más información, consultar Genética del carcinoma de células renales y Genética del cáncer de piel, además de los siguientes resúmenes disponibles solo en inglés Genetics of Breast and Gynecologic Cancers, Genetics of Colorectal Cancer, Genetics of Prostate Cancer y Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Las siguientes características son indicadoras de un cáncer hereditario:[7,8,9,10,11]

• Inicio del cáncer a una edad temprana atípica (por ejemplo, cáncer de mama premenopáusico).
• Múltiples cánceres primarios en una persona (por ejemplo, cáncer colorrectal y endometrial).
• Cáncer bilateral en órganos pares o enfermedad multifocal (por ejemplo, cáncer de mama bilateral o cáncer de riñón multifocal).
• Agrupamiento del mismo tipo de cáncer en familiares cercanos (por ejemplo, madre, hija y hermanas afectadas por cáncer de mama).
• Cánceres en varias generaciones de una familia (es decir, herencia autosómica dominante).
• Tumores raros (por ejemplo, retinoblastoma, carcinoma de corteza suprarrenal, tumor de células de la granulosa del ovario, melanoma ocular o cáncer duodenal).
• Cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o primario de peritoneo.
• Cáncer con cuadro clínico atípico (por ejemplo, cáncer de mama masculino).
• Tumores de tipos histológicos infrecuentes (por ejemplo, carcinoma medular de tiroides).
• Cánceres raros relacionados con anomalías congénitas (por ejemplo, tumor de Wilms y defectos genitourinarios).
• Poblaciones con un origen geográfico o étnico que se relaciona con un riesgo alto de cánceres hereditarios. Es posible identificar a personas que reúnen las condiciones para someterse a pruebas genéticas solo por su etnia cuando hay un marcado efecto fundador en una población determinada (por ejemplo, ascendencia asquenazí y variantes patogénicas de BRCA1 o BRCA2).

Un componente del proceso de educación y asesoramiento genético es el análisis de la necesidad de pruebas genéticas cuando se cumplen los siguientes requisitos:[12,13,14]

• Antecedentes personales (incluso la etnia) o historia familiar compatibles con una predisposición genética al cáncer.
• Sensibilidad y especificidad de la prueba genética adecuadas para la interpretación.
• Prueba que afectará el diagnóstico, el tratamiento del cáncer o el control del riesgo de cáncer en el paciente, o ayudará a aclarar el riesgo en los familiares del paciente.

Es importante que las personas que reúnen las condiciones para someterse a pruebas genéticas reciban educación y asesoramiento genético antes de las pruebas. Este proceso permite comprender mejor el riesgo de enfermedad y facilita la toma de decisiones fundamentadas.[3,4,10,11,12,13,14] La educación y el asesoramiento genéticos permiten a las personas comprender los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas. También les permite considerar las posibles incertidumbres médicas, los diagnósticos de cáncer o el plan de tratamiento médico que acompaña determinados resultados de las pruebas genéticas.

Referencias:

1. Berliner JL, Cummings SA, Boldt Burnett B, et al.: Risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer syndromes-Practice resource of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 30 (2): 342-360, 2021.
2. Holter S, Hall MJ, Hampel H, et al.: Risk assessment and genetic counseling for Lynch syndrome - Practice resource of the National Society of Genetic Counselors and the Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer. J Genet Couns 31 (3): 568-583, 2022.
3. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 2.2024. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration. Last accessed September 18, 2024.
4. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2023. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available with free registration. Last accessed June 28, 2023.
5. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al.: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17 (1): 70-87, 2015.
6. Bashford MT, Kohlman W, Everett J, et al.: Addendum: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 21 (12): 2844, 2019.
7. Tobias DH, Eng C, McCurdy LD, et al.: Founder BRCA 1 and 2 mutations among a consecutive series of Ashkenazi Jewish ovarian cancer patients. Gynecol Oncol 78 (2): 148-51, 2000.
8. Beller U, Halle D, Catane R, et al.: High frequency of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Ashkenazi Jewish ovarian cancer patients, regardless of family history. Gynecol Oncol 67 (2): 123-6, 1997.
9. Gabai-Kapara E, Lahad A, Kaufman B, et al.: Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (39): 14205-10, 2014.
10. Randall LM, Pothuri B, Swisher EM, et al.: Multi-disciplinary summit on genetics services for women with gynecologic cancers: A Society of Gynecologic Oncology White Paper. Gynecol Oncol 146 (2): 217-224, 2017.
11. Committee on Practice Bulletins–Gynecology, Committee on Genetics, Society of Gynecologic Oncology: Practice Bulletin No 182: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Obstet Gynecol 130 (3): e110-e126, 2017.
12. Robson ME, Storm CD, Weitzel J, et al.: American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 28 (5): 893-901, 2010.
13. Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, et al.: Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol 136 (1): 3-7, 2015.
14. Robson ME, Bradbury AR, Arun B, et al.: American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol 33 (31): 3660-7, 2015.

Identificación de pacientes para derivarlos al asesoramiento genético

Después de recopilar los antecedentes personales y la historia familiar, varios factores podrían justificar la derivación a consulta con un profesional especializado en genética para la evaluación de los síndromes de cáncer hereditario. El American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) y la National Society of Genetic Counselors (NSGC) publicaron en inglés un conjunto exhaustivo de criterios personales y de la historia familiar A practice guideline: referral indications for cancer predisposition assessment para orientar la identificación de las personas en riesgo con el fin de derivarlos de manera oportuna a una consulta de evaluación del riesgo genético.[1] Esta guía práctica incluye los tipos de tumor, además de otras características y criterios relacionados que justifican la derivación a una consulta de genética. El ACMG y la NSGC señalan que la guía pretende optimizar la derivación a consultas de genética oncológica para las personas en riesgo alto, pero no incluye recomendaciones sobre las pruebas genéticas ni el tratamiento. Además, el ACMG y la NSGC reconocen otras fuentes que proporcionan criterios actualizados y en evolución para las pruebas genéticas (por ejemplo, la National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) y también reconocen la función, cada vez mayor, de los profesionales que no pertenecen al ámbito de la genética para facilitar estas pruebas, en especial para guiar el tratamiento del cáncer.[2] Para obtener más información, consultar la sección Prestación del servicio de genética del cáncer.

Recursos para identificar a los pacientes que se beneficiarían del asesoramiento genético y las pruebas genéticas

Las principales sociedades médicas recomiendan la derivación a los servicios de genética para los pacientes con riesgo moderado o alto de un síndrome de cáncer hereditario. Además de las directrices publicadas por las organizaciones profesionales,[2,3,4,5] también hay tarjetas con los signos de alarma, listas de verificación impresas, chatbots e instrumentos virtuales para la derivación que se dirigen al paciente. Hay una serie de instrumentos disponibles en el mercado (que no se abordan en este resumen) que también ofrecen evaluación del riesgo o facilitan la evaluación genética. Los pacientes pueden acceder a estos instrumentos de detección breves y sencillos en la sala de espera de un profesional sanitario o por Internet antes de una visita. Algunos son de uso público y los pacientes pueden acceder a ellos de forma directa. Para obtener una lista de algunos de estos instrumentos, consultar los cuadros Información sobre la evaluación del riesgo y Programas en Internet para la predicción de variantes patogénicas en Aspectos generales de la genética del cáncer.

Muchos de estos instrumentos evalúan características comunes que indican un cáncer hereditario, pero tienen limitaciones. Por ejemplo, la capacidad de los instrumentos para indicar qué personas están en riesgo según criterios amplios es variable, como se describe en las directrices actuales de las sociedades médicas (como, NCCN). Por lo tanto, algunas personas que reúnen las condiciones para recibir asesoramiento genético y someterse a las pruebas genéticas no se detectarán con estos instrumentos. Como por ejemplo personas que, según estos instrumentos de detección, se consideran de riesgo bajo. Debido a la posible utilidad clínica de las pruebas genéticas en estas personas, quizás aún se necesite un juicio clínico para determinar la idoneidad del asesoramiento y las pruebas genéticas. Por lo tanto, todavía se justifica la revisión clínica de la información de los formularios de detección.

Hay otros instrumentos útiles para evaluar el riesgo de ser portador de una variante patogénica específica en un gen de susceptibilidad al cáncer. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Models for Prediction of Breast and Gynecologic Cancer Risk en Genetics of Breast and Gynecologic Cancer y la sección Clinical risk assessment models that predict the likelihood of an MMR gene pathogenic variant en Genetics of Colorectal Cancer.

Referencias:

1. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al.: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17 (1): 70-87, 2015.
2. Bashford MT, Kohlman W, Everett J, et al.: Addendum: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 21 (12): 2844, 2019.
3. Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, et al.: Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol 136 (1): 3-7, 2015.
4. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 2.2024. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration. Last accessed September 18, 2024.
5. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2023. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available with free registration. Last accessed June 28, 2023.

Evaluación y asesoramiento del riesgo genético de cáncer

La evaluación integral del riesgo de cáncer es un servicio de consulta que abarca la evaluación clínica, las pruebas genéticas indicadas y las recomendaciones de control del riesgo que se proporcionan durante una o más sesiones de asesoramiento genético. El asesoramiento genético previo a las pruebas es un componente importante del proceso de evaluación del riesgo y ayuda a los pacientes a comprender las opciones respecto a las pruebas genéticas y los posibles resultados. El asesoramiento genético posterior a las pruebas ayuda a los pacientes a comprender los resultados de las pruebas, incluso las repercusiones médicas para ellos mismos y sus familiares.

Las siguientes organizaciones profesionales destacan la importancia del asesoramiento genético como parte de la evaluación del riesgo de cáncer y el proceso de toma de las pruebas genéticas:

• American College of Medical Genetics and Genomics.[1,2]
• American College of Obstetrics and Gynecology.[3]
• American Society of Clinical Oncology.[4]
• International Society of Nurses in Genetics.[5,6]
• National Society of Genetic Counselors.[7,8]
• National Comprehensive Cancer Network.[9,10]
• Oncology Nursing Society.[11]
• Society of Gynecologic Oncologists.[12,13]
• U.S. Preventive Services Task Force.[14]

Para obtener una lista en inglés de las organizaciones que han publicado guías de práctica clínica sobre el asesoramiento genético, la evaluación del riesgo, las pruebas genéticas y el tratamiento de los cánceres ginecológicos y el cáncer de mama de origen hereditario, consultar la sección Indications for hereditary breast and gynecologic cancers genetic testing en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

El asesoramiento genético orienta al consultante sobre el riesgo de cáncer y los posibles beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas, además ofrece la oportunidad de analizar las eventuales repercusiones médicas, psicológicas, familiares y sociales de la información genética.[7,15] A continuación se presenta una descripción general del asesoramiento genético y de la práctica especializada de asesoramiento y evaluación del riesgo de cáncer.

Asesoramiento genético

La National Society of Genetic Counselors define el asesoramiento genético, o la consejería genética, como el proceso de ayudar a las personas a entender y adaptarse a las repercusiones médicas, psicológicas y familiares del componente genético de una enfermedad, que abarca los siguientes aspectos:[7]

• La forma en que las enfermedades o afecciones hereditarias podrían afectar a pacientes o familiares del paciente.
• La manera en que la historia familiar y los antecedentes médicos personales podrían repercutir sobre la posibilidad de que aparezca o recidive una enfermedad.
• Cuáles son las pruebas genéticas indicadas para el paciente y cuáles no lo son, además del alcance y las limitaciones de los resultados de estas pruebas.
• Cómo tomar las decisiones mejor fundamentadas sobre las afecciones y el riesgo.

Los elementos centrales de la filosofía y la práctica del asesoramiento genético son los principios de utilización voluntaria de los servicios, toma de decisiones fundamentadas, interés en las dimensiones psicosociales y emocionales del afrontamiento del riesgo genético, y la protección de la confidencialidad y privacidad del paciente. Estos elementos se incorporan al combinar varios aspectos como el fomento de la relación con el paciente y la recopilación de información; la determinación o verificación diagnóstica; la evaluación del riesgo y el cálculo cuantitativo de los riesgos de incidencia o recidiva; los procesos de educación y consentimiento informado; la evaluación psicosocial, el apoyo y el asesoramiento adaptado a la cultura y etnia de la familia; así como otras características relevantes.[16] La evaluación psicosocial es especialmente importante durante el proceso de asesoramiento genético porque las personas más vulnerables a los efectos adversos de la información genética suelen ser las que han tenido dificultades para enfrentar situaciones de estrés en el pasado.[17] Las variables que afectan el ajuste psicológico a la información genética incluyen factores personales y familiares; factores culturales; y factores del sistema sanitario como el tipo de prueba, el estado de la enfermedad y la información sobre el riesgo. Los resultados de la evaluación psicosocial orientan la consulta de asesoramiento.[18] Un objetivo clave del asesoramiento genético es brindar la oportunidad para adoptar decisiones compartidas cuando los beneficios médicos de una forma de proceder no demuestran superioridad frente a otra opción. El vínculo entre la disponibilidad de un tratamiento médico eficaz para los portadores de variantes patogénicas y la validez clínica de determinada prueba afecta el grado de respaldo que se da a determinada decisión personal o recomendación médica durante el asesoramiento de personas en riesgo.[19] La aceptación de los servicios de asesoramiento genético entre los pacientes remitidos al servicio depende del síndrome de cáncer y el entorno clínico. Se están llevando a cabo esfuerzos por disminuir los obstáculos para la utilización de este servicio (por ejemplo, la participación de un orientador del paciente o un asesor genético afiliado al consultorio oncológico tal vez aumenten la utilización de dichos servicios).[20,21,22] Los lectores interesados en la naturaleza y la historia del asesoramiento genético pueden consultar diversas revisiones integrales sobre el tema.[23,24,25,26,27,28]

Información previa a las pruebas genéticas y resultados del asesoramiento

El asesoramiento sobre la evaluación del riesgo de cáncer surgió como una práctica especializada que exige conocimiento de genética y oncología, además de habilidades para proporcionar orientación personal y familiar de manera que el servicio puede estar a cargo de profesionales de atención de la salud con formación interdisciplinaria.[29] En algunas instituciones, los servicios de asesoramiento del riesgo de cáncer están a cargo de un equipo multidisciplinario que se compone de un asesor u orientador genético; un profesional de enfermería de práctica avanzada en genética, un genetista o un médico especialista (oncólogo, cirujano o internista) y un profesional de la salud mental.

Referencias:

1. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al.: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17 (1): 70-87, 2015.
2. Bashford MT, Kohlman W, Everett J, et al.: Addendum: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 21 (12): 2844, 2019.
3. Committee on Practice Bulletins–Gynecology, Committee on Genetics, Society of Gynecologic Oncology: Practice Bulletin No 182: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Obstet Gynecol 130 (3): e110-e126, 2017.
4. Robson ME, Bradbury AR, Arun B, et al.: American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol 33 (31): 3660-7, 2015.
5. International Society of Nurses in Genetics: Provision of Quality Genetic Services and Care: Building a Multidisciplinary, Collaborative Approach among Genetic Nurses and Genetic Counselors. Pittsburgh, Pa: International Society of Nurses in Genetics, 2006. Available online. Last accessed December 9, 2024.
6. International Society of Nurses in Genetics: Genetic Counseling for Vulnerable Populations: The Role of Nursing. Pittsburgh, Pa: International Society of Nurses in Genetics, 2010. Available online. Last accessed December 9, 2024.
7. Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, et al.: A new definition of Genetic Counseling: National Society of Genetic Counselors' Task Force report. J Genet Couns 15 (2): 77-83, 2006.
8. Berliner JL, Cummings SA, Boldt Burnett B, et al.: Risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer syndromes-Practice resource of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 30 (2): 342-360, 2021.
9. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 2.2024. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration. Last accessed September 18, 2024.
10. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2023. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available with free registration. Last accessed June 28, 2023.
11. Oncology nursing: the application of cancer genetics and genomics throughout the oncology care continuum. Oncol Nurs Forum 40 (1): 10-1, 2013.
12. Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, et al.: Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol 136 (1): 3-7, 2015.
13. Randall LM, Pothuri B, Swisher EM, et al.: Multi-disciplinary summit on genetics services for women with gynecologic cancers: A Society of Gynecologic Oncology White Paper. Gynecol Oncol 146 (2): 217-224, 2017.
14. Owens DK, Davidson KW, Krist AH, et al.: Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 322 (7): 652-665, 2019.
15. Resta RG: Defining and redefining the scope and goals of genetic counseling. Am J Med Genet C Semin Med Genet 142C (4): 269-75, 2006.
16. Accreditation Council for Genetic Counseling: Practice-Based Competencies for Genetic Counselors. Accreditation Council for Genetic Counseling, 2023. Available online. Last accessed December 9, 2024.
17. Hirschberg AM, Chan-Smutko G, Pirl WF: Psychiatric implications of cancer genetic testing. Cancer 121 (3): 341-60, 2015.
18. Riley BD, Culver JO, Skrzynia C, et al.: Essential elements of genetic cancer risk assessment, counseling, and testing: updated recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 21 (2): 151-61, 2012.
19. Burke W, Pinsky LE, Press NA: Categorizing genetic tests to identify their ethical, legal, and social implications. Am J Med Genet 106 (3): 233-40, 2001 Fall.
20. Rahm AK, Sukhanova A, Ellis J, et al.: Increasing utilization of cancer genetic counseling services using a patient navigator model. J Genet Couns 16 (2): 171-7, 2007.
21. Kentwell M, Dow E, Antill Y, et al.: Mainstreaming cancer genetics: A model integrating germline BRCA testing into routine ovarian cancer clinics. Gynecol Oncol 145 (1): 130-136, 2017.
22. Kishan AU, Gomez CL, Dawson NA, et al.: Increasing Appropriate BRCA1/2 Mutation Testing: The Role of Family History Documentation and Genetic Counseling in a Multidisciplinary Clinic. Ann Surg Oncol 23 (Suppl 5): 634-641, 2016.
23. Walker AP: The practice of genetic counseling. In: Baker DL, Schuette JL, Uhlmann WR, eds.: A Guide to Genetic Counseling. Wiley-Liss, 1998, pp 1-26.
24. Bartels DM, LeRoy BS, Caplan AL, eds.: Prescribing Our Future: Ethical Challenges in Genetic Counseling. Aldine De Gruyter, 1993.
25. Kenen RH: Genetic counseling: the development of a new interdisciplinary occupational field. Soc Sci Med 18 (7): 541-9, 1984.
26. Kenen RH, Smith AC: Genetic counseling for the next 25 years: models for the future. J Genet Couns 4 (2): 115-24, 1995.
27. Biesecker BB: Goals of genetic counseling. Clin Genet 60 (5): 323-30, 2001.
28. Weil Jon: Psychosocial Genetic Counseling. Oxford University Press, 2000.
29. Freedman AN, Wideroff L, Olson L, et al.: US physicians' attitudes toward genetic testing for cancer susceptibility. Am J Med Genet A 120A (1): 63-71, 2003.

Componentes del proceso de evaluación del riesgo

Esta sección proporciona información general sobre los elementos fundamentales del proceso de evaluación del riesgo de cáncer.

Se han publicado varias guías para profesionales sobre los elementos de la evaluación del riesgo genético de cáncer y el asesoramiento genético correspondiente.[1,2,3,4,5] Excepto cuando se indica, el análisis que sigue se fundamenta en dichas guías.

El proceso de evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético comprende una o más consultas y por lo general, abarca los aspectos que se detallan a continuación:

• Evaluación multidimensional detallada de los antecedentes médicos y psicosociales, además de la historia familiar.
• Determinación del riesgo de cáncer o la indicación para realizar las pruebas genéticas a partir de los indicios de un síndrome de cáncer hereditario.
• Educación y asesoramiento sobre el riesgo de cáncer familiar o hereditario.
• De ser apropiado, revisión de las opciones de pruebas genéticas, además de sus limitaciones, riesgos y beneficios.
• Creación de un plan para el control del riesgo de cáncer.
• Análisis del plan de seguimiento, entrega de órdenes de derivación médica y materiales educativos, etc.

Evaluación

En la fase inicial de la primera consulta se deben indagar las percepciones y preocupaciones del consultante sobre el tema del cáncer, además de sus expectativas durante el proceso de evaluación del riesgo de manera que se fomente su participación. Esto permite que el proveedor del servicio esté informado sobre aspectos prácticos o psicosociales y va guiando el asesoramiento y las estrategias de evaluación del riesgo.

Evaluación psicosocial

El proceso de asesoramiento genético que se lleva a cabo durante una evaluación del riesgo de cáncer permite identificar factores que afectan la percepción del consultante sobre el riesgo de cáncer, además de las motivaciones para solicitar la evaluación del riesgo y las pruebas genéticas. También sirve para identificar eventuales problemas psicológicos que quizás deban atenderse durante la consulta o después, en especial, al completar las pruebas genéticas. La información recopilada antes o durante la consulta incluye los siguientes aspectos:

• Motivaciones para solicitar la evaluación del riesgo de cáncer.
• Creencias sobre las causas del cáncer.
• Experiencias con el cáncer y los sentimientos, percepciones, preocupaciones o miedos correspondientes.
• La influencia de las experiencias y percepciones del cáncer en los comportamientos respecto a la salud y en las prácticas de detección sistemática del cáncer.
• Antecedentes culturales, religiosos y socioeconómicos.
• Antecedentes psicológicos generales, como antecedentes de depresión o ansiedad, consumo de medicamentos y tratamientos en curso para enfermedades psiquiátricas.
• Mecanismos de afrontamiento.
• Sistemas de apoyo.
• Las deficiencias cognitivas del consultante quizás limiten la comprensión de la información genética y obstaculicen la capacidad de obtener el consentimiento informado.
• Los patrones de comunicación dentro de la familia, como la cohesión o cercanía de los miembros de la familia (o la falta de ello), y las creencias o valores familiares que afectan los comportamientos de salud. Los factores étnicos y culturales también desempeñan una función importante en dirigir el comportamiento en algunas familias.
• La salud de los familiares (es decir, nuevos diagnósticos de cáncer o muertes por cáncer) y el estado marital (divorciados, casados, en duelo) tal vez indiquen al proveedor el momento oportuno para que la persona participe en el asesoramiento o se haga las pruebas genéticas. Es posible que estos factores también revelen posibles contraindicaciones para las pruebas genéticas en el momento de la consulta de asesoramiento genético del paciente.

Los proveedores de atención de la salud que ofrecen servicios de asesoría sobre el riesgo de cáncer intentan evaluar (solos o mediante interconsulta con un profesional de salud mental) si estos factores son indicadores de un riesgo de resultados psicológicos adversos después de comunicar el riesgo o el estado genético.

Percepción del riesgo

El riesgo percibido cumple una función importante en la decisión personal de participar en el asesoramiento,[6] a pesar de que esta percepción a menudo es muy diferente a las estimaciones estadísticas del riesgo.[7,8,9]

Evaluación clínica

Antecedentes médicos personales

El análisis de los antecedentes médicos del consultante es fundamental durante la evaluación del riesgo de cáncer, sin importar si hay antecedentes personales de cáncer. La información relevante que se obtiene sobre los antecedentes médicos del consultante incluye los siguientes aspectos:[2,3]

• Edad.
• Raza, ascendencia y etnia.
• Antecedentes de tumores o pólipos benignos o precancerosos, cirugías, biopsias, enfermedades graves, medicamentos, antecedentes reproductivos (en las mujeres, abarca menarquia, paridad, edad en el momento del nacimiento del primer hijo vivo, edad de la menopausia y de consumo de hormonas exógenas).
• La práctica de detección sistemática hasta el momento y la fecha de los últimos exámenes de detección, entre ellos, imágenes o exámenes físicos.
• Exposiciones ambientales.
• Consumo pasado y actual de bebidas alcohólicas y de tabaco.
• A veces, también se evalúa la alimentación, el ejercicio y el uso de prácticas de la medicina complementaria y alternativa.

En los consultantes que tienen antecedentes de cáncer, también se recaba información sobre los siguientes aspectos:

• Sitio o tipo de la neoplasia maligna primaria y todas las metástasis o recidivas.
• Edad en el momento del diagnóstico.
• Hallazgos patológicos y estadificación.
• Resultados anteriores de pruebas genéticas germinales.
• Resultados anteriores de pruebas tumorales (como un perfil genómico).[10,11] Para obtener más información sobre las implicaciones de las pruebas tumorales, consultar la sección Secuenciación clínica en Aspectos generales de la genética del cáncer.
• Tratamientos (por ejemplo, cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia dirigida), y se determina si la evaluación del riesgo genético podría afectar el tratamiento.
• Bilateralidad de la enfermedad, cuando corresponda.
• Plan de vigilancia actual.
• Exposiciones carcinogénicas (por ejemplo, consumo de bebidas alcohólicas y tabaco, exposición solar, exposición a radiación, exposición al amianto) y otros factores de riesgo específicos del sitio del cáncer.
• En ocasiones, se evalúa el método de detección del cáncer (por ejemplo, autoexamen, prueba de detección, sintomatología inicial).

Examen físico

En algunos casos, un examen físico por parte de un profesional médico competente sirve para determinar si el paciente exhibe hallazgos físicos indicadores de un síndrome hereditario de predisposición al cáncer, o para descartar la presencia de una neoplasia maligna actual. Por ejemplo, el profesional médico quizás busque los adenomas sebáceos propios del síndrome de Muir-Torre, mida la circunferencia de la cabeza o examine la piel para identificar características cutáneas benignas asociadas con el síndrome de Cowden. Es posible que también conduzca una exploración clínica de las mamas y los ganglios linfáticos axilares en una mujer que se somete a una evaluación del riesgo de cáncer de mama.

Historia familiar

Registro de la historia familiar

La historia familiar es un instrumento esencial para la evaluación del riesgo de cáncer. Se puede recopilar antes o durante una evaluación clínica o en una entrevista con un profesional clínico. Los instrumentos de recopilación de la historia familiar autoadministrados son una alternativa y pueden mejorar la eficiencia. En un metanálisis de 28 estudios en los que se investigaron 27 instrumentos electrónicos para recabar la historia familiar, se notificó que los pacientes consideraron que estos instrumentos eran adecuados y eficaces (tiempo promedio de cumplimentación, 31 minutos). En este metanálisis también se observó que las tasas de cumplimentación de estos instrumentos eran altas (tasa promedio de cumplimentación, 86 %) y eran más detalladas en comparación con las encuestas en papel y las entrevistas con los profesionales clínicos.[12] En estos estudios, la recopilación de la historia familiar se realizó de una de las dos siguientes maneras: 1) en Internet antes de las visitas o 2) en la clínica a través de los quioscos o tabletas electrónicas. Sin embargo, fue difícil integrar en los registros médicos electrónicos la información recopilada con los instrumentos, y la funcionalidad también fue un problema. Se ha observado que si se obtiene la historia familiar de varios miembros de la familia aumenta el número de casos de cáncer notificados en una misma familia en comparación con la información que se obtiene de un solo miembro de la familia.[13]

Los detalles de la historia médica familiar se resumen mejor mediante el uso de un árbol genealógico o genograma. El árbol genealógico es una representación gráfica estandarizada de las relaciones familiares que facilita la identificación de los tipos de transmisión de la enfermedad, el reconocimiento de las características clínicas relacionadas con síndromes de cáncer hereditarios específicos y la determinación de las mejores estrategias e instrumentos para la evaluación del riesgo.[14,15]

La National Society of Genetic Counselors (NSGC) publicó los estándares actuales de nomenclatura de árboles genealógicos, que a su vez adoptó la National Comprehensive Cancer Network. Para obtener explicaciones detalladas, análisis y ejemplos de los símbolos de los árboles genealógicos, consultar estas fuentes bibliográficas.[10,16]

La documentación completa de la historia familiar de cáncer, por lo general abarca los siguientes aspectos:

• Un árbol genealógico de 3 generaciones con información de por lo menos los familiares de primer y segundo grado del lado materno y paterno. La información de varias generaciones ayuda a corroborar los tipos de herencia. El cáncer hereditario se puede heredar del lado materno o paterno de la familia, incluso en los fenotipos limitados por el sexo (por ejemplo, cáncer de próstata) y aquellos en los que influye el sexo (por ejemplo, cáncer de mama).[17]
• Raza, ascendencia y etnia de los abuelos y las abuelas por línea materna y paterna. Esta información quizás afecte las decisiones sobre las pruebas genéticas porque se conocen variantes patogénicas específicas de algunos genes que son más frecuentes en determinadas poblaciones (efecto fundador).[17]
• La información de afecciones aparentemente no relacionadas, como anomalías congénitas, tumores cutáneos atípicos y otras afecciones benignas en niños y adultos, a veces facilita el diagnóstico de un síndrome de susceptibilidad al cáncer.
• Anotación de aspectos como una adopción, ausencia de paternidad biológica (en el árbol genealógico se debe incluir la información del padre biológico), consanguinidad y uso de técnicas de reproducción asistida (por ejemplo, donante de óvulos o espermatozoides).
• Distinción entre el género y el sexo en el árbol genealógico si hay discordancia.[16]

Una historia familiar de 3 generaciones abarca los siguientes aspectos:

• Familiares de primer grado (por ejemplo, hijos e hijas; hermanos y hermanas; y progenitores).
• Familiares de segundo grado (por ejemplo, abuelos y abuelas; tíos y tías; sobrinos y sobrinas, nietos y nietas; hermanastros y hermanastras).
• Familiares de tercer grado (por ejemplo, primos hermanos de ambos sexos, tías abuelas y tíos abuelos).
• Se incluye información de otros familiares lejanos, si está disponible, en especial cuando hay antecedentes conocidos de cáncer.

De cada uno de los familiares afectados por cáncer se obtiene la siguiente información:[18]

• Sitio primario de cada cáncer. Documentación médica de los casos de cáncer más relevantes (por ejemplo, informes patológicos, documentos clínicos y certificados de defunción); esta información es muy importante para la evaluación del riesgo y las recomendaciones de tratamiento.
• Edad en el momento del diagnóstico de cada cáncer primario.
• Lugar donde el familiar recibió el diagnóstico o el tratamiento.
• Antecedentes de cirugía o tratamientos que tal vez redujeron el riesgo de cáncer. Por ejemplo, la salpingooforectomía bilateral en una mujer premenopáusica disminuye de manera significativa el riesgo de cáncer de ovario y de mama. Es posible que esto oculte una predisposición hereditaria subyacente a estos tipos de cáncer.
• Edad actual (si el familiar esta vivo).
• Edad de fallecimiento y causa de muerte (si el familiar ya murió).
• Exposiciones carcinogénicas (por ejemplo, consumo de bebidas alcohólicas y tabaco, exposición solar, exposición a radiación, exposición al amianto) y otros factores de riesgo específicos del sitio del cáncer.
• Resultados anteriores de pruebas genéticas de la línea germinal.
• Otros problemas de salud importantes.
• Para obtener más información, consultar la sección Exactitud de la historia familiar.

De cada uno de los familiares no afectados por cáncer, se obtiene la siguiente información:

• Edad actual o edad de fallecimiento.
• Causa de muerte (si el familiar falleció).
• Antecedentes de cirugías o tratamientos que tal vez redujeron el riesgo de cáncer.
• Práctica de detección sistemática del cáncer.
• Cualquier característica benigna relacionada con el síndrome en estudio.
• Exposiciones carcinogénicas (por ejemplo, consumo de bebidas alcohólicas y tabaco, exposición solar, exposición a radiación, exposición al amianto) y otros factores de riesgo específicos del sitio del cáncer.
• Resultados anteriores de pruebas genéticas de la línea germinal.
• Resultados anteriores de pruebas tumorales (como un perfil genómico).
• Otros problemas de salud importantes.

Exactitud de la historia familiar

La exactitud de la historia familiar afecta de manera directa el diagnóstico diferencial, la selección de las pruebas pertinentes, la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas, el ajuste de las estimaciones individuales del riesgo de cáncer y las recomendaciones para la detección sistemática y la reducción del riesgo. A menudo, las personas tienen información incompleta o inexacta sobre los antecedentes de cáncer en su familias.[15,18,19,20,21,22,23,24,25] En una muestra representativa a nivel nacional de 3504 adultos de los Estados Unidos, solo el 31 % de los participantes notificó tener claro conocimiento de los casos de cáncer de sus familiares.[26] La exactitud de la historia familiar varía según el sitio del cáncer y el grado de parentesco con el paciente del familiar afectado.[23,27,28] La notificación de antecedentes familiares de casos de cáncer de mama fue la más exacta [23,28,29] y las menos exactas fueron las de casos de cánceres ginecológicos [23,28] y de colon.[23]

Las historias familiares obtenidas por autonotificación a veces contienen errores y en escasas ocasiones, son falsas.[21,28,30] La obtención de un informe patológico es la forma más fiable de documentar el tipo histológico de un cáncer. La verificación de los casos de cáncer en la historia familiar también se puede hacer a través de otras historias clínicas, registros tumorales o certificados de defunción. La educación de los pacientes mejora la exhaustividad de la recopilación de la historia familiar y quizás lleve a una estratificación del riesgo más exacta, derivaciones a consulta de asesoramiento genético y cambios en las recomendaciones de tratamiento.[31]A veces, es importante confirmar el sitio primario de los casos de cáncer en la familia que se sabe afectará el cálculo de las probabilidades de la predisposición hereditaria o las estimaciones empíricas del riesgo de cáncer, en especial, si las decisiones terapéuticas como las cirugías preventivas se basarán en la historia familiar.[21,30]

Determinación del riesgo de cáncer

Análisis de la historia familiar

El análisis del árbol genealógico es un aspecto esencial de la evaluación del riesgo de cáncer, debido a que la historia familiar de cáncer es uno de los predictores más importantes de este riesgo. Este análisis se plantea mediante una serie de preguntas como las que siguen:

• ¿Cuál es la evidencia que indica la presencia de un síndrome de susceptibilidad al cáncer en esta familia?
• Si se sospecha la presencia de un síndrome, ¿cuál es el diagnóstico diferencial?
• ¿Qué aspectos dificultan la interpretación de la historia familiar?
• ¿Cuál es el modo de herencia más probable del síndrome de cáncer hereditario?
• ¿Cuál es el riesgo de presentar cáncer en cada miembro de la familia cuando hay una susceptibilidad hereditaria?
• Si no se identifica un síndrome de cáncer hereditario, ¿cuál es el riesgo individual de cáncer a partir de otros factores de riesgo epidemiológicos?

1. ¿Cuál es la evidencia que indica la presencia de un síndrome de susceptibilidad al cáncer en esta familia?

   Los síndromes de cáncer hereditario se identifican mediante el análisis del árbol genealógico y los hallazgos físicos. El índice de sospecha aumenta cuando se presentan las siguientes características:[17]

   • Múltiples casos de cáncer en familiares cercanos, en especial, en varias generaciones.
   • Inicio del cáncer a una edad temprana (menores de 40 a 50 años para los cánceres de inicio en la edad adulta).
   • Múltiples cánceres primarios en la misma persona.
   • Cánceres bilaterales.
   • Identificación de asociaciones conocidas entre tipos de cáncer con vínculo etiológico dentro de la familia (por ejemplo, cáncer de mama y de ovario; cáncer de colon y de endometrio).
   • Presencia de anomalías congénitas o lesiones precursoras que se sabe acarrean aumento del riesgo de cáncer (por ejemplo, presencia de nevos atípicos y riesgo de melanoma maligno).
   • Modo de herencia mendeliano reconocible.
   • Tipos específicos de tumores o enfermedades asociadas con variantes patogénicas germinales en genes de susceptibilidad al cáncer, con independencia de la historia familiar (por ejemplo, cáncer de ovario, cáncer medular de tiroides, cáncer de mama triple negativo y tumores de cordón sexual en el cáncer de ovario). Para obtener más información en inglés sobre estos tipos de tumores, consultar Genetics of Breast and Gynecologic Cancers y Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
   • Los resultados anormales de las pruebas tumorales de colon o endometrio que notifican inestabilidad microsatelital o resultados anormales de inmunohistoquímica son indicadores de síndrome de Lynch. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Genetics of Lynch syndrome en Genetics of Colorectal Cancer.
   • Variantes somáticas identificadas mediante perfil genómico tumoral que quizás también estén en la línea germinal.

   Las características clínicas asociadas con los diferentes síndromes genéticos de cáncer se resumen en el conjunto exhaustivo de criterios personales y de la historia familiar publicado en inglés A practice guidelines: referral indications for cancer predisposition assessment por el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) y la National Society of Genetic Counselors (NSGC).[32] Esta guía práctica incluye los tipos de tumor, además de otras características y criterios relacionados que justifican la derivación a una consulta de genética. El ACMG y la NSGC señalan que la guía pretende optimizar la derivación a consultas de genética oncológica para las personas en riesgo alto, pero no incluye recomendaciones sobre las pruebas genéticas ni el tratamiento. Sin embargo, estas instituciones también señalan la importancia de consultar otras guías que se actualizan con más frecuencia, como la de la National Comprehensive Cancer Network.[33]

2. Si se sospecha la presencia de un síndrome, ¿cuál es el diagnóstico diferencial?

   La indicación más frecuente para someterse al asesoramiento genético u obtener pruebas genéticas es la sospecha de síndromes hereditarios de cáncer de mama o de cáncer de colon.

   Para el cáncer de mama hereditario, el asesoramiento genético y los criterios para las pruebas son amplios.[10,32] Los análisis multigénicos han revelado variantes patogénicas en muchos otros genes de penetrancia moderada o alta, diferentes a los genes BRCA1 y BRCA2, que también producen este fenotipo, como PALB2, CHEK2 y ATM.

   El diagnóstico diferencial de los síndromes de cáncer de colon hereditario se fundamenta en varios factores, como el número de pólipos colorrectales, el tipo de pólipos, las características histopatológicas de las neoplasias malignas gastrointestinales y otros tipos histológicos de neoplasias malignas.[34,35] Sin embargo, cuando no hay poliposis ni resultados patológicos infrecuentes, el síndrome de Lynch a menudo figura en la lista de diagnóstico diferencial. A veces también se incluye en la lista de diagnóstico diferencial cuando hay casos de cáncer de mama o de ovario en la familia que no son compatibles con el cáncer de mama y de ovario hereditarios.[36,37] Para obtener más información en inglés, consultar la sección Lynch syndrome en Genetics of Colorectal Cancer.

   Están disponibles criterios y pruebas diagnósticas para varios síndromes raros. Para obtener más información en inglés, consultar Li-Fraumeni syndrome,[38]Cowden syndrome,[39,40]multiple endocrine neoplasias[41] y familial adenomatous polyposis.[10,34] En algunos casos, las características patognomónicas son indicadores de síndromes de cáncer poco frecuentes.[39,40]

   A partir de estas consideraciones, las opciones de pruebas genéticas abarcan pruebas dirigidas a las variantes patogénicas en uno o varios genes, o en un grupo de genes más amplio.

3. ¿Qué aspectos dificultan la interpretación de la historia familiar?

   Otros factores pueden complicar la identificación de los patrones de herencia básicos o expliquen diferentes tipos de causas de enfermedad.[42,43,44]

   A continuación se describen ejemplos comunes de factores que complican la estructura de la historia familiar:

   • Familia pequeña.
   • Información incompleta por desconocimiento de la historia familiar (por ejemplo, adopción o falta de información sobre los casos de cáncer en familiares).
   • Desequilibrio por sexo (por ejemplo, pocas mujeres en una familia con presunto cáncer de mama hereditario).
   • Muertes a edades muy tempranas.
   • Extracción del órgano de riesgo, ya sea por reducción del riesgo o por una afección (por ejemplo, una histerectomía por antecedentes de fibromas uterinos o endometriosis quizás dificulte la identificación del síndrome de Lynch).
   • Parentesco erróneo.
   • Consanguinidad.

   A continuación se describen factores genéticos que tal vez afecten la interpretación de la historia familiar:

   • Inicio variable o tardío de la enfermedad.
   • Ausencia de penetrancia.
   • Expresión variable.
   • Heterogeneidad genética.
   • Variantes patogénicas de novo (nueva).
   • Mosaicismo (somático o de la línea germinal).
4. ¿Cuál es el modo de herencia más probable del síndrome de cáncer hereditario?

   El modo de herencia se refiere a la manera en que se transmiten los rasgos genéticos en una familia.

   El modo de herencia por lo general se identifica cuando se determina el diagnóstico clínico de un paciente y se encuentra una distribución compatible en el árbol genealógico, aunque esta no siempre es concluyente.[45] Los síndromes hereditarios de cáncer más conocidos presentan herencia autosómica dominante o autosómica recesiva. Los indicios que permiten reconocer esta distribución en un árbol genealógico se describen a continuación.

   Herencia autosómica dominante
   

   • La herencia autosómica dominante se refiere a los trastornos que se expresan en personas heterocigotas (por ejemplo, la persona afectada tiene una copia de una variante patogénica y una copia normal del gen. Los principales síndromes hereditarios de cáncer de mama o cáncer ginecológico y cáncer de colon se heredan de modo autosómico dominante. Estos incluyen los síndromes de BRCA1 y BRCA2, Li-Fraumeni, Cowden y Lynch. Para obtener más información sobre estos síndromes en inglés, consultar BRCA1- and BRCA2-associated hereditary breast and gynecologic cancers, Li-Fraumeni syndrome, Cowden syndrome y Lynch syndrome. La herencia autosómica dominante se caracteriza por los siguientes aspectos:
     • Incidencia vertical (por ejemplo, presencia de tipos de cáncer asociados con síndromes en generaciones sucesivas).
     • Tipos de cáncer asociados con síndromes identificados solo en un lado de la familia (es decir, monoparental, de origen materno o paterno).
     • Las personas de ambos sexos pueden heredar el trastorno y transmitirlo a su descendencia.
     • En ocasiones, se observa transmisión de hombre a hombre.
     • La descendencia tiene una probabilidad del 50 % de heredar la variante patogénica y una probabilidad del 50 % de heredar la copia normal del gen.
     • La afección a veces parece que salta una generación por varios motivos, entre otros: penetrancia incompleta, muerte temprana, inicio de la enfermedad a una edad tardía, o pocos casos de hombres o mujeres afectados cuando el órgano de riesgo es específico según el sexo (por ejemplo, próstata u ovario).
     • Es posible que una persona tenga una variante patogénica nueva. Esta persona sería el primer miembro de su familia afectado y podría transmitir esta variante patogénica a su descendencia de una manera autosómica dominante.
     • Una persona puede presentar variantes patogénicas en más de un gen asociado con síndromes de predisposición al cáncer de herencia autosómica dominante. En las familias con fenotipos indicadores de más de un tipo de síndrome de cáncer hereditario, la identificación de múltiples variantes patogénicas ayuda a explicar de mejor manera antecedentes personales o familiares complejos de cáncer. Además, es útil cuando se quiere determinar la estrategia más adecuada para obtener pruebas en otros familiares.[46]

   Herencia autosómica recesiva
   

   • En la herencia autosómica recesiva, una persona afectada debe ser homocigota (es decir, debe portar 2 copias de una variante patogénica porque hereda 1 copia de la variante patogénica de cada progenitor). Los síndromes de susceptibilidad al cáncer bien definidos con patrones de herencia autosómica recesiva son el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia, la poliposis asociada a MUTYH y la anemia de Fanconi. Para obtener información en inglés sobre estos síndromes, consultar ataxia telangiectasia, MUTYH-associated polyposis y Fanconi anemia. La herencia autosómica recesiva se caracteriza por los siguientes aspectos:
     • Incidencia horizontal (es decir, los tipos de cáncer asociados a síndromes solo afectan una generación; se encuentran casos en hermanos o hermanas, y los progenitores no están afectados. Por lo general no se observan casos en generaciones sucesivas.
     • Las variantes patogénicas se heredan de ambos lados de la familia (es decir, herencia biparental).
     • Los progenitores son portadores heterocigotos; cada progenitor porta una variante patogénica y una copia funcional del gen.
     • Los progenitores por lo general no expresan las características asociadas con la variante patogénica que portan; en algunos casos, los progenitores manifiestan una versión leve o algunas de las características, pero no todas.
     • Cuando los 2 progenitores son heterocigotos, hay un riesgo del 25 % de que los descendientes estén afectados.

   Herencia compleja
   

   • La mayoría de los cánceres, y la mayoría de los cánceres familiares tienen un origen complejo. En el entorno clínico es común que se obtengan resultados negativos o no informativos de las pruebas genéticas. Múltiples factores contribuyen a la formación de los casos de cáncer, y es difícil delimitar dichos factores.
   • La herencia compleja o multifactorial de enfermedades se usa para describir las afecciones causadas por una combinación de factores genéticos y ambientales. Al contrario de las enfermedades mendelianas en las que el hecho de portar una variante patogénica se relaciona con una probabilidad alta de aparición de la enfermedad, la causa de las enfermedades complejas o multifactoriales se debe a la interacción entre los factores génicos y ambientales. Por lo tanto, un único locus genético no explica la afección. En la mayoría de los casos, los efectos combinados de los factores genéticos, de estilo de vida y ambientales determinan la probabilidad de que una persona presente una afección, como el cáncer.

     El agrupamiento de los casos de cáncer en familiares es común. Sin embargo, es difícil separar las causas subyacentes del agrupamiento de casos cuando no se observa un patrón de distribución específico para el cáncer en una familia. Es posible que personas con neoplasias malignas comunes, como el cáncer de pulmón, tengan muchos familiares afectados por cáncer. Se cree que estas agregaciones familiares se deben a una combinación de los siguientes factores: exposiciones a carcinógenos conocidos (como el humo del tabaco), variantes patogénicas en genes de penetrancia alta que conllevan riesgo alto de cáncer y alteraciones en genes de penetrancia baja que afectan el metabolismo de los carcinógenos.[47]

     Es probable que el médico general se encuentre con algunas familias que tienen una predisposición genética fuerte al cáncer. Reconocer esta susceptibilidad individual podría conllevar repercusiones drásticas en la atención médica de cada persona. Aunque se conocen algunas variantes patogénicas de riesgo alto en los principales genes de susceptibilidad al cáncer que son congruentes con modelos de herencia mendeliana reconocibles, estos síndromes son raros.

5. ¿Cuál es el riesgo de presentar cáncer en cada miembro de la familia cuando hay una susceptibilidad hereditaria?

   La probabilidad varía según el síndrome, la familia, el gen y la variante patogénica. Diferentes variantes patogénicas del mismo gen confieren distintos riesgos de cáncer, o la misma variante patogénica se asocia con manifestaciones clínicas distintas en familias diferentes. Muchos de estos escenarios se atribuyen a factores como la penetrancia y la expresividad. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Penetrance of Inherited Susceptibility to Hereditary Breast and/or Gynecologic Cancers en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

6. Si no se identifica un síndrome de cáncer hereditario, ¿cuál es el riesgo individual de cáncer a partir de otros factores de riesgo epidemiológicos?

   Los antecedentes de cáncer en la historia familiar a veces brindan información sobre el riesgo de cáncer aunque no se identifique un síndrome de cáncer hereditario. Por ejemplo, el riesgo de tener un familiar afectado por cáncer de mama o cáncer colorrectal se puede calcular a partir de información epidemiológica y estudios familiares. Para obtener más información en inglés, consultar Genetics of Breast and Gynecologic Cancers y Genetics of Colorectal Cancer.

Métodos de cuantificación del riesgo de cáncer

El objetivo general de la evaluación del riesgo de cáncer es personalizar las recomendaciones de control del riesgo de cáncer a partir del riesgo individual. Los métodos para calcular el riesgo emplean la información de los antecedentes médicos, los factores de riesgo y la historia familiar, a menudo en combinación con la evidencia emergente sobre los aspectos biológicos, genéticos y genómicos, de manera que se emiten predicciones.[48] Hay múltiples metodologías para calcular el riesgo, que abarcan el uso de modelos estadísticos, datos de prevalencia de poblaciones específicas, datos de penetrancia cuando una variante patogénica documentada se identificó en determinada familia, la herencia mendeliana y el análisis bayesiano. Todos los modelos tienen diversas capacidades, debilidades y limitaciones a partir de la metodología, el tamaño de la muestra y la población usada para crear el modelo. Los métodos para la cuantificación individual del riesgo abarcan 2 áreas principales: la probabilidad de albergar una variante patogénica en un gen de susceptibilidad al cáncer y el riesgo de presentar una forma específica de cáncer.[48]

Riesgo de albergar una variante patogénica de un gen de susceptibilidad al cáncer

La decisión de ofrecer pruebas genéticas para determinar la susceptibilidad al cáncer es compleja y es posible respaldarla, por lo menos en parte, por la evaluación objetiva de la probabilidad individual o familiar de albergar una variante patogénica.[49] Es posible predecir la probabilidad de albergar una variante patogénica en un gen de susceptibilidad al cáncer mediante diversas estrategias, como el uso de datos empíricos, modelos estadísticos, datos de prevalencia poblacional, leyes mendelianas, análisis bayesiano e información médica específica, como las características específicas del tumor.[49,50] Todos los métodos son específicos del gen o del síndrome de cáncer en estudio y se emplean solo después de completar una evaluación exhaustiva y determinar el diagnóstico diferencial genético.

Si se sospecha la presencia de un gen o síndrome de cáncer hereditario, es posible emplear modelos específicos para el síndrome con el fin de determinar si se necesitan pruebas genéticas. Los modelos específicos y los datos de prevalencia son más efectivos cuando se aplican a las poblaciones más idóneas. Por ejemplo, el uso de un modelo o de datos de prevalencia de un estudio poblacional de personas mayores de 35 años quizás no resulte exacto para una población de 35 años o menos. Se debe tener precaución al interpretar los datos obtenidos de varios modelos de riesgo porque difieren en relación con la estimación específica. Algunos modelos permiten estimar el riesgo de que una variante patogénica esté presente en una familia; otros modelos permiten estimar el riesgo de que una variante patogénica esté presente en la persona que recibe el asesoramiento. Algunos modelos permiten estimar el riesgo de formación de tipos específicos de cáncer en una persona, mientras que otros modelos permiten estimar el riesgo de más de uno de los aspectos mencionados. Otras consideraciones importantes incluyen configuraciones familiares críticas, que a veces afectan de manera significativa la confiabilidad del modelo, como es una familia pequeña, familias en las que predominan los varones cuando el riesgo de cáncer tiene un origen predominantemente femenino, adopción o muertes tempranas por otras causas.[42,50] Además, con la mayoría de los modelos se obtienen probabilidades específicas de un gen o de un síndrome, pero no incluyen la posibilidad de que los antecedentes personales o familiares de cáncer quizás se relacionen con un gen de susceptibilidad al cáncer que todavía no se ha identificado.[43] En ausencia de una variante patogénica documentada en una familia, la evaluación crítica de los antecedentes personales y la historia familiar es fundamental para determinar la utilidad y las limitaciones de las estimaciones de probabilidad que se usan para ayudar a tomar decisiones relacionadas con las indicaciones para las pruebas genéticas.[43,49,50]

Para obtener más información sobre los modelos específicos para síndromes, consultar los resúmenes que se indican a continuación:

• Genética del cáncer de piel

Los siguientes resúmenes solo están disponibles en inglés:

• Genetics of Breast and Gynecologic Cancers

• Genetics of Colorectal Cancer

Cuando se identifica una variante patogénica en una familia y el informe de una prueba permite documentar ese hallazgo, las probabilidades previas se pueden constatar con un mayor grado de confiabilidad. En este contexto, las probabilidades se calculan a partir del modelo de herencia asociado con el gen en donde se identificó la variante patogénica. Además, otro aspecto crítico para la aplicación de la herencia mendeliana es la consideración de la integración del teorema de Bayes, que incluye otras variables, como la edad actual, en el cálculo de una probabilidad posterior más exacta.[51,52] Esto es especialmente útil para las personas que llegan a una edad superior a la que se anticipaba que presentaran el cáncer de acuerdo con la variante patogénica identificada en su familia, por lo tanto tienen una probabilidad más baja de albergar la variante patogénica de la familia en comparación con la probabilidad que se calcula a partir de la relación con el portador en su familia.

Incluso cuando se ha documentado una variante patogénica en un lado de la familia, es esencial analizar muy bien los antecedentes personales y la historia familiar de cáncer con el fin de descartar un riesgo de cáncer o la sospecha de una variante patogénica en un gen de susceptibilidad al cáncer en el otro lado de la familia (materna o paterna, si corresponde).[53] Es posible que se presente la segregación de más de una variante patogénica en una familia (por ejemplo, en circunstancias en las que un síndrome de cáncer se asocia con variantes patogénicas con efecto fundador en familias de ascendencia específica).

Riesgo de cáncer

A diferencia de los modelos de probabilidad para una variante patogénica que predicen la probabilidad de que un antecedente de cáncer personal o de la historia familiar esté asociado con una variante patogénica en uno o varios genes específicos, se usan otros métodos y modelos para estimar el riesgo de presentar cáncer con el tiempo. De manera similar a la evaluación de la probabilidad de una variante patogénica, el cálculo del riesgo de cáncer también es complejo y exige antecedentes médicos completos y una historia familiar detallada. Cuando se documenta la presencia de una variante patogénica, las estimaciones del riesgo de cáncer se pueden obtener usando datos de penetrancia revisados por expertos. Los datos de penetrancia se están refinando constantemente, además muchas variantes genéticas exhiben una penetrancia desigual porque hay otras variables que afectan el riesgo absoluto de cáncer en un determinado paciente. Los modificadores del riesgo de cáncer en portadores de variantes patogénicas incluyen el efecto de la variante en la función de la proteína o el gen (por ejemplo, tipo de variante y posición), la contribución de los genes modificadores, y los factores personales y ambientales (por ejemplo, efecto de una salpingooforectomía bilateral por otra indicación en una mujer portadora de una variante patogénica de BRCA).[54] Cuando hay indicios de una susceptibilidad hereditaria al cáncer pero no se han hecho pruebas genéticas, el análisis del árbol genealógico sirve para estimar el riesgo de cáncer. Para este tipo de cálculo se usa la probabilidad de que la persona albergue una variante genética y los datos de penetrancia específicos de la variante para calcular el riesgo de cáncer.[51]

Hay varios métodos para estimar el riesgo de cáncer cuando no hay indicios de un síndrome de cáncer hereditario. La información del riesgo relativo que se obtiene de los estudios sobre factores de riesgo específicos proporciona cocientes de los casos observados versus los casos previstos vinculados con un factor de riesgo determinado. Sin embargo, el uso de información de riesgo relativo para la evaluación del riesgo personalizada acarrea limitaciones importantes: el cálculo del riesgo relativo cambia según el tipo de grupo de control y otros sesgos del estudio, además, la comparabilidad entre estudios varía mucho.[52] Asimismo, los riesgos relativos son cocientes de por vida y no son cálculos específicos por edad, tampoco es posible multiplicar el riesgo relativo por el riesgo poblacional para obtener una estimación del riesgo individual.[52,55]

A pesar de estas limitaciones, las estimaciones del riesgo acumulado específico por enfermedad son las más usadas en el ámbito clínico. Estas estimaciones por lo general proporcionan un riesgo para un intervalo de tiempo dado y se pueden presentar con el riesgo acumulado de otras afecciones en una población determinada (por ejemplo, el riesgo a 5 años según el modelo de Gail).[52,55] Los modelos de riesgo acumulado tienen limitaciones y quizás subestimen o sobrestimen el riesgo. Por ejemplo, el modelo de Gail excluye los antecedentes familiares de cáncer de mama por línea paterna.[50] Además, muchos de estos modelos se construyeron usando datos de poblaciones predominantemente blancas y quizás su utilidad sea baja para estimar el riesgo en poblaciones de otras etnias.[56]

Las estimaciones del riesgo acumulado son más útiles cuando se ha descartado la presencia subyacente de otros factores de riesgo significativos. La evaluación minuciosa de los antecedentes personales y la historia familiar permite identificar otros factores de riesgo que producen confusión y que a veces pesan más que la estimación del riesgo obtenida con los modelos de riesgo acumulado. Por ejemplo, una mujer con antecedente de una biopsia que indicó un carcinoma lobulillar in situ (CLIS) y cuya madre recibió un diagnóstico de cáncer de mama a los 65 años, tiene un riesgo de por vida más alto debido al antecedente de CLIS en comparación con el riesgo de por vida de cáncer de mama calculado a partir del antecedente en un familiar de primer grado.[57,58] En este caso, las recomendaciones para el control del riesgo de cáncer se basan en el riesgo asociado con el CLIS. Desafortunadamente, no hay un método confiable para combinar todos los factores de riesgo relevantes para una persona con el fin de estimar con exactitud el riesgo absoluto de cáncer, y los factores de riesgo individuales no son aditivos.

En resumen, la verificación y revisión minuciosas de los antecedentes médicos personales y la historia familiar de cáncer son complementos fundamentales de los ya mencionados modelos de probabilidad y de evaluación del riesgo de cáncer, con el fin de asegurar que se incluyan los elementos críticos que afectan el cálculo del riesgo.[49] Estos factores relevantes son los siguientes:

• Diagnóstico diferencial compatible con los antecedentes personales y la historia familiar de cáncer.
• Consideración de los factores que afectan la calidad de la información obtenida de la historia familiar.
• Población más idónea para emplear el modelo.
• Características específicas del tumor que a veces generan sospecha de una predisposición hereditaria o modifican las predicciones individuales del riesgo de cáncer.
• Limitaciones específicas del modelo que subestiman o sobrestiman el cálculo.[43]

Varios investigadores están creando herramientas para facilitar la toma de decisiones dirigidas a proveedores de atención de la salud como la Genetic Risk Assessment on the Internet with Decision Support (GRAIDS),[59] pero por el momento, el juicio clínico todavía es un componente clave de cualquier cálculo de probabilidad o de riesgo absoluto de cáncer.[49]

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Pruebas genéticas

Factores a considerar al ofrecer pruebas genéticas

Indicaciones para las pruebas

Los expertos recomiendan ofrecer pruebas genéticas cuando la evaluación del riesgo indica un presunto síndrome de cáncer hereditario para el que se han identificado genes específicos. En la declaración de política de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) sobre pruebas genéticas para la susceptibilidad al cáncer se recomienda ofrecer las pruebas genéticas cuando se cumplen las siguientes condiciones:[1,2]

• Persona con antecedentes personales o familiares indicadores de un síndrome de susceptibilidad genética al cáncer.
• Resultados de las pruebas que son interpretables.
• Resultados de las pruebas que repercutirán en la atención médica.

Las características que se usan para tomar esta decisión se analizan en los resúmenes del PDQ sobre las características genéticas de tipos específicos de cáncer. Incluso cuando las características individuales y familiares indican un presunto síndrome de cáncer hereditario, es posible que las personas decidan rechazar las pruebas después de analizar los riesgos, beneficios y limitaciones descritas antes. Por el contrario, las personas con un árbol genealógico incompleto o no informativo debido a una familia muy pequeña, muertes tempranas o falta de información de familiares clave, quizás decidan someterse a pruebas genéticas con el fin de definir mejor su riesgo. En estos casos, es muy importante que durante el asesoramiento previo a las pruebas se analicen todas las limitaciones del proceso de las pruebas.

En las declaraciones de política de la ASCO en 2010 y 2015, se abordó el tema de las pruebas de genes de penetrancia baja a moderada y de las pruebas dirigidas al consumidor.[1,2]

La posición de la ASCO es que, cuando un profesional de la salud ordena una prueba, con independencia de la utilidad clínica, el profesional es responsable de planificar el seguimiento según los resultados. En el caso de las pruebas que obtiene un consumidor sin intervención de un profesional de la salud, las decisiones de atención se fundamentan en la evidencia de utilidad clínica. Para las pruebas con utilidad clínica aceptada, la atención de seguimiento se puede orientar a partir de la evidencia para el riesgo de cáncer asociado con el resultado de la prueba genética. Sin embargo, cuando las pruebas obtenidas por un consumidor tienen utilidad clínica dudosa, la ASCO recomienda que la atención de seguimiento incluya educación acerca de la falta de evidencia de la utilidad clínica de la prueba, y que las decisiones sobre el control del riesgo de cáncer se deben guiar por factores de riesgo de cáncer ya establecidos.[1,2]

En 2015, la ASCO actualizó su política para incluir los problemas derivados del uso de las nuevas técnicas en la genética del cáncer, entre ellas los análisis o paneles multigénicos de susceptibilidad genética al cáncer, además de los hallazgos imprevistos en la línea germinal derivados de un perfil de mutaciones somáticas.[2] En su declaración, la ASCO respaldó la práctica de comunicar a los pacientes los resultados en la línea germinal relevantes desde el punto de vista médico que se hayan descubierto en un perfil de mutaciones somáticas.[2]

Los abordajes de educación y asesoramiento genético (incluso la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas), serán diferentes si se han obtenido antes pruebas genéticas. Para obtener más información, consultar la Figura 1). En general, hay dos circunstancias principales para obtener pruebas genéticas:

• Familias con indicios de una susceptibilidad hereditaria que no se han sometido a pruebas genéticas o en donde no se ha identificado una variante patogénica en las pruebas.
• Familias con una variante patogénica documentada.

La importancia de iniciar las pruebas en un familiar afectado

Las pruebas de susceptibilidad genética por lo general proveen la información más útil cuando primero se hace la prueba en un miembro de la familia que tiene el cáncer en estudio antes que en otros familiares; esto sirve para determinar si hay un origen genético del cáncer. Si las pruebas se aplazan mientras está pendiente el seguimiento de un familiar afectado, se debe ofrecer una orientación provisional para el control del riesgo de cáncer en el probando no afectado.[3] Los posibles resultados de las pruebas genéticas son los siguientes (para obtener más información, consultar la Figura 1):

• Se detecta una variante patogénica.
• No se detecta una variante.
• Se detecta una variante de significación incierta (VSI).

Si se identifica una variante patogénica documentada (asociada al riesgo de cáncer), el riesgo se basa en los datos de penetrancia para las variantes patogénicas de ese gen específico. Además, es posible obtener pruebas en otros familiares para determinar la presencia o la ausencia de la variante patogénica específica. Si no se encuentra una variante en el familiar afectado, la prueba se considera no informativa y no hay fundamento para hacer pruebas a los familiares no afectados. El fracaso del laboratorio para detectar una variante patogénica en el familiar afectado no descarta la presencia de una base hereditaria del cáncer en esa familia. Los motivos por los que las pruebas a veces no son informativas incluyen los siguientes:

• El cáncer en la familia quizás se relacione con un gen de susceptibilidad al cáncer diferente al que se buscó con la prueba.
• Es posible que el cáncer en la familia se asocie con una variante patogénica, pero el tipo específico de cáncer en el familiar afectado que se hizo la prueba no se asocia con esa variante. Esto a veces ocurre, en especial, para tipos de cáncer que son comunes en la población general, por ejemplo el cáncer de mama o de próstata. Se considera que el familiar afectado por la enfermedad pero que no es portador de una variante patogénica asociada con la predisposición al cáncer en la familia presenta una fenocopia.
• Quizás no sea posible identificar una variante genética debido a la baja sensibilidad de las técnicas de laboratorio usadas para detectar las variantes genéticas. Es posible que existan otras pruebas disponibles para detectar ciertos tipos de variantes omitidas en la prueba genética inicial.
• La función del gen quizás está alterada por una variante patogénica de otro gen.

Por último, la prueba quizás indique la presencia de una VSI. Este resultado indica que se encontró una variante genética de la que no se conoce el grado de aumento del riesgo de cáncer o es dudoso su vínculo con la historia de cáncer en la familia. En estos casos, es posible obtener indicios del significado de una variante a partir de los siguientes aspectos:

• Ubicación de la variante en relación con las regiones y funciones de un gen.
• El cambio específico; muchas variantes son variantes de cambio de sentido de manera que no todas las sustituciones de aminoácidos son tan significativas.
• Si la variante se encontró al mismo tiempo que una variante patogénica documentada.
• Si la variante se relaciona con la rama de la familia afectada por cáncer o si la variante se alinea con los cánceres de la familia.

Desafortunadamente, incluso con esta información, a menudo la evidencia es insuficiente para documentar la importancia de una variante específica y se necesita más investigación para aclarar este aspecto.

Si no hay un familiar vivo cercano afectado que pueda someterse a pruebas, o si el familiar afectado rehúsa someterse a las pruebas, tal vez se analicen otras opciones con el paciente y el laboratorio. En escasas ocasiones, siempre y cuando se obtenga la autorización de la familia, es posible hacer pruebas en el tejido almacenado de un familiar fallecido. Sin embargo, las pruebas en tejido almacenado son más difíciles desde el punto de vista técnico y quizás no produzcan resultados definitivos. Por lo tanto, a veces se obtienen las primeras pruebas en una persona no afectada antes de hacer las pruebas en el familiar afectado. En estos casos, el asesoramiento incluye la explicación de que un resultado negativo en una prueba no descarta la presencia de un gen de susceptibilidad al cáncer en la familia ni en el paciente, y que quizás la prueba no sea informativa.

Pruebas en familias con una variante patogénica documentada

Las pruebas genéticas para una variante patogénica familiar documentada pueden ser informativas y producirán uno de los siguientes resultados (para obtener más información, consultar la Figura 1):

• Resultado positivo para la variante patogénica familiar.
• Resultado negativo para la variante patogénica familiar.

Si la variante patogénica familiar se detecta en un familiar del paciente, el riesgo de cáncer se basa en los datos de penetrancia de las variantes patogénicas en ese gen específico. Si la variante patogénica documentada no se encuentra en un familiar, el riesgo de cáncer en esa persona es equivalente al riesgo de cáncer en la población general. Sin embargo, otros factores de riesgo y la historia familiar del lado de la familia no asociada con la variante patogénica documentada quizás aumenten el riesgo de cáncer por encima del nivel de la población general.

En resumen, la educación genética y el asesoramiento incluyen la identificación de la persona más informativa en la familia con el fin de someterla a pruebas. Esta persona quizás sea un familiar afectado en lugar de la persona que solicitó la consulta genética. Además, el asesoramiento incluye una conversación sobre las limitaciones de las pruebas, los posibles resultados de las pruebas y las consecuencias de identificar una VSI.[4]

Cobertura del seguro médico

La cobertura del seguro varía para las pruebas de susceptibilidad al cáncer, entre ellas, los análisis multigénicos. En general, la mayoría de las personas que cumplen con los criterios específicos (por ejemplo, registrados en la guías de la National Comprehensive Cancer Network [NCCN] para las pruebas de BRCA1 o BRCA2 o del síndrome de Lynch) logran obtener la cobertura del seguro para los análisis multigénicos.[5] Cabe resaltar, que algunas aseguradoras tienen contratos con laboratorios específicos dónde se deben ordenar las pruebas.

La Ley del Cuidado de Salud a Bajo Precio (ACA) exige que las compañías aseguradoras privadas cubran —sin costo directo para el asegurado— el asesoramiento genético y las pruebas de BRCA1 o BRCA2 en mujeres no afectadas que cumplan con los criterios de las guías de la United States Preventive Services Task Force.[6,7] Es de destacar, que según los lineamientos de la ACA, las mujeres con diagnóstico previo de cáncer no están cubiertas. La ACA no estipula la cobertura de la atención de seguimiento a partir de los resultados de las pruebas (por ejemplo, cirugías preventivas). No obstante, algunas aseguradoras exigen el asesoramiento genético previo a las pruebas por parte de un proveedor acreditado para ello antes de autorizar las pruebas. Antes de ordenar las pruebas, es importante verificar el costo y la cobertura del seguro, incluso para los pacientes de Medicaid y Medicare. Medicare no cubre pruebas genéticas en pacientes que no tienen un diagnóstico de cáncer asociado con la variante patogénica para la que se ordena la prueba. Además, Medicare no cubre las pruebas en personas no afectadas, incluso si la prueba se restringe solo a una variante patogénica familiar conocida. Asimismo, Medicare no cubre el asesoramiento genético como un servicio facturable por separado.[8] Para las personas que no tienen cobertura de seguro o cuya cobertura es insuficiente, algunos laboratorios ofrecen opciones de bajo costo o cuentan con programas de asistencia económica.

Pruebas genéticas y técnicas de reproducción asistida

Hay riesgo de que los portadores de variantes patogénicas asociadas con cáncer la transmitan a su descendencia. Cuando una persona obtiene un resultado positivo para una variante patogénica en un gen de susceptibilidad al cáncer, el asesoramiento sobre las implicaciones reproductivas aborda no solo el riesgo relacionado con la herencia autosómica dominante, sino también el riesgo de tener un hijo con 2 variantes patogénicas en el mismo gen (bialélico) lo que conllevaría una afección grave.

Hay técnicas de reproducción asistida que se pueden usar para las pruebas genéticas preimplantacionales y para obtener muestras prenatales (muestreo de vellosidades coriónicas y amniocentesis), con el fin de hacer pruebas genéticas de predisposición al cáncer.[9,10,11] Las personas con síndromes de cáncer de herencia autosómica dominante (por ejemplo, relacionados con los genes APC, BRCA1, BRCA2, PTEN o variantes patogénicas de TP53), cuentan con opciones reproductivas para obtener pruebas prenatales y preimplantacionales a fin de detectar descendientes con una copia de la variante patogénica (heterocigotos).

En algunos casos (por ejemplo, portadores de variantes germinales patogénicas en ATM o BLM), se indica que cada miembro de la pareja se someta a evaluación del riesgo de ser portador de una variante patogénica asociada con un síndrome de herencia dominante o recesiva (es decir, antecedentes personales, historia familia y etnia). En el caso improbable de que ambos progenitores sean heterocigotos para variantes patogénicas específicas, hay un 25 % de riesgo de que un hijo o hija sea homocigoto y manifieste un fenotipo grave. A la luz de esta información, es posible que las parejas consideren realizar pruebas genéticas preimplantacionales o prenatales.

Un marco analítico propuesto para el asesoramiento de los portadores sobre las opciones de reproducción incluye la consideración de los siguientes aspectos:[10]

1. ¿El síndrome de cáncer incluye neoplasias malignas infantiles, causa morbilidad significativa o mortalidad a edad temprana?
2. ¿Cuál es la penetrancia de la variante genética?
3. ¿Qué tan grave es el fenotipo del síndrome?
4. ¿Hay intervenciones para disminuir el riesgo de cáncer asociado con la variante patogénica, o intervenciones de utilidad comprobada para la detección temprana de un cáncer cuando es tratable?
5. ¿Hay alguna evidencia de diferencias en el fenotipo si una persona es portadora heterocigota u homocigota?[12,13]

En un estudio de 320 pacientes con diferentes síndromes de cáncer hereditario, la mayoría desconocía la posibilidad de obtener pruebas genéticas preimplantacionales; sin embargo, la mayoría expresó interés en aprender más sobre la disponibilidad de estas pruebas.[14] Los pacientes también prefirieron tener una conversación sobre la prueba genética preimplantacional con un asesor genético o un médico de cabecera. Los factores específicos de la enfermedad (por ejemplo, la gravedad de la afección hereditaria, la calidad de vida y las intervenciones médicas) y los factores individuales (por ejemplo, el sexo, el estado de procreación y las creencias religiosas) afectaron la actitud del paciente con respecto a las pruebas genéticas preimplantacionales.

Determinación de la prueba a utilizar

Las pruebas genéticas son muy especializadas. Hay varios métodos para obtener pruebas moleculares, cada uno con sus propias indicaciones, costos, fortalezas y debilidades. Según el método usado y la extensión del análisis, diferentes pruebas para el mismo gen producen grados variables de sensibilidad y especificidad. Incluso cuando se asume una validez analítica alta, la heterogeneidad genética dificulta la selección. Es posible que diferentes síndromes genéticos den origen a un tipo de cáncer en particular. Por ejemplo, la causa del cáncer colorrectal hereditario puede ser una poliposis adenomatosa familiar (PAF), el síndrome de Lynch, el síndrome de Peutz-Jeghers, el síndrome de poliposis juvenil y otros síndromes. Cada uno tiene un origen genético diferente. Además, es posible que genes diferentes causen la misma afección (por ejemplo, la causa del síndrome de Lynch son variantes patogénicas en uno de varios genes de reparación de los errores de emparejamiento [MMR]).

En algunos genes, la misma variante patogénica se ha encontrado en múltiples familias aparentemente no relacionadas entre sí. Esta observación es congruente con un efecto fundador, donde una variante patogénica identificada en una población contemporánea se puede rastrear hasta localizar un grupo pequeño de fundadores agrupados en un área geográfica, cultural o por otros factores. Por ejemplo, se ha notificado que 2 variantes patogénicas específicas de BRCA1 (68_69delAG y 5266dup, que también se conocen como 185delAG y 5382insC) y una variante patogénica de BRCA2 (5946delT, que también se conoce como 6174delT) son frecuentes en Ashkenazi Jews. También se han notificado otros genes con variantes patogénicas con efecto fundador. La presencia de variantes patogénicas con efecto fundador tiene implicaciones prácticas para las pruebas genéticas. Muchos laboratorios ofrecen pruebas diseñadas de manera específica para detectar alelos relacionados con una etnia determinada. Esto simplifica mucho los aspectos técnicos de las pruebas pero no está exento de limitaciones. Por ejemplo, cerca del 15 % de las variantes patogénicas de BRCA1 y BRCA2 que se presentan en personas asquenazíes son variantes patogénicas sin efecto fundador.[15] Además, es posible que se necesiten nuevas pruebas con técnicas diferentes para genes que tienen reordenamientos genómicos grandes que son frecuentes en la población fundadora.

La heterogeneidad alélica (es decir, variantes diferentes en el mismo gen) puede conferir diferentes grados de riesgo o asociarse con fenotipos diferentes. Por ejemplo, aunque la regla general es que las variantes patogénicas del gen APC se asocien con cientos a miles de pólipos colónicos y cáncer de colon en el síndrome de PAF clásico, algunas variantes patogénicas del gen APC causan un cuadro clínico más leve, con menos pólipos y menor riesgo de cáncer colorrectal.[16,17] Además, hay otros trastornos que quizás sean parte de la variedad de tipos de PAF. Las variantes patogénicas de una determinada porción del gen APC también predisponen a cambios en la retina, por ejemplo, aquellas variantes patogénicas en una región diferente de APC que predisponen a tumores desmoides.

Debido a que los síndromes de cáncer hereditario exhiben diversas presentaciones clínicas y fenotipos que se superponen, la selección de las pruebas genéticas adecuadas exige conocimiento de los siguientes aspectos:

• Síndromes genéticos.
• Métodos diagnósticos para la identificación de variantes patogénicas.
• Correlaciones entre los hallazgos clínicos y de las pruebas moleculares.
• Información sobre las opciones de pruebas genéticas que evolucionan con rapidez.

Para obtener más información, consultar los resúmenes que se indican a continuación:

• Genética del cáncer de piel
• Genética del carcinoma de células renales

Los siguientes resúmenes solo están disponibles en inglés:

• Genetics of Breast and Gynecologic Cancers
• Genetics of Colorectal Cancer
• Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias
• Genetics of Prostate Cancer

Análisis multigénicos

La secuenciación de última generación (NGS) y la eliminación de la mayoría de las barreras de patente para el diagnóstico mediante secuenciación del DNA[18] han dado lugar a la disponibilidad de análisis multigénicos, que permiten buscar variantes patogénicas en más de 50 genes de manera simultánea, a menudo a un costo comparable al de las pruebas de gen único. Estos análisis multigénicos incluyen genes con variantes patogénicas vinculadas con un riesgo alto de cáncer y genes que confieren un riesgo moderado o incierto. Los análisis multigénicos se pueden limitar a tipos específicos de cáncer (por ejemplo, mama, ovario, colon), o abarcar muchos tipos de cáncer. Este tipo de prueba tiene ventajas y desventajas. Gran parte de la información de esta sección se basa en opiniones y no en datos empíricos.

Información y asesoramiento genético para los análisis multigénicos

La ASCO ha destacado la importancia del asesoramiento genético para garantizar que los pacientes obtengan suficiente información sobre las implicaciones de este tipo de pruebas y recomienda que sean profesionales expertos en genética del cáncer quienes ordenen las pruebas.[2,19] Sin embargo, el uso de análisis multigénicos exige cambios en los abordajes tradicionales de asesoramiento genético.[20,21] Aún no se han establecido estrategias de asesoramiento óptimas basadas en la evidencia. A diferencia de los modelos personalizados de asesoramiento genético previo a pruebas de un solo gen, no se han examinado las consecuencias del asesoramiento, como la comprensión, la satisfacción, los desenlaces psicosociales y la aceptación de las pruebas, cuando se usan estos abordajes para análisis multigénicos. En el Cuadro 1 se resumen las recomendaciones de la ASCO sobre los elementos de asesoramiento genético previo a las pruebas y del consentimiento informado para las pruebas genéticas de cáncer en la línea germinal.[2]

Cuadro 1. Elementos del asesoramiento genético previo a las pruebas y del consentimiento informado para las pruebas genéticas de cáncer en la línea germinal^a

Tema	Pruebas genéticas tradicionales para el cáncer en la línea germinal	Análisis multigénico para el cáncer en la línea germinal
a Adaptación de Robson et al.[2]
Información del gen	Genes o variantes de genes específicos que se están analizando.	A veces es necesario hacer una revisión agrupada de los genes incluidos en el análisis multigénico porque no es posible cubrir cada gen de forma independiente.
	Riesgo de cada gen o variante, y sus implicaciones para la atención de la salud.	Explicar cuáles son los genes de penetrancia alta y los síndromes incluidos en el análisis multigénico (por ejemplo, síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, síndrome de Lynch, cáncer gástrico difuso hereditario, síndrome de Li-Fraumeni). También se debe explicar a los pacientes la posible detección de mutaciones que no se sospechan por la historia familiar y los antecedentes personales, además de las implicaciones generales para la atención de la salud.
		Descripción general sobre los genes de utilidad clínica indeterminada.
Posibles resultados de las pruebas	• Se detecta una variante patogénica.
	• No se detecta una variante.
	• Se detecta una variante de significado incierto.
		Variante en un gen que se corresponde con alguna de las siguientes opciones:
		• Evidencia limitada de penetrancia.
		• Hallazgos discordantes (variante patogénica identificada en un gen que no es compatible con la historia familiar o los antecedentes del paciente).
		Tasa elevada de variante de significado incierto.
Riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas	Implicaciones psicosociales de los resultados de las pruebas.
	Consideraciones de confidencialidad, como la privacidad, la seguridad de los datos y la ubicación de los resultados (por ejemplo, historia clínica digital).
	Uso de muestras deDNApara futuras investigaciones.
	Riesgos y protecciones contra la discriminación laboral y durante el aseguramiento.
	Costos de las pruebas y alcance de la cobertura del seguro, si corresponde.
	Si el profesional de la salud experto en genética es empleado por la compañía que hace las pruebas.
Implicaciones de las pruebas genéticas para los familiares	Modo de transmisión de la variante y riesgo de herencia en la descendencia y en otros familiares.
	Importancia de compartir los resultados de las pruebas con los familiares.
	Posibles implicaciones reproductivas relacionadas con variantes patogénicas en genes vinculados con afecciones de herencia recesiva (por ejemplo,ATM, anemia de Fanconi [BRCA2,PALB2],NBN,BLM).
Uso de los resultados de las pruebas genéticas	Implicaciones de los resultados de las pruebas genéticas en la atención de la salud.

Investigación de los análisis multigénicos

Está surgiendo una variedad de resultados de los análisis multigénicos de NGS a partir de los datos de series clínicas y de laboratorio. Varios de los estudios son colaboraciones que abarcan series clínicas y de laboratorio. A continuación, se registran algunas advertencias importantes de la investigación sobre los análisis multigénicos que se ha llevado a cabo hasta ahora:

• Los estudios difieren en sus objetivos, abordajes, determinación de los participantes y análisis utilizados.
• Es probable que los estudios clínicos y de laboratorio difieran respecto al muestreo (población estudiada y sus características). Por ejemplo, algunos estudios abarcan pruebas solicitadas por una amplia variedad de profesionales de la salud, algunos de ellos con menos experiencia en la selección, análisis y orientación de pacientes con riesgo alto.[22]
• Las metodologías de prueba también difieren entre los laboratorios en cuanto a la cobertura de exones e intrones, la profundidad de lectura, la confirmación de la secuenciación de Sanger y la interpretación de la variante.[23]
• Los genes que se examinan en los análisis multigénicos cambian constantemente. En algunos estudios, la composición de los análisis multigénicos cambió durante el curso del estudio, por lo general para incluir más genes.[24]
• Algunas poblaciones abarcaron una mezcla de pacientes que ya se habían sometido a pruebas con los métodos tradicionales de un solo gen, y otros que se sometieron a pruebas por primera vez, lo que dificultó el cálculo del rendimiento diagnóstico verdadero.[25,26]
• En los estudios en los que se usó el análisis multigénico para repetir pruebas de BRCA anteriores, la validez analítica del análisis multigénico de NGS fue equivalente a las pruebas de un solo gen; se obtuvo casi el 100 % de concordancia en los pacientes que se sometieron a ambas pruebas de BRCA, monogénicas y multigénicas.[25,26]

En personas de riesgo alto que cumplen los criterios para someterse a pruebas genéticas de cáncer hereditario, pero en las que no se identificaron variantes patogénicas en las pruebas de un solo gen, es posible que se identifiquen otras variantes con aplicabilidad clínica en el análisis multigénico.[27,28] Por ejemplo, el rendimiento adicional de los análisis multigénicos en personas en las que no se detectó una variante patogénica de BRCA1 o BRCA2 es de alrededor de un 4 % en la actualidad.[26,29,30] Las variantes patogénicas fuera de BRCA más comunes se encuentran en CHEK2, ATM y PALB2.[26,29,30,31] En algunos casos, la identificación de variantes patogénicas en el análisis multigénico llevó a que se hicieran recomendaciones adicionales para la detección y la reducción del riesgo más allá de lo que se hubiera indicado a partir de la historia familiar sola.[30,32,33,34]

En algunos informes de 2014 a 2018 con 1000 a 10 000 personas sometidas a pruebas, se observó un cambio en las tasas de variantes patógenas y VSI.[23,24,26,30,35,36,37,38] La tasa de variantes patogénicas osciló entre un 7 % y un 14 %; la tasa de VSI osciló entre un 19 % y un 41 %, y aumentó con el número de genes incluidos en el análisis, pero disminuyó en los estudios posteriores, probablemente debido a conjuntos de datos más grandes y mejoras en la interpretación de las variantes. Además, las tasas de VSI fueron más altas en las personas que no eran blancas, probablemente debido a la disponibilidad limitada de datos de resultados de las pruebas necesarios para la determinación exacta del riesgo.[38]

En un gran estudio publicado por un laboratorio comercial participaron más de 252 000 personas que se sometieron a pruebas con un análisis de 25 genes entre 2013 y 2016.[39] La población del estudio no se había sometido antes a pruebas genéticas de cáncer, el 97 % eran mujeres, y el 93 % cumplió con los criterios de la NCCN para someterse a pruebas de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC) o síndrome de Lynch. La mitad de las variantes patogénicas que se encontraron para HBOC o síndrome de Lynch no afectaban los genes que se pensaba estaban relacionados con estos síndromes(BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).

Resultados de los análisis multigénicos

Los resultados de los análisis multigénicos tienen varios desenlaces posibles, como se explica a continuación:[19]

• No se detectan variantes.
• Se detecta una VSI.
• Se detecta una variante patogénica en un gen de penetrancia alta concordante con los antecedentes personales o familiares (por ejemplo, una variante patogénica germinal en MSH2 en una persona que cumple con los criterios de Ámsterdam para síndrome de Lynch. Para obtener más información en inglés, consultar MSH2).
• Se detecta una variante patogénica en un gen de penetrancia alta discordante con los antecedentes personales o familiares (por ejemplo, una variante patogénica germinal en CDH1 en una persona sin antecedentes personales ni familiares de cáncer gástrico. Para obtener más información en inglés, consultar CDH1).
• Se detecta una variante patogénica en un gen de penetrancia moderada (por ejemplo CHEK2 o ATM. Para obtener más información en inglés, consultar CHEK2 o ATM).
• Se detecta una variante patogénica en un gen para el que no se ha determinado el riesgo o asociación con cáncer.

A veces, los resultados revelan más de un hallazgo debido a que se analizan múltiples genes al mismo tiempo y la tasa de VSI es alta.[21] Las tasas de VSI y variantes patogénicas varían según los diferentes grupos raciales y étnicos.[40]

Consideraciones al realizar análisis multigénicos

El empleo de análisis multigénicos es complejo. No obstante, este abordaje ofrece ventajas con respecto a las estrategias de pruebas secuenciales. Por ejemplo, en algunos tipos de cáncer, varios genes se relacionan con fenotipos específicos; por lo tanto, las pruebas simultáneas en todos los genes vinculados con un fenotipo determinado ahorran tiempo y dinero.[41] Además, los análisis multigénicos a veces sirven para identificar la base genética del cáncer en familias con las siguientes características: una lista de diagnóstico diferencial que abarca múltiples síndromes o una historia familiar que no es compatible con los criterios estándar para un síndrome de cáncer hereditario.[21,41] Para obtener más información sobre los factores que dificultan la interpretación de la historia familiar, consultar la sección Análisis de la historia familiar.

Sin embargo, a veces hay dificultades cuando se usa esta estrategia de análisis. Los laboratorios clínicos ahora ofrecen una diversidad de análisis de genes de susceptibilidad al cáncer.[42,43] Los análisis multigénicos continúan evolucionando y los genes incluidos cambian. Otros desafíos para la interpretación de los resultados de análisis multigénicos son las tasas de VSI más altas de las que se obtienen con las pruebas de un solo gen (la tasa de VSI aumenta con el número de genes analizados),[24] las tasas de VSI más altas en algunas poblaciones de grupos minoritarios raciales o étnicos,[32,40,44] y la detección de variantes en genes con riesgo de cáncer indeterminado.

Los proveedores que determinan la estrategia para las pruebas genéticas de un paciente quizás también deban considerar los siguientes desafíos: el costo a cargo del paciente y el costo general, el reembolso del seguro por la prueba genética, el tiempo promedio que toma la prueba, la conveniencia del laboratorio para ordenar la prueba, la probabilidad de identificar una VSI y el abordaje de estos resultados (el proceso para reclasificar la VSI y el acceso a otra información sobre la variante), las diferencias técnicas entre pruebas genéticas (como la determinación de la presencia de una deleción o duplicación), la preferencia del paciente y los antecedentes clínicos del paciente.[2,41,42,45]

Las guías prácticas para el uso clínico óptimo de las pruebas multigénicas siguen evolucionando.[2,46] Las directrices de la NCCN y la ASCO indican que las pruebas con paneles multigénicos quizás sean más eficientes cuando hay varios síndromes o genes relacionados con el cáncer en la lista de diagnóstico diferencial.[2,46]

Otra consideración importante es que los análisis multigénicos a veces incluyen genes que presentan variantes patogénicas con penetrancia moderada o incierta. La atención de las personas con variantes patogénicas en estos genes quizás acarree otras dificultades, en particular cuando no hay recomendaciones de consenso de expertos ni basadas en la evidencia. Para obtener más información sobre la penetrancia moderada y baja, consultar la Figura 1 en Aspectos generales de la genética del cáncer. Además, es posible que no haya evidencia, o que sea limitada, que respalde cambios en la atención médica según el grado de riesgo o la presencia de riesgo indeterminado; sin embargo, la atención quizás siga estando determinada por la historia familiar.[1,2] Un marco para el abordaje clínico incorpora datos emergentes sobre el riesgo de cáncer específico según la edad, el riesgo durante la vida, y el riesgo absoluto atribuido a las variantes patogénicas en varios genes de riesgo moderado.[47] Para obtener más información en inglés, consultar la sección Penetrance of Inherited Susceptibility to Hereditary Breast and/or Gynecologic Cancers en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

Regulación de las pruebas genéticas

La regulación gubernamental de las pruebas genéticas hasta la fecha sigue siendo muy limitada en términos de validez analítica y clínica, con poca coordinación entre las instituciones.[48] Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid, mediante las Enmiendas para el Mejoramiento de Laboratorios Clínicos (CLIA), disponibles en inglés, regulan las pruebas de laboratorio clínico en seres humanos que generan información diagnóstica y otro tipo de información médica en los Estados Unidos. Las disposiciones de las CLIA se refieren a los requisitos del personal, las normas de garantía de calidad del laboratorio, la documentación, y la validación de las pruebas y procedimientos.[49] Las CLIA clasifican las pruebas de laboratorio según el grado de complejidad en: pruebas exentas de complejidad, pruebas de complejidad moderada o pruebas de complejidad alta. Las pruebas genéticas se consideran de complejidad alta, lo que indica que exigen un grado elevado de conocimientos y habilidades para realizar e interpretar este tipo de pruebas. Los laboratorios que realizan pruebas de alta complejidad deben someterse a una verificación de competencias a intervalos específicos, que consisten en una revisión externa de la capacidad del laboratorio para realizar e interpretar con precisión la prueba.[48,50] Sin embargo, aún no se ha establecido un área de especialidad específica para las pruebas genéticas moleculares y biológicas; por lo tanto, la CLIA no requiere verificación de competencia específicas para los laboratorios de pruebas genéticas.[48]

En cuanto a la validez analítica, las pruebas genéticas se clasifican en 2 categorías principales; los kits de pruebas y las pruebas desarrolladas en el laboratorio (conocidas también como, home brews). Los kits de pruebas se fabrican para su uso en los laboratorios que ofrecen la prueba e incluyen todos los reactivos necesarios para completar el análisis, las instrucciones, los resultados de rendimiento y la información sobre las variantes genéticas que detectan. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los kits de pruebas como dispositivos médicos; sin embargo, a pesar de que hay más de 1000 pruebas genéticas, la FDA ha aprobado menos de 10 kits de pruebas.[50] Las pruebas desarrolladas en el laboratorio se llevan a cabo en un laboratorio que reúne sus propios materiales para las pruebas;[50] esta categoría corresponde a la forma más común de pruebas genéticas. Las pruebas desarrolladas en el laboratorio están sujetas a poca supervisión, ya que ni las CLIA ni la FDA evalúan la competencia de los laboratorios para llevar a cabo dichas pruebas, ni evalúan la validez clínica en relación con la exactitud de la prueba para predecir el desenlace clínico.[48,50] La FDA regula la producción de los reactivos específicos de analitos (ASR) como dispositivos médicos. Estas micromoléculas se usan para las pruebas desarrolladas en el laboratorio, y también se pueden fabricar en el laboratorio. Los ASR producidos en el laboratorio no están sujetos a la supervisión de la FDA. La FDA exige que, para las pruebas desarrolladas en laboratorio que utilizan ASR disponibles en el mercado, la prueba sea ordenada por un profesional de la salud u otra persona autorizada según la ley estatal. Sin embargo, en esta norma no se distingue entre los proveedores de atención de la salud que atienden al paciente o quienes trabajan para el laboratorio que ofrece la prueba.[50]

Además de la regulación de las pruebas genéticas clásicas del ámbito clínico, hay supervisión reglamentaria de las pruebas genéticas para investigación. Los laboratorios que realizan pruebas genéticas con fines de investigación están exentos de la supervisión de las CLIA si el laboratorio no notifica resultados específicos de pacientes que se usen para el diagnóstico, la prevención o el tratamiento de enfermedades, y si tampoco notifican la alteración o el estado de salud de pacientes individuales.[48] Sin embargo, hay informes anecdóticos de laboratorios de investigación que proporcionan resultados de pruebas con fines médicos, pero que advierten que recomiendan repetir las pruebas en un laboratorio clínico aprobado según las CLIA. Además, no hay un mecanismo establecido que permita determinar la suficiencia analítica de una prueba ni la validez clínica para que pueda ofrecerse en el ámbito clínico.[50] En la actualidad, la decisión de ofrecer una prueba genética en el ámbito clínico es del director del laboratorio.

La evidencia sobre las implicaciones de esta escasa supervisión reglamentaria de las pruebas genéticas es limitada y se ha obtenido en su mayor parte de las respuestas de los directores de laboratorio a encuestas de garantía de calidad. En una encuesta a 133 directores de laboratorios de pruebas genéticas, se encontró que el 88 % de los laboratorios empleaban a uno o más genetistas profesionales certificados por la American Board of Medical Genetics (ABMG) o aptos según la ABMG, y un 23 % tenían una afiliación con por lo menos un genetista con formación de doctorado. El 8 % de los laboratorios no empleaban ni tenían afiliación con profesionales expertos en genética con formación de doctorado. El 70 % de los laboratorios realizaban pruebas desarrolladas en el laboratorio. El 63 % de los laboratorios proporcionaban una interpretación del resultado de la prueba como parte del informe.[51] En otra encuesta a 190 directores de laboratorio, se encontró que el 97 % de ellos contaban con certificación según las normas CLIA para hacer pruebas de complejidad alta. El 16 % de los laboratorios notificaron que no contaban con una certificación de especialidad; aquellos sin certificación de especialidad representaban los laboratorios con el mayor volumen de pruebas y ofrecían la selección de pruebas más extensa.[48] De los laboratorios con certificación especializada, no todos tenían certificación relevante para las pruebas genéticas; el 48 % notificó tener certificación de patología, el 46 % certificación química y el 41 % certificación de citogenética clínica. El 16 % de los directores notificaron que no participaban en ningún programa externo de verificación de competencias oficial, aunque el 77 % informó llevar a cabo algún tipo de verificación informal de competencias en ausencia de un programa oficial externo de verificación de competencias.

La razón más frecuente citada para la falta de participación en la verificación de competencias fue la falta de disponibilidad de este tipo de programas. Los directores de laboratorio calcularon que en los 2 años previos, un 37 % emitió 3 o menos informes incorrectos, y un 35 % emitió al menos 4 informes incorrectos. Los errores analíticos, como el uso de un reactivo defectuoso, un fallo del equipo o un error humano, aumentaron en un 40 % con cada disminución en el nivel de capacitación de competencias completado.[48] En una encuesta internacional de directores de laboratorios de pruebas genéticas en 18 países, se encontró que el 64 % de los 827 laboratorios que respondieron aceptaron muestras de fuera de su país.[52] Al igual que en el estudio de los Estados Unidos, el 74 % notificó su participación en alguna forma de verificación de competencias. El 53 % de los laboratorios exigía una copia del consentimiento para realizar la prueba, y el 72 % de los laboratorios conservaron las muestras de manera indefinida.[52]

El Department of Health and Human Services Secretary's Advisory Committee on Genetics, Health, and Society de los EE. UU. publicó un informe detallado sobre la idoneidad y transparencia del sistema de supervisión actual de pruebas genéticas en los Estados Unidos.[53] El comité identificó vacíos en las siguientes áreas:

• Normativa que rija la calidad de los laboratorios clínicos.
• Supervisión de la validez clínica de las pruebas genéticas.
• Número e identificación de los laboratorios que realizan pruebas genéticas y las pruebas genéticas específicas que ofrecen.
• Grado de conocimiento actual sobre la utilidad de las pruebas genéticas en el ámbito clínico.
• Formación en genética para los proveedores de atención de la salud, la comunidad del ámbito de la salud pública, los pacientes y los consumidores.

En octubre de 2014, la FDA anunció planes para elaborar un documento de orientación sobre la regulación de las pruebas desarrolladas en el laboratorio.[54] Los documentos de orientación en los que se esboza el marco para la supervisión reglamentaria de la industria y los laboratorios clínicos se publicaron en 2014 para revisión y observación públicas. Dado el poder de esta medida reglamentaria de afectar la variedad de pruebas genéticas en la práctica clínica, varias asociaciones profesionales han examinado y revisado las directrices propuestas que derivaron en análisis y declaraciones de política de diversas asociaciones profesionales, como la American Society of Human Genetics (ASHG) y la Association for Molecular Pathology. La FDA sigue examinando la supervisión de las pruebas desarrolladas en el laboratorio.

Pruebas genéticas dirigidas al consumidor

La mayoría de las pruebas genéticas para determinar el riesgo de cáncer y de otros riesgos para la salud las solicita un proveedor de atención de la salud como parte de la atención en función de los antecedentes personales, la historia familiar o la etnia del paciente. Sin embargo, cada vez es más frecuente que las personas puedan ordenar pruebas genéticas de manera directa a las empresas que ofrecen pruebas dirigidas al consumidor sin la intervención de proveedores de atención médica. Las pruebas dirigidas al consumidor a veces proporcionan información sobre la ascendencia, la paternidad, la propensión a ciertos rasgos físicos, el riesgo de reacciones farmacológicas adversas y el riesgo de enfermedad.

Genotipado para definir el estado de portador y el riesgo de enfermedad

En 2015, la FDA autorizó a una gran empresa de pruebas dirigidas al consumidor (23andMe) a comercializar un examen de detección para portadores de síndrome de Bloom, que se vincula con aumento del riesgo de cáncer en homocigotos, así como otras características fenotípicas. Para obtener más información en inglés, consultar la siguiente FDA news release. Posteriormente, otras empresas empezaron a ofrecer pruebas dirigidas al consumidor para varias afecciones. En 2017, la FDA permitió que 23andMe empezara a vender pruebas dirigidas al consumidor para 10 enfermedades o afecciones, entre ellas, la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la enfermedad de Parkinson y la trombofilia hereditaria.[55] Es importante señalar que las pruebas de portadores y de estado de salud autorizadas para su comercialización por la FDA se realizan mediante genotipado, lo que significa que solo se analizan nucleótidos o bases específicas y no se hacen mediante secuenciación.[56] Por lo tanto, si bien la tasa de resultados positivos falsos o negativos falsos para un genotipo específico es muy baja (es decir, la validez analítica es alta), no se analizan otras variantes patogénicas, ni se analiza la secuencia completa del gen. Por lo tanto, la tasa de resultados negativos falsos debido a variantes patogénicas no incluidas, así como a otras anomalías génicas, es alta.

Genotipado de variantes patogénicas deBRCA1yBRCA2

En 2023, la FDA autorizó que 23andMe empezara a vender una prueba que incluyó 44 variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2, incluso las 3 variantes patogénicas fundadoras de BRCA1 y BRCA2 que se identifican generalmente en personas de ascendencia judía asquenazí.[57,58]

Es crucial que las personas que obtienen un resultado positivo para BRCA1 o BRCA2 (o cualquier otro resultado afín) en las pruebas dirigidas al consumidor busquen confirmación clínica de dicho resultado. La confirmación clínica implica repetir la prueba en un laboratorio certificado según las CLIA, así como la revisión y verificación individual del resultado por parte del personal de laboratorio.

Una ventaja potencial de las pruebas dirigidas al consumidor para estas variantes patogénicas de BRCA1 o BRCA2 es que identificará a las personas que de otra manera no se hubieran percatado del aumento del riesgo de cáncer correspondiente, por ejemplo, si no tienen historia familiar de cáncer de mama, ovario o próstata. Este es uno de los principales argumentos para plantear la detección sistemática poblacional de las variantes patogénicas de BRCA1 o BRCA2.

Sin embargo, un resultado negativo no excluye otros factores hereditarios ni explica otros indicadores clínicos, genéticos y de otro tipo, que acarrean un aumento del riesgo de cáncer. Por lo tanto, para la mayoría de las personas que obtienen un resultado negativo en las pruebas para las 3 variantes de BRCA1 o BRCA2, los resultados no proporcionan tranquilidad sobre su riesgo de cáncer. En las personas de riesgo alto, en especial (aquellos con antecedentes indicativos de cáncer de mama y ovario hereditario), el resultado negativo de esta prueba limitada es incompleto, porque no evalúa la presencia o ausencia de otras variantes patogénicas en BRCA1 o BRCA2, ni en muchos otros genes relacionados con el cáncer.

Pruebas clínicas dirigidas al consumidor

El término pruebas clínicas directas o dirigidas al consumidor se usa para describir un abordaje híbrido de pruebas genéticas, en el que un consumidor selecciona y solicita una prueba genética propia del ámbito clínico; sin embargo, es necesario que un proveedor autorizado (por ejemplo, proveedor de atención primaria, profesional de enfermería de práctica avanzada o asesor genético) ordene la prueba.[59] Es posible que la empresa de pruebas coordine la solicitud de la prueba. A veces, el laboratorio también ofrece asesoramiento genético para explicar los resultados.

Con respecto a las pruebas genéticas del cáncer, hay laboratorios clínicos certificados según las CLIA que ofrecen análisis multigénicos como un servicio dirigido al consumidor. Los factores a considerar cuando se ordena una prueba genética de esta manera son los siguientes:

1. ¿Es la misma prueba que habría ordenado el proveedor de atención de la salud después de la revisión de la historia familiar y los antecedentes personales?

   Es posible que los análisis multigénicos no incluyan todos los genes de riesgo alto a moderado del diagnóstico diferencial, ni genes más nuevos o que apenas cuentan con evidencia preliminar.

2. ¿Se notifican al consumidor las variantes de significado incierto y se vuelve a contactar a la persona si se reclasifican las variantes?

   Esta es una pregunta importante que se debe formular antes de obtener la prueba.

3. ¿Cuál es el costo de las pruebas?

   Es posible que el seguro pague por las pruebas, sobre todo, de las personas que cumplen los criterios para obtenerlas, mientras que el consumidor es responsable del costo de las pruebas dirigidas al consumidor. Sin embargo, en el caso de personas que no cumplen con los criterios para las pruebas o cuando el seguro no las cubre, el costo de las pruebas dirigidas al consumidor tal vez no sea más alto que el costo directo de las pruebas solicitadas a raíz del asesoramiento genético previo a las pruebas.

   Algunas compañías de seguros exigen que los pacientes se sometan a un asesoramiento genético previo a las pruebas por parte de un proveedor especializado en genética autorizado (y que cumplan con unos criterios de selección específicos) para que se cubra el costo de la prueba. Por lo tanto, este requisito no aplica a las pruebas dirigidas al consumidor.

Pruebas para variantes de un solo nucleótido

Las empresas de pruebas dirigidas al consumidor ofrecen pruebas de variantes de un solo nucleótido (SNV) para brindar información sobre los riesgos para la salud, incluso los riesgos de cáncer. La selección de las SNV se basa en datos de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Sin embargo, no hay un algoritmo validado en el que se indique cómo calcular el riesgo de cáncer a partir de diferentes SNV, que por lo general de manera individual producen un aumento moderado del riesgo de enfermedad (a menudo, cocientes de probabilidades <2,0) o una disminución moderada del riesgo de enfermedad.[60] Para obtener más información, consultar la sección Estudios de asociación del genoma completo en Aspectos generales de la genética del cáncer. Como resultado, es posible que la predicción del riesgo de enfermedad obtenida por diferentes empresas de pruebas dirigidas al consumidor, produzca resultados diferentes.

En múltiples estudios se encontró que las pruebas de SNV no se validaron como un instrumento exacto para la evaluación del riesgo. Por lo tanto, las SNV no reemplazan la recopilación, integración e interpretación de la información sobre factores de riesgo a partir de la historia familiar y los antecedentes personales por parte de profesionales de atención de la salud competentes.[61,62,63,64,65,66] Sin embargo, los estudios tienen como objetivo comprender mejor las aplicaciones clínicas de las pruebas de SNV.[67,68,69] Para obtener más información en inglés sobre los puntajes de riesgo poligénico, consultar la sección Polygenic risk scores for breast and ovarian cancer en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers, la sección Genetic Polymorphisms and CRC Risk en Genetics of Colorectal Cancer y la sección Common Risk Variants and Polygenic Risk Scores for Prostate Cancer en Genetics of Prostate Cancer.

Secuenciación del genoma completo o del exoma completo dirigida al consumidor e interpretación

Las empresas de pruebas dirigidas al consumidor ofrecen secuenciación del genoma completo (WGS) o secuenciación del exoma completo (WES), que incluye datos de SNV. Para obtener una descripción de los estudios WGS y WES, consultar la sección Secuenciación clínica en Aspectos generales de la genética del cáncer. Los consumidores que envían su DNA a un laboratorio de pruebas dirigidas al consumidor a veces pueden acceder a los datos de secuenciación sin procesar y esto permite que consulten con otras empresas, sitios web y bases de datos de acceso libre para su interpretación.[70,71] Sin embargo, estos resultados se deben interpretar con prudencia. En un laboratorio clínico se encontró que un 40 % de las variantes notificadas en los datos sin procesar de las pruebas dirigidas al consumidor correspondían a resultados positivos falsos (es decir, validez analítica baja porque la variante identificada no estaba presente).[72] Además, los laboratorios clínicos y las bases de datos públicas clasifican como variantes benignas algunas variantes que se designaron como "de aumento del riesgo" en los datos sin procesar.[72] Esta interpretación errónea puede conducir a procedimientos o pruebas médicas innecesarias y subraya la importancia de la confirmación clínica de todas las variantes génicas con aplicación médica, identificadas por las pruebas dirigidas al consumidor.

Los factores que se deben considerar al determinar la exactitud de las pruebas dirigidas al consumidor y la utilidad de los datos de su secuencia para la evaluación del riesgo de cáncer (u otra enfermedad) son la profundidad de secuenciación de los genes de interés, si se detectan reordenamientos o deleciones génicas grandes, y cómo se confirman (o no) los resultados positivos (por ejemplo, mediante secuenciación de Sanger). Por ejemplo, si la profundidad de secuenciación es baja o no se detectan variantes raras, los resultados negativos falsos pueden ser una preocupación. Las pruebas dirigidas al consumidor también puede que notifiquen como patogénicos los cambios de secuencia del DNA que las pruebas confirmatorias identificarían como variantes benignas (resultado positivo falso). Cuando se obtienen WES o WGS, es probable que también se encuentren VSI,[73] y las empresas de pruebas dirigidas al consumidor tienen protocolos de clasificación de las VSI cambiantes (estos protocolos a veces no son compatibles con las directrices nacionales).[74] A medida que la evidencia evoluciona y las variantes se reclasifican, los consumidores deben comprender cómo los laboratorios de pruebas dirigidas al consumidor actualizan la información, si es que lo hacen, y si estos laboratorios vuelven a ponerse en contacto con ellos para ofrecerles interpretaciones revisadas.

Consideraciones

Es posible que las pruebas dirigidas al consumidor conlleven otros beneficios. La comercialización de las pruebas dirigidas al consumidor y el suministro de pruebas genéticas quizás promuevan la autonomía del paciente.[61] Las personas quizás alcancen mayor conciencia de la importancia de la historia familiar, la relación entre el riesgo y la historia familiar, la función de los aspectos genéticos en la enfermedad, además de una mejor comprensión de la utilidad del asesoramiento genético.[75] Aunque los resultados de las pruebas dirigidas al consumidor basadas en SNV motivan a algunas personas a consultar al médico, a cambiar su estilo de vida y a someterse a exámenes de detección,[76,77,78,79] es posible que los modestos efectos a corto plazo en la percepción del riesgo después de la notificación de un riesgo elevado (por ejemplo, de cáncer) no alteren de manera significativa el estilo de vida ni los comportamientos de detección del cáncer.[80,81] Además, los consumidores que se han sometido a pruebas dirigidas al consumidor para una variedad de afecciones no han notificado de manera generalizada sufrimiento psicológico.[78] Sin embargo, se sabe poco sobre cómo reaccionan las personas después de saber que portan variantes patogénicas en genes de riesgo alto como BRCA1 o BRCA2, cuando las pruebas se obtienen en el contexto de pruebas dirigidas al consumidor sin obtener la educación y el asesoramiento tradicional previo y posterior a las pruebas genéticas.

Dada la complejidad de las pruebas genómicas, varias organizaciones profesionales han publicado declaraciones de posición sobre las pruebas genéticas dirigidas al consumidor. Por ejemplo, la ASCO publicó en 2010 una declaración de posición con varias consideraciones relacionadas con las pruebas genómicas de cáncer dirigidas al consumidor, entre ellas las mencionadas antes.[1] La ASCO respalda el asesoramiento genético antes y después de la prueba, así como el consentimiento informado obtenido por profesionales de la salud competentes. La declaración de posición de la ASCO de 2015 sobre las pruebas genéticas y genómicas para la susceptibilidad al cáncer refuerza la importancia de ofrecer educación debido a la complejidad de las pruebas genómicas y de su interpretación, además contempla entre sus recomendaciones la revisión reglamentaria de las pruebas genómicas, incluso las que ofrecen las empresas dirigidas al consumidor.[2]

En 2016, una declaración del American College of Medical Genetics and Genomics sobre las pruebas genéticas dirigidas al consumidor también respaldó la participación de profesionales de genética competentes en los procesos de solicitud e interpretación de las pruebas.[82] En la declaración también se hizo hincapié en la necesidad de incorporar los métodos establecidos de evaluación del riesgo en la predicción del riesgo de enfermedad (como la información personal y de la historia médica familiar) y se destacó que los consumidores deben conocer las posibles limitaciones y los riesgos de las pruebas dirigidas al consumidor.

Consentimiento informado

El consentimiento informado puede mejorar la preparación para las pruebas, al incluir una evaluación cuidadosa de los beneficios y las limitaciones de las pruebas, control de los desenlaces psicosociales adversos, uso apropiado de opciones médicas y una relación fortalecida entre el proveedor y el paciente basada en honestidad, apoyo y confianza.

Hay consenso entre los expertos en el sentido de que el proceso de consentimiento informado debe ser parte integral del proceso de orientación previo a la prueba.[83] Este punto de vista se fundamenta en varios dilemas éticos que surgen al obtener pruebas de susceptibilidad genética. La preocupación más mencionada es la posibilidad de discriminación laboral o por parte del seguro médico si se revela un resultado de una prueba, o incluso el hecho de que una persona solicitó una prueba o consultó al respecto. En 2008, el Congreso aprobó la Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética de 2008 (GINA). Esta ley federal proporciona protecciones contra la discriminación por parte del seguro médico y la discriminación laboral a partir de la información genética. Sin embargo, la ley GINA no cubre la discriminación de los seguros de vida, discapacidad o atención a largo plazo.[84] Para obtener más información, consultar la sección Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética de 2008. Un tema relacionado implica la estigmatización a la que quizás se someta una persona que nunca presentará la afección, o que tal vez se demore décadas en presentarla, y que recibe información genética que lo marca como enfermo. Por último, en el caso de las pruebas genéticas, la información médica que se proporciona a una persona tiene implicaciones inmediatas para los familiares biológicos. Estas implicaciones incluyen no solo los riesgos médicos, sino también alteraciones en las relaciones familiares. Hay posibilidad de coerción cuando un familiar quiere someterse a pruebas pero, para hacerlo de manera óptima, primero debe obtener material genético o información de otros familiares.

La inclusión de un proceso de consentimiento informado durante la orientación promueve la autonomía del paciente.[85] Además, reduce la posibilidad de malentendidos entre el paciente y el proveedor. Muchos programas clínicos brindan oportunidades para que las personas revisen su consentimiento informado durante el proceso de toma de las pruebas genéticas y de asesoramiento. Durante el consentimiento informado inicial se explica, verbalmente o por escrito, la visión general del proceso.

Algunos programas usan un segundo proceso de consentimiento informado antes de revelar a la persona los resultados de la prueba genética. Este proceso permite que una persona cambie de opinión sobre si desea recibir los resultados de las pruebas. Después de revelar el resultado de la prueba, a menudo se hace una tercera sesión de consentimiento informado. Esta sesión se enfoca en temas relacionados con la comunicación del resultado de la prueba genética con participación de proveedores de la salud o familiares interesados, en ese momento o en el futuro. El hecho de obtener autorización por escrito para compartir el resultado de la prueba a otros familiares en riesgo quizás evite problemas en el futuro si la persona no está disponible para comunicar el resultado.

Elementos fundamentales del consentimiento informado

En la sección anterior se destacan los elementos principales de una sesión de consentimiento informado. A continuación, se enumeran los elementos críticos, como se describen en la bibliografía[1,2,86,87]:

• Prueba específica solicitada.
• Conversación sobre las expectativas, creencias, metas y motivaciones de la persona.
• Explicación de cómo la herencia de factores genéticos puede afectar la susceptibilidad al cáncer.
• Aclaración del aumento del riesgo de una persona.
• Análisis de los posibles beneficios, riesgos y limitaciones de las pruebas.
• Descripción de los costos y la logística de las pruebas y el seguimiento.
• Planteamiento de los posibles resultados de las pruebas (por ejemplo, positivo verdadero, negativo verdadero, VSI, no concluyente, positivo falso, negativo falso y hallazgos secundarios).
• Consideración de las opciones de tratamiento médico de acuerdo con la evaluación del riesgo y los resultados de las pruebas para las personas que deciden o no someterse a pruebas. También para las personas que obtienen resultados positivos, negativos o no concluyentes.
• Datos sobre la eficacia de los métodos de prevención y detección temprana del cáncer.
• Explicación de las posibles consecuencias psicológicas, sociales, económicas y sobre la dinámica familiar de someterse a pruebas o no hacerlo.
• Conversación sobre las implicaciones para los familiares de los resultados de la prueba genética. Es posible que se le pida a los pacientes que comuniquen a sus familiares los resultados de las pruebas genéticas.[88]
• Aclaración de las alternativas a las pruebas genéticas (por ejemplo, almacenaje de tejido, evaluación del riesgo sin pruebas genéticas).
• Obtención de consentimiento informado verbal y por escrito, o aclaración de la decisión de rechazar las pruebas.

Se debe informar a todas las personas que sopesan la decisión de someterse a pruebas genéticas, que cuentan con diversas opciones incluso después de completar la prueba genética. Es posible que decidan recibir los resultados en la consulta posterior a la prueba, retrasar la notificación de los resultados o, con menos frecuencia, que decidan no recibir los resultados de las pruebas. Se debe explicar a los consultantes que el interés en recibir los resultados se abordará al comienzo de la consulta posterior a la prueba y que se dispondrá de tiempo para revisar las preocupaciones y reflexiones sobre la notificación. Es importante que las personas reciban esta información durante la consulta de asesoramiento previo a las pruebas para asegurar que se sienten cómodas con la decisión de rechazar o aplazar la notificación de los resultados, incluso cuando los resultados de la prueba estén disponibles.

Pruebas en niños

Las pruebas genéticas para las variantes patogénicas de los genes de susceptibilidad al cáncer en niños son especialmente complejas. Cuando ambos progenitores [89] y proveedores [90] solicitan o recomiendan pruebas para menores de edad, muchos expertos sugieren que, a menos que haya evidencia de que el resultado de la prueba afectará la atención médica del niño o adolescente, se posponga la prueba genética hasta la mayoría de edad legal (18 años o más) debido a las preocupaciones sobre la autonomía, la eventual discriminación, y los posibles efectos psicosociales.[91,92,93] Varios síndromes de cáncer acarrean un riesgo de enfermedades infantiles, como el retinoblastoma,la neoplasia endocrina múltiple (NEM) de tipos 1 y 2 (NEM1 y NEM2), la neurofibromatosis de tipos 1 y 2 (NF1 y NF2), el síndrome de Beckwith–Wiedemann, la anemia de Fanconi, la PAF y la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).[94,95] Como consecuencia, las decisiones sobre las pruebas genéticas en niños se toman en el contexto de sospecha de una variante patogénica en un gen específico. En la declaración de la ASCO sobre pruebas genéticas para la susceptibilidad al cáncer, se sostiene que la decisión de ofrecer pruebas genéticas en la niñez debe tener en cuenta no solo el riesgo de neoplasia maligna infantil, sino también la evidencia sobre las intervenciones de reducción del riesgo para el trastorno específico.[1] En concreto, la ASCO recomienda lo siguiente:

• Se debe alentar el uso de pruebas a partir de un argumento clínico cuando hay estrategias de detección o prevención aplicables durante la niñez (por ejemplo, NEM y PAF).
• No se deben ofrecer pruebas cuando no hay estrategias de reducción del riesgo en la niñez, y la probabilidad de presentar una neoplasia maligna durante la niñez es muy baja (por ejemplo, síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario).
• Es posible que algunos pacientes tengan riesgo de presentar una neoplasia maligna durante la niñez, pero que no hayan estrategias validadas de reducción del riesgo (por ejemplo, para las variantes patogénicas de TP53). En esas circunstancias, la decisión de obtener pruebas es especialmente controvertida.[1]

Se requieren consideraciones especiales cuando se analiza el asesoramiento genético y las pruebas en busca de variantes patogénicas en los genes de susceptibilidad al cáncer en niños. El primer aspecto es la edad del niño. Es posible que los niños pequeños, en especial los menores de 10 años, no participen o que tengan una participación limitada en la decisión de someterse a las pruebas, y quizás algunos no participen en el proceso de asesoramiento genético. En estos casos, los progenitores del niño o su representante legal participarán en el asesoramiento genético y serán quienes decidan, en última instancia, proceder con las pruebas.[1,96] En estas circunstancias, el asesoramiento incluye una conversación sobre cómo se comunicarán los resultados de las pruebas cuando el niño alcance la edad apropiada.[1] Es posible que aquellos que tienen entre 10 y 17 años participen más en el proceso de toma de decisiones.[97] En un estudio cualitativo de progenitores, niños y adolescentes de 10 a 17 años se evaluó la toma de decisiones sobre la participación en investigación genética, se encontró que los niños y adolescentes más maduros y de más edad, y las familias con estilos de comunicación abierta tenían más probabilidades de tomar decisiones conjuntas. La mayoría de los niños y adolescentes en este estudio consideraron que deberían tener derecho a tomar la decisión final sobre la participación en la investigación genética, aunque muchos pedirían el consejo de sus progenitores.[97] Si bien este estudio es específico sobre la participación en investigación genética, los hallazgos aluden a la importancia que los niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad le otorgan a la toma de decisiones personales sobre factores que los afectan. Desafortunadamente, el desarrollo cognitivo y psicosocial tal vez no se correlacione de manera uniforme con la edad del niño o adolescente.[96] Por lo tanto, la evaluación cuidadosa del estadio de desarrollo del niño puede facilitar el asesoramiento genético y el proceso de toma de las pruebas al permitir la adaptación de los progenitores y el niño a los resultados de las pruebas. Otro factor de complicación es el riesgo de discriminación. Para obtener más información, consultar la sección Discriminación laboral y durante el aseguramiento.

Se han revisado las consecuencias de las pruebas genéticas en los niños.[96] A diferencia de las observaciones en adultos, los niños pequeños son especialmente vulnerables a los cambios en el apego entre progenitores e hijos según los resultados de las pruebas. Las pruebas genéticas podrían interferir con el desarrollo del concepto que tienen de sí mismos y la autoestima. Los niños también pueden estar en riesgo de presentar sentimientos de culpa del sobreviviente o ansiedad intensificada. Los niños son especialmente susceptibles a no entender las pruebas, los resultados o las implicaciones para la salud. A medida que los niños maduran, comienzan a disminuir la dependencia de sus progenitores mientras desarrollan su identidad personal. Este proceso a veces se altera cuando el niño tiene una afección grave o un trastorno hereditario. Los niños más grandes están comenzando a madurar físicamente y a desarrollar relaciones íntimas, al mismo tiempo que cambian la visión idealizada de sus progenitores. Los resultados de una prueba genética pueden afectar todos los aspectos mencionados.[96]La European Society of Human Genetics, en sus recomendaciones para las pruebas genéticas en menores de edad asintomáticos, hace hincapié sobre la responsabilidad de los progenitores de informar a sus hijos e hijas acerca del riesgo genético y que deben comunicar esta información de acuerdo con la edad y el nivel de desarrollo.[98,99]

En resumen, es posible que las pruebas genéticas en niños se consideren si los resultados tienen el potencial de cambiar el tratamiento médico del niño y repercuten de manera favorable en los desenlaces de salud. Se sugiere diferir las pruebas genéticas cuando el riesgo de neoplasia maligna infantil es bajo o no hay riesgo, o cuando no hay evidencia de que las intervenciones reduzcan el riesgo.[1] Cuando se ofrecen pruebas genéticas en la niñez, el desarrollo del niño es útil para determinar el grado de participación y quién tiene la autoridad legal para otorgar el consentimiento. Para los proveedores es importante comprender el estado psicosocial de la familia y las dinámicas relacionadas con los eventuales resultados de las pruebas genéticas, esto permite que el proveedor brinde el apoyo adecuado al comunicar los resultados de las pruebas genéticas del niño.

Para obtener más información en inglés sobre las pruebas para síndromes de cáncer hereditario en niños, consultar los siguientes resúmenes:

• Genetics of Breast and Gynecologic Cancers
• Genetics of Colorectal Cancer
• Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias

Pruebas en poblaciones vulnerables

El asesoramiento genético y las pruebas requieren consideraciones especiales cuando se usan en poblaciones vulnerables. En 1995, la American Society of Human Genetics publicó una declaración de posición sobre las implicaciones éticas, legales y psicosociales de las pruebas genéticas en niños y adolescentes como población vulnerable.[92] Sin embargo, las poblaciones vulnerables abarcan más que solo los niños. La política federal aplicable a la investigación en seres humanos, en la sección 46 sobre protección de sujetos humanos del código federal de regulaciones 45 CFR 46, publicado en ingles, considera los siguientes grupos como poblaciones potencialmente vulnerables: presos, pacientes con traumatismos y en coma, pacientes con enfermedades terminales, personas de edad avanzada con trastornos cognitivos o que viven en instituciones, minorías étnicas, estudiantes, empleados e inmigrantes a los Estados Unidos. La International Society of Nurses in Genetics amplió aun más la definición de poblaciones vulnerables para incluir también a las personas con deficiencias auditivas y del lenguaje o afecciones que limitan la comunicación (por ejemplo, diferencias de idioma y preocupaciones con respecto a una traducción fiable), deterioro cognitivo, trastornos psiquiátricos, clientes sometidos a estrés debido a una situación familiar, personas sin recursos económicos, clientes con enfermedades agudas o crónicas, o en etapa terminal, y aquellos en quienes la medicación altera el razonamiento.

El asesoramiento genético y las pruebas en poblaciones vulnerables plantean consideraciones especiales. El objetivo del asesoramiento genético es ayudar a las personas a comprender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares de las causas genéticas de las enfermedades, lo que en parte implica un gran intercambio de información objetiva.[100] En una población vulnerable, los proveedores de atención médica deben ser sensibles a los factores que pueden afectar la capacidad de la persona para comprender la información. En particular, cuando hay deterioro cognitivo o discapacidad intelectual, se presta especial atención a si el representante legalmente autorizado debe participar en el asesoramiento, el consentimiento informado y el proceso de toma de las pruebas.

Los proveedores deben evaluar en todos los pacientes la capacidad para tomar una decisión no forzada, autónoma y fundamentada antes de proceder con las pruebas genéticas. Las poblaciones que no parecen vulnerables (por ejemplo, universitarios mayores de edad) en realidad quizás sean vulnerables debido a una coacción indebida para obtener las pruebas por parte de sus progenitores o una amenaza de retirar el apoyo financiero si la decisión sobre la prueba es incompatible con los deseos de los progenitores. Tal vez sea necesario modificar el asesoramiento genético y el proceso de toma de las pruebas según la situación, como en el caso de personas con enfermedades terminales que optan someterse a las pruebas en beneficio de sus hijos, sin embargo, debido a su muerte inminente, es posible que los resultados no afecten su propia atención médica o que no estén disponibles antes de la muerte. En resumen, el asesoramiento genético y la toma de pruebas exigen que el proveedor de atención de la salud evalúe a las personas en busca de indicios de vulnerabilidad y, si es así, que sea sensible a estos problemas, modifique el asesoramiento genético en función de las circunstancias específicas y evite causar daños adicionales.

Pruebas genéticas en cascada en los miembros de una familia

Las pruebas genéticas en cascada se refieren al proceso para ofrecer pruebas genéticas a los familiares biológicos que corren el riesgo de heredar la variante patogénica identificada previamente en un familiar. El proceso se repite a medida que se identifican otros portadores de la variante patogénica dentro de una familia. Las pruebas en cascada ayudan a identificar a los portadores de variantes patogénicas antes de la presentación del cáncer, lo que permite la prevención de la enfermedad, la detección temprana, la reducción del riesgo y la mejora de los desenlaces de salud.[101] Los protocolos de pruebas en cascada varían a nivel internacional. Esta sección se centra en las pruebas en cascada en los Estados Unidos.

Aceptación de las pruebas genéticas en cascada

La difusión de la información sobre el riesgo genético, desde el probando hasta los familiares en riesgo, es esencial para la adopción de pruebas en cascada. Tradicionalmente, esto ha incluido conversaciones (entre el proveedor de asesoramiento genético y el probando) sobre la importancia de transmitir los resultados a familiares en riesgo según el árbol genealógico del probando. Los proveedores pueden suministrar al probando una carta o materiales educativos para facilitar la divulgación de los resultados de las pruebas genéticas a los familiares.[102,103]

La mayoría de los estudios sobre la aceptación de las pruebas en cascada se llevaron a cabo en familias con cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC) o con síndrome de Lynch. En una revisión sistemática de la evidencia, se encontró que en las familias con HBOC, el probando notificó a los miembros de la familia sobre la variante patogénica familiar entre un 21 % y un 44 % de las veces. Fue más probable que los familiares de primer grado (FPG), las mujeres y los familiares cercanos recibieran la información sobre la variante familiar. Las tasas de las pruebas de seguimiento variaron según el estudio; en general, entre el 15 % y el 57 % se sometieron a pruebas genéticas en cascada.[104] En las familias con síndrome de Lynch, el probando notificó a los miembros de la familia sobre la variante patogénica familiar con más frecuencia (intervalo, 41 % al 94 %). En un estudio se notificó que el 70 % de los FPG se sometieron a pruebas genéticas en cascada.[104] Sin embargo, en un estudio de una clínica de oncología ginecológica, se encontró que los portadores tenían tasas altas de comunicación de variantes familiares (87 % de los FPG). En este estudio también se encontró que las familias con síndrome de Lynch tenían una tasa de pruebas genéticas en cascada más baja que las familias con HBOC (33 vs. 49 %, respectivamente; P = 0,02).[105]

Barreras para las pruebas genéticas en cascada

Barreras de comunicación

Es posible que las barreras emocionales influyan en la comunicación de los resultados de las variantes patogénicas a los familiares. Estas barreras pueden incluir la pérdida de contacto, la falta de una relación emocional estrecha con los familiares,[106] la transmisión de la culpa,[107] la ansiedad por el riesgo de cáncer en los familiares,[107] la preocupación de que los familiares tengan dificultades para comprender los resultados,[108] el temor a que los familiares presenten sufrimiento emocional después de recibir los resultados,[106] y repercusiones negativas en las relaciones y en la dinámica familiar.[109,110,111,112,113,114] De manera similar, en un estudio se encontró que los pacientes que notificaron sentirse cómodos al hablar sobre la información de salud (P = 0,012) o con una comunicación sólida en la familia (P = 0,05) tuvieron más probabilidades de revelar resultados positivos en las pruebas genéticas de HBOC y síndrome de Lynch.[105] En un estudio cualitativo que se centró en la comunicación familiar, los portadores de variantes de BRCA1 y BRCA2 de origen étnico diverso recibieron asesoramiento genético y se sometieron a pruebas en un hospital del condado o en un centro oncológico terciario. El centro en el que se realizaron las pruebas no influyó en las tasas generales de divulgación de los resultados de las pruebas genéticas a los familiares (73 %). Sin embargo, las personas de ascendencia afroamericana, y las personas de ascendencia asiática o de las islas del Pacífico fueron menos propensos a revelar resultados a los miembros de la familia (47 % y 70 %, respectivamente) que las personas blancas (91 %). Fue menos probable que las personas afroamericanas se sometieran a pruebas (oportunidad relativa, 0,16; intervalo de confianza 95 %, 0,06–0,40).[115]

Interpretación de la información

En un estudio retrospectivo sobre FPG de probandos con variantes patogénicas o probablemente patogénicas, el 14 % de los FPG que recibieron información sobre los resultados de las pruebas genéticas del probando encontraron que la información era difícil de entender. El recuerdo del resultado de la prueba por parte de los FPG fue congruente con el resultado real de la prueba en el 82 % de los casos. Sin embargo, un 10 % no pudo recordar el resultado de la prueba.[116]

Estrategias para facilitar las pruebas genéticas en cascada

Se han propuesto varias estrategias para facilitar la comunicación de los resultados de las pruebas genéticas y la aceptación de las pruebas en cascada en los familiares. Estas estrategias se analizaron y se discuten en las siguientes secciones.

Materiales por escrito

En el Finland Lynch syndrome Registry se estudió la comunicación con los familiares en riesgo mediante cartas. En 36 familias, los miembros (N = 446) con un riesgo del 50 % de presentar síndrome de Lynch recibieron una notificación mediante carta, en la que se ofreció asesoramiento y pruebas genéticas para la variante familiar. De los 446 miembros de la familia, 347 se sometieron a asesoramiento genético; el 75 % de la cohorte (n = 334) optó por someterse a las pruebas genéticas.[117]

Asesoramiento grupal

El Family Information Service de Creighton University estableció un servicio de sesiones grupales de asesoramiento para familiares en riesgo durante sesiones educativas. Los tamaños de los grupos oscilaron entre 15 y 75 personas. Profesionales de enfermería y consejeros especializados en genética llevaron adelante las sesiones en lugares que eran convenientes para los miembros de la familia inscritos. Si bien no se notificó la tasa de aceptación de las pruebas genéticas, estas sesiones redujeron de manera considerable el tiempo de atención médica individual, lo que aumentó la capacidad de la clínica de genética.[118]

Capacitación del probando

Algunos grupos han estudiado las estrategias de preparación de los probandos para comunicar los resultados de las pruebas genéticas a los familiares en riesgo. En un ensayo aleatorizado controlado, se dio una capacitación a los participantes en el uso de una estrategia de comunicación en 6 pasos. Este abordaje incluyó la identificación de familiares en riesgo, la selección de un método de comunicación, la evaluación del conocimiento de los familiares, el intercambio del resultado de las pruebas genéticas, la respuesta a las reacciones de los familiares y la provisión de recursos de asesoramiento genético. No hubo diferencias significativas en las tasas de comunicación de los resultados de las pruebas genéticas entre los grupos de intervención (n = 137) y de control (n = 112).[119]

Un grupo de investigación holandés exploró el uso de una intervención de entrevista motivacional telefónica de 2 fases realizada por 5 trabajadores capacitados en aspectos psicosociales. Los consultantes (n = 144) tenían por lo menos un familiar elegible para una prueba genética en cascada o un examen de detección del cáncer. En la fase 1 se determinó la agenda, se confirmó qué miembros de la familia debían ser informados por el consultor y se exploraron los mecanismos de comunicación de los resultados vigentes y proyectados. La fase 2 se centró en compartir información específica, fomentar la motivación y la autoeficacia de los consultantes, así como en idear soluciones para superar las barreras de la difusión. Los consultantes determinaron que esta estrategia era factible y aceptable. En un estudio aleatorizado se evaluará si esta intervención aumenta la comunicación de los resultados de las pruebas genéticas.[120]

En un ensayo controlado aleatorizado de Australia se evaluó el efecto del asesoramiento genético telefónico en personas que recibieron el diagnóstico de una afección genética, personas con hijos que presentan este tipo de afecciones o personas portadoras de variantes patogénicas. La orientación telefónica se hizo de 2 a 3 veces (en un periodo de 12 meses) en el grupo de intervención (n = 45). Estas personas se compararon con las del grupo de control (n = 50). No hubo diferencias significativas en el número de familiares que consultaron los servicios genéticos.[121]

Pruebas genéticas de bajo costo o gratuitas

En un estudio se exploró el uso de pruebas genéticas gratuitas para los familiares en riesgo. En una cohorte de portadores de variantes de BRCA1 o BRCA2 (n = 115) que tenían familiares aptos para someterse a las pruebas gratuitas, el 77 % de los participantes reveló los resultados a todos los familiares en riesgo. Solo el 60 % de los FPG y el 47 % de los familiares más lejanos se sometieron a pruebas genéticas.[122]

Los laboratorios de pruebas genéticas están explorando maneras de reducir las barreras de los familiares para acceder a las pruebas genéticas, dado que la aceptabilidad de las pruebas en cascada es baja.[104,105] Algunos laboratorios ofrecen pruebas genéticas de bajo costo (autopago) o pruebas genéticas gratuitas a los FPG dentro de un período de tiempo específico (por ejemplo, 90 o más días) después de que un familiar notifica una variante patogénica o probablemente patogénica.[123,124] No se han notificado aún los resultados de estos estudios.

En un estudio se realizaron pruebas genéticas de cáncer hereditario sobre la base del diagnóstico de tumores sólidos. Se realizaron pruebas en pacientes no seleccionados para pruebas genéticas específicas por los antecedentes familiares o las directrices nacionales. A los familiares biológicos del probando se les ofreció pruebas genéticas sin costo durante 3 meses después de que se notificaron los resultados. Al menos un familiar se sometió a pruebas genéticas en el 17,6 % de las familias aptas. Se evaluó una mediana de 2 personas por familia (intervalo, 1–14 personas), aunque no se notificó el número total de familiares que cumplían con los requisitos para la prueba.[125]

Pruebas dirigidas al consumidor en Internet

Un laboratorio de pruebas dirigidas al consumidor que ofrece un panel genético oncológico de 30 genes ofreció la prueba a un costo reducido ($50) a los FPG de personas con un resultado positivo para una variante patogénica. A los probandos se les envió por correo electrónico información sobre el programa de pruebas familiares. Los interesados (n = 1101) identificaron a los FPG en riesgo y brindaron su información de contacto. El laboratorio envió correos electrónicos a los FPG, invitándolos a someterse a pruebas con el mismo panel de 30 genes (que incluía las variantes patogénicas identificadas en sus familiares). Al cabo de 1 año de seguimiento, el 48 % de los FPG se sometieron a pruebas genéticas. Solo el 12 % de los FPG con resultados positivos continuaron con las pruebas en cascada de sus propios FPG. Cabe destacar, que el 5 % de los FPG tenían variantes patogénicas en genes distintos de los que se encontraron en sus familiares. Además, el 16,8 % de los FPG tenían una VSI.[126]

Pruebas de proveedores dirigidas a familiares

En una revisión sistemática de la evidencia se estudió cómo se notificaron los resultados de las pruebas genéticas a los familiares, utilizando la información de contacto proporcionada por los probandos. Los resultados mostraron que el número de probandos evaluados fue mayor que el número de familiares notificados sobre los resultados. En otros 4 estudios se notificó que los familiares no entendían los resultados de las pruebas genéticas. Sin embargo, cuando los proveedores de atención de la salud informaron adecuadamente a estas personas, la mayoría optó por hacerse la prueba.[104]

De manera similar, en un estudio de 30 probandos con una variante patogénica, se identificaron 114 familiares en riesgo. En última instancia, los probandos autorizaron a los coordinadores del estudio para que se comunicaran con 102 familiares en riesgo. Un miembro del equipo de genética contactó con éxito al 93 % (95 de 102) de esos familiares, el 97 % (92) aceptaron recibir asesoramiento genético, el 86 % (82) aceptaron someterse a pruebas genéticas y el 70 % (66) se sometieron a pruebas de la variante patogénica familiar.[101]

Cuando las pruebas genéticas se realizan en un entorno clínico, es posible que haya otros aspectos a considerar antes de contactar a los familiares, como la facturación y las normas de privacidad institucional.

Chatbots

Los chatbots usan inteligencia artificial para crear un avatar en línea que pueda hablar con los usuarios, simulando conversaciones reales a partir de textos de diálogos predeterminados.[127] Los chatbots se están evaluando como una herramienta para ayudar a responder las preguntas de los familiares sobre las pruebas en cascada.

En estos estudios se notificaron limitaciones en la aceptación de pruebas en cascada y la difusión de los resultados de las pruebas genéticas cuando los probandos comunicaron a los familiares los resultados de las pruebas genéticas. No se ha notificado una estrategia óptima de comunicación de resultados.[128]

Aspectos éticos, legales y sociales

Los aspectos éticos, legales y sociales relacionados con las pruebas genéticas en cascada, como el deber de advertir y la comunicación de los resultados a los familiares en riesgo, se analizan en la sección Implicaciones éticas, legales y sociales.

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Comunicación de la información sobre el riesgo

Es posible que se ofrezcan programas clínicos específicos para el control del riesgo a personas con aumento del riesgo genético de cáncer. A continuación se indican las posibles diferencias entre estos programas y los que se ofrecen a las personas de riesgo promedio: a veces la detección sistemática se inicia a una edad más temprana o se hace a intervalos más cortos. Se ofrecen estrategias de detección que no se usan de manera habitual, por ejemplo, la detección del cáncer de ovario, o se ofrecen intervenciones para reducir el riesgo de cáncer, como la cirugía de reducción del riesgo. Las recomendaciones vigentes se registran en los resúmenes del PDQ sobre las características genéticas de cánceres específicos.

El objetivo de la educación genética y del asesoramiento es ayudar a las personas a comprender el riesgo personal, reconocer las opciones para el control del riesgo de cáncer y explorar sus sentimientos con respecto al riesgo personal. El asesoramiento se centra en obtener y proporcionar información, promover la toma de decisiones autónomas y facilitar el consentimiento informado si se persigue una prueba genética.

Idealmente, la educación y el asesoramiento sobre el riesgo de cáncer incluye la siguiente información:

• Propósito, fortalezas y limitaciones de la evaluación del riesgo de cáncer.
• Fundamentos sobre la genética y los modos de herencia.
• Causas genéticas del cáncer.
• Características clínicas de los síndromes de cáncer hereditario relevantes.
• Datos que indican la presencia de un síndrome de cáncer hereditario según los antecedentes del consultante y la historia familiar.
• Opciones para aclarar el riesgo de cáncer, incluso pruebas genéticas, si se indica.
• Opciones disponibles para el control del riesgo, incluso datos (o falta de datos) sobre la eficacia de diferentes medidas para la detección temprana y la reducción del riesgo.
• Signos y síntomas del cáncer.

Cuando se dispone de una prueba genética con validez clínica, la información para la educación y el asesoramiento sobre la prueba genética suele incluir los siguientes aspectos:

• Riesgo de tener la variante patogénica y tipo de transmisión hereditaria.
• Alternativas a las pruebas genéticas.
• Riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas, entre ellos, los riesgos psicológicos y de discriminación.
• Posibles resultados de las pruebas, como la probabilidad de resultados no informativos y la identificación de variantes de significado incierto.
• Sensibilidad de la prueba genética, incluso las técnicas utilizadas para realizar la prueba y sus limitaciones.
• Opciones de atención de la salud de acuerdo con los posibles resultados de las pruebas.
• Consecuencias para los niños y otros familiares según el tipo de transmisión hereditaria.
• Comunicación del riesgo y de la información genética a los familiares.
• Costo de las pruebas, el asesoramiento, la atención médica y las opciones de cobertura del seguro.
• Modo en que se registra la información genética y los resultados de las pruebas genéticas en la historia clínica.
• Almacenamiento y reutilización de muestras, si procede.

Si se lleva a cabo una segunda consulta para revelar e interpretar los resultados de las pruebas genéticas, la educación y el asesoramiento se centran en los siguientes aspectos:

• Interpretación de los resultados de las pruebas.
• Explicación de pruebas adicionales para aclarar el riesgo (por ejemplo, pruebas de reordenamientos grandes y pruebas de otros genes según la lista de diagnóstico diferencial de síndromes de cáncer en el paciente).
• Evaluación de las respuestas emocionales y conductuales a los resultados de las pruebas genéticas.
• Recomendaciones de afrontamiento y estrategias de comunicación para abordar aspectos del riesgo de cáncer.
• Recomendaciones sobre el control del riesgo de cáncer.
• Análisis del riesgo y comunicación de los resultados del riesgo a los familiares.

A veces el proceso de asesoramiento conlleva varias consultas para abordar los aspectos médicos, las pruebas genéticas y los temas de apoyo psicosocial. Antes y después de las consultas, se dedica tiempo a la preparación del caso para revisar la información de la historia clínica, completar la documentación del caso, buscar información sobre el diagnóstico diferencial, identificar los laboratorios apropiados para obtener las pruebas genéticas, encontrar grupos de apoyo para el paciente y recursos de investigación, además de comunicarse o solicitar la derivación a otros especialistas.[1]

La información sobre el riesgo hereditario de cáncer está aumentando rápido. Es posible que a medida que surge nueva información, se deban revisar muchos de los temas tratados durante una consulta de asesoramiento. Al final del proceso de orientación, se suele recordar a las personas sobre la posibilidad de que la investigación futura proporcione opciones novedosas o información nueva sobre el riesgo. Es posible que se indique a las personas que consulten con un proveedor de atención de la salud periódicamente para determinar si hay información nueva que indique otra sesión de asesoramiento. La hay obligación de los proveedores de atención de la salud de comunicarse con las personas cuando se dispone de nuevas opciones de tratamiento o pruebas genéticas es objeto de controversia.[2,3]

Métodos de presentación del riesgo

El uso de probabilidad para comunicar el riesgo quizás exagere la certeza del riesgo; esto es especialmente cierto cuando las estimaciones del riesgo tienen intervalos de confianza amplios o cuando el paciente tiene características que difieren mucho de las características de la muestra en la que se basó la estimación del riesgo. Por último, hay grandes variaciones en el grado de comprensión de los conceptos matemáticos. Por las razones anteriores, la comunicación del riesgo de múltiples maneras, con ejemplos numéricos y verbales, y la exposición de advertencias importantes, tal vez sea una estrategia útil para aumentar la comprensión del riesgo. El formato numérico que facilita la comprensión es el de las frecuencias naturales porque incluye información sobre el denominador, el grupo de referencia que alude a la persona. En general, se deben evitar las escalas logarítmicas.[4] Además, se pueden incluir en la frecuencia algunos riesgos "contextuales" importantes para aumentar la comprensión; entre ellos, la comparación del riesgo de la persona con el de quienes no tienen el factor de riesgo en estudio, así como el riesgo vinculado con peligros comunes, como el de sufrir un accidente automovilístico. Otras sugerencias abarcan mantener la coherencia en los formatos de riesgo (no mezclar probabilidades y porcentajes), usar el mismo denominador en las estimaciones de riesgo, evitar los decimales, incluir la información de la tasa de base, y proporcionar más explicación si el riesgo es inferior a un 1 %.

La comunicación del riesgo puede ser numérica o visual. El uso de múltiples estrategias quizás aumente la comprensión y la retención de la información sobre el riesgo genético de cáncer.[4] De manera reciente, ha aumentado el uso de estrategias visuales de comunicación del riesgo (por ejemplo, histogramas, gráficos circulares y diagramas de Venn). Las representaciones visuales del riesgo pueden ser muy útiles cuando se trabaja con personas que aprenden visualmente, pero faltan investigaciones que lo confirmen.[5,6] En un estudio publicado en 2008 se examinó el uso de 2 ayudas visuales diferentes para comunicar el riesgo de cáncer de mama. Las mujeres con aumento del riesgo de cáncer de mama se asignaron al azar a recibir información mediante un gráfico de barras solo o un gráfico de barras y un diagrama de frecuencia (es decir, figuras humanas resaltadas). Los resultados generales indicaron que no hubo diferencia en la mejora de la exactitud de la percepción del riesgo entre los 2 grupos. Sin embargo, se observó un mayor grado de mejora en la exactitud de la percepción del riesgo en el grupo de mujeres que al principio percibía de manera equivocada un riesgo muy alto y que luego recibieron ambas ayudas visuales.[7]

Estrategias de comunicación

En estudios se han examinado nuevos canales para comunicar la información sobre el riesgo genético de cáncer, administrar apoyo psicosocial y estandarizar el proceso de asesoramiento genético para las personas con un aumento del riesgo de cáncer.[8,9,10,11,12,13,14,15] Gran parte de esta bibliografía tiene como fin hacer más eficiente la sesión de asesoramiento genético o reducir la necesidad de que el consejero dedique tiempo a temas básicos de genética durante la sesión y usar ese tiempo para abordar las preocupaciones personales y emocionales sobre el riesgo de cáncer. Por ejemplo, se ha investigado la recepción de la información de las pruebas de BRCA1 y BRCA2 y de genes de reparación de los errores de emparejamiento, mediante una carta en lugar de una sesión de asesoramiento genético cara a cara.[16] Otras modalidades incluyen la elaboración de listas de verificación o evaluaciones para los pacientes, programas en CD-ROM y modelos interactivos en computadora.

En un estudio prospectivo se evaluaron los efectos de una ayuda de apoyo para la toma de decisiones presentada en CD-ROM para las pruebas de inestabilidad microsatelital (IMS) del cáncer colorrectal en 239 pacientes con cáncer colorrectal que cumplieron con los criterios de Bethesda revisados, pero no con los criterios de Ámsterdam.[17] En el estudio también se probó un modelo teórico de los factores que afectan los conflictos que surgen durante la toma de decisiones sobre las pruebas tumorales de IMS. En el estudio, la mitad de la muestra se asignó al azar a recibir una descripción breve de las pruebas de IMS durante la consulta clínica inicial, y la otra mitad recibió el CD-ROM de ayuda para la toma de decisiones además de la descripción breve. La combinación del CD-ROM y la descripción breve de la intervención aumentó el conocimiento sobre las pruebas de IMS más que la descripción breve sola. Como resultado, los participantes se sentían más preparados para tomar una decisión sobre la prueba y aumentó el beneficio percibido de la prueba de IMS.

Otras estrategias innovadoras son los materiales educativos y la tecnología informática interactiva. En un estudio, se desarrolló una ayuda de comunicación de 13 páginas en color con diversos formatos para representar el riesgo, como gráficas y descripciones verbales.[11] Los autores evaluaron el efecto de la ayuda sobre la comunicación en 27 mujeres con riesgo alto de tener una variante patogénica de BRCA1 o BRCA2. Se compararon estas mujeres con una muestra de 107 mujeres que recibieron asesoramiento genético estándar. Se documentaron mejoras en el conocimiento genético y la exactitud de la percepción del riesgo en quienes leyeron la ayuda. No hubo diferencia en la ansiedad o depresión entre los grupos. También se han desarrollado materiales electrónicos interactivos y personalizados para ayudar en la educación y el asesoramiento genéticos.[12,13] En un estudio, se comparó un programa interactivo de educación informática disponible antes de la sesión de asesoramiento genético con una consulta de asesoramiento genético en mujeres sometidas a orientación para pruebas de BRCA1 y BRCA2.[13] El uso del programa informático antes del asesoramiento genético redujo el tiempo presencial con el asesor genético, en particular para aquellas con un riesgo más bajo de presentar una variante patogénica de BRCA1 o BRCA2. Muchos de los asesores informaron que el uso del programa informático por parte de su cliente les permitió ser más eficientes y reasignar el tiempo dedicado durante las sesiones a las preocupaciones específicas de los clientes.

La videoconferencia es una estrategia innovadora para facilitar las sesiones de asesoramiento genético con los clientes que no pueden viajar a entornos clínicos especializados. En 37 personas en el Reino Unido, se comparó el uso de videoconferencia en tiempo real con las sesiones de asesoramiento presenciales; se encontró que ambos métodos mejoran los conocimientos y reducen los niveles de ansiedad.[14] De manera similar, se utilizaron sesiones de teleconferencia, en las que el cliente y los especialistas en genética hablaron en tiempo real, en comunidades rurales de Maine, [15] para realizar consultas sobre genética pediátrica. Estas sesiones se utilizaron para transmitir información genética y notificar retrasos en el desarrollo. Estas consultas produjeron grados de confianza comparables, en cuanto a la toma de decisiones y la satisfacción, a las consultas en persona. En un estudio australiano se estableció una comparación entre las experiencias de 106 mujeres que recibieron asesoramiento genético por cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC) mediante videoconferencia y las experiencias de 89 mujeres que recibieron asesoramiento en persona. Las evaluaciones antes y después de 1 mes de la consulta de asesoramiento no revelaron diferencias significativas en cuanto a conocimiento, satisfacción, ansiedad específica por el cáncer, ansiedad generalizada, depresión, y empatía percibida por el asesor genético.[18]

Educación posterior a las pruebas y comunicación de los resultados

El asesoramiento posterior a la prueba a veces abarca la consideración de las implicaciones de los resultados de las pruebas para los familiares. Se ha sugerido que algunas personas afectadas por un trastorno hereditario aceptan las pruebas genéticas para obtener información que puedan compartir con los familiares. Hay evidencia de que la implementación de un programa de seguimiento del asesoramiento con el probando, después de que se revelan los resultados de las pruebas, aumenta de manera significativa la proporción de familiares informados del riesgo genético. El seguimiento del asesoramiento quizás abarque conversaciones telefónicas con el probando para verificar con qué familiares se ha comunicado y el ofrecimiento de ayuda para comunicar la información a los familiares.[19] Algunos expertos indican que si el resultado de una prueba es positivo, se deben hacer planes en ese momento para la notificación, educación y orientación de los familiares según el resultado de la prueba. Los materiales escritos, folletos o cartas personales a veces ayudan a las personas a informar a los familiares correspondientes sobre el riesgo genético.

Cuando el resultado de una prueba es negativo, la sesión posterior a la prueba tal vez sea más breve. Sin embargo, es importante analizar las implicaciones genéticas, médicas y psicológicas de un resultado negativo en una familia con una variante patogénica conocida. Por ejemplo, es esencial que la persona entienda que los riesgos poblacionales generales para los tipos de cáncer relevantes todavía aplican; además, el riesgo individual de cáncer sigue modificándose por otros factores de riesgo y por la historia familiar del otro lado de la familia. Además, es posible que las personas exhiban estrés patológico incluso cuando la prueba es negativa. Este resultado se ha documentado en el contexto de las pruebas de variantes patogénicas en BRCA1 o BRCA2[20] y también se puede anticipar en otras pruebas de susceptibilidad al cáncer. La conversación posterior a la prueba sobre el estrés patológico quizás conlleve una derivación médica para obtener orientación psicológica en algunos casos.

Muchas personas se benefician del seguimiento del asesoramiento y de una consulta con especialistas médicos después de la comunicación de los resultados de las pruebas genéticas. Esto brinda la oportunidad de analizar más a fondo los sentimientos acerca del riesgo, las opciones para el control del riesgo, incluso los exámenes y procedimientos de detección, además de las implicaciones de los resultados de las pruebas para otros familiares. Por ejemplo, en un ensayo controlado aleatorizado del estándar de atención en 100 mujeres portadoras de variantes de BRCA1 o BRCA2, se encontraron resultados psicológicos positivos y mejora de la calidad del sueño en quienes participaron en la intervención de 12 semanas Inquiry-Based Stress Reduction (IBSR). En este estudio, los desenlaces se midieron 24 a 26 semanas después de la intervención IBSR.[21]

Referencias:

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14. Coelho JJ, Arnold A, Nayler J, et al.: An assessment of the efficacy of cancer genetic counselling using real-time videoconferencing technology (telemedicine) compared to face-to-face consultations. Eur J Cancer 41 (15): 2257-61, 2005.
15. Lea DH, Johnson JL, Ellingwood S, et al.: Telegenetics in Maine: Successful clinical and educational service delivery model developed from a 3-year pilot project. Genet Med 7 (1): 21-7, 2005.
16. Voorwinden JS, Jaspers JP, ter Beest JG, et al.: The introduction of a choice to learn pre-symptomatic DNA test results for BRCA or Lynch syndrome either face-to-face or by letter. Clin Genet 81 (5): 421-9, 2012.
17. Hall MJ, Manne SL, Winkel G, et al.: Effects of a decision support intervention on decisional conflict associated with microsatellite instability testing. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20 (2): 249-54, 2011.
18. Zilliacus EM, Meiser B, Lobb EA, et al.: Are videoconferenced consultations as effective as face-to-face consultations for hereditary breast and ovarian cancer genetic counseling? Genet Med 13 (11): 933-41, 2011.
19. Forrest LE, Burke J, Bacic S, et al.: Increased genetic counseling support improves communication of genetic information in families. Genet Med 10 (3): 167-72, 2008.
20. Hamann HA, Smith TW, Smith KR, et al.: Interpersonal responses among sibling dyads tested for BRCA1/BRCA2 gene mutations. Health Psychol 27 (1): 100-9, 2008.
21. Landau C, Novak AM, Ganz AB, et al.: Effect of Inquiry-Based Stress Reduction on Well-being and Views on Risk-Reducing Surgery Among Women With BRCA Variants in Israel: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 4 (12): e2139670, 2021.

Prestación del servicio de genética del cáncer

Modalidades de asesoramiento genético

La evaluación del riesgo de cáncer y el asesoramiento es un proceso de varios pasos que tradicionalmente incluía una consulta de asesoramiento en persona antes y después de la prueba. En un esfuerzo por superar las barreras de acceso, se han implementado otras modalidades, como sesiones grupales, asesoramiento telefónico y asesoramiento genético virtual mediante videoconferencia, que a menudo se conoce como telegenética.[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10] De estas otras modalidades, solo se ha estudiado en un ensayo controlado aleatorizado, la ausencia de inferioridad del uso de asesoramiento telefónico en comparación al asesoramiento genético presencial.[11,12,13,14]

Asesoramiento genético telefónico

En una revisión sistemática se identificaron 13 estudios publicados en los que se utilizó un diseño de ensayo controlado aleatorizado para comparar los desenlaces, previos y posteriores a la prueba, del asesoramiento genético en persona y telefónico. Se encontró que el desenlace de conocimiento y el desenlace psicosocial (por ejemplo, estrés patológico) no fueron inferiores, fueron equivalentes o las diferencias no fueron estadísticamente significativas entre el asesoramiento telefónico y el asesoramiento en persona. En 2 estudios se demostró una intención de someterse a las pruebas o aceptación de las pruebas más baja entre los participantes que recibieron asesoramiento telefónico. En la mayoría de los estudios tampoco se encontraron diferencias en la satisfacción; sin embargo, en 2 estudios se observó una satisfacción más alta entre las personas que recibieron asesoramiento genético telefónico en comparación con las que participaron del asesoramiento genético en persona.[14] En un estudio posterior se examinaron varias dimensiones de las percepciones de los pacientes con respecto al asesoramiento genético entre los participantes de un ensayo aleatorizado de asesoramiento genético telefónico y en persona.[15] En un período de 2 semanas después de la cita de asesoramiento genético previo a las pruebas, los participantes que recibieron asesoramiento telefónico tuvieron más probabilidades de calificarlo como conveniente; sin embargo, también notificaron niveles más bajos de apoyo y reconocimiento emocional por parte del asesor. No se notificaron diferencias en la satisfacción general. En el análisis exploratorio se demostró que los participantes que pertenecían a un grupo minoritario racial o étnico notificaron una percepción más baja del apoyo del asesor en la consulta de asesoramiento en persona en comparación con el asesoramiento telefónico. Se observó lo contrario en los participantes blancos no hispanos. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos dado el tamaño pequeño de la muestra. (Los estudios se llevaron a cabo antes de la adopción del análisis multigénico).

Otro grupo notificó los resultados de un estudio en el que todos los participantes (N = 1178) asistieron a una consulta presencial de asesoramiento previo a las pruebas en 1 de 5 centros participantes. Los resultados de los participantes que aceptaron ser aleatorizados se revelaron por teléfono (n = 401) o en persona (n = 418). En particular, un 30 % de los participantes en este estudio se sometieron a análisis multigénico. En este ensayo, la comunicación telefónica no fue inferior a la comunicación en persona cuando se compararon los resultados psicosociales primarios (por ejemplo, ansiedad general y estado de ansiedad). En el análisis primario, el conocimiento no alcanzó el umbral de ausencia de inferioridad sin imputar los datos faltantes. Los resultados secundarios relacionados con el estrés patológico del cáncer, la depresión, la incertidumbre, la satisfacción con las pruebas genéticas y las intenciones conductuales para las estrategias de control del riesgo no fueron estadísticamente significativas entre los grupos.[16]

Asesoramiento genético por video

En los estudios también se ha examinado el uso del asesoramiento genético virtual mediante videoconferencia (telegenética) como alternativa al asesoramiento genético en persona y se demostró un aumento del conocimiento del paciente, altos niveles de satisfacción y mínimos desenlaces psicosociales negativos.[17,18,19,20]

Modelos de prestación del servicio de genética

Se han examinado nuevos abordajes para la prestación de servicios de genética clínica con el fin de promover el acceso al asesoramiento genético y las pruebas. Estos abordajes se han utilizado para racionalizar el proceso de identificación de las personas de riesgo alto o afectadas que se derivan a los servicios especializados de genética para evaluación complementaria. Estos modelos de prestación de servicios varían en cuanto a los procesos de educación genética, asesoramiento y obtención de pruebas. Cada vez es más frecuente que el asesoramiento genético se lleve a cabo después de la prueba genética.

Varios factores han contribuido a obtener la prueba genética sin asesoramiento genético previo. Estos factores son los siguientes: 1) ampliación de los criterios para indicar una prueba genética, lo que conlleva mayor demanda; 2) más indicaciones para las pruebas en el momento del diagnóstico de cáncer porque la detección de una variante patogénica a veces repercute en las opciones de tratamiento (por ejemplo, uso de inhibidores de la poli-[ADP-ribosa]–polimerasa [PARP] en pacientes con cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer de páncreas metastásico negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y positivos para BRCA2 o BRCA1); 3) aumento del número de pacientes que se somete a pruebas genómicas tumorales para guiar el tratamiento, lo que a veces se complementa con pruebas confirmatorias en la línea germinal; 4) aumento de la disponibilidad de pruebas de uso generalizado (por ejemplo, para pacientes con cáncer de ovario, cáncer páncreas y cáncer de próstata), y pruebas genéticas dirigidas al consumidor. Algunas indicaciones han dado lugar a que los proveedores de atención médica ofrezcan pruebas genéticas a pacientes en un entorno que no es el de la especialidad genética (por ejemplo, por parte de proveedores de atención primaria, cirujanos u oncólogos), a lo que a veces le sigue la interpretación del resultado y el asesoramiento por parte de un especialista en genética o del proveedor.

Divulgación dirigida y pruebas a poblaciones de riesgo alto

A las poblaciones de riesgo alto, como las de ascendencia judía asquenazí, se les pueden ofrecer pruebas genéticas a través de la divulgación dirigida y programas de detección poblacional sin asesoramiento previo a las pruebas, o mediante un proceso de educación simplificado que proporcione materiales escritos o de otro tipo.[21,22,23,24,25] En un estudio israelí en el que se ofrecio detección poblacional mediante divulgación proactiva y autoderivación, la aceptación de las pruebas de BRCA1 o BRCA2 fue del 67 %, y la satisfacción con el abordaje de detección poblacional fue superior al 90 % en la evaluación al cabo de 1 semana y al cabo de 6 meses de la prueba.[21] Se ofreció asesoramiento genético en persona para portadores de variantes de BRCA1 o BRCA2 con una historia familiar significativa de cáncer. Se enviaron cartas en las que se detallaban los resultados de las pruebas y las recomendaciones generales de detección a los no portadores con una historia familiar limitada. El cumplimiento con el asesoramiento posterior a las pruebas fue del 100 % en los portadores y del 87 % en los no portadores con historias familiares indicadoras de cáncer. En particular, se encontraron diferencias por sexo en el cumplimiento entre las personas que no eran portadoras (89 % en las mujeres vs. 78 % en los hombres; P = 0,01).[21]

En un estudio de los Estados Unidos se implementó la difusión comunitaria y la educación interactiva y virtual previa a las pruebas (a través de un chatbot y videos educativos) para personas con ascendencia judía asquenazí (es decir, que tenían al menos un abuelo o abuela de origen judío asquenazí). Luego, se ofreció a los participantes pruebas genéticas para las 3 variantes patogénicas fundadoras de los judíos asquenazíes en los genes BRCA1 o BRCA2. En el estudio se notificó una tasa de aceptación de las pruebas genéticas del 79 % entre los participantes.[25] Sin embargo, solo el 8 % de los que visitaron el sitio web del estudio se inscribieron. Esto indica que aquellos que se inscribieron después de la sesión educativa previa a la prueba estaban motivados y es probable que procedieran con las pruebas genéticas. Al igual que en el estudio israelí, un profesional clínico (especialista en cáncer o el proveedor de atención primaria del participante) entregó los resultados de las pruebas genéticas a los participantes cuando los resultados fueron positivos, o cuando los resultados fueron negativos pero los participantes tenían un aumento del riesgo de portar una variante patogénica de BRCA1 o BRCA2 (de acuerdo a antecedentes de una variante patogénica familiar de BRCA1 o BRCA2 o una historia familiar significativa de cáncer). Los resultados negativos de las pruebas se enviaron por correo a todos los demás participantes. Cabe destacar que los participantes que presentaron resultados negativos en las pruebas y tenían antecedentes familiares significativos mostraron un cumplimiento bajo de las recomendaciones del estudio para pruebas genéticas adicionales.

Abordajes de pruebas genéticas germinales de uso generalizado en oncología

Las pruebas genéticas germinales de uso generalizado ahora son una práctica estándar en los pacientes con ciertos cánceres, como el cáncer epitelial de ovario, el cáncer de páncreas exocrino y el cáncer de próstata metastásico.[26] Para obtener más información en inglés sobre las pruebas genéticas para el cáncer de próstata hereditario, consultar la sección Indications for Prostate Cancer Germline Genetic Testing en Genetics of Prostate Cancer. Para obtener más información en inglés sobre las pruebas genéticas para el cáncer de ovario hereditario, consultar la sección Indications for hereditary breast and gynecologic cancers genetic testing en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

Desde hace tiempo existen directrices de uso generalizado para las pruebas genéticas germinales en los pacientes de cáncer de ovario. En guías nacionales de los Estados Unidos [26,27] y de otros países [28,29] se recomienda ofrecer pruebas genéticas a todas las mujeres con cáncer de ovario. Hay dos razones principales para respaldar el uso generalizado de las pruebas en esta población de pacientes, debido a que hasta un 15 % de las pacientes con cáncer de ovario albergan una variante patogénica en BRCA1 o BRCA2: 1) con el fin de identificar a las pacientes que podrían beneficiarse de la terapia dirigida con un inhibidor de PARP, como el olaparib; y 2) con el fin de facilitar la identificación de los familiares en riesgo mediante el proceso de pruebas en cascada.[26,27,30,31,32]

En respuesta, se han realizado esfuerzos para implementar pruebas germinales de uso generalizado para las pacientes con cáncer, incluso integrar servicios genéticos en la atención oncológica del paciente.[33,34]

Servicios de genética integrados

En algunos estudios se ha examinado el efecto de la inclusión de un asesor genético de cáncer en las clínicas de oncología ginecológica en un esfuerzo por aumentar la derivación y el uso del asesoramiento genético en las mujeres afectadas.[33,35,36,37,38] Las tasas de derivación y la aceptación del asesoramiento genético mejoraron (hasta un 85 %) después de la incorporación de un asesor genético en el lugar. En los estudios se notificó que los pacientes tenían visitas más cortas con el asesor genético.[35] El intervalo entre la derivación a la clínica y la realización de la consulta genética también fue más corto.[36,37,38]

Modelos de atención convencionales o mediados por oncología

Otros esfuerzos para el uso generalizado de pruebas genéticas se han centrado en modelos de atención convencionales o mediados por oncología en los que los oncólogos proporcionan educación y asesoramiento antes de las pruebas, obtienen el consentimiento informado, realizan pruebas genéticas y entregan los resultados negativos de estas pruebas, con la posibilidad de seleccionar y derivar a asesores genéticos a aquellos pacientes con resultados positivos o con variantes de significación incierta.[37,39] En un estudio se notificó que los pacientes estaban muy satisfechos (>99 %) con el asesoramiento y las pruebas genéticas dirigidas por oncólogos.[34,39,40,41]

En una revisión sistemática se describieron los resultados de 11 estudios de pruebas genéticas de la línea germinal para el cáncer dirigidas por proveedores de oncología.[34] La mayoría de los estudios (10/11) incluyeron pruebas de BRCA1 o BRCA2 en el contexto del cáncer de mama o de ovario. En general, las pruebas genéticas dirigidas por un oncólogo produjeron un tiempo de respuesta más corto para los resultados de las pruebas, una mayor aceptación de las pruebas genéticas y resultados psicológicos similares cuando se compararon con las pruebas genéticas realizadas a través de la derivación a asesoramiento genético. Los pacientes también notificaron valorar la conveniencia y la continuidad de la atención con un proveedor que les resultaba familiar y de confianza. La satisfacción del paciente con el asesoramiento y las pruebas dirigidas por un oncólogo fue alta. Los oncólogos también notificaron experiencias favorables con respecto a este enfoque de asesoramiento y lo consideran aceptable.[34,41] Sin embargo, en algunos estudios se notificó que era más probable que los pacientes que recibieron asesoramiento genético previo a la prueba por parte de un proveedor no especializado en genética recordaran menos elementos de lo conversado durante el proceso de consentimiento informado. Además, algunos pacientes no recordaron haber tenido una conversación sobre el consentimiento informado previo a la prueba.[34] De manera similar, en otros estudios se notificó que los pacientes aprendieron menos y consideraron menos favorable la utilidad de la información que recibieron cuando la atención estuvo mediada por oncología.[40]

Modelos convencionales en la atención primaria

También se están implementando abordajes convencionales en las prácticas no oncológicas. Por ejemplo, en un estudio de 5 consultorios de obstetricia y ginecología comunitarios, se capacitó a los médicos en la evaluación del riesgo de cáncer hereditario. Los consultorios también modificaron los exámenes de detección de las pacientes y los flujos de trabajo. Después de 8 semanas de implementación del flujo de trabajo modificado, se evaluó el riesgo hereditario de cáncer en el 92,8 % (3811/4107) de las pacientes y el 23,8 % (906/3811) de ellas cumplieron con las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para obtener pruebas genéticas. Sus profesionales clínicos ofrecieron pruebas genéticas al 89,7 % (813/906) de las mujeres que cumplieron con los criterios de las directrices NCCN. En general, un 26,7 % (219/813) de las mujeres suministraron muestras para las pruebas y un 20 % (165/813) obtuvo resultados. La satisfacción con el proceso fue alta (~97 %).[42] Cabe destacar, que fue más probable que las pacientes a quienes se les ofrecieron pruebas genéticas durante sus visitas clínicas (es decir, pruebas en el punto de atención) enviaran la muestra (98,1 %) que aquellas que se derivaron a un enfermero para someterse a pruebas genéticas en el plazo de 2 semanas (40,7 %). Los resultados de este estudio los proporcionó el profesional clínico a cargo del tratamiento.[42]

Evaluación de los servicios de proveedores de atención no especializados en genética

Cada vez se emplean más proveedores no especializados en genética que reciben capacitación en genética del cáncer, para participar en modelos de evaluación de priorización, con el fin de aumentar el acceso a los servicios de genética del cáncer. Es posible que estos proveedores participen en diferentes momentos a lo largo del proceso de evaluación del riesgo, asesoramiento y pruebas.[43,44,45] En un ejemplo, se capacitó al personal de enfermería para que condujera una evaluación del riesgo básica y ofreciera a las pacientes pruebas de BRCA en un esfuerzo por aumentar el acceso a los servicios de genética en entornos rurales.[44] Un asesor genético revisó las historias familiares recabadas mediante una entrevista por escrito en los centros de mamografía u oncología, y priorizó a las pacientes en función del riesgo. El asesoramiento subsiguiente estuvo a cargo de un miembro del personal de enfermería o un asesor genético. El número de pacientes atendidas aumento 4 veces durante un período de 2 años. En otro estudio, se modificó el procedimiento de admisión de pacientes para incluir asistentes de asesoramiento genético. En este estudio, los asistentes de asesoramiento genético brindaron educación antes de las pruebas, administraron consentimientos informados para las pruebas y prescribieron pruebas genéticas a pacientes nuevos con cáncer de páncreas, mientras que los asesores genéticos solo revisaron y entregaron los resultados de las pruebas.[45] La tasa de pruebas genéticas aumentó del 19 % al 71 % después de que la clínica comenzó a usar asistentes de asesoramiento genético en su flujo de trabajo.

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Implicaciones éticas, legales y sociales

Deber de advertir: Consideraciones relativas a la comunicación por parte del profesional de la salud de la información genética del paciente a los familiares en riesgo

La identificación del riesgo de cáncer hereditario en los pacientes, a través de un abordaje basado en el árbol genealógico, el diagnóstico clínico o los resultados de las pruebas genéticas, tiene implicaciones para los pacientes y sus familiares biológicos. Uno de los componentes principales del asesoramiento genético, según la recomendación de muchas sociedades médicas profesionales, es informar a los pacientes sobre el riesgo familiar y fomentar el diálogo entre familiares.[1,2,3,4,5,6] Para obtener más información en inglés sobre la divulgación de los resultados de las pruebas genéticas a los familiares, consultar la sección Strategies to facilitate cascade genetic testing o la sección Family communication about genetic testing and hereditary risk en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

Cuando los pacientes no informan a sus familiares en riesgo sobre el riesgo genético potencialmente modificable (por ejemplo, variantes patogénicas en genes de riesgo alto como BRCA1 o BRCA2) o no autorizan al proveedor para compartir estos resultados, es posible que los proveedores se enfrenten a un dilema sobre su deber de advertir a los familiares. Varios aspectos éticos y legales afectan las decisiones sobre la responsabilidad de los proveedores de informar directamente a los familiares en riesgo sobre el riesgo de cáncer hereditario.

Si un proveedor está considerando invalidar la confidencialidad del paciente o el consentimiento para notificar directamente a sus familiares sobre la información genética, es importante considerar una consulta con una o más de las siguientes opciones: especialistas en ética, comité de ética, asesor legal, funcionario responsable de la privacidad y, si procede, consejo de revisión institucional, con el fin de garantizar el cumplimiento de las normas éticas locales, así como de los requisitos legales, normativos y de privacidad.

Consideraciones sobre el deber de advertir

Se recomienda a los pacientes a que compartan con sus familiares en riesgo la información de los resultados de las pruebas genéticas que indiquen la presencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas. Esto es especialmente importante cuando los pacientes tienen variantes de riesgo de moderado a alto que se relacionan con un aumento del riesgo de cáncer y es posible que esto influya en la decisión de realizar exámenes de detección del cáncer y en las conductas de reducción del riesgo.

Hay controversia sobre si es responsabilidad del proveedor de atención de la salud notificar a los familiares en riesgo cuando el paciente con una variante patogénica se niega a hacerlo.[7] El concepto del deber de advertir ha suscitado mucha polémica en la comunidad médica. Este tema se ha analizado desde perspectivas legales y éticas. Las organizaciones médicas también han publicado opiniones de expertos sobre el deber de un proveedor de atención de la salud de advertir a los familiares en riesgo. Por ejemplo, la American Society of Human Genetics (ASHG) describió las circunstancias en las que podría ser admisible contactar y notificar directamente a familiares en riesgo.[5] (Esta declaración de la ASHG se publicó en 1998, antes de la publicación de la Norma de privacidad de HIPAA y no se ha actualizado desde entonces). A continuación se describen algunas de estas circunstancias:[5]

1. Hay una probabilidad alta de daño si no se advierte a los familiares.
2. La amenaza del riesgo de enfermedad es previsible e inminente.
3. La enfermedad o afección es prevenible o tratable.
4. El paciente, a pesar del apoyo, se niega a informar a los familiares.
5. El daño de la no comunicación es mayor que el daño de la comunicación.
6. Los familiares en riesgo son identificables y abarcan, entre otros, familiares de primero, segundo y tercer grado.

Es infrecuente que un proveedor viole la confidencialidad de un paciente al informar a familiares en riesgo acerca de los resultados de una prueba genética.

A veces, el paciente se niega a informar a los familiares, pero autoriza al proveedor para que se comunique directamente con los familiares en riesgo. En estos casos, es importante documentar el consentimiento del paciente y considerar el método óptimo para comunicarse con los familiares, así como los recursos del proveedor para hacer seguimiento a estas solicitudes.[8] Además, incluso si el paciente autoriza al proveedor a comunicarse directamente con sus familiares, es importante considerar una consulta con una o más de las siguientes opciones: especialista en ética, comité de ética, asesor legal, funcionario responsable de la privacidad y, si procede, consejo de revisión institucional, con el fin de garantizar el cumplimiento de las normas éticas locales, así como los requisitos legales, normativos y de privacidad.

Es posible que muchos proveedores no conozcan la identidad de los familiares en riesgo. Y que tampoco puedan obtener o confirmar la información de contacto de un familiar si se obtuvo de fuentes públicas. Por lo tanto, el deber de advertir conlleva dilemas que surgen con mayor frecuencia cuando un proveedor o una institución de atención médica están a cargo de la atención de más de una persona de la misma familia, o cuando el proveedor ya se ha puesto en contacto con los familiares del paciente.

Para obtener más información en inglés sobre cómo informar a los familiares en riesgo, consultar la sección Strategies to facilitate cascade genetic testing o la sección Family communication about genetic testing and hereditary risk en Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

Jurisprudencia sobre el deber de advertir

Hay muy pocos precedentes legales que orienten sobre el deber de advertir directamente a los familiares como responsabilidad del paciente o del proveedor. Los dos casos más notorios sobre el riesgo de cáncer hereditario, Pate v Threlkel (acerca del cáncer medular de tiroides) y Safer v Pack (acerca de la poliposis adenomatosa familiar), son antiguos (1995 y 1996, respectivamente) y quizás solo tengan relevancia en los estados en los que se adjudicó cada caso (Florida y Nueva Jersey, respectivamente).[9,10] Estos casos y las posibles consecuencias de sus participantes se examinan en otras publicaciones.[11,12,13,14,15]

Orientación y marco legal o legislativo sobre el deber de advertir

Al decidir si hay deber de advertir a los familiares en riesgo, es importante equilibrar las construcciones bioéticas de beneficencia, no maleficencia (proporcionar beneficios y evitar daños, respectivamente) y autonomía, con otros factores como las recomendaciones de las sociedades profesionales, la legislación estatal y federal, y las acciones judiciales de varios estados. La definición de la información genética (relacionada con el riesgo hereditario) varía según el caso legal y el lenguaje utilizado en la legislación estatal y federal, aunque por lo general abarca la información sobre las pruebas genéticas, así como la información de la historia familiar. La siguiente información se refiere a la orientación en los Estados Unidos, ya que hay variabilidad en las perspectivas y políticas internacionales.[16,17,18,19]

Recomendaciones de las sociedades profesionales sobre el deber de advertir

Muchas sociedades médicas profesionales y organismos gubernamentales han publicado su posición y recomendaciones sobre la comunicación entre un proveedor de atención de la salud y los familiares de un paciente en relación con la comunicación del riesgo genético. Varias organizaciones como la American Medical Association, la American Society of Clinical Oncology, la National Society of Genetic Counselors, y la International Society of Nurses in Genetics recomiendan que los pacientes que se someten a las pruebas genéticas divulguen la información directamente a sus familiares en riesgo, y no recomiendan que el proveedor notifique a los familiares sin obtener consentimiento para ello. Sin embargo, la American Society of Human Genetics, que alienta a las personas a notificar directamente a sus familiares, también explica los criterios para que los proveedores de atención médica consideren que es ético notificar directamente a los familiares en riesgo.[5]

Leyes federales y estatales sobre el deber de advertir

A nivel federal, hay políticas estrictas de confidencialidad que rigen la información privada de salud.[7,11] La Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos (HIPAA) rige la información de salud protegida de personas vivas y muertas.[20] En particular, en los estándares de privacidad de la información personal identificable de salud (Norma de Privacidad, vigente a partir de 2003), se indica que es permitido revelar información médica sin consentimiento cuando el interés público está en riesgo;[21,22] por lo tanto, en ciertas circunstancias, las excepciones a la política de no divulgación son las siguientes:

1. Existe una amenaza grave o inminente para la salud o la seguridad de una persona o del público.
2. La amenaza constituye una amenaza inminente y grave para un tercero identificable.
3. El médico tiene la capacidad de evitar daño significativo.

Además, la HIPAA contiene un estándar mínimo necesario, lo que significa que las entidades sujetas a tales regulaciones solo pueden solicitar y recibir información relevante para un propósito específico.[7,23] El tipo y la extensión de la información genética que se puede divulgar a los familiares depende de varios factores. Estos factores incluyen el motivo por el que se obtuvo la información (es decir, con fines de investigación o de salud pública) y si la información genética tiene el potencial de apoyar la toma de decisiones médicas para el tratamiento del cáncer.[7,23] Por ejemplo, en algunos casos es posible que el médico de un paciente sometido a pruebas genéticas comparta los resultados con el médico de un familiar si son pertinentes para las recomendaciones de atención médica del familiar[23] La interpretación de esta norma se relaciona con la comunicación a otro proveedor, no directamente a los familiares en riesgo.

A nivel estatal, hay una variabilidad significativa en los estatutos en cuanto a la privacidad genética y cuándo, cómo, por quién y a quién se puede divulgar la información genética.[7] El Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de la Salud mantiene una base de datos en inglés llamada Genome Statute and Legislation Database, que se actualiza con regularidad.

Si hay una pregunta sobre si es apropiado violar la confidencialidad del paciente para advertir a los familiares, es importante revisar estas normas, así como la jurisprudencia federal con un especialista en ética, un comité ético, un asesor legal, o el funcionario responsable de la privacidad para asegurar que se cumplen con los estándares éticos locales, además de los requisitos legales, regulatorios y de privacidad.

Consideraciones sobre el deber de advertir en casos de personas fallecidas

En la sección anterior se aborda principalmente el deber de advertir a los familiares cuando un paciente vivo no está dispuesto a hacerlo. Sin embargo, también hay preocupación sobre la comunicación de los resultados de las pruebas genéticas de difuntos. Esta preocupación surge en contextos de investigación relacionados con hallazgos específicos de la investigación (es decir, hallazgos directamente vinculados con el estudio) o hallazgos secundarios, de biobancos y en contextos clínicos.[24,25,26,27] En otros lugares se dispone de herramientas pragmáticas para comunicar los resultados de la investigación.[28]

En la práctica clínica, el deber de advertir sobre los resultados de las pruebas genéticas de una persona que falleció surge cuando se obtienen las pruebas como parte de una autopsia (por ejemplo, se identifica una causa hereditaria de muerte súbita de origen cardíaco).[29,30] Sin embargo, en el entorno clínico oncológico, la pregunta sobre los proveedores que revelan el resultado de las pruebas de un difunto a los familiares en riesgo se presenta en varios contextos. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:

1. Cuando el paciente de cáncer muere antes obtener los resultados de las pruebas en la línea germinal o antes de que se comunicaran los resultados al paciente, y el resultado es positivo para una variante patogénica o variante probablemente patogénica en un gen de riesgo alto como TP53, BRCA1, BRCA2 o en otros genes relacionados con el síndrome de Lynch.
2. Cuando se actualiza la clasificación de una variante de significado incierto a una variante patogénica o variante probablemente patogénica, y el paciente no alcanzó a recibir la información actualizada mientras estaba vivo.
3. Cuando los familiares en riesgo solicitan el resultado de las pruebas del difunto para tomar decisiones personales fundamentadas en los resultados de las pruebas.

En previsión de estos posibles escenarios, algunos proveedores especializados en genética pueden pedir a los pacientes que firmen un formulario en el que se indique qué personas pueden acceder a los resultados de las pruebas genéticas.[28,31] En este formulario se especifica si esta comunicación se puede hacer después de la muerte, independientemente de si el paciente había recibido los resultados. El formulario contiene el nombre completo de los familiares, la relación con el paciente, la dirección postal de cada uno y, si es posible, el número de teléfono móvil y la dirección de correo electrónico. La NCCN recomienda hablar sobre la comunicación de los resultados de las pruebas genéticas a familiares durante el asesoramiento genético previo a las pruebas en caso de muerte o incapacidad del paciente.[32]

La HIPAA es una ley federal que rige la información de salud protegida de personas vivas y muertas.[20] A menos que la persona fallecida haya declarado expresamente que los resultados de las pruebas genéticas no se deben compartir, según la HIPAA, después de que se hayan considerado todos los puntos pertinentes de la ley, es posible que esta información se comparta con los familiares.[20,33]

Es importante comunicarse con un funcionario responsable de la privacidad o un asesor legal antes de divulgar los resultados de las pruebas a los familiares de una persona fallecida. Los funcionarios responsables de la privacidad determinan la documentación exigida (por ejemplo, demostrar quién es o era el representante personal del difunto), las normas específicas aplicables y si el difunto otorgó permiso para compartir los resultados de las pruebas genéticas. Además, se puede consultar a un especialista en ética, un comité de ética y, si procede, un consejo de revisión institucional para asegurar el cumplimiento de las normas éticas locales, así como de los requisitos legales, reglamentarios y de privacidad.

Deber de advertir versus deber de auxiliar

Por lo general, el deber de advertir se refiere a la posible responsabilidad de notificar a los familiares biológicos en riesgo, como hijos y hermanos del paciente, sobre un riesgo hereditario importante. Sin embargo, más recientemente, se han planteado preguntas sobre el deber de advertir o el deber de auxiliar a la persona que se sometió a las pruebas cuando se identifican hallazgos genómicos secundarios o se obtienen resultados aplicables que no se buscaron cuando se solicitaron las pruebas.[34]

Por ejemplo, el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomienda que las variantes patogénicas en 73 genes, incluidos 28 genes relacionados con 16 síndromes del cáncer o neoplásicos, se notifiquen cada vez que un adulto o niño se someta a una secuenciación genómica clínica, con independencia de la indicación.[35,36,37,38] En 2019, el ACMG aclaró su posición al señalar que la lista de genes no se diseñó ni se validó con fines de detección poblacional.[39] Sin embargo, los grupos de trabajo del ACMG están analizando qué variantes genéticas son las más importantes para comunicar a las personas asintomáticas.[35]

El ACMG también recomienda que las personas se sometan a un proceso de consentimiento informado que les permita optar por no recibir hallazgos secundarios.[40,41] Cabe destacar que varios programas clínicos, programas de investigación y laboratorios han elaborado su propia lista de genes para notificar las variantes patogénicas identificadas como hallazgos secundarios (para obtener más información en inglés, consultar las referencias sobre la red Electronic Medical Records and Genomics [eMERGE][42] y la MyCode Community Health Initiative [MyCode] de Geisinger [43]). En muchos casos, estas listas de genes son mucho más amplias que la lista recomendada por el ACMG. La lista de hallazgos secundarios del ACMG no incluye varios genes de riesgo de cáncer de alto a moderado para los que se pueden recomendar exámenes de detección y estrategias de reducción del riesgo.[32,44]

Sin embargo, para muchos de los genes de la lista del ACMG, el ACMG y otras organizaciones reconocen la incertidumbre potencial sobre la penetrancia y, por consiguiente, sobre el tratamiento médico recomendado para las personas que obtienen un resultado positivo en la prueba y no tienen antecedentes personales o familiares relevantes.[35,39] Esta consideración quizás eleve la complejidad de la toma de decisiones entre el paciente y el proveedor sobre la expansión de las pruebas genéticas a familiares en riesgo.

A la luz de las complejidades asociadas con los posibles resultados de la secuenciación genómica, entre los métodos para acordar con los pacientes el tipo de resultados que les gustaría recibir quizás se incluya una conversación sobre la variedad de resultados posibles en lugar de una descripción de las implicaciones médicas de las variantes patogénicas de un grupo de genes específico.[45,46]

Por ejemplo, las variantes patogénicas se pueden clasificar como aplicables para la atención médica, como las identificadas en los genes BRCA1, BRCA2 o MSH2. Es posible que otras variantes cuenten con validez clínica, pero que se vinculen con un rango de riesgo; estas variantes quizás tengan una utilidad clínica limitada a circunstancias específicas, como las siguientes:

• Algunas variantes genéticas quizás se asocien con poco aumento del riesgo de cáncer.
• Por lo general, las variantes farmacogenómicas no permiten predecir el riesgo de enfermedad, pero exhiben utilidad clínica para personas que reciben determinados medicamentos.
• Algunas variantes quizás revelen que una persona es portadora de una afección de herencia mendeliana. Es posible que estos resultados no sean relevantes para los pacientes que no tienen hijos o que no tienen planes de tenerlos. Sin embargo, los resultados quizás tengan implicaciones reproductivas para los familiares.
• Es posible que se encuentren variantes de riesgo de penetrancia elevada para las que no hayan muchas opciones útiles para el control de la evolución de la enfermedad o el riesgo (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de Alzheimer de inicio temprano).[46]

Otra consideración es que las pruebas somáticas de tumores quizás revelen variantes patogénicas que, si se confirman en la línea germinal, tienen implicaciones en el paciente sometido a la prueba (por ejemplo, con respecto al tratamiento sistémico actual del cáncer y el riesgo de otros cánceres) y en sus familiares.[47,48,49,50] Esta preocupación a veces también surge en el contexto de pruebas de inmunohistoquímica (IHC) o de inestabilidad microsatelital (IMS) del cáncer colorrectal o tumores uterinos, cuando se indican con el fin de orientar el tratamiento del paciente, pero las pruebas de la línea germinal también ayudarían a determinar si el paciente tiene un síndrome de Lynch.[51,52] Las consideraciones sobre las implicaciones para los familiares y los posibles beneficios de las pruebas en cascada para reducir la morbilidad y la mortalidad por el síndrome de Lynch son especialmente relevantes dado que las pruebas de uso generalizado para tumores colorrectales y uterinos son cada vez más comunes en el momento del diagnóstico, lo que a veces incluye la secuenciación tumoral en lugar de la detección mediante pruebas IHC o de IMS.[53,54] Por lo tanto, las pruebas en tejido tumoral, en especial, cuando se obtienen pruebas confirmatorias en la línea germinal, a veces plantean dudas sobre el deber de auxiliar (al paciente) y un posible deber de advertir a los familiares en riesgo. Una forma de abordar estas preocupaciones es hacer que los pacientes se sometan a un proceso de consentimiento informado antes de cualquier prueba tumoral para alertarlos sobre la importancia y las implicaciones de las pruebas de la línea germinal para ellos y sus familiares.[55,56,57] Para obtener más información, consultar la sección Consideraciones sobre el deber de advertir.

Discriminación laboral y durante el aseguramiento

La información genética obtenida de las pruebas de susceptibilidad genética quizás tenga implicaciones médicas, económicas y psicosociales para la persona que se sometió a las pruebas y sus familiares. La posibilidad de discriminación laboral y por parte del seguro médico son preocupaciones frecuentes de las personas que piensan someterse a pruebas genéticas.[58,59,60,61] Sin embargo, hay poca documentación sobre la discriminación laboral y del seguro médico a partir de los resultados de las pruebas genéticas de cáncer hereditario. Para obtener más información sobre la discriminación relacionada con las pruebas genéticas del cáncer hereditario, consultar la sección Consentimiento informado.

Procedimientos legales, legislación federal y estatal, y recomendaciones de organizaciones profesionales sobre la discriminación laboral y durante el aseguramiento

Se han elaborado leyes estatales y federales para prevenir el uso de la información genética en el ámbito laboral (toma de decisiones de contratación, promoción y salario) y para el acceso a pólizas de seguros (cobertura de seguro de vida y seguro médico) por parte de empleadores, escuelas, organismos gubernamentales y aseguradoras.[62] De acuerdo con la Orden Ejecutiva 13145, disponible en inglés, se prohíbe a los departamentos y agencias federales discriminar a los empleados a partir de los resultados de las pruebas genéticas o de información sobre una solicitud de servicios de pruebas genéticas.[63] Se prohíbe a los empleadores y a las aseguradoras reducir intencionalmente las tasas de las pólizas mediante el uso de prácticas como solicitud de un examen de detección para personas con riesgo de enfermarse o morir debido a susceptibilidad a una enfermedad genética, como el cáncer.[63] Estas disposiciones se ampliaron por la Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética (GINA) en 2008. Para obtener más información, consultar la sección Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética de 2008 (GINA). Las leyes federales, como la GINA, no cubren los seguros de vida y discapacidad proporcionados por un empleador; sin embargo, algunos estados tienen legislación que aborda el uso de la información genética para las pólizas de los seguros de vida o discapacidad. Los estatutos y las leyes estatales actuales se pueden encontrar, en inglés, en la Genome Statute and Legislation Database del NHGR, que es un recurso útil para que los pacientes consulten antes de someterse a pruebas genéticas. En el Cuadro 2 se registran ejemplos de legislación pertinente sobre la información genética. La información de este cuadro no es exhaustiva, sólo proporciona puntos clave. Para obtener más información, consultar las fuentes originales.

Cuadro 2. Comparación de la legislación federal que aborda la cobertura, las limitaciones y las protecciones concernientes a la información genética^a

Ley	Ejemplos de cobertura	Limitaciones clave	¿Protege a todos los estadounidenses?
USPSTF = United States Preventive Services Task Force.
a Adaptación de Leib et al.,[64]NHGRI,[65]y FORCE.[66]
Ley de Derechos Civiles de 1964Civil Rights Act of 1964(disponible en inglés)	Solo en el ámbito laboral	No aplica al seguro médico	Sí
	Se aplica en casos de discriminación a partir de la información genética si se relaciona con raza o grupos étnicos	Una relación sólida entre un cáncer hereditario y un grupo racial o étnico es infrecuente.
Ley para Estadounidenses con Discapacidades de 1990Americans with Disabilities Act of 1990(disponible en inglés)	Discapacidad vinculada con una manifestación de la información genética	No aplica al seguro médico	Sí
Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos de 1996Health Insurance Portability and Accountability Act(disponible en inglés)	Planes grupales de seguro médico	No impide que las aseguradoras exijan pruebas genéticas	Sí
		No se ha definido la información genética
	Prohíbe excluir a una persona de un plan grupal de seguro médico debido a la información genética	La información genética se puede usar para el aseguramiento
	Prohíbe el aumento de las primas para los diferentes miembros del plan grupal	La comunicación de la información genética no está restringida
	Las afecciones preexistentes no pueden incluir información genética predictiva	No se aplica a los planes de salud individuales, a menos que estén cubiertos por la disposición de portabilidad
Orden Ejecutiva 13145 de 2000Executive Order 13145(disponible en inglés)	Prohíbe la discriminación genética de los empleados federales	No aplica al seguro médico	No; excluye a los miembros del ejército de los Estados Unidos y a cualquier persona que NO sea un empleado federal
		Solo rige para empleados federales
Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética de 2008 (GINA) (decretada en 2009)Genetic Information Nondiscrimination Act of 2008(disponible en inglés)	Prohíbe la discriminación genética en el lugar de trabajo y durante el aseguramiento médico	La demanda civil se limita a los casos en los que se han agotado todos los recursos administrativos	No; excluye a los miembros del ejército de los Estados Unidos, los veteranos que obtienen atención médica a través del Departamento de Asuntos de los Veteranos y el Servicio de Salud Indígena
	Información genética definida en términos generales
	Específico para los planes de seguro grupales e individuales
	Prohíbe el uso de la información genética en el momento del aseguramiento
	Prohíbe que los empleadores y las aseguradoras exijan pruebas genéticas	No cubre los seguros de vida, discapacidad ni atención a largo plazo
Ley del Cuidado de Salud a Bajo Precio (ACA) (decretada en 2010)Affordable Care Act(disponible en inglés)	Los emisores de seguros médicos grupales o individuales deben proporcionar cobertura para todas las personas que lo soliciten	Los planes de salud pueden establecer límites de cobertura para los servicios que no se consideran esenciales	Sí
	Elimina la preexistencias como razón para excluir de la cobertura	La cobertura de exámenes de detección y medicina preventiva tiene algunas restricciones
	Elimina los límites anuales y de por vida de la cobertura del seguro	La cobertura del asesoramiento genético y las pruebas no se aplica a todas las personas (por ejemplo, no cubre a los hombres, las pruebas para el síndrome de Lynch o a las mujeres que no cumplen con los criterios de las directrices para las pruebas de BRCA1 o BRCA2 publicados por la USPSTF. Para obtener más información en inglés, consultarBRCA-Related Cancer)	Sí
	Limita el costo de la atención médica a cargo del paciente
	Cubre, sin copago, algunos servicios de detección y prevención del cáncer
	Cubre el asesoramiento genético y las pruebas para los genesBRCA1oBRCA2en mujeres que cumplen con ciertos criterios

Ley Antidiscriminatoria sobre Información Genética de 2008 (GINA)

Esta ley federal de los Estados Unidos contiene muchas protecciones contra la discriminación basada en la información genética.[67,68,69,70] A continuación se ofrecen ejemplos de disposiciones específicas:

• Prohíbe el acceso a la información genética personal por parte de las compañías de seguros y los empleadores.
• Prohíbe a las compañías de seguros pedir a los solicitantes de planes médicos individuales o grupales que se sometan a pruebas genéticas o exámenes de detección y les prohíbe discriminar a los solicitantes de planes médicos a partir de la información genética individual.
• Prohíbe a los empleadores usar la información genética para rechazar al postulante y les prohíbe recopilar la información genética de los empleados sin su consentimiento explícito.
• Prohíbe a las agencias de empleo no enviar a un candidato o negarse a recomendarlo a partir de la información genética.[67]
• Prohíbe a las organizaciones laborales negarse a aceptar un miembro a partir de la composición genética del postulante.[67]
• No exige cobertura para pruebas o tratamientos médicos.[68]
• No prohíbe el aseguramiento médico según el estado de salud actual.[68]
• No limita al proveedor de atención médica, incluso a aquellos empleados o afiliados a planes de salud, en cuanto a la solicitud de pruebas genéticas o la notificación de resultados a personas.[69]
• No prohíbe las pruebas ocupacionales para los programas de monitoreo de sustancias tóxicas, los programas de bienestar patrocinados por el empleador, la administración de leyes federales y estatales de licencia familiar y médica, y ciertos casos de adquisición involuntaria de información genética.[70]

La ley GINA modifica o extiende la cobertura de HIPAA, ADA, y la Ley de Seguridad de los Ingresos de Jubilación del Empleado al incluir la información genética dentro de la legislación de privacidad y confidencialidad médica, y en las determinaciones de contratación y aseguramiento. Además, con la aprobación de la ley GINA, los investigadores y los profesionales clínicos pueden alentar la participación en ensayos clínicos y la obtención de pruebas genéticas apropiadas, sabiendo que hay protecciones federales contra la discriminación a partir de los resultados de las pruebas genéticas. En la ley GINA se estableció el mínimo de protección que se debe cumplir en todos los estados. Sin embargo, para los estados con una legislación más sólida, la ley GINA no debilita las protecciones registradas en la ley estatal.

No obstante, la ley GINA tiene varias limitaciones, entre ellas las siguientes:

1. GINA no rige para los miembros de las fuerzas armadas de los Estados Unidos, los veteranos que obtienen atención médica a través del Departamento de Asuntos de los Veteranos o el Servicio de Salud Indígena porque las leyes enmendadas por la ley GINA no aplican a estos grupos y programas.
2. La legislación no rige los seguros de vida, el seguro de atención a largo plazo ni el seguro de incapacidad. A pesar de que GINA no brinda protección para los seguros de vida y de discapacidad proporcionados por el empleador, algunos estados abarcan estos ámbitos además del ámbito laboral, la privacidad genética, el seguro de salud, la aplicación del seguro de salud, el seguro de vida, el seguro de discapacidad y el seguro de atención a largo plazo. La Genome Statute and Legislation Database del NHGRI, disponible en inglés, ofrece una lista indizada de los estatutos y leyes estatales relacionados con los siguientes temas: pruebas genéticas dirigidas al consumidor, protección contra la discriminación laboral y durante el aseguramiento, cobertura del seguro médico, privacidad, investigación y uso de muestras residuales de recién nacidos para exámenes de detección.
3. Por lo general, las disposiciones de empleo de GINA no rigen para los empleadores con menos de 15 empleados.[68]

Según la ley GINA, se permite que los empleadores soliciten información genética de los empleados para los programas voluntarios de bienestar. Sin embargo, los empleadores no pueden alentar a los empleados a proporcionar su información genética; esto significa que si un empleado decide entregar la información genética al programa de bienestar, no pueden recibir una recompensa por hacerlo. Por el contrario, si un empleado opta por retener la información genética, no se le puede penalizar.[65] La Equal Employment Opportunity Commission de los Estados Unidos ha modificado las normas relativas a los programas de bienestar laboral, y se encuentran en proceso de revisión.[71] Por lo tanto, antes de proporcionar información genética a dichos programas de bienestar, los pacientes deben conocer las regulaciones y disposiciones vigentes en materia de privacidad y confidencialidad.

Las excepciones a las protecciones contra la discriminación laboral y durante el aseguramiento abarcan las que siguen: Personal militar

GINA y otras protecciones estatales y federales no aplican a las pruebas genéticas del personal militar en servicio activo ni a la información genética obtenida del personal militar en servicio activo.[72] En el ejército, las pruebas genéticas proporcionan información médica que se utilizará para proteger al personal militar de obligaciones o exposiciones potencialmente nocivas que podrían estimular o agravar un problema de salud. Por ejemplo, el uso de ciertos medicamentos antimalarios en personas con deficiencia de glucosa 6-fosfato–deshidrogenasa puede provocar hemólisis. Por lo tanto, es posible que cierta información genética sea esencial para mantener la salud y la inocuidad del personal militar, dado el posible entorno laboral estresante al que se enfrentan. Además, el personal militar proporciona una muestra de DNA que se mantiene en un repositorio para usar con fines de identificación.[73]

Los resultados de las pruebas genéticas de predisposición a enfermedades a veces influyen en la elegibilidad militar para nuevos alistamientos. Para el personal militar actual, los resultados de las pruebas genéticas podrían afectar la elegibilidad, las asignaciones y las promociones en todo el mundo.

Por lo tanto, es importante que las personas que están pensando en enlistarse en el ejército o que están activos determinen qué políticas específicas los rigen, y cuáles son las implicaciones de las pruebas genéticas para su carrera militar actual y futura.[59] Además, deben ser conscientes de las posibles implicaciones clínicas y estudiar las pruebas genéticas, así como las posibles preocupaciones relacionadas con las pruebas genómicas dirigidas al consumidor[74]

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Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre la evaluación del riesgo de cáncer y el asesoramiento genético. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

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Los revisores principales del sumario sobre Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético son:

• Kathleen A. Calzone, PhD, RN, AGN-BC, FAAN (National Cancer Institute)
• Suzanne C. O'Neill, PhD (Georgetown University)
• John M. Quillin, PhD, MPH, MS (Virginia Commonwealth University)
• Charite Ricker, MS, CGC (University of Southern California)
• Catharine Wang, PhD, MSc (Boston University School of Public Health)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

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PDQ® sobre la genética del cáncer. PDQ Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/causas-prevencion/genetica/evaluacion-del-riesgo-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2025-02-14