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El síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD, o enfermedad de Birt-Hogg-Dubé) es un trastorno hamartomatoso de herencia autosómica dominante causado por variantes patógenas germinales del gen FLCN.[
La gravedad de la enfermedad varía mucho. Las lesiones cutáneas por lo general aparecen durante la 3.ª o 4.ª décadas de vida, y aumentan de tamaño y número con la edad. Los quistes pulmonares suelen ser bilaterales y multifocales; la mayoría de las personas son asintomáticas, pero tienen un riesgo alto de presentar neumotórax espontáneo.
Del 15 % al 30 % de las personas con síndrome de BHD presentarán tumores renales, a menudo bilaterales, multifocales y de crecimiento lento; la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 46 a 50 años.[
Evolución natural
Las características clínicas del síndrome de BHD incluyen hamartomas cutáneos específicos, llamados fibrofoliculomas o tricodiscomas; quistes pulmonares o antecedentes de neumotórax; y tumores renales de varios tipos histológicos. El síndrome de BHD se caracteriza por heterogeneidad fenotípica, y gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad entre diferentes miembros de la misma familia y entre diferentes familias. Hasta la fecha, no hay evidencia de aumento del riesgo de cáncer de piel o de transformación maligna de estas lesiones hamartomatosas.
En 2001, en un estudio familiar se observó que los pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de BHD eran 7 veces más propensos a presentar tumores renales que los familiares no afectados.[
Referencias:
GenFLCN
El gen FLCN, es un gen supresor de tumores descubierto recientemente formado por 14 exones que se ubica en el cromosoma 17p11.2.[
Prevalencia
Se han descrito más de 200 familias afectadas por el síndrome de BHD en diversas poblaciones de varios países, como los Estados Unidos, el Reino Unido, Japón, Dinamarca, España, Italia, Australia, Canadá y los Países Bajos.[
Correlaciones entre genotipo y fenotipo
No se ha establecido una correlación entre variantes específicas del gen FLCN y las manifestaciones renales, pulmonares y cutáneas. Sin embargo, se notificó que las personas que tienen una deleción en el tramo de policitosina del exón 11 quizás exhiban un riesgo más bajo de cáncer renal en comparación con las personas que tienen otras variantes;[
Referencias:
La identificación de un «segundo golpe» o mutación somática en la mayoría de los tumores renales asociados al síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) indica con firmeza que el FLCN es un gen supresor de tumores. Se han identificado mutaciones puntuales (variantes) somáticas en el alelo natural de FLCN, además de pérdida de heterocigosis en el cromosoma 17p, aunque las mutaciones puntuales son el mecanismo más común de inactivación del segundo alelo del gen FLCN.[
Todavía no se han aclarado los mecanismos precisos por los que la inactivación del FLCN conduce a la carcinogénesis. Sin embargo, la foliculina, el producto proteínico del gen FLCN, es un componente del sistema sensor de energía celular. La foliculina, en combinación con 1 o 2 proteínas de interacción con foliculina, FNIP1 y FNIP2, interactúa con AMPK.[
Varios grupos han estudiado los efectos de la pérdida de la foliculina en la actividad de mTOR. Se demostró activación tisular específica de mTORC1 en un modelo de ratón con gen FLCN inactivado específico de riñón.[
Referencias:
Las 3 características principales del síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) son los fibrofoliculomas o tricodiscomas, los quistes pulmonares y el neumotórax espontáneo, y los tumores renales.[
Lesiones cutáneas
Las personas con síndrome de BHD suelen presentar múltiples pápulas pequeñas en forma de cúpula, del mismo color de la piel, en la cara, el cuello y la parte superior del tronco. Estas manifestaciones dermatológicas características se llaman fibrofoliculomas o tricodiscomas (hamartoma del folículo piloso).[
Desde el punto de vista histológico, los fibrofoliculomas o tricodiscomas se caracterizan por múltiples hebras epiteliales anastomosantes que emanan de un folículo central. A veces el estroma está formado por tejido conjuntivo denso o rico en mucina y encapsula el componente epitelial.[
Quistes pulmonares y neumotórax espontáneo
En tomografía computarizada (TC) se observa que hay quistes pulmonares en el 85 % al 87 % de los pacientes con síndrome de BHD.[
En un estudio de 198 pacientes afectados por esta enfermedad, los casos de neumotórax espontáneo fueron comparables entre hombres (20 %) y mujeres (29 %). El intervalo de edad del primer neumotórax fue de 22 a 75 años, pero la mediana de edad para el primer caso de neumotórax fue de 38 años [
El cuadro clínico del neumotórax espontáneo varía desde ausencia de síntomas hasta disnea y dolor torácico. Los hallazgos clínicos incluyen taquipnea o murmullo respiratorio disminuido o ausente. Es posible que la investigación radiográfica exija el uso de una TC torácica de alta resolución para confirmar el diagnóstico porque la radiografía del tórax quizás no sea lo suficientemente sensible como para detectar un neumotórax loculado. Hasta el 75 % de los pacientes con antecedentes de neumotórax espontáneo presentarán un segundo caso de neumotórax espontáneo. Las diferencias en la notificación de la recidiva del neumotórax espontáneo quizás sean un reflejo de la eficacia de las diferentes modalidades de tratamiento.
Los hallazgos histológicos de las lesiones pleuropulmonares relacionadas con el síndrome de BHD incluyen bullas y quistes pleurales y subpleurales de pared delgada, quistes de aire intraparenquimatosos, vesículas pleurales y cambios compatibles con neumotórax espontáneo, además de cambios enfisematosos subyacentes en el parénquima pulmonar adyacente a las bullas.[
Tumores renales
Del 25 % al 35 % de las personas afectadas por el síndrome de BHD presentarán tumores renales,[
Los tumores más comunes son un híbrido de los tipos histológicos celulares oncocitoma y cromófobo, los llamados tumores híbridos oncocíticos, el carcinoma de células renales cromófobo y el oncocitoma renal. Solo el oncocitoma renal se considera un tumor benigno.[
Entre 70 pacientes con síndrome de BHD, tumores renales y una variante patógena de FLCN analizados por los Institutos Nacionales de la Salud e identificados mediante revisión de la literatura, se notificó que 5 (7 %) fallecieron debido a RCC metastásico.[
Otras manifestaciones
Se notificaron oncocitomas de parótida multifocales bilaterales [
Cabe señalar que también se encontraron variantes germinales de FLCN en pacientes sin hallazgos cutáneos, pero con sospecha de síndrome de BHD debido a manifestaciones renales y pulmonares específicas.[
Además, se han notificado lipomas, angiolipomas,[
Aunque las observaciones epidemiológicas iniciales permitieron establecer un vínculo entre el síndrome de BHD y un aumento del riesgo de pólipos colónicos, en estudios epidemiológicos posteriores no se confirmó esta asociación.[
Referencias:
Evaluación del riesgo del síndrome de Birt-Hogg-Dubé
Pruebas genéticas
El FLCN es el único gen del que se conoce su asociación con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD). Está ubicado en el cromosoma 17p11.2.[
Se indica el uso de pruebas genéticas a cargo de laboratorios con certificación según las Enmiendas para el Mejoramiento de Laboratorios Clínicos (CLIA) para todas las personas con un presunto síndrome de BHD o en quienes ya se confirmó la afectación, entre ellos quienes presenten las siguientes características:
Asesoramiento genético
El síndrome de BHD se hereda de manera autosómica dominante. Si un progenitor de un probando está afectado clínicamente o tiene una variante patógena, los hermanos o hermanas del probando tienen un riesgo del 50 % de heredar la variante. La gravedad clínica no es predecible. El diagnóstico prenatal en embarazadas con un riesgo de transmisión del 50 % es posible si se ha identificado el alelo causante de la enfermedad en un familiar afectado. (Para obtener más información, consultar el resumen del PDQ Evaluación del riesgo de cáncer y asesoramiento genético).
Diagnóstico clínico
Las 3 características principales del síndrome de BHD son las lesiones cutáneas, los quistes pulmonares o el neumotórax espontáneo, y los tumores renales.[
El diagnóstico dermatológico del síndrome de BHD se establece en personas que tienen 5 o más pápulas en la cara o el tronco, y por lo menos 1 fibrofoliculoma confirmado por análisis histológico.[
Diagnóstico diferencial
Es importante distinguir entre el carcinoma de células renales propio del síndrome de BHD y el carcinoma de células renales esporádico porque esto quizás repercuta en el tratamiento. El uso de pruebas genéticas para detectar una variante patógena en FLCN, una historia familiar de BHD, o la presencia de manifestaciones extrarrenales del BHD son útiles para establecer el diagnóstico de esta afección. Debido a que se pueden observar variantes histológicas del cáncer de riñón asociadas al síndrome de BHD, a menudo es necesario determinar el diagnóstico histológico para ayudar a diferenciar entre tumores benignos (oncocitomas) y los que tienen potencial maligno (carcinoma de células renales cromófobo, de células claras y papilar).[
El diagnóstico diferencial de los quistes pulmonares incluye la linfangioleiomiomatosis (LAM); distinguir la LAM del síndrome de BHD es un reto clínico. En un estudio se propuso un conjunto de hallazgos que permiten diferenciar el síndrome de BHD y la LAM.[
Vigilancia
Los pacientes con síndrome de BHD exhiben 2 cuadros clínicos iniciales principales. Con mayor frecuencia, las personas presentan una historia familiar documentada de síndrome de BHD. Otro cuadro clínico inicial ocurre en personas sin una historia familiar compatible con el síndrome de BHD o que desconocen su historia familiar. En el primer escenario clínico, si el paciente tiene un familiar biológico en el que se estableció un diagnóstico genético y en quien se identificó una variante patógena de FLCN, es posible que el paciente decida comenzar la evaluación con el asesoramiento genético y las pruebas de la variante patógena.
La vigilancia clínica para las personas en riesgo de BHD incluye exámenes dermatológicos, radiológicos e histológicos para identificar lesiones cutáneas características, tumores renales y quistes pulmonares, con o sin antecedentes de neumotórax espontáneo. No todas las personas en riesgo exhiben todas las características, y es posible que algunos familiares no presenten hallazgos fenotípicos discernibles (es decir, son portadores de variantes de FLCNdeletéreas no afectados desde el punto de vista clínico). Este escenario clínico es cada vez más frecuente a medida que aumenta el número de genes relacionados con el síndrome para los que se pueden ofrecer pruebas de variantes patógenas en el ámbito clínico. En la mayoría de los trastornos, todavía no se ha caracterizado bien la evolución natural en las personas con anomalías genéticas que son normales desde el punto de vista clínico. Estas características principales del BHD se describen en la sección Diagnóstico clínico.
Las decisiones sobre la vigilancia de por vida para los síndromes hereditarios de carcinoma de células renales deben tener en cuenta tanto los riesgos como los beneficios. Del 15 % al 29 % de las personas afectadas por el síndrome de BHD presentarán tumores renales,[
La tomografía computarizada (TC) contrastada o las imágenes por resonancia magnética (IRM) son modalidades útiles para la detección de los tumores renales asociados con el síndrome de BHD.[
Nivel de evidencia: 5
Tratamiento
Cutáneo
Se ha usado crioterapia, electrodesecación, cirugía y terapia láser con buenos resultados cosméticos, pero a menudo hay recaída porque las lesiones son una manifestación de una afección cutánea hereditaria.[
Nivel de evidencia: 5
Renal
La nefrectomía parcial es el tratamiento de elección para el abordaje de las neoplasias de riñón relacionadas con el síndrome de BHD, con el fin de conservar el funcionamiento renal óptimo a largo plazo en pacientes con riesgo de múltiples tumores renales primarios. Sin embargo, la cirugía con conservación renal depende del tamaño y la ubicación de los tumores que se encuentran durante la cirugía. Cuando se planifica el tratamiento quirúrgico, es importante incorporar el conocimiento del riesgo acumulado alto de tumores renales multifocales y bilaterales en este síndrome. En general, los tumores renales de menos de 3 cm de diámetro los puede vigilar de cerca el cirujano especialista en urología oncológica y es posible que no se requiera una cirugía inmediata.[
La vigilancia de personas y familiares en riesgo incluye IRM o TC abdominales o pélvicas, además de la evaluación de tumores renales a cargo de urólogos cirujanos y radiólogos con experiencia en el tratamiento de estos pacientes complicados. El uso de una prueba genética para la identificación temprana de los familiares en riesgo mejora la certeza diagnóstica y elimina los costosos y estresantes procedimientos de detección en los familiares en riesgo que no heredaron la variante causal de enfermedad presente en la familia.
Nivel de evidencia: 4
Neumotórax espontáneo
El tratamiento del neumotórax espontáneo en pacientes con el síndrome de BHD es similar al de la población general.[
El cuadro clínico inicial del neumotórax espontáneo en pacientes con síndrome de BHD es variable. El tratamiento se determina a partir de la afección pulmonar subyacente y el estado general de salud del paciente. En un estudio se notificó que de 101 pacientes con neumotórax espontáneo, 78 necesitaron una intervención médica, y 23 se abordaron solo con observación.[
Nivel de evidencia: 4
Referencias:
La causa principal de morbilidad y mortalidad en el síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) está relacionada con las lesiones renales. Debido a la rareza del síndrome de BHD, es difícil generar datos sólidos de supervivencia general en poblaciones de pacientes con este síndrome; sin embargo, cuando los pacientes se tratan con una estrategia apropiada de vigilancia e intervención, su esperanza de vida no debe ser significativamente diferente a la de las personas de la población general emparejadas.
Si bien la mayoría de los pacientes obtienen excelentes resultados cuando los tumores se detectan temprano y se extirpan mediante cirugía, hay riesgo de metástasis con tumores más grandes y el tratamiento óptimo de la enfermedad metastásica no está claro.[
Referencias:
Desde que en 2001 se identificó el gen FLCN, responsable del síndrome de Birt-Hogg-Dubé, en varios estudios se ha aclarado su función y las posibles correlaciones entre genotipo y fenotipo. Aunque la vigilancia seguida de resección quirúrgica sigue siendo el pilar del abordaje de la enfermedad, las mejoras en la detección temprana y en las intervenciones moleculares tempranas quizás modifiquen la evolución de esta enfermedad en el riñón al disminuir la incidencia de las manifestaciones renales evidentes o letales. Una mejor comprensión del funcionamiento bioquímico de la proteína FLCN debe proporcionar información sobre la identificación y validación del tratamiento médico para la enfermedad localizada, localmente avanzada y metastásica.
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PDQ® sobre la genética del cáncer. PDQ Síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/rinon/pro/genetica-del-carcinoma-de-celulas-renales/sindrome-de-bhd. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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Última revisión: 2022-03-14
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