Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por la leucemia linfocítica crónica (LLC) en los Estados Unidos en 2023:[1]

• Casos nuevos: 18 740.
• Defunciones: 4490.

Características anatómicas

La LLC es un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente inmaduros, que se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, la médula ósea y los tejidos linfáticos.[2]

Cuadro clínico inicial

La evolución clínica de esta enfermedad progresa desde una linfocitosis de escasa malignidad sin otros indicios de enfermedad hasta una hiperplasia linfática generalizada con pancitopenia simultánea. Las complicaciones de la pancitopenia incluyen hemorragia e infección, que son unas de las causas principales de muerte en estos pacientes.[3] La alteraciones inmunológicas, como la anemia hemolítica con resultado positivo en la prueba de Coombs, la trombocitopenia inmunitaria y las concentraciones bajas de inmunoglobulinas, complican el tratamiento de la LLC.[4]

Evaluación diagnóstica y diagnóstico diferencial

Las pruebas y procedimientos que se usan para el diagnóstico de la LLC son los siguientes:[5]

• Antecedentes y examen físico (incluyendo los diámetros bidimensionales de los ganglios linfáticos palpables más grandes en los sitios ganglionares cervicales, axilares e inguinales, y las dimensiones del hígado y el bazo debajo de sus respectivos márgenes costales según se determinó en la palpación).
• Recuento sanguíneo completo con diferencial y estudios bioquímicos (incluso creatinina, bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina). Otras pruebas sanguíneas que a veces se usan son la concentración de lactato-deshidrogenasa y de β2-microglobulina. Cuando se sospecha que hay anemia hemolítica autoinmunitaria, quizás sean útiles las pruebas de recuento de reticulocitos, bilirrubina indirecta, haptoglobina sérica, antiglobulina (Coombs directo) y crioaglutinina.
• Citometría de flujo (para inmunofenotipificación).
• Hibridación fluorescente in situ (FISH), (para identificar del(11q), del(13q), del(17p), trisomía 12 y t(11;14)).
• Análisis mutacional de TP53.
• Análisis mutacional de IgVH.
• Concentraciones de inmunoglobulinas séricas.
• Pruebas del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis B y C.
• Por lo general, no se necesita una tomografía computarizada (TC) si no hay adenopatías periféricas. Cuando se identifican adenopatías generalizadas en el examen físico se debe investigar la presencia de adenopatías retroperitoneales.
• Lo habitual es que no se necesite aspiración ni biopsia de médula ósea.

En este trastorno, el recuento de linfocitos en sangre a menudo supera o iguala 5000/mm³ de células que exhiben un inmunofenotipo característico (células B positivas para CD5 y DC23 [CD5+ y CD23+]).[6,7] A medida que se dispone de pruebas más sensibles para la detección en la sangre periférica de células B monoclonales parecidas a las de la LLC, los investigadores han logrado detectar linfocitosis monoclonal de células B en el 3 % de los adultos mayores de 40 años y en el 6 % de los adultos mayores de 60 años.[8] Es posible que dicha detección y diagnóstico tempranos indiquen una falsa mejora de la supervivencia en este grupo de pacientes, y quizás generen preocupaciones innecesarias o conlleven a tratamiento de algunos pacientes que permanecerían sin diagnóstico durante toda su vida, esta situación se conoce como sobrediagnóstico o pseudoenfermedad.[9,10]

La confusión con otras enfermedades a veces se evita mediante la determinación de los marcadores de superficie celular. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antígenos CD19 y CD20 de las células B, y el antígeno CD5, que es propio de las células T.[11] Esta coexpresión solo sucede en otra enfermedad: el linfoma de células de manto. Las células B de la LLC expresan concentraciones relativamente bajas de inmunoglobulina de membrana (en comparación con las células B en sangre periférica normal) y una cadena ligera única (κ o λ).[12] La LLC se diagnostica cuando hay un incremento absoluto en la linfocitosis o hay infiltrado en la médula ósea que se acompañan de características morfológicas e inmunofenotípicas propias confirmatorias de una población clonal específica. En un análisis de una base de datos, casi todos los pacientes con diagnóstico de LLC exhibían clones de células B prediagnósticos en sangre periférica (en las muestras disponibles) hasta 77 meses antes del diagnóstico.[7,13]

Cerca del 1 % de los casos de LLC morfológicos expresan marcadores de células T (CD4 y CD7) y reordenamientos clonales de los genes del receptor de células T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones cutáneas, linfocitos con formas variables y una mediana de supervivencia más corta (13 meses) con respuestas mínimas a la quimioterapia y a los inhibidores de los receptores de células B.[14]

El diagnóstico diferencial debe excluir las siguientes entidades:

• Linfocitosis monoclonal de células B (LMB). La LMB, precursora de la LLC, se define como una población clonal de células B circulantes en sangre periférica de menos de 5 × 10⁹ /l de células B, sin indicios de linfadenopatía o esplenomegalia.[15] La mayoría de los casos exhiben el inmunofenotipo de LLC. La incidencia de la LMB en la población general es del 5 % al 12 % y aumenta con la edad.[16] En las familias con 2 o más casos de LLC, la LMB tiene una prevalencia del 13 % al 18 %. La LMB con recuentos bajos (≤0,5 × 10⁹ /l de células B) pocas veces progresa a una LLC sintomática, pero cuando hay recuentos altos a veces progresa a LLC sintomática a una tasa inferior al 2 % por año, incluso para casos familiares.[15,17] En 2 series seleccionadas con más de 900 pacientes a quienes se los controló de manera prospectiva durante una mediana de 5 a 7 años, el 7 % de los pacientes presentó una LLC sintomática que exigió tratamiento con quimioterapia.[8,18] En un estudio en el que se usó el Mayo Clinic Biobank se identificaron 1712 pacientes con LMB a partir de 10 139 muestras seleccionadas.[19] En el 95 % de estos pacientes se encontró recuento bajo de LMB. Al cabo de una mediana de seguimiento de 10 años, solo en el 0,58 % de los pacientes la enfermedad progresó a una neoplasia maligna linfoide.[19]
• Leucemia de células pilosas. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia de células pilosas.
• Macroglobulinemia de Waldenström. Esta afección es similar a la LLC en cuanto a la evolución natural y las opciones terapéuticas, excepto por el síndrome de hiperviscosidad relacionado con la macroglobulinemia que se produce por concentraciones elevadas de inmunoglobulina M. Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin.
• Leucemia prolinfocítica (LPL). La LPL es una forma rara de leucemia linfocítica caracterizada por un número excesivo de prolinfocitos en sangre que exhiben un fenotipo positivo para CD19, CD20 (CD19+, CD20+) e inmunoglobulina de membrana y negativo para CD5 (CD5-).[20] Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a dosis altas y bajas de quimioterapia.[12,21]

  La cladribina (2-clorodeoxiadenosina) es un fármaco activo (tasa de remisión completa del 60 %) en pacientes con LPL de células B de nueva aparición.[22][Nivel de evidencia C3] Se han notificado respuestas esporádicas a venetoclax.[23][Nivel de evidencia C3] El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, se utilizó en 76 pacientes con LPL de células T después del fracaso de la quimioterapia previa (por lo general, de pentostatina o cladribina). La tasa de respuesta fue del 51 % (intervalo de confianza 95 %, 40–63 %) y la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 4,5 meses (intervalo, 0,1–45,4 meses).[24][Nivel de evidencia C3] Otros investigadores confirmaron estas tasas de respuesta.[25] Los pacientes con LLC que exhiben transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de la LLC y tienen un pronóstico más precario que los pacientes de LPL.

• Leucemia de linfocitos granulares grandes (LGG). La LGG se caracteriza por linfocitosis con un inmunofenotipo de linfocitos citotóxicos naturales (NK) (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8).[26,27,28] Estos pacientes a menudo presentan neutropenia y antecedentes de artritis reumatoide. La evolución natural es de baja malignidad, a menudo marcada por anemia y esplenomegalia. Esta afección encaja en el grupo clínico del síndrome de Felty.[29] Un hallazgo genético característico en el 50 % de los pacientes con LGG de células T abarca las mutaciones en el gen STAT3.[30] Los pacientes sintomáticos con citopenias por lo general presentan células T positivas para CD-8 con receptores de superficie α o β y mutación en STAT3, células T positivas para CD-8 con receptores de superficie γ o δ, o un fenotipo de células T NK mutado.[31] Por el contrario, los pacientes asintomáticos presentan células T positivas para CD-8 con STAT3 de tipo natural, células T positivas para CD4, y células NK de tipo natural.[31] El tratamiento incluye la administración oral de dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato, ciclosporina, y tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutropenia grave.[26,28,32,33]

Factores pronósticos

Los marcadores pronósticos ayudan a clasificar a los pacientes en los ensayos clínicos, también sirven para evaluar la necesidad de tratamiento y seleccionar el tipo de tratamiento.[2,34,35] Los factores pronósticos que quizás ayuden a predecir el desenlace clínico son el subgrupo citogenético, el estado mutacional de la inmunoglobulina y el inmunofenotipo de CD38.[2,36,37,38,39,40,41,42,43,44]

Los factores pronósticos son los siguientes:

• Mutación en IgVH.[37,38,39,44,45] El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones se relaciona con una mediana de supervivencia de 8 a 10 años.
• Resultados de la prueba de FISH. Las anomalías cromosómicas identificadas mediante FISH se asociaron con el pronóstico en estudios retrospectivos y prospectivos, y con el tiempo se ha observado que estas anomalías presentan una evolución clonal.[36,46,47,48] Se notificaron las siguientes anomalías cromosómicas:
  • del(13q) como marcador de pronóstico favorable (mediana de supervivencia general [SG] de 17 años en un estudio prospectivo).[48]
  • Trisomía 12 y del(11), que acarrean un pronóstico menos favorable (mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio prospectivo).[48]
  • del(17p), que se relaciona con mutaciones en TP53, tasa de respuesta precaria y duración corta de la respuesta a las opciones terapéuticas estándar.[44] del(17p), que se relaciona con el pronóstico más desfavorable (mediana de SG de 7 años en un ensayo prospectivo).[48,49,50]
  • La combinación de características citogenéticas adversas como las deleciones del(11q) o del(17p) (indicadoras de pronóstico más precario), y la negatividad de la proteína de 70 kDa asociada a la cadena ζ (indicador de mejor pronóstico) en el mismo paciente se tradujo en un pronóstico precario.[43]

  Estos hallazgos ponen énfasis en la necesidad de estudios prospectivos de las combinaciones de estos marcadores pronósticos.[51]

Otros factores pronósticos son los siguientes:

• Anemia y trombocitopenia. Estas son variables de pronóstico adverso importantes, pero solo si la LLC produce gran compromiso de la médula ósea. La anemia hemolítica autoinmunitaria y la púrpura trombocitopénica inmunitaria no confieren un pronóstico más precario.
• Edad. La LLC se presenta principalmente en adultos de edad mediana y avanzada, el pronóstico empeora con la edad.[47]
• Estadio.[52,53] Para obtener más información, consultar las secciones Sistema de clasificación Rai y Clasificación Binet.
• Resultados de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada. Esta prueba solo se debe usar cuando hay fiebre recurrente, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso (>10 % del peso inicial en 6 meses), o ganglios linfáticos de crecimiento rápido, debido a que estos hallazgos quizás anuncien una transformación histológica a un linfoma difuso de células B grandes (transformación de Richter). En una revisión retrospectiva de 432 pacientes, 209 pacientes exhibieron un valor de captación estandarizado máximo (SUV_máx.) de 5 o superior.[54] Entre estos pacientes, el 80 % presentó una LLC con características histológicas de gran malignidad o un síndrome de Richter, ambas entidades con pronósticos igualmente precarios. Cuando el SUV_máx. fue de 10 o superior, la tasa de SG a 5 años fue de solo un 30 %.[54]
• Tiempo de duplicación linfocitario. Un tiempo de duplicación del recuento de glóbulos blancos de menos de 1 año acarrea un pronóstico más precario.[55]
• β2-microglobulina. Las concentraciones más altas indican un pronóstico más precario.[56]
• Transformación de Richter. Los pacientes que presentan un linfoma no Hodgkin de grado alto y crecimiento rápido, por lo general, un linfoma difuso de células B grandes, exhiben un pronóstico precario.[57]
• Eliminación de la enfermedad residual medible (ERM). La mejora de las tasas de respuesta a regímenes más intensivos ha mejorado la ERM. En un ensayo prospectivo con 493 pacientes, la eliminación de la ERM fue un factor de predicción independiente de la SG en un análisis multivariante.[58] El criterio indirecto de valoración de la eliminación de la enfermedad residual, tiene importancia pronóstica,[58,59] pero en un ensayo prospectivo aleatorizado no mejoró la supervivencia. Se necesita un estudio que incluya aquellos pacientes que no logran limpiar por completo la médula con el tratamiento de inducción y, luego, durante la recidiva estos pacientes se asignarían al azar a recibir un tratamiento alternativo versus el mismo tratamiento; se usaría la SG como criterio principal de valoración.[34,60]
• Inmunofenotipo de CD38.[38,61] La positividad para CD38 (>30 %) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero cuando se utiliza el estado mutacional de IgVH como método de referencia para el pronóstico se encuentra una tasa de positivos falsos del 30 % y una tasa de negativos falsos del 50 %.
• Otras neoplasias malignas. Los pacientes con LLC también tienen un riesgo alto de presentar otras neoplasias malignas, incluso antes del tratamiento.[62] Se hizo un análisis poblacional de casi 2 millones de pacientes oncológicos de la base de datos National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Se encontró que en los pacientes con LLC preexistente que después presentaron cáncer colorrectal y cáncer de mama, la supervivencia específica por cáncer fue significativamente inferior (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,46; P < 0,001 del cáncer colorrectal y CRI, 1,41; P = 0,005 del cáncer de mama) que la supervivencia específica por cáncer en los pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de mama sin antecedentes de LLC, incluso después de ajustar por edad, sexo, raza y estadio de la enfermedad, y de excluir las muertes relacionadas con la LLC.[63]

Un índice pronóstico internacional (IPI) para la LLC (LLC-IPI) permitió identificar 4 subgrupos pronósticos a partir del estado mutacional de IgVH, el estadio clínico, la edad (≤65 vs. >65 años), y el estado de TP53 (sin anomalías vs. del(17p) o mutación en TP53 o ambas).[64] Mediante un sistema de clasificación para predecir el tiempo hasta el primer tratamiento de la LLC en estadio temprano, se identificaron tres factores de riesgo adverso: IgVH sin mutación, recuento absoluto de linfocitos superior a 15 × 10 ⁹ / l y ganglios linfáticos palpables.[65] Todos los modelos pronósticos nuevos, incluso el LLC-IPI que se usa a menudo, es posible que estén desactualizados debido al uso de terapias de primera línea muy efectivas, como los inhibidores de BCL2 y los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton.[66] Será necesario revalidar dichos modelos pronósticos.

Seguimiento después del tratamiento

Las TC tienen una utilidad muy limitada para el seguimiento de los pacientes luego de completar el tratamiento. En solo 2 de 176 pacientes en 3 ensayos prospectivos del German CLL Study Group se decidió tratar la recaída a partir de los resultados de la TC o la ecografía.[67]

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61. Ghia P, Guida G, Stella S, et al.: The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 101 (4): 1262-9, 2003.
62. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al.: Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 27 (6): 904-10, 2009.
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64. International CLL-IPI working group: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 17 (6): 779-90, 2016.
65. Condoluci A, Terzi di Bergamo L, Langerbeins P, et al.: International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 135 (21): 1859-1869, 2020.
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67. Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM, et al.: Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 117 (6): 1817-21, 2011.

Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica

No hay un sistema de estadificación estándar para la leucemia linfocítica crónica (LLC). El sistema de estadificación Rai (Cuadro 1) y la clasificación de Binet (Cuadro 2) se describen a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) formuló directrices estandarizadas para determinar los criterios a partir de la aplicabilidad, la respuesta y los efectos tóxicos, con el fin de usarlos en los ensayos clínicos de LLC en el futuro.[3]

Sistema de estadificación Rai

Cuadro 1. Sistema de estadificación Rai

Estadio	Criterios de estadificación
Estadio 0	Linfocitosis absoluta (>15 000/mm3) sin adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia ni trombocitopenia.
Estadio I	Linfocitosis absoluta con linfadenopatías, sin hepatoesplenomegalia, anemia ni trombocitopenia.
Estadio II	Linfocitosis absoluta, con hepatomegalia o esplenomegalia, y linfadenopatías o sin estas.
Estadio III	Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dl) con linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.
Estadio IV	Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100 000/mm3) con linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia o anemia, o sin estas.

Clasificación de Binet

Cuadro 2. Sistema de clasificación de Binet

Estadio	Criterios de estadificación
a Las áreas linfoides son cervical, axilar, inguinal y esplénica.
Estadio clínico Aa	Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de 3 áreas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I, y II).
Estadio clínico Ba	Ausencia de anemia o trombocitopenia, y 3 o más áreas de compromiso linfoide (estadios Rai I y II).
Estadio clínico C	Anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con hiperplasia linfoide (estadios Rai III y IV).

La estadificación de Binet integra el número de grupos ganglionares comprometidos por la enfermedad con la insuficiencia medular. El principal beneficio de esta clasificación se deriva del reconocimiento de una forma de la enfermedad con predominio esplénico que quizás acarrea un mejor pronóstico que lo considerado en la estadificación Rai, y el reconocimiento de que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no amerita estadios separados. Ninguno de los sistemas divide las causas de citopenia en inmunitarias y no inmunitarias. Los pacientes con trombocitopenia o anemia, o ambos, como resultado de una infiltración extensa de la médula ósea con afectación de la producción celular (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunitarias.[4]

Durante el International Workshop de LLC se recomendó la integración de los sistemas de clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[5] El grupo de trabajo auspiciado por el NCI publicó directrices para el diagnóstico y tratamiento de la LLC en el entorno de ensayos clínicos y de la práctica general.[3] El uso de estos sistemas permite la comparación de resultados clínicos y la formulación de directrices terapéuticas.

Referencias:

1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975.
2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981.
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008.
4. Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, et al.: Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood 116 (23): 4771-6, 2010.
5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989.

Elección del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

El tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) se debe personalizar a partir del comportamiento clínico de la enfermedad.[1] A menudo se hace un tratamiento conservador porque esta enfermedad por lo general es incurable, se presenta en una población mayor y suele progresar muy lento.[2]

En los ensayos más antiguos de análisis de datos recabados desde los años 70 hasta los años 90, se observó que la mediana de supervivencia para todos los pacientes osciló de 8 a 12 años.[3,4] Sin embargo, con la adopción de los inhibidores del receptor de células B y la terapia dirigida a BCL2, la mediana de supervivencia de todos los pacientes no se ha alcanzado y el seguimiento supera los 10 años.

El tratamiento de los pacientes con LLC abarca observación, tratamiento de las complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas y varias opciones terapéuticas en monoterapia o combinación. En los pacientes asintomáticos, es posible diferir el tratamiento hasta que el paciente se torne sintomático conforme la enfermedad progresa.[3] Se requiere una observación rigurosa y citas frecuentes para controlar la evolución clínica porque la tasa de progresión varía entre pacientes, hay amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas.[5] Se necesita el seguimiento frecuente para evitar una progresión rápida, incluso en los pacientes asintomáticos que exhiben una del(17p) en el análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) (o mutación en TP53). En un metanálisis de ensayos aleatorizados no se observó beneficio de supervivencia del uso de una terapia inmediata versus una terapia diferida en pacientes con enfermedad en estadio temprano.[6][Nivel de evidencia A1] En la mayoría de los pacientes con LLC progresiva el tratamiento no logra curar la enfermedad. Algunos pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre lograron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada, en ocasiones de más de 20 años.[7,8,9,10,11] También se observó una SSE prolongada en pacientes más jóvenes (<60 años) que presentaban hipermutación en IgVH y que recibieron el régimen de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).[12,13,14]

Los siguientes factores clínicos quizás sean útiles para predecir la progresión de la enfermedad:[2]

• Mutación en el gen IgVH.
• Anomalías cromosómicas identificadas mediante FISH o pruebas citogenéticas.
• β2-microglobulina.
• Tiempo de duplicación linfocitario.

En el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia se definió la LLC sintomática o progresiva de la siguiente manera:[15]

• Indicios de insuficiencia medular progresiva, es decir, inicio o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (en algunos pacientes, recuentos de plaquetas <100 × 10⁹ /l que permanecen estables durante un periodo prolongado, y no siempre exigen una intervención terapéutica inmediata). Un valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl o recuentos de plaquetas inferiores a 50 × 10⁹ /l por lo general indican la necesidad de tratamiento.
• Esplenomegalia masiva (es decir, ≥6 cm debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
• Linfadenopatías masivas (es decir, diámetro más largo ≥10 cm), progresivas o sintomáticas.
• Linfocitosis progresiva con aumento del 50 % o superior durante un periodo de más de 2 meses, o tiempo de duplicación linfocitario (TDL) inferior a 6 meses. El TDL se calcula por regresión lineal mediante la extrapolación de los recuentos de linfocitos absolutos obtenidos cada 2 semanas durante un periodo de observación de 2 o 3 meses; los pacientes con recuentos linfocitarios sanguíneos iniciales inferiores a 30 × 10⁹ /l quizás necesiten periodos de observación más largos para determinar el TDL. Se deben excluir factores que contribuyen a la linfocitosis diferentes a la LLC (por ejemplo, infecciones o administración de corticoesteroides).
• Complicaciones autoinmunitarias, como anemia o trombocitopenia, con respuesta deficiente a los corticoesteroides.
• Compromiso extraganglionar sintomático o funcional (por ejemplo, cutáneo, renal, pulmonar o raquídeo). Síntomas de la enfermedad definidos como cualquiera de las siguientes manifestaciones:
  • Pérdida de peso involuntaria de más del 10 % del peso en los 6 meses previos.
  • Cansancio intenso (es decir, puntaje de 2 o superior en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group, incapacidad laboral o incapacidad para desempeñar las actividades habituales).
  • Episodios de fiebre que superan 100,5°F o 38,0°C durante 2 o más semanas sin indicios de infección.
  • Sudores nocturnos por lo menos durante 1 mes sin indicios de infección.

Consideraciones para la elección del tratamiento

A continuación, se exponen los principios generales para establecer la secuencia de uso de las opciones terapéuticas disponibles:

• Pese a que hay muchas opciones terapéuticas, los pacientes con LLC asintomáticos o con afectación mínima a menudo se observan fuera del ámbito de un ensayo clínico. El tratamiento suele comenzar cuando el paciente exhibe citopenias pronunciadas, o cuando la sintomatología afecta mucho la calidad de vida, por ejemplo, cuando hay linfadenopatías voluminosas en crecimiento o síntomas debilitantes.
• Debido a que no se ha encontrado un tratamiento curativo diferente al trasplante, el objetivo inicial del tratamiento es potenciar la eficacia (mejora de la supervivencia general), con la menor toxicidad general posible, a corto y largo plazo.
• La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de los fármacos biológicos ibrutinib, acalabrutinib y venetoclax como primera línea para todos los pacientes con diagnóstico nuevo de LLC que requieran tratamiento.[16] En los pacientes con factores de pronóstico adverso (en especial, del(17p) o mutación en TP53) se debe considerar el uso del ibrutinib, acalabrutinib o venetoclax.[17]
• Los fármacos quimioterapéuticos estándar, como la fludarabina, la bendamustina, la ciclofosfamida y el clorambucilo producen lesiones mutacionales en el genoma que se manifiestan como fenotipos más malignos y resistentes al tratamiento después de una recidiva, y es posible que induzcan neoplasias malignas secundarias. Sin embargo, se ha observado una SSE prolongada (superior a 10 años) con el uso del régimen FCR en pacientes más jóvenes (<60 años) con hipermutación en IgVH.[12,13,14]
  • Evitar los alquilantes y los análogos de las purinas también previene las citopenias prolongadas y las infecciones recidivantes, persistentes y en ocasiones mortales que se observan después del tratamiento con estos fármacos.
  • El nuevo paradigma de terapia secuencial para la LLC incluye evitar al inicio el uso de fármacos quimioterapéuticos, siempre que sea posible.
• Los pacientes de más edad con comorbilidades quizás toleren mejor el uso de los nuevos productos biológicos (como el ibrutinib o el venetoclax), una monoterapia de anticuerpos monoclonales (como dosis altas de rituximab) o una combinación de rituximab con fármacos quimioterapéuticos estándar en dosificaciones modificadas. En los pacientes de más edad (>65 años), la combinación de rituximab y bendamustina (régimen BR) produce menos efectos adversos y mejores desenlaces que el régimen FCR.[18]

Secuelas adversas de la enfermedad y el tratamiento

Las complicaciones infecciosas durante la enfermedad avanzada son, en parte, consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de lanzar la defensa humoral contra bacterias o virus. El herpes zóster causa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también hay infecciones por Pneumocystis carinii y Candida albicans. El reconocimiento temprano de las infecciones y el inicio de un tratamiento apropiado son elementos importantes de la supervivencia a largo plazo en estos pacientes. En un estudio aleatorizado sobre el uso de inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg cada 3 semanas por 1 año) en pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia, se encontró un número significativamente inferior de infecciones bacterianas y se produjo un retraso significativo hasta el comienzo de la primera infección durante el período de estudio.[19] Sin embargo, no hubo efecto en la supervivencia. La administración intravenosa crónica de inmunoglobulina de manera rutinaria es costosa, y no se ha comprobado el beneficio a largo plazo (>1 año).[20,21]

En 2 informes retrospectivos, los pacientes con LLC que tuvieron que ser hospitalizados por COVID-19 antes de la inducción de las vacunas obtuvieron resultados precarios, con independencia del estadio.[22,23] En 1 de los estudios se observó un efecto protector de los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) (normalmente ibrutinib),[23] pero esto no se observó en el otro informe.[22] La tasa de letalidad de los pacientes con LLC se redujo del 35 %, a principios de 2020, al 11 %, a finales de 2020 y principios de 2021 (P < 0,001) debido a la mejora de las pruebas y la aparición de múltiples estrategias terapéuticas para la prevención y el tratamiento de la COVID-19.[22] En el caso de los pacientes que necesitan hospitalización, la tasa de letalidad se redujo del 40 % al 20 % (P = 0,003).

La anemia hemolítica autoinmunitaria o la trombocitopenia se presentan en pacientes con LLC en cualquier estadio.[24] El tratamiento inicial es corticoesteroides con alquilantes o sin estos (la fludarabina podría empeorar la anemia hemolítica). A menudo se necesita el uso de corticoesteroides para atenuar la destrucción autoinmunitaria, en lo posible antes de la quimioterapia mielosupresora, porque esto dificulta la administración exitosa de transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Las alternativas de tratamiento son dosis altas de globulina, rituximab, ciclosporina, azatioprina, esplenectomía y dosis bajas de radioterapia dirigida al bazo.[3,25] El síndrome de lisis tumoral es una complicación infrecuente (1 de cada 300 pacientes) de la quimioterapia en pacientes que exhiben una enfermedad con gran masa tumoral.[26]

Un porcentaje pequeño de pacientes también presentan segundas neoplasias malignas y leucemias agudas a causa del tratamiento.[27] La transformación de la LLC en linfoma difuso de células B grandes (síndrome de Richter) se produce en el 3 % de los pacientes de LLC en el transcurso de 5 años. La transformación de Richter acarrea un pronóstico precario con una mediana de supervivencia de menos de 1 año. Sin embargo, del 20 % al 40 % de los pacientes viven más de 5 años después de recibir quimioterapia combinada intensiva, normalmente R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), a menudo seguido de un trasplante de células madre autógeno o alogénico.[28,29,30] Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.

Los inhibidores de la BTK aumentaron el riesgo de hemorragia que requiriere hospitalización (riesgo a 3 años para los pacientes que recibieron ibrutinib, 8,8 % [intervalo de confianza (IC) 95 %, 6,5–11,7 %]) y de fibrilación auricular (incidencia a 3 años para los pacientes que recibieron ibrutinib, 22,7 % [IC 95 %, 19,0–26,6 %]).[31] En un ensayo aleatorizado con una mediana de seguimiento de 41 meses se observó menos fibrilación auricular en los pacientes con LLC que recibieron acalabrutinib en comparación con ibrutinib (9,4 vs. 16 %; P = 0,02).[32]

Referencias:

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3. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995.
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18. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17 (7): 928-942, 2016.
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27. Maddocks-Christianson K, Slager SL, Zent CS, et al.: Risk factors for development of a second lymphoid malignancy in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 139 (3): 398-404, 2007.
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31. Abdel-Qadir H, Sabrie N, Leong D, et al.: Cardiovascular Risk Associated With Ibrutinib Use in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol 39 (31): 3453-3462, 2021.
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Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica asintomática

Opciones de tratamiento para la leucemia linfocítica crónica asintomática

Observación

Debido a la naturaleza poco activa de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en pacientes asintomáticos o con afectación mínima, no se aconseja el uso de quimioterapia y el abordaje más aceptado es la observación.[1] Se requieren controles frecuentes con observación cuidadosa para vigilar la evolución clínica porque la tasa de progresión varía con largos períodos de estabilidad y, algunas veces, regresiones espontáneas. Un nomograma que predice el tiempo hasta el primer tratamiento se basa en el número de sitios de ganglios linfáticos, el tamaño de los ganglios linfáticos cervicales, la concentración de lactato-deshidrogenasa, el estado mutacional de IgVH y la presencia de la del(11q) o la del(17p) determinadas mediante análisis de hibridación fluorescente in situ.[2] La regresión espontánea que se manifiesta por una reducción sostenida del clon maligno sin tratamiento, se observa en menos del 5 % de los pacientes. Estos pacientes tienen casi exclusivamente una hipermutación en IgVH.[3]

Evidencia (observación):

1. El French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia asignó al azar a 1535 pacientes con enfermedad en estadio A que no se trató antes, a recibir clorambucilo o ningún tratamiento inmediato.[4]
   • Los resultados no indicaron beneficio para la supervivencia del tratamiento inmediato con clorambucilo.[4][Nivel de evidencia A1]
2. En un metanálisis se evaluaron 6 ensayos de pacientes con LLC en estadio temprano en los que se usó terapia inmediata versus terapia diferida con clorambucilo (entre estos ensayos, el del French Cooperative Group mencionado antes).[5]
   • Los resultados no indicaron diferencia en la supervivencia general a 10 años.[5][Nivel de evidencia A1]

Pese a la existencia de muchas opciones terapéuticas, se debe considerar la observación en los pacientes asintomáticos o con afectación mínima, incluso si tienen factores de pronóstico adverso. El tratamiento se inicia cuando los pacientes exhiben citopenias pronunciadas o los síntomas deterioran la calidad de vida.

No se han publicado resultados de ensayos clínicos en los que se corrobore la superioridad del tratamiento inmediato con inhibidores del receptor de células B o inhibidores BCL2 en comparación con la observación en los pacientes asintomáticos o con afectación mínima.

Antes de dejar de lado la observación o la conducta expectante, se necesitan ensayos clínicos para establecer si los desenlaces mejoran cuando se usan las nuevas terapias biológicas en pacientes asintomáticos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Casper JT: Prognostic features of early chronic lymphocytic leukaemia. International Workshop on CLL. Lancet 2 (8669): 968-9, 1989.
2. Molica S, Giannarelli D, Gentile M, et al.: External validation on a prospective basis of a nomogram for predicting the time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 119 (6): 1177-85, 2013.
3. Kwok M, Oldreive C, Rawstron AC, et al.: Integrative analysis of spontaneous CLL regression highlights genetic and microenvironmental interdependency in CLL. Blood 135 (6): 411-428, 2020.
4. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.
5. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva

Opciones de tratamiento para la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva

A continuación, se indican los regímenes que se consideran abordajes de primera línea en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que presentan progresión sintomática:

• Acalabrutinib.
• Ibrutinib.
• Venetoclax con el uso inicial de obinutuzumab o rituximab.
• Bendamustina y rituximab (BR).
• Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).

Estos abordajes se compararon en varios ensayos clínicos prospectivos. En la mayoría de los pacientes se prefiere un abordaje de tratamiento de primera línea sin quimioterapia, pero esta es preceptiva en los pacientes con enfermedad positiva para del(17p) o una mutación en TP53.[1,2,3,4,5]

Ibrutinib versus fludarabina, ciclofosfamida y rituximab

El ibrutinib es un inhibidor selectivo irreversible de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), una molécula de señalización que participa en la primera parte de la cadena de señalización del receptor de células B.

Evidencia (ibrutinib vs. fludarabina, ciclofosfamida y rituximab):

1. En el ensayo prospectivo y aleatorizado ECOG-E1912 (NCT02048813) se comparó ibrutinib y rituximab con el régimen fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR). Se asignó al azar en una proporción 2:1 a 529 pacientes con LLC que no recibieron tratamiento previo, para recibir ibrutinib y rituximab seguidos de mantenimiento con ibrutinib (354 pacientes) o 6 ciclos de FCR (175 pacientes).[6,7]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,8 años, la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años favoreció al grupo de ibrutinib (95 vs. 89 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,47; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,25–0,89; P = 0,018).[7][Nivel de evidencia A1]
   • En los 281 pacientes con enfermedad sin mutaciones en IgVH, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años favoreció el uso de ibrutinib y rituximab versus el régimen FCR (75 vs. 33 %) (CRI, 0,27; IC 95 %, 0,18−0,41; P < 0,0001). En los 114 pacientes con enfermedad que presentaba mutaciones en IgVH, la tasa de SSP a 5 años también fue significativamente diferente entre los 2 grupos, siendo del 83 % en el grupo de ibrutinib y del 68 % en el grupo de FCR (CRI, 0,27; IC 95 %, 0,11−0,62; P = 0,001).[6,7,8]
   • Aunque la enfermedad residual medible (ERM) indetectable fue inferior al 10 % entre los 12 y 36 meses de seguimiento, los pacientes con ERM detectable no tuvieron una SSP significativamente más precaria (P = 0,14 a los 12 meses, 0,90 a los 24 meses y 0,53 a los 36 meses).[9]

Ibrutinib versus ibrutinib y rituximab versus bendamustina y rituximab

Evidencia (ibrutinib vs. ibrutinib y rituximab vs. bendamustina y rituximab):

1. En un ensayo prospectivo, se asignaron al azar a 547 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo a un grupo de bendamustina y rituximab (BR), un grupo de ibrutinib solo o un grupo de ibrutinib y rituximab.[10]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 38 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 74 % para los pacientes que recibieron el régimen BR. Las tasas fueron significativamente más altas para los pacientes que recibieron ibrutinib solo (87 %; CRI, 0,39; IC 95 %, 0,25–0,58) o ibrutinib y rituximab, (88 %; CRI, 0,38; IC 95 %, 0,25–0,59; P < 0,001).[10][Nivel de evidencia B1]
   • No hubo ninguna diferencia en la SSP de los 2 grupos que recibieron ibrutinib (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,62–1,62; P = 0,49) ni en la SG de todos los grupos.

Ibrutinib versus acalabrutinib

Evidencia (ibrutinib vs. acalabrutinib):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 533 pacientes sin tratamiento previo se comparó los inhibidores de la BTK acalabrutinib e ibrutinib.[11]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 41 meses, el acalabrutinib no fue inferior al ibrutinib, la mediana de SSP fue de 38,4 meses para los pacientes de ambos grupos del ensayo (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,79–1,27).[11][Nivel de evidencia B1]
   • La incidencia de fibrilación auricular de cualquier grado fue menor en los pacientes que recibieron acalabrutinib que en los que recibieron ibrutinib (9,4 vs. 16,0 %, P = 0,02).

Ibrutinib versus rituximab e ibrutinib

Evidencia (ibrutinib vs. rituximab e ibrutinib):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo, participaron 208 pacientes sin tratamiento previo o con enfermedad en recaída. Los pacientes recibieron rituximab e ibrutinib o ibrutinib solo.[12]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, no hubo diferencia en la SSP (86 %; CRI, 1,04; IC 95 %, 0,49−2,20; P = 0,91).[12][Nivel de evidencia B1]

Venetoclax y obinutuzumab versus clorambucilo y obinutuzumab

Evidencia (venetoclax y obinutuzumab vs. clorambucilo y obinutuzumab):

1. En el ensayo prospectivo CLL14 (NCT02242942) se asignaron al azar a 432 pacientes sin tratamiento previo que tenían comorbilidad importante (puntaje de 6 o superior en la Cumulative Illness Rating Scale; mediana de edad, 72 años) para recibir venetoclax (inhibidor muy selectivo de BCL2) y obinutuzumab (anticuerpo monoclonal humano anti-CD20) versus clorambucilo y obinutuzumab.[13]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28,1 meses, la tasa de SSP a 2 años fue significativamente más alta para los pacientes que recibieron venetoclax con obinutuzumab, del 88,2 % (IC 95 %, 83,7‒92,6 %) en comparación con el clorambucilo y obinutuzumab, del 64,1 % (IC 95 %, 57,4‒70,8 %) (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,23‒0,53; P < 0,001).[13][Nivel de evidencia B1]
   • Después de una mediana de seguimiento de 52,4 meses, la tasa de SSP a 4 años para el grupo de venetoclax fue del 74 %, y la ausencia de ERM indetectable en la médula ósea fue del 57 % (<10^-4) versus una tasa de SSP a 3 años para el grupo de clorambucilo del 35,4 % y una ausencia de ERM en la médula ósea del 17 % (CRI, 0,33; IC 95 %, 0,25−0,45; P < 0,0001).[14,15][Nivel de evidencia B1]

Venetoclax y rituximab versus bendamustina y rituximab

Evidencia (venetoclax y rituximab versus bendamustina y rituximab):

1. En el ensayo prospectivo MURANO (NCT02005471) se incluyeron 389 pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento. Los pacientes se asignaron al azar para recibir venetoclax y rituximab (VenR) (venetoclax durante 2 años con rituximab durante los primeros 6 meses) versus bendamustina y rituximab (BR) durante 6 meses.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 24 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 84,9 % para VenR y del 36,3 % para BR (CRI, 0,17; IC 95 %, 0,11–0,25; P < 0,001).[16,17] En una actualización publicada como resumen, al cabo de una mediana de seguimiento de 48 meses, se observó una tasa de SG a 4 años del 85,3 % para VenR y del 66,8 % para BR (CRI, 0,41; IC 95 %, 0,26−0,65; P < 0,0001).[18][Nivel de evidencia A1]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 59,2 meses, la SG a 5 años fue del 82,1 % (76,4–87,8 %) en los pacientes que recibieron VenR y del 62,2 % (54,8–69,6 %) en los pacientes que recibieron BR (P < 0,0001).[19][Nivel de evidencia A1] Para VenR, la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento fue de 57,8 meses (55,1–no estimable).
   • En el 43 % de los pacientes del grupo VenR que alcanzaron una ERM indetectable al final del tratamiento, la mediana de tiempo hasta la conversión a ERM fue de 19,4 meses. La mediana de tiempo desde la conversión a ERM hasta la enfermedad clínica progresiva manifiesta fueron otros 25,2 meses.[19]

Acalabrutinib y obinutuzumab versus acalabrutinib versus clorambucil y obinutuzumab

El acalabrutinib es un inhibidor covalente irreversible y muy selectivo de la BTK que se diseñó para reducir la toxicidad gastrointestinal y el riesgo de fibrilación atrial del ibrutinib.

Evidencia (acalabrutinib y obinutuzumab vs. acalabrutinib vs. clorambucil y obinutuzumab):

1. En el ensayo prospectivo ELEVATE TN (NCT02475681) se incluyeron 535 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo y con comorbilidades (por ejemplo, depuración de creatinina <70 ml/min). Los pacientes se asignaron al azar a 3 grupos: acalabrutinib y obinutuzumab, acalabrutinib solo, o clorambucilo y obinutuzumab.[20]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28 meses, las tasas de SSP a 24 meses fueron del 93 % para el acalabrutinib y el obinutuzumab (CRI, 0,10; IC 95 %, 0,06−0,17; P < 0,0001), del 87 % para el acalabrutinib solo (CRI, 0,20; IC 95 %, 0,13−0,30; P < 0,0001), y del 47 % para el clorambucilo y el obinutuzumab.[20][Nivel de evidencia B1]
   • Hubo una diferencia pequeña pero significativa en las tasas de SSP de los 2 grupos de acalabrutinib (93 vs. 87 % a los 24 meses) a favor de la combinación (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,26−0,95).[20]

Zanubrutinib versus bendamustina y rituximab

Evidencia (zanubrutinib vs. bendamustina y rituximab):

1. En un ensayo prospectivo se incluyeron 590 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo. Los pacientes se asignaron al azar para recibir zanubrutinib, o bendamustina y rituximab (BR).[21]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 26,2 meses, la tasa de SSP a 2 años fue del 85,5 % (80,1–89,6 %) en los pacientes que recibieron zanubrutinib y del 69,5 % (62,4–75,5 %) en los pacientes que recibieron BR (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,28–0,63; P < 0,0001).[21][Nivel de evidencia B1]

Bendamustina y rituximab versus fludarabina, ciclofosfamida y rituximab

Evidencia (bendamustina y rituximab versus fludarabina, ciclofosfamida y rituximab):

1. El German CLL Study Group comparó el uso de bendamustina y rituximab (BR) versus fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC que necesitaban tratamiento.[22]
   • Después de una mediana de seguimiento de 37,1 meses, la mediana de SSP fue mejor para los pacientes que recibieron FCR (55,2 vs. 41,7 meses; CRI, 1,64; IC 90 %, 1,31–2,06, P = 0,001), pero no hubo diferencia en la tasa de SG a 3 años (91 vs. 92 %, no significativa).[22][Nivel de evidencia B1]
   • En los pacientes mayores de 65 años, no hubo ninguna diferencia en la SSP entre los 2 grupos, pero se produjeron más infecciones en el grupo de FCR que en el de BR (infección de grado 3 a 5, 47 vs. 27 %).

Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab

El régimen de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) se usa en pacientes con hipermutación en IgVH.

Evidencia (FCR):

1. En varios ensayos se usó FCR para los pacientes adecuados con mutación en IgVH que necesitaban tratamiento.
   • La tasa de SSP superó el 60 % al cabo de más de 10 años.[23,24,25][Nivel de evidencia C2] No obstante, se observaron recaídas tardías después de 10 años.

Ibrutinib y venetoclax

Evidencia (ibrutinib y venetoclax):

1. En un ensayo de fase II, 80 pacientes sin tratamiento previo, de 65 años o más o que tenían una enfermedad de riesgo alto, recibieron tratamiento con ibrutinib durante 3 meses, seguido de ibrutinib y venetoclax durante 24 meses en total.[26]
   • La tasa de respuesta a 1 año fue del 88 %, la tasa de SSP fue del 98 % (IC 95 %, 94–100 %) y la tasa de SG fue del 99 % (IC 95 %, 96–100 %).[26][Nivel de evidencia C3]
   • La toxicidad de la combinación es similar a la toxicidad de cada medicamento en monoterapia, además se evita el síndrome de lisis tumoral propio del inicio del tratamiento con venetoclax.
   • Las tasas altas de ERM indetectable (<10^-4 en la prueba de citometría de flujo de 8 colores) en sangre periférica (75 %) y en la médula ósea (72 %) no tienen precedente. La importancia clínica de este hallazgo se debe analizar en ensayos prospectivos aleatorizados para establecer los desenlaces clínicos en comparación con el uso de cada medicamento por separado. Esta combinación también se ha probado en el entorno de recaída o resistencia al tratamiento.[27]

En resumen, en estos estudios se estableció el uso del venetoclax con obinutuzumab o rituximab, o el uso del ibrutinib o acalabrutinib como terapia de primera línea en pacientes de LLC que no recibieron tratamiento previo. Una menor tasa de fibrilación auricular tal vez favorece el uso del acalabrutinib frente al ibrutinib. A diferencia del ibrutinib o del acalabrutinib, que se administran de manera continua hasta la recaída, es posible suspender el venetoclax al cabo de 12 meses, y mantener una remisión duradera. Cuando es necesario, el venetoclax, el ibrutinib o el acalabrutinib se administran de nuevo y de manera exitosa. La combinación del venetoclax e ibrutinib o acalabrutinib, o zanubrutinib con obinutuzumab o sin este se debe evaluar en ensayos prospectivos aleatorizados versus el uso en monoterapia de estos fármacos con obinutuzumab o sin este. Varios ensayos provocativos de fase II con estas combinaciones han dado lugar a tasas sin precedentes de enfermedad sin ERM que parecen más duraderas;[26,28,29,30,31] para saber si esto se traduce en un beneficio clínico respecto a un abordaje más secuencial son necesarios ensayos prospectivos aleatorizados. Esta combinación acarrea bastante toxicidad financiera, lo que exige verificación de la superioridad en la eficacia. Estos ensayos justifican aún más el uso de un abordaje sin quimioterapia durante la terapia de primera línea de la LLC en lugar del estándar anterior de usar el régimen BR y el régimen FCR (que probaron ser más eficaces que los regímenes de clorambucilo).

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al.: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 369 (1): 32-42, 2013.
2. O'Brien S, Furman RR, Coutre S, et al.: Single-agent ibrutinib in treatment-naïve and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience. Blood 131 (17): 1910-1919, 2018.
3. O'Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al.: Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 17 (10): 1409-1418, 2016.
4. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 17 (6): 768-78, 2016.
5. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol 36 (19): 1973-1980, 2018.
6. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al.: Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 381 (5): 432-443, 2019.
7. Shanafelt TD, Wang XV, Hanson CA, et al.: Long-term outcomes for ibrutinib-rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood 140 (2): 112-120, 2022.
8. Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al.: Ibrutinib and rituximab provides superior clinical outcome compared to FCR in younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): extended follow-up from the E1912 trial. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-33, 2019.
9. Wang XV, Hanson CA, Tschumper RC, et al.: Measurable residual disease does not preclude prolonged progression-free survival in CLL treated with ibrutinib. Blood 138 (26): 2810-2827, 2021.
10. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al.: Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med 379 (26): 2517-2528, 2018.
11. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al.: Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 39 (31): 3441-3452, 2021.
12. Burger JA, Sivina M, Jain N, et al.: Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 133 (10): 1011-1019, 2019.
13. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al.: Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 380 (23): 2225-2236, 2019.
14. Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al.: Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (9): 1188-1200, 2020.
15. Al-Sawaf O, Zhang C, Lu T, et al.: Minimal Residual Disease Dynamics after Venetoclax-Obinutuzumab Treatment: Extended Off-Treatment Follow-up From the Randomized CLL14 Study. J Clin Oncol 39 (36): 4049-4060, 2021.
16. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 378 (12): 1107-1120, 2018.
17. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al.: Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol 37 (4): 269-277, 2019.
18. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al.: Four-year analysis of Murano study confirms sustained benefit of time-limited venetoclax-rituximab (VenR) in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-355, 2019.
19. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al.: Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 140 (8): 839-850, 2022.
20. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al.: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395 (10232): 1278-1291, 2020.
21. Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al.: Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 23 (8): 1031-1043, 2022.
22. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17 (7): 928-942, 2016.
23. Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al.: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127 (3): 303-9, 2016.
24. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al.: Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 127 (2): 208-15, 2016.
25. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al.: Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 126 (16): 1921-4, 2015.
26. Jain N, Keating M, Thompson P, et al.: Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med 380 (22): 2095-2103, 2019.
27. Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al.: Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol 37 (30): 2722-2729, 2019.
28. Wierda WG, Allan JN, Siddiqi T, et al.: Ibrutinib Plus Venetoclax for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Analysis Results From the Minimal Residual Disease Cohort of the Randomized Phase II CAPTIVATE Study. J Clin Oncol 39 (34): 3853-3865, 2021.
29. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS, et al.: Phase II Study of Combination Obinutuzumab, Ibrutinib, and Venetoclax in Treatment-Naïve and Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 38 (31): 3626-3637, 2020.
30. Soumerai JD, Mato AR, Dogan A, et al.: Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax with minimal residual disease-driven discontinuation in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol 8 (12): e879-e890, 2021.
31. Huber H, Edenhofer S, von Tresckow J, et al.: Obinutuzumab (GA-101), ibrutinib, and venetoclax (GIVe) frontline treatment for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 139 (9): 1318-1329, 2022.

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento

Opciones de tratamiento para la leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento

Es posible administrar de nuevo y en forma secuencial los mismos regímenes que se usan para la terapia de primera línea en los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). Estos regímenes se describen en detalle en la sección sobre el tratamiento de primera línea. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva.

• Ibrutinib con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
• Venetoclax con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
• Acalabrutinib con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
• Bendamustina y rituximab (BR).
• Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).

En el entorno de una recaída, el venetoclax exhibió similaridad en la eficacia y la inocuidad, incluso después del tratamiento previo con ibrutinib o idelalisib (inhibidor de la fosfatidilinositol 3 cinasa [PI3K] δ).[1,2]

Asimismo, en un ensayo publicado como resumen, el ibrutinib y el acalabrutinib exhibieron similaridad en la eficacia y la inocuidad después del antecedente de terapia con venetoclax.[3] La administración en secuencia de estos nuevos fármacos demostró eficacia en el entorno de recaída o resistencia al tratamiento.[4]

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

Las células T autógenas se pueden modificar mediante vectores virales para incorporar un receptor específico del antígeno de células B CD19 y, luego, se administran mediante infusión a pacientes que recibieron tratamiento previo.[5] La respuesta sorprendente, que duró 6 meses, dio lugar a ensayos más grandes a partir de este concepto. En ensayos clínicos en curso se está probando este concepto de usar células T dirigidas a CD19 mediante la administración de células T con CAR genotecnológicos.[6,7,8]

Inhibidores de PI3K

El idelalisib es un fármaco de uso oral que actúa como inhibidor de la isoforma δ de la PI3K, que participa en la secuencia en cadena de señalización del receptor de células B. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos retiró la indicación del idelalisib debido a su toxicidad y ya no está disponible. El duvelisib es un fármaco de uso oral que actúa como inhibidor doble de las isoformas δ y γ de PI3K.[9]

1. En un ensayo prospectivo, 319 pacientes con LLC o linfoma linfocítico pequeño en recaída o resistentes al tratamiento, se asignaron al azar a recibir duvelisib versus ofatumumab.[10]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 24 meses, la mediana de SSP en los pacientes que recibieron duvelisib fue de 13,3 meses, significativamente más prolongada que en los pacientes que recibieron ofatumumab, que fue de 9,9 meses (CRI, 0,52; P < 0,0001).

Lenalidomida

La lenalidomida es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta superiores al 50 % cuando se usa con rituximab o sin este, en pacientes con enfermedad tratada o sin tratar.[11,12,13,14,15,16,17][Nivel de evidencia C3] Al usar este fármaco, se recomiendan abordajes de dosis bajas prolongados y poner atención en la prevención del síndrome de lisis tumoral.[11,18] En los pacientes con LLC todavía no se ha definido la terapia combinada y los efectos tóxicos a largo plazo cuando se usa la lenalidomida (como un aumento de la mielodisplasia, que se observa en los pacientes de mieloma).

Trasplante de médula ósea o de células madre periféricas

En un ensayo prospectivo aleatorizado, 241 menores de 65 años que no recibieron tratamiento previo y que tenían enfermedad en estadio avanzado recibieron una terapia de inducción con un régimen a base de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) seguido de fludarabina.[19] Los pacientes que presentaron una respuesta completa (105 pacientes) se asignaron al azar a recibir un trasplante de células madre (TCM) autógeno u observación, mientras que los otros 136 pacientes se asignaron al azar a recibir una reinducción con dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino, seguida de TCM autógeno o fludarabina con ciclofosfamida (FC). Si bien la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años favoreció el uso de TCM autógeno en los pacientes con respuesta completa, no hubo diferencia de SG en ninguna de las comparaciones aleatorizadas.[19][Nivel de evidencia B1] El trasplante autógeno de médula ósea o de células madre se emplea con poca frecuencia para los pacientes con LLC en recaída.

Los pacientes con factores de pronóstico adverso tienen muchas probabilidades de morir por la LLC. Estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos en los que se emplean dosis altas de quimioterapia e inmunoterapia con TCM de sangre periférica alogénico mielosupresor y no mielosupresor .[20,21,22,23,24,25] Aunque la mayoría de los pacientes que logran una remisión completa luego de un TCM autógeno recaen con el tiempo; la meseta de supervivencia del TCM alogénico indica un efecto adicional de injerto contra leucemia.[25] En una serie (NCT00281983) de 90 pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento que recibieron un TCM alogénico, se notificó una tasa de SG a 6 años del 58 % y una tasa de SSC a 6 años del 38 %. Este grupo incluyó pacientes con los peores factores pronósticos (como una mutación en el gen TP53).[26][Nivel de evidencia C2]

Ofatumumab

El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20.

Evidencia (ofatumumab solo y en combinación con clorambucilo):

1. En un ensayo prospectivo participaron 474 pacientes que recibieron tratamiento previo que alcanzaron una remisión parcial o completa con quimioterapia de segunda o tercera línea. Los pacientes se asignaron al azar a recibir 2 años de terapia de mantenimiento con ofatumumab versus observación.[27]
   • Después de una mediana de seguimiento de 19 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de mantenimiento con ofatumumab a los 29,4 meses versus 15,2 meses (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,38–0,66, P < 0,0001). No hubo ninguna diferencia en la SG.[27][Nivel de evidencia B1]
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 447 pacientes sin tratamiento previo se comparó ofatumumab y clorambucilo con clorambucilo solo.[28]
   • Después de una mediana de seguimiento de 2 años, la mediana de SSP favoreció al grupo de ofatumumab y clorambucilo a los 22,4 meses versus 13,1 meses (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,45–0,72; P = 0,0001). No hubo ninguna diferencia en la SG.[28][Nivel de evidencia B1]

Radioterapia dirigida al campo comprometido

Es posible administrar dosis relativamente bajas de radioterapia para las linfadenopatías que causan problemas por el tamaño o la invasión de órganos adyacentes. Algunas veces la radioterapia dirigida a un área ganglionar o al bazo produce un efecto abscopal (es decir, achicamiento de ganglios linfáticos en sitios no tratados).

Alemtuzumab

El alemtuzumab ya no está a la venta en los Estados Unidos para indicaciones neoplásicas, pero es posible obtenerlo de la compañía farmacéutica para uso compasivo (Lemtrada REMS [Risk Evaluation and Mitigation Strategy] Program).

El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a CD52, exhibe actividad en el entorno de la enfermedad resistente a la quimioterapia, o en pacientes no tratados de riesgo alto que tienen del(17p) o una mutación en TP53.[29,30,31] Cuando se administra en monoterapia, la vía de administración subcutánea se prefiere a la vía intravenosa porque su eficacia es similar, pero con menos efectos adversos, por ejemplo, menos reacciones alérgicas graves según se observó en algunos informes de estudios no aleatorizados.[31,32,33,34,35]

Usado en un régimen combinado, el alemtuzumab subcutáneo y la fludarabina (con ciclofosfamida o sin esta) o el alemtuzumab intravenoso acompañado de alquilantes, produjo demasiada toxicidad infecciosa y mortalidad, sin mejoría compensatoria en la eficacia en 3 ensayos de fase II y en un ensayo aleatorizado.[36,37,38][Nivel de evidencia C3]; [39][Nivel de evidencia B1]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al.: Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 19 (1): 65-75, 2018.
2. Coutre S, Choi M, Furman RR, et al.: Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 131 (15): 1704-1711, 2018.
3. Mato AR, Roeker LE, Eyre TA, et al.: Efficacy of therapies following venetoclax discontinuation in CLL: focus on B-cell receptor signal transduction inhibitors and cellular therapies. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-502, 2019.
4. Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al.: Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol 28 (5): 1050-1056, 2017.
5. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365 (8): 725-33, 2011.
6. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA, et al.: Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells After Failure of Ibrutinib. J Clin Oncol 35 (26): 3010-3020, 2017.
7. Siddiqi T, Soumerai JD, Dorritie KA: Rapid undetectable MRD (uMRD) responses in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) treated with lisocabtagene maraleucel (liso-cel), a CD19-directed CAR T cell product: updated results from Transcend CLL 004, a phase 1/2 study including patients with high-risk disease previously treated with ibrutinib. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): 503, 2019.
8. Frey NV, Gill S, Hexner EO, et al.: Long-Term Outcomes From a Randomized Dose Optimization Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 38 (25): 2862-2871, 2020.
9. Patel K, Danilov AV, Pagel JM: Duvelisib for CLL/SLL and follicular non-Hodgkin lymphoma. Blood 134 (19): 1573-1577, 2019.
10. Flinn IW, Hillmen P, Montillo M, et al.: The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood 132 (23): 2446-2455, 2018.
11. Chen CI, Bergsagel PL, Paul H, et al.: Single-agent lenalidomide in the treatment of previously untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (9): 1175-81, 2011.
12. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.: Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 24 (34): 5343-9, 2006.
13. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al.: Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (11): 5291-7, 2008.
14. Strati P, Keating MJ, Wierda WG, et al.: Lenalidomide induces long-lasting responses in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 122 (5): 734-7, 2013.
15. Wendtner CM, Hillmen P, Mahadevan D, et al.: Final results of a multicenter phase 1 study of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (3): 417-23, 2012.
16. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al.: Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 31 (5): 584-91, 2013.
17. Takahashi K, Hu B, Wang F, et al.: Clinical implications of cancer gene mutations in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with lenalidomide. Blood 131 (16): 1820-1832, 2018.
18. Moutouh-de Parseval LA, Weiss L, DeLap RJ, et al.: Tumor lysis syndrome/tumor flare reaction in lenalidomide-treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 25 (31): 5047, 2007.
19. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al.: Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood 117 (23): 6109-19, 2011.
20. Toze CL, Dalal CB, Nevill TJ, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: outcome in a 20-year cohort. Br J Haematol 158 (2): 174-85, 2012.
21. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007.
22. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008.
23. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008.
24. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008.
25. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al.: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116 (14): 2438-47, 2010.
26. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, et al.: TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 121 (16): 3284-8, 2013.
27. van Oers MH, Kuliczkowski K, Smolej L, et al.: Ofatumumab maintenance versus observation in relapsed chronic lymphocytic leukaemia (PROLONG): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 16 (13): 1370-9, 2015.
28. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al.: Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1873-83, 2015.
29. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al.: Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 23 (13): 2971-9, 2005.
30. Parikh SA, Keating MJ, O'Brien S, et al.: Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2062-8, 2011.
31. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al.: Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol 30 (14): 1647-55, 2012.
32. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al.: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 3994-4001, 2009.
33. Cortelezzi A, Pasquini MC, Gardellini A, et al.: Low-dose subcutaneous alemtuzumab in refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a prospective, single-arm multicentre study. Leukemia 23 (11): 2027-33, 2009.
34. Osterborg A, Foà R, Bezares RF, et al.: Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 23 (11): 1980-8, 2009.
35. Gritti G, Reda G, Maura F, et al.: Low dose alemtuzumab in patients with fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (3): 424-9, 2012.
36. Lin TS, Donohue KA, Byrd JC, et al.: Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final analysis of CALGB 10101. J Clin Oncol 28 (29): 4500-6, 2010.
37. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2085-93, 2011.
38. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, et al.: Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood 119 (22): 5104-10, 2012.
39. Geisler CH, van T' Veer MB, Jurlander J, et al.: Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood 123 (21): 3255-62, 2014.

Evaluación de la enfermedad residual medible fuera del entorno de un ensayo clínico

La enfermedad residual medible (ERM) indetectable (células de leucemia linfocítica crónica [CLL] en muestras aspiradas de sangre periférica o médula ósea, ≤1 × 10^-4) puede confirmarse mediante citometría de flujo o secuenciación de última generación. El logro de una ERM indetectable indica una remisión completa más rigurosa , la cual funcionó como factor pronóstico de la mejora de la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en muchos estudios.[1,2,3,4]

La evaluación de la ERM indetectable se ha convertido en un parámetro estándar para definir las respuestas en todos los ensayos clínicos modernos de LLC. La ERM indetectable tiene valor pronóstico, pero no está clara su condición de marcador predictivo. El valor potencial de las pruebas de ERM en la práctica clínica habitual depende de si se puede utilizar para la toma de decisiones clínicas, como suspender, cambiar o continuar el tratamiento. Para obtener evidencia contundente sobre esta intervención se necesitaría un ensayo clínico aleatorizado prospectivo en el que se use la ERM como un biomarcador predictivo para un grupo que logre una ventaja en la SG en comparación con un grupo de control que no tenga en cuenta el estado de la ERM. Dicha evidencia aún no se ha obtenido. La SSP mejorada en pacientes con LLC no predice de manera directa la SG, similar a los resultados observados en el linfoma folicular y otras neoplasias linfoides de crecimiento lento.

El uso de una terapia de tiempo limitado no es tan valioso en la práctica clínica habitual. Con el uso de terapia de tiempo limitado con venetoclax o la combinación en investigación de venetoclax y un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton se han obtenido respuestas completas, e incluso ERM indetectable, en la mayoría de los pacientes.[1,2,5]

En un ensayo de fase II se usó una combinación de venetoclax e ibrutinib en pacientes con ERM indetectable después de 1 año de tratamiento. Los pacientes se asignaron al azar a terapia de mantenimiento con ibrutinib o interrumpción del tratamiento.[5] Todos los pacientes positivos para ERM siguieron recibiendo ibrutinib. Al cabo de una mediana de seguimiento de 34,4 meses, las tasas de SSP a 1 año fueron del 98 % en los pacientes con ERM indetectable que interrumpieron el tratamiento, del 96 % en los pacientes con ERM indetectable que continuaron recibiendo ibrutinib y del 97 % en los pacientes con ERM positiva que continuaron recibiendo ibrutinib. Todos los pacientes evolucionaron bien a los 12 meses. Conocer el estado de la ERM para indicar la suspensión del tratamiento no influyó en el desenlace.[5] Antes de usar la ERM fuera del entorno de un ensayo clínico, se necesita evidencia concluyente que indique que la ERM es un biomarcador predictivo que puede guiar la toma de decisiones en la práctica clínica.

Referencias:

1. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al.: Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 140 (8): 839-850, 2022.
2. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al.: Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 34 (31): 3758-3765, 2016.
3. Al-Sawaf O, Zhang C, Lu T, et al.: Minimal Residual Disease Dynamics after Venetoclax-Obinutuzumab Treatment: Extended Off-Treatment Follow-up From the Randomized CLL14 Study. J Clin Oncol 39 (36): 4049-4060, 2021.
4. Thompson PA, Srivastava J, Peterson C, et al.: Minimal residual disease undetectable by next-generation sequencing predicts improved outcome in CLL after chemoimmunotherapy. Blood 134 (22): 1951-1959, 2019.
5. Kater AP, Levin MD, Dubois J, et al.: Minimal residual disease-guided stop and start of venetoclax plus ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (HOVON141/VISION): primary analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 23 (6): 818-828, 2022.

Referencias bibliográficas clave para la leucemia linfocítica crónica

Los miembros del Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para la leucemia linfocítica crónica. A continuación, se indican las secciones del sumario en las que se citaron las referencias.

• Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al.: Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 380 (23): 2225-2236, 2019. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva
• Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al.: Four-year analysis of Murano study confirms sustained benefit of time-limited venetoclax-rituximab (VenR) in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-355, 2019.

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva
• Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 378 (12): 1107-1120, 2018. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva
• Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al.: Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 381 (5): 432-443, 2019. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva
• Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al.: Ibrutinib and rituximab provides superior clinical outcome compared to FCR in younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): extended follow-up from the E1912 trial. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-33, 2019.

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva
• Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, et al.: Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology 21 (9): 1188-1200, 2020. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva
• Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al.: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127 (3): 303-9, 2016. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Elección del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
  • Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva

Modificaciones a este resumen (04 / 13 / 2023)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Se actualizaron las estadísticas con el número estimado de casos nuevos y defunciones para 2023 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Se añadió texto sobre un estudio de selección en el que se identificaron 1712 pacientes con linfocitosis monoclonal de células B (LMB). En el 95 % de estos pacientes se encontró recuento bajo de LMB y solo en el 0,58 % de los pacientes la enfermedad progresó a una neoplasia maligna linfoide (se citó a Slager et al. como referencia 19).

Se añadió texto sobre la presentación de las características genómicas de pacientes sintomáticos y asintomáticos con leucemia de linfocitos granulares grandes (se citó a Cheon et al. como referencia 31).

Se añadió texto para indicar que los modelos pronósticos para la leucemia linfocítica crónica (LLC), incluso el índice pronóstico internacional para la LLC (LLC-IPI) que se usa a menudo, es posible que estén desactualizados debido al uso de terapias de primera línea muy efectivas, como los inhibidores de BCL2 y los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (se citó a Kreuzberger et al. como referencia 66). También se añadió texto para indicar que será necesario revalidar dichos modelos.

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva

Se revisó el texto sobre los regímenes que se consideran abordajes de primera línea para los pacientes con LLC que presentan progresión sintomática.

Se revisó el texto sobre los resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado en el que se comparó ibrutinib y rituximab con el régimen fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) (se citó a 2022 Shanafelt et al. como referencia 7).

Se revisó el texto sobre los resultados del ensayo MURANO en el que se evaluó venetoclax y rituximab versus bendamustina y rituximab (BR) para incluir las tasas de supervivencia general a 5 años, la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento, la mediana de tiempo hasta la conversión a enfermedad residual medible (ERM), y la mediana de tiempo desde la conversión a ERM hasta la enfermedad clínica progresiva manifiesta (se citó a Seymour et al. como referencia 19 y un nivel de evidencia A1).

Se añadió Zanubrutinib versus bendamustina y rituximab como una nueva subsección.

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento

Se añadió Frey et al. como referencia 8.

Evaluación de la enfermedad residual medible fuera del entorno de un ensayo clínico

Se añadió como una sección nueva.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este sumario del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

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El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
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Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica es:

• Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-llc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

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Última revisión: 2023-04-13