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Inicio Centro de información Biblioteca del bienestar Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Información general sobre la leucemia mieloide aguda infantil

Información general sobre la leucemia mieloide aguda infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de un 50 %. En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años para la leucemia mieloide aguda (LMA) aumentó de menos del 20 % al 68 % en los niños menores de 15 años, y del 20 % al 57 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1]

Características de las leucemias mieloides y otras neoplasias mieloides malignas en los niños

Cerca de un 20 % de las leucemias infantiles son de origen mieloide y corresponden a un grupo de neoplasias malignas hematopoyéticas.[2] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas, y el resto son trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos, como la leucemia mielógena crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. Los síndromes mielodisplásicos son mucho menos frecuentes en niños que en adultos y, de manera casi invariable, son afecciones preleucémicas clonales, que a veces evolucionan desde síndromes de insuficiencia medular congénita como la anemia de Fanconi y el síndrome de Shwachman-Diamond.

Las características generales de las leucemias mieloides y otras neoplasias mieloides malignas se describen a continuación:

  • Leucemia mieloide aguda (LMA). La LMA se define como un trastorno clonal causado por la transformación maligna de un producto de la médula ósea, células madre o progenitoras que se renuevan solas, lo que conduce a una acumulación de células mieloides inmaduras no funcionales. Dichas circunstancias llevan a un aumento de la acumulación de estas células mieloides malignas en la médula ósea y otros órganos. Para considerarse una leucemia aguda, por lo general la médula ósea debe contener más de un 20 % de blastocitos leucémicos inmaduros, con algunas excepciones según se describe en las secciones siguientes. Para obtener más información, consultar las secciones Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil.
  • Mielopoyesis anormal transitoria (MAT). La MAT también se llama trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. La MAT que se observa en lactantes con síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que es difícil de distinguir de una LMA. Es importante destacar que la MAT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos durante los 3 primeros meses de vida. La MAT se presenta en un 4 % a un 10 % de los lactantes con síndrome de Down.[3,4,5]

    En presencia de trisomía 21, los blastocitos de la MAT a menudo exhiben características de diferenciación megacariocítica y mutaciones específicas que afectan el gen GATA1.[6,7] La MAT a veces se presenta en lactantes con fenotipo normal y mosaicismo genético de trisomía 21 en la médula ósea. Aunque la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otras manifestaciones citogenéticas quizá pronostique un aumento de riesgo de LMA posterior.[8] Cerca de un 20 % de los lactantes con MAT vinculada al síndrome de Down con el tiempo presentan LMA; la mayoría de los casos se diagnostican durante los primeros 3 años de vida.[7,8]

    La muerte prematura por complicaciones relacionadas con la MAT se presenta en un 10 % a un 20 % de los lactantes afectados.[8,9] Los lactantes con organomegalia progresiva, derrames viscerales, recuento elevado de blastocitos (>100 000 células/μl) y hallazgos de laboratorio de insuficiencia hepática progresiva tienen un riesgo particularmente alto de mortalidad prematura.[8,9] Para obtener más información, consultar la sección Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down.

  • Síndrome mielodisplásico (SMD). El SMD en niños representa un grupo heterogéneo de trastornos que se caracteriza por hematopoyesis ineficaz, alteración en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. Aunque no se conoce la causa subyacente de los SMD en los niños, a menudo se relacionan con síndromes de insuficiencia medular. La mayoría de los pacientes con SMD tiene una médula ósea hipercelular sin aumento del número de blastocitos leucémicos; sin embargo, algunos pacientes tienen una médula ósea muy hipocelular que dificulta la distinción entre una anemia aplásica grave y un SMD.[10,11]

    La presencia de una anomalía cariotípica en una médula hipocelular es congruente con un SMD y se debe anticipar una transformación a LMA. Debido a que es frecuente que un SMD evolucione a una LMA, los pacientes con SMD por lo general se derivan para trasplante de células madre antes de que ocurra la transformación a LMA. Para obtener más información, consultar la sección Síndromes mielodisplásicos.

  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más frecuente en niños pequeños. La mediana de edad del inicio de la LMMJ es de 1,8 años.

    La LMMJ se manifiesta de forma característica con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea, junto con un recuento elevado de glóbulos blancos (GB) y un aumento de monocitos circulantes.[12] Además, los pacientes a menudo tienen concentraciones altas de hemoglobina F, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), monosomía 7 y mutaciones en las células leucémicas en un gen que participa en la vía de señalización RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL).[12,13,14] Para obtener más información, consultar la sección Leucemia mielomonocítica juvenil.

  • Leucemia mielógena crónica (LMC). La LMC es, en esencia, una enfermedad de adultos; sin embargo, es la forma más común de trastorno mieloproliferativo infantil; representa cerca de 10 % de las leucemias mieloides infantiles.[2] Aunque se han notificado casos de LMC en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más.

    La LMC es una panmielopatía clonal que afecta todos los linajes de células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede estar muy elevado, la médula ósea no exhibe un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La causa de la LMC es la presencia del cromosoma Filadelfia, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL1. Para obtener más información, consultar la sección Leucemia mielógena crónica.

    Otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como la policitemia vera y la trombocitosis esencial, son muy infrecuentes en los niños.

Afecciones relacionadas con las neoplasias mieloides malignas

Ciertas anomalías genéticas (síndromes de predisposición al cáncer) se relacionan con la formación de LMA. Hay una tasa alta de coincidencia de LMA en gemelos monocigóticos; sin embargo, no se cree que se relacione con un riesgo genético sino con la circulación compartida y la incapacidad de uno de los gemelos de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[15,16,17] Se calcula que el riesgo de leucemia es 2 a 4 veces más alto para el gemelo dicigótico de un paciente con leucemia infantil hasta los 6 años; después de esa edad, el riesgo no es mucho más alto que el de la población general.[18,19]

La aparición de LMA también se ha relacionado con diversos síndromes hereditarios o familiares que, en la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, se reconocen como una categoría única. También hay varias afecciones adquiridas que aumentan el riesgo de presentar LMA. Estas afecciones hereditarias y adquiridas pueden provocar leucemogénesis a través de mecanismos que incluyen desequilibrio o inestabilidad cromosómica, defectos en la reparación del DNA, anomalías en la activación del receptor de citocinas o de la vía de señalización celular, y cambios en la síntesis de proteínas.[20,21]

Síndromes hereditarios

  • Desequilibrios cromosómicos:
    • Síndrome de Down.
    • Monosomía familiar 7.
  • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
    • Anemia de Fanconi.
    • Disqueratosis congénita.
    • Síndrome de Bloom.
  • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de supervivencia celular:
    • Neurofibromatosis de tipo 1 (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Síndrome de Noonan (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann, mutaciones en HAX1) y neutropenia cíclica (mutaciones en ELANE).
    • Síndrome de Shwachman-Diamond.
    • Anemia de Diamond-Blackfan.
    • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (mutaciones en MPL).
    • Síndrome de la línea germinal de CBL (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones en TP53).
  • Trastornos trombocitopénicos y plaquetarios hereditarios con predisposición germinal a neoplasias mieloides (mutaciones en RUNX1, ANKRD26 y ETV6).
  • Deficiencia de GATA2 (mutaciones en GATA2).

Síndromes adquiridos

  • Anemia aplásica grave.
  • Hemoglobinuria paroxística nocturna.
  • Trombocitopenia amegacariocítica.
  • Monosomía 7 adquirida.

En el sistema de clasificación de la OMS de 2016 se categorizaron las neoplasias mieloides con predisposición germinal de la siguiente manera:

  • Neoplasias mieloides con predisposición germinal sin trastorno preexistente ni disfunción orgánica.[22]
    • Leucemia mieloide aguda con mutaciones de la línea germinal en CEBPA.
    • Neoplasias mieloides con mutaciones de la línea germinal en DDX41.
  • Neoplasias mieloides con predisposición germinal y trastornos plaquetarios preexistentes.[22]
    • Neoplasias mieloides con mutaciones de la línea germinal en RUNX1.
    • Neoplasias mieloides con mutaciones de la línea germinal en ANKRD26.
    • Neoplasias mieloides con mutaciones de la línea germinal en ETV6.
  • Neoplasias mieloides con predisposición germinal y otra disfunción orgánica.[22]
    • Neoplasias mieloides con mutaciones de la línea germinal en GATA2.
    • Neoplasias mieloides vinculadas a síndromes de insuficiencia medular (incluso anemia de Fanconi, anemia de Diamond-Blackfan y síndrome de Shwachman-Diamond).
    • Neoplasias mieloides relacionadas con trastornos biológicos de los telómeros (incluso disqueratosis congénita).
    • Leucemia mielomonocítica juvenil vinculada a neurofibromatosis, síndrome de Noonan o trastornos similares al síndrome de Noonan (mutaciones de la línea germinal en CBL).
    • Neoplasias mieloides relacionadas con el síndrome de Down.

También está en estudio la susceptibilidad genética a la LMA no sindrómica. Por ejemplo, la homocigosis de un polimorfismo específico de IKZF1 se ha relacionado con un aumento de riesgo de LMA infantil.[23]

Referencias:

  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
  2. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed August 11, 2022.
  3. Roberts I, Alford K, Hall G, et al.: GATA1-mutant clones are frequent and often unsuspected in babies with Down syndrome: identification of a population at risk of leukemia. Blood 122 (24): 3908-17, 2013.
  4. Zipursky A: Transient leukaemia--a benign form of leukaemia in newborn infants with trisomy 21. Br J Haematol 120 (6): 930-8, 2003.
  5. Gamis AS, Smith FO: Transient myeloproliferative disorder in children with Down syndrome: clarity to this enigmatic disorder. Br J Haematol 159 (3): 277-87, 2012.
  6. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.
  7. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.
  8. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.
  9. Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children's Oncology Group Study A2971. Blood 118 (26): 6752-9; quiz 6996, 2011.
  10. Hasle H, Niemeyer CM: Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol 154 (2): 185-95, 2011.
  11. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017.
  12. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.
  13. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.
  14. Stieglitz E, Taylor-Weiner AN, Chang TY, et al.: The genomic landscape of juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 47 (11): 1326-33, 2015.
  15. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.
  16. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.
  17. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.
  18. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.
  19. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.
  20. Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, et al.: Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 728-33, 2013.
  21. West AH, Godley LA, Churpek JE: Familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia syndromes: a review and utility for translational investigations. Ann N Y Acad Sci 1310: 111-8, 2014.
  22. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016.
  23. Ross JA, Linabery AM, Blommer CN, et al.: Genetic variants modify susceptibility to leukemia in infants: a Children's Oncology Group report. Pediatr Blood Cancer 60 (1): 31-4, 2013.
 Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Sistema de clasificación para la leucemia mieloide aguda infantil del grupo French-American-British

El primer sistema de clasificación integral (morfológica e histoquímica) de la leucemia mieloide aguda (LMA) lo formuló el French-American-British (FAB) Cooperative Group.[1,2,3,4,5] En este sistema de clasificación, que ya se reemplazó con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito más adelante en este sumario, se clasificaba la LMA en subtipos principales de acuerdo con la determinación morfológica e inmunohistoquímica de marcadores de linaje.

Los subtipos principales de LMA son los siguientes:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, que también se conoce como LMA con diferenciación mínima, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en la microscopía óptica, pero a veces exhibe gránulos característicos en la microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores de conglomerados determinantes (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero que expresa MPO detectable mediante análisis inmunohistoquímicos o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) de tipo hipergranular. Para obtener más información, consultar la sección Leucemia promielocítica aguda.
  • M3v: leucemia promielocítica aguda, variante microgranular. El citoplasma de los promielocitos muestra una granularidad fina y núcleos que a menudo están plegados. La M3v tiene las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas que la FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: leucemia monocítica aguda sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: leucemia monocítica aguda con diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).
    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA muy infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

La clasificación FAB se reemplazó con la clasificación de la OMS descrita a continuación, pero sigue siendo importante porque constituye la base de la subcategoría de LMA sin otra indicación (LMA, SAI) que se usa en la OMS.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda infantil

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo en el que se incorporó información citogenética de utilidad diagnóstica y que se correlaciona de forma más confiable con los desenlaces. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A (MLL), que en conjunto eran casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recidivantes. Este sistema de clasificación también disminuyó de 30 a 20 % el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea necesarios para diagnosticar una LMA; además, se aclaró que los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes no necesitan cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que tienen una LMA.[8,9,10]

En 2008, la OMS aumentó el número de anomalías citogenéticas vinculadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones génicas específicas (CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] En 2016, se revisó la clasificación de la OMS para incluir más información sobre los biomarcadores de leucemia que son muy importantes para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia.[12] A medida que surjan nuevas tecnologías que apunten a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, no cabe duda que la clasificación de la LMA seguirá evolucionado, y proporcionará a médicos e investigadores pautas esclarecedoras sobre el pronóstico y las características biológicas.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para la leucemia mieloide aguda y las neoplasias relacionadas

  • Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes:
    • Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1.
    • Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • Leucemia promielocítica aguda con PML-RARA.
    • Leucemia mieloide aguda con t(9;11)(p21.3;q23.3), MLLT3-KMT2A.
    • Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34.1), DEK-NUP214.
    • Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2), GATA2, MECOM.
    • Leucemia mieloide aguda (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3), RBM15-MKL1.
    • Leucemia mieloide aguda con BCR-ABL1 (entidad provisional).
    • Leucemia mieloide aguda con mutación en NPM1.
    • Leucemia mieloide aguda con mutaciones bialélicas en CEBPA.
    • Leucemia mieloide aguda con mutación en RUNX1 (entidad provisional).
  • Leucemia mieloide aguda con características relacionadas con mielodisplasia.
  • Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.
  • Leucemia mieloide aguda, sin otra indicación:
    • Leucemia mieloide aguda con diferenciación mínima.
    • Leucemia mieloide aguda sin maduración.
    • Leucemia mieloide aguda con maduración.
    • Leucemia mielomonocítica aguda.
    • Leucemia monoblástica o monocítica aguda.
    • Leucemia eritroide pura.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria (MAT).
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016 para las leucemias agudas o de linaje ambiguo

El grupo de las leucemias agudas que tienen características de LMA y leucemia linfoblástica aguda (LLA), que se conoce como leucemias agudas de linaje ambiguo en el sistema de clasificación de la OMS, se resume en el Cuadro 1.[13,14] Los criterios de asignación de linaje para el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se presentan en el Cuadro 2.[12,15]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con The World Health Organization Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissuesa
Afección Definición
SAI = sin otra indicación.
a Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[13]Del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal (http://www.haematologica.org).
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2) yBCR-ABL1 Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan la translocación (9;22) o un reordenamiento deBCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23) y reordenamiento deKMT2A(MLL) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan una translocación que afecta el genKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto, B o mieloide, SAI Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que afectenBCR-ABL1oKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto, T o mieloide, SAI Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que afectanBCR-ABL1oKMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales
Cuadro 2. Criterios para asignar el linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con The 2016 Revision to the World Health Organization Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemiaa
Linaje Criterios
a Adaptado de Arber et al.[12]
b Fuerte se define como igual o más brillante que las células B o T normales en la muestra.
Linaje mieloide Mieloperoxidasa (pruebas de citometría de flujo, inmunohistoquímica o citoquímica);o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64, lisozima)
Linaje T Fuerteb CD3 citoplasmático fuerte (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3);o CD3 de superficie
Linaje B Fuerteb CD19 fuerte y expresión fuerte de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10;o CD19 débil y expresión fuerte de por lo menos dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

Es posible que se observen leucemias de fenotipos mixtos en distintas presentaciones; por ejemplo, las siguientes:

  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones de células diferentes; a menudo, una linfoide y otra mieloide.
  2. Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos exhiben a la vez características de linaje linfoide y mieloide.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[16] Los pacientes con leucemias mieloides de células B bifenotípicas que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen tasas más bajas de remisión completa (RC) y tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precarias que los pacientes con LLA de células B precursoras.[16] En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica a veces evolucionan mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide.[17,18,19,20]; [21][Nivel de evidencia C1] En un estudio retrospectivo grande del grupo internacional Berlin-Frankfurt-Münster (BFM), se demostró que el tratamiento inicial con un régimen de tipo LLA se relacionó con un desenlace superior al régimen de tipo LMA o los regímenes combinados para LLA/LMA; en particular, en los casos positivos para CD19 o con otra expresión de antígenos linfoides. En este estudio, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera RC no fue beneficioso, con la posible excepción de casos con hallazgos morfológicos de enfermedad persistente en la médula ósea (≥5 % de blastocitos) después del primer mes de tratamiento.[20]

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no era completamente apropiada para niños.[22,23] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se dividieron en varias categorías de acuerdo con la presencia de los siguientes aspectos:[23,24,25,26]

  • Mielodisplasia.
  • Tipos de citopenia.
  • Anomalías cromosómicas específicas.
  • Porcentaje de mieloblastos.

La OMS publicó en 2008 un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) que incluyó subsecciones dedicadas a los SMD y TMP infantiles.[27] Este abordaje pediátrico de la clasificación de la OMS para las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se propuso inicialmente en 2003.[10] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se eliminó el énfasis en el linaje específico (anemia, trombocitopenia o neutropenia) y ahora se diferencian los casos con displasia en un solo linaje o en múltiples linajes. La categoría del SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB) ahora abarca los casos pediátricos que antes se clasificaban como anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (AREB) o AREB en transformación (AREB-T).[28] La categoría de citopenia refractaria infantil ( o resistente al tratamiento) permanece como una entidad provisional. Los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los SMD de acuerdo con el esquema de clasificación de la OMS de 2008 se resumen en los Cuadros 3 y 4.[12,27] Cuando el SMD-EB se relaciona con anomalías citogenéticas recurrentes que a menudo se vinculan con la LMA, se diagnostica la LMA y se administra el tratamiento que corresponde.

Cabe destacar que es difícil diferenciar un SMD de otras causas reactivas de displasia o citopenias que se parecen. En general, la presencia de más del 10 % de displasia en un linaje celular es un criterio diagnóstico de SMD; sin embargo, en las directrices de la OMS de 2016 se advierte que las causas reactivas, más que las clonales, quizá presenten más del 10 % de displasia y se deben excluir; en particular, cuando la displasia es mínima o afecta un solo linaje.[12]

Para determinar el riesgo de progresión a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD, se usa el International Prognostic Scoring System. Cuando este sistema se aplicó a los niños con SMD o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), solo un recuento de blastocitos de menos del 5 % y un recuento de plaquetas de más de 100 × 109 /l se relacionaron con mejor supervivencia para el SMD; un recuento de plaquetas de más de 40 × 109 /l pronosticó un mejor desenlace de la LMMJ.[29] Estos resultados indican que es posible que el SMD y la LMMJ en los niños sean trastornos muy diferentes al SMD de tipo adulto.

Los SMD infantiles se agrupan en diferentes categorías, cada una con características clínicas y biológicas específicas, de la siguiente manera:[28]

  • Síndrome mielodisplásico que surge a partir de un síndrome de insuficiencia medular hereditario, por ejemplo, la anemia de Fanconi, la neutropenia congénita grave y el síndrome de Shwachman-Diamond.
  • Síndrome mielodisplásico que surge a partir de una anemia aplásica grave.
  • Síndrome mielodisplásico secundario que surge a partir de una agresión citotóxica, como dosis altas de quimioterapia alquilante.
  • Síndrome mielodisplásico primario que incluye casos de SMD que no se enumeraron antes, teniendo en cuenta que algunos de los casos caracterizados como SMD primarios también se vinculan a síndromes de predisposición.

La caracterización genómica de los SMD primarios infantiles permitió identificar subgrupos específicos definidos mediante alteraciones en ciertos genes. Por ejemplo, las mutaciones de la línea germinal en GATA2[30] o en SAMD9/SAMD9L[31,32,33] son especialmente comunes en niños con deleciones de todo el cromosoma 7 o de parte de este. Con la caracterización genómica también se ha demostrado que el SMD primario en niños difiere a nivel molecular del SMD en adultos.[32,34] Para obtener más información sobre los SMD, consultar la sección Anomalías moleculares.

Cuadro 3. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los hallazgos en sangre periférica y médula ósea de los síndromes mielodisplásicosa
Tipo de síndrome mielodisplásico Médula ósea Sangre periférica
a Adaptado de Arber et al.[12]
b Se destaca que los casos con pancitopenia se clasificarán como SMD-SC.
c Cuando la médula tiene <5 % de mieloblastos, pero la sangre periférica tiene 2–4 % de mieloblastos, el diagnóstico es SMD-EB-1.
d El diagnóstico de SMD-EB-2 se establece si se cumple alguno de los siguientes criterios: médula con 10–19 % de blastocitos, sangre periférica con 5–19 % de blastocitos o cuerpos de Auer.
e Anomalías cromosómicas recurrentes en el SMD: desequilibradas: +8, -7 o del(7q), -5 o del(5q), del(20q), -Y, i(17q) o t(17p), -13 o del(13q), del(11q), del(12p) o t(12p), del(9q), idic(X)(q13); equilibradas: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23), inv(3)(q21q26.2), t(6;9)(p23;q34). En la clasificación de la OMS se indica que se deberá considerar la presencia de estas anomalías cromosómicas si hay citopenias persistentes de origen indeterminado con el fin de respaldar un diagnóstico provisional de SMD cuando no se observan características morfológicas.
f Los criterios diagnósticos del SMD infantil (citopenia refractaria infantil-anotación provisional) son los siguientes: 1) citopenia persistente en 1 a 3 líneas celulares con <5 % de blastocitos en la médula ósea, <2 % de blastocitos en sangre periférica, ausencia de sideroblastos en anillo y 2) se deben encontrar cambios displásicos en 1–3 linajes.
SMD con displasia de un solo linaje Displasia de un linaje: ≥10 % de un linaje mieloide 1–2 citopeniasb
<5 % de blastocitos Blastocitos <1 %c
<15 % de sideroblastos en anillo
SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA) Displasia eritroide sola
<5 % de blastocitos Sin blastocitos
≥15 % de sideroblastos en anillo
SMD con displasia de linajes múltiples Displasia en ≥10 % de las células en ≥2 linajes mieloides 1–3 citopenias
<5 % de blastocitos Blastocitos (ninguno o <1 %)c
±15 % de sideroblastos en anillo
Sin bastones de Auer Sin bastones de Auer
<1×109 monocitos/l
SMD con exceso de blastocitos-1 (SMD-EB-1) Displasia de un solo linaje o de linajes múltiples Citopenias
<5–9 % de blastocitosc <5 % de blastocitosc
Sin bastones de Auer Sin bastones de Auer
<1×109 monocitos/l
SMD con exceso de blastocitos-2 (SMD-EB-2) Displasia de un solo linaje o de linajes múltiples Citopenias
10–19 % de blastocitosd 5–19 % de blastocitosd
± bastones de Auerd ± bastones de Auerd
<1×109 monocitos/l
SMD relacionado con del(5q) aislada Megacariocitos normales o aumentados (núcleos hipolobulados) Anemia
<5 % de blastocitos Blastocitos (ninguno o <1 %)
Sin bastones de Auer Recuento de plaquetas normal o aumentado
del(5q) aislada
SMD sin clasificar (SMD-SC) Displasia de <10 % de las células en ≥1 linaje mieloide Citopenias
Anomalías citogenéticas relacionadas con un diagnóstico de SMDe <1 % de blastocitosc
<5 % de blastocitos
Entidad provisional: Citopenia refractaria infantilf Para obtener más información, consultar el Cuadro 4.
Cuadro 4. Definiciones de los criterios diagnósticos mínimos para el síndrome mielodisplásico infantil (entidad provisional: citopenia refractaria infantil)a
​ Linaje eritroide Linaje mieloide Linaje megacariocítico
a Adaptado de Baumann et al.[35]
b Es posible que se necesite una trepanación o biopsia de médula ósea porque la médula ósea en la citopenia refractaria infantil a menudo es hipocelular.
c Las características incluyen lobulación anómala del núcleo, células multinucleadas y puentes nucleares.
d Presencia de células con anomalía pseudo–Pelger-Huet, citoplasma hipogranular o agranular, formas enbanda gigantes.
e Los megacariocitos tienen tamaño variable y, a menudo, núcleos redondos o separados; la ausencia de megacariocitos no excluye el diagnóstico de citopenia refractaria infantil.
Aspirado de médula óseab Displasia o cambios megaloblastoides en ≥10 % de los precursores eritroidesc Displasia en ≥10 % de los precursores granulocíticos o neutrófilos Micromegacariocitos y otras características displásicase
<5 % de blastocitosd
Biopsia de médula ósea Hay precursores eritroides No hay criterios adicionales Micromegacariocitos y otras características displásicase
Aumento de proeritroblastos Prueba inmunohistoquímica positiva para CD61 y CD41
Aumento del número de mitosis
Sangre periférica Displasia en ≥10 % de los neutrófilos
<2 % de blastocitos

Referencias:

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 Evaluación histoquímica, inmunofenotípica y molecular de la leucemia mieloide aguda infantil

Evaluación histoquímica, inmunofenotípica y molecular de la leucemia mieloide aguda infantil

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) varía de forma significativa del tratamiento para los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). En consecuencia, es fundamental diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales que se aplican a las muestras de médula ósea de los niños con leucemia aguda sirven para confirmar el diagnóstico. Las tinciones que se usan más a menudo son la mieloperoxidasa, el ácido peryódico de Schiff, el negro Sudán B y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) y de la LLA (consultar el Cuadro 5). La inmunofenotipificación por citometría de flujo reemplazó la mayoría de las tinciones histoquímicas.

Cuadro 5. Modelos de tinción histoquímicaa
​ M0 LMA, LPA (M1-M3) LMMA (M4) LMoA (M5) LEA (M6) LMCA (M7) LLA
LEA = leucemia eritroide aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido peryódico de Schiff.
a Para obtener más información sobre el sistema de clasificación morfológica e histoquímica de la LMA, consultar la sección Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British.
b Estas reacciones se inhiben con fluoruro.
Mieloperoxidasa - + + - - - -
Esterasas inespecíficas
Cloroacetato - + + ± - - -
Acetato de alfanaftol - - +b +b - ±b -
Negro Sudán B - + + - - - -
PAS - - ± ± + - +

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de superficie celular de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del proceso diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos de cada linaje que detectan los antígenos celulares de la LMA, junto con un conjunto de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias agudas de linaje ambiguo. La expresión de diversas proteínas de conglomerados determinantes (CD), consideradas como relativamente específicas de cada linaje de la LMA son CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos relacionados con el linaje de linfocitos B CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 se encuentran en un 10 % a un 20 % de los casos de LMA, pero a menudo no expresan inmunoglobulina monoclonal de superficie ni las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, se encuentran antígenos relacionados con el linaje de linfocitos T CD2, CD3, CD5 y CD7 en un 20 % a un 40 % de los casos de LMA.[1,2,3] La expresión anómala de los antígenos linfoideos en las células de LMA es relativamente frecuente, pero, en general, no tiene importancia pronóstica.[1,2]

La inmunofenotipificación también puede ser útil para distinguir los siguientes subtipos de LMA según la clasificación French-American-British (FAB):

  • Las pruebas que identifican la presencia del antígeno HLA relacionado con D (HLA-DR) a veces son útiles para identificar la leucemia promielocítica aguda (LPA). En general, el HLA-DR se expresa en un 75 % a un 80 % de las células de LMA, pero, pocas veces en las células de LPA.[4,5] Además, la LPA se caracteriza por una expresión fuerte de CD33 y expresión de CD117 (c-KIT) en la mayoría de los casos, además de expresión heterogénea de CD13 y, a menudo, expresión baja o ausente de CD34, CD11a y CD18.[4,5] La variante microgranular de LPA M3v por lo común expresa CD34 y CD2.[4,6]
  • Las pruebas para identificar la glicoproteína Ib, la glicoproteína IIb/IIIa o la expresión del antígeno del factor VIII son útiles para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica).
  • La expresión de glucoforina es útil para el diagnóstico de la M6 (leucemia eritroide).

Menos del 5 % de los casos de leucemia aguda infantil tiene linaje ambiguo, con características tanto de linaje mieloide como linfoide.[7,8,9] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido de que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía en los estudios, aunque actualmente la mayoría de los investigadores usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leucemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[10,11,12] En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de mieloperoxidasa (MPO) para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso para la clasificación del EGIL. En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS también se indica que, en algunos casos, la leucemia con el inmunofenotipo clásico de la LLA de células B a veces también expresa un grado bajo de MPO sin otras características mieloides, pero no está clara la importancia clínica de estos hallazgos por lo que se debe tener precaución antes de designar estos casos como leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM).[13]

Evaluación molecular

Características moleculares de la leucemia mieloide aguda

Una caracterización molecular integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[14,15]

  • La LMA infantil, a diferencia de la de adultos, es por lo general una enfermedad de alteraciones cromosómicas recurrentes. Consultar el Cuadro 6 para obtener una lista de fusiones génicas frecuentes.[14,16] Dentro del grupo de edad pediátrica, algunas fusiones génicas ocurren en especial en niños menores de 5 años (por ejemplo, las fusiones del gen NUP98, las del gen KMT2A y las fusiones CBFA2T3-GLIS2), mientras que otras ocurren por lo general en niños de 5 años o más (por ejemplo, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 y NPM1-RARA).
  • Los pacientes pediátricos con LMA presentan tasas bajas de mutación, en la mayoría de los casos exhiben menos de un cambio somático por megabase en las regiones de codificación de proteínas.[15] Esta tasa de mutación es algo más baja que la que se observa en la LMA de adultos y es mucho más baja que la tasa de mutación de los cánceres que responden a los inhibidores de puntos de control (por ejemplo, el melanoma).[15]
  • El patrón de mutaciones génicas difiere entre los casos de LMA infantil y en adultos. Por ejemplo, las mutaciones en IDH1/IDH2, TP53, RUNX1 y DNMT3A son más comunes en la LMA en adultos que en la infantil, mientras que las mutaciones en NRAS y WT1 son significativamente más comunes en la LMA infantil.[14,15]

En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de los blastocitos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[16,17,18,19,20] En cerca del 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica.

La detección de anomalías moleculares también ayuda a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas últimas mutaciones permita usar terapia dirigida.[21,22,23,24]

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[13] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 6.[13,15] En las tres últimas filas del Cuadro 6, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[15,18,19,25]

Cuadro 6. Translocaciones cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda infantil
Producto de la fusión génica Translocación cromosómica Prevalencia en la LMA infantil (%)
a Translocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda.
Translocación deKMT2A(MLL) 11q23.3 25,0
NUP98-NSD1a t(5;11)(q35.3;p15.5) 7,0
CBFA2T3-GLIS2a inv(16)(p13.3;q24.3) 3,0
NUP98-KDM5Aa t(11;12)(p15.5;p13.5) 3,0
DEK-NUP214 t(6;9)(p22.3;q34.1) 1,7
RBM15(OTT)-MKL1(MAL) t(1;22)(p13.3;q13.1) 0,8
MNX1-ETV6 t(7;12)(q36.3;p13.2) 0,8
KAT6A-CREBBP t(8;16)(p11.2;p13.3) 0,5
RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22) 13–14
CBFB-MYH11 inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22) 4–9
PML-RARA t(15;17)(q24;q21) 6–11

El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[26] Casi el 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo el 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de una mutación en el gen FLT3, que resulta de duplicaciones internas en tándem (ITD), predijo un pronóstico precario solo cuando hubo una proporción alélica elevada de ITD en FLT3.

A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que permiten identificar a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.

Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

  • La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del CBF conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
    • LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1. En las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos. Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[17] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[17,27,28,29] y tasas de supervivencia general (SG) a 5 años del 74 % al 90 %.[18,19,30] La translocación t(8;21) se presenta en cerca del 12 % de los niños con LMA.[18,19,30]
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11. En las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo. La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[17,27,28,29] y una tasa de SG a 5 años de casi el 85 %.[18,19] La inv(16) se presenta en el 7 % al 9 % de los niños con LMA.[18,19,30] Como se indicó antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias en CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[31,32]
    • LMA con t(16;21)(q24;q22); RUNX1-CBFA2T3. En las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica se relaciona de forma estrecha con los casos de LMA con t(8;21) y RUNX1-RUNX1T1.[33] Este tipo de leucemia se presenta a una mediana de 7 años de edad y es poco frecuente; representa entre el 0,1 % y el 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De los 23 pacientes con RUNX1-CBFA2T3, 5 tuvieron LMA secundaria, que incluyó a 2 pacientes con diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. La cohorte de 23 pacientes tuvo un desenlace favorable, con una tasa de SSC a 4 años del 77 % y una tasa de incidencia acumulada de recaída del 0 %.[33]

    Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[34] En niños y adultos con LMA CBF, las mutaciones en KIT son a menudo subclonales;[35,36] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[31,35] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace,[37,38,39] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[36,40,41,42,43]

    Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del CBF, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[31,32]

    • Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[31,32]
    • En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en el 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en el 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[44] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[45]
  • Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA. La LPA da cuenta de cerca del 7 % de los niños con LMA.[19,46] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores de la tretinoína. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y PML. En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS no se incluye la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[13]

    Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[47] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular. Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[48,49] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad a la tretinoína.[48]

  • LMA con mutación en NPM1. La NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM. Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34, y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3-ITD en adultos y adultos jóvenes.[50,51,52,53,54,55]

    Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[21,22,56,57] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[21,22,57] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[21,58] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[15,22,57]

  • LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA. Las mutaciones en el gen CEBPA se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[59,60] En los adultos menores de 60 años, cerca del 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[54] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con CBF.[54,61] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[62,63,64,65] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica distinta para definir la enfermedad.[13] Sin embargo, en un estudio de más de 4700 adultos con LMA se observó que los pacientes con mutación en un solo alelo de CEBPA en el dominio C-terminal bZip tienen características clínicas y desenlaces favorables similares a los de los pacientes de LMA con mutación en ambos alelos.[66]

    Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.

    • Los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA o mutaciones bZip en uno de los alelos de CEBPA tienen una mediana de edad de presentación de 12 a 13 años y perfiles de expresión muy parecidos entre sí.[60]
    • Cerca del 80 % de los pacientes pediátricos tienen ambos alelos mutados (es decir, casos que tienen al mismo tiempo una mutación en el dominio TAD de CEBPA y una mutación en el dominio bZip de CEBPA), lo que predice una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[60,67]
    • En un estudio de cerca de 3000 niños con LMA, se observó que los pacientes con mutaciones en ambos alelos de CEBPA y aquellos con solo una mutación en el dominio bZip tenían un pronóstico favorable, en comparación con los pacientes con el tipo natural de CEBPA.[60]
    • Las mutaciones en CSF3R se presentan en el 10 % al 15 % de los pacientes de LMA con mutación en CEBPA. La presencia de las mutaciones en CSF3R se asocia a un mayor riesgo de recaída, pero sin consecuencias en la supervivencia general.[60,68]
    • En pacientes de LMA con mutación en ambos alelos de CEBPA recién diagnosticada, se debe considerar el análisis de la línea germinal además de las preguntas habituales sobre los antecedentes familiares, porque se ha notificado que el 5 % al 10 % de estos pacientes tiene una mutación germinal en CEBPA.[59]
  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1). Hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[69,70,71,72] También se encuentran mutaciones en GATA1 en el 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y el 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación del gen RCAN1 [DSCR1] en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[73] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.

    Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[74]

Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7. Las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[17,75,76] Estos subgrupos citogenéticos representan entre el 2 % y el 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[18,75,76,77,78,79]

    En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[20] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[19,78] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[17,78]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[80]

  • LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM. El gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobreexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[81,82] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[17,75,83] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[18,28,84]

    Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.

  • Mutaciones en FLT3. La presencia de una mutación FLT3-ITD parece relacionarse con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[85] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[86] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[24,58,87,88,89] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años que en el 5 % al 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi el 30 % de los adultos).[88,89]

    La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, el 80 % al 90 % presentan FLT3-ITD.[90,91] Cerca del 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[91] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores al 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[15] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[15]

    En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en el 30 % al 40 % de los niños y adultos.[86,88,92,93] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[92,94,95,96] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con tretinoína y trióxido de arsénico.[93,95,97,98,99,100]

    En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[15]

  • LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG. En las leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[33] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre el 0,3 % y el 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la tasa de SSC a 4 años fue del 7 % y la tasa de incidencia acumulada de recaída fue del 74 %.[33]

Otras anomalías genéticas de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías genéticas de la LMA infantil son las siguientes:

  • Reordenamientos del gen KMT2A (MLL). En casi el 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[18,19] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la exposición a la epipodofilotoxina,[101] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi el 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[73,102]

    En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi el 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3.[103] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.

    En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[103] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[103]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamientos del gen KMT2A es similar o un poco más precario que el observado en otros pacientes de LMA.[17,18,103,104,105] Como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[103,105] Esto también se observó en los pacientes del ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) (n = 215), lo que derivó en una amplia variedad de desenlaces.[105] Este desenlace general menos favorable se anuló en uno de los grupos del ensayo AAML0531, en pacientes cuyo tratamiento incluyó gemtuzumab ozogamicina. La tasa de SSC en los pacientes de LMA con reordenamientos en KMT2A fue superior para el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina (tasa de SSC, 48 % con gemtuzumab ozogamicina vs. 29 % sin este; P = 0,003). Los desenlaces de los pacientes con reordenamientos en KMT2A que recibieron gemtuzumab ozogamicina fueron similares a los desenlaces observados en los pacientes sin reordenamientos en KMT2A.[105]

    En los pacientes con el subtipo más prevalente de LMA con reordenamiento en KMT2A, t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, los grupos de ensayos clínicos individuales han descrito, de manera desigual, un pronóstico más favorable; sin embargo, ni en el estudio retrospectivo internacional ni en el estudio del COG se confirmó el pronóstico favorable para este subgrupo.[17,18,103,105] Además, en un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi el 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[102]

    Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:

    • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[17,19] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión del gen KMT2A con ABI1 en 10p11.2. En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de alrededor de 1 a 3 años, tienen una tasa de SSC a 5 años del 17 % al 30 %.[103,105]
    • Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 11 % al 15 %.[105]
    • Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) a menudo presentan hiperleucocitosis y también tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 0 % al 29 %.[103,105]
    • Los pacientes con t(11;19)(q23;p13.3) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años del 14 %.[105]
    • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[106]
    • La adición de la terapia con gemtuzumab ozogamicina mejoró el desenlace precario de estos pacientes que presentan reordenamientos en KMT2A con parejas de translocaciones de riesgo alto (27 % [intervalo de confianza (IC) 95%, 14–41%] vs. 6 % [ IC 95%, 1–18%]; P = 0,013).[105]
  • LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214. La t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[107,108] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [107,109,110] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos del 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca del 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[111,112]

    La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[18,108,111,112]

  • Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down. La LMCA representa cerca del 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
    • CBFA2T3-GLIS2. La fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13;3q24.3)).[113,114,115,116,117] Por lo común, se presenta en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre el 16 % y el 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[73,115,118,119] Parece relacionarse con un desenlace desfavorable.[73,113,117,118,119]

      En un estudio de casi 2000 niños con LMA, la fusión CBFA2T3-GLIS2 se identificó en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años; todos los casos se observaron en niños menores de 3 años.[120] Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y el 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excediendo la frecuencia del 12,8 % en pacientes sin la fusión). La fusión CBFA2T3-GLIS2 fue un factor pronóstico independiente tanto de la SG como de la SSC, La tasa de SG a 5 años fue del 22 % en los pacientes con CBFA2T3-GLIS2 versus el 63 % en los pacientes sin esa fusión. Las células leucémicas con CBFA2T3-GLIS2 tienen un inmunofenotipo característico (que en el inicio se notificó como fenotipo RAM),[121,122] con CD56 alto, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR.

    • Reordenamiento de KMT2A. Los casos con translocaciones de KMT2A representan el 10 % al 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[73,102,118] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi el 30 %.[73,102,118] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca del 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (tasa de SG a 5 años, casi el 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una tasa de SG a 5 años del 50 % al 55 %.[102] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
    • NUP98-KDM5A. Se observó NUP98-KDM5A en cerca del 10 % de los casos de LMCA infantil,[73,118] y en tasas más bajas para los casos sin LMCA,[119] aunque cerca de dos tercios de los niños con NUP98-KDM5A tienen un subtipo FAB sin LMCA (ver más adelante).[123] Los casos con NUP98-KDM5A presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[73,118]
    • RBM15-MKL1. La translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1 % de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[18,119,124,125,126,127] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en el 10 % al 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[73,102,118] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[102,115,128] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[125]

      En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[102] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue del 59 % y la tasa de SG fue del 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[118]

    • Reordenamiento de HOX. En un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron el 15 % de las LMCA infantiles.[73] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
    • Mutación en GATA1. En los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación del gen RCAN1 (DSCR1) en el cromosoma 21.[73] Estos pacientes representan cerca del 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[73]
  • t(8;16) (MYST3-CREBBP). La translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio del grupo Internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (IBFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[129] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.

    Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[129,130,131,132] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[129]

  • t(7;12)(q36;p13). La translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9). Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante FISH.[133,134] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[18,19,57,133,135,136]
  • Fusiones del gen NUP98. Se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[137] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A; el primero se observó en un informe en cerca del 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca del 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[73,90,115] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[108,115]

    El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[90,91,108,138] Esta alteración se produce en cerca del 4 % al 7 % de los casos de LMA infantil.[13,25,90,108,139]

    • La frecuencia más alta de NUP98-NSD1 en la población pediátrica se observa en niños de 5 a 9 años (casi el 8 %); la frecuencia más baja se observa en niños más pequeños (casi el 2 % en niños menores de 2 años).
    • Los casos con NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109 /l en un estudio).[90,91] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[90,108]
    • Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[25,90,91]
    • En un estudio de 12 niños con LMA y NUP98-NSD1 se notificó que, aunque todos los pacientes alcanzaron un respuesta completa (RC), la presencia de NUP98-NSD1 predijo de modo independiente un pronóstico precario y que los niños con LMA y NUP98-NSD1 tenían un riesgo alto de recaída que resultó en una tasa de SSC a 4 años de cerca del 10 %.[90] En otros estudio de niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA y NUP98-NSD1, la presencia NUP98-NSD1 y FLT3-ITD predijo de manera independiente un pronóstico precario; los pacientes con ambas lesiones exhibieron una tasa de RC baja (aproximadamente 30 %) y una tasa baja de SSC a 3 años (aproximadamente 15 %).[91]
    • En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, NUP98 estuvo sobrerrepresentada en comparación con una cohorte que sí alcanzó la remisión (21 % [6 de 28 pacientes vs. <4 %).[140]

    El gen de fusión NUP98-KDM5A resulta de la fusión del gen NUP98 con el gen KDM5A, que a su vez surge a raíz de un translocación críptica en las pruebas citogenéticas, t(11;12)(p15;p13).[141] Cerca del 2 % de los pacientes de LMA infantil tienen NUP98-KDM5A; estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana, 3 años).[123]

    • Los casos con NUP98-KDM5A tienden a ser de LMCA (34 %), seguidos de FAB M5 (21 %) y FAB M6 (17 %).[123]NUP98-KDM5A se observa en cerca del 10 % de los casos de LMCA infantil.[73,118]
    • Otras anomalías genéticas relacionadas con la LMA infantil, incluso las mutaciones en FLT3, son poco frecuentes en los casos de NUP98-KDM5A.[123]
    • El pronóstico de los niños con NUP98-KDM5A es más precario que el de otros niños con LMA (tasa de SSC a 5 años del 29,6 ± 14,6 % y una tasa de SG del 34,1 ± 16,1 %).[123]
  • Mutaciones en RUNX1. La LMA con mutación en RUNX1, que es una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016 de la LMA y neoplasias relacionadas, es más común en adultos que en niños. En adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con riesgo alto de fracaso terapéutico. En un estudio de niños con LMA, las mutaciones en RUNX1 se observaron en 11 de 503 pacientes (alrededor del 2 %). De los 11 pacientes de LMA con la mutación en RUNX1, 6 no obtuvieron remisión y su tasa de SSC a 5 años fue del 9 %, lo que sugiere que la mutación RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[142]
  • Mutaciones en RAS. Aunque se identificaron mutaciones en RAS en el 20 % al 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[57,143] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[57,144] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[57]
  • Mutaciones en KIT. Las mutaciones en KIT se producen en casi el 5 % de los casos de LMA, pero en el 10 % al 40 % de los casos de LMA con anomalías en el CBF.[43,57,144,145]

    Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[34] En niños y adultos con LMC CBF, las mutaciones en KIT son subclonales;[35,36] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[31,35] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil CBF; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT en el desenlace,[37,38,39] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[36,40,41,42,43]

  • Mutaciones en WT1. En los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca del 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[146,147,148,149] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1[146,147,149] es [148] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.

    En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos.[150,151] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[150,151] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[90] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y su relación con NUP98-NSD1.[90,150,151] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos del 20 %.[150]

    En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, WT1 estaba sobrerrepresentado en comparación con la cohorte que obtuvo la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[140]

  • Mutaciones en DNMT3A. Se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca del 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[152] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[152,153,154] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[155]
  • Mutaciones en IDH1 y IDH2. Las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi el 20 % de los adultos con LMA [156,157,158,159,160] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[157,158,161] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[162,163] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación del DNA similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[161]

    Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en el 0 % al 4 % de los casos.[155,164,165,166,167,168] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[164]

  • Mutaciones en CSF3R. El gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en el 2 % a 3 % de los casos de LMA infantil.[169] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías de CBF (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[169] En un estudio de 2150 pacientes con LMA infantil, se encontró que 35 pacientes (1,6 %) tenían mutaciones en CSF3R; 30 de estos casos (89 %) tenían mutaciones RUNX1-RUNX1T1 (n = 18) o CEBPA (n = 12).[68] El riesgo de recaída fue significativamente más alto en los pacientes con mutaciones simultáneas en CSF3R y en CEBPA en comparación con los pacientes de LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en CSF3R.[68] Si bien las tasas de recaídas en los pacientes de LMA con mutaciones simultáneas en CSF3R y CEBPA son más altas, la supervivencia general no se afecta de manera desfavorable, lo que indica una tasa de rescate alta con la terapia de reinducción y el trasplante de células madre.[60]

    También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[170] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, el 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que el 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[170] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca del 80 % de los pacientes; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca del 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[171]

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 Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Se considera que la leucemia ya está diseminada por el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que presentan al inicio leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos o mieloides). Si estos niños no reciben quimioterapia sistémica, siempre surge una LMA después de meses o años. Es posible que la LMA invada tejidos no hematopoyéticos (extramedulares) como las meninges, el parénquima encefálico, los testículos, los ovarios o la piel (leucemia cutánea). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños más grandes con LMA.[1]

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de un 20 % de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas compatibles con uno de los subtipos de LMA de la clasificación French-American-British (FAB). También se puede diagnosticar con una biopsia de un cloroma. Para efectos del tratamiento, se considera que los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21)(RUNX1-RUNX1T1), inv(16)(CBFB-MYH11), t(9;11)(MLLT3-KMT2A)) o t(15;17)(PML-RARA), y con menos de un 20 % de blastocitos en la médula ósea, tienen LMA en lugar de un síndrome mielodisplásico.[2]

En los Estados Unidos, la remisión completa (RC) se ha definido de forma tradicional mediante criterios morfológicos como los siguientes:

  • Recuentos de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos [GB], recuento diferencial [recuento absoluto de neutrófilos >1000/μl] y recuento de plaquetas >100 000/μl) que aumentan y se acercan a los valores normales.
  • Médula moderadamente hipocelular o con celularidad normal, y menos de un 5 % de blastocitos.
  • Ausencia de signos o síntomas clínicos de enfermedad, incluso en el sistema nervioso central (SNC) u otros sitios extramedulares.[3]

Para la LMA se emplean otras definiciones de remisión de acuerdo con las características morfológicas debido a la mielodepresión persistente que causa la quimioterapia intensiva e incluye la RC con recuperación incompleta de plaquetas (RCp) y la RC con recuperación incompleta de la médula (por lo general, del recuento absoluto de neutrófilos) (RCi). Aunque el uso de la RCp proporciona una respuesta importante desde el punto de vista clínico, la definición tradicional de RC sigue siendo el criterio de referencia porque los pacientes en RC tienen una mayor probabilidad de sobrevivir por más tiempo que aquellos en RCp.[4]

El logro de una médula ósea hipoplásica (usando criterios morfológicos) suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, excepto en el subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Además, la recuperación temprana de la médula en cualquier subtipo de LMA quizá sea difícil de diferenciar de una leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares facilita esta diferenciación. Es imprescindible la correlación de los recuentos de células sanguíneas y el estado clínico antes de emitir el dictamen definitivo de los resultados de las observaciones iniciales en la médula ósea en la LMA.[5] Si se duda de los resultados, se debe repetir la aspiración de la médula ósea al cabo de 1 o 2 semanas.[1]

Además de las características morfológicas, se usan métodos más precisos (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [PCR-RT]) con el fin de evaluar la respuesta y se ha observado que tienen mayor importancia pronóstica que las características morfológicas. Para obtener más información sobre estos métodos, consultar la sección Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil.

Abordaje de tratamiento

El componente principal del abordaje terapéutico es la administración sistémica de quimioterapia combinada. Se están probando abordajes que incluyen estratificación por grupos de riesgo y terapias dirigidas de tipo biológico con el fin de mejorar el tratamiento antileucémico sin afectar el tejido sano. El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del SNC, por lo general con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento de la LMA infantil; no obstante, hasta el momento no se ha observado que contribuya de manera directa a mejorar la supervivencia. Los pacientes no necesitan irradiación del SNC, ni como profilaxis ni para quienes exhiben al inicio leucemia en el líquido cefalorraquídeo que desaparece después de la quimioterapia intratecal o sistémica.

Por lo general, el tratamiento se divide en las dos fases siguientes:

  • Inducción (para inducir la remisión).
  • Consolidación o intensificación posterior a la remisión (para reducir el riesgo de recaída).

Es posible que el tratamiento posterior a la remisión incluya diferentes número de cursos de quimioterapia intensiva o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Por ejemplo, en los ensayos en curso del Children's Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) se utilizan regímenes de quimioterapia similares que constan de 2 cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros 2 cursos de quimioterapia de intensificación.[6,7,8]

La terapia de mantenimiento no se incluye en la mayoría de los protocolos de LMA infantil porque en dos ensayos clínicos aleatorizados no se logró demostrar un beneficio de esta terapia cuando se administra después de una quimioterapia intensiva contemporánea.[9,10] La excepción a esta generalización es la LPA, porque se observó que la terapia de mantenimiento mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) cuando se combina la tretinoína con la quimioterapia.[11] En algunos estudios de pacientes adultos con LPA, incluso en estudios en los que se usó tratamiento con trióxido de arsénico, no se observó beneficio del mantenimiento.[12,13]

Es fundamental vigilar la presencia de complicaciones agudas y a largo plazo en los niños con LMA. Los abordajes contemporáneos de tratamiento de la LMA por lo general se vinculan con mielodepresión prolongada y grave con complicaciones relacionadas. Los niños con LMA deben recibir una atención dirigida por oncólogos pediatras en centros oncológicos u hospitales con instalaciones apropiadas para brindar cuidados de apoyo (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; cuidados intensivos pediátricos; servicios de apoyo emocional y del desarrollo). A medida que se mejoran los cuidados médicos de apoyo, las muertes por causas tóxicas constituyen una proporción menor de los fracasos terapéuticos iniciales en comparación con el pasado.[6] En los ensayos más recientes del COG se notificó una incidencia del 11 % al 13 % de fracaso en obtener la remisión por enfermedad resistente al tratamiento y solo un 2 % a un 3 % se produjo debido a muerte por causas tóxicas durante los dos cursos de inducción.[8,14]

En la actualidad los niños que reciben tratamiento por una LMA viven más y necesitan una vigilancia minuciosa de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, que a veces persisten o se presentan meses o años después del tratamiento. Las dosis acumuladas altas de antraciclinas requieren vigilancia a largo plazo del funcionamiento cardíaco. El uso de algunas modalidades se ha reducido; entre ellas, la irradiación corporal total con TCMH porque aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, formación de cataratas y neoplasias malignas secundarias.[15] Para obtener más información, consultar la sección Supervivencia y secuelas adversas tardías o el sumario Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Factores pronósticos de la leucemia mieloide aguda infantil

Los factores pronósticos de la LMA infantil se clasifican de la siguiente manera:

  • Factores de riesgo del anfitrión.
  • Factores de riesgo de la leucemia.
  • Factores de riesgo de la respuesta terapéutica.

Factores de riesgo del anfitrión

  • Edad: en varios informes se identificó la edad avanzada como un factor de pronóstico adverso.[7,16,17,18,19,20] El efecto de la edad no es muy grande con respecto a la SG, pero en general se observa que los desenlaces adversos de los adolescentes en comparación con los niños pequeños son ante todo producto del aumento en la mortalidad por causas tóxicas.[21] En el estudio del COG AAML1031 (NCT01371981) , la edad mayor de 11 años fue un factor de predicción independiente de SSC en el análisis multivariante.[22]

    Aunque el desenlace para los lactantes con LLA sigue siendo inferior al de los niños mayores, el desenlace para los lactantes con LMA es similar al de los niños mayores cuando se tratan con regímenes de LMA estándar.[16,23,24,25] Se ha notificado que los lactantes tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 60 % al 70 %, aunque con aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento; en particular, durante la inducción.[16,23,24,25,26]

  • Raza o etnia: en los estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (NCT00002798), los niños blancos tuvieron tasas de SG más altas que los niños negros o hispanos.[18,27,28] Los niños negros también presentaron tasas de supervivencia más bajas que los niños blancos en los ensayos clínicos de LMA del St. Jude Children's Research Hospital.[29]
  • Síndrome de Down: por lo general, los niños con síndrome de Down que presentan LMA tienen una supervivencia favorable cuando se diagnostica a una edad temprana.[30,31,32] El pronóstico es particularmente bueno (tasa de SSC de más del 80 %) para los niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico, que es el grupo de edad que incluye a la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down y LMA, mientras que los mayores de 4 años tienen desenlaces similares a los de los niños sin síndrome de Down.[32,33,34,35,36]
  • Índice de masa corporal: la obesidad (índice de masa corporal por encima del percentil 95 según la edad) predice una supervivencia más baja.[18,37] La mortalidad prematura relacionada con el tratamiento, en su mayoría por complicaciones infecciosas, explicó esta supervivencia más baja.[37,38]

Factores de riesgo de leucemia

  • Recuento de glóbulos blancos (GB): se ha observado de manera uniforme que el recuento de GB en el momento del diagnóstico se relaciona de manera inversa con la supervivencia.[7,22,39,40] Los pacientes que tienen recuentos altos de leucocitos durante la presentación inicial tienen un riesgo más alto de padecer complicaciones pulmonares y del SNC; además, tienen un riesgo más alto de morir durante la inducción.[41]

    En la LPA, se usa solo el recuento de GB en el momento del diagnóstico inicial para diferenciar la LPA de riesgo estándar y riesgo alto. Un recuento de GB de 10 000 células/μl o superior implica riesgo alto, y estos pacientes tienen un riesgo elevado de muerte prematura y recaída.[42] Sin embargo, con los regímenes más nuevos que incluyen trióxido de arsénico se observan tasas bajas de recaída que no difieren significativamente entre los grupos de riesgo alto y bajo.[43]

  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables.
    • Subtipo M3. El subtipo M3 (LPA) tiene un desenlace favorable en los estudios en los que se usa tretinoína en combinación con quimioterapia y consolidación con trióxido de arsénico.[42,43,44,45]
    • Subtipo M6. En el sistema de clasificación de la OMS de 2016, el subtipo M6 se limitó a la leucemia eritroide pura. En la combinación de los estudios del COG AAML0531 y AAML1031, se demostró que es un subtipo raro (5 de 1934 casos; 0,2 %), que ocurre en pacientes más jóvenes (mediana de edad, 2,3 años), y se asoció con un desenlace precario (tasas de SSC y SG a 5, 20 % ± 36 %).[46]
    • Subtipo M7. En algunos estudios se indicó que el desenlace es relativamente precario para el subtipo M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes que no tienen síndrome de Down;[30] sin embargo, en otros informes se indica un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan abordajes de tratamiento contemporáneos.[6,47,48]

      En un estudio retrospectivo de pacientes con subtipo M7 sin síndrome de Down que tenían muestras disponibles para análisis molecular, la presencia de anomalías genéticas específicas (CBFA2T3-GLIS2 [inv(16)(p13q24) críptica], NUP98-KDM5A, t(11;12)(p15;p13), reordenamientos de KMT2A [MLL] y monosomía 7) se relacionó con un desenlace significativamente más precario que el de otros pacientes del subtipo M7.[49,50] Por el contrario, el 10 % de los pacientes con LMCA sin síndrome de Down con mutaciones en GATA1 presentaron un desenlace favorable cuando no se encontraban genes de fusión con pronóstico desfavorable, como en los pacientes que exhibían un reordenamiento de HOX.[50]

    • Subtipo M0. El M0, o subtipo con diferenciación mínima, se ha relacionado con un desenlace precario.[51]
  • Enfermedad en el SNC: el compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica según la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los grupos cooperativos europeos han utilizado definiciones similares a las de la leucemia linfoblástica aguda para la LMA, de la siguiente manera:
    • SNC1: LCR con resultado negativo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga, con independencia del recuento de GB en el LCR.
    • SNC2 se divide en los 3 grupos que se definen a continuación:
      • SNC2a: LCR con menos de 5 GB/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción atraumática (<10 glóbulos rojos [GR]/μl).
      • SNC2b: LCR con menos de 5 GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción traumática (≥10 GR/μl).
      • SNC2c: LCR con 5 o más GB/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción traumática (≥10 GR/μl), en la que la proporción de GB/GR en el LCR es menos del doble de la proporción en sangre periférica.
    • SNC3 incluye los 3 subgrupos que se definen a continuación:
      • SNC3a: LCR con 5 o más GB/µl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción atraumática (<10 GR/μl).
      • SNC3b: LCR con 5 o más GB/μl y resultado positivo para blastocitos en la prueba con citocentrífuga de una muestra de punción traumática (≥10 GR/μl), en la que la proporción de GB/GR en el LCR es mayor o igual al doble de la proporción en sangre periférica.
      • SNC3c: signos clínicos de leucemia en el SNC (por ejemplo, parálisis de un nervio craneal, compromiso encefálico u ocular, o indicios radiográficos de cloroma intracraneal o intradural).

      En los ensayos del COG (como el AAML03P1 [NCT00070174], el AAML0531 [NCT00372593]y el AAML1031 [NCT01371981]) se usó una versión modificada de las definiciones de enfermedad en el SNC para efectos del tratamiento, con una clasificación dicotómica de los pacientes según el resultado positivo o negativo para enfermedad en el SNC. El grupo que obtuvo un resultado positivo para la enfermedad en el SNC abarcó a todos los pacientes con blastocitos en la prueba de citocentrífuga (con independencia de los GB en el LCR) salvo que presentaran más de 100 GR/μl en el LCR. Los pacientes con 100 GR/μl en el LCR se clasificaban en el grupo de resultado positivo para la enfermedad en el SNC si la proporción de GB/GR en el LCR era mayor o igual al doble de la proporción en sangre periférica. En los estudios del COG, los desenlaces en el SNC se analizaron utilizando las definiciones más tradicionales de SNC1, SNC2 y SNC3.[52]

      La enfermedad SNC2 se observó en cerca del 13 % al 16 % de los niños con LMA y la enfermedad SNC3 se observó en alrededor del 11 % al 17 % de los niños con LMA.[52,53] En los estudios, se observó de manera variable que los pacientes con SNC2 o SNC3 eran más jóvenes, a menudo tenían hiperleucocitosis, y presentaban una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).[52,53]

      Si bien el compromiso del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no se correlaciona con la SG en la mayoría de los estudios, en un análisis del COG de niños con LMA inscritos entre 2003 y 2010 en dos ensayos consecutivos e idénticos sobre el tratamiento de base, se encontró que el compromiso del SNC, en especial, el estado SNC3, se relacionó con desenlaces inferiores; incluso en la tasa de remisión completa, la SSC, la supervivencia sin enfermedad, y un aumento del riesgo de recaída con compromiso del SNC.[52] En otro ensayo se observó que se relacionaba con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC.[54] Por último, en el estudio del COG no se encontró un efecto adverso sobre el desenlace de las punciones lumbares traumáticas que se hacen en el momento del diagnóstico.[52]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares también se relacionan con el pronóstico. Para obtener información detallada, consultar la sección Evaluación molecular. Las características citogenéticas y moleculares que ahora se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento son las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17), mutaciones bialélicas en CEBPA y mutaciones en NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, duplicaciones internas en tándem (ITD) en FLT3 con proporción alélica alta, KMT2A con las siguientes translocaciones recíprocas t(4;11)(q21;q23), t(6;11)(q27;q23), t(10;11)(p11.2;q23), t(10;11)(p12;q23), o t(11;19)(q23;p13.3), NUP98 (11p15.5), 12p (reordenamiento o pérdida de ETV6), t(16;21)(p11;q22)(FUS-ERG), CBFA2T3-GLIS2, KAT6A (8p11.21) (si tiene más de 90 días de edad), y fusiones diferentes a la fusión KMT2A-MLLT10.[55,56]
  • Inmunofenotipo:
    • Un inmunofenotipo distintivo (inicialmente reportado como fenotipo RAM), con concentraciones altas de CD56, expresión debil o negativa de CD45 y CD38, y una falta de expresión de HLA-DR se relacionó con un pronóstico precario (tasa de SSC a 5 años de alrededor del 20 %).[57,58] La mayoría de los pacientes con el fenotipo RAM tienen la fusión CBFA2T3-GLIS2.[58,59]
    • La expresión elevada de CD123 (cuartil 4 vs. cuartiles 1–3), en la regresión multivariable de Cox, demostró ser un factor de riesgo de pronóstico adverso independiente para la SG, la SSC y el riesgo de recaída (RR), aunque no afectó el éxito de la remisión. La expresión elevada de CD123 fue más frecuente en pacientes con muchas características citogenéticas y moleculares de riesgo alto. La expresión elevada de CD123 también afectó de manera negativa la SG y la SSC, pero no el RR. En los pacientes con características citogenéticas y moleculares de riesgo bajo, aquellos con una expresión elevada de CD123 (cuartil 4) tuvieron una SG, una SSC y una RR significativamente más precarios.[60]

Factores de riesgo de la respuesta terapéutica

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana a la terapia, que por lo general se evalúa después del primer curso de terapia de inducción, es un factor que predice el desenlace y se evalúa mediante un examen morfológico estándar de la médula ósea,[39,61] análisis citogenético, hibridación fluorescente in situ, o técnicas más sofisticadas para identificar la ERM (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica, RT-PCR cuantitativa).[62,63,64] En múltiples grupos se observó que el grado de la ERM después de un curso de terapia de inducción es un factor independiente que permite predecir el pronóstico.[62,63,64,65,66,67]

    Los abordajes moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la RT-PCR cuantitativa) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. La detección mediante RT-PCR cuantitativa de los transcritos de fusión RUNX1-RUNX1T1 puede predecir con eficacia un riesgo más alto de recaída para los pacientes en remisión clínica.[68,69,70] Otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1[71] y los transcritos de la fusión CBFB-MYH11, [72] también se han empleado con éxito como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de ERM; para estas alteraciones, el grado de ERM tiene importancia pronóstica. Se demostró que la presencia de mutaciones FLT3 ITD es discordante en el momento del diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (con frecuencia, en relación con un cociente alélico alto en el momento del diagnóstico) puede ser útil para detectar una leucemia residual.[73]

    En la LPA, la detección de la ERM al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica; es probable que se relacione con la demora en la eliminación de las células leucémicas en diferenciación destinadas a desparecer después de un tiempo.[74,75] No obstante, el comportamiento cinético de la remisión molecular después de completar la terapia de inducción tiene carácter pronóstico: la persistencia de enfermedad mínima después de tres cursos de terapia anticipa un mayor riesgo de recaída.[75,76,77]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles para detectar la ERM y sirven para detectar los blastocitos leucémicos a partir de la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un análisis del COG (AAML0531 [NCT00372593]) de 784 pacientes, el 69 % de los pacientes (n = 544) obtuvieron resultados negativos para la ERM (definida como <0,02 %) en la médula ósea al final de la inducción 1. Esos pacientes tuvieron mejores tasas de supervivencia sin enfermedad (57 %; IC 95 %, 53–61 %; P < 0,001) y mejores tasas de supervivencia general (73 %; IC 95 %, 69–76 %; P < 0,001) que los pacientes con resultados positivos para la ERM (SSE: 30 %; IC 95 %, 25–36 % y SG: 48 %; IC 95 %, 42–54 %).[67] Además, del 76 % de los pacientes que estaban en remisión morfológica al final de la inducción 1, el 20 % presentaban resultados positivos para la ERM y tuvieron desenlaces significativamente peores que los pacientes con resultados negativos para la ERM y la remisión morfológica. Del 24 % de pacientes que no estaban en remisión morfológica, un 36 % de ellos, en realidad, tenían resultados negativos para la ERM y presentaron desenlaces significativamente mejores que los pacientes con resultados positivos para la ERM y la remisión morfológica. Esto también se observó en pacientes con porcentajes de blastocitos en médula ósea superiores al 15 %, el 27 % de ellos tuvieron resultados negativos para la ERM en la médula ósea y desenlaces significativamente mejores.[67] En un estudio del CCG de 252 pacientes pediátricos con LMA en remisión morfológica, se observó en un análisis multivariante que la ERM según la evaluación de citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace.[78] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la ERM en el entorno de la LMA infantil como la importancia pronóstica de la ERM en diferentes momentos después de empezar el tratamiento.[62,63,65]

Sistemas de clasificación de riesgo

Varios grupos cooperativos han usado la clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en los ensayos clínicos de niños con LMA. En el COG, un abordaje relativamente reciente es clasificar las opciones terapéuticas a partir de los factores de riesgo de los pacientes que no tienen LPA ni síndrome de Down. La clasificación se obtuvo de manera directa de las observaciones de SSC y SG del ensayo MRC AML 10 [61] y se aplicó después de acuerdo con la capacidad del paciente pediátrico para someterse a reinducción y obtener una segunda remisión completa, y de la SG del paciente después de la primera recaída.[79]

A continuación se presentan los ensayos del COG en los que se usa un sistema de clasificación de riesgo para estratificar las opciones de tratamiento:

  1. En el ensayo AAML0531 (NCT00372593), el primero del COG en el que se estratificó el tratamiento según el grupo de riesgo, se estratificó a los pacientes en 3 grupos de riesgo según las características citogenéticas en el momento del diagnóstico y la respuesta después de la inducción 1.[8]
    • Los pacientes de riesgo bajo eran aquellos con diagnóstico de LMA con factor de unión nuclear (t(8;21) o inv(16)).
    • Los pacientes de riesgo alto eran los que tenían monosomía 7, monosomía 5 o del5q, anomalías del cromosoma 3, o respuesta inadecuada a la terapia de inducción 1 con características morfológicas de blastocitos leucémicos en la médula (>15 %).
    • El resto de los pacientes se asignó a la categoría de riesgo intermedio.
    • Esto produjo una distribución del 24 % para el riesgo bajo, del 59 % para el riesgo intermedio y del 17 % para el riesgo alto.
  2. En el ensayo posterior del COG, COG-AAML1031 (NCT01371981), los grupos de riesgo se restringieron a 2 a partir de la observación de que los pacientes de la categoría de riesgo intermedio se podrían definir de manera más específica y con mayor valor pronóstico si se añadía la identificación de la ERM por citometría de flujo multiparamétrica.[22,80]
    • Los pacientes con características citogenéticas o de genética molecular que no otorgaban información importante (es decir, riesgo intermedio tradicional) y que obtuvieron un resultado negativo para ERM (<0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo bajo.
    • Los pacientes que obtuvieron un resultado positivo para ERM (≥0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo alto.
  3. En el ensayo del COG-AAML1031, la estratificación del estudio se basó además en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la ERM durante la recuperación de la médula ósea después de la posinducción 1; se dividió a los pacientes en grupos de riesgo bajo o riesgo alto como se explica a continuación:[22]
    1. El grupo de riesgo bajo incluyó al 78 % de los pacientes, tuvo una tasa de SG a 3 años desde el final de la inducción 1 del 74,1 % (±3,4 %) y se definió de la siguiente manera:
      • inv(16), t(8;21), mutaciones en NPM1 o mutaciones en CEBPA con independencia de la ERM u otras características citogenéticas.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo bajo o riesgo alto), resultado negativo para ERM (<0,1 % por citometría de flujo) al final de la inducción 1.
    2. El grupo de riesgo alto incluyó al 22 % restante de los pacientes, tuvo una tasa de SG a 3 años desde el final de la inducción 1 del 36,9 % (±7,6 %) y se definió de la siguiente manera:
      • Proporción alélica alta de mutaciones FLT3 ITD con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 7 con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 5/del(5q) con cualquier estado de ERM.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio con resultado positivo para ERM al final de la inducción 1.

      Cuando los factores de riesgo se contradecían entre sí, se usó el siguiente cuadro basado en la evidencia (consultar el Cuadro 7).

      Cuadro 7. Evaluación de riesgo en el estudio AAML1031a,b
      Evaluación de riesgo: Riesgo bajo Riesgo alto
      ​ Grupo de riesgo bajo 1 Grupo de riesgo bajo 2 Grupo de riesgo alto 1 Grupo de riesgo alto 2 Grupo de riesgo alto 3
      ITD = duplicaciones internas en tándem.
      a Los grupos se basan en la combinación de factores de riesgo que se encuentran en cualquier paciente individual.
      b La letra ennegrita indica el factor de riesgo dominante en la evaluación del grupo de riesgo.
      c NPM1,CEBPA, t(8;21), inv(16).
      d Monosomía 7, monosomía 5, del(5q).
      Proporción alélica de mutacionesFLT3ITD Baja o negativa Baja o negativa Alta Baja o negativa Baja o negativa
      Marcadores moleculares de riesgo bajoc Presentes Ausentes Cualquiera Ausentes Ausentes
      Marcadores citogenéticos de riesgo desfavorabled Cualquiera Ausente Cualquiera Presente Ausente
      Enfermedad residual mínima Cualquiera Ausente Cualquiera Cualquiera Presente

Al grupo de pacientes de riesgo alto se los dirigió a recibir un trasplante del donante más apropiado una vez que alcanzaron la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo se les indicó proseguir con un trasplante en caso de recaída.[63,81]

Los factores de riesgo que se usan para la estratificación varían según los grupos de ensayos cooperativos de niños y adultos; la repercusión pronóstica de determinado factor de riesgo quizás varíe de acuerdo con la terapia de base que se use. Otros grupos cooperativos pediátricos usan solo algunos o todos estos factores; por lo general, eligen los factores de riesgo que se han podido reproducir en múltiples ensayos clínicos y, a veces, incluyen otros factores de riesgo que ya usaron antes en su propio abordaje de estratificación de grupos de riesgo.

Referencias:

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 Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres infantiles.[2] Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[3] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

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 Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Los principios generales del tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan a continuación, y se siguen de un análisis más específico del tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia promielocítica aguda (LPA).

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado en los últimos 30 años para los niños con LMA, con tasas de supervivencia a 5 años que ahora oscilan entre el 55 % y el 65 %.[1,2,3,4] Las tasas generales de inducción a la remisión son de alrededor del 85 % al 90 % y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre el 45 % y el 55 %.[2,3,4,5] No obstante, hay un intervalo amplio de desenlaces para los diferentes subtipos biológicos de LMA. Después de tener en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el desenlace previsto para cualquier paciente quizá sea mucho mejor o peor que el desenlace general para la población general de niños con LMA. Para obtener más información, consultar las secciones Evaluación molecular y Sistemas de clasificación de riesgo.

Terapia de inducción

Los protocolos contemporáneos para la LMA infantil producen tasas de remisión completa (RC) del 85 % al 90 %.[6,7,8] Cerca del 2 % al 3 % de los pacientes mueren durante la fase de inducción; la mayoría por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6,7,8,9] Con los regímenes de quimioterapia combinada contemporáneos, por lo general se necesita inducir una aplasia pronunciada de la médula ósea para lograr una RC (excepto para el subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción produce una mielodepresión grave, es posible que la morbilidad y la mortalidad por infección o hemorragia durante el periodo de inducción sean significativas.

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA durante la fase de inducción son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Abordajes inmunoterapéuticos (por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina).
  3. Terapia dirigida (por ejemplo, inhibidores de FLT3).
  4. Cuidados médicos de apoyo.

Quimioterapia

Los dos fármacos más eficaces e imprescindibles que se usan para inducir la remisión en niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de terapia de inducción que se usan con más frecuencia en pediatría incluyen la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[3,10,11]

Evidencia (régimen de quimioterapia de inducción):

  1. En el ensayo del United Kingdom Medical Research Council (MRC) AML10, se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) versus citarabina, daunorrubicina y tioguanina (DAT).[12]
    • En los desenlaces, no se observaron diferencias entre los grupos de tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o supervivencia sin enfermedad (SSE), aunque el régimen con tioguanina se relacionó con aumento de la toxicidad.
  2. En el ensayo MRC AML15 se demostró que la inducción con daunorrubicina y citarabina (DA) produjo tasas de supervivencia equivalentes cuando se la comparó con la inducción con ADE.[13]

La antraciclina que se ha usado con mayor frecuencia en los regímenes de inducción para los niños con LMA es la daunorrubicina,[3,10,11] aunque también se han usado la idarrubicina y la antracenodiona mitoxantrona.[6,14,15] En ensayos clínicos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenodiona es superior a la daunorrubicina como un componente de la terapia de inducción para los niños con LMA. En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, la daunorrubicina continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

Evidencia (antraciclina):

  1. En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se evaluó la citarabina y el etopósido combinadas con la daunorrubicina o la idarrubicina (ADE o AIE).[11,14]
    • Se observaron tasas de SSC y SG similares con ambos tratamientos de inducción.
  2. En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12 (NCT00002658) , se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos de LMA comparados con un régimen similar en el que se usó daunorrubicina (ADE).[6,16]
    • Para todos los pacientes, el régimen MAE redujo el riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento que se observó en los pacientes que recibieron el régimen MAE no derivó en diferencias significativas en la SSE o SG cuando se lo comparó con el régimen ADE.[16]
    • Se observaron resultados similares cuando el análisis se restringió a los pacientes pediátricos.[6]
  3. En el ensayo clínico AML-BFM 2004 (NCT00111345), se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis mayor que la dosis equivalente (80 mg/m2 vs. 12 mg/m2 diarios por 3 días) durante la inducción.[17]
    • Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
    • La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 pacientes vs. 10 de 264 pacientes).
  4. En el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981) se usó mitoxantrona con dosis altas de citarabina en una fase de inducción de 2 ciclos para pacientes con LMA de riesgo alto.[18]
    • En una comparación planificada con el ensayo AAML0531 (NCT00372593), en el que se usó un régimen ADE estándar en el segundo ciclo de inducción en pacientes parecidos, no se encontró una mejora de la supervivencia, pero sí un aumento de la toxicidad en los pacientes que recibieron la mitoxantrona.

Evidencia (régimen de inducción con reducción de antraciclina):

  1. Aunque la combinación de una antraciclina y citarabina es la base de la terapia inicial de inducción estándar para adultos y niños, hay evidencia de que se pueden usar otros fármacos para reducir el uso de antraciclinas cuando sea necesario. En el protocolo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) AML08 (NCT00703820) , los pacientes se asignaron al azar para recibir clofarabina y citarabina (CA) o citarabina en dosis alta en combinación con daunorrubicina y etopósido (HD-ADE) para la inducción I; luego, todos los pacientes recibieron el régimen ADE en dosis estándar que contiene antraciclina para la inducción II.[19]
    • Pese a la tasa más alta de enfermedad residual mínima (ERM) en el grupo de CA en el día 22 de la inducción I (47 vs. 35 %, P = 0,04), las tasas de SSC y SG a 3 años fueron similares en los dos grupos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891, se demostró que la terapia de inducción de programación intensa (cursos de tratamiento de 4 días separados solo por 6 días) produjo una SSC superior que la terapia de inducción de programación estándar (cursos de tratamiento de 4 días separados por 2 semanas o más).[20] El MRC intensificó la terapia de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina hasta 10 días.[10]

En adultos, otro método para intensificar la terapia de inducción es administrar dosis altas de citarabina. Aunque en los estudios de adultos de edad mediana se indica una ventaja de la terapia de inducción intensificada con dosis altas de citarabina (2–3 g/m2 /dosis) en comparación con la dosis estándar de citarabina,[21] no se observó un beneficio al usar dosis altas de citarabina en lugar de la dosis estándar de citarabina en niños cuando se usó una dosis de citarabina de 1 g/m2 2 veces por día durante 7 días con daunorrubicina y tioguanina.[22] En un segundo estudio pediátrico, tampoco se detectó un beneficio al usar dosis altas de citarabina en lugar de la dosis estándar durante la terapia de inducción.[23]

Abordajes inmunoterapéuticos

Se han examinado otros abordajes, como el uso de gemtuzumab ozogamicina, debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG.

Terapia con un conjugado anticuerpo-fármaco (gemtuzumab ozogamicina)

El gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD33 unido a la caliqueamicina, un fármaco citotóxico.

Evidencia (gemtuzumab ozogamicina durante la inducción):

  1. El Children's Oncology Group (COG) completó una serie de ensayos —un estudio piloto, AAML03P1 (NCT00070174) y un ensayo aleatorizado, AAML0531 (NCT00372593)— en los que se evaluó la incorporación de gemtuzumab ozogamicina a la terapia de inducción.[8,9]
    • Con el uso de gemtuzumab ozogamicina durante el ciclo de inducción 1, en dosis de 3 mg/m2 en el día 6; en el ensayo aleatorizado se observó una mejora de la SSC pero no en la SG. Esto obedeció a una reducción en la recaída general después de la remisión y, en particular, en ciertos subgrupos de pacientes. En estos subconjuntos, se incluyeron pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo, pacientes de LMA con reordenamientos en KMT2A (translocaciones de riesgo alto y translocaciones que no generan riesgo alto) de riesgo intermedio que pasaron a recibir un trasplante de células madre (TCM) de un donante emparentado compatible [24] y pacientes con LMA de riesgo alto (con proporción alélica alta (>0,4) de duplicaciones internas en tándem (ITD) en FLT3 que luego se sometieron a un TCM de cualquier tipo de donante.[25]
    • En estos ensayos se determinó la eficacia e inocuidad del uso de gemtuzumab ozogamicina en niños, incluso en lactantes mayores de 1 mes.[26]
  2. La dosificación fraccionada de gemtuzumab ozogamicina (3 mg/m2 por dosis los días 1, 4, y 7; dosis máxima, 5 mg), que se demostró que es inocua y eficaz en pacientes adultos con LMA de novo, es una alternativa a la administración de dosis única durante la inducción.[27] Debido a que este es el método de dosificación recomendado para adultos, este abordaje se está evaluando en pacientes pediátricos con LMA de novo en el estudio de fase III MyeChild 01 (NCT02724163) en el Reino Unido.
  3. Se examinaron las características de CD33, que es la diana del gemtuzumab ozogamicina, para identificar a los pacientes que se beneficiarán más con este fármaco.
    • La intensidad de la expresión de CD33 en las células leucémicas predijo qué pacientes se beneficiaron con el gemtuzumab ozogamicina en el ensayo clínico COG AAML0531.[28][Nivel de evidencia B1] Los pacientes cuya intensidad de CD33 se ubicaba en los 3 cuartiles más altos de la población se beneficiaron del tratamiento con gemtuzumab ozogamicina (es decir, mejora del riesgo de recaída, SSE y SSC), mientras que aquellos con intensidad en el cuartil más bajo no presentaron una disminución del riesgo de recaída, SSC o SG. Este efecto se observó en los pacientes de los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto.
    • En un análisis retrospectivo del ensayo ALFA-0701 (NCT00927498) con adultos mayores, la expresión alta de CD33 se correspondió con un mayor beneficio del tratamiento con gemtuzumab ozogamicina.[29]
    • El receptor de CD33 en las células de la LMA exhibió variación estructural (polimorfismo) que se tradujo en que el 51 % de los pacientes expresaba un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs12459419 (designado CC); en estos pacientes se produjo una reducción significativa de las recaídas con el uso de gemtuzumab ozogamicina en comparación con los pacientes que no se trataron con este fármaco (26 vs. 49 %; P < 0,001). La alteración de este SNP produjo una isoforma de CD33 que carece del dominio para la IgV en CD33, sitio al que se une el gemtuzumab ozogamicina y que se usa para el diagnóstico por inmunofenotipificación.[30]
    • Los pacientes con mutación C>T monoalélica o bialélica (fenotipos CT y TT, respectivamente) en este SNP, no presentaron reducción de las recaídas cuando se agregó la terapia con gemtuzumab ozogamicina (incidencia acumulada de recaída a 5 años, 39 vs. 40 %; P = 0,85).
  4. En un metanálisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados en los que se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina para adultos con LMA, se observó lo siguiente:[31]
    • El mayor beneficio de SG se observó en los pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo (t(8;21)(q22;q22) e inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)).
    • Los pacientes adultos de LMA con características citogenéticas de riesgo intermedio que recibieron gemtuzumab ozogamicina presentaron una mejora significativa, pero más baja, de la SG.
    • No se encontró evidencia de beneficio para los pacientes con características citogenéticas adversas.
    • Hubo discrepancia en la evidencia de beneficio para los pacientes con mutaciones FLT3 ITD; en el ensayo francés ALFA-0701 (NCT00927498) se observó tendencia hacia el beneficio, mientras que en el metanálisis de cinco ensayos no se encontró beneficio.[27,31] En estos ensayos no se evaluaron los desenlaces específicos de la combinación de gemtuzumab ozogamicina seguido de trasplante de células madre que notificó el COG.[25]

Terapia dirigida

Al igual que con los abordajes inmunoterapéuticos, el uso de terapia dirigida intenta evitar la toxicidad grave de la quimioterapia tradicional al emplear fármacos que se dirigen a mutaciones específicas de la leucemia y a sus derivados anormales presentes o ausentes. Al diferencia de la LMA en adultos (excepto en la LAP como se describe más adelante en otra sección), en los ensayos clínicos aleatorizados no se ha demostrado todavía que las terapias dirigidas mejoren los desenlaces en los niños con LMA recién diagnosticada; por lo tanto, las terapias dirigidas no se han incorporado a los regímenes terapéuticos de inducción estándar fuera de los ensayos clínicos. Dado que gran parte de los datos sobre el uso de fármacos dirigidos provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Inhibidores de FLT3 en la LMAde novo

Debido a la alta prevalencia de mutaciones en FLT3 de la LMA en adultos y el efecto negativo en los pacientes de LMA de todas las edades, el FLT3 ha recibido la mayor atención en el desarrollo de fármacos específicos para una molécula diana en la LMA. Entre los diferentes inhibidores de FLT3 que se desarrollaron y se estudiaron de forma clínica, la midostaurina, un inhibidor multicinasa, es el único aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la LMA de novo en adultos; se aprobó en 2017 para el uso con quimioterapia de base convencional, pero no como monoterapia.[32]

Midostaurina

Evidencia (midostaurina para adultos con LMA de novo):

  1. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de fase III (CALGB10603/RATIFY [NCT00651261]) de 717 adultos entre 18 a 59 años con LMA que presentaba mutaciones FLT3 ITD o TKD, se administró quimioterapia estándar con midostaurina o sin esta (50 mg/dosis 2 veces al día) seguida de midostaurina de mantenimiento o placebo para los pacientes que no recibieron a continuación un TCM.[33]
    • La SG (criterio principal de valoración) fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron midostaurina (mediana de SG, 74,7 meses [intervalo de confianza (IC) 95 %, 31,5–no alcanzado] vs. 25,6 meses [IC 95 %, 18,6–42,9]; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78 [IC 95 %, 0,63–0,96]; P = 0,009), al igual que la SSC (mediana de SSC, 8,2 meses [IC 95 %, 5,4–10,7] vs. 3,0 meses [IC 95 %, 1,9–5,9]; CRI, 0,78 [IC 95 %, 0,66–0,93]; P = 0,002).
    • Este beneficio se observó en todos los subgrupos de mutaciones en FLT3 independientemente de que se hubiera utilizado un TCM alogénico durante la consolidación.
  2. En un segundo ensayo de grupo único con 284 pacientes adultos (edad,18–70 años) de LMA con mutaciones FLT3 ITD, se añadió midostaurina (50 mg/dosis 2 veces al día) a la quimioterapia intensiva seguida de TCM alogénico o consolidación, y todos los pacientes tuvieron una fase de mantenimiento con midostaurina.[34]
    • La tasa de SSC a 2 años fue del 37,7 % (IC 95 %, 32–44,3 %) y la tasa de SG fue del 50,9 % (IC 95 %, 44,9–57,6 %).
    • En una comparación donde se utilizó un grupo de control histórico se notificó una mejora significativa de la SSC (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,48–0,70; P < 0,001).

La midostaurina se ha estudiado en niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento,[35] pero no hay experiencia con midostaurina en niños con LMA recién diagnosticada. Para obtener más información, consultar la sección Terapia dirigida (inhibidores de FLT3).

Sorafenib

El sorafenib, otro inhibidor multicinasa, se aprobó para el tratamiento de otras neoplasias malignas pero no para la LMA y se ha evaluado su uso en pacientes con LMA de novo con mutación en FLT3, incluso en niños.

El sorafenib se evaluó en el estudio del COG AAML1031 (NCT01371981) de pacientes pediátricos con LMA de novo con proporción alélica alta de mutaciones FLT3 ITD. Los pacientes recibieron sorafenib con quimioterapia intensiva, seguido de TCM alogénico y terapia de mantenimiento posterior con sorafenib solo. De los pacientes, 80 fueron evaluables y se compararon con los controles históricos del ensayo COG AAML0531. La tasa de RC después del ciclo de inducción II mejoró significativamente (91 vs. 70 %; P = 0,007), así como la tasa de SSC a 3 años (57,5 % vs. 34,3 %; P = 0,007) y el riesgo de recaída después de la RC (18,2 % vs. 52,5 %; P = 0,006); sin embargo, la tasa de SG no mejoró (63,9 % vs. 54,1 %; P = 0,375). El sorafenib se toleró bien en esta cohorte joven; no se presentó un exceso de efectos adversos en comparación con los pacientes sin mutaciones FLT3 ITD que recibieron la misma terapia de base sin sorafenib.[36]

Cuidados médicos de apoyo

En los niños con LMA que reciben el tratamiento intensivo contemporáneo, el cálculo de incidencia de las infecciones bacterianas graves es del 50 % al 60 %, y el cálculo de incidencia de infecciones fúngicas es del 7,0 % al 12,5 %.[37,38,39] Se han examinado múltiples abordajes para reducir la morbilidad y mortalidad por infecciones en los niños con LMA.

Factores de crecimiento hematopoyéticos

En múltiples estudios controlados con placebo se evaluó el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) durante la terapia de inducción en adultos con LMA para reducir la toxicidad relacionada con la mielodepresión prolongada.[7] En general, en estos estudios se observó una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso de G-CSF o GM-CSF [40], pero no se observaron efectos significativos en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la SG.[40] Para obtener más información, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda en el sumario Tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

No se recomienda el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético para los niños con LMA.

Evidencia (en contra del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos):

  1. En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, se observó una reducción en la duración de la neutropenia, pero no se observaron diferencias en las complicaciones infecciosas o la mortalidad.[41]
  2. Se notificó una tasa de recaída más alta en los niños con LMA que expresan diferenciación defectuosa de la isoforma IV del receptor del G-CSF.[42]

Profilaxis antimicrobiana

En varios estudios se ha respaldado la administración profiláctica de antibióticos para los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En los estudios, incluso en un ensayo aleatorizado prospectivo, se indica un beneficio del uso de profilaxis con antibiótico.

Evidencia (profilaxis antimicrobiana):

  1. En un estudio retrospectivo del SJCRH con pacientes de LMA, se informó que el uso de cefepima intravenosa (IV) o vancomicina junto con ciprofloxacino oral o una cefalosporina disminuye de manera significativa la incidencia de infecciones bacterianas y sepsis en comparación con los pacientes que solo reciben profilaxis con antibiótico oral o no reciben profilaxis.[43]
  2. Los resultados del SJCRH se confirmaron en un estudio posterior.[44]
  3. En un informe retrospectivo del ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593), se demostraron reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, de infecciones en sitios estériles causadas por microorganismos grampositivos cuando se usó la profilaxis con antibióticos.[45] En este estudio también se notificó que el uso profiláctico de G-CSF redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile.[45]
  4. En un estudio en el que se comparó el porcentaje de infecciones sanguíneas o infecciones fúngicas invasivas en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMA sometidos a quimioterapia y que recibieron profilaxis con antibacterianos o antifúngicos, se observó una reducción significativa de ambas variables cuando se compararon con un grupo de control histórico que no recibió ningún tipo de profilaxis.[46]
  5. En el estudio prospectivo del COG ACCL0934 para niños que estaban recibiendo quimioterapia intensiva, los pacientes se inscribieron en dos grupos diferentes: pacientes de leucemia aguda (LMA o LLA recidivante) y pacientes sometidos a un TCM. Los pacientes con leucemia aguda se asignaron al azar para recibir levofloxacino (n = 96) o no recibir antibiótico profiláctico (n = 99) durante el período de neutropenia en 1 o 2 ciclos de quimioterapia.[47]
    • En el análisis de los 195 niños con leucemia aguda se observó una reducción significativa de las bacteriemias (43,4 % a 21,9 %, P = 0,001) y de la fiebre neutropénica (82,1 % a 71,2 %, P = 0,002) en el grupo de profilaxis con levofloxacino en comparación con el grupo de control, sin aumento de las infecciones por hongos, diarrea relacionada con C. difficile o efectos tóxicos osteomusculares.
    • No hubo una disminución significativa de las infecciones graves (3,6 % vs. 5,9 %, P = 0,20) y no hubo muertes a causa de infecciones bacterianas en ninguno de los dos grupos.
    • La profilaxis con levofloxacino concuerda con las pautas publicadas en 2018 por la American Society of Clinical Oncology y la Infectious Diseases Society of America para adultos con cáncer que se consideran en riesgo alto de infección como resultado de una neutropenia (<100 neutrófilos/µl) de más de 7 días.[48]

Profilaxis antifúngica

La profilaxis antifúngica es importante en el abordaje de los pacientes con LMA.

Evidencia (profilaxis antifúngica):

  1. En dos informes de metanálisis, se indicó que, en los pacientes pediátricos con LMA, la administración de profilaxis antifúngica durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante el trasplante de médula ósea reduce la frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, la mortalidad no relacionada con las recaídas.[49,50]
  2. En otro estudio se llevó a cabo una encuesta en instituciones que inscribieron pacientes en el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) y se evaluó si estas instituciones prescribían profilaxis antiúngica de forma habitual.[45]
    • En el estudio se observó que la profilaxis antifúngica no redujo las infecciones fúngicas ni la mortalidad no relacionada con una recaída.
    • Sin embargo, el estudio tuvo limitaciones porque los investigadores no analizaron si los pacientes, a nivel individual, recibieron profilaxis antifúngica, independientemente de las directrices institucionales.
  3. En múltiples ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LMA se notificaron beneficios significativos del uso de profilaxis antifúngica para reducir las infecciones fúngicas invasivas. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo; cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos factores adicionales, el posaconazol, el voriconazol, la caspofungina y la micafungina se consideran opciones aceptables.[46,51,52,53,54,55]
  4. Hay un solo estudio aleatorizado en el que se comparan 2 antifúngicos para la profilaxis de pacientes pediátricos con LMA. En el ensayo del COG ACCL0933 (NCT01307579) , los pacientes se asignaron al azar para recibir tratamiento profiláctico con fluconazol o caspofungina (equinocandina con mayor actividad frente a levaduras y mohos que el fluconazol).[56]
    • La caspofungina fue superior al fluconazol para reducir la incidencia acumulada a 5 meses de enfermedad fúngica invasiva comprobada o probable (3,1 % vs. 7,2 %; P = 0,03) y la aspergilosis invasiva comprobada o probable (0,5 % vs. 3,1 %; P = 0,046).

Vigilancia cardíaca

La bacteriemia o septicemia y el uso de antraciclinas se han identificado como importantes factores de riesgo de cardiotoxicidad, que se manifiesta como una reducción de la función ventricular izquierda.[57,58] La vigilancia del funcionamiento cardíaco mediante el uso de exámenes seriados durante el tratamiento es un método eficaz para detectar la cardiotoxicidad y ajustar el tratamiento según corresponda. El uso de dexrazoxano cuando se administra una dosis en bolo de antraciclinas puede ser un método eficaz para reducir el riesgo de disfunción cardíaca durante el tratamiento.[59]

Evidencia (vigilancia cardíaca y repercusión del dexrazoxano):

  1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593), 8,6 % de los pacientes presentaron disfunción sistólica ventricular izquierda (DSVI) durante la terapia del protocolo; la incidencia acumulada de DSVI dentro de los 5 años posteriores a la finalización de la terapia fue de 12 %.[57]
    • Los factores de riesgo de DSVI durante la terapia incluyeron raza negra, edad avanzada, peso corporal insuficiente y bacteriemia.
    • La presencia de DSVI afectó de manera adversa la SSC a 5 años (CRI, 1,57; IC 95 %, 1,16–2,14; P = 0,004) y la SG (CRI, 1,59; IC 95 %, 1,15–2,19; P = 0,005), como resultado sobre todo de mortalidad que no se debió a una recaída.
    • Los pacientes que experimentaron DSVI durante la terapia, tuvieron un riesgo 12 veces mayor de presentar DSVI en los 5 años siguientes a la finalización de la terapia.
  2. Se evaluó el uso de dexrazoxano en pacientes inscritos en el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981).[59]
    • Este ensayo requirió vigilancia cardíaca prospectiva en cada ciclo y durante el seguimiento. Se encontró una incidencia de DSVI más alta (39 %) al cabo de una mediana de 3,8 meses desde la inscripción (intervalo intercuartilo, 2–6,2 meses) que la observada en el ensayo anterior.
    • En cerca del 10 % de los niños (96 de 1014) que recibieron dexrazoxano optativo con cada dosis de antraciclina, la incidencia de DSVI (definida como una fracción de eyección <55 % o una fracción de acortamiento <28 %) fue significativamente menor (26,5 % vs. 42,2 %; CRI, 0,55; IC 95 %, 0,36–0,86; P = 0,009) que en aquellos que optaron por no recibir dexrazoxano. Esto también ocurrió con el riesgo de DSVI de grado 2 o superior (60 % más bajo). Los pacientes que recibieron dexrazoxano obtuvieron una mejoría constante del funcionamiento cardíaco después de la terapia (mediana de seguimiento, 3,5 años).
    • Los pacientes que recibieron dexrazoxano tuvieron una menor mortalidad relacionada con el tratamiento (5,7 % vs. 12,7 %; P = 0,068), sin embargo la mejora en los desenlaces de SG, SSC y RR no alcanzó significación estadística.

Hospitalización

Se ha usado la hospitalización hasta que se logra una recuperación adecuada de los granulocitos (recuento absoluto de neutrófilos o de fagocitos) para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento. El ensayo clínico COG-2961 (NCT00002798), fue el primero en el que se observó una disminución significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (19 % antes de que se estableciera la hospitalización obligatoria en el ensayo junto con otros cambios de los cuidados de apoyo vs. 12 % después de estos cambios); la SG también mejoró en este ensayo (P <0,001).[3] En otro análisis del efecto de la hospitalización en el que se usó una encuesta de prácticas institucionales rutinarias, se encontró que los pacientes sometidos a hospitalización obligatoria presentaron una disminución no significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (CRI ajustado, 0,60 [0,26–1,36, P = 0,22]) en comparación con las instituciones que no tienen una política establecida.[45] Aunque no se observó beneficio significativo en este estudio, los autores encontraron limitaciones, como la metodología del estudio (encuesta), la incapacidad de validar los casos y una potencia limitada para detectar diferencias en la mortalidad relacionada con el tratamiento. Para evitar hospitalizaciones prolongadas hasta la recuperación del recuento, en algunas instituciones se usa de manera eficaz la profilaxis con antibióticos IV en pacientes ambulatorios.[44]

Fracaso de la inducción (LMA resistente al tratamiento)

El fracaso de la inducción (presencia morfológica de un 5 % o más de blastocitos en la médula ósea al final de todos los cursos de inducción) se observa en el 10 % al 15 % de los niños con LMA. Los desenlaces posteriores para los pacientes con fracaso de la inducción son similares a los de los pacientes con LMA que presentan una recaída temprana (<12 meses después de la remisión).[60,61]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe la acumulación extramedular de células leucémicas. Estas acumulaciones pueden ser la única manifestación de una leucemia, aunque esto es infrecuente. En una revisión de tres estudios de LMA dirigidos por el antiguo Children's Cancer Group, menos del 1 % de los pacientes tenían un sarcoma granulocítico aislado, y el 11 % tenían sarcoma granulocítico con enfermedad en la médula ósea en el momento del diagnóstico.[62] Esta incidencia también se observó en el ensayo NOPHO-AML 2004 (NCT00476541).[63]

Se destaca que el paciente que presenta al inicio un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara una enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento actual para la LMA.[62]

En un estudio de 1459 niños con diagnóstico reciente de LMA, se encontró que la supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico en el sistema nervioso central (SNC) fue mejor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad en la médula ósea y sarcoma granulocítico en otros sitios, y que la de los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[63,64] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario tienen una anomalía t(8;21), que se ha relacionado con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero es posible que sea necesaria si los sitios afectados por el sarcoma granulocítico no exhiben una respuesta completa a la quimioterapia o cuando hay enfermedad con recidiva local.[62]

Profilaxis en el sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda

El compromiso del SNC en pacientes con LMA y su repercusión pronóstica se planteó antes en la sección Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil. La radioterapia y la quimioterapia intratecal se han usado para el tratamiento de la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y para la prevención del compromiso leucémico posterior en el SNC. El uso de radiación como profilaxis prácticamente se abandonó porque no se ha documentado beneficio y por sus secuelas a largo plazo.[65] El COG ha usado la citarabina como monoterapia para la profilaxis y el tratamiento en el SNC. En otros grupos se intentó prevenir la recaída en el SNC mediante la administración intratecal de otros fármacos.

Evidencia (profilaxis en el sistema nervioso central):

  1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) se usó citarabina en monoterapia como profilaxis.[66]
    • A diferencia de la baja tasa de recaída relacionada con la enfermedad SNC1 (3,9 %) que se observó en el 71 % de los pacientes inscritos, los pacientes con leves indicios de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (SNC2 o blastocitos cuando el recuento de GB en el LCR era de <5 células/CGA; 16 % de los pacientes con diagnóstico reciente) recibieron citarabina intratecal 2 veces por semana hasta que se depuró el LCR. De los pacientes con enfermedad SNC2 (96 %) en quienes se depuró el LCR de blastocitos leucémicos (95,8 %), el 11,7 % presentó después recaída en el SNC.
    • El compromiso SNC3 en el momento del diagnóstico (13 %) confirió resultados aún más precarios. A pesar de que en el 90,7 % de los niños se logró la depuración de blastocitos leucémicos, el 17,7 % presentó después recaída en el SNC. En un análisis multivariante, el compromiso SNC3 empeoró significativamente el riesgo de recaída aislada en el SNC (CRI, 7,82; P = 0,003).
  2. En otras metodologías se incorporan otros fármacos intratecales; por ejemplo, una estrategia triple de administración intratecal de una combinación de citarabina, hidrocortisona y metotrexato.[67]
    • El SJCRH informó que después de cambiar de una estrategia triple (tratamiento estándar previo) a una estrategia de monoterapia de citarabina, la incidencia de recaída aislada en el SNC aumentó del 0 % (0 de 131 pacientes) al 9 % (3 de 33 pacientes), lo que llevó a volver a usar la estrategia triple, gracias a lo cual, se recuperó la incidencia de recaída en el SNC del 0 (0 de 79 pacientes).

Terapia de posremisión de la leucemia mieloide aguda

Un objetivo importante del tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es la prolongación de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA en posremisión son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
  3. Terapia dirigida (por ejemplo, inhibidores de FLT3).[36]

Quimioterapia

La quimioterapia posremisión incluye algunos de los fármacos que se utilizan durante la inducción y también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, dosis altas de citarabina. En los estudios de adultos con LMA se demostró que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los desenlaces en comparación con la consolidación con un régimen de dosis estándar de citarabina, en particular, para los pacientes con los subtipos de LMA con inv(16) y t(8;21).[68] Para obtener más información, consultar la sección Leucemia mieloide aguda en remisión en el sumario Tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Si bien no se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de las dosis altas de citarabina a la terapia de posremisión, en los estudios en los que se usan controles históricos se indica que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora el resultado en comparación con terapias de consolidación menos intensivas.[11,69,70]

Todavía no está claro el número óptimo de cursos de terapia posremisión, pero al parecer se necesitan al menos 2 o 3 cursos de terapia intensiva después de la inducción.[3]

Evidencia (número de cursos de quimioterapia posremisión):

  1. En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y niños a recibir 4 a 5 cursos de terapia intensiva.[6,16][Nivel de evidencia A1]
    • No se observó ventaja en la supervivencia sin recaída ni en la SG al usar 5 cursos.
  2. Teniendo en cuenta los datos del MRC, en el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981) los pacientes sin riesgo alto tratados sin TCMH durante la primera RC (73 de todos los pacientes) recibieron 4 ciclos de quimioterapia (2 ciclos de inducción y 2 ciclos de consolidación) en lugar de 5 ciclos (2 ciclos de inducción y 3 ciclos de consolidación); en los ensayos previos del COG AAML0531 (NCT00372593) y AAML03P1 (NCT00070174), los pacientes que no se sometieron a un TCMH, recibieron 5 ciclos de quimioterapia.[71]
    • En un análisis retrospectivo, los pacientes de riesgo bajo tratados sin TCMH en el ensayo del COG AAML1031 (4 ciclos de quimioterapia) tuvieron desenlaces significativamente peores que aquellos que recibieron 5 ciclos de quimioterapia en el ensayo AAML0531 (desenlaces de 4 vs. 5 ciclos).
      • La tasa de SG fue del 77,0 % en los pacientes que recibieron 4 ciclos de quimioterapia, en comparación con el 83,5 % en los pacientes que recibieron 5 ciclos de quimioterapia (CRI, 1,45; IC 95 %, 0,97–2,17; P = 0,068).
      • La tasa de SSE fue del 56 % en los pacientes que recibieron 4 ciclos, en comparación con el 67 % en los pacientes que recibieron 5 ciclos (CRI, 1,45; IC 95 %, 1,10–1,91; P = 0,009).
      • La tasa de recaída fue del 40,9 % en los pacientes que recibieron 4 ciclos, en comparación con el 31,4 % en los pacientes que recibieron 5 ciclos (CRI, 1,40; IC 95 %, 1,06–1,85; P = 0,019).
    • Se encontró una excepción en el subgrupo de riesgo bajo definido según las características citogenéticas o moleculares favorables que no presentaban ERM al final del ciclo 1 de inducción. Este subconjunto de pacientes presentó desenlaces similares cuando recibieron 4 ciclos de quimioterapia (AAML1031) o 5 ciclos de quimioterapia (AAML0531).

    Un estudio adicional del número de cursos de intensificación y fármacos específicos permitirá mejorar el abordaje de este problema, aunque estos datos indican que solo se deben administrar 4 cursos de quimioterapia al grupo favorable descrito antes, y que todos los otros pacientes que no se sometieron a trasplante deben recibir 5 cursos de quimioterapia.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Desde finales de la década de 1970 se está evaluando el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera remisión; además se han publicado evaluaciones basadas en la evidencia sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alogénicos. En ensayos prospectivos de trasplantes en niños con LMA se indica que, en general, el 60 % al 70 % de los niños que encuentran un donante con compatibilidad de HLA y que se someten a TCMH alogénico durante la primera remisión consiguen remisiones a largo plazo,[10,72] con la salvedad de que el desenlace después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[73]

En los ensayos prospectivos donde se compara el TCMH alogénico con el uso de quimioterapia o un TCMH autógeno, se observó una SSE superior en adultos y niños asignados a trasplante alogénico de acuerdo con la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6.[10,72,74,75,76,77,78] Sin embargo, no siempre se ha observado una superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia.[79] En varios ensayos clínicos grandes de grupos cooperativos para niños con LMA no se encontraron beneficios del TCMH autógeno en comparación con la quimioterapia intensiva.[10,72,74,76]

El uso actual del TCMH alogénico exige la incorporación de la clasificación de riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante durante la primera remisión. Debido a la mejora del desenlace en los pacientes con características pronósticas favorables (mutaciones citogenéticas o moleculares de riesgo bajo) tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y a la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, este grupo de pacientes por lo general recibe un TCMH de un donante emparentado compatible (DEC) solo después de la primera recaída y en el momento de la segunda RC.[73,80,81,82]

En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) se examinaron las variables previas al trasplante para crear un modelo que pudiera predecir la supervivencia sin leucemia (SSL) después del trasplante en pacientes pediátricos (edad <18 años). Todos los pacientes se sometían a trasplante por primera vez y recibieron acondicionamiento mielosupresor; se incluyeron todos los tipos de fuentes de células madre. En los pacientes con LMA, los factores pronósticos relacionados con una SSL inferior incluyeron edad menor a 3 años, características citogenéticas de riesgo intermedio o riesgo desfavorable, y una segunda RC o posterior, con positividad o no para la ERM en el momento de la RC. Se estableció una escala para estratificar a los pacientes según los factores de riesgo y predecir la supervivencia. La tasa de SSL a 5 años fue del 78 % en el grupo de riesgo bajo, del 53 % en el grupo de riesgo intermedio, del 40 % en el grupo de riesgo alto y del 25 % en el grupo de riesgo muy alto.[83]

Hay evidencia contradictoria sobre la función del TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con características de riesgo intermedio (sin características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo o riesgo alto):

Evidencia (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la primera remisión de pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio):

  1. En un estudio en el que se combinaron los resultados de los ensayos POG-8821, CCG-2891, COG-2961 (NCT00002798),y MRC-AML10, se identificó una ventaja de la SSE y la SG para el TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo bajo (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo alto (del(5q), monosomía 5 o 7, o más del 15 % de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG); en el estudio del MRC, en la categoría de riesgo alto se incluyeron las anomalías de 3q y características citogenéticas complejas.[73] Las debilidades de este estudio fueron un alto porcentaje de pacientes sin asignación de grupo de riesgo y unas tasas relativamente bajas de SSC y SG para los pacientes con LMA de riesgo intermedio asignados a quimioterapia, en comparación con los resultados observados en ensayos clínicos más recientes.[6,17]
  2. En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia significativa en la SSE de los pacientes con riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.[84]
  3. En el ensayo clínico AML-BFM 99, no se observaron diferencias significativas de la SSE o la SG en los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC versus los asignados a quimioterapia.[79]

Dados los mejores desenlaces de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de toxicidad aguda y crónica relacionada con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluso el COG) emplean quimioterapia para los pacientes de riesgo intermedio durante la primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.[6,84,85]

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión para los pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto que usan los grupos de estudio.

Evidencia (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la primera remisión para pacientes con LMA de riesgo alto):

  1. En un análisis retrospectivo del COG y el CIBMTR se comparó la quimioterapia sola con el TCMH de donante emparentado compatible y de donante no emparentado compatible en pacientes con LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidas como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos.[86]
    • En el análisis no se demostraron diferencias en la SG a 5 años en los 3 grupos de tratamiento.
  2. En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se notificó que con la terapia de reinducción de cronograma intenso seguida de trasplante del mejor donante disponible para los pacientes con LMA que no respondieron a la terapia de inducción se obtuvo el 70 % de supervivencia al cabo de una mediana de seguimiento de 2,6 años.[87][Nivel de evidencia B4]
  3. En un estudio retrospectivo de una sola institución, se incluyó a 36 pacientes consecutivos (edad 0–30 años) con LMA de riesgo alto (mutaciones FLT3 ITD, reordenamientos de 11q23 en KMT2A, presencia de anomalías en los cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción o enfermedad persistente) que estaban en una primera remisión morfológica antes del trasplante alogénico.[88]
    • Los investigadores informaron sobre una tasa de SG a 5 años del 72 % y una tasa SSL (desde el momento del trasplante) del 69 % con el uso de un régimen de acondicionamiento mielosupresor.
    • También notificaron una tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento del 17 %.
    • Estos desenlaces fueron similares en 14 pacientes con LMA de riesgo estándar que recibieron un trasplante durante el mismo período.
  4. En un análisis de un subgrupo del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostraron mejores tasas de supervivencia en los pacientes con anomalías de 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en aquellos sin anomalías de 11q23.[79]
  5. Entre los niños con mutaciones FLT3 ITD (proporción alélica alta), aquellos que se sometieron a TCMH de DEC (n = 6) tuvieron tasas de SG más altas que quienes recibieron quimioterapia estándar (n = 28); sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de llegar a conclusiones.[89]
  6. En un informe retrospectivo posterior de 3 ensayos consecutivos de adultos jóvenes con LMA, se encontró que los pacientes con una proporción alélica alta de mutaciones FLT3 ITD se beneficiaron del TCMH alogénico (P =0,03); no así los pacientes con proporción alélica baja (P = 0,64).[90]
  7. En un análisis de subgrupos de un ensayo de fase III del COG, se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina durante la terapia de inducción en niños con diagnóstico reciente de LMA.[25]
    • En los pacientes con proporción alélica alta de mutaciones FLT3 ITD sometidos a TCMH, se observó una tasa de recaída más baja que en los pacientes que también recibieron gemtuzumab ozogamicina (15 vs. 53 %, P = 0,007).
    • Por el contrario, los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina exhibieron tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento más altas (19 vs. 7 %, P = 0,08), lo que se tradujo en una mejora general de la SSE (65 vs. 40 %, P = 0,08).

Muchos de los grupos de ensayos clínicos pediátricos, aunque no todos, ordenan el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto durante la primera remisión.[82] Por ejemplo, en el ensayo clínico del COG sobre el tratamiento de primera línea para la LMA (COG-AAML1031), se ordena el TCMH alogénico durante la primera remisión solo para los pacientes en quienes se anticipa un riesgo alto de fracaso del tratamiento debido a características citogenéticas y moleculares desfavorables así como grados altos de ERM al final de la inducción. Por otra parte, en los ensayos clínicos AML-BFM, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC y LMA resistente al tratamiento. Esto se basó en los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se observaron mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico durante la primera RC, así como en el éxito del tratamiento con TCMH para una proporción considerable de pacientes que lograron la segunda RC.[79,91] Además, las secuelas tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anormalidades esqueléticas, y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a TCMH alogénico durante la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[79]

Puesto que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación permanente de las características moleculares del tumor con el desenlace (por ejemplo, mutaciones FLT3 ITD, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1) y la respuesta al tratamiento (por ejemplo, evaluaciones de la ERM después de la terapia de posinducción), se necesitan más análisis de subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se decide realizar un trasplante durante la primera RC, todavía no se han determinado el régimen preparatorio ni la fuente donante de células óptimos, aunque se estudian otros tipos de donantes, como los donantes haploidénticos.[78,92,93] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación corporal total (ICT) es superior a los regímenes mielosupresores con busulfano.[79,80] Además, se han observado resultados sobresalientes en pacientes tratados con regímenes a base de treosulfano; sin embargo, faltan ensayos que comparen el treosulfano con el busulfano o la ICT.[94]

Evidencia (régimen mielosupresor):

  1. En un ensayo aleatorizado en el que se comparó busulfano y fludarabina con busulfano y ciclofosfamida como régimen de preparación para la LMA durante la primera RC, se demostró que el primer régimen produjo menos toxicidad, así como SSE y SG comparables.[95]
  2. Además, en un estudio prospectivo grande de cohortes del CIBMTR de niños y adultos con LMA, síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielógena crónica (LMC), se observó una supervivencia superior en los pacientes con enfermedad en estadio temprano (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD con anemia resistente al tratamiento) cuando se usaron regímenes a base de busulfano en comparación con la ICT.[96]
  3. En un estudio del CIBMTR en 624 niños con diagnóstico nuevo de LMA que recibieron un trasplante entre 2008 y 2016, los pacientes se trataron con un régimen a base de ICT (n = 199) o un régimen que no incluía la ICT (n = 425) y se observaron los siguientes resultados:[97]
    • Los pacientes que recibieron ICT presentaron una mortalidad no relacionada con recidiva más alta (P < 0,0001), pero tasas de recidiva más bajas (P < 0,0001), lo que se tradujo en tasas de SSL y SG equivalentes.
    • Los pacientes que recibieron ICT presentaron más EICH aguda de grados 2 y 3 (56 vs. 27 %; P < 0,0001), pero una incidencia de EICH crónica equivalente.
    • Los sobrevivientes que recibieron ICT exhibieron una incidencia más alta de insuficiencia gonadal o del crecimiento (24 vs. 8 %; P < 0,0001), pero no se observaron diferencias en el compromiso pulmonar, cardiaco o renal.

Para los subtipos diferentes a la LPA, no hay datos que demuestren que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia intensiva de posremisión prolongue de manera significativa la duración de la remisión. En 2 estudios aleatorizados en los que se usó terapia intensiva de consolidación contemporánea, no se demostró beneficio de la quimioterapia de mantenimiento;[69,98] además, la terapia de mantenimiento con interleucina-2 también fue ineficaz.[3]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Leucemia mieloide aguda recidivante o resistente al tratamiento y otras neoplasias malignas mieloides

El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o en recaída, de acuerdo con los criterios del COG, es esencialmente el mismo que se indica en los criterios para establecer el diagnóstico de la LMA. Por lo general, se determina este diagnóstico en pacientes que tienen más del 5 % de blastocitos en la médula ósea y que lograron una remisión previa después del tratamiento por un diagnóstico inicial de LMA según los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[99,100]

A pesar de que se induce una segunda remisión en más de la mitad de los niños con LMA tratados con fármacos similares a los empleados en la terapia de inducción inicial, el pronóstico de los niños con LMA recidivante o progresiva suele ser adverso.[60,101]

Leucemia mieloide aguda infantil recidivante

Alrededor del 50 % al 60 % de las recaídas se presentan durante el primer año del diagnóstico; la mayoría de las recaídas ocurren al cabo de 4 años del diagnóstico.[101] La vasta mayoría de las recaídas se presentan en la médula ósea; las recaídas en el SNC son muy infrecuentes.[101]

Pronóstico y factores pronósticos

Los factores que afectan la capacidad de lograr una segunda remisión son los siguientes:

  • Duración de la primera remisión. La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños con una primera remisión de menos de 1 año tienen tasas mucho más bajas de segunda remisión (50–60 %) que los niños cuya primera remisión dura más de 1 año (70–90 %).[60,102,103] La supervivencia de los niños que tienen primeras remisiones cortas es mucho menor (cerca de 10 %) que la de los niños con una primera remisión que supera 1 año (cerca de 40 %).[60,102,103,104] El Therapeutic Advances in Childhood Leucemia and Lymphoma Consortium también identificó la duración de la remisión anterior como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años del 54 % ± 10 % en los pacientes con una duración de la primera remisión superior a 12 meses y del 19 % ± 6 % en pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[105] En este mismo análisis, los desenlaces, sobre todo en los pacientes con recaída temprana, se deterioraron con cada intento de reinducir la remisión (56 ± 5 %, 25 ± 8 %, y 17 ± 7 % para cada intento consecutivo).
  • Alteraciones moleculares. Además, se notificó que determinadas alteraciones moleculares en el momento de la recaída afectan la supervivencia posterior. Por ejemplo, la presencia de mutaciones en WT1 o mutaciones FLT3 ITD en la primera recaída se relaciona, como factor independiente de riesgo, con una SG más precaria en los pacientes que alcanzaron una segunda remisión.[106]

En los estudios que se mencionan a continuación se identificaron otros factores pronósticos:

  • En un informe de 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del grupo alemán BFM, la tasa de segunda remisión completa fue del 63 % y la tasa de SG fue del 23 %.[107][Nivel de evidencia C1] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un desenlace favorable luego de la recaída fueron el logro de una segunda remisión completa, la recaída más allá de los 12 meses desde el diagnóstico inicial, la ausencia de trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y la presencia de características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)).
  • En el ensayo internacional Relapsed AML 2001/01 (NCT00186966) , también se observó que la respuesta temprana a la terapia de rescate tuvo gran importancia pronóstica.[108][Nivel de evidencia C2]
  • En un estudio retrospectivo de Japón con 71 pacientes de LMA en recaída, se notificó una tasa de SG a 5 años del 37 %. Los pacientes que presentaron una recaída temprana tuvieron una tasa de segunda remisión del 27 %, en comparación con el 88 % de los pacientes con recaída tardía. La SG a 5 años fue más alta en los pacientes que se sometieron a un TCMH después de alcanzar una segunda remisión completa (66 %) que en los pacientes sin remisión (17 %).[104]
  • Se analizó la supervivencia de los pacientes en recaída en 2 ensayos de LMA consecutivos de la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) realizados entre 1993 y 2012 (de 543 niños tratados originalmente, 208 pacientes recayeron). De estos niños, 146 (70 %) obtuvieron segundas remisiones después de una variedad de regímenes de reinducción. La tasa de SG a 5 años fue del 39 %. Los factores de pronóstico favorable fueron la recaída tardía (≥1 año desde el diagnóstico), ausencia de TCMH durante la primera remisión y un subtipo de LMA con factor de unión nuclear. Para los niños en segunda remisión sometidos a TCMH, la tasa de SG a 5 años fue del 61 %, en contraste a la tasa de SG a 5 años del 18 % para aquellos que no recibieron un TCMH como parte de su tratamiento (P < 0,001).[109]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Abordajes inmunoterapéuticos.
  3. Terapia dirigida (inhibidores de FLT3).
  4. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
  5. Segundo trasplante después de la recaída posterior a un primer trasplante.

Quimioterapia

Los regímenes que se han usado con éxito para inducir la remisión en niños con LMA recidivante por lo común incluyen dosis altas de citarabina administradas en combinación con los siguientes fármacos:

  • Mitoxantrona.[60]
  • Fludarabina e idarrubicina.[110]
  • L-asparaginasa.[111]
  • Etopósido.
  • Daunorrubicina liposomal. En un estudio del grupo internacional BFM, se compararon la fludarabina, la citarabina y el G-CSF (FLAG) con FLAG y daunorrubicina liposomal. La tasa de SG a 4 años fue del 38 %, sin diferencia en la supervivencia para todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumentó la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con mutaciones del factor de unión nuclear (82 %, FLAG y daunorrubicina liposomal vs. 58 %, FLAG; P = 0,04).[112][Nivel de evidencia A1]
  • CPX-351. El CPX-351 es un medicamento de combinación liposomal fija de los fármacos daunorrubicina y citarabina, que se evaluó en el ensayo de fase I/II del COG AAML1421 (NCT02642965) para niños con LMA en recaída. Se administró CPX-351 (135 unidades/m2 /día que contiene 60 mg/m2 de daunorrubicina) sin dexrazoxano durante el ciclo 1 en los días 1, 3, 5 seguido de un ciclo de FLAG. El CPX-351 se toleró bien y no se observó toxicidad inesperada; un caso de toxicidad que limitó la dosis (disminución de la fracción de eyección de grado 3 que se resolvió) y ningún caso de mortalidad por toxicidad. De los pacientes, el 40 % presentó exantema maculopapular. De 37 pacientes evaluables, el 75,7 % tuvo una remisión completa (RC), RC con recuperación incompleta de plaquetas (RCp) o RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) después del ciclo de CPX-351; 21 de 25 pacientes en RC o RCp no presentaron enfermedad residual mínima (ERM) después del ciclo 2, y 20 de 25 pacientes no tuvieron ERM antes del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[113][Nivel de evidencia B4]
  • Venetoclax. En el ensayo del St. Jude Children's Research Hospital VENAML(NCT03194932) se evaluó el venetoclax, un inhibidor selectivo de BCL-2, en combinación con citarabina e idarrubicina o sin esta, en pacientes pediátricos con LMA en recaída o resistente al tratamiento. La combinación se toleró bien; los efectos adversos más comunes de grado 3 y 4 fueron neutropenia febril (66 % de los pacientes), infecciones del torrente sanguíneo (16 % de los pacientes) e infecciones fúngicas invasivas (16 % de los pacientes). De 20 pacientes tratados con la dosis recomendada de la fase II, 14 pacientes (70 %) lograron una respuesta completa con recuperación hematológica o sin esta, y 2 pacientes (10 %) lograron una respuesta parcial.

Se han usado regímenes a base de clofarabina y [114,115,116][Nivel de evidencia B4] regímenes con 2-cloroadenosina.[117] En el ensayo del COG AAML0523 (NCT00372619) se evaluó la combinación de clofarabina y dosis altas de citarabina para pacientes con LMA en recaída; la tasa de respuesta fue del 48 % y la tasa de SG fue del 46 %, teniendo en cuenta que 21 de los 23 pacientes que respondieron se sometieron a TCMH. La ERM antes del TCMH fue un factor importante para predecir la supervivencia.[118][Nivel de evidencia B4]

Los regímenes de dosis estándar de citarabina en el estudio MRC AML10 del Reino Unido para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina con etopósido o tioguanina) produjeron tasas similares de remisión a las tasas de los regímenes de dosis altas de citarabina cuando se usaron en un entorno de recaída.[103]En un estudio de fase II del COG, la adición de bortezomib a idarrubicina con dosis bajas de citarabina produjo una tasa general de RC del 57 %; y cuando se agregó bortezomib al etopósido y dosis altas de citarabina, se produjo una tasa general de RC del 48 %.[119]

Abordajes inmunoterapéuticos

Antes de que la FDA aprobara su uso en niños con LMA de novo en 2020, el gemtuzumab ozogamicina estaba aprobado para niños mayores de 2 años con LMA en recaída o resistente al tratamiento.

  • En el ensayo del COG AAML00P2 (NCT00028899) se estableció que la dosis máxima tolerada (DMT) de gemtuzumab ozogamicina, cuando se combina con mitoxantrona y dosis altas de citarabina, era de 3 mg/m2; la DMT de gemtuzumab ozogamicina, cuando se combina con el régimen Capizzi II a base de dosis altas de citarabina, fue de 2 mg/m2. [61]
    • Estos regímenes produjeron una tasa general de respuesta de remisión del 45 % (±15 %), una tasa de SSC a un año del 38 % (±14 %) y una tasa de SG a 1 año del 53 % (±15 %).
    • Durante el ciclo que contenía gemtuzumab ozogamicina, se observó el síndrome de oclusión sinusoidal en un paciente con un trasplante de células madre (TCM) anterior y en 4 de 28 pacientes durante TCM posteriores (2 pacientes con grado 1, 1 paciente con grado 3, 1 paciente con grado 4); todos ellos se recuperaron.
    • En la sección de aumento gradual de la dosis del estudio AML15 (NCT00006122) del U.K. Medical Research Council en adultos, la dosis de gemtuzumab ozogamicina se aumentó por encima de los 3 mg/m2 por dosis (la misma DMT que se determinó en el estudio AAML00P2) y se administró con una quimioterapia de base intensiva convencional; este régimen no fue factible debido a hepatotoxicidad y retraso en la recuperación hematopoyética. Tampoco se toleró bien el gemtuzumab ozogamicina de 3 mg/m2 por dosis, cuando se administró con cursos consecutivos de quimioterapia intensiva.[120]
  • El estudio Relapsed AML 2001/02 fue un ensayo de grupo único para niños (n = 30) con LMA en segunda recaída o resistente al tratamiento después de que no respondieran a un segundo régimen de inducción. El gemtuzumab ozogamicina en monoterapia se administró en dosis de 7,5 mg/dosis (los niños menores de 3 años recibieron 0,25 mg/kg) cada 14 días con un total de 2 dosis. Se observó RC o RCp en el 37 % de los pacientes; 9 pacientes se sometieron a TCM posteriores y 3 de esos pacientes se mantuvieron en RC continua. Todos los pacientes recibieron defibrotida profiláctica durante el TCM y no presentaron síndrome de oclusión sinusoidal (SOS).[121]
    • En un estudio anterior de niños que recibieron monoterapia de gemtuzumab ozogamicina en una dosificación de 6 a 9 mg/m2 por dosis, los pacientes no recibieron profilaxis con defibrotida durante los TCM posteriores. En estos estudios se demostró un aumento de riesgo de SOS, sobre todo en los pacientes que se sometieron a TCM menos de 3,5 meses después de la última dosis de gemtuzumab ozogamicina.[122]
  • En 2 estudios prospectivos del grupo Acute Leukemia French Association (ALFA) se evaluó el gemtuzumab ozogamicina fraccionado (3 mg/m2 /dosis en los días 1, 4, y 7) en el entorno de adultos con LMA en recaída.
    • En el ensayo MYLOFRANCE 1 se evaluó la dosis fraccionada de monoterapia en 57 adultos con LMA en primera recaída, y se obtuvo una tasa de RC del 26 % y una tasa de RCp del 7 %. No se presentó síndrome de oclusión sinusoidal durante el tratamiento ni durante los TCM posteriores.[123]
    • Posteriormente, el ensayo MYLOFRANCE 2, fue un estudio de fase I/II (n = 20) en el que se combinó la misma dosis fraccionada de gemtuzumab ozogamicina con daunomicina y citarabina en un diseño de búsqueda de dosis recomendada para el tratamiento de base. De los pacientes, 9 lograron una RC y 2 lograron una RCp. Se encontró que la dosis recomendada de la fase II era 60 mg/m2 por día durante 3 días para la daunomicina y 200 mg/m2 por día durante 7 días para la citarabina. No se presentó síndrome de oclusión sinusoidal.[124] Se ha demostrado que la dosis fraccionada de gemtuzumab ozogamicina es inocua y eficaz en adultos con LMA de novo;[27] ahora se está evaluando en el estudio MyeChild01 (NCT02724163) de fase III en el Reino Unido en pacientes pediátricos con LMA de novo.

Terapia dirigida (inhibidores de FLT3)

Midostaurina Hay poca experiencia con midostaurina en pacientes pediátricos con LMA.

  • Se notificó un ensayo de fase I/II de aumento gradual de la dosis en monoterapia, de 22 niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento (9 de ellos con mutaciones en FLT3). De los pacientes, 7 recibieron la dosis de 30 mg/m2 2 veces al día, y 15 pacientes recibieron la dosis más alta, correspondiente a 60 mg/m2 2 veces al día, con una mediana de duración de la dosis de 16 días.[35]
    • En general, el 72,7 % de los pacientes tuvieron efectos adversos relacionados con el tratamiento; solo un paciente presentó toxicidad que limitó la dosis (elevación de ALT de grado 3–4).
    • De los pacientes de LMA con mutaciones en FLT3, el 55,5 % (21,2–86,3 %) tuvo alguna respuesta clínica al cabo de una mediana de 14 días (intervalo, 8–22 días), además, 1 paciente logró remisión completa con recuperación incompleta del recuento y pudo recibir un TCM; este paciente fue el único sobreviviente a largo plazo del estudio.
  • En Europa está en curso un ensayo de fase II que comenzó con dosis de 30 mg/m2 2 veces al día (NCT03591510).

Gilteritinib. Al igual que en la LMA de novo, la mayoría del centro de atención y la experiencia publicada con inhibidores de FLT3 está puesta en adultos con LMA y esto es así también en el entorno de las recaídas y la resistencia al tratamiento. Para la LMA en recaída o resistente al tratamiento, el gilterinib, un inhibidor de tipo 1 de FLT3 con actividad contra las mutaciones en FLT3 (ITD y D835/I836 del dominio de tirosina cinasa [TKD]), es el primer y único inhibidor de FLT3 que fue aprobado por la FDA para su uso en adultos como régimen de monoterapia a partir del ensayo ADMIRAL (NCT02421939).[125]

  • En el ensayo ADMIRAL de fase III en adultos (edad, 18 años o más) con LMA en recaída o resistente al tratamiento que albergaba la mutación en FLT3, 247 pacientes se asignaron al azar a recibir gilteritinib en monoterapia (120 mg/día una vez por día) o 1 de 4 regímenes quimioterapéuticos de rescate.[125]
    • La mediana de SG fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron gilteritinib (9,3 meses vs. 5,6 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,49–0,83; P < 0,001); el 37,1 % versus el 16,7 % de los pacientes estaban vivos al cabo de un año.
    • Es importante destacar que, dado que el TCM es esencial para la supervivencia a largo plazo en pacientes con LMA que alberga la mutación en FLT3, un porcentaje más alto de pacientes que recibían gilteritinib se sometió a un TCM (25,5 vs. 15,3 %). Y tuvo la misma eficacia en ambas cohortes de LMA (FLT3 ITD y FLT3 TKD).
    • Se presentaron menos efectos adversos en los pacientes que recibieron gilteritinib que en aquellos que recibieron los regímenes quimioterapéuticos de rescate; sin embargo, algunos pacientes que recibieron gilteritinib tuvieron concentraciones elevadas de transaminasas hepáticas. El principal efecto tóxico fue la mielodepresión.

En el ensayo AAML1831 (NCT04293562) del COG está en estudio el uso de gilteritinib en niños con LMA de novo que alberga la mutación en FLT3.

Sorafenib. El sorafenib se ha evaluado en pacientes pediátricos con LMA en recaída o resistente al tratamiento.

  • En un ensayo de fase I con disminución gradual de la dosis de sorafenib oral en pacientes pediátricos con leucemia aguda en recaída o resistente al tratamiento, el sorafenib se administró en monoterapia los días 1 al 7, y luego en combinación con clofarabina y dosis altas de citarabina durante 5 días, seguido de sorafenib en monoterapia hasta el día 28.[126]
    • Se determinó que la dosis recomendada de sorafenib para la fase II era de 150 mg/m2 por dosis (dosis máxima, 300 mg) 2 veces al día (n = 6) después de que los pacientes tuvieran reacciones cutáneas significativas en las manos y en los pies (grados 2–3 en 4 de 4 pacientes; toxicidad limitante de la dosis [TLD] de grado 3 en 2 de 4 pacientes) con los primeros 200 mg/m2 por dosis, 2 veces al día (n = 4).
    • El día 8, se observó una reducción blástica medular en 10 de un total de 12 pacientes (4 de 5 pacientes con LMA positiva para FLT3 ITD).
    • De los 11 pacientes con LMA, 6 pacientes alcanzaron la remisión completa (RC), 2 alcanzaron la remisión completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (RCi), y 1 paciente alcanzó la remisión parcial (RP) el día 22 o más tarde.
    • Los 5 pacientes con mutación FLT3 ITD alcanzaron la RC o la RCi.
  • En un análisis retrospectivo se examinó a 15 niños con LMA que recibieron sorafenib para profilaxis (n = 6) o por recaída (n = 9) después de un TCM. Las dosis de sorafenib variaron de 75 a 340 mg/m2 por día (mediana de la dosis, 230 mg/m2) y se administró en forma de monoterapia en 11 de 15 pacientes.[127]
    • Se observaron efectos tóxicos en 11 pacientes, 7 de los cuales recibieron dosis mayores a 200 mg/m2; los eventos adversos incluyeron disminución del recuento (n = 6), reacciones en la piel de las manos o de los pies (n = 6), disfunción cardíaca (n = 2), entre otros.
    • De los 7 pacientes que presentaron TLD, 6 pudieron reiniciar o continuar el tratamiento con sorafenib, después de ajustar la dosis.
    • El sorafenib presentó la mayor eficacia en pacientes con ERM, previa a un TCM o posterior a este (5 de 5 pacientes permanecieron libres de enfermedad), mientras que solo 1 de los 6 pacientes que comenzaron el tratamiento con sorafenib por recidiva morfológica, permaneció en RC.
    • La enfermedad de injerto contra huésped no se agravó con el tratamiento con sorafenib.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión completa depende del tratamiento previo, así como de consideraciones individuales. De manera clásica, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de terapia una vez que se logra la segunda remisión completa.[101]

Evidencia (TCMH después de una segunda remisión completa):

  1. El grupo BFM examinó los desenlaces de niños con LMA durante un período de 35 años y encontró que la mayor mejoría en los desenlaces generales se observó para la supervivencia posterior a la recaída. Esta mejoría de la SSC después de la recaída o la enfermedad resistente al tratamiento solo se observó en pacientes que recibieron un trasplante de células madre como parte de la terapia de rescate.[128]
  2. Se notificó que los TCMH de donante no emparentado resultan en probabilidades de SSL a 5 años del 45 %, el 20 % y el 12 % en los pacientes de LMA que recibieron trasplante durante la segunda remisión completa, una recaída manifiesta y un fracaso de la inducción primaria, respectivamente.[129][Nivel de evidencia C1]
  3. En varios estudios, incluso en un estudio prospectivo numeroso del CIBMTR de cohortes de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes de busulfano en comparación con la ICT.[96,97,130,131]
  4. El trasplante de donante fraterno compatible por lo general produjo los mejores desenlaces, pero el empleo de donantes emparentados con incompatibilidad de un solo antígeno o donantes no emparentados compatibles produce una supervivencia muy similar a expensas de tasas elevadas de enfermedad de injerto contra receptor (EICH) y mortalidad no relacionada con una recaída.[132] El uso de sangre del cordón umbilical produce desenlaces similares a los de otros donantes no emparentados, pero cuando la compatibilidad de los pacientes se determina como mínimo en 7/8 alelos (HLA A, B, C, DRB1) se presenta una mortalidad no relacionada con una recaída más baja.[133] Los abordajes haploidénticos se usan cada vez más y producen desenlaces comparables a otras fuentes de células madre en el ámbito pediátrico.[134] No se han hecho comparaciones directas de donantes haploidénticos y otros donantes no emparentados en el ámbito pediátrico, pero en los estudios de adultos se observaron desenlaces similares.[135]
  5. Los abordajes de intensidad reducida se han usado con éxito en el entorno pediátrico, sobre todo en niños que no son aptos para someterse a abordajes mielosupresores.[136] En un ensayo aleatorizado de adultos, se observaron desenlaces superiores con los abordajes mielosupresores en comparación con los regímenes de intensidad reducida.[137]

Segundo trasplante después de la recaída posterior a un primer trasplante

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante por una recaída después de un primer trasplante mielosupresor. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6–12 meses desde el primer trasplante), obtención de una respuesta completa antes del segundo procedimiento, y uso de un segundo régimen mielosupresor, si fuera posible.[138,139,140,141]

Recaída en el sistema nervioso central

La recaída aislada en el SNC se presenta en el 3 % al 6 % de los pacientes con LMA infantil.[66,142,143] Los factores relacionados con aumento del riesgo de recaída aislada en el SNC son los siguientes:[142]

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías 11q23.
  • Compromiso SNC2 o SNC3 en el momento del diagnóstico inicial.[66]

El riesgo de recaída en el SNC aumenta a medida que aumenta el compromiso leucémico del SNC en el momento del diagnóstico inicial de la LMA (SNC1: 0,6 %, SNC2: 2,6 %, SNC3: 5,8 % de incidencia de recaída aislada en el SNC, P < 0,001; CRI multivariante de SNC3: 7,82, P = 0,0003).[66] El resultado de la recaída aislada en el SNC, cuando se trata como recaída sistémica, es similar al de la recaída en la médula ósea. En un estudio, la tasa de SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue del 26 % (± 16 %).[142] Es posible que también se presente recaída en el SNC cuando ya hay recaída en la médula ósea y la probabilidad aumenta si hay compromiso del SNC en el momento del diagnóstico (SNC1: 2,7 %, SNC2: 8,5 %, SNC3: 9,2 % de incidencia de recaída simultánea en el SNC, P < 0,001).[66]

Leucemia mieloide aguda infantil resistente al tratamiento (fracaso de la inducción)

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Gemtuzumab ozogamicina.

Al igual que los pacientes con recaída de una LMA, los pacientes cuya inducción fracasa por lo general se derivan a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) cuando logran la remisión porque en los estudios se indica una mejor supervivencia sin complicaciones (SSC) que para los pacientes tratados con quimioterapia sola (31,2 vs. 5 %, P < 0,0001). El logro de una remisión completa (RC) morfológica en estos pacientes es un factor pronóstico significativo de supervivencia sin enfermedad (SSE) después de un TCMH (46 vs. 0 %; P = 0,02), con un fracaso que resulta en primer lugar de una recaída (riesgo de recaída, 53,9 vs. 88,9 %; P = 0,02).[144]

Evidencia (tratamiento de la LMA infantil resistente al tratamiento con gemtuzumab ozogamicina):

  1. En el ensayo del SJCRH AML02 (NCT00136084), se administró gemtuzumab ozogamicina solo (n = 17), por lo general cuando la ERM era baja pero detectable (0,1–5,6 %), o en combinación con quimioterapia (n = 29) en aquellos pacientes con ERM alta (1–97 %) después del primer ciclo de inducción.[145]
    • Cuando el fármaco se administró solo, en 13 de 17 pacientes despareció la ERM.
    • Cuando se administró en combinación con quimioterapia, en 13 de 29 pacientes desapareció la ERM y en 28 de 29 pacientes se redujo la ERM.
    • En una comparación con una cohorte no aleatorizada de pacientes con un 1–25 % de ERM después de la inducción 1, se encontró que agregar gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia versus la quimioterapia sola produjo diferencias significativas en la ERM (P = 0,03); la ERM desapareció o se redujo en todos los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina versus solo en el 82 % de los pacientes que no lo recibieron. Esto se observó a pesar de grados de ERM más altos después de la inducción 1 en la cohorte de pacientes que recibió gemtuzumab ozogamicina (mediana, 9,5 vs. 2,9 % en el grupo sin gemtuzumab ozogamicina, P < 0,01). Se produjo una mejora sin significación estadística en las tasas de SG a 5 años (55 ± 13,9 % vs. 36,4 ± 9,7 %, P = 0,28) y en las tasas de SSC a 5 años (50 ± 9,3 % vs. 31,8 ± 13,4 %, P = 0,28).
    • No se observó efecto del TCMH en la mortalidad relacionada con el tratamiento.
  2. En un ensayo de fase II de gemtuzumab ozogamicina solo, para niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento que no reaccionaron bien a intentos de reinducción previos, 11 de 30 pacientes lograron una RC o RC parcial, con una tasa de SG a 3 años del 27 % versus el 0 % (P = 0,001) para quienes respondieron al tratamiento versus aquellos que no respondieron.[121]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  1. AAML1831 (NCT04293562) (A Study to Compare Standard Chemotherapy to Therapy With CPX-351 and/or Gilteritinib for Patients With Newly Diagnosed AML With or Without FLT3 Mutations): este estudio conjunto de la industria y el COG es un ensayo aleatorizado que evalúa si el medicamento liposomal CPX-351, que contiene los fármacos daunomicina y citarabina, mejora la SSC en comparación con la daunomicina y la citarabina estándar. En un grupo adicional para pacientes de LMA con mutaciones FLT3 ITD sin características citomoleculares favorables (NPM1 o CEBPA) se evalúa el efecto de gilteritinib, un inhibidor selectivo de FLT3.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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 Leucemia promielocítica aguda

Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) diferenciado por múltiples factores, como los siguientes:

  • Cuadro clínico inicial de coagulopatía universal (coagulación intravascular diseminada) y características morfológicas únicas (French-American-British [FAB] M3 o sus variantes).
  • Características etiológicas moleculares únicas por compromiso del oncogén RARA.
  • Sensibilidad única al diferenciador tretinoína y al proapoptótico trióxido de arsénico.[1]

Estas características únicas de la LPA exigen un índice alto de sospecha en el momento del diagnóstico para que se puedan iniciar las medidas de atención complementaria apropiadas con el fin de evitar complicaciones por coagulopatía durante los primeros días del tratamiento. También es importante instituir un régimen de inducción diferente con el fin de reducir el riesgo de complicaciones por coagulopatías y ofrecer una supervivencia sin recaída a largo plazo y una supervivencia general (SG) mejoradas en comparación con las obtenidas con los abordajes previos para la LPA y que son comparables con los desenlaces para los pacientes con otras formas de LMA.[2,3]

Anomalías moleculares

La anomalía cromosómica característica relacionada con la LPA es la t(15;17). Esta translocación afecta un punto de ruptura que incluye el receptor del ácido retinoico y lleva a la producción de la proteína de fusión de la leucemia promielocítica (PML)–receptor de ácido retinoico (RARA).[1]

Se confirma el diagnóstico de los pacientes en quienes se sospecha una LPA cuando se detecta la proteína de fusión PML-RARA (por ejemplo, mediante hibridación fluorescente in situ [FISH], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RCP-RT] o análisis citogenéticos convencionales). Se puede establecer con rapidez la presencia de la proteína de fusión PML-RARA usando un método de inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-PML porque se analiza el patrón de distribución característico de la PML en presencia de la proteína de fusión.[4,5,6]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que a menudo se presenta en el momento del diagnóstico.[7] Esta coagulopatía por lo general se manifiesta con trombocitopenia, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial prolongados, aumento de los dímeros d e hipofibrinogenemia.[8] La mortalidad durante la inducción (en particular, con citotóxicos en monoterapia) debida a complicaciones hemorrágicas es más común en este subtipo que en otros tipos de las clasificaciones FAB o de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[9,10] En un análisis de un grupo de cooperación múltiple de niños con LPA tratados con tretinoína y quimioterapia, se informó que, de 683 niños, se presentaron 25 (3,7 %) muertes por coagulopatía durante la inducción: 23 muertes por hemorragia (19 SNC, 4 pulmonar) y 2 por trombosis en el SNC.[11] No se debe hacer una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se resuelva cualquier indicio de una coagulopatía.

La terapia con tretinoína se inicia tan pronto como se sospeche LPA a partir de las manifestaciones clínicas y morfológicas iniciales,[2,12] porque se demostró que la tretinoína mitiga el riesgo de hemorragia en los pacientes con LPA.[13] En un análisis retrospectivo se identificó aumento de la mortalidad temprana por hemorragia en los pacientes con LPA en quienes se retrasó el inicio de la tretinoína.[8] Esta necesidad emergente condujo a la administración temprana de tretinoína, sin excluir la participación en otros ensayos clínicos de LMA si el diagnóstico de LPA resulta ser incorrecto. Además, es fundamental comenzar con las medidas complementarias, como las transfusiones de reposición orientadas a corregir la coagulopatía durante los primeros días de diagnóstico y tratamiento. Los pacientes con el riesgo más alto de complicaciones por coagulopatías son los que exhiben al inicio recuentos de glóbulos blancos (GB) altos, índice de masa corporal alto, hipofibrinogenemia, variantes moleculares de LPA y presencia de mutaciones por duplicaciones internas en tándem (ITD) en FLT3.[8,11]

En general, la LPA en niños es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (definida como un recuento de GB mayor de 10 × 109 /l) y mayor incidencia del subtipo morfológico microgranular.[14,15,16,17] Como en los adultos, los niños con recuento de GB inferiores a 10 × 109 /l en el momento del diagnóstico tienen desenlaces significativamente mejores que los pacientes con recuento de GB más altos.[15,16,18]

Clasificación de riesgo para la estratificación del tratamiento

La importancia pronóstica del recuento de GB sirve para definir las poblaciones de riesgo alto y riesgo bajo, y asignar el tratamiento posinducción: los pacientes de riesgo alto se definen de manera más común por un GB de 10 × 109 /l o más alto.[19,20] Se observan mutaciones en FLT3 (ya sean mutaciones por ITD o en el dominio de tirosina cinasa [TKD]) en el 40 % al 50 % de los casos de LPA, la presencia de las mutaciones en FLT3 se correlaciona con un recuento de GB más alto y con el subtipo de variante microgranular (M3v).[21,22,23,24,25] La mutación en FLT3 se relacionó con aumento del riesgo de muerte durante la inducción y, en algunos informes, riesgo elevado de fracaso del tratamiento.[21,22,23,24,25,26,27]

En el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), que incluyó el tratamiento con quimioterapia, tretinoína y trióxido de arsénico, la clasificación de riesgo definió principalmente el riesgo de muerte prematura más que el riesgo de recaída (riesgo estándar, 0 de 66 pacientes vs. riesgo alto, 4 de 35 pacientes).[28] En los ensayos del COG AAML0631 (NCT00866918) y AAML1331 (NCT02339740), el riesgo de recaída después de la inducción de la remisión fue en general del 4 % y del 2 %, respectivamente.[28,29] En estos ensayos, los pacientes de riesgo alto recibieron más temprano la idarrubicina: las primeras dosis en el día 1 en lugar del día 3, con el fin de disminuir la carga leucémica de manera más rápida.[28]

El sistema nervioso central y la leucemia promielocítica aguda

En la mayoría de los pacientes de leucemia promielocítica aguda (LPA) no se corrobora el compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico debido a una coagulación intravascular diseminada. Entre 101 niños inscritos en el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), se identificaron 28 niños que tenían exámenes del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico, y en 7 de esos niños se detectaron blastocitos en punciones atraumáticas.[28] Ninguno de los pacientes tuvo una recaída en el SNC cuando se usó terapia intratecal durante la inducción y dosis profilácticas durante el tratamiento.

En general, las recaídas en el SNC son infrecuentes en los pacientes con LPA, en particular en aquellos que tienen un recuento de GB inferior a 10 × 109 /l.[30,31] En dos ensayos clínicos en el que se inscribieron más de 1400 adultos con LPA que no recibieron profilaxis en el SNC, la incidencia acumulada de recaída en el SNC fue de menos del 1 % en los pacientes con recuento de GB inferior a 10 × 109 /l, mientras que fue de casi del 5 % en los que tenían un recuento de GB de 10 × 109 /l o más alto.[30,31] Además del recuento de GB elevado en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción también es un factor de riesgo de recaída en el SNC.[31] En una revisión de casos publicados de LPA infantil, también se observaron tasas bajas de recaída en el SNC. Debido a la incidencia baja de recaída en el SNC en los niños con LPA que presentan al inicio un recuento de GB inferior a 10 × 109 /l, es posible que no se necesite vigilancia y profilaxis en el SNC para este grupo de pacientes,[32] aunque no hay consenso sobre este tema.[33]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Los programas de tratamiento contemporáneos para la LPA se basan en la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos de inducción de diferenciación, y los efectos apoptóticos de la tretinoína y el trióxido de arsénico. La adición de tretinoína a la quimioterapia fue la primera diferencia del tratamiento de la LPA en relación con el tratamiento de otros subtipos de LMA diferentes a la LPA. Con la incorporación del trióxido de arsénico en los regímenes terapéuticos modernos, el uso de la quimioterapia tradicional en adultos y niños se restringe cada vez más a la fase de inducción en pacientes de riesgo alto.[29,34,35]

Las opciones de tratamiento para los niños con LPA son las siguientes:

  1. Tretinoína.
  2. Trióxido de arsénico.
  3. Quimioterapia.
  4. Cuidados médicos de apoyo.

Debido al alto índice de actividad de la combinación de trióxido de arsénico y tretinoína en adultos con LPA,[34,35] y a que los datos indican que los niños con LPA tienen respuestas similares con estos fármacos,[29,36,37,38,39] el uso de estos 2 fármacos solos en pacientes de riesgo estándar, y con quimioterapia de corta duración durante la inducción en pacientes de riesgo alto, es el abordaje terapéutico óptimo para esta enfermedad.

Antes de que se descubriera este abordaje, la quimioterapia se utilizaba en todas o en la mayoría de las fases del tratamiento, incluyendo la inducción, la consolidación y el mantenimiento en ensayos pediátricos como el AAML0631 (NCT00866918). En la actualidad, los regímenes que utilizan quimioterapia son en su mayor parte de interés histórico. También se utilizan como referencia en los casos de resistencia al tratamiento debido a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados donde se compararon los regímenes con la combinación de tretinoína y trióxido de arsénico con quimioterapia o sin esta. A partir de los resultados de un ensayo finalizado del grupo cooperativo COG (AAML1331 [NCT02339740]), se verificó el beneficio del tratamiento con tretinoína y trióxido de arsénico en niños con LPA recién diagnosticada,[29] similar a los resultados notificados por otros grupos.[39] La gran eficacia de la tretinoína para el tratamiento de la LPA obedece a la capacidad de las dosis farmacológicas de tretinoína de superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML-RARA cuando hay concentraciones fisiológicas de tretinoína. La restitución de la señalización produce diferenciación de las células de LPA y luego apoptosis posmaduración.[40] La mayoría de los pacientes con LPA logran una remisión completa (RC) cuando se tratan con tretinoína, aunque la monoterapia con tretinoína por lo general no es curativa.[41,42]

Casi todos los niños con LPA tratados con tretinoína, trióxido de arsénico y los cuidados de apoyo modernos (descritos a continuación) lograron una RC sin mortalidad relacionada con coagulopatía.[15,16,29,43,44,45]

La evaluación de la respuesta a la terapia de inducción durante el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares tal vez produzca resultados engañosos por la persistencia de células leucémicas en diferenciación que se pueden encontrar en pacientes que a la larga lograrán una RC.[2,3] No es apropiado modificar el plan de tratamiento a partir de estas observaciones tempranas porque la resistencia a los regímenes de tratamiento de LPA con tretinoína y trióxido de arsénico es poco frecuente.[20,29,46]

En los pacientes con LPA, la terapia de consolidación en ocasiones incluye ciclos repetidos de tretinoína y trióxido de arsénico, sin quimioterapia adicional, de acuerdo a la experiencia con adultos y niños.[29,34,35,39] En los estudios en los que se emplea trióxido de arsénico para la consolidación, se demostró una supervivencia excelente sin consolidación con citarabina.[26,29,34,39,47]

Es probable que no se necesite terapia de mantenimiento en los pacientes con LPA que se tratan con tretinoína y trióxido de arsénico, de acuerdo con los datos de los ensayos en adultos y el ensayo del COG AAML1331 (NCT02339740).[29] Debido a los resultados favorables con tretinoína y trióxido de arsénico, no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.

El trióxido de arsénico es el fármaco más activo para el tratamiento de la LPA, y aunque antes solo se usaba para la LPA recidivante, ahora se incorporó en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados. Los datos que respaldan el uso de trióxido de arsénico surgieron de ensayos en los que solo participaron adultos, pero de manera más reciente, se observó su eficacia en ensayos que incluyeron pacientes pediátricos.

Evidencia (terapia con trióxido de arsénico):

  1. En los adultos con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo CALGB-C9710 (NCT00003934), se encontró que la adición de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico al régimen de tratamiento estándar de la LPA produjo los siguientes resultados:[47]
    • Una mejora significativa de las tasas de SSC (80 % vs. 63 % a los 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (SSE) (90 % vs. 70 % a los 3 años; P < 0,0001), aunque el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados de los ensayos del Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto (GIMEMA) o PETHEMA.
  2. En los niños y adolescentes con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918) se incorporaron dos ciclos de consolidación de trióxido de arsénico al régimen de quimioterapia con dosis acumuladas de antraciclinas más bajas en comparación con los controles históricos.[28]
    • La tasa de SG a 3 años fue del 94 % y la tasa de SSC fue del 91 %.
    • Los pacientes con LPA de riesgo estándar tuvieron una tasa de SG del 98 % y una tasa de SSC del 95 %.
    • Los pacientes de riesgo alto tuvieron una tasa de SG del 86 % y una tasa de SSC del 83 %. Las muertes prematuras fueron la causa principal de esta supervivencia más baja en comparación con los pacientes de riesgo estándar.
    • El riesgo de recaída después de la consolidación con trióxido de arsénico fue del 4 %, similar que para la LPA de riesgo estándar y riesgo alto.
  3. El uso simultáneo de trióxido de arsénico y tretinoína en pacientes con LPA recién diagnosticada produjo tasas más altas de RC.[48,49,50] En las experiencias iniciales en niños con LPA recién diagnosticada se observaron tasas altas de RC al trióxido de arsénico, como monoterapia o combinado con tretinoína.[51][Nivel de evidencia C1] A partir de los resultados de un metanálisis de 7 estudios publicados de pacientes adultos con LPA se indicó que el uso de una combinación de trióxido de arsénico y tretinoína quizá sea más eficaz que el uso de trióxido de arsénico solo para inducir una RC.[52]
    • En ensayos tempranos en niños, el efecto del arsénico añadido a la inducción (solo o con tretinoína) sobre la SSC y la SG fue prometedor.[51,53,54]
  4. El trióxido de arsénico se evaluó como un componente de la terapia de inducción con idarrubicina y tretinoína en el ensayo clínico APML4, en el que se inscribieron niños y adultos (N = 124 pacientes evaluables).[26] Los pacientes recibieron 2 cursos de terapia de consolidación con trióxido de arsénico y tretinoína (sin una antraciclina) y terapia de mantenimiento con tretinoína, mercaptopurina y metotrexato.[55]
    • La tasa de ausencia de recaída a 2 años fue del 97,5 %, la tasa de supervivencia sin fracaso (SSF) fue del 88,1 % y la tasa de SG fue del 93,2 %.
    • Estos resultados son superiores a los observados en los pacientes del ensayo clínico anterior (APML3) que no recibieron trióxido de arsénico.
  5. En un ensayo clínico alemán e italiano de fase III (APL0406 [NCT00482833]), se comparó tretinoína y quimioterapia con tretinoína y trióxido de arsénico en adultos con LPA clasificados como de riesgo bajo e intermedio (recuento de GB ≤10 × 109 /l).[34] Los pacientes se asignaron al azar para recibir tretinoína y trióxido de arsénico durante la terapia de inducción y consolidación, o terapia de inducción estándar con tretinoína e idarrubicina seguida de 3 ciclos de terapia de consolidación con tretinoína y quimioterapia, además de terapia de mantenimiento con dosis bajas de quimioterapia y tretinoína.
    • Todos los pacientes que recibieron tretinoína y trióxido de arsénico (n = 77) alcanzaron una RC al final de la terapia de inducción, mientras que el 95 % de los pacientes que recibieron tretinoína y quimioterapia (n = 9) alcanzaron la RC.
    • Las tasas de SSC fueron del 97 % en el grupo de tretinoína y trióxido de arsénico en comparación con el 86 % en el grupo de tretinoína y quimioterapia (P = 0,02).
    • La probabilidad de SG a 2 años fue del 99 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96–100 %) en el grupo de tretinoína y trióxido de arsénico, y del 91 % (IC 95 %, 85–97 %) en el grupo de tretinoína y quimioterapia (P = 0,02).
    • En un análisis actualizado de largo plazo se demostró que, a los 50 meses, el grupo de tretinoína y trióxido de arsénico presentó una superioridad incluso mayor, con tasas de SG del 97 % versus 80 % (P < 0,001).[34,35]
    • Estos resultados indican que la LPA de riesgo bajo a intermedio es curable en un porcentaje alto de pacientes sin quimioterapia convencional.
  6. El ensayo del COG AAML1331 (NCT02339740), de no inferioridad y con controles históricos, se realizó entre 2015 y 2019. En el estudio se incluyó a pacientes pediátricos (intervalo de edad, 1–21 años) con LPA y se examinó si añadir trióxido de arsénico a la terapia de inducción, y continuar con este tratamiento durante la consolidación, mantendría los excelentes resultados observados en el ensayo AAML0631 (NCT00866918). Además, la quimioterapia se eliminó por completo, excepto cuando los pacientes con LPA de riesgo alto recibieron ciclos cortos de idarubicina durante el terapia de inducción. El estudio incluyó a 158 pacientes, 98 de los cuales se clasificaron como de riesgo estándar y 56 como de riesgo alto.[29]

    Los pacientes de riesgo estándar recibieron tretinoína y trióxido de arsénico del día 1 al 28, con la posibilidad de continuar el tratamiento hasta el día 70 para lograr una RC. Los pacientes de riesgo alto recibieron el mismo programa de terapia de inducción que los pacientes de riesgo estándar, con la adición de idarubicina en los días de inducción 1, 3, 5 y 7. Los pacientes de riesgo alto también recibieron dexametasona diaria como tratamiento profiláctico para prevenir el síndrome de diferenciación en los días 1 al 14. Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento de consolidación, que consistió en tretinoína del día 1 al 14 y del día 29 al 42. Los pacientes también recibieron trióxido de arsénico 5 días a la semana durante 4 semanas consecutivas en cada ciclo de 8 semanas (3 rondas). El cuarto ciclo de terapia de consolidación concluyó el día 28. No hubo ninguna fase de terapia de mantenimiento.

    • La mediana de duración de la terapia de inducción en todos los pacientes (riesgo estándar y riesgo alto) fue de 47 días. La terapia de inducción incluyó un período de descanso de 14 días antes de iniciar el tratamiento de consolidación. Todos los pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto que completaron la terapia de inducción alcanzaron una RC hematológica o una RC con recuperación hematológica incompleta antes del día 70.
    • Durante la terapia de inducción, un paciente de riesgo estándar murió por complicaciones debidas a coagulopatía, síndrome de diferenciación y posterior insuficiencia orgánica. Ningún paciente de riesgo alto murió por causa de complicaciones.
    • Todos los pacientes que se sometieron a la prueba de PCR cuantitativa después de completar su segunda ronda de terapia de consolidación estaban en remisión molecular.
    • Ningún paciente experimentó recaída durante el tratamiento. Un paciente de riesgo estándar (1 %, recidiva en el SNC) y 2 pacientes de riesgo alto (4 %) presentaron recaídas tras la finalización del tratamiento. La terapia de rescate en estos pacientes fue exitosa.
    • Se compararon los ensayos AAML1331 y AAML0631 y se notificó lo siguiente:
      • Los pacientes de riesgo estándar tuvieron tasas equivalentes de SSC a 2 años (98 vs. 97 %) y de SG (99 vs. 98,5 %).
      • Los pacientes de riesgo alto que se inscribieron en el ensayo AAML1331 tuvieron tasas significativamente mejores de SSC a 2 años (96,4 vs. 82,9 %, P = 0,05) y de SG (100 vs. 85,7 %, P = 0,02).
      • En el ensayo AAML1331, los pacientes con síntomas en el SNC o hemorragia se examinaron y se trataron con triple quimioterapia intratecal. Mientras que en el estudio AAML0631, los pacientes de riesgo estándar recibieron 3 dosis profilácticas de quimioterapia intratecal, y los pacientes de riesgo alto recibieron 4 dosis profilácticas de quimioterapia intratecal.
      • La duración del tratamiento fue significativamente menor en el ensayo AAML1331 (9 meses) que en el ensayo AAML0631 (2 años).
      • Las hospitalizaciones durante la terapia de consolidación se redujeron significativamente en el ensayo AAML1331, en comparación con el ensayo AAML0631 (0 días vs. 13 días, respectivamente; P < 0,001).
      • En el ensayo AAML1331, la muerte temprana fue significativamente menor en los pacientes de riesgo alto (0 vs. 4 en el ensayo AAML0631, P = 0,02), y no fue significativamente diferente en los pacientes de riesgo estándar (1 vs. 0 en el ensayo AAML0631, P = 0,16).

En resumen, en los niños con LPA, las tasas de supervivencia del 90 % se pueden lograr usando programas de tratamiento con inicio rápido de tretinoína y medidas de atención complementaria apropiadas y que combinan trióxido de arsénico con tretinoína para la terapia de inducción y consolidación.[29,39] La quimioterapia citotóxica es necesaria solo para los pacientes de riesgo alto, y su uso está restringido a la terapia de inducción.[29] La recaída es muy infrecuente en los pacientes en RC durante más de 5 años.[56][Nivel de evidencia B1]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Complicaciones exclusivas del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Además de la mencionada presencia universal de coagulopatía en los pacientes con LPA recién diagnosticada, los médicos deben saber que hay otras complicaciones que solo se presentan en los pacientes con LPA. Estas son dos afecciones relacionadas con la tretinoína, el pseudotumor cerebral y el síndrome de diferenciación (también llamado síndrome del ácido retinoico), y una complicación relacionada con el trióxido de arsénico, la prolongación del intervalo QT.

  • Pseudotumor cerebral. El pseudotumor cerebral por lo general se manifiesta con cefalea, papiledema, parálisis del sexto nervio craneal, deterioro de los campos visuales e imágenes intracraneales normales acompañadas de una presión de apertura elevada en la punción lumbar (infrecuente en pacientes con LPA). Se sabe que el pseudotumor cerebral se relaciona con la tretinoína y se presume que tiene el mismo mecanismo que la toxicidad por vitamina A que aumenta la producción de líquido cefalorraquídeo.

    Se ha informado que en ensayos pediátricos la incidencia del pseudotumor cerebral osciló entre el 1,7 % (con definiciones muy estrictas de la complicación) y el 6 % al 16 %.[14,15,28,29,57] Se piensa que el pseudotumor cerebral es más prevalente en los niños que reciben tretinoína, lo que lleva a que se reduzca la dosis en los ensayos clínicos de LPA infantil contemporáneos.[14,29] El pseudotumor cerebral se presenta de manera más frecuente durante la inducción al cabo de una mediana de 15 días (intervalo, 1–35 días) después de comenzar la tretinoína, pero se sabe que también se presenta en otras fases del tratamiento.[57] Es posible que la incidencia y gravedad del pseudotumor cerebral aumente con el uso simultáneo de azoles debido a la inhibición del metabolismo de la tretinoína mediado por el citocromo P450.

    Cuando se sospecha un diagnóstico de pseudotumor cerebral, se interrumpe la administración de tretinoína hasta que los síntomas se resuelven, y luego el fármaco se aumenta hasta lograr la dosis completa según la tolerabilidad.[57]

  • Síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico o síndrome de la tretinoína) es un síndrome potencialmente mortal que se piensa que está mediado por una respuesta inflamatoria que se manifiesta por ganancia de peso, fiebre, edema, infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericárdicos, hipotensión y en los casos más graves, insuficiencia renal aguda.[58] En el estudio contemporáneo del COG AAML0631 (NCT00866918), el 20 % de los pacientes presentaron este síndrome durante la inducción, y la prevalencia fue mayor en los niños de riesgo alto (31 %) que en los niños de riesgo bajo (13 %); este factor de riesgo también se observó en adultos con LPA.[28,59] Este síndrome presenta una incidencia máxima bimodal durante la primera y tercera semanas de la terapia de inducción.

    Dado que el síndrome de diferenciación se da con más frecuencia en pacientes de riesgo alto, se administra dexametasona con tretinoína o trióxido de arsénico para prevenir esta complicación.[58] También se administra profilaxis con dexametasona e hidroxiurea (para citorreducción) en los pacientes de riesgo estándar si su recuento de GB se eleva hasta más de 10 000/µl después del inicio de la tretinoína o el arsénico. Si se presenta síndrome de diferenciación, es posible aumentar la dosis de dexametasona del paciente e interrumpir temporalmente la administración de tretinoína y trióxido de arsénico, y al igual que sucede con el pseudotumor cerebral, se reinician a dosis más bajas y se va aumentando la dosis según la tolerabilidad. Cuando se utilizó este abordaje en el ensayo del COG AAML1331 (NCT02339740), el 24,5 % de los pacientes de riesgo estándar y el 30,4 % de los pacientes de riesgo alto presentaron síndrome de diferenciación. Solo un paciente de riesgo estándar falleció por síndrome de diferenciación y coagulopatía.[29]

  • Coagulopatía. Junto con el síndrome de diferenciación, las complicaciones por coagulopatía aumentan el riesgo de muerte durante la inducción (muerte temprana en la LPA). Los blastocitos de la LPA inducen coagulopatía por activación de la cascada de coagulación (causada por la expresión del factor tisular y otros procoagulantes) con un aumento simultáneo de la fibrinólisis primaria y secundaria resultante de la expresión de anexina II en los blastocitos de la LPA. El riesgo de muerte por coagulopatía se relaciona con un recuento de GB elevado, disminución del recuento de plaquetas y estudios de coagulación anormales (fibrinógeno, tiempo de protrombina).[12] En los estudios de adultos y niños se ha demostrado que los sistemas de puntuación que utilizan características clínicas y valores de laboratorio pueden ayudar a predecir el riesgo de desarrollar una coagulopatía grave o mortal.[60,61] Los cuidados médicos intensivos para corregir la coagulopatía, incluso antes de que aparezcan los signos y síntomas clínicos de hemorragia o trombosis, son importantes para prevenir la muerte prematura.
  • Prolongación del intervalo QT. El trióxido de arsénico se relaciona con una prolongación del intervalo QT que a veces produce arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes).[62] Es fundamental vigilar de cerca los electrólitos en los pacientes que reciben trióxido de arsénico con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales, además se debe conocer que hay otros fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT.[63]

Vigilancia de la enfermedad mínima

En la actualidad, las terapias de inducción y consolidación que se usan, producen remisión molecular evaluada mediante RT-PCR para la PML-RARA en la mayoría de los pacientes con LPA; se encuentran indicios de enfermedad molecular en el 1 % o menos al final de la terapia de consolidación.[20,46] Si bien dos análisis de RT-PCR con resultados negativos después de finalizar la terapia se relacionan con una remisión a largo plazo,[64] la transformación de un resultado negativo de la RCP-RT en uno positivo tiene una capacidad potente para predecir una recaída hematológica posterior.[65]

Los pacientes con enfermedad persistente o en recaída según la medición por RT-PCR de PML-RARA quizá obtengan beneficio de una intervención con terapias para recaídas [66,67]. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante.

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de PML-RARA y su efecto sobre el tratamiento

Las variantes moleculares poco frecuentes de LPA producen proteínas de fusión que unen parejas de genes específicos (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B, y NuMA) con RARA.[68,69] Es importante reconocer estas variantes poco comunes porque difieren en su sensibilidad a la tretinoína y el trióxido de arsénico.[70]

  • Variante PLZF-RARA. La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca del 0,8 % de los casos de LPA, expresa CD56 de superficie, y tiene gránulos diminutos en comparación con la LPA que tiene t(15;17).[71,72,73] La LPA con PLZF-RARA se ha vinculado con un pronóstico precario y por lo general no suele responder a la tretinoína o el trióxido de arsénico.[70,71,72,73]
  • Variantes NPM-RARA o NuMA-RARA. Es posible que las variantes infrecuentes de LPA que tienen las translocaciones NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) respondan bien a la tretinoína.[70,74,75,76,77]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante

En el pasado, del 10 % al 20 % de los pacientes con LPA recaían; no obstante, en estudios vigentes en los que se incorpora la terapia con trióxido de arsénico se observa una incidencia acumulada de recaída de menos del 5 %.[28,29,35]

En los pacientes que al inicio recibieron tratamientos con quimioterapia, la duración de la primera remisión constituyó un factor pronóstico en la LPA; los pacientes que recaen en el transcurso de 12 a 18 meses del diagnóstico inicial tienen el desenlace más precario.[78,79,80]

En ensayos previos, muchos niños que recayeron recibieron antraciclinas (las exposiciones oscilaron entre 400 mg/m2 y 750 mg/m2).[2] Por lo tanto, los regímenes que contienen antraciclinas a menudo no fueron óptimos para los niños con LPA que presentaban una recaída.

Las opciones de tratamiento para los niños con LPA recidivante son las siguientes:

  1. Trióxido de arsénico o tretinoína.
  2. Gemtuzumab ozogamicina.
  3. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Trióxido de arsénico

Para los niños con LPA recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico en monoterapia o regímenes con tretinoína, según la terapia administrada durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un fármaco activo para los pacientes con LPA recidivante; cerca del 85 % al 94 % de los pacientes logran una remisión después del tratamiento con este fármaco.[48,81,82,83,84,85] Con el trióxido de arsénico incluso se logra inducir remisiones en los pacientes que recaen después de haber recibido trióxido de arsénico, con otros fármacos o sin estos, durante la terapia inicial.[85,86] Sin embargo, las células de LPA tal vez se vuelvan resistentes al trióxido de arsénico por mecanismos como la mutación del dominio PML del oncogén de fusión PML-RARA.[87]

En los adultos con recaída de LPA, cerca del 85 % al 94 % logra la remisión morfológica después del tratamiento con trióxido de arsénico.[82,83,85,88] Los datos, aunque los relativos a los niños son más limitados, indican que los niños con recaída de la LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[81,83,85,89] Los niños con LPA en recaída toleran bien el trióxido de arsénico. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[81,85]

Debido a que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo QT que puede producir arritmias potencialmente mortales,[62] es fundamental vigilar de cerca los electrólitos en los pacientes que reciben este fármaco con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales.[63]

Gemtuzumab ozogamicina

La administración en monoterapia de gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo monoclonal anti-CD33 y anti-caliqueamicina, produjo una remisión molecular en el 91 % (9 de 11 pacientes) después de 2 dosis y una remisión molecular en el 100 % (13 de 13 pacientes) después de 3 dosis, por lo tanto, se demostró una actividad excelente de este fármaco para la recaída de la LPA.[90]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

En estudios retrospectivos del ámbito pediátrico se notificaron tasas semejantes de SSC a 5 años después de abordajes de trasplante autógeno o alogénico, de casi el 70 %.[91,92]

Evidencia (trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas):

  1. En relación con el trasplante autógeno, en un estudio de pacientes adultos se demostró una mejora en la tasa de SSC a 7 años (77 % vs. 50 %) cuando en el paciente y en el producto de células madre se obtuvo un resultado negativo para el transcrito de fusión de leucemia promielocítica/receptor de ácido retinoico en una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[93]
  2. En otro estudio, se demostró que de 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno que obtuvieron un resultado positivo para enfermedad residual mínima (ERM) en el estudio celular, todos recayeron antes de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo recayó 1 paciente de los 8 que tenían células de un donante autógeno sin expresión de ERM.[94]
  3. En otro informe, se demostró que la tasa de SSC a 5 años fue del 83,3 % en los pacientes sometidos a TCMH autógeno durante la segunda remisión molecular y del 34,5 % en los pacientes que solo recibieron terapia de mantenimiento.[95]
  4. En otro informe retrospectivo se encontró que el 94 % de los pacientes pediátricos y adultos (64 de 67) con LPA en recaída, después de recibir de manera primaria trióxido de arsénico en monoterapia lograron una remisión molecular después del tratamiento con regímenes de reinducción que contienen arsénico. En los pacientes (n = 35) que recibieron consolidación posremisión con TCMH, la tasa de SG a 5 años fue del 90,3 % (± 5,3 %) y la tasa de SSC fue del 87,1 % (± 6,0 %). Estos desenlaces fueron significativamente superiores a los desenlaces de los pacientes que recibieron un régimen de mantenimiento con arsénico (n = 28); estos pacientes presentaron una tasa de SG a 5 años del 58,6 % (± 10,4 %) y una tasa de SSC del 47,7 % (± 10,3 %).[85]

Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en los pacientes que no presentan ERM durante la segunda RC y en cuyas extracciones de células madre no se observa ERM.

Es probable que no sea viable realizar ensayos clínicos sobre la recaída de la LPA con el fin de comparar abordajes de tratamiento porque la LPA es muy infrecuente en niños y la enfermedad tiene un desenlace favorable. No obstante, un grupo internacional de expertos emitió recomendaciones para el tratamiento de la recaída de la LPA a partir de informes de la experiencia con niños y adultos.[96]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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 Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down

Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down

Las leucemias mieloides que se presentan en niños con síndrome de Down, en particular en los pacientes menores de 4 años, pertenecen a un subgrupo diferente de LMA que se caracteriza por la coexistencia de trisomía 21 y mutaciones en GATA1 en los blastocitos leucémicos que con frecuencia, aunque no siempre, son megacarioblásticos. Esta leucemia específica se subdivide además en 2 versiones: una versión transitoria en recién nacidos y niños pequeños llamada mielopoyesis anormal transitoria (MAT), que remite espontáneamente con el tiempo; y una versión persistente pero quimiosensible que aparece más tarde, entre los 90 días y los 3 años de edad.[1] Es importante tener en cuenta la posibilidad de que se presenten estas versiones en niños con síndrome de Down y en aquellos con trisomía 21 en mosaico, que puede estar presente solo en los blastocitos leucémicos. En lo posible, los recién nacidos con sospecha de LMA no deben iniciar el tratamiento hasta que se obtengan los resultados de las pruebas genéticas.[2] En niños mayores con LMA megacariocítica, es importante descartar la coexistencia de trisomía 21 y mutaciones en GATA1; estos niños quizás se traten con éxito con los regímenes quimioterapéuticos de menor intensidad que se usan en niños con leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.[3]

Mielopoyesis anormal transitoria relacionada con el síndrome de Down

Alrededor del 10 % de los neonatos con síndrome de Down presentan mielopoyesis anormal transitoria (MAT) (también conocida como trastorno mieloproliferativo transitorio [TMT]).[2] Este trastorno se parece a la LMA congénita, pero en general mejora de forma espontánea durante los primeros 3 meses de vida (mediana, 49 días), aunque se notificó que la MAT remite incluso a los 20 meses.[4] Es probable que las remisiones tardías reflejen una hepatomegalia persistente por una fibrosis hepática relacionada con la MAT y no una enfermedad activa.[5]

Aunque la MAT por lo general es una afección que resuelve por sí sola, se relaciona con morbilidad significativa y es mortal en el 10 % al 17 % de los lactantes afectados.[4,5,6,7,8] Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales, parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación), diátesis hemorrágica, fracaso en obtener una remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva (bilirrubina directa elevada), insuficiencia renal y un recuento de glóbulos blancos (GB) muy alto tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[5,6,8] Se notificó la muerte del 21 % de estos pacientes con MAT de riesgo alto, aunque este trastorno solo causó el 10 % de las muertes; para el resto, se consideró que las causas de muerte fueron afecciones simultáneas que se sabe que predominan en neonatos con síndrome de Down.[5]

A continuación se enumeran tres grupos de riesgo identificados a partir de las manifestaciones clínicas diagnósticas de hepatomegalia con síntomas potencialmente mortales o sin estos:[5]

  • El riesgo bajo incluye los pacientes sin hepatomegalia ni síntomas potencialmente mortales (38 % de los pacientes, tasa de supervivencia general [SG] del 92 ± 8 %).
  • El riesgo intermedio incluye los pacientes con hepatomegalia sola (40 % de los pacientes, y tasa de SG del 77 ± 12 %).
  • El riesgo alto incluye los pacientes con hepatomegalia y síntomas potencialmente mortales (21 % de los pacientes, tasa de SG del 51 ± 19 %).

Las intervenciones terapéuticas se justifican en los pacientes con edema grave evidente o insuficiencia orgánica. Debido a que la MAT con el tiempo remite de manera espontánea, el tratamiento es corto y se orienta en primer lugar a la reducción de la carga leucémica y el alivio de los síntomas inmediatos. Se han utilizado múltiples abordajes de tratamiento, como los siguientes:

  • Exanguinotransfusión.
  • Leucocitaféresis.
  • Dosis bajas de citarabina. De estos abordajes, se encontró que solo la citarabina disminuye de manera uniforme las complicaciones de la MAT y la mortalidad relacionada.[5,8]; [9][Nivel de evidencia B4] La dosificación de citarabina oscila entre 0,4 y 1,5 mg/kg por dosis administrada por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) 1 o 2 veces al día durante 4 a 12 días,[8] con eficacia similar y menos toxicidad que las dosis más altas administradas por infusiones durante 5 días continuos, que producen neutropenia grave prolongada.[5] En un ensayo prospectivo donde se utilizó la citarabina en dosis de 1,5 mg/kg por día IV o SC durante 7 días en pacientes sintomáticos, se notificó una reducción significativa de las muertes prematuras en comparación con los controles históricos similares (12 % ± 5 % vs. 33 % ± 7 %, respectivamente; P = 0,2).[9][Nivel de evidencia B4]

La presentación posterior de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down se observa en el 10 % al 30 % de los niños que tienen remisiones espontáneas de MAT; se informó que ocurre a una media de edad de 16 meses (intervalo, 1–30 meses).[4,5,10] Si bien la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otros hallazgos citogenéticos quizás conlleve aumento del riesgo de una leucemia mieloide posterior relacionada con el síndrome de Down.[6] Otro factor de riesgo adicional notificado en 2 estudios es la resolución tardía de la MAT, medida por el tiempo hasta la resolución completa de los signos de la MAT (definida como una resolución después de una mediana de tiempo de 47 días desde el diagnóstico) o por la persistencia de la enfermedad residual mínima (ERM) en sangre periférica en la semana 12 de seguimiento.[5]; [9][Nivel de evidencia B4] El uso de citarabina para los síntomas de la MAT o para la ERM persistente durante la MAT no ha demostrado ser útil para reducir la aparición posterior de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down, como se notificó en estudios de cohortes observacionales grandes.[5,8] En un ensayo prospectivo de un solo grupo diseñado para evaluar si el tratamiento con citarabina para la MAT podría prevenir la aparición posterior de una leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down, no se encontró beneficio cuando se comparó con los controles históricos (19 % ± 4 % vs. 22 % ± 4 %, respectivamente; P = 0,88).[9][Nivel de evidencia B4]

Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 45 veces superior en comparación con los niños sin síndrome de Down.[11] Sin embargo, la proporción de la leucemia linfoblástica aguda frente a la leucemia mieloide aguda (LMA) es la típica para la leucemia aguda infantil. La excepción ocurre durante los 3 primeros años de vida, cuando predomina la LMA, en especial, el subtipo megacarioblástico, y exhibe características biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones en GATA1 y aumento de la sensibilidad a la citarabina.[12,13,14,15,16,17] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser iguales sin importar si el niño tiene características fenotípicas de síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[18]

Pronóstico y tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda

Por lo general, el desenlace es favorable para los niños con síndrome de Down que presentan LMA (en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se la llama leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down).[19,20,21]

Los factores pronósticos de los niños con síndrome de Down y LMA son los siguientes:

  • Edad. El pronóstico es particularmente bueno (tasas de SSC de más del 85 %) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico; este grupo de edad representa la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down y LMA.[20,21,22,23] El pronóstico de los niños con síndrome de Down que tienen más de 4 años es mucho más precario, lo que exige administrar el tratamiento que se usa en niños con LMA sin síndrome de Down, a menos que se encuentre una mutación en GATA1.[24]
  • Recuento de glóbulos blancos. En un estudio retrospectivo numeroso del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) de 451 niños con LMA y síndrome de Down (edad >6 meses y <5 años) se observó que la tasa de SSC a 7 años fue del 78 % y la tasa de SG a 7 años fue del 79 %. En un análisis multivariante, el recuento de GB (≥20 × 109 /l) y la edad (>3 años) fueron factores pronósticos independientes de una SSC más baja. La tasa de SSC a 7 años para la población de mayor edad (>3 años) y para la población con el mayor recuento de GB incluso superó el 60 %.[25]
  • Cariotipo de LMA. La LMA con cariotipo normal (excepto la trisomía 21) que se observa en alrededor del 29 % de los pacientes, fue un factor pronóstico independiente de SG y SSC inferiores (tasa de SSC a 7 años del 65 % en comparación con el 82 % de los pacientes con cariotipos anómalos).[25] No obstante, ello no se comprobó en un ensayo posterior.[23] En este mismo ensayo, se observó que la presencia de trisomía 8 afectó de manera adversa el pronóstico. En otro estudio, los cariotipos complejos (≥3 anormalidades independientes) fueron pronósticos de aumento en la incidencia acumulada de recaída a los 2 años (un 30,8 % en comparación con un 7,5 % en pacientes sin cariotipos complejos; P = 0,001).[26]
  • ERM. Se encontró que la ERM al final de la inducción 1 fue un factor pronóstico importante;[21,27] este resultado fue compatible con el hallazgo del BFM que indica que la respuesta temprana se correlaciona con una mejora de la SG.[23] No obstante, una ERM negativa al final de la inducción 1 no definió un grupo de pacientes que podría recibir quimioterapia reducida.[26]

Entre el 29 % y 47 % de los pacientes con síndrome de Down manifiestan al inicio síndromes mielodisplásicos (SMD) (<20 % de blastocitos), pero sus desenlaces son similares a los de los pacientes con LMA.[20,21,23]

Las opciones de tratamiento para los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda recién diagnosticada son las siguientes:

  1. Quimioterapia.

El tratamiento apropiado para los niños más pequeños (edad ≤4 años) con síndrome de Down y LMA es menos intenso que el tratamiento estándar vigente para la LMA infantil. El trasplante de células madre hematopoyéticas no está indicado durante la primera remisión.[10,14,19,20,21,22,23,24,28]

Evidencia (quimioterapia):

  1. En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) de niños con síndrome de Down y LMA recién diagnosticada (AAML0431 [NCT00369317]), se inscribieron 204 niños para recibir un régimen de dosis altas de citarabina durante el segundo de 4 ciclos de inducción (reduciendo la exposición acumulada a la antraciclina de 320 a 240 mg) en lugar del ciclo de intensificación usado en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[20,21] Se redujeron las dosis intratecales de 7 a 2 inyecciones en total y la intensificación incluyó 2 ciclos de citarabina y etopósido.
    • Cuando se comparó este ensayo con el ensayo anterior, estos cambios provocaron una mejoría general de casi el 10 %.
    • La tasa de SSC a 4 años fue del 89,9 % y la tasa de SG fue del 93 %.
    • Se presentó recaída en 14 pacientes y 2 muertes relacionadas con el tratamiento, ambos casos vinculados con neumonía y no ocurrieron durante la inducción 2.
    • Ningún paciente tenía compromiso del sistema nervioso central (SNC) en este ensayo ni en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[20]
    • El único factor pronóstico que se identificó fue la ERM mediante citometría de flujo en el día 28 de la inducción 1. Entre los pacientes que obtuvieron un resultado negativo para ERM (≤0,01 %), la tasa de SSE fue del 92,7 %; en el 14,4 % de los pacientes que obtuvieron un resultado positivo para la ERM, la tasa de SSE fue del 76,2 % (P = 0,011).
  2. En un ensayo conjunto (ML-DS 2006) del BFM, el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO), se inscribieron 170 niños con síndrome de Down para participar en un ensayo cuyo objetivo fue reducir el tratamiento al eliminar el etopósido durante la consolidación, disminuir el número de dosis intratecales de 11 a 4 y eliminar el mantenimiento del grupo de terapia reducida de síndrome de Down del AML-BFM 98.[23] Así como en los ensayos del COG, ningún paciente tenía enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
    • Los desenlaces no fueron peores a pesar de la reducción de la quimioterapia. La tasa de SG fue del 89 % ± 3 % y la tasa de SSC fue del 87 % ± 3 %, similar a la que se observó en el ensayo AML-BFM 98 (SG, 90 ± 4 % [P = NS]; SSC, 89 % ± 4 % [P = NS]). La incidencia acumulada de recaída (IAR) fue del 6 % en ambos ensayos.
    • Recayeron 9 pacientes, y de ellos, 7 murieron.
    • Los pacientes con buena respuesta temprana (<5 % de blastocitos en la evaluación morfológica antes del ciclo de inducción 2, n = 123 [72 %]) presentaron mejores desenlaces (tasa de SG, 92 % ± 3 % vs. 57 % ± 16 %, P < 0,0001; tasa de SSC, 88 % ± 3 % vs. 58 % ± 16 %, P = 0,0008; y tasa de IAR, 3 % ± 2 % vs. 27 % ± 18 %, P = 0,003).
    • Se observaron menos efectos tóxicos en este ensayo nuevo, y la mortalidad relacionada con el tratamiento permaneció baja (2,9 % vs. 5 %, P = 0,276).

    Se identificaron los siguientes dos factores de pronósticos:[23]

    • La trisomía 8 fue un factor adverso (n = 37; tasa de SG, 95 % vs. 95%, P = 0,07; tasa de SSC, 73 % ± 8 % vs. 91 % ± 4 %, P = 0,018; tasa de IAR, 16 % ± 7 % vs. 3 % ± 2 %, P = 0,02).
    • Esto se confirmó en un análisis multivariante en donde la falta de respuesta temprana adecuada y la trisomía 8 mantuvieron su efecto adverso sobre la recaída, con riesgos relativos de 8,55 (intervalo de confianza [IC] del 95 % , 1,96–37,29, P = 0,004) y 4,36 (1,24–15,39, P = 0,022), respectivamente.

Los niños con mosaicismo por trisomía 21 se tratan de manera similar a los niños con síndrome de Down evidente desde el punto de vista clínico.[5,18,20] Aunque no se ha definido un tratamiento óptimo para estos niños, por lo general se tratan con regímenes de LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Enfermedad resistente al tratamiento o en recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se abordan los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego de la terapia inicial o que tienen LMA resistente al tratamiento. En 3 ensayos prospectivos de niños con síndrome de Down y diagnóstico nuevo de LMA, los desenlaces fueron precarios en quienes recayeron (sobrevivieron 4 de 11, 2 de 9 y 2 de 12 pacientes que recayeron).[19,23,26] Por lo tanto, estos niños se tratan de manera similar a los niños sin síndrome de Down, con un régimen de quimioterapia de reinducción intensiva, y, si se logra la remisión, la terapia se continúa con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

Las opciones de tratamiento para los niños con síndrome de Down y LMA resistente al tratamiento o en recaída son las siguientes:

  1. Quimioterapia, que a veces se sigue de un TCMH alogénico.

Evidencia (tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento o en recaída):

  1. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída (n = 26) o resistente al tratamiento (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80 % <12 meses desde el diagnóstico) y el 89 % eran M7, según la clasificación French-American-British.[29][Nivel de evidencia C1]
    • A diferencia de los excelentes resultados logrados luego de la terapia inicial, solo el 50 % de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años fue del 26 %.
    • Cerca de la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se observaron ventajas del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero el número de pacientes fue reducido.
  2. En un estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se informaron los siguientes resultados:[30][Nivel de evidencia C1]
    • Un desenlace precario similar, con una tasa de SG a 3 años del 19 %.
    • La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió el 60 %; y la mortalidad relacionada con el trasplante fue de cerca del 20 %.
  3. En un estudio de un registro japonés, se notificó una mejor supervivencia después del trasplante en niños con síndrome de Down cuando recibieron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, en comparación con abordajes mielosupresores, pero el número de pacientes fue muy reducido (n = 5) y se necesitan más estudios sobre la eficacia de los abordajes de intensidad reducida en los niños con síndrome de Down y LMA.[31][Nivel de evidencia C2]

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 Síndromes mielodisplásicos

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP) representan entre el 5 % y el 10 % de todas las neoplasias mieloides malignas en niños. Son un grupo de trastornos heterogéneos; los SMD por lo general se manifiestan con citopenias y los SMP se manifiestan con recuentos periféricos altos de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y aumento de la apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos son trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivas, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

Factores de riesgo

Los pacientes que tienen las siguientes mutaciones de la línea germinal o trastornos hereditarios tienen un aumento significativo de riesgo de presentar un SMD:

  • Anemia de Fanconi: se debe a mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del DNA.
  • Disqueratosis congénita: se debe a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero. Los genes mutados en la disqueratosis congénita son: ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2 y WRAP53.
  • Síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond-Blackfan y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea: se deben a mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con los ribosomas.[1,2] Las mutaciones en GATA1 se relacionaron con la anemia de Diamond-Blackfan y la predisposición a los SMD.[3]
  • Neutropenia congénita grave: se debe a mutaciones en el gen que codifica la elastasa. Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de SMD en los pacientes con neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, es del 15 %, y el riesgo anual de SMD o leucemia mieloide aguda (LMA) es del 2 % al 3 %. No se conoce el modo en que las mutaciones que afectan esta proteína y la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la presentación de un SMD.[4]
  • Síndrome de trisomía 21: casi siempre hay mutaciones en GATA1 en la leucemia transitoria relacionada con la trisomía 21 y en el SMD en niños con síndrome de Down menores de 3 años.[5]
  • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (TAMC): las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con la TAMC.[6,7] Las mutaciones en el gen MPL son la causa genética subyacente de la TAMC; los pacientes con TAMC tienen un riesgo de menos del 10 % de presentar SMD o LMA.[8]
  • Mutaciones en GATA2: en pacientes con SMD/LMA se notificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 junto con monocitopenia, deficiencia de linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales, proteinosis alveolar pulmonar y susceptibilidad a infecciones oportunistas.[9,10]
  • Mutaciones en RUNX1 o CEPBA: las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con SMD o LMA familiar.[6,7]
  • Mutaciones en SAMD9 y SAMD9L: las mutaciones hereditarias en los genes SAMD9 y SAMD9 se relacionan con SMD familiar.[11,12,13,14,15,16]

Un análisis retrospectivo en el que se usó un ensayo de captura para detectar mutaciones conocidas por predisponer a la insuficiencia de la médula ósea y SMD, se realizó en DNA genómico de muestras de células mononucleares de sangre periférica de pacientes sometidos a trasplante de células madre por SMD y anemia aplásica. Entre 46 niños de hasta 18 años con SMD, 10 pacientes (22 %) albergaban mutaciones genética constitucionales predisponentes (5 en GATA2, 1 en MPL, 1 en RTEL1, 1 en SBDS, 1 en TINF2 y 1 en TP53), de las que 2 se sospechaban antes del trasplante. Esto se considera una incidencia alta de mutaciones génicas en comparación con solo el 8 % (4 de 64) en pacientes de 18 a 40 años.[17]

Cuadro clínico inicial

Los pacientes a menudo manifiestan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas.

La médula ósea se suele caracterizar por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal con el tiempo puede llevar a la LMA. El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior al 20 % y no hay anormalidades citogenéticas recurrentes comunes de la LMA (t(8;21), inv(16), t(15;17), ni translocaciones de KMT2A).

El SMD hipocelular, que es menos común, se puede diferenciar de la anemia aplásica, en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos para CD34.[18,19]

Anomalías moleculares

Características moleculares de los síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles, si los comparamos con los SMD que se presentan en adultos, se relacionan con un conjunto característico de alteraciones genéticas. En adultos, los SMD a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en los SMD infantiles, aunque en subgrupos de casos de SMD infantiles se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9/SAMD9L, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[11,20]

En un informe del panorama genómico de los SMD infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos de SMD primarios infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[11] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre la citopenia refractaria infantil y los SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB). Los resultados del informe son los siguientes:

  • Se observaron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 43 % de los casos de SMD primarios, las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación V600E en BRAF], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía RAS/MAPK fueron más comunes en pacientes con SMD-EB (65 %) que en los pacientes con citopenia refractaria infantil (17 %).
  • Se observaron variantes de la línea germinal en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en 17 % de los pacientes de SMD primarios, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes de citopenia refractaria infantil. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor de 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes de la línea germinal en SAMD9 o en SAMD9L.
  • Se observaron mutaciones GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran de la línea germinal.
  • Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos de SAMD9/SAMD9L (100 %) y en pacientes de SMD-EB con mutación en la vía RAS/MAPK (71 %).
  • Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.

En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos de SMD (citopenia refractaria infantil = 31 y SMD-EB = 19) y se enriqueció para los casos con monosomía 7 (48 %).[11,20]SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:

  • Se observaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 en 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en 6 % de los pacientes.
  • Se observaron mutaciones somáticas en 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con SMD-EB que en pacientes de citopenia refractaria infantil (68 vs. 13 %).
  • El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía RAS/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 12 % de los casos.

Los pacientes con mutaciones de la línea germinal en GATA2, además de SMD, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[21] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema. Se estudiaron las mutaciones de la línea germinal en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con SMD primarios y 82 casos con SMD secundarios que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[22] Los resultados del estudio fueron los siguientes:

  • En 7 % de los pacientes pediátricos con SMD primarios se identificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[23]
  • Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con SMD-EB (15 %) que en los pacientes de citopenia refractaria infantil (4 %).
  • Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, 46 % presentaba SDM-EB y 70 % exhibió monosomía 7.
  • Se identificó SMD/LMA familiar en 12 de los 53 pacientes con la mutación en GATA2 para los que se disponía de una historia familiar detallada.
  • Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en 51 % de los pacientes de SMD con la mutación en GATA2 e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).

Las mutaciones de la línea germinal en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de SMD con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[12,13] En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con los SMD de aparición temprana con monosomía 7.[14] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270),[15] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron SMD o LMA relacionados con monosomía 7 durante la infancia.[16]

  • Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9/SAMD9L.[14,16]
  • SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de SMD en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9/SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
  • Los pacientes de fenotipo normal con mutaciones en SAMD9/SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan SMD o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[16] El primer desenlace se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes relacionados con los SMD o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1), mientras que el segundo desenlace se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9/SAMD9L. Estas observaciones sugieren que el seguimiento de los pacientes con monosomía 7 relacionada con SAMD9/SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes relacionados con la formación de la LMA, permitiría identificar a los pacientes con riesgo alto de transformación leucémica que se beneficiarían más de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[16]

Para obtener más información sobre el sistema de clasificación de los SMD de la Organización Mundial de la Salud (OMS), consultar la sección Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos.

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos

Los sistemas de clasificación de los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP) del French-American-British (FAB) y de la OMS son difíciles de usar en los pacientes pediátricos. Se han propuesto otros sistemas de clasificación para niños, pero ninguno se ha adoptado de manera uniforme, excepto el sistema de clasificación de la OMS modificado en 2008.[24,25,26,27,28] El sistema de la OMS [29] se modificó para usarlo en pediatría.[27] Para obtener información del esquema de clasificación de la OMS y los criterios diagnósticos, consultar el Cuadro 3 y el Cuadro 4. Las revisiones de 2016 del sistema de clasificación de la OMS de los síndromes mielodisplásicos no afectaron la clasificación para los niños.[30]

El subtipo de citopenia refractaria representa alrededor del 50 % de todos los casos de SMD infantil. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[31,32] Las anomalías -Y, 20q- y 5q-, relativamente comunes en adultos con SMD, son infrecuentes en el SMD infantil. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA (t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), y LPM con PML-RARA) define una enfermedad que se debe tratar como LMA, y no como un SMD, sin importar el porcentaje de blastocitos. La OMS señala que sigue siendo controversial el hecho de que aplique o no para otras anomalías genéticas recurrentes.[33]

El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar el SMD de riesgo bajo y de riesgo alto, aunque su utilidad en niños con SMD es más limitada que en los adultos porque muchas características difieren entre niños y adultos.[34,35] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto sigue siendo mucho mejor que la de los adultos; la presencia de la monosomía 7 en niños no tiene la misma repercusión de pronóstico adverso que en adultos con SMD.[36]

Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos infantiles

Las opciones de tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles son las siguientes:

  1. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
  2. Otras terapias.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

El SMD y los trastornos relacionados por lo general afectan una célula madre hematopoyética primitiva. Por lo tanto, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el abordaje óptimo de tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Aunque se prefiere el trasplante de un hermano compatible, se encontró una supervivencia similar con abordajes haploidénticos y de sangre de cordón de donantes no emparentados con compatibilidad buena.[37,38,39,40,41]

Cuando se toman decisiones sobre el tratamiento, se debe tener en cuenta cierta información. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta el 80 % en pacientes con SMD en estadio temprano que procedieron a recibir un trasplante unos pocos meses después del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[42][Nivel de evidencia C1] Se calculó que las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) son del 50 % al 70 % en los pacientes pediátricos con SMD avanzado cuando se usan regímenes mielosupresores como preparación para el trasplante.[40,43,44,45,46] Si bien se están probando los regímenes preparatorios para el trasplante sin mielosupresión en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero es posible que sean apropiados en el entorno de un ensayo clínico o cuando el funcionamiento orgánico de un paciente está comprometido de tal forma que no toleraría un régimen mielosupresor.[47,48,49,50]; [51][Nivel de evidencia C1]

Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia para el SMD de riesgo alto.

Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):

  1. En un análisis de 37 niños con SMD tratados en los protocolos AML 83, 87, y 93 del grupo Berlin-Frankfurt-Münster, se confirmó una respuesta a la inducción del 74 % en pacientes con anemia resistente al tratamiento y exceso de blastocitos en transformación, y se indicó que el trasplante fue beneficioso.[52]
  2. En otro estudio del mismo grupo se observó que, al usar abordajes actuales de TCMH, más del 60 % de los niños con SMD en estadio avanzado sobrevivió; los desenlaces para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los desenlaces de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[53]
  3. En el ensayo 2891 del Children Cancer Group, se inscribieron pacientes entre 1989 y 1995, incluso niños con SMD.[43] Participaron 77 pacientes con anemia resistente al tratamiento (n = 2), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedente de SMD (n = 16). Los pacientes se asignaron al azar a recibir inducción de cronograma estándar o intenso. Más adelante, los pacientes se sometieron a un TCMH alogénico en el caso de contar con un donante emparentado adecuado, o se asignaron al azar para recibir un TCMH autógeno o quimioterapia.
    • Los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión más baja (45 %), en tanto que los pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (69 %) o LMA con antecedente de SMD (81 %) tuvieron tasas de remisión similares comparables a las tasas de los desenlaces de LMA de novo (77 %).
    • Las tasas de supervivencia a 6 años fueron precarias en los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (28 %), y en aquellos con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (30 %).
    • Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un desenlace similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia del 50 % en comparación con el 45 %).
    • El TCMH alogénico mejoró la supervivencia (P = 0,08).

Al analizar estos resultados es importante tener en cuenta que el subtipo de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación es probable que represente a pacientes con LMA manifiesta, mientras que la anemia resistente al tratamiento y la anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos representan un SDM. En la clasificación de la OMS ahora se omite la categoría de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era en esencia una LMA.

Debido a que la supervivencia después un TCMH mejoró en los niños con formas tempranas de SMD (anemia resistente al tratamiento), se debe considerar el trasplante antes de la progresión a SMD tardía o LMA. El TCMH se debe considerar en especial cuando se necesitan transfusiones u otros tratamientos, lo que es usual en los pacientes con citopenias sintomáticas graves.[40,46] Se notificó que las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 8 años para los niños con SMD en varios estadios es del 65 % para aquellos tratados con trasplante de donantes con compatibilidad de HLA, y del 40 % para aquellos tratados con trasplante de donantes no emparentados incompatibles.[46][Nivel de evidencia C2] En los niños con SMD, se informó sobre una tasa de SSE a 3 años del 50 % con trasplantes de donantes de sangre del cordón umbilical no emparentados realizados después del año 2001.[54][Nivel de evidencia C2]

Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes de predisposición hereditarios, se han documentado trasplantes en muy pocos casos de pacientes con estos trastornos. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD en estadio avanzado, se notificó una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años del 33 % al 55 %.[55,56][Nivel de evidencia C1] También se han empleado segundos trasplantes en niños con SMD o SMP que recaen o presentan fracaso del injerto. La tasa de SG a 3 años fue del 33 % en quienes recibieron un segundo trasplante después de una recaída y del 57 % en aquellos que recibieron un segundo trasplante tras el fracaso del injerto inicial.[57][Nivel de evidencia C1]

Mientras que algunos pacientes con síndromes de predisposición hereditarios requieren una modificación significativa de sus abordajes de trasplante debido a un exceso de toxicidad (por ejemplo, anemia de Fanconi), otros síndromes no tienen una toxicidad excesiva detectable relacionada con el proceso de trasplante. La herencia de GATA2 es un buen ejemplo de esto último. En un estudio se compararon los resultados del TCMH en 65 niños con mutaciones en la línea germinal de GATA2 y SMD, con los resultados de 404 niños con SMD y línea germinal de GATA2 natural. La supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad sin recaída fueron similares en las 2 poblaciones.[58]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se considera que los cuidados médicos de apoyo como transfusiones y antibióticos profilácticos son parte del tratamiento de referencia. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético puede mejorar el estado de la hematopoyesis, pero aún preocupa que dicho tratamiento acelere la conversión a una LMA.[59]

Otras terapias

Otras terapias complementarias en estudio son las siguientes:

  • Se ha usado terapia con corticoesteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados variados.[60]
  • Los tratamientos dirigidos a la captación de radicales libres de oxígeno (antioxidantes) con amifostina [61,62] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[63] los inhibidores de la metilación de DNA (por ejemplo, azacitidina y decitabina), y los inhibidores de la histona–desacetilasa, demostraron en conjunto alguna respuesta, pero no hay informes de ensayos definitivos en niños con SMD. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la azacitidina para el tratamiento del SMD en adultos a partir de los ensayos aleatorizados.[64] Para obtener más información, consultar la sección Modificadores de la enfermedad en el sumario Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos.
  • Se han probado fármacos como la lenalidomida, un análogo de la talidomida, a partir de resultados que demostraron aumento de la actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida demostró ser más eficaz en los pacientes con síndrome 5q-, sobre todo en aquellos con trombocitosis; en la actualidad la FDA autoriza su uso en adultos con estas características.[65]
  • También se notificó inmunodepresión en adultos que recibieron globulina antitimocítica o ciclosporina.[65,66]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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 Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Patogenia

La presentación de una leucemia mieloide aguda (LMA) o de un síndrome mielodisplásico (SMD) luego del tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, en particular, con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina LMA relacionada con el tratamiento (LMA-t) o SMD relacionado con el tratamiento (SMD-t). Además de las exposiciones genotóxicas, es posible que las susceptibilidades por predisposición genética (como los polimorfismos en los componentes de desintoxicación farmacológica y de las vías de reparación del DNA) contribuyan a la presentación de una LMA o un SMD secundarios.[1,2,3,4]

El riesgo de LMA-t o SMD-t depende del régimen y, a menudo, se relaciona con la dosis acumulada de fármacos quimioterapéuticos, así como la dosis y el campo de radiación utilizados.[5] Los regímenes que se usaban en el pasado, que incluían dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o alquilantes (por ejemplo, clormetina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida), inducían tasas muy altas de LMA-t o SMD-t que superaban el 10 % en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes de quimioterapia más actuales que se usan para tratar los cánceres infantiles tienen una incidencia acumulada de LMA-t o SMD-t que no supera el 1 % al 2 %.

Las LMA-t o los SMD-t debidos a epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) por lo general se presentan dentro de los 2 años siguientes a la exposición y es frecuente que se relacionen con anomalías en el cromosoma 11q23,[7] aunque se notificaron otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda).[8,9] La LMA-t, que se presenta después de la exposición a los alquilantes o a la radiación ionizante, con frecuencia sobreviene 5 a 7 años después y por lo común se relaciona con monosomías o deleciones en los cromosomas 5 y 7.[1,7]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento

La opción de tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásico (SMD) relacionados con el tratamiento es la siguiente:

  1. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la leucemia mieloide aguda (LMA) y luego, por lo general, proceder directamente a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) usando el mejor donante disponible. Sin embargo, el tratamiento es complejo debido a los siguientes aspectos:[10]

  1. Tasas crecientes de características citogenéticas adversas y fracaso subsiguiente para lograr la remisión con quimioterapia.
  2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia por una neoplasia maligna previa.

En consecuencia, las tasas de RC y de supervivencia general (SG) por lo general son más bajas para los pacientes de LMA-t en comparación con los pacientes de LMA de novo.[10,11,12] Además, la supervivencia de los pacientes pediátricos con SMD-t es más precaria que la supervivencia de los pacientes pediátricos con SMD no relacionado con el tratamiento previo.[13]

Los pacientes con SMD-t y anemia resistente al tratamiento a menudo no necesitan quimioterapia de inducción antes del trasplante; la función de la terapia de inducción antes del trasplante es polémica para los pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos-1.

Solo en unos pocos informes se describen los desenlaces de niños sometidos a TCMH para la LMA-t.

Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas para la leucemia mieloide aguda o el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento):

  1. En un estudio se describieron los desenlaces de 27 niños con LMA-t que recibieron TCMH de un donante emparentado o no emparentado.[14]
    • Las tasas de SG a 3 años fueron del 18,5 % ± 7,5 % y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) fueron del 18,7 % ± 7,5 %.
    • La supervivencia precaria se debió sobre todo a la mortalidad muy alta relacionada con el trasplante (59,6 ± 8,4 %).
  2. En otro estudio se informó sobre una segunda experiencia retrospectiva de un solo centro con 14 pacientes con LMA-t o SMD-t que recibieron trasplantes entre 1975 y 2007.[11]
    • La supervivencia fue del 29 %, pero en esta revisión, solo el 63 % de los pacientes con diagnóstico de LMA-t o SMD-t se sometieron a TCMH.
  3. En un estudio multicéntrico (CCG-2891), se examinaron los desenlaces de 24 niños con LMA-t o SMD-t en comparación con otros niños que participaron en el estudio y que tenían LMA de novo (n = 898) o SMD (n = 62). Los niños con LMA-t o SMD-t eran más mayores y casi ninguno exhibía características citogenéticas de riesgo bajo.[15]
    • Aunque las tasas de logro de RC y SG a 3 años fueron peores en el grupo de LMA-t/SMD-t (RC, 50 % vs. 72 %; P = 0,016; tasa de SG, 26 vs. 47 %; P = 0,007), la supervivencia fue similar (tas de SG, 45 vs. 53 %; P = 0,87) cuando los pacientes lograron una RC.
  4. La importancia de la remisión en la supervivencia de estos pacientes se describió más en otro informe de un solo centro sobre 21 niños sometidos a TCMH por LMA-t o SMD-t entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían LMA-t (11 de ellos en RC en el momento del trasplante), 7 tenían anemia resistente al tratamiento (para quienes no se administró inducción), y 2 presentaban anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos.[16]
    • La tasa de SG a 10 años para toda la cohorte fue del 61 %. Los pacientes en remisión o con anemia resistente al tratamiento tuvieron una tasa de supervivencia sin enfermedad del 66 %, y, para los 3 pacientes con más del 5 % de blastocitos en el momento del TCMH la tasa de supervivencia fue del 0 % (P = 0,015).

Debido a que la LMA-t es poco frecuente en los niños, no se sabe si la disminución significativa de la mortalidad relacionada con un trasplante después del TCMH de donante no emparentado que se observó durante los últimos años se traduzca en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes se deben someter a una evaluación cuidadosa del riesgo de morbilidad antes del TCMH ocasionada por tratamientos anteriores, y los abordajes se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

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 Leucemia mielomonocítica juvenil

Leucemia mielomonocítica juvenil

Incidencia

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una leucemia rara, alrededor de 10 veces menos frecuente que la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños; la incidencia anual es de 1 a 2 casos por millón de personas.[1] La LMMJ por lo general se presenta en niños pequeños (mediana de edad, cerca de 1,8 años) y es más frecuente en varones (proporción hombre a mujer, cerca de 2,5:1).

Cuadro clínico inicial y criterios diagnósticos

Las manifestaciones clínicas comunes en el momento del diagnóstico son las siguientes:[2]

  • Hepatoesplenomegalia (97 %).
  • Linfadenopatía (76 %).
  • Palidez (64 %).
  • Fiebre (54 %).
  • Erupción cutánea (36 %).

En el Cuadro se describen los criterios que se utilizan en la actualidad para el diagnóstico definitivo de niños que presentan las manifestaciones clínicas indicativas de LMMJ 8.[3]

Cuadro 8. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil de la revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
Categoría 1 (se necesitan todos) Categoría 2 (un criterio es suficiente)a Categoría 3 (los pacientes sin características genéticas deben manifestar lo siguiente además de los criterios de la categoría 1b)
Criterios clínicos y hematológicos Estudios genéticos Otras características
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis de tipo 1.
a Los pacientes que tienen una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3. Los pacientes que no tienen una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de las categorías 1 y 3.
b Cabe destacar que sólo el 7 % de los pacientes con LMMJ no presentarán esplenomegalia al inicio, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después del cuadro clínico inicial.
Ausencia del gen de fusiónBCR-ABL1 Mutación somática enKRAS,NRASoPTPN11(se deben excluir las mutaciones de la línea germinal) Monosomía 7 u otras anormalidades cromosómicas, o por lo menos 2 de los criterios descritos a continuación:
>1 × 109 /l de monocitos circulantes Diagnóstico clínico de NF1 o mutación en el genNF1 — Precursores mieloides o eritroides circulantes
<20 % de blastocitos en la sangre periférica y médula ósea Mutación de la línea germinal enCBLy pérdida de heterocigosis deCBL — Aumento de la hemoglobina F según la edad
Esplenomegalia — Hiperfosforilación de STAT5
— Hipersensibilidad a GM-CSF

Patogenia y síndromes relacionados

La patogenia de la LMMJ se vinculó con la activación de la vía del oncogén RAS, así como con síndromes relacionados (consultar la Figura 1).[4,5] Además, se notificaron patrones característicos de expresión del RNA y metilación del DNA; esto se relacionó con factores clínicos como la edad, que repercuten sobre el pronóstico.[6,7]

Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ.

Los niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un aumento del riesgo de presentar LMMJ:[8,9]

  • NF1. Hasta el 14 % de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[2]
  • Síndrome de Noonan. El síndrome de Noonan a menudo se hereda como una enfermedad autosómica dominante, pero también surge de manera espontánea. Se caracteriza por dismorfia facial, estatura baja, cuello alado, anomalías neurocognitivas y cardíacas. Se observaron mutaciones de la línea germinal en PTPN11 en niños con síndrome de Noonan y en niños con LMMJ.[10,11,12]

    Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de la LMMJ que remite de forma espontánea durante la lactancia de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[5,12]

    En una cohorte prospectiva numerosa de 641 pacientes con síndrome de Noonan y mutación de la línea germinal en PTPN11, se encontró que 36 pacientes (~6 %) exhibían características mieloproliferativas y 20 pacientes (~3 %) cumplieron los criterios de diagnóstico de consenso de la LMMJ.[12] De los 20 pacientes que cumplían con los criterios de LMMJ, 12 pacientes tenían manifestaciones neonatales graves (por ejemplo, complicaciones potencialmente mortales relacionadas con anomalías cardíacas congénitas, derrames pleurales, infiltrados leucémicos o trombocitopenia), y 10 de los 20 pacientes murieron en el primer mes de vida. De los 8 pacientes restantes, ninguno necesitó tratamiento intensivo en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. Al cabo de una mediana de seguimiento de 3 años, los 16 pacientes con características mieloproliferativas que no cumplían con los criterios de LMMJ estaban vivos, y ninguno de ellos recibió quimioterapia.

Las mutaciones en el gen CBL, que da origen a la proteína ligasa de ubiquitina E3 , que participa en la selección de proteínas, en especial de tirosinas cinasas, para la degradación en los proteasomas, se presenta en el 10 % al 15 % de los casos de LMMJ;[13,14] muchos de estos casos son de niños con mutaciones de la línea germinal en CBL.[15,16,17] Las mutaciones de la línea germinal en CBL producen un trastorno del desarrollo autosómico dominante que a menudo se caracteriza por alteración del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidia y predisposición a la LMMJ.[15,17] Algunas personas con mutaciones de la línea germinal en CBL tienen regresión espontánea de la LMMJ pero presentan vasculitis más tarde en su vida,[15] mientras que todos los pacientes que solo tienen mutaciones somáticas en CBL necesitan tratamiento.[17] La LMMJ que surge por mutaciones germinales es indiferenciable (desde el punto de vista clínico) de la LMMJ que surge por mutaciones somáticas, lo que exige estudios en tejido normal y leucémico.[17] Las mutaciones en CBL casi siempre son mutuamente excluyentes de las mutaciones en RAS y PTPN11.[13]

Características genómicas de la leucemia mielomonocítica juvenil

Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[18,19,20] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó el 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 2).[18] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron el 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron el 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron el 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron el 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[18,19,20] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[18,20]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[18,19,20] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[18,19,20,21] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[18,19,19,21] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 2).[18] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[18,19]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[20]

En el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.

Pronóstico (factores genómicos y moleculares)

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

  1. Número de mutaciones fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[18,19]
    • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[19] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutaciones somáticas en NF1.[19]
    • En otro estudio se observó que alrededor del 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 % vs 85 %, respectivamente).[18]
    • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna mutación.[20]
  2. Mutaciones dobles de la vía RAS. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[18,19] que es un hallazgo que se relacionó con un pronóstico más precario.[18,19]
    • En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía RAS en el 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[19]
    • Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía RAS.[18]
  3. Perfil de metilación del DNA.
    • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[22]
    • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes del grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 % vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[20]
    • En un estudio se examinaron 33 pacientes de LMMJ que tenían mutaciones en CBL y se identificaron 31 pacientes con metilación baja y 2 pacientes con metilación intermedia. Los 2 niños con metilación intermedia recayeron después de someterse a TCMH. Debido a que el tratamiento, que incluyó la observación sola, varió entre los 31 pacientes con metilación baja, no se pudo valorar por completo el efecto del perfil de metilación en las decisiones terapéuticas y los desenlaces. Sin embargo, el estado de metilación no fue pronóstico de resolución espontánea.[17]
  4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[23]
    • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[23]
    • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[20]

Pronóstico (factores pronósticos)

Edad, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina fetal después de cualquier tratamiento. En el pasado, más del 90 % de los pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) morían a pesar de la quimioterapia,[24] pero ahora el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se traduce en tasas de supervivencia de casi el 50 %.[25] Los pacientes siguen tres tipos distintos de evolución clínica:

  • Enfermedad rápidamente progresiva y deceso temprano.
  • Enfermedad estable transitoria seguida de progresión y muerte.
  • Mejoría clínica que dura hasta 9 años antes de la progresión o, de manera infrecuente, supervivencia a largo plazo.

Los factores pronósticos favorables para la supervivencia después de cualquier terapia son: edad menor de 2 años, recuento de plaquetas mayor a 33 × 109 /l, y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas según la edad.[1,2] Por el contrario, ser mayor de 2 años y tener concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal en el momento del diagnóstico predicen un pronóstico precario.[1,2]

Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil

Las opciones de tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) son las siguientes:

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

La función de la terapia antileucémica convencional en el tratamiento de la LMMJ no está definida. La falta de criterios consensuados de respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos para el tratamiento de la LMMJ.[26] Algunos fármacos que demostraron actividad antileucémica contra la LMMJ son el etopósido, la citarabina, las tiopurinas (tioguanina y mercaptopurina), la isotretinoína y los inhibidores de la farnesil–transferasa, pero ninguno ha logrado demostrar que mejore el desenlace.[26,27,28,29,30]; [31][Nivel de evidencia B4]

En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[25,32,33,34,35]

Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):

  1. En un informe reciente del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndromes llevado a cabo en múltiples centros, se incluyeron 100 receptores de trasplantes tratados con un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocítica o sin esta. Los receptores de trasplantes se habían tratado con quimioterapia pretrasplante de diversa intensidad o fármacos diferenciadores, y algunos pacientes se habían sometido a esplenectomía.[25]
    • La tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 años fue del 55 % para los niños con LMMJ que recibieron un TCMH de donante emparentado compatible con HLA idéntico y del 49 % en los niños con LMMJ que recibieron TCMH de donantes no emparentados.
    • En el análisis multivariante no se observaron efectos en la supervivencia de la quimioterapia similar a la utilizada para la leucemia mieloide aguda versus la quimioterapia de dosis baja o la ausencia de quimioterapia.
    • No se observaron efectos en la supervivencia con una esplenectomía anterior al trasplante o diferencias en el tamaño del bazo.
    • Tampoco se encontraron diferencias en la comparación de los desenlaces a partir de donantes emparentados versus no emparentados.
    • Solo factores como una edad de más de 4 años y el sexo mostraron ser factores de pronóstico adverso del desenlace y de presentar mayor riesgo de recaída (riesgo relativo [RR], 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032 para mayor edad; RR, 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para las mujeres).[25]
  2. El trasplante de sangre de cordón umbilical produce una tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años del 44 %, con mejores desenlaces en los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, en aquellos con un cariotipo sin monosomía 7 y en quienes reciben unidades de sangre de cordón con compatibilidad de HLA 5/6 a 6/6.[36][Nivel de evidencia C2] Esto indica que la sangre de cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños.
  3. En un pequeño número de pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida para disminuir los efectos adversos del trasplante; en general se usa en pacientes que no son aptos para el TCMH mielosupresor.[37,38]
    1. El COG condujo un ensayo aleatorizado en niños con LMMJ en el que se comparó el régimen preparatorio de intensidad estándar (busulfano, ciclofosfamida y melfalán) con un régimen de intensidad reducida (busulfano y fludarabina).[39]
      • Se interrumpió temprano la inscripción en el ensayo cuando en un análisis intermedio se observó una frecuencia más alta de recaída o persistencia de la enfermedad (7 de 9 pacientes) en los niños que recibieron el régimen de intensidad reducida que en aquellos que recibieron el régimen de intensidad estándar (1 de 6 pacientes).

La recidiva de la enfermedad es la causa primaria de fracaso del tratamiento para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en el 30 % al 40 % de los casos.[25,32,33] Si bien la función de las infusiones de linfocitos de donantes es incierta,[40] en informes se indica que cerca del 50 % de los pacientes con LMMJ en recaída se pueden tratar con éxito con un segundo TCMH.[41]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • COG-ADVL1521 (NCT03190915) (Trametinib in Treating Patients With Relapsed or Refractory JMML): en este ensayo se evalúa la actividad del trametinib (inhibidor de MEK1/2, que está secuencia abajo de las vías de señalización RAS/MAPK) en pacientes con LMMJ pediátrico en recaída o resistente al tratamiento. El fundamento del estudio de este fármaco se basa en el hallazgo de que casi todas las mutaciones genéticas que se encuentran en la LMMJ producen una vía de señalización RAS anormal. Son pacientes aptos para participar en el ensayo quienes tienen enfermedad en recaída o que persiste después de recibir quimioterapia intravenosa (como fludarabina o citarabina) o un trasplante de células madre hematopoyéticas, pero no quienes recibieron dosis bajas de quimioterapia oral (como mercaptopurina). La meta principal del ensayo es determinar la tasa de respuesta al trametinib oral administrado diariamente en ciclos de 28 días.

Referencias:

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 Leucemia mielógena crónica

Leucemia mielógena crónica

Incidencia

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos del 5 % de todas las leucemias infantiles, y, en el intervalo de edad pediátrica, se presenta con mayor frecuencia en los adolescentes mayores.[1]

Anomalías moleculares

La anomalía citogenética más característica de la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) que produce la proteína de fusión BCR-ABL1.[2]

Cuadro clínico inicial

La LMC se caracteriza por una leucocitosis pronunciada que a menudo se relaciona con trombocitosis y, a veces, con un funcionamiento plaquetario anormal. Una aspiración o biopsia de médula ósea revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene las siguientes 3 fases clínicas:

  • Fase crónica. La fase crónica, que dura cerca de 3 años cuando no se trata, por lo general se manifiesta con síntomas secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturnos, dolor óseo, disnea, priapismo, dolor en el cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y, en pocas ocasiones, hipoacusia y trastornos visuales.
  • Fase acelerada. La fase acelerada se caracteriza por esplenomegalia progresiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y en la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph.
  • Fase de crisis blástica. La crisis blástica es visible en la médula ósea, con más del 20 % de blastocitos o lesiones cloromatosas y una imagen clínica indistinguible de una leucemia aguda. Cerca de dos tercios de las crisis blásticas son mieloides, y el resto es linfoide, por lo usual de linaje B. Los pacientes en crisis blástica morirán al cabo de pocos meses.[3]

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica: Perspectiva histórica

Antes de la era de los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC), el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas era el tratamiento primario para los niños con leucemia mielógena crónica (LMC). En informes publicados en este período, se describen tasas de supervivencia del 70 % al 80 % cuando se utilizó un donante emparentado con compatibilidad (DEC) de HLA para tratar a los niños durante la fase crónica temprana; las tasas de supervivencia fueron más bajas cuando se utilizaron donantes no emparentados con compatibilidad de HLA.[4,5,6]

Las tasas de recaída fueron bajas (menos del 20 %) cuando los trasplantes se hicieron durante la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue la mortalidad relacionada con el tratamiento, que aumentó con donantes no emparentados con compatibilidad de HLA en comparación con DEC de HLA.[4,5] La evaluación con DNA de alta resolución de la compatibilidad de los alelos de HLA parece disminuir las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, lo que mejora el desenlace cuando se usa un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de donantes no emparentados.[7]

En comparación con el trasplante en la fase crónica, el trasplante durante la fase acelerada o la crisis blástica, así como y durante la segunda fase crónica, produce una disminución significativa de la supervivencia.[4,5,6] El uso de reducción de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y redujo la supervivencia general (SG),[8] y corrobora el aporte del efecto de injerto contra leucemia para un desenlace favorable después de un TCMH alogénico.

La introducción del ITC imatinib como opción terapéutica dirigida a inhibir la cinasa de la fusión BCR-ABL1 revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC, tanto en niños como en adultos.[9] Dado que gran parte de los datos sobre el uso de los ITC para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica con inhibidores de tirosina–cinasas

El imatinib es un inhibidor potente de tirosina–cinasas ABL1 y también de los receptores (α y β) del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y de KIT. El tratamiento con imatinib produce remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia de transcritos de la fusión BCR-ABL1) en una proporción alta de pacientes de LMC tratados durante la fase crónica.[10]

Evidencia (imatinib para adultos):

  1. El imatinib reemplazó el uso del interferón α recombinante para el tratamiento inicial de la LMC a partir de los resultados de un gran ensayo numeroso de fase III en el que se comparó el imatinib con el interferón combinado con citarabina (IRIS).[11,12]
    • Los pacientes que recibieron imatinib presentaron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 % vs. 14 % a los 18 meses).[11] La tasa de fracaso del tratamiento disminuyó con el paso del tiempo, del 3,3 % y 7,5 % en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos del 1 % al quinto año de tratamiento.[12]
    • Después de eliminar del análisis a los pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada para los pacientes asignados al azar a imatinib fue del 95 % a los 60 meses.[12]

Se establecieron pautas de tratamiento con imatinib para los adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, que incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular mayor (definida como el logro de una disminución de 3 log en el cociente BCR-ABL1/gen de control).[13,14,15,16]

El cumplimiento inadecuado del tratamiento es una causa importante de pérdida de la respuesta citogenética completa y de fracaso del imatinib para los adultos con LMC durante el tratamiento a largo plazo.[17] Se encontró que identificar mutaciones del dominio de la cinasa BCR-ABL1 en el momento del fracaso o la respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene consecuencias clínicas,[18] porque hay otros inhibidores de la cinasa BCR-ABL1 (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantienen su actividad contra algunas de las mutaciones (aunque no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,19,20]

Se demostró que otros 2 ITC, dasatinib y nilotinib, son eficaces en pacientes con reacción inadecuada al imatinib, pero no en los pacientes con mutación en T315I. Tanto dasatinib como nilotinib recibieron la aprobación reglamentaria para el tratamiento de adultos con LMC en fase crónica recién diagnosticada, a partir de los siguientes estudios:

  • Dasatinib. El dasatinib se aprobó a partir de un ensayo de fase III en el que se comparó el dasatinib (100 mg al día) con el imatinib (400 mg al día).[21] No hubo diferencias significativas en la supervivencia sin progresión (SSP) o la SG. Sin embargo, después de 12 meses de tratamiento, el dasatinib se relacionó con una tasa más alta de respuesta citogenética completa (83 % vs. 72 %, P = 0,001) y respuesta molecular mayor (46 % vs. 28 %, P < 0,0001). Las respuestas se lograron en menos tiempo con el dasatinib (P < 0,0001).
  • Nilotinib. El nilotinib (dosis de 300 o 400 mg 2 veces al día) se comparó con el imatinib (400 mg al día) en un ensayo de fase III.[22] Al cabo de 12 meses, las tasas de respuesta citogenética completa fueron significativamente más altas con el nilotinib (80 % para la dosis de 300 mg y 78 % para la dosis de 400 mg) que con el imatinib (65 %) (P < 0,001 para ambas comparaciones). Además, el nilotinib se relacionó con tasas más altas de respuesta molecular mayor (44 % para la dosis de 300 mg y 43 % para la dosis de 400 mg en comparación con 22 % del imatinib, P < 0,001 para ambas comparaciones). El nilotinib en dosis de 300 mg 2 veces al día se relacionó con un perfil de inocuidad más favorable en comparación con la dosis de 400 mg.

Debido a la superioridad sobre el imatinib en términos de tasas de respuesta citogenética completa y respuesta molecular mayor, tanto el dasatinib como el nilotinib se usan mucho como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Sin embargo, la SSP y la SG son similares para los tres fármacos a pesar de que se observan respuestas más rápidas con dasatinib o nilotinib que con imatinib cuando se usan como tratamiento primario.[23,24] Se necesitará seguimiento adicional para definir mejor el efecto de estos fármacos sobre la SSP y la SG a largo plazo.

El bosutinib es otro ITC que actúa sobre la fusión BCR-ABL1 y que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó para el tratamiento de adultos con LMC en todas las fases, o para pacientes con intolerancia o enfermedad resistente a un tratamiento previo con otro ITC. El bosutinib no se ha estudiado en la población pediátrica.

El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL1 eficaz contra la mutación en T315I.[25] El ponatinib indujo respuestas objetivas en casi el 70 % de los adultos que recibieron tratamiento intensivo previo para una LMC en fase crónica, y se observaron respuestas a pesar de que se encontró desde el inicio una mutación en el dominio cinasa de BCR-ABL1.[26] El desarrollo del ponatinib se complicó por las tasas altas de obstrucciones vasculares que se observaron en los pacientes que recibían el medicamento; las trombosis arteriales y venosas y las obstrucciones (incluso infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) se presentaron en más del 20 % de los pacientes tratados.[27] El ponatinib no se ha estudiado en la población pediátrica.

En los adultos con LMC que se someten a TCMH alogénico no hay evidencia de que el imatinib pretrasplante afecte de manera adversa el desenlace.

Evidencia (imatinib seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas en adultos):

  1. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes, no se observaron diferencias en los efectos tóxicos hepáticos tempranos o en el retraso de la incorporación del injerto.[28]
    • Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad no relacionada con la recaída fueron similares en las dos cohortes.
    • El único factor relacionado con un desenlace precario en la cohorte que recibió imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib.
  2. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se proporcionó evidencia adicional sobre la falta de efecto del imatinib pretrasplante en los desenlaces postrasplante; en este informe se compararon los desenlaces de 181 adultos y niños con LMC en la primera fase crónica tratados con imatinib antes del TCMH con los desenlaces de 657 personas que no recibieron imatinib antes del TCMH.[29]
    • Entre los pacientes en la primera fase crónica, la terapia con imatinib antes del TCMH se relacionó con mejor SG.
  3. En un tercer informe de imatinib seguido por TCMH alogénico se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para los pacientes con fracaso del imatinib en la primera fase crónica.[13]
    • En este grupo (n = 37), la tasa de SG a 3 años fue del 94 %, y alrededor del 90 % de los pacientes logró una remisión molecular completa después del TCMH.

En los pacientes adultos tratados con un ITC solo (sin TCMH), se desconoce la duración óptima del tratamiento y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando tratamiento con un ITC por tiempo indefinido. Se están realizando estudios para determinar si es seguro suspender el tratamiento con ITC y los criterios pronósticos más importantes de remisión prolongada después de finalizar la terapia con ITC.

Evidencia (duración de la terapia con imatinib en adultos):

  1. en un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib durante más de 2 años lograron una respuesta citogené[30]
    • De este grupo, el 61 % presentó recaída de la enfermedad, pero alrededor del 38 % todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses.
    • Cabe destacar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad volvieron a responder al reiniciarse el imatinib.
  2. En otro estudio se notificó sobre 40 pacientes con LMC en fase crónica que suspendieron el tratamiento con imatinib después de por lo menos 2 años de enfermedad residual mínima (ERM) indetectable mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR).[31]
    • A los 24 meses, la probabilidad de remisión molecular prolongada en los pacientes que ya no recibían imatinib fue del 47,1 %.
    • La mayoría de las recidivas se presentaron en el transcurso de 4 meses después de suspender el tratamiento con imatinib, y no se observaron recaídas después de los 27 meses.
    • Todos los pacientes con recaída molecular presentaron una respuesta favorable cuando se reinició el imatinib; al cabo de una mediana de seguimiento de 42 meses ningún paciente presentó enfermedad progresiva ni la fusión BCR-ABL1.

Se necesita más investigación antes de que se pueda recomendar en la práctica clínica habitual suspender el imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL1 en determinados pacientes con LMC que se encuentra en remisión molecular.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica infantil

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mielógena crónica (LMC) son las siguientes:

  1. Terapia con un inhibidor de tirosina–cinasas (ITC), como el imatinib.

Con el imatinib se observó un grado alto de actividad en los niños con LMC, que es comparable con la actividad observada en adultos.[32,33,34,35,36]

Evidencia (imatinib en niños):

  1. En un ensayo prospectivo, 44 pacientes pediátricos con diagnóstico nuevo de LMC se trataron con imatinib (260 mg/día).[36]
    • La tasa de SSP a los 36 meses fue del 98 %.
    • Se logró una respuesta hematológica completa en el 98 % de los pacientes.
    • La tasa de respuesta citogenética completa fue del 61 % y la tasa de respuesta molecular mayor fue del 31 % a los 12 meses, similar a las tasas observadas en pacientes adultos con LMC en fase crónica tratados con imatinib.

Como resultado de este grado alto de actividad, es común iniciar el tratamiento con imatinib en niños con LMC en lugar de proceder de inmediato con el trasplante alogénico de células madre.[37] Las características farmacocinéticas del imatinib en niños son congruentes con los resultados previos en adultos.[38]

Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para niños con LMC han oscilado entre 260 mg/m2 y 340 mg/m2; esto provee exposiciones farmacológicas comparables a las dosis fijas en adultos de 400 a 600 mg.[34,35,36]

Evidencia (dosis de imatinib en niños):

  1. En un estudio italiano de 47 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con 340 mg/m2 al día de imatinib, se logró una respuesta citogenética completa en el 91,5 % de los pacientes durante una mediana de tiempo de 6 meses; la tasa de respuesta molecular mayor fue del 66,6 % a los 12 meses.[36]

    Por lo tanto, comenzar con la dosis más alta de 340 mg/m2 tiene una eficacia superior y por lo general se tolera bien; si es necesario, se ajusta la dosis de acuerdo a los efectos tóxicos.[35,36]

  2. Las respuestas moleculares tempranas, como las mediciones de ERM mediante PCR a los 3 meses del tratamiento en las que se observa hasta el 10 % de BCR-ABL1, se relacionan con mejora de la SSP, semejante a los datos de respuesta molecular temprana en adultos.[39]

Es adecuado usar en los niños las directrices de seguimiento para los adultos con LMC descritas antes.

Los niños por lo general toleran bien el imatinib, los efectos adversos a menudo son leves a moderados y reversibles una vez se interrumpe el tratamiento o se reduce la dosis.[34,35] Se presenta retraso del crecimiento en la mayoría de los niños prepúberes que reciben imatinib.[40] Los niños que reciben imatinib y tienen alteración del crecimiento quizá presenten cierta aceleración del crecimiento durante los periodos de crecimiento repentino de la pubertad, pero están en riesgo de alcanzar una estatura adulta menor a la esperada; la mayoría de los pacientes no logran la estatura parental media de los progenitores.[40,41]

Hay menos datos publicados sobre la eficacia y la toxicidad de los otros dos ITC (dasatinib y nilotinib) aprobados por la FDA para su uso en niños con LMC.

Evidencia (dasatinib en niños):

  1. En un ensayo de fase I de dasatinib en niños, se observó que la distribución farmacológica, la tolerabilidad y la eficacia de este fármaco son similares a las observadas en los adultos.[42,43]
  2. En un ensayo de fase II en el que participaron 84 niños con LMC en fase crónica recién diagnosticada, se administró una dosis diaria de 60 mg/m2 (comprimidos) o de 72 mg/m2 (solución oral).[44]
    • Después de 12 meses de tratamiento se logró una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular mayor (disminución ≥3 log o ≤0,1 % en la escala internacional) en el 92 % y el 52 % de los pacientes, respectivamente, y una tasa de SSP a 4 años del 93 %.
    • El dasatinib se toleró bien, con muy pocos efectos adversos de grados 3 o 4. No se observaron derrames pleurales o pericárdicos, ni complicaciones pulmonares.

Evidencia (nilotinib en niños):

  1. A partir de los resultados de dos ensayos patrocinados, la FDA aprobó el nilotinib en marzo de 2018 para el tratamiento de los niños con LMC.[45,46]

    En un estudio inicial (NCT01077544 [CAMN107A2120]) de 11 pacientes, se evaluaron los datos farmacocinéticos, la inocuidad y la eficacia preliminar; en un segundo estudio (NCT01844765 [CAMN107A2203; AAML1321]) de 58 pacientes, se evaluaron la eficacia y la inocuidad. Se combinaron los datos de ambos estudios para un análisis conjunto de 69 pacientes, que abarcó a 25 pacientes con LMC recién diagnosticada y 44 pacientes con LMC resistente o intolerante al tratamiento. En ambos estudios se administró una dosis de 230 mg/m2 2 veces al día (redondeada a la dosis de 50 mg más cercana, con una dosis máxima de 400 mg).[46]

    • En el ensayo de fase II, el 64 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada obtuvo una respuesta molecular mayor al cabo de 1 año.
    • La tolerabilidad del nilotinib en niños fue similar a la observada en los adultos. Los efectos secundarios principales que afectaron a más del 30 % de los niños fueron cefaleas, fiebre e hiperbilirrubinemia.
    • La prolongación del intervalo de QT corregido (QTc, que en este ensayo se definió como un aumento de >30 ms con respecto al valor de referencia), es un efecto secundario conocido del nilotinib, y se observó en el 25 % de los niños en estos ensayos. Los investigadores recomiendan obtener un electrocardiograma al inicio, otro al cabo de 1 semana, y luego en forma periódica y después de cada ajuste de la dosis.

No se ha establecido una dosis pediátrica inocua para los otros ITC (por ejemplo, bosutinib y ponatinib).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • AAML18P1 (NCT03817398) (Stopping TKIs in Affecting Treatment-Free Remission in Patients With Chronic-Phase CML): Este estudio del COG es un estudio longitudinal, prospectivo, no aleatorizado en el que se incluyeron niños que alcanzaron remisión profunda (BCR-ABL1 <0,01 % mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real de sangre periférica [>MR4, es decir, disminución >4-log]) por al menos 2 años después de recibir el mismo ITC durante al menos 3 años. En este ensayo se examina la incidencia de recidiva molecular después de suspender la terapia con ITC y la capacidad de los pacientes para volver a alcanzar la remisión si se produce una recidiva.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica recidivante o resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mielógena crónica (LMC) recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

  1. Otros inhibidores de tirosina–cinasas como el dasatinib o el nilotinib.
  2. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética durante el tratamiento con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar analizar el estado de la mutación en el dominio de la cinasa BCR-ABL1 para ayudar a guiar el tratamiento posterior. De acuerdo con el estado de la mutación en el paciente, se pueden considerar otros inhibidores de tirosina–cinasas como el dasatinib o el nilotinib, a partir de la experiencia con estos fármacos en adultos y niños.[21,22,44,47,48,49]

Evidencia (dasatinib en niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento):

  1. En un estudio de 14 niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento, se observaron los siguientes resultados:[44]
    • De los pacientes, el 76 % tuvo remisión citogenética completa, y el 41 % tuvo respuesta molecular mayor después de 12 meses de tratamiento con dasatinib.
    • La tasa de SSP fue del 78 % a los 48 meses.

Evidencia (nilotinib en niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento):

  1. En un estudio de 44 niños con LMC resistente o intolerante al imatinib o al dasatinib, se observaron los siguientes resultados:[45]
    • De los pacientes, el 40,7 % alcanzaron una respuesta molecular mayor después de 12 meses de terapia con nilotinib.
    • Después de una mediana de 11,3 meses, ningún paciente tuvo progresión de la enfermedad.

El dasatinib y el nilotinib son activos contra muchas mutaciones de BCR-ABL1 que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces para los pacientes con la mutación T315I. Cuando hay una mutación T315I, resistente a todos los inhibidores de tirosina–cinasas aprobados por la FDA, se debe considerar un trasplante alogénico. El ponatinib, un inhibidor de BCR-ABL1 eficaz contra la mutación T315I en adultos, no se ha estudiado de forma prospectiva en la población pediátrica.

La pregunta sobre si un paciente pediátrico de LMC debe recibir un trasplante alogénico cuando se dispone de varios ITC sigue sin respuesta; sin embargo, en informes recientes se indica que la SSP no mejora cuando se utiliza un TCMH en comparación con la continuación del imatinib.[36] Las posibles ventajas y desventajas se deben examinar con el paciente y su familia. Aunque el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se han notificado casos de pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITC después de remisiones moleculares prolongadas y que permanecieron en remisión molecular.[31]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  44. Gore L, Kearns PR, de Martino ML, et al.: Dasatinib in Pediatric Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Phase II Trial. J Clin Oncol 36 (13): 1330-1338, 2018.
  45. Novartis Pharmaceuticals Corporation: TASIGNA (nilotinib): Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis, 2018. Available online. Last accessed April 7, 2022.
  46. Hijiya N, Maschan A, Rizzari C, et al.: Phase 2 study of nilotinib in pediatric patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Blood 134 (23): 2036-2045, 2019.
  47. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.
  48. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.
  49. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007.
 Supervivencia y secuelas adversas tardías

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Aunque el tema de las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento abarca muchas categorías de enfermedad, hay varios aspectos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias mieloides malignas que vale la pena destacar. Para obtener más información consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

A continuación se presentan estudios seleccionados sobre los efectos tardíos del tratamiento de la LMA en los adultos sobrevivientes que no recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH):

  1. Cardíacos.
    1. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se examinaron 272 sobrevivientes de leucemia mieloide aguda (LMA) que no se habían sometido a TCMH.[1]
      • En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7 %) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7 %) como riesgos a largo plazo significativos.
      • Se notificó cardiomiopatía en el 4,3 % de los sobrevivientes de LMA de acuerdo con los estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster. De estos, el 2,5 % presentaron síntomas clínicos.[2]
    2. En un estudio retrospectivo del funcionamiento cardíaco de niños tratados con regímenes del United Kingdom Medical Research Council, al cabo de una mediana de 13 meses del tratamiento se notificó una media de cambio nocivo en el volumen sistólico ventricular izquierdo del 8,4 % en comparación con los valores iniciales.[3]
    3. Para los pacientes pediátricos, el riesgo de presentar toxicidad temprana fue del 13,7 %, y el riesgo de padecer cardiotoxicidad tardía (definida al año de completar el tratamiento de primera línea) fue del 17,4 %. La cardiotoxicidad temprana fue un factor pronóstico importante de cardiotoxicidad tardía y de la aparición de cardiomiopatía clínica con necesidad de tratamiento a largo plazo.[4]
    4. En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indicó que el riesgo cardíaco quizá sea elevado para los niños con síndrome de Down,[5] pero se necesitan estudios prospectivos para corroborar estos resultados.
  2. Psicosociales.
    1. En un ensayo retrospectivo del Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology de niños con LMA tratados con quimioterapia sola se encontró que, al cabo de una mediana de 11 años de seguimiento, el uso de servicios de salud y el estado civil fueron semejantes al de sus hermanos de acuerdo con la notificación de los pacientes.[6]
    2. En un estudio poblacional de sobrevivientes de LMA infantil que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas de logros educativos, empleo y estado civil equivalentes a las de sus hermanos. Sin embargo, los sobrevivientes de LMA fueron más propensos a recibir fármacos recetados; en especial para el asma, en comparación con sus hermanos (23 % vs. 9 %; P = 0,03). También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso significativamente más probable en los sobrevivientes de LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[7]
    3. En un informe del CCSS se evaluaron los sobrevivientes de LMA infantil tratados entre 1970 y 1999 (mediana de edad en el momento de la evaluación, 30 a 32 años) y se compararon sus desenlaces con los datos de sus hermanos. Los sobrevivientes que recibieron quimioterapia de consolidación intensiva (n = 299) o TCMH (n = 183) tuvieron desenlaces significativamente peores que sus hermanos en las medidas de síntomas somáticos (prevalencia, 8,4–12 %), funcionamiento neurocognitivo (prevalencia, 17,7–25,7 %), medidas de calidad de vida relacionada con la salud (prevalencia, 8,2–24,6 %) y medidas de logros a nivel social. En ninguna de las medidas se observó diferencia estadísticamente significativa entre las dos cohortes de consolidación en la prevalencia de los problemas identificados.[8]

Se ha notificado que son muy poco frecuentes los efectos adversos tardíos renales, gastrointestinales y hepáticos en los niños que solo reciben quimioterapia para el tratamiento de la LMA.[9]

A continuación se describen los efectos tardíos notificados en estudios seleccionados sobre el tratamiento de la LMA en adultos sobrevivientes tratados con TCMH:

  1. En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas adversas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51 %), anomalías neurocognitivas (30 %), hepatitis adquirida por transfusión (28 %), esterilidad (25 %), endocrinopatías (16 %), enfermedad pulmonar restrictiva (20 %), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20 %), neoplasias malignas secundarias (14 %) y cataratas (12 %).[10]
    • La mayoría de estas secuelas adversas se deben al TCMH alogénico mielosupresor. A pesar de que se observaron anomalías cardíacas en solo el 8 % de los pacientes, este es un tema que quizá sea muy relevante dado el aumento actual del uso de antraciclinas en los ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada.
  2. En otro estudio se examinaron los desenlaces de niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) sometidos a TCMH.[11]
    • Los efectos tóxicos notificados fueron deficiencia de la hormona del crecimiento (59 %), dislipidemias (59 %), hipotiroidismo (35 %), osteocondromas (24 %) y disminución de la densidad mineral ósea (24 %).
    • Se presentaron neoplasias malignas secundarias en 2 de los 33 pacientes.
    • Los sobrevivientes tenían inteligencia promedio, pero presentaban problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina en comparación con los controles de la población.
  3. Por el contrario, en el The Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon sobrevivientes con LMA o LLA infantil con sus hermanos y se usó un cuestionario de autonotificación.[12] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años, y el 86 % de los pacientes recibieron irradiación corporal total (ICT) como parte de su régimen de preparación para el trasplante.
    • Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH presentaron frecuencias significativamente más altas de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, disnea inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad en comparación con sus hermanos.
    • La evaluación general de la salud disminuyó significativamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03).
    • No se observaron diferencias significativas entre los regímenes de ICT en comparación con quimioterapia sola, que la mayoría de las veces incluyó busulfano.
    • Los desenlaces fueron similares para los pacientes con LMA y LLA; ello indica que la causa principal subyacente de los efectos adversos tardíos fue el TCMH.
  4. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) en el que se usó una comparación de calidad de vida relacionada con la salud, se notificó que el 21 % de los sobrevivientes a 5 años presentaban una afección crónica grave o que ponía en peligro la vida; cuando se hizo la comparación según el tipo de tratamiento, se encontró que este porcentaje fue del 16 % en el grupo tratado con quimioterapia sola, el 21 % en el grupo tratado con TCMH autógeno y el 33 % en los que recibieron TCMH alogénico.[13]

Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas adversas a largo plazo, en especial, para disminuir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.

Se crearon recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer, entre ellos el documento del COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers y el documento de la National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Acute Myeloid Leukemia. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los sobrevivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes médicos y que estos se puedan compartir con otros proveedores de salud.

Referencias:

  1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008.
  2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007.
  3. Orgel E, Zung L, Ji L, et al.: Early cardiac outcomes following contemporary treatment for childhood acute myeloid leukemia: a North American perspective. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1528-33, 2013.
  4. Temming P, Qureshi A, Hardt J, et al.: Prevalence and predictors of anthracycline cardiotoxicity in children treated for acute myeloid leukaemia: retrospective cohort study in a single centre in the United Kingdom. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 625-30, 2011.
  5. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008.
  6. Molgaard-Hansen L, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Quality of health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only: a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1222-9, 2011.
  7. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012.
  8. Stefanski KJ, Anixt JS, Goodman P, et al.: Long-Term Neurocognitive and Psychosocial Outcomes After Acute Myeloid Leukemia: A Childhood Cancer Survivor Study Report. J Natl Cancer Inst 113 (4): 481-495, 2021.
  9. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014.
  10. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.
  11. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.
  12. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010.
  13. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health conditions and quality of life in survivors of childhood acute myeloid leukemia comparing post remission chemotherapy to BMT: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 729-36, 2014.
 Modificaciones a este sumario (11 / 17 / 2022)

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias malignas mieloides. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:

  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Jessica Pollard, MD (Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Rachel E. Rau, MD (Texas Medical Center)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Sarah K. Tasian, MD (Children's Hospital of Philadelphia)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2022-11-17

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