Conoce sobre los beneficios médicos, dentales, de farmacia y voluntarios que tu empleador puede ofrecer.
Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.
Cerca del 20 % de las leucemias infantiles son de origen mieloide y corresponden a un grupo de neoplasias malignas hematopoyéticas.[
Las características generales de las leucemias mieloides y otras neoplasias malignas mieloides se describen a continuación:
Para obtener más información sobre la MAT y la leucemia mieloide del síndrome de Down, consultar Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez.
La presencia de una anomalía cariotípica en una médula hipocelular es indicativa de una neoplasia mielodisplásica y se debe anticipar una transformación a LMA. Por lo general, los pacientes con neoplasias mielodisplásicas se derivan para un trasplante de células madre antes de la transformación a LMA.
Si un paciente con neoplasia mielodisplásica tiene una mutación genética definitoria común que se observa en la LMA, el médico debe tener en cuenta que, a pesar de la proporción relativamente baja de blastocitos, el niño debe recibir un tratamiento similar a aquellos con proporciones de blastocitos del 20 % o más.
En los niños con síndrome de Down menores de 4 años, el hallazgo de una neoplasia mielodisplásica puede indicar una presentación temprana de una LMA típica, y los pacientes se deben tratar con regímenes que se usan para la LMA del síndrome de Down.
Para obtener más información, consultar Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas infantiles.
La LMMJ se manifiesta de forma característica con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea, junto con un recuento elevado de glóbulos blancos (GB) y un aumento de monocitos circulantes.[
Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil.
La LMC es una panmielopatía clonal que afecta todos los linajes de células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede estar muy elevado, la médula ósea no exhibe un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La causa de la LMC es la presencia del cromosoma Filadelfia, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL1.
Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia mieloide crónica infantil.
Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas, como la policitemia vera, la mielofibrosis primaria y la trombocitosis esencial, son muy infrecuentes en los niños.
Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil.
Referencias:
Factores de riesgo de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides
Ciertas anomalías genéticas (síndromes de predisposición al cáncer) se relacionan con la formación de la leucemia mieloide aguda (LMA) y otras neoplasias malignas mieloides (mielógenas). Estos síndromes hereditarios o familiares se reconocen como una categoría distintiva en la 5ª edición de la clasificación de tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Además, hay varias afecciones adquiridas que aumentan el riesgo de presentar LMA y otras neoplasias malignas mieloides (categorizadas a continuación). Estas afecciones hereditarias y adquiridas pueden inducir leucemogénesis a través de mecanismos que incluyen desequilibrios o inestabilidad cromosómica, defectos en la reparación del DNA, alteración del receptor de citocinas o activación de la vía de transducción de señales, y alteración de la síntesis de proteínas.[
Síndromes hereditarios
También está en estudio la susceptibilidad genética no sindrómica a la LMA y otras neoplasias malignas mieloides. Por ejemplo, la homocigosidad para un polimorfismo específico de IKZF1 se relacionó con un aumento del riesgo de LMA.[
En la 5ª edición del sistema de clasificación de la OMS se clasifican las neoplasias malignas mieloides con predisposición germinal de la siguiente manera:[
Hay una tasa alta de concordancia de leucemia en gemelos idénticos. Sin embargo, se cree que este hallazgo no se relaciona con el riesgo genético, sino con la circulación compartida y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro durante el desarrollo fetal.[
Referencias:
Sistema de clasificación FAB para la leucemia mieloide aguda infantil
El primer sistema de clasificación integral (morfológica e histoquímica) de la leucemia mieloide aguda (LMA) lo formuló el French-American-British (FAB) Cooperative Group.[
Los subtipos principales de LMA son los siguientes:
Otros subtipos de LMA muy infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.
Aunque la clasificación FAB fue reemplazada por la clasificación de la OMS descrita a continuación, sigue siendo importante como base de la subcategoría de LMA de la OMS, definida por diferenciación. La LMA, definida por diferenciación, se usa para pacientes cuya LMA no cumple con los criterios de clasificación de las categorías actuales y nuevas (recién descubiertas por características citogenéticas o moleculares específicas) de neoplasias mielodisplásicas o de LMA relacionada con el tratamiento.
Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda infantil
En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo en el que se incorporó información citogenética de utilidad diagnóstica y que se correlaciona de forma más confiable con los desenlaces. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A (MLL), que en conjunto constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recurrentes. En este sistema de clasificación, también se disminuyó del 30 % al 20 % el porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea exigido para el diagnóstico de la LMA. Además, se aclaró que los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes no necesitan cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que tienen una LMA.[
En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas relacionadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones génicas específicas (CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[
En 2016, y de nuevo en 2022, la clasificación de la OMS se sometió a revisiones para incluir más información sobre los biomarcadores de leucemia, que son importantes para el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de la leucemia.[
Clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud de 2022 (5.ª edición)
La primera clasificación de tumores pediátricos de la OMS también se publicó en 2022. Esta se centra en un abordaje de varios niveles para la clasificación de la LMA, que abarca múltiples parámetros clínicopatológicos y busca una base genética para la clasificación de la enfermedad siempre que sea posible.[
| Categoría diagnóstica | Prevalencia aproximada en los casos pedíátricos de leucemia mieloide aguda |
|---|---|
| a Adaptación de Pfister et al.[ |
|
| b Translocación cromosómica críptica. | |
| Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22),RUNX1::RUNX1T1 | 13–14 % |
| Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13,1;q22);CBFB::MYH11 | 4–9 % |
| Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q24,1;q21,2);PML::RARA | 6–11 % |
| Leucemia mieloide aguda con reordenamiento deKMT2A | 25 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34,1);DEK::NUP214 | 1,7 % |
| Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26);GATA2,RPN1::MECOM | <1 % |
| Leucemia mieloide aguda con fusión deETV6 | 0,8 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(8;16)(p11,2;p13,3);KAT6A::CREBBP | 0,5 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(1;22)(p13,3;q13,1);RBM15::MRTFA (MKL1) | 0,8 % |
| Leucemia mieloide aguda conCBFA2T3::GLIS2(inv(16)(p13q24))b | 3 % |
| Leucemia mieloide aguda con fusión deNUP98b | 10 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(16;21)(p11;q22);FUS::ERG | 0,3–0,5 % |
| Leucemia mieloide aguda con mutación enNPM1 | 8 % |
| Leucemia mieloide aguda con mutación bZIP enCEBPA | 5 % |
Evaluación histoquímica
Es fundamental distinguir la LMA de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) porque el tratamiento de estas dos enfermedades difiere mucho en los niños. Las tinciones histoquímicas especiales que se aplican a las muestras de médula ósea de los niños con leucemia aguda a veces son útiles para confirmar el diagnóstico. Las tinciones que se usan más a menudo y que presentan positividad variable para la LMA son la mieloperoxidasa, las esterasas inespecíficas y el negro Sudán B, mientras que la reacción del ácido peryódico de Schiff suele ser positiva para la LLA, la LMA M6 (LEA), y en forma ocasional, para los subtipos de la FAB M4 y M5. En la mayoría de los casos, el patrón de estas tinciones histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LLA. Sin embargo, las tinciones histoquímicas se han reemplazado en su mayoría por la inmunofenotipificación por citometría de flujo con fines diagnósticos.
Evaluación inmunofenotípica
El uso de anticuerpos monoclonales mediante citometría de flujo para determinar los antígenos de la superficie celular de las células de LMA es ahora la herramienta principal para diagnosticar la LMA. En el momento del proceso diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos de cada linaje que detectan los antígenos celulares de la LMA, junto con un conjunto de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias agudas de linaje ambiguo. La expresión de diversas proteínas CD que se consideran relativamente específicas de cada linaje de LMA son CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A.
Los antígenos relacionados con el linaje linfocítico B CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 se presentan en el 10 % al 20 % de los casos de LMA, pero a menudo estos casos no expresan la inmunoglobulina monoclonal de superficie ni las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática. De manera similar, los antígenos relacionados con el linaje linfocítico T CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en el 20 % al 40 % de los casos de LMA.[
La inmunofenotipificación también puede ser útil para distinguir los siguientes subtipos de LMA según la clasificación de la FAB:
Clasificación de la OMS para las leucemias agudas de linaje mixto o ambiguo (5.ª edición)
Menos del 5 % de los casos de leucemia aguda en niños son de linaje ambiguo y expresan características de linaje mieloide y linfoide.[
Para el grupo de leucemias agudas que tienen características de LMA y LLA, que se conoce como leucemias agudas de linaje ambiguo, el sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2.[
Es posible que se observen leucemias de fenotipo mixto en distintas presentaciones; por ejemplo, las siguientes:
Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[
En un estudio retrospectivo grande del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se demostró que el tratamiento inicial con un régimen de tipo LLA se relacionó con un desenlace superior en comparación con el régimen de tipo LMA o regímenes combinados de LLA y LMA, en especial, en los casos positivos para CD19 o que expresaban otro antígeno linfoide. En este estudio, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera remisión completa (RC) no fue beneficioso, con la posible excepción de los casos con hallazgos morfológicos de enfermedad persistente en la médula ósea (≥5 % de blastocitos) después del primer mes de tratamiento.[
| a Crédito: Khoury, J.D., Solary, E., Abla, O. et al The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leucemia 36, 1703–1719 (2022). |
|
| Leucemia aguda de linaje ambiguo con anomalías genéticas definitorias | |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto con fusiónBCR::ABL1 | |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto con reordenamiento deKMT2A | |
| Leucemia aguda de linaje ambiguo con otras alteraciones genéticas definidas: | |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto con reordenamiento deZNF384 | |
| Leucemia aguda de linaje ambiguo con reordenamiento deBCL11B | |
| Leucemia aguda de linaje ambiguo definida mediante inmunofenotipificación | |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto B o mieloide | |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto T o mieloide | |
| Leucemia aguda de fenotipo mixto, tipos poco frecuentes | |
| Leucemia aguda de linaje ambiguo, sin otra indicación | |
| Leucemia aguda indiferenciada | |
| Linaje | Criterio |
|---|---|
| a Crédito: Khoury, J.D., Solary, E., Abla, O. et al The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leucemia 36, 1703–1719 (2022). |
|
| b La intensidad de CD19 supera en parte el 50 % de las células B progenitoras normales en la citometría de flujo. | |
| c La intensidad de CD19 no supera el 50 % de las células B progenitoras normales en la citometría de flujo. | |
| d Siempre que no se esté considerando el linaje T; de lo contrario, no se puede usar CD79a. | |
| e Se usa el anticuerpo anti-CD3 de cadena ε. | |
| Linaje B | |
| Expresión intensa de CD19b, o | También expresión intensa de 1 o más de las siguientes proteínas: CD10, CD22 o CD79ad |
| Expresión débil de CD19c | También expresión intensa de 2 o más de las siguientes proteínas: CD10, CD22 o CD79ad |
| Linaje T | |
| CD3 (citoplasmático o superficial)e | La intensidad en parte supera el 50 % de la concentración de células T maduras mediante citometría de flujo o prueba inmunocitoquímica positiva con reactivo de cadena no ζ |
| Linaje mieloide | |
| Mieloperoxidasa, o | La intensidad en parte supera el 50 % de la concentración de neutrófilos maduros |
| Diferenciación monocítica | Expresión de 2 o más de las siguientes proteínas: esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima |
Características genómicas de la leucemia mieloide aguda
Características citogenéticas y moleculares de la leucemia mieloide aguda
En los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) se hacen análisis genéticos de los blastocitos leucémicos (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[
A partir de la caracterización molecular integral de la LMA en niños y adultos se demostró que es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[
En la 5ª edición (2022) de la clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS), así como en la clasificación inaugural de tumores pediátricos de la OMS, se hace hincapié en un abordaje de varios niveles para la clasificación de la LMA. Estas clasificaciones consideran numerosos parámetros clínicopatológicos y buscan una base genética para la clasificación de la enfermedad siempre que sea posible.[
Además de las anomalías citogenéticas y moleculares que ayudan al diagnóstico de la LMA, de acuerdo a la OMS, hay otras entidades que, aunque no definen una enfermedad, tienen importancia pronóstica para la LMA en pediatría. Todas las anomalías pronósticas, tanto las caracterizadas por la OMS como las otras anomalías, se han agrupado de acuerdo con su relación con un pronóstico favorable o desfavorable, según lo definen los ensayos clínicos contemporáneos del Children's Oncology Group (COG). Estas entidades se resumen a continuación. Después de la descripción de cada entidad se brinda información sobre las otras características citogenéticas, moleculares y fenotípicas que se relacionan con la LMA en pediatría; sin embargo, es posible que estas características adicionales ya no se usen para la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento.
Si bien la fusión t(15;17) que da origen al producto génico LMP::RARA se considera una lesión que define el riesgo de LMA en pediatría, esta se analiza en Leucemia promielocítica aguda infantil dada su relación con la leucemia promielocítica aguda.
| Categoría diagnóstica | Prevalencia aproximada en la leucemia mieloide aguda en pediatría |
|---|---|
| a Adaptación de Pfister et al.[ |
|
| b Translocación cromosómica críptica. | |
| Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22);RUNX1::RUNX1T1 | 13–14 % |
| Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13,1;q22);CBFB::MYH11 | 4–9 % |
| Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q24,1;q21,2);PML::RARA | 6–11 % |
| Leucemia mieloide aguda con reordenamiento deKMT2A | 25 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34,1);DEK::NUP214 | 1,7 % |
| Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26);GATA2,RPN1::MECOM | <1 % |
| Leucemia mieloide aguda con fusión deETV6 | 0,8 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(8;16)(p11,2;p13,3);KAT6A::CREBBP | 0,5 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(1;22)(p13,3;q13,1);RBM15::MRTFA (MKL1) | 0,8 % |
| Leucemia mieloide aguda conCBFA2T3::GLIS2(inv(16)(p13q24))b | 3 % |
| Leucemia mieloide aguda con fusión deNUP98b | 10 % |
| Leucemia mieloide aguda con t(16;21)(p11;q22);FUS::ERG | 0,3–0,5 % |
| Leucemia mieloide aguda con mutación enNPM1 | 8 % |
| Leucemia mieloide aguda con mutación bZIP enCEBPA | 5 % |
A continuación se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante, se incluye la nomenclatura de la 5ª edición de la clasificación de la OMS para cada entidad.
Anomalías relacionadas con un pronóstico favorable
Las anomalías citogenéticas o moleculares relacionadas con un pronóstico favorable según los subtipos de leucemia mieloide aguda son las siguientes:
Los casos de fusiones CBFB::MYH11 o RUNX1::RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias características; las mutaciones secundarias tipo CBFB::MYH11 se restringen sobre todo a genes que activan la señalización de receptores tirosina–cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[
Si bien se observan mutaciones en KIT en ambos subconjuntos de LMA CBF, otras mutaciones secundarias tienden a agruparse con una de las dos fusiones. Por ejemplo, los pacientes con fusiones RUNX1::RUNX1T1 también tienen mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y en los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y ASXL2, así como las mutaciones en los componentes del complejo de la cohesina, son poco frecuentes en los casos de leucemia y fusiones CBFB::MYH11.[
Los estudios de LMA en niños indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en comparación con los casos de adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[
Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.
Teniendo en cuenta estos hallazgos en los casos pediátricos de LMA con mutación en CEBPA, la presencia de una mutación bZip sola confiere un pronóstico favorable. Sin embargo, es importante destacar que hay un pequeño subconjunto de pacientes con LMA y mutación en CEBPA que tienen desenlaces menos favorables. En particular, las mutaciones en CSF3R se presentan en el 10 % al 15 % de los pacientes con LMA y mutación en CEBPA. Las mutaciones en CSF3R se relacionan con un aumento del riesgo de recaída, pero sin consecuencias en la SG.[
Aunque no es común, un pequeño porcentaje de niños con LMA y mutación en CEBPA tienen una mutación germinal subyacente. En pacientes con diagnóstico reciente de una LMA con mutación en ambos alelos de CEBPA, se debe considerar el análisis de la línea germinal además de las preguntas habituales sobre la historia familiar, porque se ha notificado que del 5 % al 10 % de estos pacientes tiene una anomalía germinal en CEBPA que les confiere un mayor riesgo de neoplasias malignas.[
Anomalía citogenética relacionada con un pronóstico variable: Reordenamientos del genKMT2A(MLL)
La 5ª edición (2022) de la clasificación de tumores hematolinfoides de la OMS incluye una categoría diagnóstica de LMA con reordenamientos de KMT2A. No se enumeran los genes específicos que conforman estas translocaciones porque hay más de 80 genes que forman parejas de fusión con KMT2A.[
Anomalías citogenéticas y moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable
A continuación se describen las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable. Algunas de estas son alteraciones que definen el tipo de leucemia mieloide aguda y que se mantienen durante todo el curso de la enfermedad del paciente. Otras entidades que se describen a continuación son alteraciones secundarias (por ejemplo, alteraciones en FLT3). Aunque estas alteraciones secundarias no causan la enfermedad por sí solas, son capaces de promover la proliferación y supervivencia celular de las leucemias que se originan por alteraciones genéticas primarias.
Así mismo, se pueden detectar anomalías que afectan MECOM en algunos casos de LMA con otras anomalías de 3q (por ejemplo, t(3;21)(26,2;q22)). La fusión RUNX1::MECOM también se relaciona con un pronóstico precario.[
La LMA t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, en particular en aquellos que no se someten a un TCMH alogénico.[
En un estudio de aproximadamente 2000 niños con LMA, se identificó la fusión CBFA2T3::GLIS2 en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años. Todos los casos observados en niños fueron en menores de 3 años.[
La fusión génica NUP98::NSD1, que a menudo es críptica en el análisis citogenético, es el resultado de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[
Una translocación críptica en el análisis citogenético, t(11;12)(p15;p13), produce la fusión génica NUP98::KDM5A.[
En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[
La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes.[
En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales son específicas de pacientes pediátricos.[
Anomalías citogenéticas o moleculares adicionales que quizás tengan importancia pronóstica
En esta sección se incluyen anomalías citogenéticas o moleculares que se observan en el momento del diagnóstico y que no afectan la estratificación del riesgo de la leucemia mieloide aguda (LMA), pero que pueden tener importancia pronóstica.
En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[
En un estudio de niños con LMA, se observaron mutaciones en RUNX1 en 11 de 503 pacientes (cerca del 2 %). De los 11 pacientes, 6 con LMA y mutación en RUNX1 no alcanzaron la remisión y la tasa de SSC a 5 años fue del 9 %, lo que indica que la mutación en RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[
En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos.[
En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, la mutación en WT1 se encontraba sobrerrepresentada, en comparación con una cohorte que alcanzó la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[
Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son infrecuentes en la LMA del entorno pediátrico; se presentan en un 0 % a un 4 % de los casos.[
También se observan mutaciones activadoras de CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[
Referencias:
Criterios diagnósticos
La leucemia mieloide aguda (LMA) infantil se diagnostica cuando la médula ósea tiene un 20 % o más de blastocitos, o cuando hay un porcentaje de blastocitos más bajo, pero la evaluación molecular revela una anomalía genética que define la LMA.[
Se considera que la leucemia ya está diseminada por el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que presentan al inicio una leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos o mieloides). Estos niños manifestarán una LMA en los siguientes meses o años si no reciben quimioterapia sistémica. Es posible que la LMA invada tejidos no hematopoyéticos (extramedulares) como las meninges, el parénquima encefálico, los testículos, los ovarios o la piel (leucemia cutánea). La leucemia extramedular es más común en lactantes que en niños de más edad con LMA.[
Sarcoma granulocítico o cloroma
El sarcoma granulocítico (cloroma) describe la acumulación extramedular de células leucémicas. Estas acumulaciones pueden ser la única manifestación de una leucemia, aunque esto es infrecuente. En una revisión de tres estudios de LMA dirigidos por el antiguo Children's Cancer Group, menos del 1 % de los pacientes tenían un sarcoma granulocítico aislado, y el 11 % tenían sarcoma granulocítico con enfermedad en la médula ósea en el momento del diagnóstico.[
Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento actual para la LMA.[
En un estudio de 1459 niños con diagnóstico reciente de LMA, se encontró que la supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico en el sistema nervioso central (SNC) fue mejor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad en la médula ósea y sarcoma granulocítico en otros sitios, y que la de los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[
El compromiso del SNC a menudo se describe como enfermedad extramedular y se incluye en los resúmenes generales de la enfermedad extramedular. Sin embargo, tiene una repercusión pronóstica distinta y requiere cambios en el tratamiento. Por lo tanto, se analiza en detalle en las secciones sobre el pronóstico y el tratamiento.
Criterios de remisión
El primer objetivo en el tratamiento de la LMA es erradicar todas las pruebas identificables de leucemia; esto también se conoce como remisión completa (RC).
En los Estados Unidos, la RC se ha definido de forma tradicional mediante criterios morfológicos como los siguientes:
Para la LMA se emplean otras definiciones de remisión de acuerdo con las características morfológicas debido a que la quimioterapia intensiva causa una mielodepresión prolongada. Estas definiciones incluyen la RC con recuperación incompleta de plaquetas (RCp) y la RC con recuperación incompleta de la médula (por lo general, del recuento absoluto de neutrófilos) (RCi). Aunque el uso de la RCp indica una respuesta importante desde el punto de vista clínico, la definición tradicional de RC sigue siendo el criterio de referencia porque los pacientes en RC presentaron una mayor probabilidad de sobrevivir por más tiempo que aquellos en RCp.[
El logro de una médula ósea hipoplásica (usando criterios morfológicos) suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, excepto en el subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]). En la LPA, a menudo no es necesaria una fase de médula hipoplásica antes de lograr la remisión. Además, la recuperación temprana de la médula en cualquier subtipo de LMA quizá sea difícil de diferenciar de una leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares facilita esta diferenciación. Es imprescindible la correlación de los recuentos de células sanguíneas y el estado clínico antes de emitir el dictamen definitivo de los resultados de las observaciones iniciales en la médula ósea en la LMA.[
Además de las características morfológicas, se usan métodos más precisos (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [PCR-RT]) con el fin de evaluar la respuesta. Se ha demostrado que estos métodos tienen más importancia pronóstica que las características morfológicas. Para obtener más información sobre estas metodologías, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos.
Abordaje de tratamiento
El componente principal del abordaje terapéutico es la administración sistémica de quimioterapia combinada. Se están probando abordajes que incluyen estratificación por grupos de riesgo y terapias dirigidas de tipo biológico con el fin de mejorar el tratamiento antileucémico sin afectar el tejido sano. El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la médula ósea y la enfermedad sistémica.
El tratamiento del SNC, por lo general con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos pediátricos de tratamiento de la LMA; no obstante, hasta el momento no se ha observado que contribuya de manera directa a mejorar la supervivencia. Los pacientes no necesitan irradiación del SNC, ni como profilaxis ni para quienes exhiben al inicio leucemia en el líquido cefalorraquídeo que desaparece después de la quimioterapia intratecal o sistémica.
Por lo general, el tratamiento se divide en las dos fases siguientes:
Terapia de inducción
La terapia de inducción suele incluir varios (por lo general, 2–4) ciclos de quimioterapia intensiva. En el pasado, a menudo se administraban 4 ciclos de quimioterapia que correspondían al curso de inducción completo. En los protocolos contemporáneos se han combinado los 2 primeros ciclos y los 2 últimos ciclos para administrar 2 ciclos más intensivos como inducción general, lo que ha mejorado la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG).
Terapia de posremisión
Es posible que el tratamiento posterior a la remisión incluya un número variado de cursos de quimioterapia intensiva o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Por ejemplo, el Children's Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) usan regímenes de quimioterapia similares que consisten en 2 cursos de quimioterapia de inducción, seguidos de otros 2 a 3 cursos de quimioterapia de intensificación.[
La quimioterapia de mantenimiento ya no forma parte de los protocolos pediátricos para la LMA porque en dos ensayos clínicos aleatorizados no se observó un beneficio de esta terapia cuando se administró después de la quimioterapia intensiva contemporánea.[
Es fundamental vigilar la presencia de complicaciones agudas y a largo plazo en los niños con LMA. Los abordajes contemporáneos de tratamiento de la LMA por lo general se vinculan con mielodepresión prolongada y grave con complicaciones relacionadas. Los niños con LMA deben recibir una atención dirigida por oncólogos pediatras en centros oncológicos u hospitales con instalaciones apropiadas para brindar cuidados de apoyo (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; cuidados intensivos pediátricos; servicios de apoyo emocional y del desarrollo). A medida que se mejoran los cuidados médicos de apoyo, las muertes por causas tóxicas constituyen una proporción menor de los fracasos terapéuticos iniciales en comparación con el pasado.[
En la actualidad los niños que reciben tratamiento por una LMA viven más y necesitan una vigilancia minuciosa de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, que a veces persisten o se presentan meses o años después del tratamiento. Las dosis acumuladas altas de antraciclinas requieren vigilancia a largo plazo del funcionamiento cardíaco. El uso de algunas modalidades, como la irradiación corporal total con TCMH, ha disminuido debido al riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, formación de cataratas y neoplasias malignas secundarias.[
Pronóstico y factores pronósticos
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[
En la mayoría de las comparaciones contemporáneas también se observa una mejora de las tasas de SG durante las últimas tres décadas en los niños con LMA; las tasas de supervivencia a 5 años están en el intervalo del 55 % al 70 %.[
Los factores pronósticos de la LMA infantil se clasifican de la siguiente manera:
Factores pronósticos relacionados con las características del paciente
Si bien el desenlace de los lactantes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) sigue siendo inferior al de los niños de más edad, el desenlace de los lactantes (<12 meses) con LMA es similar al de los niños de más edad cuando se tratan con regímenes estándar de LMA.[
Factores pronósticos relacionados con las características de la leucemia
En un estudio retrospectivo de pacientes con subtipo M7 sin síndrome de Down que tenían muestras disponibles para análisis molecular, la presencia de anomalías genéticas específicas (CBFA2T3::GLIS2 [cryptic inv(16)(p13q24)], NUP98::KDM5A, t(11;12)(p15;p13), reordenamientos de KMT2A [MLL], monosomía 7) se relacionaron con un desenlace significativamente más precario que en otros pacientes con M7.[
En los ensayos del COG (como el AAML03P1 [NCT00070174], el AAML0531 [NCT00372593] y el AAML1031 [NCT01371981]) se usó una versión modificada de las definiciones de enfermedad en el SNC para efectos del tratamiento, con una clasificación dicotómica de los pacientes según el resultado positivo o negativo para enfermedad en el SNC. El grupo que obtuvo un resultado positivo para la enfermedad en el SNC abarcó a todos los pacientes con blastocitos en la prueba de citocentrífuga (con independencia de los GB en el LCR) salvo que presentaran más de 100 GR/μl en el LCR. Los pacientes con 100 GR/μl en el LCR se clasificaban en el grupo de resultado positivo para la enfermedad en el SNC si la proporción de GB/GR en el LCR era mayor o igual al doble de la proporción en sangre periférica. En los estudios del COG, los desenlaces en el SNC se analizaron utilizando las definiciones más tradicionales de SNC1, SNC2 y SNC3.[
La enfermedad SNC2 se observó en cerca del 13 % al 16 % de los niños con LMA y la enfermedad SNC3 se observó en alrededor del 11 % al 17 % de los niños con LMA.[
Si bien el compromiso del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no se correlaciona con la SG en la mayoría de los estudios, en un análisis del COG de niños con LMA inscritos entre 2003 y 2010 en dos ensayos consecutivos e idénticos sobre el tratamiento de base, se encontró que el compromiso del SNC, en especial, el estado SNC3, se relacionó con desenlaces inferiores; incluso en la tasa de RC, la SSC, la supervivencia sin enfermedad (SSE), y un aumento del riesgo de recaída con compromiso del SNC.[
Factores pronósticos relacionados con la respuesta terapéutica
Abordajes moleculares para evaluar la ERM en la LMA: los abordajes moleculares (por ejemplo, el uso de RT-PCR cuantitativa) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA en pacientes pediátricos y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. En los resultados se observó lo siguiente:
Métodos citométricos de flujo: la citometría de flujo se ha utilizado para constatar la ERM y sirve para detectar los blastocitos leucémicos a partir de la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales.
Sistemas de clasificación de riesgo
Varios grupos cooperativos han usado la clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en los ensayos clínicos de niños con LMA. En el COG, un abordaje relativamente reciente es clasificar las opciones terapéuticas a partir de los factores de riesgo de los pacientes que no tienen LPA ni síndrome de Down.
La clasificación en su mayor parte se obtuvo de manera directa de las observaciones de SSC y SG del ensayo MRC AML 10.[
A continuación se presentan los ensayos del COG en los que se usa un sistema de clasificación de riesgo para estratificar las opciones de tratamiento:
Cuando los factores de riesgo se contradecían entre sí, se usó el siguiente cuadro basado en la evidencia (consultar el Cuadro 5).
| Evaluación de riesgo: | Riesgo bajo | Riesgo alto | |||
|---|---|---|---|---|---|
| | Grupo de riesgo bajo 1 | Grupo de riesgo bajo 2 | Grupo de riesgo alto 1 | Grupo de riesgo alto 2 | Grupo de riesgo alto 3 |
| ITD = duplicaciones internas en tándem. | |||||
| a Los grupos se basan en la combinación de factores de riesgo que se encuentran en cualquier paciente individual. | |||||
| b La letra ennegrita indica el factor de riesgo dominante para la asignación del grupo de riesgo. | |||||
| c NPM1,CEBPA, t(8;21), inv(16). | |||||
| d"Cualquiera" indica cualquier estado y, por lo tanto, la presencia o ausencia del marcador o el estado de enfermedad residual mínima no afecta la clasificación de riesgo en el grupo de riesgo particular. | |||||
| e Monosomía 7, monosomía 5, del(5q). | |||||
| Proporción alélica deFLT3ITD | Baja o negativa | Baja o negativa | Alta | Baja o negativa | Baja o negativa |
| Marcadores moleculares de riesgo favorablec | Presentes | Ausentes | Cualquierad | Ausentes | Ausentes |
| Marcadores citogenéticos de riesgo desfavorablee | Cualquierad | Ausentes | Cualquierad | Presentes | Ausentes |
| Enfermedad residual mínima | Cualquierad | Negativa | Cualquierad | Cualquierad | Positiva (presente) |
Al grupo de pacientes de riesgo alto se les recomendó recibir un trasplante del donante más apropiado disponible después de lograr la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo se les indicó someterse a un trasplante en caso de recaída.[
En el ensayo del COG AAML1831 (NCT04293562) para pacientes con LMA recién diagnosticada se usa un sistema de estratificación del riesgo más complejo. Este sistema incorpora más lesiones genéticas en el grupo de riesgo alto y se basa en el uso de la ERM como marcador pronóstico sólido.[
Los factores de riesgo que se usan para la estratificación varían según los grupos de ensayos clínicos cooperativos de niños y adultos. La repercusión pronóstica de determinado factor de riesgo es posible que varíe según la terapia de base que se use. Otros grupos cooperativos pediátricos usan solo algunos o todos estos factores; por lo general, eligen los factores de riesgo que se han podido reproducir en múltiples ensayos clínicos y, a veces, incluyen otros factores de riesgo que ya usaron antes en su propio abordaje de estratificación de grupos de riesgo.
Referencias:
El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[
Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[
Referencias:
A continuación se analizan los principios generales del tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA). Para obtener información sobre el tratamiento de los niños con síndrome de Down, consultar Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez. Para obtener información sobre el tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA), consultar Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda infantil.
Terapia de inducción
Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA producen tasas de remisión completa (RC) del 85 % al 90 %.[
Las opciones de tratamiento para los niños con LMA durante la fase de inducción son las siguientes:
Quimioterapia
Los regímenes de terapia de inducción que se usan con frecuencia en los niños con LMA incluyen citarabina y antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[
Evidencia (régimen de quimioterapia de inducción):
La antraciclina que se ha usado con mayor frecuencia en los regímenes de inducción para los niños con LMA es la daunorrubicina,[
Evidencia (daunorrubicina vs. otras antraciclinas):
Aunque la combinación de una antraciclina y citarabina es la base de la terapia inicial de inducción estándar para adultos y niños, hay evidencia de que se pueden usar otros fármacos para reducir el uso de antraciclinas cuando sea necesario.
Evidencia (régimen de inducción con reducción de antraciclina):
La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891, se demostró que la terapia de inducción de programación intensa (cursos de tratamiento de 4 días separados solo por 6 días) produjo una SSC superior que la terapia de inducción de programación estándar (cursos de tratamiento de 4 días separados por 2 semanas o más).[
En adultos, otro método para intensificar la terapia de inducción es administrar dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos no ancianos indican una ventaja de la terapia de inducción intensificada con dosis altas de citarabina (2–3 g/m2 /dosis) en comparación con la dosis estándar de citarabina,[
Abordajes inmunoterapéuticos
Se han examinado otros abordajes, como el uso de gemtuzumab ozogamicina, debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG.
Terapia con un conjugado anticuerpo-fármaco (gemtuzumab ozogamicina)
El gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD33 unido a la caliqueamicina, un fármaco citotóxico.
Evidencia (gemtuzumab ozogamicina durante la inducción):
Dosificación fraccionada de gemtuzumab ozogamicina (3 mg/m2 por dosis los días 1, 4 y 7; dosis máxima, 5 mg), que se ha demostrado que es inocua y eficaz en pacientes adultos con LMA de novo, es una alternativa a la administración de dosis única durante la inducción.[
Se examinaron las características de CD33, que es la diana del gemtuzumab ozogamicina, para identificar a los pacientes que se beneficiarán más con este fármaco.
Terapia dirigida
Al igual que con los abordajes inmunoterapéuticos, el uso de terapia dirigida intenta evitar la toxicidad grave de la quimioterapia tradicional al emplear fármacos que se dirigen a mutaciones específicas de la leucemia y a sus derivados anormales presentes o ausentes. Si bien en ensayos clínicos aleatorizados aún no se demostró que las terapias dirigidas mejoren los desenlaces en niños con LMA recién diagnosticada, en ensayos de un solo grupo se demostró un beneficio para la supervivencia, como en el ensayo de sorafenib que se describe a continuación. Dado que gran parte de los datos sobre el uso de fármacos dirigidos provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.
Inhibidores de FLT3 en la leucemia mieloide aguda de novo
Debido a la alta prevalencia de mutaciones en FLT3 de la LMA en adultos y el efecto negativo en los pacientes con LMA de todas las edades, el gen FLT3 ha recibido la mayor atención en el desarrollo de fármacos específicos para una molécula diana en la LMA. Entre los diferentes inhibidores de FLT3 que se desarrollaron y se estudiaron en el entorno clínico, la midostaurina, un inhibidor multicinasa, es el único aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la LMA de novo en adultos. Se aprobó en 2017 para su uso con quimioterapia de base convencional, pero no en monoterapia.[
Midostaurina
Evidencia (midostaurina para adultos con LMA de novo):
La midostaurina se ha estudiado en niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento,[
Sorafenib
El sorafenib, otro inhibidor multicinasa, se ha aprobado para el tratamiento de otras neoplasias malignas, pero no para la LMA. Se ha evaluado el uso de este medicamento en pacientes con LMA de novo con mutación en FLT3.
Evidencia (sorafenib):
Cuidados médicos de apoyo
En los niños con LMA que reciben el tratamiento intensivo contemporáneo, el cálculo de incidencia de las infecciones bacterianas graves es del 50 % al 60 %, y el cálculo de incidencia de infecciones fúngicas es del 7,0 % al 12,5 %.[
Profilaxis antimicrobiana
En varios estudios se ha respaldado la administración profiláctica de antibióticos para los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En los estudios, incluso en un ensayo aleatorizado prospectivo, se indica un beneficio del uso de profilaxis con antibióticos.
Evidencia (profilaxis antimicrobiana):
Profilaxis antifúngica
La profilaxis antifúngica es importante en el abordaje de los pacientes con LMA.
Evidencia (profilaxis antifúngica):
Factores de crecimiento hematopoyéticos
En múltiples estudios controlados con placebo se evaluó el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el G-CSF durante la terapia de inducción en adultos con LMA para reducir la toxicidad relacionada con la mielodepresión prolongada.[
No se recomienda el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético para los niños con LMA.
Evidencia (en contra del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos):
Vigilancia cardíaca
La bacteriemia o septicemia y el uso de antraciclinas se han identificado como importantes factores de riesgo de cardiotoxicidad, que se manifiesta como una reducción de la función ventricular izquierda.[
Evidencia (vigilancia cardíaca y repercusión del dexrazoxano):
Hospitalización
Para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento, se ha usado la hospitalización hasta que se logra una recuperación adecuada de los granulocitos (recuento absoluto de neutrófilos o de fagocitos).
Para evitar hospitalizaciones prolongadas hasta la recuperación del recuento, en algunas instituciones se usa de manera eficaz la profilaxis con antibióticos IV en pacientes ambulatorios.[
Profilaxis en el sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda
La radioterapia y la quimioterapia intratecal se han usado para el tratamiento de la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y para la prevención del compromiso leucémico posterior en el SNC. Sin embargo, el uso de radiación como profilaxis prácticamente se abandonó porque no se ha documentado beneficio y por sus secuelas a largo plazo.[
El compromiso del SNC en pacientes con LMA y su repercusión pronóstica se planteó en la sección Pronóstico y factores pronósticos.
Evidencia (profilaxis del sistema nervioso central):
Terapia de posremisión de la leucemia mieloide aguda
Un objetivo importante del tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es la prolongación de la remisión inicial con quimioterapia adicional o TCMH.
Las opciones de tratamiento para los niños con LMA después de la remisión son las siguientes:
Quimioterapia
La quimioterapia posremisión incluye algunos de los fármacos que se utilizan durante la inducción, a la vez que se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, dosis altas de citarabina. En los estudios de adultos con LMA se demostró que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los desenlaces en comparación con la consolidación con un régimen de dosis estándar de citarabina, en particular, para los pacientes con los subtipos de LMA con inv(16) y t(8;21).[
Todavía no está claro el número óptimo de cursos de terapia posremisión, pero al parecer se necesitan al menos 2 o 3 cursos de terapia intensiva después de la inducción.[
Evidencia (número de cursos de quimioterapia posremisión):
Un estudio adicional del número de cursos de intensificación y fármacos específicos permitirá mejorar el abordaje de este problema. Sin embargo, estos datos indican que solo se deben administrar 4 cursos de quimioterapia al grupo favorable descrito antes, y que todos los otros pacientes que no se sometieron a TCMH deben recibir 5 cursos de quimioterapia.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Desde finales de la década de 1970 se está evaluando el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera remisión; además se han publicado evaluaciones con base en la evidencia sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alogénicos. En ensayos prospectivos de trasplantes en niños con LMA, se indica que, en general, el 60 % al 70 % de los niños que cuentan con un donante con compatibilidad de HLA y que se someten a TCMH alogénico durante la primera remisión consiguen remisiones a largo plazo,[
En los ensayos prospectivos donde se compara el TCMH alogénico con el uso de quimioterapia o un TCMH autógeno, se observaron tasas de SSE superiores en pacientes asignados a TCMH alogénico de acuerdo con la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6.[
Estratificación del riesgo para el trasplante
El uso actual del TCMH alogénico exige la incorporación de la clasificación de riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante durante la primera remisión. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) se examinaron las variables previas al trasplante para crear un modelo que pudiera predecir la supervivencia sin leucemia (SSL) después del trasplante en pacientes pediátricos (edad <18 años). Todos los pacientes recibían un trasplante por primera vez y habían recibido acondicionamiento mielosupresor; se incluyeron todas las fuentes de células madre. En los pacientes con LMA, los factores pronósticos relacionados con una SSL inferior incluyeron edad menor a 3 años, características citogenéticas de riesgo intermedio o riesgo desfavorable, y una segunda RC o posterior, con positividad para la ERM, o sin esta, en el momento de la RC. Se creó una escala para estratificar a los pacientes de acuerdo a los factores de riesgo con el fin de predecir la supervivencia. La tasa de SSL a 5 años fue del 78 % en el grupo de riesgo bajo, del 53 % en el grupo de riesgo intermedio, del 40 % en el grupo de riesgo alto y del 25 % en el grupo de riesgo muy alto.[
Pacientes de riesgo bajo
Los pacientes que reciben regímenes quimioterapéuticos contemporáneos tienen un mejor desenlace si tienen características pronósticas favorables (mutaciones citogenéticas o moleculares de riesgo bajo). Este hallazgo y la falta de superioridad demostrable para el TCMH en esta población de pacientes significa que estos pacientes por lo general reciben TCMH de un donante emparentado compatible solo después de la primera recaída y en el momento de la segunda RC.[
Pacientes de riesgo intermedio
Hay evidencia contradictoria sobre la función del TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con características de riesgo intermedio (sin características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo o riesgo alto).
Evidencia (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio):
Dados los mejores desenlaces de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de toxicidad aguda y crónica relacionada con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluso el COG) emplean quimioterapia para los pacientes de riesgo intermedio durante la primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.[
Pacientes de riesgo alto
Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto que usan los grupos de estudio.
Muchos de los grupos de ensayos clínicos pediátricos, aunque no todos, indican el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto durante la primera remisión.[
Evidencia (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con LMA de riesgo alto):
En los ensayos clínicos actuales y futuros, será necesario realizar más análisis de las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico debido a las definiciones cambiantes de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo, la relación continua de las características moleculares del tumor con el desenlace (por ejemplo, FLT3 ITD, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1) y la respuesta al tratamiento (por ejemplo, evaluaciones de la ERM después de la terapia de inducción).
Regímenes de acondicionamiento
Si se decide realizar un trasplante durante la primera RC, todavía no se han determinado el régimen de acondicionamiento ni la fuente donante de células óptimos, aunque se estudian otros tipos de donantes, como los donantes haploidénticos.[
Evidencia (régimen mielosupresor):
No hay datos que demuestren que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia intensiva de posremisión prolongue de manera significativa la duración de la remisión. No se logró demostrar un beneficio de la quimioterapia de mantenimiento en dos estudios en los que se usó una terapia de consolidación intensiva contemporánea.[
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
Ensayos clínicos en curso
Realizar una
Referencias:
El diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante se realiza cuando los pacientes que estaban en remisión después del tratamiento presentan más del 5 % de blastocitos en la médula ósea. El diagnóstico de LMA resistente al tratamiento se realiza cuando no se logra la remisión completa al final de la terapia de inducción.
Leucemia mieloide aguda infantil recidivante
Alrededor del 50 % al 60 % de las recaídas se presentan durante el primer año del diagnóstico; la mayoría de las recaídas ocurren antes de los 4 años del diagnóstico.[
Pronóstico y factores pronósticos
Los factores relacionados con la supervivencia son los siguientes:
En los estudios que se mencionan a continuación se identificaron otros factores pronósticos:
Los pacientes con recaídas posteriores y aquellos con primeras recaídas resistentes al tratamiento tienen desenlaces más precarios con cada episodio. En el análisis del TACL, los desenlaces de remisión, sobre todo en pacientes con recaídas tempranas, disminuyeron con cada intento de reinducir la remisión (56 % ± 5 %, 25 % ± 8 % y 17 % ± 7 % para cada intento consecutivo).[
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante
Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante son las siguientes:
Quimioterapia
Los regímenes que se han usado con éxito para inducir la remisión en niños con LMA recidivante por lo común incluyen dosis altas de citarabina administradas en combinación con los siguientes fármacos:
Los regímenes de dosis estándar de citarabina en el estudio del Medical Research Council (MRC) AML10 del Reino Unido para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina con etopósido o tioguanina) produjeron tasas de remisión similares a las de los regímenes de dosis altas de citarabina cuando se usaron en un entorno de recaída.[
Abordajes inmunoterapéuticos
Antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobara su uso en niños con LMA de novo en 2020, se aprobó el uso de gemtuzumab ozogamicina para niños de 2 años o más con LMA en recaída o resistente al tratamiento.
Evidencia (gemtuzumab ozogamicina con quimioterapia o sin esta):
Terapia dirigida (inhibidores de FLT3)
Midostaurina
Hay poca experiencia con midostaurina en pacientes pediátricos con LMA.
En Europa se está llevando a cabo un ensayo de fase II que comienza con la dosis de 30 mg/m2 dos veces al día (NCT03591510).
Gilteritinib
Al igual que en la LMA de novo, la mayoría de la atención y la experiencia publicada con inhibidores de FLT3 está puesta en adultos con LMA y esto es así también en el entorno de las recaídas y la resistencia al tratamiento. El gilteritinib es un inhibidor selectivo de FLT3 de tipo 1 con actividad contra las mutaciones en FLT3 (ITD y de dominio de tirosina–cinasa D835/I836 [TKD]). En la LMA en recaída o resistente al tratamiento, el gilteritinib es el primer y único inhibidor de FLT3 que recibió la aprobación de la FDA para su uso en monoterapia en pacientes adultos. La aprobación se basó en el ensayo ADMIRAL (NCT02421939).[
En el ensayo del COG AAML1831 (NCT04293562) se está estudiando el uso de gilteritinib en niños con LMA de novo positiva para FLT3.
Sorafenib
El sorafenib se ha evaluado en pacientes pediátricos con LMA en recaída y resistente al tratamiento.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda RC depende del tratamiento previo, así como de consideraciones individuales. De manera habitual, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de terapia una vez que se logra la segunda RC.[
Evidencia (TCMH después de una segunda RC):
Segundo trasplante después de la recaída posterior a un primer trasplante
Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante por una recaída después de un primer trasplante mielosupresor. La mejora de la supervivencia se relacionó con una recaída tardía (>6–12 meses desde el primer trasplante), la obtención de una respuesta completa antes del segundo procedimiento y el uso de un segundo régimen mielosupresor, de ser posible.[
Recaída en el sistema nervioso central
La recaída aislada en el SNC se presenta en el 3 % al 6 % de los pacientes pediátricos con LMA.[
El riesgo de recaída en el SNC aumenta a medida que aumenta el compromiso leucémico del SNC en el momento del diagnóstico inicial de la LMA (SNC1: 0,6 %, SNC2: 2,6 %, SNC3: 5,8 % de incidencia de recaída aislada en el SNC, P < 0,001; CRI multivariante de SNC3: 7,82, P = 0,0003).[
Leucemia mieloide aguda infantil resistente al tratamiento (fracaso de la inducción)
El fracaso de la inducción (presencia morfológica de un 5 % o más blastocitos en la médula ósea al final de todos los cursos de inducción) se observa en el 10 % al 15 % de los niños con LMA. Los desenlaces posteriores para los pacientes con fracaso de la inducción son similares a los de los pacientes con LMA que presentan recaída temprana (<12 meses después de la remisión).[
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento
Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento son las siguientes:
Quimioterapia con trasplante de células madre hematopoyéticas
Al igual que los pacientes con LMA en recaída, los pacientes con fracaso de la inducción suelen derivarse a TCMH una vez que alcanzan una remisión. En los estudios se observa una tasa de SSC mejor en los pacientes tratados con TCMH que en los que reciben quimioterapia sola (31,2 vs. 5 %; P < 0,0001). El logro de una RC morfológica en estos pacientes es un factor pronóstico significativo de supervivencia sin enfermedad (SSE) después de un TCMH (46 vs. 0 %; P = 0,02). El fracaso se debió sobre todo a la recaída (riesgo de recaída, 53,9 vs. 88,9 %; P = 0,02).[
Para obtener más información sobre la quimioterapia para inducir la remisión, consultar la sección Quimioterapia en la sección Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante.
Abordajes inmunoterapéuticos (gemtuzumab ozogamicina)
Evidencia (tratamiento de la LMA infantil resistente al tratamiento con gemtuzumab ozogamicina):
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el
Ensayos clínicos en curso
Realizar una
Referencias:
Etiopatogenia
La presentación de leucemia mieloide aguda (LMA) o de neoplasias mielodisplásicas (SMD) luego del tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, en particular, con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina LMA relacionada con el tratamiento (LMA-t) o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento. Además de las exposiciones genotóxicas, es posible que las susceptibilidades por predisposición genética (como los polimorfismos en los componentes de desintoxicación farmacológica y de las vías de reparación del DNA) contribuyan a la presentación de una LMA o una neoplasia mielodisplásica secundarias.[
El riesgo de LMA-t o neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento depende del régimen de tratamiento. A menudo, se relaciona con la dosis acumulada de fármacos quimioterapéuticos, así como la dosis y el campo de radiación utilizados.[
Las LMA-t o las neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento que se producen por la exposición a epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) por lo general se presentan dentro de los 2 años siguientes al tratamiento y es frecuente que se asocien con anomalías en el cromosoma 11q23.[
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento
La opción de tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásico (SMD) relacionados con el tratamiento es la siguiente:
La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente a un TCMH usando el mejor donante disponible. Sin embargo, el tratamiento es difícil debido a los siguientes aspectos:[
En consecuencia, las tasas de RC y supervivencia general (SG) suelen ser más bajas en los pacientes con LMA-t que en los pacientes con LMA de novo.[
Por lo general, los pacientes con anemia resistente al tratamiento y neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento no necesitan quimioterapia de inducción antes del trasplante. La función de la terapia de inducción antes del trasplante es polémica en pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos-1.
Solo en unos pocos informes se describen los desenlaces de niños sometidos a TCMH para la LMA-t.
Evidencia (TCMH para la LMA-t o las neoplasias mielodisplásicas relacionadas con el tratamiento):
Debido a que la LMA-t es poco frecuente en los niños, no se sabe si la disminución significativa de la mortalidad relacionada con un trasplante después del TCMH de donante no emparentado que se observó durante los últimos años se traduzca en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes se deben someter a una evaluación cuidadosa del riesgo de morbilidad antes del TCMH ocasionada por tratamientos anteriores, y los abordajes se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.
Referencias:
Aunque el tema de las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento abarca muchas categorías de enfermedad, hay varios aspectos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias malignas mieloides que vale la pena destacar. Para obtener más información, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
A continuación se presentan estudios seleccionados sobre los efectos tardíos del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en los adultos sobrevivientes que no recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH):
Los efectos adversos tardíos renales, gastrointestinales y hepáticos fueron infrecuentes en los niños que solo recibieron quimioterapia para el tratamiento de la LMA.[
A continuación se describen los efectos tardíos notificados en estudios seleccionados sobre el tratamiento de la LMA en adultos sobrevivientes tratados con TCMH:
Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas adversas a largo plazo, en especial, para disminuir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.
Se crearon recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer, entre ellos el documento del COG
Referencias:
Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.
Este resumen fue objeto de revisión integral.
El
Propósito de este resumen
Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El
Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:
Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil son:
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al
Niveles de evidencia
Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El
Permisos para el uso de este resumen
PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]".
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en:
Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar
Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página
Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer
Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del
Última revisión: 2024-06-06
Esta información no reemplaza el consejo de un médico. Ignite Healthwise, LLC, niega toda garantía y responsabilidad por el uso de esta información. El uso que usted haga de esta información implica que usted acepta los
Healthwise, Healthwise para cada decisión de la salud, y el logo de Healthwise son marcas de fábrica de Ignite Healthwise, LLC.
Los planes individuales y familiares de seguro médico y dental están asegurados por Cigna Health and Life Insurance Company (CHLIC), Cigna HealthCare of Arizona, Inc., Cigna HealthCare of Illinois, Inc., Cigna HealthCare of Georgia, Inc., Cigna HealthCare of North Carolina, Inc., Cigna HealthCare of South Carolina, Inc. y Cigna HealthCare of Texas, Inc. Los planes de beneficios de salud y de seguro de salud de grupo están asegurados o administrados por CHLIC, Connecticut General Life Insurance Company (CGLIC) o sus afiliadas (puedes ver
Todas las pólizas de seguros y los planes de beneficios de grupo contienen exclusiones y limitaciones. Para conocer la disponibilidad, los costos y detalles completos de la cobertura, comunícate con un agente autorizado o con un representante de ventas de Cigna. Este sitio web no está dirigido a los residentes de New Mexico.