Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez

Las leucemias mieloides que surgen en niños con síndrome de Down, en particular en los pacientes menores de 4 años, son un subconjunto diferenciado de casos de leucemia mieloide aguda (LMA) que se caracterizan por la coexistencia de trisomía 21 y variantes de GATA1 en los blastocitos leucémicos que a menudo, aunque no siempre, son megacarioblásticos.

Esta leucemia específica se subdivide además en 2 subtipos:[1]

• Mielopoyesis anormal transitoria (MAT). Esta es una mielopoyesis transitoria en recién nacidos y lactantes pequeños, que remite de forma espontánea con el tiempo.
• Leucemia mieloide del síndrome de Down. Este tipo de leucemia es persistente, pero quimiosensible, y aparece más tarde, entre los 90 días y los 3 años de edad.

Es importante tener en cuenta la posibilidad de que se presenten estos subtipos en niños con fenotipo de síndrome de Down y también en aquellos con trisomía 21 en mosaico, que puede estar presente solo en los blastocitos leucémicos. En lo posible, se debe postergar el tratamiento de los recién nacidos con sospecha de LMA hasta que se obtengan los resultados de las pruebas genéticas.[2]

En niños mayores con LMA megacariocítica, es importante descartar la coexistencia de trisomía 21 y variantes de GATA1. Estos niños quizás se traten con éxito con los regímenes quimioterapéuticos de menor intensidad que se usan en niños con leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.[3]

Referencias:

1. Lange B: The management of neoplastic disorders of haematopoiesis in children with Down's syndrome. Br J Haematol 110 (3): 512-24, 2000.
2. Gamis AS, Smith FO: Transient myeloproliferative disorder in children with Down syndrome: clarity to this enigmatic disorder. Br J Haematol 159 (3): 277-87, 2012.
3. de Rooij JD, Branstetter C, Ma J, et al.: Pediatric non-Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia is characterized by distinct genomic subsets with varying outcomes. Nat Genet 49 (3): 451-456, 2017.

Consideraciones especiales para el tratamiento de los niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia.[2] Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes especialistas en pediatría y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Patólogos.
• Radioncólogos pediatras.
• Oncólogos y hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros de oncología pediátrica.
• Trabajadores o asistentes sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.
• Nutricionistas y dietistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los niños y adolescentes con cáncer.[3] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. En otros tipos de ensayos clínicos se prueban tratamientos nuevos cuando no hay un tratamiento estándar para el cáncer que se ha diagnosticado. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. Wolfson J, Sun CL, Wyatt L, et al.: Adolescents and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia and Acute Myeloid Leukemia: Impact of Care at Specialized Cancer Centers on Survival Outcome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 26 (3): 312-320, 2017.
3. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed August 23, 2024.

Mielopoyesis anormal transitoria relacionada con el síndrome de Down

Incidencia

Alrededor del 10 % de los neonatos con síndrome de Down presentan mielopoyesis anormal transitoria (MAT) (también conocida como leucemia transitoria y trastorno mieloproliferativo transitorio [TMT]).[1] Este trastorno se parece a la LMA congénita, pero en general mejora de forma espontánea durante los primeros 3 meses de vida (mediana, 49 días), aunque se notificó que llega a remitir incluso hasta los 20 meses.[2] Es probable que las remisiones tardías reflejen una hepatomegalia persistente por una fibrosis hepática relacionada con la MAT y no una enfermedad activa.[3]

Cuadro clínico inicial y grupos de riesgo

A pesar de que la MAT por lo general se resuelve por sí sola, produce morbilidad significativa y es mortal en el 10 % al 17 % de los lactantes afectados.[2,3,4,5,6] En el momento de la detección, se suele observar una fase proliferativa que empeora o una fase de resolución en mejoría, posterior a la transformación. Se necesita observación a lo largo del tiempo para determinar en qué fase se encuentra un paciente. Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales, parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación), diátesis hemorrágicas, fracaso en obtener una remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva (bilirrubina directa elevada), insuficiencia renal y un recuento de glóbulos blancos (GB) muy elevado tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[3,4,6] En un informe, se notificó la muerte del 21 % de estos pacientes con MAT de riesgo alto, aunque este trastorno solo causó el 10 % de las muertes; para el resto, se consideró que las causas de muerte fueron afecciones simultáneas que se sabe que predominan en neonatos con síndrome de Down.[3]

A continuación se enumeran tres grupos de riesgo identificados a partir de las manifestaciones clínicas diagnósticas de hepatomegalia con síntomas potencialmente mortales o sin estos:[3]

• Riesgo bajo. Incluye los casos sin hepatomegalia ni síntomas potencialmente mortales (38 % de los pacientes, tasa de supervivencia general [SG] del 92 % ± 8 %).
• Riesgo intermedio. Incluye los casos con hepatomegalia sola (40 % de los pacientes, tasa de SG del 77 % ± 12 %).
• Riesgo alto. Incluye los casos con hepatomegalia y síntomas potencialmente mortales (21 % de los pacientes, tasa de SG 51 % ± 19 %).

Características moleculares

Características genómicas de la mielopoyesis anormal transitoria

En presencia de trisomía 21, los blastocitos de la mielopoyesis anormal transitoria (MAT), a menudo exhiben características de diferenciación megacariocítica y variantes específicas que afectan el gen GATA1.[7,8] La MAT a veces se presenta en lactantes con fenotipo normal y mosaicismo genético de trisomía 21 en la médula ósea. Y si bien, por lo general, no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otros hallazgos citogenéticos quizás sea un factor pronóstico de aumento de riesgo de una leucemia mieloide aguda (LMA) posterior.[4]

Las variantes de GATA1 se encuentran en la mayoría de los niños con síndrome de Down (si no en todos) que tienen MAT o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[7,9,10,11] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos. Las variantes de GATA1 ligadas al cromosoma X conllevan la ausencia de la proteína GATA1 de longitud completa, mientras que persiste solo la variante de menor tamaño GATA1s, un factor de transcripción truncado con disminución de la actividad.[7,8] Esto confiere una mayor sensibilidad a la citarabina mediante la regulación por disminución de la expresión de la citidina–desaminasa, lo que quizás explique los mejores desenlaces que se observan en los niños con síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que incluyen citarabina.[12]

En un análisis de 2024 se examinaron 143 muestras de MAT para determinar la presencia de variantes somáticas en las células anormales. Además de la anomalía típica de GATA1, las únicas anomalías adicionales que se encontraron en el estudio fueron variantes raras de STAG2.[13]

Alrededor del 20 % de los lactantes con MAT y síndrome de Down presentan LMA en algún momento de su vida. La mayoría de estos casos se diagnostican dentro de los primeros 3 años de vida.[4,8]

Tratamiento de la mielopoyesis anormal transitoria

Si bien la observación es apropiada para la mayoría de los lactantes con mielopoyesis anormal transitoria (MAT), se justifica la intervención terapéutica en pacientes con edema grave evidente o insuficiencia orgánica. Debido a que la MAT con el tiempo remite de manera espontánea, el tratamiento es corto y se orienta en primer lugar a la reducción de la carga leucémica y el alivio de los síntomas inmediatos. Se han utilizado múltiples abordajes de tratamiento, como los siguientes:

• Exanguinotransfusión.
• Leucocitaféresis.
• Dosis bajas de citarabina. De estos abordajes, se encontró que solo la citarabina disminuye de manera uniforme las complicaciones de la MAT y la mortalidad relacionada.[3,6]; [14][Nivel de evidencia B4] La dosificación de citarabina oscila entre 0,4 mg/kg y 1,5 mg/kg por dosis administrada por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) 1 o 2 veces al día durante 4 a 12 días.[6] Este programa de dosificación produjo una eficacia similar y menos toxicidad que las dosis más altas administradas en infusiones durante 5 días continuos, que producen neutropenia grave prolongada.[3] En un ensayo prospectivo se examinó el uso de dosis bajas de citarabina (1,5 mg/kg por día IV o SC durante 7 días) para el tratamiento de pacientes sintomáticos. En este ensayo se notificó una reducción significativa de la muerte temprana con este régimen, en comparación con pacientes similares en el grupo de control histórico (12 % ± 5 % vs. 33 % ± 7 %, respectivamente; P = 0,02).[14][Nivel de evidencia B4]

Factores de riesgo para la presentación de la leucemia mieloide aguda después de la resolución de la mielopoyesis anormal transitoria

La aparición posterior de una leucemia mieloide del síndrome de Down se observa en el 10 % al 30 % de los niños con mielopoyesis anormal transitoria (MAT), y se informó que ocurre a una media de edad de 16 meses (intervalo, 1–30 meses).[2,3,15] Si bien la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otros hallazgos citogenéticos quizás conlleve aumento del riesgo de desarrollo posterior de una leucemia mieloide del síndrome de Down.[4] Un factor de riesgo adicional notificado en 2 estudios es la resolución tardía de la MAT, que se mide por el tiempo hasta la resolución completa de los signos de la MAT (definida como una resolución después de una mediana de tiempo de 47 días desde el diagnóstico) o por la persistencia de la enfermedad residual mínima (ERM) en sangre periférica en la semana 12 de seguimiento.[3]; [14][Nivel de evidencia B4]

El uso de citarabina para los síntomas de la MAT o para la ERM persistente durante la MAT no ha demostrado ser útil para reducir la aparición posterior de leucemia mieloide del síndrome de Down, como se notificó en estudios de cohortes observacionales grandes.[3,6] En un ensayo prospectivo de un solo grupo diseñado para evaluar si el tratamiento con citarabina para la TAM podría prevenir la aparición de una leucemia mieloide del síndrome de Down posterior, no se encontró beneficio cuando se comparó con los controles históricos (19 % ± 4 % vs. 22 % ± 4 %, respectivamente; P = 0,88).[14][Nivel de evidencia B4]

Referencias:

1. Gamis AS, Smith FO: Transient myeloproliferative disorder in children with Down syndrome: clarity to this enigmatic disorder. Br J Haematol 159 (3): 277-87, 2012.
2. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.
3. Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children's Oncology Group Study A2971. Blood 118 (26): 6752-9; quiz 6996, 2011.
4. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.
5. Muramatsu H, Kato K, Watanabe N, et al.: Risk factors for early death in neonates with Down syndrome and transient leukaemia. Br J Haematol 142 (4): 610-5, 2008.
6. Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann M, et al.: Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood 111 (6): 2991-8, 2008.
7. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.
8. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.
9. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003.
10. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003.
11. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.
12. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.
13. Sato T, Yoshida K, Toki T, et al.: Landscape of driver mutations and their clinical effects on Down syndrome-related myeloid neoplasms. Blood 143 (25): 2627-2643, 2024.
14. Flasinski M, Scheibke K, Zimmermann M, et al.: Low-dose cytarabine to prevent myeloid leukemia in children with Down syndrome: TMD Prevention 2007 study. Blood Adv 2 (13): 1532-1540, 2018.
15. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP, et al.: Acute myeloid leukemia (AML) in Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood 80 (9): 2210-4, 1992.

Leucemia mieloide del síndrome de Down

Información general

Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 45 veces superior en comparación con los niños sin este síndrome.[1] Sin embargo, la proporción de la leucemia linfoblástica aguda frente a la leucemia mieloide aguda (LMA) es la típica para la leucemia aguda infantil. La excepción ocurre durante los 3 primeros años de vida, cuando predomina la LMA, en especial, el subtipo megacarioblástico, y exhibe características biológicas distintivas, como variantes de GATA1 y aumento de la sensibilidad a la citarabina.[2,3,4,5,6,7] Cabe destacar que estos riesgos son similares independientemente de si el niño tiene características fenotípicas de síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[8]

Pronóstico de los niños con leucemia mieloide del síndrome de Down

Por lo general, el desenlace de los niños con síndrome de Down que presentan LMA es favorable. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) esta afección se conoce como leucemia mieloide del síndrome de Down.[9,10,11] Para obtener más información, consultar las secciones Información general sobre las neoplasias malignas mieloides infantiles y Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda infantil en Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil.

Los factores pronósticos de los niños con leucemia mieloide del síndrome de Down son los siguientes:

• Edad. El pronóstico es particularmente bueno (tasas de supervivencia sin complicaciones [SSC] de más del 85 %) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico. Este grupo de edad representa la gran mayoría de los pacientes con leucemia mieloide del síndrome de Down.[10,11,12,13] Los niños con esta enfermedad que tienen más de 4 años presentan un pronóstico mucho más precario. Estos pacientes deben someterse a la terapia que se usa en niños con LMA sin síndrome de Down, a menos que se encuentre una variante de GATA1.[14]
• Recuento de glóbulos blancos (GB). En un estudio internacional retrospectivo numeroso del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) de 451 niños con leucemia mieloide del síndrome de Down (edad >6 meses y <5 años) se observó que la tasa de SSC a 7 años fue del 78 % y la tasa de supervivencia general (SG) a 7 años fue del 79 %. En el análisis multivariantes, el recuento de GB (≥20 x 10⁹ /l) y la edad (>3 años) fueron factores pronósticos independientes de una SSC más baja. La tasa de SSC a 7 años para la población de mayor edad (>3 años) y para la población con recuento más elevado de GB incluso superó el 60 %.[15]
• Cariotipo de la LMA. Se ha demostrado que la presencia de trisomía 8 repercute de manera adversa en el pronóstico.[13] En otro estudio, los cariotipos complejos (≥3 anomalías independientes) se relacionaron con un aumento de la tasa de incidencia acumulada de recaída (IAR) a 2 años (30,8 % en comparación con el 7,5 % en pacientes sin cariotipos complejos; P = 0,001).[16]
• Enfermedad residual mínima (ERM). Se encontró que la ERM al final de la inducción 1 era un factor pronóstico importante.[11,17] Este resultado fue compatible con el hallazgo del BFM que indica que la respuesta temprana se correlaciona con una mejora de la SG.[13] No obstante, una ERM negativa al final de la inducción 1 no permitió identificar un grupo de pacientes de riesgo bajo que pudiera recibir quimioterapia reducida.[16]

Entre el 29 % y 47 % de los pacientes con síndrome de Down manifiestan al inicio síndromes mielodisplásicos (SMD) (<20 % de blastocitos), pero sus desenlaces son similares a los de los pacientes con LMA.[10,11,13]

Tratamiento de la leucemia mieloide del síndrome de Down recién diagnosticada en la niñez

El tratamiento adecuado para los niños más pequeños (≤4 años) con leucemia mieloide del síndrome de Down es menos intensivo que el tratamiento estándar vigente para la LMA infantil. El trasplante de células madre hematopoyéticas no está indicado durante la primera remisión.[4,9,10,11,12,13,14,18,19]

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide del síndrome de Down recién diagnosticada son las siguientes:

1. Quimioterapia.

Evidencia (quimioterapia):

1. En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) para niños con leucemia mieloide del síndrome de Down recién diagnosticada (AAML0431 [NCT00369317]), 204 participantes recibieron un régimen que sustituyó dosis altas de citarabina por el segundo de 4 ciclos de inducción (con lo que se redujo la exposición acumulada a la antraciclina de 320 mg a 240 mg), en lugar del ciclo de intensificación usado en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[10,11] Se redujeron las dosis intratecales de 7 a 2 inyecciones en total y la intensificación incluyó 2 ciclos de citarabina y etopósido.
   • Cuando se comparó este ensayo con el ensayo anterior, estos cambios provocaron una mejoría general de casi el 10 %.
   • La tasa de SSC a 4 años fue del 89,9 % y la tasa de SG fue del 93 %.
   • Se presentó recaída en 14 pacientes y 2 muertes relacionadas con el tratamiento, ambos casos vinculados con neumonía y no ocurrieron durante la inducción 2.
   • Ningún paciente en este ensayo o en el ensayo anterior del COG A2971 tuvo compromiso del sistema nervioso central (SNC).[10]
   • El único factor pronóstico que se identificó fue la ERM mediante citometría de flujo en el día 28 de la inducción 1. Entre los pacientes que tuvieron un resultado negativo para la ERM (≤0,01 %), la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) fue del 92,7 %. En el 14,4 % de los pacientes que tuvieron un resultado positivo para la ERM, la tasa de SSE fue del 76,2 % (P = 0,011).
2. En el ensayo del COG AAML1531 (NCT00369317) de niños con leucemia mieloide del síndrome de Down recién diagnosticada, el tratamiento de los pacientes con enfermedad de riesgo estándar no fue exitoso cuando se quitó el ciclo de citarabina en dosis altas.[16]
   • En el análisis interino se observó que los pacientes que no recibieron dosis altas de citarabina tuvieron una tasa de SSC a 2 años del 85,6 %, que fue más baja en comparación con una tasa de SSC a 2 años del 93,5 % en los pacientes del ensayo AAML0431 (P = 0,0002).
3. En un ensayo conjunto (ML-DS 2006) del BFM, el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO), se inscribieron 170 niños con síndrome de Down. Los objetivos del ensayo fueron la reducción del tratamiento al eliminar el etopósido durante la consolidación, la reducción del número de dosis intratecales de 11 a 4 y la eliminación del mantenimiento del grupo de terapia reducida para el síndrome de Down del AML-BFM 98.[13] Al igual que en los ensayos del COG, ningún paciente tenía enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
   • Los desenlaces no fueron peores a pesar de la reducción de la quimioterapia. La tasa de SG fue del 89 % (± 3 %) y la tasa de SSC fue del 87 % (± 3 %), similar a la que se observó en en el ensayo AML-BFM 98 (tasa de SG, 90 % ± 4 % [P = NS]; tasa de SSC, 89 % ± 4 % [P = NS]). La tasa de IAR fue del 6 % en ambos ensayos.
   • Recayeron 9 pacientes, y de ellos, 7 murieron.
   • Los pacientes con buena respuesta temprana (<5 % de blastocitos en la evaluación morfológica antes del ciclo de inducción 2, n = 123 [72 %]) presentaron mejores desenlaces (tasa de SG, 92 % ± 3 % vs. 57 % ± 16 %, P < 0,0001; tasa de SSC, 88 % ± 3 % vs. 58 % ± 16 %, P = 0,0008; y tasa de IAR, 3 % ± 2 % vs. 27 % ± 18 %, P = 0,003).
   • Se observaron menos efectos tóxicos en este ensayo, y la mortalidad relacionada con el tratamiento permaneció baja (2,9 vs. 5 %, P = 0,276).

   Se identificaron los siguientes dos factores pronósticos:[13]

   • La trisomía 8 fue un factor adverso (n = 37; tasa de SG, 77 vs. 95 %, P = 0,07; tasa de SSC, 73 % ± 8 % vs. 91 % ± 4 %, P = 0,018; tasa de IAR, 16 % ± 7 % vs. 3 % ± 2 %, P = 0,02).
   • Esto se confirmó en un análisis multivariante en donde la falta de respuesta temprana adecuada y la trisomía 8 mantuvieron su efecto adverso sobre la recaída, con riesgos relativos de 8,55 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,96–37,29; P = 0,004) y 4,36 (IC 95 %, 1,24–15,39; P = 0,022), respectivamente.
4. En un análisis de 2024 se incluyó una cohorte de pacientes japoneses con leucemia mieloide del síndrome de Down (n = 204) que se trataron con quimioterapia uniforme. Los pacientes se sometieron a pruebas somáticas exhaustivas con el fin de definir cuáles son las variantes que se observan con más frecuencia con este diagnóstico. Nuevamente, se identificaron variantes somáticas de 26 genes que se sabe son iniciadores de la leucemia mieloide del síndrome de Down. Estas incluyeron variantes de la proteína cohesina y en proteínas relacionadas con la cohesina (43,6 %), reguladores epigenéticos (39,2 %), tirosina–cinasas (25,5 %) y genes de importancia en la vía RAS (11,8 %). También se describieron 16 nuevos genes. Entre estos, se encontraron variantes de 2 factores de transcripción (IRX1: 16,2 %; ZBTB7A: 13,2 %), y en estudios funcionales se confirmó su papel como genes supresores de tumores que repercuten en la señalización mediante las vías MYC y E2F. Así mismo, se observaron variantes estructurales. En el 13,7 % de los pacientes se detectaron duplicaciones parciales en tándem de RUNX1, lo que quizás resulte en la pérdida parcial de la capacidad funcional del gen. Esto causa el incremento de la expresión mediante la adición de un promotor extra, lo que produce un desequilibrio de la isoforma, con un aumento de RUNX1A versus RUNX1. En estudios recientes se ha demostrado que este desequilibrio contribuye a la patogénesis de la leucemia mieloide del síndrome de Down. Las variantes de RUNX1, IRX1 y ZBTB7A también activan genes de la vía MYC/E2F, lo que indica que dirigir el tratamiento hacia esta vía podría ser beneficioso.[20]
   • En este estudio de cohortes, 4 alteraciones somáticas se relacionaron con desenlaces más precarios.
     • De 177 pacientes con pruebas somáticas integrales, las deleciones de CDKN2A y las variantes de ZBTB7A, TP53 y JAK2 se relacionaron con peores desenlaces.
     • Cuando los pacientes tenían al menos una de estas variantes, las tasas de SSC y SG fueron significativamente inferiores que las de los pacientes sin ninguna de estas anomalías (tasas de SSC a 3 años, 66,6 vs. 94,2 %; P de regresión de Cox no ajustado < 0,001; tasas de SG a 3 años, 69,0 vs. 95,6 %; P de regresión de Cox no ajustado < 0,001).
     • En análisis multivariantes, todas estas anomalías se relacionaron con desenlaces inferiores.
     • Se necesita la valoración de estos hallazgos en cohortes adicionales. Sin embargo, estos hallazgos quizás permitan, en un futuro, identificar pacientes con mayor riesgo de leucemia mieloide del síndrome de Down.

Los niños con mosaicismo para la trisomía 21 se tratan de manera similar a los niños con síndrome de Down clínicamente evidente.[8,10,21] Los niños con leucemia mieloide del síndrome de Down que tienen más de 4 años presentan un pronóstico mucho más precario.[14] Aunque no se ha definido un tratamiento óptimo para estos niños, por lo general se tratan con regímenes de LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Tratamiento de la leucemia mieloide del síndrome de Down en recaída o resistente al tratamiento durante la niñez

En un número pequeño de ensayos se abordan los desenlaces en niños con leucemia mieloide del síndrome de Down que recae después del tratamiento inicial o que es resistente al tratamiento. En 3 ensayos prospectivos de niños con leucemia mieloide del síndrome de Down recién diagnosticado, los desenlaces fueron precarios para aquellos que recayeron (sobrevivieron 4 de 11, 2 de 9 y 2 de 12 pacientes que recayeron).[9,13,16] Por lo tanto, estos niños se tratan de manera similar a los niños sin síndrome de Down, con un régimen de quimioterapia de reinducción intensiva. Si se logra una remisión, el tratamiento se continúa con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide del síndrome de Down resistente al tratamiento o en recaída son las siguientes:

1. Quimioterapia, que a veces se sigue de un TCMH alogénico.

Evidencia (tratamiento de niños con leucemia mieloide del síndrome de Down resistente al tratamiento o en recaída):

Se han hecho cuatro análisis en los que se evaluó de manera específica a niños con leucemia mieloide del síndrome de Down resistente al tratamiento o en recaída.[22,23,24,25]

1. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes con síndrome de Down y LMA en recaída (n = 26) o resistente al tratamiento (n = 3). Como cabe esperar con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana, 8,6 meses; 80 % <12 meses desde el diagnóstico); y el 89 % eran M7, según la clasificación French-American-British.[22][Nivel de evidencia C1]
   • A diferencia de los excelentes resultados logrados luego de la terapia inicial, solo el 50 % de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años fue del 26 %. El alcance de la segunda remisión fue más exitoso cuanto más tarde se presentó la recaída después de completar los tratamientos iniciales.
   • Cerca de la mitad de los niños se sometieron a un trasplante alogénico y no se observó ninguna ventaja para el trasplante en comparación con la quimioterapia. Sin embargo, el número de pacientes fue reducido.
2. En un estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research de niños con leucemia mieloide del síndrome de Down sometidos a TCMH alogénico, se notificaron los siguientes resultados:[23][Nivel de evidencia C1]
   • Un desenlace precario similar, con una tasa de SG a 3 años del 19 %.
   • La causa principal de fracaso después del trasplante fue la recaída, que superó el 60 %. La supervivencia fue significativamente más precaria en los pacientes que presentaron una recaída temprano.
   • La mortalidad relacionada con el trasplante fue de aproximadamente el 20 %.
3. En un estudio de un registro japonés, se notificó una mejor supervivencia después del trasplante en niños con leucemia mieloide del síndrome de Down con regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida en comparación con los abordajes mielosupresores. Sin embargo, el número de pacientes fue muy escaso (n = 5) y la eficacia de los abordajes de intensidad reducida en niños con esta enfermedad requiere más estudios.[24][Nivel de evidencia C2]
4. El estudio más grande hasta la fecha lo dirigió un consorcio de grupos pediátricos cooperativos e instituciones selectas de América del Norte. En el estudio se evaluó de manera retrospectiva a niños con leucemia mieloide del síndrome de Down para determinar sus desenlaces y factores pronósticos de supervivencia después de presentar enfermedad resistente al tratamiento o recaída.[25]
   • El sitio más común de recaída fue la médula ósea (61 de 62 pacientes) y no se notificaron recaídas en el SNC.
   • La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 6,8 meses y el 82 % de las recaídas se presentaron en los 12 meses siguientes al diagnóstico inicial.
   • El tiempo hasta la recaída, el uso de TCMH y la obtención de una segunda remisión completa (RC) antes del trasplante fueron importantes para el pronóstico.
   • En la cohorte completa, la tasa de SG fue del 22,1 %, la tasa de SSC fue del 20,9 % y la tasa de recaída acumulada fue del 79,1 %.
   • La mediana de tiempo desde la recaída o la enfermedad resistente al tratamiento hasta la muerte fue de 5,1 meses (0,4–41 meses).
   • La tasa de SG a 3 años fue del 46 % en aquellos que lograron la remisión (45 % de los pacientes).
   • El TCMH se realizó en 29 pacientes. El haber alcanzado una segunda RC antes del trasplante fue fundamental; 6 de 19 pacientes que se sometieron a un TCMH mientras se encontraban en una segunda RC recayeron, en comparación con 9 de 10 pacientes que recayeron luego de someterse a un TCMH sin haber alcanzado antes una segunda RC. Entre los 29 receptores de TCMH, la tasa de SG a 3 años fue del 39,8 % y la tasa de SSC fue del 36,7 %.
   • Solo 3 de 33 pacientes que recibieron quimioterapia sola finalmente sobrevivieron (tasas de SG a 3 años y SSC, 6,4 %).

Referencias:

1. Marlow EC, Ducore J, Kwan ML, et al.: Leukemia Risk in a Cohort of 3.9 Million Children with and without Down Syndrome. J Pediatr 234: 172-180.e3, 2021.
2. Ravindranath Y: Down syndrome and leukemia: new insights into the epidemiology, pathogenesis, and treatment. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 1-7, 2005.
3. Ross JA, Spector LG, Robison LL, et al.: Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 8-12, 2005.
4. Gamis AS: Acute myeloid leukemia and Down syndrome evolution of modern therapy--state of the art review. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 13-20, 2005.
5. Taub JW, Ge Y: Down syndrome, drug metabolism and chromosome 21. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 33-9, 2005.
6. Crispino JD: GATA1 mutations in Down syndrome: implications for biology and diagnosis of children with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 40-4, 2005.
7. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.
8. Kudo K, Hama A, Kojima S, et al.: Mosaic Down syndrome-associated acute myeloid leukemia does not require high-dose cytarabine treatment for induction and consolidation therapy. Int J Hematol 91 (4): 630-5, 2010.
9. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.
10. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, et al.: Favorable survival maintained in children who have myeloid leukemia associated with Down syndrome using reduced-dose chemotherapy on Children's Oncology Group trial A2971: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (19): 4806-14, 2012.
11. Taub JW, Berman JN, Hitzler JK, et al.: Improved outcomes for myeloid leukemia of Down syndrome: a report from the Children's Oncology Group AAML0431 trial. Blood 129 (25): 3304-3313, 2017.
12. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, et al.: AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 19 (8): 1355-60, 2005.
13. Uffmann M, Rasche M, Zimmermann M, et al.: Therapy reduction in patients with Down syndrome and myeloid leukemia: the international ML-DS 2006 trial. Blood 129 (25): 3314-3321, 2017.
14. Gamis AS, Woods WG, Alonzo TA, et al.: Increased age at diagnosis has a significantly negative effect on outcome in children with Down syndrome and acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group Study 2891. J Clin Oncol 21 (18): 3415-22, 2003.
15. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.
16. Hitzler J, Alonzo T, Gerbing R, et al.: High-dose AraC is essential for the treatment of ML-DS independent of postinduction MRD: results of the COG AAML1531 trial. Blood 138 (23): 2337-2346, 2021.
17. Taga T, Tanaka S, Hasegawa D, et al.: Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome. Leukemia 35 (9): 2508-2516, 2021.
18. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP, et al.: Acute myeloid leukemia (AML) in Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood 80 (9): 2210-4, 1992.
19. Taga T, Shimomura Y, Horikoshi Y, et al.: Continuous and high-dose cytarabine combined chemotherapy in children with down syndrome and acute myeloid leukemia: Report from the Japanese children's cancer and leukemia study group (JCCLSG) AML 9805 down study. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 36-40, 2011.
20. Sato T, Yoshida K, Toki T, et al.: Landscape of driver mutations and their clinical effects on Down syndrome-related myeloid neoplasms. Blood 143 (25): 2627-2643, 2024.
21. Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children's Oncology Group Study A2971. Blood 118 (26): 6752-9; quiz 6996, 2011.
22. Taga T, Saito AM, Kudo K, et al.: Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome. Blood 120 (9): 1810-5, 2012.
23. Hitzler JK, He W, Doyle J, et al.: Outcome of transplantation for acute myelogenous leukemia in children with Down syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 19 (6): 893-7, 2013.
24. Muramatsu H, Sakaguchi H, Taga T, et al.: Reduced intensity conditioning in allogeneic stem cell transplantation for AML with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 925-7, 2014.
25. Raghuram N, Hasegawa D, Nakashima K, et al.: Survival outcomes of children with relapsed or refractory myeloid leukemia associated with Down syndrome. Blood Adv 7 (21): 6532-6539, 2023.

Actualizaciones más recientes a este resumen (12 / 12 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Mielopoyesis anormal transitoria relacionada con el síndrome de Down

Se añadió texto para indicar que en un análisis de 2024 se examinaron 143 muestras de mielopoyesis anormal transitoria para determinar la presencia de variantes somáticas en las células anormales. Además de la anomalía típica de GATA1, las únicas anomalías adicionales que se encontraron en el estudio fueron variantes raras de STAG2 (se citó a Sato et al. como referencia 13).

Leucemia mieloide del síndrome de Down

Se añadió texto sobre los resultados de un análisis de 2024 en el que se incluyó una cohorte de pacientes japoneses con leucemia mieloide del síndrome de Down que se trataron con quimioterapia uniforme. Los pacientes se sometieron a pruebas somáticas extensivas exhaustivas con el fin de definir cuáles son las variantes que se observan con más frecuencia con este diagnóstico (se citó a Sato et al. como referencia 20).

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Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez son:

• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
• Jessica Pollard, MD (Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center)
• Michael A. Pulsipher, MD (Huntsman Cancer Institute at University of Utah)
• Rachel E. Rau, MD (University of Washington School of Medicine, Seatle Children's)
• Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Sarah K. Tasian, MD (Children's Hospital of Philadelphia)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de las proliferaciones mieloides del síndrome de Down en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq/tratamiento-proliferaciones-mieloides-sindrome-down-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-12-12