Genética del cáncer gástrico (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Introducción

El cáncer gástrico es uno de los cánceres que se diagnostican con más frecuencia en el mundo, con una incidencia de más de 1 millón de casos y un número estimado de 769 000 muertes en 2020. A nivel mundial, este cáncer ocupó el quinto lugar en la incidencia de cáncer y el cuarto lugar en la mortalidad por cáncer en 2020.[1,2] Se calcula que en 2023 habrán 26 500 casos nuevos de cáncer gástrico y que 11 130 personas morirán por este cáncer en los Estados Unidos.[3] Entre el 15 % y el 20 % de los cánceres gástricos son causados por variantes patogénicas en genes de cáncer gástrico hereditario.[4,5]

Los genes que predisponen al cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC) son los siguientes:

• CDH1.
• CTNNA1.

El HDGC es el síndrome de predisposición al cáncer gástrico hereditario más común. Esta enfermedad no tiene una lesión precursora fácilmente detectable. Para obtener más información, consultar Cáncer gástrico difuso hereditario.

También hay síndromes de cáncer hereditario que predisponen a otras formas de cáncer gástrico; estos síndromes son los siguientes:

• Síndrome de Lynch: la causa de este síndrome son variantes patogénicas en los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM. Aún se desconoce la cuantía del riesgo de cáncer gástrico relacionado con el síndrome de Lynch y la función de los exámenes de detección de este cáncer, en especial porque todavía no se ha identificado un precursor del cáncer gástrico relacionado con el síndrome de Lynch.[6]
• Poliposis adenomatosa familiar (PAF), adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago (GAPPS): estas afecciones se deben a variantes patogénicas en el gen APC. Por lo general, hay pólipos de las glándulas fúndicas que preceden al cáncer gástrico.[7]
• Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ): la causa de este síndrome son variantes patogénicas en el gen STK11. Por lo general, hay pólipos hamartomatosos que preceden al cáncer gástrico.[8]
• Síndrome de poliposis juvenil (PJ): la causa de este síndrome son variantes patogénicas en los genes SMAD4 y BMPR1A. Por lo general, hay pólipos hamartomatosos que preceden al cáncer gástrico.

En cada uno de estos síndromes, la presencia de pólipos gástricos y el riesgo de cáncer gástrico tiene una importancia secundaria frente al desarrollo de pólipos colorrectales y cáncer colorrectal. La carga de pólipos gástricos (incluso cantidad y tamaño) y el riesgo de cáncer gástrico varían de persona a persona.

Para obtener más información sobre estos síndromes genéticos, consultar el Cuadro 1.

Factores de riesgo del cáncer gástrico

Factores de riesgo ambiental

Las tasas de incidencia del cáncer gástrico son más altas en Asia oriental y Europa oriental, mientras que suelen ser bajas en América del Norte, Europa del Norte y África.[2] Es muy probable que la causa de estas diferencias regionales sean factores de riesgo ambientales y hereditarios.

Los factores de riesgo ambientales del cáncer gástrico son los siguientes:

1. Infección por Helicobacter pylori (H. pylori).

• Este quizás sea el factor de riesgo ambiental con mayor repercusión en el cáncer gástrico.
• La infección por H. pylori en ocasiones produce cambios histológicos en el estómago, que pueden comenzar con una gastritis activa crónica y progresar a atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia gástrica y, finalmente, cáncer gástrico.[9,10]

2. Alimentación.

• El tipo de dieta influye en la variación regional de la incidencia del cáncer gástrico.[11,12]
• El riesgo de cáncer gástrico aumenta cuando las personas consumen alimentos conservados con sal.[12,13]
• Una ingesta baja de frutas y el consumo de una gran cantidad de carnes o pescados procesados, asados o emparillados también puede aumentar el riesgo de cáncer gástrico.[12]

3. Efectos de la migración.

• El riesgo de cáncer gástrico también cambia por la migración (es decir, por los efectos derivados de la emigración de una región con riesgo alto de cáncer gástrico a una región con riesgo bajo de este cáncer o viceversa).
• En estudios se demostró que la incidencia de cáncer gástrico en inmigrantes se correlaciona de manera estrecha con la incidencia de cáncer gástrico en su nuevo país anfitrión después de una o dos generaciones.[14,15,16]

4. Consumo de tabaco.[12,13]

5. Consumo de bebidas alcohólicas.[12,13]

6. Evidencia emergente para la obesidad y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

• La evidencia emergente indica que hay una relación entre el aumento del riesgo de cáncer gástrico, el exceso de peso corporal y el daño tisular a causa de la ERGE.[17,18]

7. Desigualdades raciales y étnicas.

• Hay desigualdades raciales y étnicas llamativas relacionadas con la incidencia del cáncer gástrico en los Estados Unidos.[19,20,21,22,23,24]
• Se necesitan estudios que examinen los factores de riesgo genéticos y no genéticos, como los determinantes sociales de la salud, para comprender y reducir las desigualdades en la incidencia del cáncer gástrico que se observan en varios grupos raciales y étnicos minoritarios.

En la actualidad, los datos no muestran si estos factores de riesgo aumentan o disminuyen el riesgo de cáncer gástrico en personas con variantes patogénicas de cáncer gástrico hereditario. Sin embargo, es posible que se justifique una vigilancia más intensiva en personas con factores de riesgo de cáncer gástrico de origen hereditario, ambiental o étnico. Para obtener más información sobre los factores de riesgo del cáncer gástrico en la población general, consultar Exámenes de detección del cáncer de estómago (gástrico).

Factores de riesgo familiares

Las personas con antecedentes familiares de cáncer gástrico tienen un mayor riesgo de presentar este tipo de cáncer.[25] Por ejemplo, en 7 estudios diferentes se encontró que el riesgo de cáncer gástrico aumentó entre 1,5 y 3,5 veces en las personas que tenían un familiar de primer grado con cáncer gástrico en comparación con quienes no lo tenían.[26,27,28,29,30,31,32] Sin embargo, estos fueron estudios retrospectivos, y las estimaciones de riesgo quizás se confundieron por el sesgo de recuerdo (es decir, recordar casos de cáncer en familiares), los factores ambientales y alimentarios compartidos, además de los diferentes países en los que se llevaron a cabo los estudios. El factor de riesgo ambiental o alimentario más destacado fue la infección por H. pylori. Cuando una persona tiene una infección por H. pylori, sus familiares también tienen una mayor probabilidad de presentar una infección por H. pylori. En estudios de cohortes más pequeños se indicó la presencia de un riesgo residual hereditario de cáncer gástrico después de corregir por la presencia de una infección por H. pylori. La mayoría de estos estudios no tuvieron en cuenta las variantes patogénicas de cáncer gástrico hereditario.[33] En un estudio escandinavo grande, se demostró que el valor de concordancia para el cáncer gástrico fue más alto en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos. Esto indica que el riesgo de cáncer gástrico a veces es hereditario.[34]

También se ha estudiado la heredabilidad del cáncer gástrico en familias con múltiples casos de cáncer gástrico. En un informe de 1964, Jones describió a una familia maorí nativa muy grande de Nueva Zelanda.[35] Luego, a finales de los años noventa, Guilford y colaboradores identificaron un ligamiento genético entre un gen de una molécula de adhesión celular llamado CDH1 y los casos de cáncer gástrico en la familia original identificada en 1964 y en otras 2 familias maoríes. En este estudio, Guilford y colaboradores encontraron una regulación por disminución de CDH1 en personas maoríes con cáncer gástrico avanzado.[35,36,37,38] Las variantes patogénicas germinales en el gen CDH1 se encontraron por primera vez en personas afectadas dentro de estas familias maoríes, y más tarde, también se encontraron en familias con cáncer gástrico difuso hereditario de todo el mundo. Luego, se añadió el cáncer de mama lobulillar femenino y las fisuras orofaciales al espectro fenotípico de las variantes patogénicas en el gen CDH1.[39,40]

Lesiones precancerosas

En el estómago, el adenocarcinoma gástrico puede surgir de lesiones visibles, de una progresión histológica de una atrofia mucosa o, con menor frecuencia, de lesiones invisibles (es decir, infiltración submucosa, como se observa en el adenocarcinoma gástrico de tipo difuso). En esta sección se revisan los pólipos gástricos y los cambios histológicos relacionados con la gastritis crónica que predisponen a una persona al cáncer gástrico.

Pólipos gástricos

Los pólipos gástricos son comunes en la población de los Estados Unidos y se encuentran en hasta el 6 % de las personas que se someten a una endoscopia. Sin embargo, es infrecuente que estos pólipos se conviertan en cáncer gástrico.[41] Cuando los pólipos gástricos se encuentran aislados, por lo general son de naturaleza esporádica. Sin embargo, los pólipos gástricos a veces se vinculan con síndromes de cáncer hereditario, en especial, los síndromes hamartomatosos o poliposos. Los pólipos gástricos se clasifican según sus características anatomopatológicas de la siguiente manera:

• Pólipos adenomatosos.
• Pólipos hiperplásicos.
• Pólipos inflamatorios.
• Pólipos hamartomatosos (relacionado con SPJ, PJ y el síndrome de hamartoma tumoral PTEN).
• Pólipos de las glándulas fúndicas.[42]

En general, el potencial maligno de un pólipo se determina por las características histológicas, el tamaño y el grado de displasia, si está presente. Los pólipos adenomatosos e hiperplásicos tienen el potencial maligno más alto, en especial cuando hay infección por H. pylori. Por el contrario, los pólipos de las glándulas fúndicas (con displasia o sin esta) rara vez evolucionan hasta convertirse en cáncer gástrico, incluso en personas con PAF.[43]

Los pólipos de las glándulas fúndicas del estómago son comunes y, por lo general, se relacionan con el consumo a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones (IBP).[44] Por lo general, los pólipos de las glándulas fúndicas no aumentan el riesgo de cáncer gástrico porque estos pólipos no son de naturaleza neoplásica. Sin embargo, el síndrome GAPPS es una excepción a esta regla. En el GAPPS, el riesgo de cáncer gástrico se correlaciona en gran medida con la poliposis de las glándulas fúndicas. Para obtener más información en inglés sobre GAPPS y PAF, consultar Genetics of Colorectal Cancer.

Los pólipos inflamatorios e hiperplásicos exhiben muchas características anatomopatológicas diferentes. A diferencia del colon, en el que los pólipos hiperplásicos acarrean poco riesgo o ningún riesgo de cáncer, los pólipos hiperplásicos en el estómago a veces se agrandan y presentan focos displásicos.[45] Este tipo de pólipos no se relacionan de manera clara con ningún síndrome de cáncer gástrico hereditario conocido.

Los pólipos hamartomatosos se observan en el estómago de pacientes con SPJ, PJ y PHTS. Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes de cáncer hereditario, consultar Genetics of Colorectal Cancer. Por lo general, los pólipos hamartomatosos no son de naturaleza displásica. Sin embargo, a veces presentan focos displásicos. En consecuencia, es posible que estos pólipos aumenten el riesgo de cáncer gástrico, en especial en personas con síndromes de cáncer gástrico hereditario. No está claro si los pólipos gástricos hamartomatosos eventualmente se convierten en cáncer gástrico o si tan solo son indicativos de un entorno de riesgo alto en el estómago. El riesgo de cáncer gástrico se calcula según el síndrome de cáncer hereditario.

Los adenomas gástricos representan alrededor del 10 % de todos los pólipos gástricos. El potencial maligno de un adenoma gástrico se determina por su subtipo histológico y tamaño.[46] Por ejemplo, los adenomas de glándulas pilóricas y los adenomas gástricos de tipo intestinal tienen el potencial maligno más alto, mientras que los adenomas gástricos de tipo foveolar tienen el potencial maligno más bajo.[47,48]

Gastritis crónica

La gastritis crónica, un diagnóstico histológico definido por la presencia de un infiltrado celular mononuclear en la lámina propia del estómago, se produce debido a exposiciones ambientales o gastritis autoinmunitaria. La gastritis crónica puede provocar metaplasia intestinal gástrica. La infección por H. pylori es el factor de riesgo más común de metaplasia intestinal. Otros factores de riesgo de metaplasia intestinal son la anemia perniciosa, la gastritis autoinmunitaria, la etnia, la historia familiar de cáncer gástrico, los hábitos de alimentación, así como el consumo de tabaco y bebidas alcohólicas.[49] Después de que aparece la gastritis crónica, la mucosa del estómago en ocasiones sufre una serie de cambios progresivos, conocidos como cascada de Correa, que con el tiempo producen cáncer gástrico.

Los pasos de la cascada de Correa son los siguientes:

1. Gastritis crónica (por lo general causada por H. pylori).
2. Atrofia de la mucosa gástrica.
3. Metaplasia intestinal gástrica.
4. Displasia gástrica (displasia de grado bajo seguida de displasia de grado alto).[50,51]

Aunque estos cambios histológicos se relacionan con un aumento del riesgo de cáncer gástrico en la población general, se desconoce la prevalencia de estos hallazgos y el riesgo de cáncer relacionados en los síndromes de cáncer hereditario. Cada paso en la cascada de Correa solo se presenta en una minoría de pacientes. Existe gran controversia sobre la vigilancia adecuada de los pacientes con metaplasia intestinal.[52]

Evaluación endoscópica

Los exámenes de detección del cáncer gástrico no se realizan de forma rutinaria en los Estados Unidos, ya que la incidencia del cáncer gástrico es relativamente baja en esta población. Tampoco se suelen realizar exámenes de detección del cáncer gástrico en personas con historia familiar de cáncer gástrico en las que no se ha identificado una variante patogénica de cáncer gástrico hereditario. Se necesitan estudios multicéntricos prospectivos grandes para determinar si los programas de detección del cáncer gástrico mejorarían la mortalidad en personas con historia familiar de cáncer gástrico de los Estados Unidos. En este país, solo hay directrices de vigilancia del cáncer gástrico en personas con variantes patogénicas en el gen CDH1 u otros genes de riesgo de cáncer gástrico (para obtener más información, consultar el Cuadro 1).[53,54] El International Gastric Cancer Linkage Consortium recomienda que las personas con antecedentes familiares de cáncer gástrico difuso sin causas genéticas identificables (es decir, un síndrome similar al HDGC) se sometan a vigilancia del cáncer gástrico.[55] Para obtener más información, consultar la sección Familias con casos de cáncer similar al cáncer gástrico difuso hereditario: definición y abordaje en Cáncer gástrico difuso hereditario.

Cuando se examina a cualquier paciente con riesgo de cáncer gástrico hereditario mediante endoscopia, se evalúan la presencia de pólipos gástricos y de infección por H. pylori, a pesar de la falta de evidencia que demuestre que H.pylori aumenta el riesgo de cáncer gástrico en el entorno de un síndrome de cáncer hereditario.

A continuación, se muestra un foco pequeño de metaplasia intestinal en el antro. La metaplasia intestinal no siempre es visible en la endoscopia. En cambio, a menudo se detecta cuando se toman biopsias aleatorias del estómago.[49] En investigaciones emergentes se han identificado estrategias para mejorar la detección endoscópica de dichos focos. Las poblaciones con tasas altas de prevalencia de metaplasia intestinal gástrica y displasia gástrica tienen tasas altas de incidencia de cáncer gástrico.[49]

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Evaluación genética en personas con antecedentes personales o familiares de cáncer gástrico

Los síndromes de cáncer gástrico hereditarios causan entre el 15 % y el 20 % de los casos de cáncer gástrico.[1,2,3] Cuando se sospecha que una persona tiene un síndrome de cáncer gástrico hereditario, se recomienda que los proveedores de atención médica obtengan una historia familiar detallada de tres generaciones y realicen pruebas genéticas, si es apropiado. La recopilación de los antecedentes personales y familiares detallados es esencial para la evaluación del riesgo de cáncer gástrico.

Es importante tener en cuenta los siguientes elementos cuando se recopila la historia familiar de un paciente:

• Número de familiares con cáncer en el mismo lado de la familia.
• Tipos de cáncer de los familiares (incluso el subtipo histológico de cada cáncer).^a
• Edad de diagnóstico en cada caso.
• Antecedentes de pólipos digestivos o gastrointestinales en los familiares (incluso el subtipo histológico de cada pólipo).
• Número de familiares con labio o paladar hendido (se ha establecido un vínculo entre estas fisuras y el cáncer gástrico hereditario relacionado con el gen CDH1).[4]

^a Se recomienda que el análisis de la historia familiar se centre en el cáncer gástrico y en otros tipos de cáncer (como el cáncer de mama lobulillar) que se sabe tienen un posible vínculo con el cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC).

Para obtener más información sobre la recopilación de la historia familiar, consultar la sección Registro de la historia familiar en Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético.

En entornos clínicos atareados, o con mucho volumen de pacientes, quizás no sea posible obtener una historia familiar completa.[5] En algunos estudios se ha encontrado que las personas a menudo tienen información incompleta o inexacta sobre los casos de cáncer en sus familiares.[6,7,8,9] Además, los pacientes a menudo notifican más casos o menos casos del número real de familiares que han tenido cáncer gástrico.

La notificación inexacta de los antecedentes familiares de cáncer gástrico puede verse afectada por varios factores. En medicina, el estómago tiene una definición y una ubicación anatómica específicas, mientras que la definición pública del estómago es más ambigua y esto podría llevar a notificaciones inexactas.[7] Hay múltiples órganos dentro de la cavidad abdominal que los pacientes confunden con el estómago. En algunos estudios se ha demostrado que muchos pacientes no saben dónde se encuentran los órganos del cuerpo.[10]

Se debe considerar la escasa validez de la autonoficación de los antecedentes familiares de cáncer gástrico durante la evaluación genética del paciente y al formular las recomendaciones de tratamiento clínico de una persona. En algunos estudios se ha evaluado la exactitud de la autonotificación de antecedentes familiares mediante la comparación de la información recopilada con fuentes de confirmación, como certificados de defunción, registros de cáncer e informes histopatológicos.[6,7,8,9,11] En un estudio retrospectivo del Reino Unido, se compararon 595 notas clínicas con fuentes de confirmación y se encontró un aumento del error cuando los pacientes notificaron neoplasias malignas localizadas en la cavidad abdominal.[7] En una revisión sistemática, se encontró que solo del 22 % al 67 % de los diagnósticos de cáncer gástrico notificados se verificaron mediante fuentes de confirmación.[11] Para obtener más información, consultar la sección Exactitud de la historia familiar en Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético.

La obtención de documentación patológica de los antecedentes personales o familiares de cáncer y pólipos también es esencial cuando se evalúa el riesgo de cáncer gástrico hereditario del paciente. Esto es especialmente importante porque los criterios para las pruebas genéticas han cambiado a lo largo de los años y, a su vez, se han ampliado los criterios clínicos.[12] Es importante obtener informes patológicos de los pacientes para confirmar los subtipos histológicos de cáncer cuando sea posible. El carcinoma de células en anillo de sello, el cáncer gástrico difuso y los subtipos patológicos de carcinoma pobremente diferenciados son característicos de los síndromes de cáncer gástrico hereditario, en particular, del HDGC relacionado con el gen CDH1. Estos tipos histológicos suelen relacionarse con la linitis plástica (es decir, un estómago no distensible por infiltración difusa). Varios pólipos digestivos y gastrointestinales (por ejemplo, adenomas tubulares y hamartomas) se relacionan con otros síndromes de cáncer hereditario como el síndrome de Peutz-Jeghers, el síndrome de poliposis juvenil (PJ), la poliposis adenomatosa familiar (PAF), el adenocarcinoma gástrico y la poliposis proximal del estómago (GAPPS).[13] Los pólipos de las glándulas fúndicas son uno de los hallazgos más comunes en las endoscopias superiores de rutina. Si bien estos pólipos de las glándulas fúndicas son un hallazgo característico en personas con PAF, también son frecuentes en personas de la población general que toman inhibidores de la bomba de protones. Por lo tanto, los pólipos de las glándulas fúndicas por lo general no son indicativos de un síndrome de cáncer hereditario subyacente. Para obtener más información sobre la clasificación celular del cáncer gástrico, consultar Tratamiento del cáncer de estómago.

El diagnóstico de cáncer antes de los 50 años es una característica distintiva de los síndromes de cáncer hereditarios. También existen formas atenuadas de los síndromes de cáncer hereditario que se reconocen cada vez más. En estos síndromes atenuados, la edad de inicio del cáncer gástrico a veces es posterior a los 50 años.[14]

Enfoque para las pruebas genéticas

El cáncer gástrico por lo general se identifica en un estadio avanzado.[15] Esto es importante a la hora de considerar el enfoque para las pruebas genéticas. Estas pruebas son urgentes para los pacientes con cáncer gástrico avanzado y el proceso debe incluir el consentimiento informado, la recolección de muestras y la explicación de los resultados de las pruebas genéticas.[16] Sin embargo, el momento oportuno para las pruebas genéticas deberá equilibrarse con las prioridades de tratamiento y el estado funcional del paciente. Para obtener más información, consultar la sección La importancia de iniciar las pruebas en un familiar afectado en Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético.

Hay criterios específicos para las pruebas genéticas de la línea germinal en los siguientes genes relacionados con el cáncer gástrico o los pólipos gástricos: CDH1, CTNNA1, APC, STK11, SMAD4, y los genes del síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 y EPCAM).[12] Una opción es obtener primero pruebas del gen o los genes para los que se cumplen los criterios clínicos de un síndrome de cáncer hereditario. Es posible que esto no sea lo ideal cuando hay antecedentes familiares de tipos de cáncer que se pueden relacionar con varios síndromes de cáncer gástrico hereditario. En este caso la evaluación podría prolongarse y ser muy costosa, puesto que cada gen sospechoso se analizaría de forma secuencial después de obtener resultados no informativos. Cuando los tipos de cáncer de la historia familiar se superponen con múltiples síndromes de cáncer gástrico hereditario, los proveedores pueden analizar primero los genes que se encuentran al principio en la lista de diagnósticos diferenciales. Si no se identifican variantes patogénicas en estas pruebas iniciales, entonces los proveedores podrían recurrir de manera automática a un análisis multigénico de cáncer gástrico hereditario más grande. Si se prefiere el método de la prueba genética de un solo gen, es posible que antes de comenzar las pruebas los proveedores necesiten identificar un laboratorio que ofrezca la opción de recurrir de manera automática al análisis de otros genes (ante resultados no informativos).

Cuando en la historia familiar del paciente hay múltiples tipos de cáncer que se solapan con más de un síndrome de cáncer hereditario, otra opción es ordenar un panel multigénico que incluya todos los genes sospechosos. En un panel multigénico se analizan de manera simultánea muchos genes para detectar variantes patogénicas y probablemente patogénicas, a menudo con costos comparables a las pruebas genéticas de un solo gen. Los paneles multigénicos para el cáncer hereditario incluyen aquellos específicos por sitio de cáncer, genes de riesgo alto o moderado, basadas en guías y los llamados paneles "pancáncer", es decir para múltiples tipos de cáncer.[17] Debido a las numerosas opciones de pruebas de panel, los profesionales de la salud deben prestar especial atención a la elección de la prueba más apropiada según el diagnóstico diferencial de cada paciente. Por ejemplo, se recomienda la prueba genética para las variantes patogénicas en los genes CDH1 y CTNNA1 cuando se cumplen los criterios para el HDGC. Además, se debe incluir el análisis del promotor 1B en el gen APC cuando se realizan pruebas para GAPPS.

Para obtener más información sobre la selección de la prueba genética adecuada, consultar la sección Determinación de la prueba a utilizar en Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético.

Repercusiones de los paneles multigénicos

En esta sección se resumen las consecuencias para los pacientes sometidos a paneles multigénicos de síndromes de cáncer gástrico hereditario. Para obtener más información sobre los paneles multigénicos, incluso aspectos como la educación genética, las consideraciones del asesoramiento y la investigación, consultar la sección Paneles o análisis multigénicos en Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético.

El uso de paneles multigénicos conlleva desafíos, como el descubrimiento inesperado de variantes patogénicas en genes que no se habrían considerado según los antecedentes personales o familiares del paciente. Las variantes patogénicas en muchos genes de cáncer hereditario aumentan el riesgo de presentar más de un tipo de cáncer. Por ejemplo, las variantes patogénicas en el gen CDH1 se relacionan con un aumento del riesgo de cáncer gástrico difuso y cáncer de mama lobulillar.[14,18,19] Los dilemas del control del riesgo de cáncer gástrico surgen cuando las personas con antecedentes personales o familiares de cáncer de mama encuentran, de manera inesperada, una variante patogénica en el gen CDH1 en los paneles multigénicos. El resultado de esta prueba puede complicar la toma de decisiones médicas, ya que estas personas no suelen participar en una detección sistemática intensificada del cáncer gástrico únicamente por sus antecedentes personales o familiares. Además, no hay recomendaciones eficaces para la detección sistemática del cáncer gástrico en portadores de una alteración en el gen CDH1. Por lo tanto, todas las personas que tienen una variante patogénica en el gen CDH1 reciben asesoramiento sobre la opción de someterse a una gastrectomía total preventiva, una cirugía con tasas de complicaciones posoperatorias de hasta el 10 % y una probabilidad alta de secuelas crónicas.[12,20] El descubrimiento inesperado de una variante del gen CDH1 en los paneles multigénicos en ausencia de antecedentes familiares de cáncer gástrico es una situación difícil que se encuentra cada vez más en la práctica clínica.[21,22] Se recomienda el asesoramiento genético previo a la prueba cuando los pacientes se someten a paneles multigénicos. Este asesoramiento genético puede incluir un análisis sobre posibles hallazgos inesperados de las pruebas genéticas y las implicaciones de la identificación de variantes patogénicas en genes que no se entienden bien, incluso una revisión de las limitaciones de las recomendaciones para el control del riesgo de cáncer.[22,23]

Pruebas genéticas en cascada

Las pruebas genéticas en cascada permiten identificar a familiares que están en riesgo de una afección genética siguiendo el camino lógico de una variante patogénica dentro de una familia. Las pruebas genéticas en cascada se ofrecen de forma rutinaria a familiares en riesgo una vez que se identifica una variante patogénica. Para obtener más información, consultar la sección Pruebas genéticas en cascada en los miembros de una familia en Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético. En algunos casos, el paciente ya tendrá cáncer gástrico avanzado cuando se identifica la variante patogénica en el gen CDH1. Muchos pacientes no presentan síntomas de cáncer gástrico hasta que el cáncer ha progresado a estadios avanzados. El cáncer gástrico a menudo es incurable y solo el 31 % de los pacientes con este diagnóstico sobreviven 5 años o más.[15] Es posible que los pacientes con cáncer gástrico estén en un proceso de deterioro cuando reciben los resultados de la prueba genética y que no puedan comunicar estos resultado a sus familiares. Es ideal, que los probandos y los profesionales clínicos trabajen juntos para identificar a familiares en riesgo que pueden incluirse en las pruebas en cascada.[24] Debido a que no se hace detección sistemática del cáncer gástrico en la población general, las pruebas genéticas en cascada son fundamentales para identificar a las personas asintomáticas de riesgo alto que pueden beneficiarse de las recomendaciones personalizadas sobre la detección temprana y el tratamiento del cáncer gástrico.

Referencias:

1. Uson PLS, Kunze KL, Golafshar MA, et al.: Germline Cancer Testing in Unselected Patients with Gastric and Esophageal Cancers: A Multi-center Prospective Study. Dig Dis Sci 67 (11): 5107-5115, 2022.
2. Ku GY, Kemel Y, Maron SB, et al.: Prevalence of Germline Alterations on Targeted Tumor-Normal Sequencing of Esophagogastric Cancer. JAMA Netw Open 4 (7): e2114753, 2021.
3. Oliveira C, Pinheiro H, Figueiredo J, et al.: Familial gastric cancer: genetic susceptibility, pathology, and implications for management. Lancet Oncol 16 (2): e60-70, 2015.
4. Frebourg T, Oliveira C, Hochain P, et al.: Cleft lip/palate and CDH1/E-cadherin mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. J Med Genet 43 (2): 138-42, 2006.
5. Qureshi N, Wilson B, Santaguida P, et al.: Collection and use of cancer family history in primary care. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) (159): 1-84, 2007.
6. Mitchell RJ, Brewster D, Campbell H, et al.: Accuracy of reporting of family history of colorectal cancer. Gut 53 (2): 291-5, 2004.
7. Douglas FS, O'Dair LC, Robinson M, et al.: The accuracy of diagnoses as reported in families with cancer: a retrospective study. J Med Genet 36 (4): 309-12, 1999.
8. Ozanne EM, O'Connell A, Bouzan C, et al.: Bias in the reporting of family history: implications for clinical care. J Genet Couns 21 (4): 547-56, 2012.
9. Mai PL, Garceau AO, Graubard BI, et al.: Confirmation of family cancer history reported in a population-based survey. J Natl Cancer Inst 103 (10): 788-97, 2011.
10. Rashid A, Jagger C: Patients' knowledge of anatomical location of major organs within the human body: a comparison between Asians and non-Asians. Fam Pract 13 (5): 450-4, 1996.
11. Fiederling J, Shams AZ, Haug U: Validity of self-reported family history of cancer: A systematic literature review on selected cancers. Int J Cancer 139 (7): 1449-60, 2016.
12. Blair VR, McLeod M, Carneiro F, et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 21 (8): e386-e397, 2020.
13. Colvin H, Yamamoto K, Wada N, et al.: Hereditary Gastric Cancer Syndromes. Surg Oncol Clin N Am 24 (4): 765-77, 2015.
14. Xicola RM, Li S, Rodriguez N, et al.: Clinical features and cancer risk in families with pathogenic CDH1 variants irrespective of clinical criteria. J Med Genet 56 (12): 838-843, 2019.
15. National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Stomach Cancer. Bethesda, Md: National Cancer Institute. Available online. Last accessed March 19, 2024.
16. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, et al.: A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med 17 (1): 70-87, 2015.
17. Domchek SM, Bradbury A, Garber JE, et al.: Multiplex genetic testing for cancer susceptibility: out on the high wire without a net? J Clin Oncol 31 (10): 1267-70, 2013.
18. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C, et al.: Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 121 (6): 1348-53, 2001.
19. Corso G, Intra M, Trentin C, et al.: CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer. Fam Cancer 15 (2): 215-9, 2016.
20. van der Kaaij RT, van Kessel JP, van Dieren JM, et al.: Outcomes after prophylactic gastrectomy for hereditary diffuse gastric cancer. Br J Surg 105 (2): e176-e182, 2018.
21. Lowstuter K, Espenschied CR, Sturgeon D, et al.: Unexpected CDH1 Mutations Identified on Multigene Panels Pose Clinical Management Challenges. JCO Precis Oncol 1: 1-12, 2017.
22. Katona BW, Clark DF, Domchek SM: CDH1 on Multigene Panel Testing: Look Before You Leap. J Natl Cancer Inst 112 (4): 330-334, 2020.
23. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 3.2023. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration. Last accessed October 17, 2024.
24. Hampel H: Genetic counseling and cascade genetic testing in Lynch syndrome. Fam Cancer 15 (3): 423-7, 2016.

Genes principales y síndromes genéticos relacionados con el cáncer gástrico

En el Cuadro 1 se enumeran los principales síndromes hereditarios relacionados con un aumento del riesgo de cáncer gástrico junto con los genes de susceptibilidad correspondientes. Para obtener más información en inglés sobre los cánceres gástricos hereditarios relacionados con los genes CDH1 y CTNNA1, consultar Cáncer gástrico difuso hereditario. En todo este resumen se describe el riesgo de cáncer gástrico de los otros síndromes mencionados en el cuadro y también se proporcionan enlaces a otros resúmenes del PDQ con información adicional.

Cuadro 1. Síndromes hereditarios relacionados con aumento del riesgo de cáncer gástrico

Síndromea	Gen	Riesgo de cáncer gástrico	Tipo anatomopatológico de cáncer gástrico	Vigilanciadel cáncer gástrico	Otras características
SNC = sistema nervioso central; CCR = cáncer colorrectal; EGD = esofagogastroduodenoscopia; GIST = tumor de estroma gastrointestinal.
a Todas las afecciones se heredan de maneraautosómica dominante, a menos que se especifique lo contrario.
b Las lesiones de riesgo alto incluyen adenomas tubulares, pólipos con displasia de grado alto y adenomas de glándulas pilóricas.
c No se recomienda la gastrectomía total profiláctica antes de los 40 años de edad. Sin embargo, se puede considerar en ciertos pacientes, en especial aquellos con antecedentes familiares de cáncer gástrico antes de los 25 años.
Cáncer gástrico difuso hereditario	CDH1yCTNNA1	33–83 %[1,2,3,4,5]	Carcinoma de células de anillo de sello de tipo difuso	EGD con múltiples biopsias aleatorias de estómago cada 6–12 meseso gastrectomía total preventiva entre los 18–40 años de edadc[6]	Solo para el gen CDH1: Cáncer de mama lobulillar, labio o paladar hendido. En la actualidad, se desconoce si el genCTNNA1se relaciona con el cáncer de mama lobulillar, o con el labio o paladar hendido
Síndrome de poliposis adenomatosa familiar(en inglés) (PAF)	APC	1,3–5 % en PAF y PAFA.[7,8]	Tipo intestinal	La EGD para la vigilancia duodenal también es adecuada para la vigilancia del cáncer gástrico. Es posible considerar una gastrectomía en pacientes con lesiones de riesgo alto que no se pueden tratar por vía endoscópicab[9]	Pólipos gástricos (pólipos y adenomas de glándulas fúndicas), CCR, pólipos colorrectales (adenomas), tumores desmoides, tumores y cánceres de duodeno, cáncer de tiroides, cáncer de encéfalo, cáncer de ampolla, cáncer de páncreas y hepatoblastoma
Poliposis adenomatosa familiar atenuada(en inglés) (PAFA)	APC
Adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago(en inglés) (GAPPS)	APC(variantes patogénicas omutacionespuntuales en la región promotora 1B del genAPCque se relacionan con GAPPS-7)	En GAPPS, el riesgo de cáncer gástrico aumenta significativamente, pero se desconoce la magnitud exacta[10]
Síndrome de Lynch(en inglés) (también conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico [HNPCC])	MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EPCAM	0,2–9 %	Tipo intestinal	Vigilancia del tubo digestivo superior con EGD (preferiblemente junto con colonoscopia) a partir de los 30–40 años (o antes según la historia familiar del paciente). Repetir la EGD cada 2–4 años[9]	CCR, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de vías biliares, cáncer urotelial, cáncer de intestino delgado, cáncer de próstata y tumor de encéfalo o del SNC
Síndrome de Peutz-Jeghers(en inglés)	STK11(también conocido comoLKB1)	29 %[9]	Tipo intestinal (que surge de displasia en los hamartomas)	EGD cada 2–3 años comenzando al final de la adolescencia[9]	Pólipos gastrointestinales hamartomatosos; cáncer de mama; CCR; cáncer de intestino delgado; cáncer de páncreas; tumores de células de Sertoli de ovario y testículo; adenoma maligno de cuello uterino; cáncer de endometrio; cáncer de pulmón; hiperpigmentación mucocutánea de la boca, los labios, la nariz, los ojos, los genitales o los dedos
Síndrome de poliposis juvenil(en inglés)	SMAD4,BMPR1A	21 % si hay varios pólipos	Tipo intestinal (que surge de displasia en pólipos juveniles o hamartomas)	EGD cada 2–3 años. Si se encuentran pólipos, EGD a intervalos más cortos según el tamaño, el número y el tipo anatomopatológico del pólipo[9]	Pólipos colorrectales juveniles o hamartomatosos, CCR, telangiectasia hemorrágica hereditaria
Síndrome de Li-Fraumeni(en inglés)	TP53	2,8 %	Posiblemente de tipo intestinal		Cáncer de mama, carcinoma de corteza suprarrenal, sarcoma, tumor de encéfalo o SNC, leucemia
Síndrome de Carney-Stratakis ysíndrome de feocromocitoma-paraganglioma hereditario (FC-PG)(en inglés)	MAX,SDHA,SDHAF2,SDHB,SDHC,SDHDyTMEM127	Aumento del riesgo (riesgo exacto desconocido)	GIST		Feocromocitoma, paraganglioma, condroma pulmonar, carcinoma renal de células claras, carcinoma papilar de tiroides, adenomas hipofisarios y tumores neuroendocrinos

Referencias:

1. Roberts ME, Ranola JMO, Marshall ML, et al.: Comparison of CDH1 Penetrance Estimates in Clinically Ascertained Families vs Families Ascertained for Multiple Gastric Cancers. JAMA Oncol 5 (9): 1325-1331, 2019.
2. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C, et al.: Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 121 (6): 1348-53, 2001.
3. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al.: Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 1 (1): 23-32, 2015.
4. Kaurah P, MacMillan A, Boyd N, et al.: Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer. JAMA 297 (21): 2360-72, 2007.
5. Xicola RM, Li S, Rodriguez N, et al.: Clinical features and cancer risk in families with pathogenic CDH1 variants irrespective of clinical criteria. J Med Genet 56 (12): 838-843, 2019.
6. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 1.2023. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available online with free registration. Last accessed October 17, 2024.
7. Cannon AR, Keener M, Neklason D, et al.: Surgical Interventions, Malignancies, and Causes of Death in a FAP Patient Registry. J Gastrointest Surg 25 (2): 452-456, 2021.
8. Mankaney G, Leone P, Cruise M, et al.: Gastric cancer in FAP: a concerning rise in incidence. Fam Cancer 16 (3): 371-376, 2017.
9. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2023. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2023. Available with free registration. Last accessed June 28, 2023.
10. Li J, Woods SL, Healey S, et al.: Point Mutations in Exon 1B of APC Reveal Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach as a Familial Adenomatous Polyposis Variant. Am J Hum Genet 98 (5): 830-842, 2016.

Otros genes relacionados con el cáncer gástrico

Con evidencia preliminar se estableció un vínculo entre el cáncer gástrico y otros genes que, por lo general, no se relacionan con este tipo de cáncer, como ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1 y RAD51D. En algunos estudios se indica una posible relación entre el riesgo de cáncer gástrico y las variantes patogénicas, tanto en los genes de cáncer gástrico establecidos, como en los genes de riesgo moderado y alto que no suelen estar relacionados con el cáncer gástrico. Sin embargo, no se indican cambios en la práctica clínica a partir de esta evidencia preliminar.

• Se estudió un grupo de 51 adultos con cáncer gástrico (de cualquier tipo histológico) que formaban parte de una red internacional de investigación sobre cáncer hereditario. Estas personas se seleccionaron de forma retrospectiva para someterse a pruebas genéticas de la línea germinal con un panel de 706 genes candidatos.[1] Se identificaron 20 variantes patogénicas o probablemente patogénicas en 18 participantes (35 %). Algunas de estas variantes patogénicas se encontraban en genes que tradicionalmente no se relacionaban con el cáncer gástrico, como ATM, BRCA2, BRIP1, FANCC y TP53.
• En otro estudio de 34 pacientes con cáncer gástrico, que no se seleccionaron según sus características clínicas o historia familiar de cáncer, se encontró una tasa del 17,6 % de variantes patogénicas en un panel que examinó entre 83 y 84 genes.[2] Se identificaron dos variantes patogénicas en BRCA1 y una variante patogénica en cada uno de los siguientes genes: BRCA2, CDH1, FH y SDHA.
• En un estudio transversal realizado en un centro oncológico terciario, se evaluó la presencia de variantes patogénicas con un panel de 76 u 88 genes en 243 pacientes con cáncer gástrico que aceptaron someterse a secuenciación somática y germinal emparejada.[3] Se encontraron variantes patogénicas germinales en 48 pacientes con cáncer gástrico (19,8 %). Entre los genes de penetrancia alta y moderada que no se relacionaban clásicamente con el cáncer gástrico, las variantes patogénicas se encontraron con mayor frecuencia en BRCA1, BRCA2 y ATM.
• En uno de los estudios más grandes se incluyeron 282 pacientes con cáncer gástrico de ascendencia china Han.[4] Estos pacientes se inscribieron en centros médicos de Beijing y se sometieron a un panel de 69 genes de cáncer, lo que reveló que el 7,1 % de los pacientes tenían variantes patogénicas. Las variantes patogénicas se encontraron con mayor frecuencia en el gen ATM (tasa de detección, 1,1 % [3/282 pacientes]), seguido de los genes BRCA1, BRIP1 y RAD51D, con una tasa de detección de un 0,7 % (2/282 pacientes).

Se necesitan nuevos estudios para determinar si hay una relación causal entre estos genes y el riesgo de cáncer gástrico. Sin embargo, la tasa de variantes patogénicas encontrada en estos estudios respalda el uso de paneles multigénicos en pacientes con cáncer gástrico sometidos a pruebas genéticas de la línea germinal. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Other Cancer Risks en BRCA1 and BRCA2: Cancer Risks and Management.

Referencias:

1. Slavin T, Neuhausen SL, Rybak C, et al.: Genetic Gastric Cancer Susceptibility in the International Clinical Cancer Genomics Community Research Network. Cancer Genet 216-217: 111-119, 2017.
2. Uson PLS, Kunze KL, Golafshar MA, et al.: Germline Cancer Testing in Unselected Patients with Gastric and Esophageal Cancers: A Multi-center Prospective Study. Dig Dis Sci 67 (11): 5107-5115, 2022.
3. Ku GY, Kemel Y, Maron SB, et al.: Prevalence of Germline Alterations on Targeted Tumor-Normal Sequencing of Esophagogastric Cancer. JAMA Netw Open 4 (7): e2114753, 2021.
4. Ji K, Ao S, He L, et al.: Characteristics of cancer susceptibility genes mutations in 282 patients with gastric adenocarcinoma. Chin J Cancer Res 32 (4): 508-515, 2020.

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PDQ® sobre la genética del cáncer. PDQ Genética del cáncer gástrico. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/estomago/pro/genetica-cancer-gastrico-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-08-19