Tratamiento de los astrocitomas infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre los astrocitomas infantiles

Los tumores de encéfalo primarios, incluidos los astrocitomas, son un grupo diverso de enfermedades que, en conjunto, constituyen los tumores sólidos más frecuentes en la niñez. Los tumores de encéfalo se clasifican según las características histológicas y moleculares, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación también son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. El análisis inmunohistoquímico, los hallazgos citogenéticos y genéticomoleculares, y las mediciones de la actividad mitótica se usan para el diagnóstico y la clasificación del tumor.

Se piensa que los gliomas surgen de las células precursoras neurogliales, que se encuentran en el encéfalo y la médula espinal. Los gliomas se nombran de acuerdo con el posible subtipo clinicopatológico e histológico. El astrocitoma es el tipo de glioma que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños.

Según la clasificación de tumores de encéfalo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los gliomas se subclasifican en tumores de grado bajo (grados I y II) y grado alto (grados III y IV). Los niños con tumores de grado bajo tienen un pronóstico relativamente favorable, en especial, cuando los tumores se pueden resecar por completo. En general, los niños con tumores de grado alto tienen un pronóstico menos favorable, pero, en cierta forma, esto depende del subtipo.

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores de encéfalo infantiles se organizan sobre todo de acuerdo con la clasificación de los tumores del sistema nervioso establecida por la OMS.[1,2] Para obtener una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor de encéfalo, consultar el sumario del PDQ Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.

Características anatómicas

Los astrocitomas infantiles surgen en cualquier parte del sistema nervioso central (SNC) (consultar la Figura). En el Cuadro 3 se muestra la ubicación más común en el SNC para cada tipo de tumor.

Características clínicas

Los síntomas de presentación de los astrocitomas infantiles dependen de los siguientes aspectos:

• Ubicación en el SNC.
• Tamaño del tumor.
• Tasa de crecimiento tumoral.
• Edad cronológica y de desarrollo del niño.

En los lactantes y los niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que surgen en el hipotálamo a veces producen un síndrome diencefálico, que se manifiesta por retraso en el desarrollo en un niño demacrado y en apariencia eufórico. Es posible que estos niños no exhiban otras manifestaciones neurológicas, pero a veces presentan macrocefalia, letargo intermitente y alteraciones visuales.[3]

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica del astrocitoma incluye imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo o la columna vertebral. Para los tumores de encéfalo primarios la IRM medular por lo general se hace en conjunto con una IRM encefálica inicial con el fin de excluir metástasis.

La punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo en busca de células tumorales circulantes por lo común no se hace en los niños con esta enfermedad.

Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen neuroglial

La clasificación patológica de los tumores de encéfalo en pediatría es un área de especialización en desarrollo. Es muy recomendable que un neuropatólogo con conocimientos especializados en esta área realice un examen del tejido para diagnóstico.

Los tipos tumorales se definen según el posible origen de la célula neuroglial, de la siguiente manera:

• Astrocitomas (astrocitos).
• Tumores oligodendrogliales (oligodendrocitos).
• Gliomas mixtos (los tipos celulares de origen incluyen los oligodendrocitos, los astrocitos y los ependimocitos).
• Tumores glioneuronales mixtos.

Grado histológico de los tumores astrocíticos según la Organización Mundial de la Salud

De acuerdo con la tipificación histológica de la OMS para los tumores del SNC, los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen neuroglial se clasifican a partir del subtipo clinicopatológico e histológico, y se les asigna un grado (grado I a IV).[1]

Con frecuencia, los grados histológicos de la OMS se conocen como gliomas de grado bajo o gliomas de grado alto (consultar el Cuadro 1).

Cuadro 1. Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y clasificación correspondiente para los tumores del sistema nervioso central

Grado histológico de la OMS	Clasificación del grado
I	Grado bajo
II	Grado bajo
III	Grado alto
IV	Grado alto

En los criterios de la OMS de 2016 se comenzó a utilizar la información molecular para el diagnóstico de algunos tumores porque el conjunto de la evidencia publicada indica que el comportamiento tumoral lo determinan, por lo general, alteraciones biológicas comunes (consultar el Cuadro 2). Lo anterior fue más evidente para los tumores neurogliales del SNC, por los cambios de la clasificación de los gliomas difusos, que se agruparon de acuerdo con las mutaciones genéticas oncoiniciadoras y no por las similitudes histopatológicas.[2] Dos tipos de gliomas difusos ya no se consideran entidades separadas: el astrocitoma fibrilar y el astrocitoma protoplásmico. También se incluyó el glioblastoma epitelioide como una nueva variante provisional que se clasifica como un subtipo de glioblastoma con IDH natural.

Cuadro 2. Clasificación y grado histológico de 2016 para los tumores astrocíticos según la Organización Mundial de la Salud^a

Tipo	Grado histológico de la OMS
a Adaptación de Louis et al.[2]
b En 2007, la OMS determinó que la variante pilomixoide del astrocitoma pilocítico quizás es una variante maligna con mayor probabilidad de diseminación, de manera que la reclasificó como un tumor de grado II.[1,2,4,5]En 2016, la OMS sugirió no asignar un grado a la variante pilomixoide hasta que nuevos estudios aclaren el comportamiento de este tumor.[1,2]
c En 2016, la OMS incluyó esta entidad, que se presenta con mayor frecuencia en adultos, con el fin de describir los tumores que albergan características histológicas de astrocitoma pilocítico, aumento de actividad mitótica y características adicionales de grado alto. La clasificación y la nomenclatura final no se han definido de forma concluyente hasta que no se hagan más estudios.[1,6]
Tumores astrocíticos difusos:
—Astrocitoma difuso con mutación enIDH	II
—Astrocitoma anaplásico con mutación enIDH	III
—Glioblastoma conIDHnatural	IV
—Glioblastoma con mutación enIDH	IV
—Glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M	IV
Otros tumores astrocíticos:
—Astrocitoma pilocítico	I
—Astrocitoma pilomixoide	Grado indeterminadob
—Astrocitoma pilocítico con anaplasia	Grado indeterminadoc
—Xantoastrocitoma pleomórfico	II
—Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico	III
—Astrocitoma subependimario de células gigantes	I
Otros gliomas:
—Glioma angiocéntrico	I
—Glioma coroideo del tercer ventrículo	II
—Astroblastoma	Grado indeterminado

Ubicación en el sistema nervioso central

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen neuroglial surgen en cualquier parte del sistema nervioso central (SNC), aunque cada tipo de tumor tiende a predominar en determinados lugares del SNC (consultar el Cuadro 3).

Cuadro 3. Ubicaciones comunes en el sistema nervioso central para los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen neuroglial

Tipo de tumor	Ubicación típica en el SNC
Astrocitoma pilocítico	Nervio óptico, quiasma óptico o hipotálamo, tálamo y ganglios basales, hemisferios cerebrales, cerebelo y tronco encefálico, y médula espinal (infrecuente)
Xantoastrocitoma pleomórfico	Ubicación superficial en el cerebro (de manera preferente en el lóbulo temporal)
Astrocitoma difuso	Cerebro (lóbulos frontal y temporal), tronco encefálico, médula espinal, nervio óptico, quiasma óptico, vía óptica, hipotálamo y tálamo.
Astrocitoma anaplásico, glioblastoma	Cerebro; en ocasiones, cerebelo, tronco encefálico y médula espinal.
Glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M	Protuberancia, tálamo, médula espinal y otras estructuras de la línea media

Cerebelo: más del 80 % de los astrocitomas ubicados en el cerebelo son de grado bajo (pilocíticos de grado I) y, con frecuencia, quísticos; la mayoría de los restantes son astrocitomas difusos de grado II. Los astrocitomas malignos en el cerebelo son infrecuentes.[1,2] La presencia de ciertas características histológicas (por ejemplo, tasa MIB-1, anaplasia) se ha usado de forma retrospectiva para predecir la supervivencia sin complicaciones en pacientes con astrocitomas pilocíticos que surgen en el cerebelo o en otras partes.[7,8,9]

Tronco encefálico: los astrocitomas en el tronco encefálico pueden ser de grado alto o de grado bajo; la frecuencia de cada tipo depende, en gran medida, de la ubicación del tumor en el tronco encefálico.[10,11] Los tumores que no comprometen la protuberancia son, en su gran mayoría, gliomas de grado bajo (por ejemplo, gliomas tectales del mesencéfalo), mientras que los tumores ubicados de forma exclusiva en la protuberancia que no tienen componentes exofíticos son sobre todo gliomas de grado alto (por ejemplo, gliomas pontinos intrínsecos difusos con el genotipo de mutación H3 K27M).[10,11] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).

Cerebro: los astrocitomas de grado alto a menudo producen invasión local y son extensos, además suelen ubicarse en el cerebro, por encima de la tienda del cerebelo.[12] A veces se diseminan por el espacio subaracnóideo. Se ha notificado metástasis por fuera del SNC, pero es bastante infrecuente antes de que se presenten recaídas locales múltiples.

La gliomatosis cerebral ya no se considera una entidad propia, sino una forma de crecimiento de algunos tumores astrocíticos difusos, y en ocasiones, de los tumores oligodendrogliales. Esta forma de crecimiento incluye el compromiso extenso de los hemisferios cerebrales, a menudo con diseminación caudal y compromiso del tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.[1] En muy pocas ocasiones esta forma de crecimiento surge en el cerebelo y exhibe diseminación rostral.[13] Los pacientes con gliomatosis cerebral a veces responden al tratamiento inicial, pero en general tienen un pronóstico precario.[14]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) son más propensos a presentar astrocitomas de grado I y de grado II de la OMS en la vía óptica (visual); hasta el 20 % de los pacientes con NF1 presentará un glioma de la vía óptica. En estos pacientes, es posible que el tumor se identifique durante los exámenes de detección en un niño asintomático o que manifiesta deterioro neurológico fijo o alteraciones visuales.

A menudo no se obtiene una confirmación patológica en los pacientes asintomáticos y, cuando se obtienen biopsias, se ha encontrado que estos tumores son en su mayoría tumores astrocíticos pilocíticos (grado I) en lugar de fibrilares (grado II).[2,5,15]

En general, no es necesario el tratamiento de los tumores imprevistos que se encuentran en una neuroimagen de vigilancia. Las lesiones sintomáticas, que a menudo producen alteraciones visuales, o las que progresan en las imágenes radiográficas quizás exijan tratamiento.[16]

Esclerosis tuberosa

Los pacientes con esclerosis tuberosa son más propensos a presentar gliomas de grado bajo, en especial, astrocitomas subependimarios de células gigantes. Las mutaciones en TSC1 o TSC2 causan alteraciones en vías que afectan la vía del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), lo que aumenta la proliferación. Se ha observado que los astrocitomas subependimarios de células gigantes son sensibles a los abordajes dirigidos a la inhibición de la vía de mTOR.[17]

Alteraciones genómicas

Características moleculares de los gliomas de grado bajo

Astrocitomas pilocítico y difuso

Las alteraciones genómicas que acarrean la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.

AlteracionesBRAF-KIAA1549

En el astrocitoma pilocítico, la activación de BRAF sucede con mayor frecuencia por una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión sin el dominio regulador de BRAF.[18,19,20,21,22] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, con una frecuencia inferior en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[18,19,23,24,25,26,27,28]

En un informe, la presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en niños sometidos a resección incompleta de un glioma de grado bajo.[27] Sin embargo, otros factores quizás modifiquen la repercusión de la mutación en BRAF, entre ellos, una deleción en CDKN2A, la ganancia del cromosoma 7 y la ubicación del tumor.[29]; [30][Nivel de evidencia: 3iiiDiii] En niños es infrecuente que un glioma de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se convierta en un glioma de grado alto.[31]

La activación de BRAF por efecto de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en niños con otros tipos de gliomas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[26,27] En los astrocitomas pilocíticos también se observan otras alteraciones genómicas más infrecuentes que activan la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones en RAS y la mutación puntual BRAFV600E).[19,21,22,32]

MutaciónBRAFV600E

La mutación puntual BRAFV600E en ocasiones se observa en el astrocitoma pilocítico; además, se identifica en niños con gliomas de grado bajo no pilocíticos (como el ganglioglioma y [33] el ganglioglioma desmoplásico infantil), y en cerca de dos tercios de los xantroastrocitomas pleomórficos.[34,35,36]

En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:

• En una serie retrospectiva de más de 400 niños con gliomas de grado bajo, 17 % de los tumores exhibían una mutación BRAFV600E. La tasa de SSP a 10 años fue de 27 % en los casos con mutación BRAFV600E, en comparación con 60 % en los casos cuyos tumores no albergaban esa mutación. Otros factores relacionados con este pronóstico precario fueron una resección subtotal y una deleción en CDKN2A.[37] Se observó recidiva en un tercio de estos casos, incluso en los pacientes sometidos a una resección macroscópica total, lo que indica que los tumores con la mutación BRAFV600E presentan un fenotipo más invasivo que otras variantes de gliomas de grado bajo.
• En un análisis similar, se encontró una SSP a 5 años de 22 % en niños con astrocitoma diencefálico de grado bajo con una mutación BRAFV600E en comparación con una tasa de SSP de 52 % en niños que exhibían un BRAF natural.[38][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
• La frecuencia de la mutación BRAFV600E fue significativamente superior en niños con glioma de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) en comparación con la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[31]

Otras mutaciones

En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1 y en PTPN11, así como genes de fusión de NTRK2.[39] En niños con astrocitomas difusos de grado II, las alteraciones más comunes notificadas (hasta 53 % de los tumores) son los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[40,41]

Gliomas angiocéntricos

Estos tumores por lo general aparecen en niños y adultos jóvenes como tumores cerebrales que se manifiestan al inicio con crisis convulsivas.[2]

En dos informes de 2016, se encontró que hay alteraciones en el gen MYB en casi todos los casos de glioma angiocéntrico; en los casos en que fue posible hacer una prueba para determinar el compañero de fusión, se observó que el gen compañero de fusión más frecuente era QKI.[42,43] Si bien, los gliomas angiocéntricos más a menudo se presentan en la zona supratentorial, también se han notificado gliomas angiocéntricos de tronco encefálico con fusiones MYB-QKI.[44,45]

Astroblastomas

Los astroblastomas se definen según la histología como neoplasias gliales compuestas de células positivas para GFAP que contienen pseudorosetas astroblásticas, a menudo con esclerosis. El diagnóstico de astroblastomas suele hacerse en niños y adultos jóvenes.[2]

En los siguientes estudios se caracterizaron las alteraciones genómicas asociadas con el astroblastoma:

• En un informe, se detalló una clasificación molecular de los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y se descubrió una entidad nueva llamada tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (CNS HGNET-MN1) que se caracterizó por la presencia de fusiones génicas que afectan el gen MN1.[46] La mayoría de los tumores con diagnóstico histológico de astroblastoma (16 de 23) pertenecen a esta entidad definida por sus características moleculares.
• En un informe de 27 casos de astroblastomas definidos por sus características histológicas, se encontraron 10 casos con reordenamientos de MN1, 7 casos con reordenamientos de BRAF y 2 casos con reordenamientos de RELA.[47] En el análisis de matriz de metilación, se observó que los casos con reordenamientos de MN1 se agruparon con los casos de CNS HGNET-MN1, los casos con mutación en BRAF se agruparon con los de xantroastrocitomas pleomórficos y los casos con RELA se agruparon con los ependimomas.
• En la evaluación genómica de 8 casos de astroblastomas, se detectaron 4 casos con alteraciones en MN1. Entre los 4 casos restantes, 2 tenían alteraciones genómicas compatibles con un glioma de grado alto y 2 casos no pudieron ser clasificados a partir de sus características moleculares.[48]
• En un estudio, se caracterizaron 8 casos de astroblastoma. Se observaron reordenamientos de MN1 en los 5 casos sometidos a hibridación fluorescente in situ.[49]

Este informe indica que el diagnóstico histológico del astroblastoma abarca un grupo heterogéneo de entidades definidas por estudio genómico, los astroblastomas con fusiones MN1 son un subtipo diferenciado de los casos con diagnóstico histológico.[50]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los niños con gliomas de grado bajo asociados con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) a menudo tienen tumores en la vía óptica de los que no se obtienen biopsias. En una serie de pacientes pediátricos (n = 17; mediana de edad, 10 años) con gliomas de grado bajo asociados a NF1 en quienes se obtuvo tejido que se sometió a secuenciación de exoma completo se encontró que el número de mutaciones fue muy bajo (mediana, 6 por caso).[51] Se observaron mutaciones de la línea germinal en NF1 en 88 % de los pacientes, mientras que la alteración somática más común fue la pérdida de la heterocigosis de NF1, además un número pequeño de casos presentó mutaciones inactivadoras en el segundo alelo de NF1. Se observó pérdida de CDKN2A en 1 de 17 pacientes (6 %). No se observaron alteraciones en TP53 ni ATRX en 17 pacientes pediátricos con gliomas de grado bajo asociado a NF1. Las alteraciones genómicas activadoras en BRAF son infrecuentes en los astrocitomas pilocíticos y otros gliomas de grado bajo en niños con NF1.[25,51]

Esclerosis tuberosa

La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tienen una mutación de la línea germinal en uno de los dos genes de la esclerosis tuberosa (TSC1 o TSC2). Cualquiera de estas mutaciones produce sobreexpresión del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños están en riesgo de padecer astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. Debido a que la activación de mTOR promueve la formación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes, los inhibidores de TOR son fármacos activos que producen regresión tumoral en niños con este tipo de tumor.[52]

Características moleculares de los gliomas de grado alto

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en especial el glioblastoma multiforme, son diferentes de los gliomas en adultos.[53,54,55,56]

Subgrupos definidos mediante los patrones de metilación del DNA

A partir de patrones epigenéticos (metilación del DNA), los gliomas infantiles de grado bajo se separan en subgrupos específicos que exhiben alteraciones características, como ganancias o pérdidas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas dentro del tumor.[57,58,59] Los subtipos más característicos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con mutaciones recurrentes en aminoácidos específicos en los genes de las histonas; en conjunto, estos representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto.[59]

Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se descubrieron a partir de los patrones de metilación de su DNA y exhiben las siguientes características moleculares y clínicas específicas:[59]

1. Mutaciones K27 en histonas: mutaciones K27 en H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, rara vez, HIST1H3C). Los casos con una mutación K27 en histonas se presentan sobre todo a mediados de la infancia (mediana de edad, 10 años), surgen casi exclusivamente en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y acarrean un pronóstico muy precario. En la clasificación de 2016 de la OMS, estos tipos de cáncer se agrupan en una sola entidad llamada glioma difuso de la línea media con mutación H3K27M, aunque hay diferencias clínicas y biológicas entre los casos con mutaciones en H3.3 y en H3.1, como se describe más adelante.[2] Estos casos se diagnostican mediante pruebas inmunohistoquímicas que permiten confirmar la presencia de K27M.
   • H3.3K27M. Los casos del subtipo H3.3K27M surgen por toda la línea media y la protuberancia: representan cerca del 60 % de los casos en estos sitios, y por lo común, aparecen entre los 5 y 10 años de edad.[59] El pronóstico de los pacientes del subtipo H3.3K27M es muy precario, la mediana de supervivencia es de menos de 1 año y la supervivencia a 2 años es inferior al 5 %.[59] En los pacientes con el subtipo tipo H3.3K27M a menudo se observa diseminación por las leptomeninges.[60]
   • H3.1K27M. Los casos del subtipo H3.1K27M son casi 5 veces menos frecuentes que los casos del subtipo H3.3K27M. Surgen en primer lugar en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos del subtipo H3.3K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos tienen un pronóstico algo más favorable que los casos del subtipo H3.3K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las mutaciones en ACVR1, que también se identifican en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, se presentan en una proporción alta de casos del subtipo H3.1K27M.[59,61,62]
   • H3.2K27M. Excepcionalmente, hay casos en los que también se encuentran mutaciones K27M en H3.2 (subtipo HIST2H3C).[59]
2. Mutación G34 en H3.3 (H3F3A). El subtipo H3.3G34 aparece cuando se presentan mutaciones de la glicina 34 por arginina o valina (G34R/V) en H3.3.[57,58] Este subtipo se presenta en niños mayores y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge casi exclusivamente en la corteza cerebral.[57,58] Los casos del subtipo H3.3G34 suelen tener mutaciones en TP53 y ATRX (95 % y 84 % de los casos, respectivamente, en una serie numerosa), y exhiben hipometilación generalizada en todo el genoma. En una serie de 95 pacientes con el subtipo H3.3G34, el 44 % también tenía una mutación en PDGFRA identificada en el momento del diagnóstico, y el 81 % tenía mutaciones en PDGFRA identificadas en el momento de la recidiva.[63]

   Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento,[64] pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones K27M en las histonas 3.1 o 3.3.[58] La metilación de la O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos de glioma infantil de grado alto, y aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único que exhibe tasas de metilación de MGMT que exceden un 20 %.[59]

3. Mutación en IDH1. Los casos con mutación en IDH1 representan una proporción baja de los gliomas infantiles de grado alto (cerca de un 5 %). Los pacientes con un glioma infantil de grado alto cuyos tumores exhiben mutaciones en IDH1 casi siempre son adolescentes mayores (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[59] Los casos con mutaciones en IDH1 a menudo exhiben mutaciones en TP53, metilación del promotor de MGMT, y un fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[57,58] Los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 presentan un pronóstico más favorable que otros pacientes pediátricos con glioblastoma multiforme; las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años superan el 60 % para los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 en comparación con las tasas de SG a 5 años inferiores a un 20 % para los pacientes con IDH1 de tipo natural.[59]
4. Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico (XAP). Alrededor de un 10 % de los gliomas infantiles de grado alto exhiben patrones de metilación del DNA que son similares a los del XAP.[58] Los casos similares al XAP suelen exhibir mutaciones BRAFV600E y tienen un desenlace relativamente favorable (alrededor del 50 % de supervivencia a 5 años).[59,64]
5. Tumor similar al glioma de grado bajo. Un subconjunto pequeño de tumores de encéfalo en niños exhiben características histológicas compatibles con un glioma de grado alto, pero su perfil de metilación se parece al de los gliomas de grado bajo.[58,59] Estos casos se observan sobre todo en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 años); se identificaron 10 de 16 lactantes con diagnóstico de glioblastoma multiforme en el grupo de tumores similares al glioma de grado bajo.[59] El pronóstico para estos pacientes es mucho más favorable que para otros subtipos de gliomas infantiles de grado alto.[64] Consultar más adelante en este sumario la información adicional sobre el glioblastoma multiforme en lactantes.
6. Astrocitoma pilocítico con anaplasia. Esta entidad se incluyó en la clasificación de 2016 de la OMS para describir tumores con características histológicas del astrocitoma pilocítico, aumento de la actividad mitótica y elementos adicionales de grado alto. En una publicación más reciente, se describió una cohorte de 83 casos con este tipo histológico (llamado astrocitoma anaplásico con características piloides) que comparten un perfil de metilación DNA común, diferente al perfil del resto de gliomas. Estos tumores son más comunes en adultos (mediana de edad, 41 años), y albergan deleciones frecuentes en CDKN2A/B, alteraciones de la vía MAPK (más a menudo en el gen NF1), y mutaciones o deleciones de ATRX. Su curso clínico es intermedio entre el astrocitoma pilocítico y el glioblastoma con IDH natural.[6]

Otras mutaciones

Los pacientes con glioma de grado alto y glioblastoma multiforme infantil cuyos tumores carecen de las mutaciones en histonas y IDH1 representan cerca de un 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[59,65] Este corresponde a un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes amplificados con más frecuencia son PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN;[57,58] las tasas de metilación del promotor de MGMT son bajas en este grupo.[65] En un informe se dividió este grupo en tres subtipos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación en MYCN acarrea el pronóstico más precario, mientras que el subtipo caracterizado por mutaciones en el promotor de TERT y amplificación de EGFR acarrea el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó a partir de la amplificación de PDGFRA.[65]

Gliomas de grado alto en lactantes

Los lactantes y niños pequeños con gliomas de grado alto tienen tumores que exhiben características moleculares diferenciadoras en comparación con los tumores de niños mayores y adultos con gliomas de grado alto. Una indicación de esta diferencia se observó mediante el uso de análisis de metilación del DNA en tumores pediátricos de grado alto en el que se encontró que cerca de un 7 % de los pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioma de grado alto tenía tumores con patrones de metilación muy similares a los de los gliomas de grado bajo.[59] En este grupo definido a partir de una matriz de metilación, 10 de 16 lactantes (menores de 1 año) tenían un glioma de grado alto.[59] La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes en este informe, diagnosticados antes de cumplir 1 año de edad, superó el 60 %, mientras que la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes de 1 a 3 años de edad y mayores fue menor del 20 %.

En dos estudios que evaluaron las características moleculares de los gliomas de grado alto en lactantes y niños pequeños, se definió la naturaleza distintiva de los tumores que surgen en niños menores de 1 año de edad. Un hallazgo clave de estos estudios fue la importancia de las fusiones génicas que afectan a las tirosinas cinasas (por ejemplo, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3 y ROS1) en los pacientes de este grupo etario. En ambos estudios, también, se halló que los lactantes con gliomas de grado alto cuyos tumores expresaron estas fusiones génicas tuvieron tasas de supervivencia mucho más altas que las de los niños mayores con gliomas de grado alto.[66,67]

En el primer estudio, se presentaron datos de 118 niños menores de 1 año de edad con glioma de grado bajo o glioma de grado alto de quienes se contaba con tejido tumoral para la caracterización genómica.[66] Cerca del 75 % de los casos se clasificaron como de grado bajo, pero la poca utilidad de la clasificación histológica en este grupo de edad se reflejó en una tasa de SG relativamente baja en la cohorte de grado bajo (71 %) y una supervivencia relativamente favorable en la cohorte de grado alto (55 %). Las tasas de extirpación quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto porque muchos de los tumores de grado bajo surgieron en la línea media mientras que los tumores de grado alto surgieron en la región supratentorial; este hallazgo quizás ayude a explicar los desenlaces relativos de estos dos grupos. La caracterización genómica permite dividir la población de lactantes con glioma en los siguientes 3 grupos, el primero incluyó a pacientes con gliomas de grado alto:

• Los tumores del grupo 1 están determinados por receptores de tirosina cinasa y en su mayoría son de grado alto (83 %). Estos tumores albergan lesiones en ALK, ROS1, NTRK y MET. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 3 meses, y las tasas de SG se acercan al 60 %.
• Los tumores del grupo 2 están determinados por RAS/MAPK, todos son gliomas hemisféricos de grado bajo, lo que representa un cuarto de los gliomas hemisféricos en lactantes. La alteración más común es la mutación BRAFV600E, seguida de alteraciones en FGFR1 y fusiones de BRAF. En este grupo, la mediana de edad en el momento de la presentación inicial es de 8 meses y su pronóstico es el más favorable de todos (tasa de SG a 10 años, 93 %).
• Los tumores del grupo 3 están determinados por RAS/MAPK, su tipo histológico es de grado bajo y el sitio de origen es la línea media (alrededor del 80 % gliomas de vía óptica y de hipotálamo). La mayoría de los tumores del grupo 3 exhiben fusiones de BRAF o mutaciones BRAFV600E. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 7,5 años. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 5 años es de cerca del 20 %, y la tasa de SG a los 10 años es de cerca del 50 % (muy inferior a la tasa de los gliomas de vía óptica e hipotálamo en niños >1 año).

El segundo estudio se enfocó en los tumores de niños menores de 4 años de edad con diagnóstico anatomopatológico de gliomas, astrocitomas o tumores glioneuronales de grados II, III, y IV según la clasificación de la OMS. Entre los 191 tumores que se estudiaron y cumplieron con los criterios de inclusión, 61 tuvieron perfiles de metilación congruentes con los subtipos de glioma que surgen en niños mayores (por ejemplo, IDH1, glioma difuso de línea media con mutación K27M, astrocitomas subependimarios de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, etc.). A los 130 casos restantes se les llamo grupo intrínseco y fueron el enfoque de caracterización molecular adicional:[67]

• El grupo intrínseco incluyó a la mayoría de pacientes diagnosticados antes de cumplir 1 año de edad (de 49 a 63 pacientes, 78 %) que tenían una mediana de edad de 7,2 meses. A menudo, los tumores son de localización hemisférica superficial, con compromiso frecuente de las meninges, de borde bien definido; y encéfalo normal adyacente.
• El clasificador de metilación ubicó a la mayoría de estos casos en el subgrupo de ganglioglioma infantil desmoplásico/ astrocitoma infantil desmoplásico (GID/AID) o en el subgrupo de glioma hemisférico infantil.
• Entre los 41 tumores del grupo intrínseco de los que se contaba con tejido para realizar un análisis génico y secuenciación de ARN, 25 tumores tuvieron fusiones de ALK (n = 10), NTRK1 (n = 2), NTRK2, (n = 2), NTRK3, (n = 8), ROS1 (n = 2) o MET (n = 1). Se observaron mutaciones en BRAF (n = 3) en los casos que obtuvieron puntuaciones altas para los subgrupos de GID/AID o similares a estos mediante matrices de metilación.
• En los pacientes del grupo intrínseco, la tasa de supervivencia a 5 años fue más alta para los pacientes cuyos tumores tuvieron fusiones génicas en comparación con los pacientes cuyos tumores carecieron de estas (aproximadamente un 80 % vs. un 60 %, respectivamente); sin embargo, ambos grupos de pacientes tuvieron tasas de supervivencia más altas que las de los otros niños con gliomas de grado alto.

Glioma de grado alto secundario

Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en un glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAFV600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor del 40 %) con gliomas de grado alto secundarios se observaron mutaciones BRAFV600E y el 57% de los casos (8 de 14) presentaron alteraciones de CDKN2A.[31]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los gliomas de grado alto a veces surgen en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), aunque los gliomas de grado bajo son mucho más comunes. Los tumores de grado alto casi siempre se presentan en adultos. La caracterización genómica de 23 pacientes con gliomas de grado alto asociados con NF1 (mediana de edad, 38,8 años; 5 pacientes menores de 18 años) demostró tasas más altas de mutaciones en comparación con los pacientes con NF1 que tenían gliomas de grado bajo (21,5 vs. 6 mutaciones, respectivamente).[51] La gran mayoría de los pacientes exhiben mutaciones germinales en NF1 con pérdida de heterocigosis o una mutación inactivadora en el segundo alelo de NF1. En contraste con los gliomas de grado bajo asociados con NF1, las alteraciones genómicas de los gliomas de grado alto fueron comunes (CDKN2A [58 %], ATRX [38 %] y TP53 [29 %]).[51]

Características moleculares de los tumores neuronales y glioneuronales mixtos

Los tumores neuronales y glioneuronales mixtos por lo general son tumores de grado bajo, excepto los gangliogliomas anaplásicos de grado III. Los tipos histológicos considerados en la clasificación de la OMS de 2016 son los siguientes:[2]

• Tumor neuroepitelial disembrioplásico.
• Gangliocitoma.
• Ganglioglioma.
• Ganglioglioma anaplásico.
• Gangliocitoma displásico cerebeloso (enfermedad de Lhermitte-Duclos).
• Ganglioglioma y astrocitoma infantil desmoplásico.
• Tumor glioneuronal papilar.
• Tumor glioneuronal formador de rosetas.
• Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso.
• Neurocitoma central.
• Neurocitoma extraventricular.
• Liponeurocitoma cerebeloso.
• Paraganglioma.

Tumor neuroepitelial disembrioplásico

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) se presenta en niños y adultos con una mediana de edad en el momento del diagnóstico durante la adolescencia media o tardía. Desde el punto histopatológico se caracteriza por filas de células de apariencia oligodendroglial y células ganglionares corticales flotando en mucina.[1] El lóbulo temporal es la ubicación más común y suele producir una epilepsia farmacorresistente.[68,69]

En 60 a 80 % de los TNED se han encontrado alteraciones de FGFR1, entre ellas, mutaciones puntuales activadoras en FGFR1, duplicación interna en tándem del dominio cinasa y fusiones génicas activadoras.[43,70,71] Las mutaciones en BRAF son infrecuentes en los TNED.

Tumor neuroepitelial disembrioplásico delseptum pellucidum

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) septal por lo general produce síntomas de hidrocefalia obstructiva.[72,73] La evolución clínica del TNED septal es lenta, y la mayoría de los tumores no exigen tratamiento diferente a la cirugía. En una serie de una sola institución en la que también se incorporaron otros casos publicados, se determinó una mediana de edad de presentación en la adolescencia.[74]

Las mutaciones que son frecuentes en los gliomas de grado bajo (por ejemplo, BRAFV600E) y en los TNED corticales (mutaciones en FGFR1) son infrecuentes en los TNED septales.[73,74,75] En cambio, las mutaciones del residuo K385 en PDGFRA son características de la mayoría de los casos de TNED septal.

En un informe de la caracterización molecular de 18 casos de TNED septal se observó que 14 de ellos exhibían una mutación en PDGFRA, todas eran mutaciones en el residuo K385, excepto un caso,[74] este residuo corresponde a la región extracelular de PDGFRA encargada de la interacción entre receptores, la cual es necesaria para que se produzca la dimerización y la activación después de la unión de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Entre los otros 4 casos, 3 exhibían mutaciones en FGFR1 conforme a lo observado en los TNED corticales. En otro informe se observaron mutaciones en el residuo K385 de PDGFRA en 4 casos de TNED septal.[75] En conjunto, los dos informes indican que el TNED septal es una entidad propia caracterizada por una ubicación anatómica típica, y en la mayoría de los casos por una mutación en PDGFRA. También se notificó que hay tumores glioneuronales de grado bajo con una mutación del residuo K385 de PDGFRA que surgen en el cuerpo calloso y en la sustancia blanca periventricular del ventrículo lateral, lo que llevó a plantear que el tumor glioneuronal mixoide, con mutación p.K385 en PDGFRA debe considerarse como una entidad tumoral propia del sistema nervioso central (SNC).[76]

Ganglioglioma

El ganglioglioma se presenta en niños y adultos. Lo más frecuente es que aparezca en la corteza cerebral y produzca convulsiones, pero a veces surge en otros sitios, como la médula espinal.[68,77]

El tema unificador en la patogenia molecular del ganglioglioma son las alteraciones genómicas que conducen a la activación de la vía MAPK.[43,78] En cerca de 50 % de los casos de ganglioglioma se observan alteraciones en BRAF, la más común es la alteración V600E; sin embargo, también se han observado otras mutaciones en BRAF y fusiones génicas. En los casos de ganglioglioma, otros genes con alteraciones menos frecuentes son KRAS, FGFR1/2, RAF1, NTRK2 y NF1.[43,78]

Astrocitoma infantil desmoplásico y ganglioglioma infantil desmoplásico

El astrocitoma infantil desmoplásico (AID) y el ganglioglioma infantil desmoplásico (GID) son más frecuentes durante el primer año de vida y su apariencia característica en las imágenes es de un nódulo sólido contrastado que exhibe un componente quístico grande.[79,80] El GID es más común que el AID,[79] y en el análisis de matriz de metilación ambos diagnósticos se agrupan en uno solo.[81] A menudo, el desenlace de supervivencia es favorable cuando se hace la extirpación quirúrgica.[79]

Las alteraciones genómicas más comunes en el AID y el GID son las mutaciones en BRAF que afectan V600; con menos frecuencia se observan fusiones génicas de los genes de cinasas.

• Entre 16 casos de AID y GID confirmados mediante análisis histológico y de perfil de metilación del DNA, se identificaron mutaciones en BRAF en 7 casos (43,8 %): 4 mutaciones BRAFV600E y 3 mutaciones BRAFV600D. Otro caso tenía una fusión EML4-ALK. Se presentaron mutaciones en BRAF en 4 de 12 (25 %) casos de GID (3 de 4 casos con la mutación BRAFV600D) y en 3 de 4 (75 %) casos de AID (3 casos con la mutación BRAFV600E).
• En un estudio de 7 casos de GID se identificaron alteraciones en la vía MAPK en 4 casos (57 %).[82] Entre ellas, 3 alteraciones afectaban el gen BRAF (V600E, V600D y una inserción o deleción en V600) y otra correspondía a una fusión en el marco de lectura TPM3-NTRK1. Cabe aclarar que la frecuencia de variantes alélicas fue baja (8–27 %), lo que indica que el GID se caracteriza por un componente no neoplásico abundante que se traduce en frecuencias bajas de alelos con mutaciones clonales oncoiniciadoras.
• En otro informe también se identificó la mutación BRAFV600D en un caso de GID.[83] Debido a que la mutación V600D es mucho menos frecuente que la mutación V600E en otros tipos de cáncer, la detección de esta mutación en varios casos de GID indica una relación con esta enfermedad.

Tumor glioneuronal papilar

El tumor glioneuronal papilar es una neoplasia bifásica de grado bajo con diferenciación astrocítica y neuronal que casi siempre aparece en el compartimiento supratentorial.[2] La mediana de edad de la presentación inicial está entre los 20 y 25 años, pero también se ha observado en niños y adultos.

La alteración genómica principal del tumor glioneuronal papilar es una fusión génica SLC44A1-PRKCA que se vincula con la translocación t(9:17)(q31;q24).[84,85] En un estudio de 28 casos de tumor glioneuronal papilar diagnosticado por análisis histológico mediante matrices de metilación, 11 casos se agruparon según un tipo de metilación característica, y el resto de los casos presentaron diferentes perfiles de metilación propios de otras entidades tumorales. En el análisis molecular de los casos agrupados por la metilación característica, se encontró que todos exhibían la fusión génica SLC44A1-PRKCA, excepto un caso que tenía la fusión génica NOTCH1-PRKCA.[86] Esto indica que los métodos moleculares para detectar una fusión de PRKCA son menos susceptibles a producir una clasificación incorrecta durante el diagnóstico de un tumor glioneuronal papilar en comparación con los métodos morfológicos.

Tumor glioneuronal formador de rosetas

El tumor glioneuronal formador de rosetas (TGNR) se presenta en adolescentes y adultos, a menudo se ubica a nivel infratentorial, pero también surge en las regiones mesencefálica y diencefálica.[87] El aspecto histológico clásico incluye un componente neuroglial y un componente neurocítico dispuesto en forma de rosetas o pseudorosetas perivasculares.[2] El desenlace de los pacientes con TGNR a menudo es favorable, compatible con la designación de grado I de la OMS.[87]

El perfil de metilación del DNA indica que el TGNR exhibe un perfil epigenético propio que lo diferencia de otras entidades tumorales glioneuronales o neurogliales de grado bajo.[87] En un estudio de 30 casos de TGNR se observaron puntos calientes de mutaciones en FGFR1 en todos los tumores analizados.[87] Además, también se observaron de manera simultánea mutaciones activadoras en PIK3CA en 19 de 30 casos (63 %). Las mutaciones de aminoácido o las mutaciones perjudiciales en NF1 se identificaron en 10 de 30 casos (33 %), y 7 tumores exhibieron mutaciones en FGFR1, PIK3CA y NF1. La presencia simultánea de mutaciones que activan las vías MAPK y PI3K produce un perfil mutacional característico del TGNR que lo diferencia de los tumores astrocíticos y glioneuronales.

Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso

El tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso (TGLD) es un tipo raro de tumor del SNC que se caracteriza desde el punto de vista radiográfico por realce leptomeníngeo en las imágenes por resonancia magnética (IRM), por lo general este tumor afecta la fosa posterior, la región del tronco encefálico o la médula espinal.[88] Cuando hay lesiones intraparenquimatosas, estas suelen afectar la médula espinal;[88] además, se han notificado tumores glioneuronales intramedulares localizados sin diseminación leptomeníngea con características histomorfológicas, inmunofenotípicas y genómicas similares a las del TGLD.[89]

El TGLD exhibió un perfil epigenético específico en las matrices de metilación del DNA, y la agrupación no supervisada de datos de matrices aplicadas en 30 casos permitió determinar dos subtipos según el tipo de metilación: MC-1 (n = 17) y MC-2 (n = 13).[88] Cabe señalar que muchos de los casos definidos por matrices se habían diagnosticado inicialmente como otra entidad (por ejemplo, tumor neuroectodérmico primitivo, astrocitoma pilocítico o astrocitoma anaplásico). Los pacientes con un TGLD de subtipo MC-1 recibieron el diagnóstico a una edad más temprana que los pacientes con TGLD de subtipo MC-2 (5 vs. 14 años, respectivamente). La tasa de supervivencia general a 5 años fue más alta para los pacientes con TGLD de subtipo MC-1 que para los pacientes con TGLD del subtipo MC-2 (100 vs. 43 %, respectivamente). Los hallazgos genómicos de los 30 TGLD definidos a partir de las matrices de metilación fueron los siguientes:

• Los 30 casos exhibieron pérdida del cromosoma 1p, pero solo 6 de 17 TGLD del subtipo MC-1 casos presentaron ganancia adicional del cromosoma 1q, en comparación con todos los casos de TGLD del subtipo MC-2.[88] En un informe diferente se encontró que la ganancia del cromosoma 1q fue un factor de pronóstico adverso en los pacientes con TGLD (incluso en los casos con enfermedad localizada),[90] lo que es compatible con el desenlace inferior en los pacientes con TGLD del subtipo MC-2.
• Las codeleciones de 1p/19q fueron más frecuentes en el grupo de TGLD del subtipo MC-1 (7 de 13, 54 %) que en el grupo de TGLD del subtipo MC-2 (2 de 13, 15 %). Al contrario del oligodendroglioma, no se encontraron mutaciones en IDH1 ni IDH2.[88]
• La activación de la vía MAPK es común en los casos de TGLD.[88] Se encontró la fusión KIAA1549-BRAF en 11 de 15 casos de TGLD del subtipo MC-1 (65 %) y en 9 de 13 casos de TGLD del subtipo MC-2 (69 %). En dos casos se encontraron fusiones que afectaron NTRK1/2/3, y en otro caso se encontró una fusión TRIM33-RAF1.

Neurocitoma extraventricular

Desde el punto de vista histológico, el neurocitoma extraventricular se parece al neurocitoma central, se compone de células uniformes pequeñas con diferenciación neuronal, pero surge en el parénquima cerebral en lugar del sistema ventricular.[2] Este tumor se presenta en niños y adultos.

En un estudio de 40 tumores con clasificación histológica de neurocitoma extraventricular sometidos a análisis de matriz de metilación, solo 26 se agruparon según el tipo histológico en un grupo diferenciado de los tumores de referencia de otros tipos histológicos.[91] Entre los casos clasificados como neurocitomas extraventriculares a partir del perfil de metilación, y en los que se logró establecer una caracterización genómica, 11 de 15 (73 %) exhibió reordenamientos de genes de la familia FGFR, y la alteración más frecuente fue FGFR1-TACC1.[91]

Pronóstico

Astrocitomas de grado bajo

Los astrocitomas de grado bajo (grado I [pilocítico] y grado II) tienen un pronóstico relativamente favorable, en especial, para las lesiones de grado I delimitadas que se logran extirpar por completo.[12,92,93,94,95] Cuando se presenta diseminación tumoral, a menudo es por extensión contigua; aunque es posible la diseminación a otros sitios del SNC, pero es infrecuente.[96,97] Si bien las metástasis son infrecuentes, es posible que los tumores tengan un origen multifocal, en especial, cuando se relacionan con la NF1.

Las características de pronóstico desfavorable para los astrocitomas infantiles de grado bajo son las siguientes:[98,99,100,101]

• Edad temprana.[101]
• Tipo histológico difuso, en especial con mutación en IDH.
• Incapacidad para obtener una resección completa.
• Síndrome diencefálico.[101]
• Metástasis. La presencia de metástasis se vincula con un desenlace a largo plazo más desfavorable.[102] No obstante, cada vez es más evidente que el pronóstico depende en gran parte de las características moleculares específicas y del agrupamiento patológico estándar.

En los pacientes con astrocitoma pilocítico, el índice de marcación MIB-1 elevado, un marcador del grado de proliferación celular, se relaciona con una SSP más corta.[9] La fusión BRAF-KIAA, que se encuentra en los tumores pilocíticos, confiere un desenlace clínico más favorable.[27]

En niños con tumores en la vía óptica, el desenlace no solo se evalúa por control radiográfico de la enfermedad o por la supervivencia, sino también por el resultado visual. Los niños con tumores aislados en el nervio óptico tienen un pronóstico más favorable que los niños con lesiones que comprometen del quiasma o que se extienden por la vía óptica.[103,104]; [105][Nivel de evidencia: 3iiC] Los niños con NF1 también tienen un pronóstico más favorable, en especial, cuando el tumor se encuentra en pacientes asintomáticos en el momento del examen de la detección.[106] Los aspectos que se vinculan con un desenlace visual más favorable son mejor agudeza visual en el momento del diagnóstico, mayor edad en el momento del diagnóstico y presencia de NF1.[107]

Astrocitomas de grado alto

Si bien los astrocitomas de grado alto, por lo general, tienen un pronóstico adverso en los pacientes más jóvenes, aquellos con astrocitomas anaplásicos en quienes es posible obtener una resección macroscópica total quizás exhiban un pronóstico más favorable,[93,108,109] al igual que aquellos con tumores con mutación H3 K27M.

Los subtipos moleculares del glioblastoma multiforme infantil son de importancia pronóstica.[58] Los pacientes que tienen tumores con mutaciones de la histona K27M exhiben el pronóstico más precario, con tasas de supervivencia a 3 años inferiores al 5 %. En el tálamo, los gliomas de grado alto de tipo natural, exhiben un pronóstico un poco mejor que los gliomas que albergan una mutación en H3.3. Para los gliomas de grado alto en el tálamo, los pacientes con tumores con H3 natural exhiben un pronóstico un poco mejor (supervivencia general [SG] a 2 años, 71 %) que los pacientes que albergan mutaciones H3 K27M (SG a 2 años, 13 %).[110] Los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones en IDH1 presentan el pronóstico más favorable entre los casos pediátricos de glioblastoma multiforme, mientras que aquellos con mutaciones en la histona G34 y quienes no albergan mutaciones en histonas ni en IDH1 presentan un pronóstico intermedio (SG a 3 años, alrededor del 30 %). En un análisis multivariante que incluyó los factores moleculares y clínicos, la presencia de amplificaciones génicas y mutaciones K27M se asoció con un pronóstico más precario; mientras que la presencia de las mutaciones en IDH1 se asoció con un pronóstico más favorable.[58]

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Información sobre los estadios de los astrocitomas infantiles

No hay un sistema de estadificación aceptado para los astrocitomas infantiles. En este sumario, el tratamiento de los astrocitomas infantiles se describirá usando las siguientes clasificaciones:

• Astrocitoma de grado bajo, de grado I y II (por ejemplo, astrocitomas pilocíticos y astrocitomas difusos).
  • Diagnosticado recientemente.
  • Progresivo o recidivante.
• Astrocitoma de grado alto, de grado III y IV (astrocitomas anaplásicos y glioblastoma).
  • Diagnosticado recientemente.
  • Recidivante.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los astrocitomas infantiles

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1] Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se han logrado como resultado de ensayos clínicos en los que se ha intentado superar el mejor tratamiento aceptado disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito pediátrico se diseñan para comparar un tratamiento nuevo con el tratamiento actual aceptado como estándar. Esta comparación se puede realizar en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo y la comparación de los resultados con aquellos obtenidos con anterioridad mediante el tratamiento vigente. Debido a que el cáncer es relativamente infrecuente en los niños, todos los pacientes con tumores de encéfalo se deben considerar aptos para ingresar en un ensayo clínico. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo en los niños. La irradiación de los tumores de encéfalo en pediatría es muy exigente desde el punto de vista técnico y se debe llevar a cabo en centros especializados para garantizar resultados óptimos.

La atención a largo plazo de los pacientes con tumores de encéfalo es compleja y exige un abordaje multidisciplinario. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

En el Cuadro 4 se enumeran las opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles de grado bajo y alto.

Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles

Grupo de tratamiento		Opciones de tratamiento estándar
Astrocitomas infantiles de grado bajo
	Astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados	Observación sin intervención
		Cirugía
		Terapia adyuvante(para los tumores con resección incompleta):
		— Observación después de la cirugía
		— Quimioterapia
		— Radioterapia
		— Terapia dirigida
	Astrocitomas infantiles de grado bajo progresivos o recidivantes	Segunda cirugía
		Radioterapia
		Quimioterapia
		Terapia dirigida con quimioterapia o sin esta
		Otras terapias dirigidas
Astrocitomas infantiles de grado alto:
	Astrocitomas infantiles de grado alto recién diagnosticados	Cirugía
		Terapia adyuvante:
		— Radioterapia
		— Quimioterapia
	Astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes	Cirugía(no se considera un tratamiento estándar)
		Dosis altas de quimioterapia con trasplante de células madre)(no se considera un tratamiento estándar)
		Radioterapia(no se considera un tratamiento estándar)
		Terapia dirigidacon un inhibidor de BRAF para pacientes con una mutaciónBRAFV600E (no se considera un tratamiento estándar)
		Inmunoterapia(no se considera un tratamiento estándar)

Referencias:

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Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo

Para determinar y poner en práctica una atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo infantiles.

En los niños con astrocitomas de grado bajo en la vía óptica, se deben tener en cuenta opciones de tratamiento para mejorar no solo la supervivencia, sino para estabilizar la función visual.[1,2]

Las opciones de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados son las siguientes:

1. Observación sin intervención.
2. Cirugía.
3. Terapia adyuvante (para los tumores con resección incompleta).
   • Observación después de la cirugía.
   • Quimioterapia.
   • Radioterapia.
   • Terapia dirigida.

Observación sin intervención

La observación, sin intervención, es una opción para los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o cuando se encuentran masas asintomáticas de manera imprevista.[3] Se ha notificado la regresión espontánea de gliomas de la vía óptica de niños con NF1 o sin esta afección.[4,5]

Cirugía

La resección quirúrgica es el tratamiento primario del astrocitoma infantil de grado bajo,[6,7] y la viabilidad de la cirugía se determina a partir de la ubicación del tumor. En los lactantes y los niños pequeños, es difícil llevar a cabo la cirugía de los astrocitomas de grado bajo que surgen en el quiasma óptico o en el hipotálamo; en consecuencia, no siempre se obtienen biopsias. Esto es sobre todo cierto en los pacientes con NF1.[6] Cuando los tumores se asocian con la NF1 suelen tener un origen multifocal.

• Cerebelo: es posible lograr una resección completa o casi completa en entre el 90 % y el 95 % de los pacientes con tumores pilocíticos en el cerebelo.[7]
• Nervio óptico: en los niños con lesiones en el nervio óptico aisladas y síntomas progresivos, la resección quirúrgica completa, aunque es curativa, a menudo produce ceguera en el ojo afectado. Cuando no es posible conservar la visión en el ojo afectado, se puede considerar la resección quirúrgica completa si preocupa el aspecto estético de la proptosis ocular.
• Estructuras de la línea media (hipotálamo, tálamo y tronco encefálico): los astrocitomas de grado bajo que se presentan en estructuras de la línea media a veces se pueden extirpar de manera radical y se obtiene un control de la enfermedad a largo plazo.[4,8,9]; [10][Nivel de evidencia: 3iiiA] A pesar de que ha mejorado la accesibilidad quirúrgica de estos tumores, la resección a veces conlleva secuelas neurológicas importantes, en especial, en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico.[11][Nivel de evidencia: 3iC] Debido a la naturaleza infiltrante de algunas lesiones profundas, es posible que la resección quirúrgica extensa no sea apropiada y que solo se considere una biopsia.[12][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
• Cerebro: los tumores hemisféricos de grado I delimitados a menudo son susceptibles de tratamiento mediante resección quirúrgica completa.
• Médula espinal: por lo general, se intenta la resección quirúrgica de los tumores en la médula espinal, pero casi nunca se logra completar. En una cohorte de 128 pacientes con gliomas primarios de grado bajo en la médula espinal, se logró la resección macroscópica total en una minoría de los pacientes (24 de 128). En la cohorte en conjunto, se obtuvo el control de la enfermedad a largo plazo en alrededor del 87 % de los pacientes, pero a menudo necesitaron otro tratamiento como una nueva resección, quimioterapia o radioterapia. Cabe destacar que la progresión de la enfermedad fue frecuente (51 de 128 pacientes), y en muchas ocasiones se presentó progresión tardía. Las secuelas neurológicas y ortopédicas fueron comunes.[13][Nivel de evidencia: 3iiiDi]

Después de la resección, de inmediato se obtienen imágenes por resonancia magnética (en las primeras 48 horas tras la resección, según los criterios del Children's Oncology Group [COG]). Luego se obtienen exploraciones de vigilancia cada cierto tiempo para los tumores resecados por completo, aunque no está clara su utilidad luego del período posoperatorio inicial de 3 a 6 meses.[14]; [15][Nivel de evidencia: 3iiDiii]

Los factores relacionados con el desenlace en los niños con gliomas de grado bajo tratados con cirugía seguida de observación se identificaron en un estudio del COG con 518 pacientes evaluables.[7] El desenlace general para el grupo completo se tradujo en una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 8 años del 78 %, y una tasa de supervivencia general (SG) a 8 años del 96 %. Los siguientes factores se relacionaron con el pronóstico:[7]

• Localización del tumor: los niños con tumores cerebelosos y cerebrales presentaron una SSP a 8 años más alta en comparación con los pacientes con tumores en la línea media o el quiasma (84 ± 1,9 % vs. 51 ± 5,9 %, respectivamente).
• Características histológicas: cerca de tres cuartos de los pacientes tenían un astrocitoma pilocítico; la SSP y la SG fueron superiores en estos pacientes en comparación con los niños que tenían tumores no pilocíticos.
• Alcance de la resección: los pacientes con resección macroscópica total presentaron una tasa de SSP a 8 años que superó el 90 % y una tasa de SG del 99 %. En comparación, cerca de la mitad de los pacientes con cualquier grado de tumor residual (según el informe operatorio y las imágenes posoperatorias) presentó progresión de la enfermedad a los 8 años, aunque la SG superó el 90 %.[7]

  Se desconoce el grado de resección necesario para obtener la cura porque los pacientes con tumor residual microscópico y macroscópico después de la cirugía a veces presentan SSP a largo plazo sin tratamiento posoperatorio.[6,7]

• Edad: los niños pequeños (edad <5 años) presentaron tasas más altas de progresión tumoral, pero en el análisis multivariante no se encontró un efecto significativo de la edad en la SG. En una revisión retrospectiva de una serie diferente de pacientes pediátricos, los niños menores de 1 año con glioma de grado bajo presentaron una SSP inferior en comparación con los niños de un 1 año de edad o mayores.[16]

En un análisis multivariante, se examinó un grupo de 100 pacientes con diagnóstico confirmado de gliomas difusos de grado II según la Organización Mundial de la Salud (OMS) tratados en el estudio International Society of Paediatric Oncology (SIOP). El alcance de la resección del glioma fue la variante con el efecto más pronunciado en las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) de los pacientes. Las tasas de SSC a 5 años oscilaron del 75 % al 76 % en los pacientes sometidos a una resección completa o subtotal. En comparación, las tasas de SSC a 5 años fueron del 56 % en los pacientes con resección parcial y del 19 % en los pacientes sometidos a biopsia.[17][Nivel de evidencia: 2Di]

El desenlace funcional a largo plazo para los astrocitomas pilocíticos cerebelosos es relativamente favorable. La media del coeficiente intelectual (CI) de escala completa en los pacientes con gliomas de grado bajo tratados con cirugía sola es cercana a la población de referencia. Sin embargo, es posible que estos pacientes presenten alteraciones a largo plazo: médicas, psicológicas y del aprendizaje.[18]; [19,20][Nivel de evidencia: 3iiiC]

Terapia adyuvante

Por lo general, no es necesaria la terapia adyuvante después de la resección completa de un glioma de grado bajo, a menos que haya una recidiva posterior de la enfermedad. Las opciones de tratamiento en los pacientes con tumores resecados de forma parcial se deben individualizar, y suelen incluir una o más de las siguientes opciones:

• Observación después de la cirugía.
• Quimioterapia.
• Radioterapia.
• Terapia dirigida (para astrocitomas subependimarios de células gigantes).

Es posible que se necesite una derivación u otro procedimiento de desviación del líquido cefalorraquídeo.

Observación después de la cirugía

Para los pacientes a quienes se les resecó una parte del tumor, es posible hacer un seguimiento sin administrar otro tratamiento dirigido a la enfermedad, en especial, si se anticipa que el ritmo de crecimiento tumoral será muy lento. Cerca del 50 % de los pacientes con una resección macroscópica subtotal presentan una enfermedad sin progresión al cabo de 5 a 8 años, lo que respalda la estrategia de observación en determinados pacientes.[7]

Quimioterapia

Debido a los efectos secundarios a largo plazo de la radioterapia, quizás se recomiende inicialmente el uso de quimioterapia posoperatoria.

La quimioterapia a veces produce achicamiento objetivo del tumor y retrasa la necesidad de radioterapia en la mayoría de los pacientes.[21,22,23,24] La quimioterapia también es una opción que tal vez permita diferir o evitar la radioterapia en los adolescentes con gliomas en la vía del nervio óptico.[25][Nivel de evidencia: 3iiDii] Se ha observado que la quimioterapia achica los tumores de los niños con gliomas hipotalámicos y síndrome diencefálico, lo que produce aumento de peso en quienes responden al tratamiento.[26]

Los regímenes que más se usan para el tratamiento de la progresión tumoral o de los gliomas de grado bajo sintomáticos irresecables son los siguientes:

• Carboplatino con vincristina o sin esta.[21,22,27]; [28][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
• Combinación de tioguanina, procarbazina, lomustina y vincristina (TPCV).[24]; [29][Nivel de evidencia: 1iiA]

El COG notificó los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III (COG-A9952), en el que participaron niños menores de 10 años con gliomas de grado bajo en el quiasma o el hipotálamo sin NF1, que recibieron uno de los siguientes dos regímenes: carboplatino y vincristina (CV) o TPCV. La tasa de SSC a 5 años fue del 39 % (± 4 %) para el régimen CV y del 52 % (± 5 %) para el régimen TPCV. Las tasas de toxicidad fueron relativamente comparables entre los regímenes.[29] En el mismo estudio, los niños con NF1 se asignaron de forma no aleatorizada a recibir tratamiento con CV. La tasa de SSC a 5 años para los niños con NF1 fue mucho mejor, del 69 % (± 4 %), que para los niños sin NF1 que recibieron CV. En el análisis multivariante, la NF1 fue un factor de predicción independiente de mejora de la SSC, pero no de la SG.[30] En otro estudio diferente de 100 pacientes con gliomas difusos de grado II según la OMS, un subgrupo de pacientes (n = 16) recibió carboplatino y vincristina; algunos pacientes también recibieron etopósido. Este subgrupo de pacientes tuvo una tasa de SSC a 5 años del 38% cuando en el análisis se excluyó a los pacientes que tenían tumores con mutaciones en alguno de los genes de la histona 3.[17][Nivel de evidencia: 2Di]

En un ensayo multicéntrico prospectivo y aleatorizado, en el que se comparó el tratamiento de vincristina y carboplatino con el tratamiento de vincristina, carboplatino y etopósido en niños con glioma de grado bajo, no se logró demostrar una diferencia en la SSP ni la SG entre los dos regímenes.[31][Nivel de evidencia: 1iiD]

Se han usado otros abordajes quimioterapéuticos para el tratamiento de niños con astrocitomas de grado bajo irresecables, progresivos o sintomáticos; entre ellos, los siguientes:

• Regímenes multifarmacológicos a base de derivados del platino.[22,23,32]; [33][Nivel de evidencia: 2Diii]; [34][Nivel de evidencia: 3iiiB] Las tasas de SSP a 5 años notificadas oscilan entre el 35 % y el 60 % en los niños que recibieron quimioterapia a base de derivados del platino para gliomas de la vía óptica,[22,23] pero la mayoría de los pacientes con el tiempo necesitó tratamiento. Esto es relevante en especial para los niños que al inicio tienen gliomas en el hipotálamo o el quiasma que se diseminan por el eje encefalomedular.[35][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
• Vinblastina.[36,37]
• Temozolomida.[38,39]

En los niños que reciben quimioterapia para los gliomas de la vía óptica, aquellos sin NF1 tienen tasas más altas de progresión de la enfermedad que aquellos con NF1; los lactantes tienen tasas más altas de progresión de la enfermedad que los niños mayores de 1 año.[22,23,32,37] El estado visual (incluso la agudeza y el campo) es una medición importante del desenlace y la respuesta al tratamiento. La función visual puede estar alterada y es variable, incluso en pacientes con respuestas radiográficas, y a menudo es subóptima. Más de un tercio de los pacientes tratados de manera eficaz con quimioterapia tienen disminución de la agudeza visual unilateral o bilateral, y algunos pacientes presentan ceguera a pesar de indicios radiográficos de control tumoral (respuesta o estabilidad). En la mayoría de las series, los niños con casos esporádicos de gliomas de la vía óptica tienen peores resultados visuales que los niños con NF1.[37]; [40,41][Nivel de evidencia: 3iiiC] Los factores que se relacionan con mejora o estabilidad de la visión después de la quimioterapia son una mejor agudeza visual inicial, la edad avanzada y la ausencia de compromiso posquiasmático.[42,43]

Radioterapia

La radioterapia suele reservarse para el momento en que se confirma enfermedad progresiva [44,45] y a veces se difiere un poco más gracias a la administración de quimioterapia.[21,22]

En los niños con gliomas de grado bajo para quienes se indica radioterapia, los abordajes que conforman la distribución de la radiación dirigida al tumor y evitan la exposición del tejido encefálico normal (radioterapia conformada tridimensional, radioterapia de intensidad modulada (RTIM), radioterapia estereotáctica y radioterapia de protones [radioterapia con partículas cargadas]) son eficaces y es posible que reduzcan los efectos tóxicos agudos y a largo plazo relacionados con estas modalidades de tratamiento.[46,47]; [48][Nivel de evidencia: 3iDiii] Por lo general, se usan dosis de radiación de 54 Gy en fracciones de 1,8 Gy.[49,50] En un estudio prospectivo de 174 pacientes que recibieron terapia de protones, la tasa actuarial de control local a 5 años fue del 85 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 78–90 %), la tasa de SSP fue del 84 % (IC 95 %, 77–89 %), y la tasa de SG fue del 92 % (IC 95 %, 85–95 %). Los sitios tumorales en el tronco encefálico y la médula espinal, así como una dosis de eficacia biológica relativa (EBR) de 54 Gy o inferior se relacionaron con control local (P < 0,01 para ambos).[51] En otro estudio separado en el que participaron 100 pacientes con gliomas difusos de grado II según la OMS, un subgrupo de pacientes (n = 16) recibió radioterapia. Este subgrupo de pacientes tuvo una tasa de SSC a 5 años del 74 % cuando se excluyó del análisis a los pacientes que tenían tumores con mutaciones en alguno de los genes de la histona 3.[17][Nivel de evidencia: 2Di]

Después de la administración de radioterapia, se debe estar atento para identificar los cambios en las imágenes causados por la radiación, llamados pseudoprogresión o progresión espuria,[52] y diferenciarlos de la progresión de la enfermedad. El momento culminante de los cambios de imagen causados por la radioterapia, que a menudo se presentan como un aparente agrandamiento de la masa irradiada, ocurre a los 4 a 6 meses, pero pueden manifestarse incluso más tarde.[53,54,55,56]; [57][Nivel de evidencia: 2A]; [58][Nivel de evidencia: 2C]; [59][Nivel de evidencia: 3iiiDi]; [60][Nivel de evidencia: 3iiiDii]; [12,61][Nivel de evidencia: 3iiiDiii] En un informe de 83 pacientes con astrocitomas de grado bajo, la pseudoprogresión fue más común tras las dosis de radiación superiores a 50,4 Gy (EBR) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,61; P = 0,16). También fue más común después de la radioterapia con protones que tras RTIM con fotones (CRI, 2,15; P = 0,048), quizás debido a los efectos aumentados en la vasculatura. Los pacientes con características histológicas pilocíticas tuvieron tasas más bajas de pseudoprogresión que aquellos con gliomas no pilocíticos de grado bajo (CRI, 0,47; P = 0,037). No hubo relación con el control general de la enfermedad.[52]

La radioterapia produce control radiográfico de la enfermedad a largo plazo en la mayoría de los niños con gliomas del quiasma y de la vía posterior; sin embargo, a pesar del control radiográfico, los resultados visuales son variables.

• En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se informó sobre los resultados de la agudeza visual a largo plazo tras la radioterapia. Para el ojo peor, la incidencia acumulada a 5 años de la disminución de la agudeza visual fue del 17,9 % y la mejora fue del 13,5 %. Para el ojo mejor, la incidencia acumulada a 5 años de la disminución de la agudeza visual fue del 11,5 % y la mejora del 10,6 %. Después de la radioterapia, la mayoría de los pacientes presentaron estabilización de la visión. El cambio visual después de la radioterapia tuvo mayor probabilidad de ocurrir en el transcurso de 2 años, lo cual respalda la importancia de las evaluaciones visuales durante este período.[62]
• Otro estudio de 38 pacientes (media de edad, 3 años; mediana de seguimiento, 8,5 años) con gliomas de vía óptica tratados entre 2000 y 2018 completó los datos anteriores sobre la preservación de la agudeza visual a largo plazo. Para pacientes tratados con radioterapia inicial (ya sea por adelantado o como primer rescate), las tasas de supervivencia sin ceguera fueron del 100 % a los 5 y 8 años. En comparación, las tasas de supervivencia sin ceguera fueron del 81 % a los 5 años y del 60 % a los 8 años para pacientes tratados de manera principal con quimioterapia.[63]
• Otras secuelas son: deterioro intelectual y endocrino, lesión cerebrovascular, muerte tardía, y el posible aumento del riesgo de tumores secundarios.[64,65,66]; [58][Nivel de evidencia: 2C] En un estudio poblacional se identificó la radioterapia como el factor de riesgo más significativo relacionado con mortalidad tardía, aunque es posible que los pacientes que recibieron radioterapia representen una población de mayor riesgo.[66]

Debido a que el tratamiento de los gliomas de grado bajo y los tumores glioneuronales irresecables es controvertido, el St. Jude Children's Research Hospital evaluó los factores de pronóstico negativo en 150 niños (mediana de edad, 8 años; intervalo, 1,2-20 años) a los que se trató con radioterapia y se hizo seguimiento durante una mediana de 11,4 años (intervalo, 0,24–29,4 años). El análisis de posicionamiento recursivo dio como resultado grupos de pronóstico de bajo y alto riesgo, con una tasa de SG a 10 años del 95,6 % (grupo de riesgo bajo) versus el 76,4 % (grupo de riesgo alto). Los tumores de riesgo bajo incluían astrocitoma pilocítico o ganglioglioma localizados fuera del mesencéfalo o del tálamo, mientras que los tumores de alto riesgo incluían astrocitoma difuso o tumores localizados en el mesencéfalo o el tálamo. Dentro del grupo de pacientes de riesgo alto, el retraso de la radioterapia (definido como después de al menos una línea de quimioterapia) se relacionó con una disminución de la SG.[67]

Los niños con NF1 a veces presentan un riesgo más alto de tumores secundarios causados por la radiación y morbilidad debida a cambios vasculares. La radioterapia y los alquilantes se usan como último recurso en estos pacientes por el riesgo teórico de efectos tóxicos neurológicos y segundas neoplasias malignas.[68]

Terapia dirigida

En los niños sintomáticos con astrocitomas subependimarios de células gigantes (ASCG), se ha estudiado el uso de fármacos inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (por ejemplo, everólimus y sirólimus).

Evidencia (tratamiento de los ASCG con inhibidores de mTOR):

1. En series pequeñas se observaron disminuciones significativas en el tamaño de estos tumores después de la administración de everólimus o sirólimus, a menudo eliminando la necesidad de cirugía.[69]; [70][Nivel de evidencia: 2C]; [71][Nivel de evidencia: 3iiDiv]; [72][Nivel de evidencia: 3iiiC]
2. En un estudio multicéntrico controlado con placebo de fase III en 117 pacientes se confirmaron estos resultados preliminares.[73][Nivel de evidencia: 1iDiv]
   • De los pacientes del grupo de everólimus, el 35 % presentó una reducción de por lo menos el 50 % en el tamaño de los ASCG en comparación con el grupo de placebo, que no presentó reducción.
3. En un estudio con pacientes que recibieron everólimus durante 5 años, se observaron los siguientes resultados:[74]
   • Reducción en el tamaño de la masa en alrededor del 50 % de los pacientes; en muchos casos, la reducción se mantuvo.
   • Estos pacientes también presentaron disminución en la frecuencia de convulsiones.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• ACNS1831 (NCT03871257) (A Study of the Drugs Selumetinib Versus Carboplatin/Vincristine in Patients With NF1 and Low-Grade Glioma): en este ensayo de fase III se investiga el uso de selumetinib y lo comparan con el tratamiento estándar de CV en pacientes con gliomas de grado bajo asociados con NF1, y evalúan la visión de los pacientes con gliomas de grado bajo en la vía óptica (nervios ópticos).
• ACNS1833 (NCT04166409) (A Study of the Drugs Selumetinib Versus Carboplatin and Vincristine in Patients With Low-Grade Glioma): este ensayo de fase III compara el efecto de selumetinib con el tratamiento estándar mediante carboplatino y vincristina para tratar a pacientes con glioma de grado bajo recién diagnosticado o sin tratamiento previo sin mutación BRAFV600E y que no está asociado con NF1 sistémica.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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58. Merchant TE, Conklin HM, Wu S, et al.: Late effects of conformal radiation therapy for pediatric patients with low-grade glioma: prospective evaluation of cognitive, endocrine, and hearing deficits. J Clin Oncol 27 (22): 3691-7, 2009.
59. Kano H, Niranjan A, Kondziolka D, et al.: Stereotactic radiosurgery for pilocytic astrocytomas part 2: outcomes in pediatric patients. J Neurooncol 95 (2): 219-29, 2009.
60. Hallemeier CL, Pollock BE, Schomberg PJ, et al.: Stereotactic radiosurgery for recurrent or unresectable pilocytic astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83 (1): 107-12, 2012.
61. Mansur DB, Rubin JB, Kidd EA, et al.: Radiation therapy for pilocytic astrocytomas of childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 79 (3): 829-34, 2011.
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63. Hanania AN, Paulino AC, Ludmir EB, et al.: Early radiotherapy preserves vision in sporadic optic pathway glioma. Cancer 127 (13): 2358-2367, 2021.
64. Jenkin D, Angyalfi S, Becker L, et al.: Optic glioma in children: surveillance, resection, or irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (2): 215-25, 1993.
65. Khafaga Y, Hassounah M, Kandil A, et al.: Optic gliomas: a retrospective analysis of 50 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (3): 807-12, 2003.
66. Krishnatry R, Zhukova N, Guerreiro Stucklin AS, et al.: Clinical and treatment factors determining long-term outcomes for adult survivors of childhood low-grade glioma: A population-based study. Cancer 122 (8): 1261-9, 2016.
67. Acharya S, Liu JF, Tatevossian RG, et al.: Risk stratification in pediatric low-grade glioma and glioneuronal tumor treated with radiation therapy: an integrated clinicopathologic and molecular analysis. Neuro Oncol 22 (8): 1203-1213, 2020.
68. Grill J, Couanet D, Cappelli C, et al.: Radiation-induced cerebral vasculopathy in children with neurofibromatosis and optic pathway glioma. Ann Neurol 45 (3): 393-6, 1999.
69. Franz DN, Agricola KD, Tudor CA, et al.: Everolimus for tumor recurrence after surgical resection for subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 28 (5): 602-7, 2013.
70. Krueger DA, Care MM, Holland K, et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med 363 (19): 1801-11, 2010.
71. Weidman DR, Pole JD, Bouffet E, et al.: Dose-level response rates of mTor inhibition in tuberous sclerosis complex (TSC) related subependymal giant cell astrocytoma (SEGA). Pediatr Blood Cancer 62 (10): 1754-60, 2015.
72. Franz DN, Leonard J, Tudor C, et al.: Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol 59 (3): 490-8, 2006.
73. Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 381 (9861): 125-32, 2013.
74. Franz DN, Agricola K, Mays M, et al.: Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma: 5-year final analysis. Ann Neurol 78 (6): 929-38, 2015.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo progresivos o recidivantes

Para determinar y poner en práctica una atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo infantiles.

En los niños con astrocitomas de grado bajo en la vía óptica, se deben tener en cuenta opciones de tratamiento para mejorar no solo la supervivencia, sino para estabilizar la función visual.[1,2]

Los astrocitomas infantiles de grado bajo a veces progresan o recidivan muchos años después del cuadro clínico inicial y el tratamiento.

Se debe diseñar un plan personalizado a partir de los siguientes aspectos:

• Edad del paciente.
• Localización del tumor.
• Tratamiento previo.

La enfermedad recidivante a menudo vuelve en el sitio del tumor primario, aunque se han documentado casos de enfermedad multifocal o con diseminación extensa a otros sitios intracraneales y a las leptomeninges medulares.[3,4] La mayoría de los niños con astrocitoma fibrilar difuso de grado bajo que recidivan, presentarán lesiones de grado bajo; sin embargo, es posible que presenten una trasformación a un tumor de grado más alto. Con frecuencia, las imágenes de vigilancia permiten identificar las recidivas asintomáticas.[5] En el momento de la recidiva, se indica una evaluación completa para determinar la extensión de la recaída.

Las opciones de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado bajo progresivos o recidivantes son las siguientes:

1. Segunda cirugía.
2. Radioterapia.
3. Quimioterapia.
4. Terapia dirigida con quimioterapia o sin esta.
5. Otras terapias dirigidas.

Segunda cirugía

Los pacientes con astrocitomas de grado bajo que recaen después de someterse a cirugía sola quizás sean aptos para otra resección quirúrgica.[6] Se debe personalizar la indicación para la intervención quirúrgica según los siguientes aspectos:

• Tipo de tumor inicial.
• Intervalo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión expansiva.
• Cuadro clínico.

La utilidad de la segunda cirugía se ve afectada por el sitio de la recidiva y la probabilidad de obtener una resección casi total o una resección macroscópica total sin lesión neurológica importante.[7]

Radioterapia

En esencia, la justificación para el uso de radioterapia es la misma cuando se utiliza como terapia de primera línea o en el momento de la recidiva (consultar la subsección de este sumario sobre Radioterapia, en la sección Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo). Si el niño nunca ha recibido radioterapia, la radioterapia local quizás sea una opción de tratamiento, aunque se puede considerar la quimioterapia en lugar de la radiación, según la edad del niño, la extensión y la ubicación del tumor.[8][Nivel de evidencia: 3iA]; [9][Nivel de evidencia: 3iiiDi]

Para los niños con gliomas de grado bajo en quienes se indica radioterapia, los abordajes de radioterapia conformada son eficaces y ofrecen la posibilidad de reducir los efectos tóxicos agudos y a largo plazo relacionados con esta modalidad de tratamiento.[10,11,12,13]

Quimioterapia

Si hay recidiva en un sitio irresecable, se debe considerar el uso de quimioterapia.

La quimioterapia quizás produzca un control relativo de la enfermedad a largo plazo.[14,15] La elección del régimen depende de si se usó antes quimioterapia. Es posible considerar numerosas opciones, como carboplatino y vincristina (CV); tioguanina, procarbazina, lomustina y vincristina (TPCV); vinblastina sola; temozolomida sola o temozolomida en combinación con carboplatino y vincristina.[14,15,16,17]

Terapia dirigida con quimioterapia o sin esta

También se observó actividad antitumoral del bevacizumab en combinación con irinotecán que, en algunos casos, además produjo mejoría clínica o visual.[18]

Evidencia (terapia dirigida [bevacizumab]):

1. En un estudio de fase II de bevacizumab e irinotecán para niños con gliomas de grado bajo recidivante, se observaron los siguientes resultados:[19]
   • Se observaron respuestas sostenidas a largo plazo en solo 2 pacientes (5,7 %).
   • La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 6 meses fue del 85,4 % (error estándar [EE] ± 5,96 %).
   • La tasa de SSP a 2 años fue de 47,8 % (EE ± 9,27 %).
2. En un estudio piloto de 14 pacientes con gliomas de grado bajo recidivantes, también se evaluó el uso de terapias a base de bevacizumab y se observaron los siguientes resultados:[20][Nivel de evidencia: 3iiDi]; [21][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
   • Se observaron respuestas objetivas en 12 pacientes (86 %).
   • Ningún paciente progresó durante el tratamiento (mediana de duración del tratamiento, 12 meses), pero 13 de 14 progresaron después de suspender el bevacizumab al cabo de una mediana de 5 meses.
3. El bevacizumab también se ha usado en niños con gliomas de grado bajo y crecimiento tumoral sintomático causado por radiación.[22,23]
   • El tratamiento con bevacizumab produjo mejora radiográfica (5 de 5 pacientes) y permitió el retiro de los corticoesteroides (4 de 4 pacientes).

Gracias a que se identificó que las mutaciones en BRAF son oncoiniciadoras en una proporción significativa de los gliomas de grado bajo, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos sobre la inhibición de varios elementos de esta vía molecular (por ejemplo, MEK y BRAF) y los resultados preliminares indican actividad importante. Mientras que los inhibidores de BRAF de primera generación como el vemurafenib y el dabrafenib son activos contra los tumores con la mutación BRAFV600E, están contraindicados para los tumores con fusiones del gen BRAF debido a la posibilidad de activación paradójica de la vía MAPK.[24,25]

Los estudios de inhibidores de BRAF y MEK incluyen los siguientes:

1. Para los pacientes con tumores que presentan mutaciones BRAFV600E, la investigación clínica se enfoca en la evaluación del uso de inhibidores de BRAF en combinación con inhibidores de MEK. Estas combinaciones están aprobadas para el tratamiento en adultos cuyo cáncer presenta mutaciones BRAFV600E y son más eficaces que los inhibidores de BRAF o los inhibidores de MEK en monoterapia.[26]
   • Los resultados del uso del dabrafenid (inhibidor de BRAFV600E) indican una reducción del 44 % en la tasa de respuesta general (1 respuesta completa y 13 respuestas parciales) según una revisión central en niños con gliomas de grado bajo con mutación BRAFV600 resistentes al tratamiento o recidivantes. La mediana de duración de la respuesta fue de 26 meses. El control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable) fue del 78 %. La terapia se toleró bien, aunque el 91 % de los pacientes presentaron algunos efectos secundarios como fatiga (34 %), exantema (31 %) y pirexia (28 %). De 32 pacientes, 9 presentaron efectos tóxicos de grado 3 a 4, 10 pacientes necesitaron modificaciones de la dosis, y 2 pacientes discontinuaron el tratamiento, entre ellos, 1 niño con coagulación intravascular diseminada e hipertensión. En este estudio pediátrico, no se encontraron casos de carcinoma de células escamosas de piel ni queratoacantoma.[27]
   • En los informes de casos también se documentó la actividad de los inhibidores de BRAF como el vemurafenib, y de los inhibidores de BRAF combinados con inhibidores de MEK para niños, adolescentes y adultos jóvenes con glioma de grado bajo que presentan la mutación BRAFV600.[28,29,30,31,32]
2. El inhibidor de MEK selumetinib está en estudio en un ensayo clínico de fase I/II para niños con gliomas de grado bajo (PBTC-029 [NCT01089101]).
   1. En el componente de fase I del ensayo PBTC-029 se observaron los siguientes resultados:[33]
      • El selumetinib se toleró en una dosis diaria de 25 mg/m².
      • Los efectos adversos más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron exantema, paroniquia y elevación de la creatina–fosfocinasa (CPK).
   2. El estrato 1 del componente de fase II del ensayo abarcó a los pacientes con alteraciones genómicas en BRAF.[34,35]
      • De 25 pacientes, 9 (36 %) alcanzaron una respuesta parcial, estas respuestas se presentaron en pacientes con mutación BRAFV600E y con fusiones del gen BRAF.
      • La tasa de SSP a 2 años fue del 70 % en los pacientes del estrato 1.
   3. El estrato 3 del componente de fase II del ensayo abarcó a los pacientes con glioma de grado bajo asociado con NF1.[35]
      • La tasa de supervivencia sin complicaciones a 2 años fue del 96 %.
      • De 25 pacientes, 10 (40 %) lograron respuestas parciales.

   Los efectos tóxicos más comunes en todos los estratos fueron aumentos de la CPK de grado 1 y 2, diarrea, hipoalbuminemia, elevación de la aspartato–aminotransferasa (AST) y exantema. Los efectos tóxicos de grado 3 y 4, aunque infrecuentes, fueron aumento de la CPK, exantema, neutropenia, emesis y paroniquia.

Otras terapias dirigidas

En una serie de 23 pacientes con gliomas de grado bajo recidivantes, el everólimus mostró eficacia relativamente baja, con una tasa de SSP a 2 años del 39 % y una tasa de supervivencia general del 93 %.[36] Un estudio complementario realizado por el Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium evaluó a 23 niños con NF1 y gliomas de grado bajo progresivos. De los 22 pacientes evaluados, 15 mostraron una respuesta parcial o estabilización del tumor y, de estos, 10 se mantuvieron libres de progresión durante una mediana de seguimiento de 33 meses.[37]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• ACNS1931 (NCT04576117) (A Study to Compare Treatment With the Drug Selumetinib Alone Versus Selumetinib and Vinblastine in Patients With Recurrent or Progressive Low-Grade Glioma): este ensayo de fase III investiga cuál es la mejor dosis de vinblastina en combinación con selumetinib, así como el beneficio de añadir vinblastina a selumetinib en comparación con selumetinib solo, en el tratamiento de niños y adultos jóvenes con glioma de grado bajo progresivo o recidivante.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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10. Merchant TE, Conklin HM, Wu S, et al.: Late effects of conformal radiation therapy for pediatric patients with low-grade glioma: prospective evaluation of cognitive, endocrine, and hearing deficits. J Clin Oncol 27 (22): 3691-7, 2009.
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34. Fangusaro JR, Onar-Thomas A, Young-Poussaint T, et al.: A phase II prospective study of selumetinib in children with recurrent or refractory low-grade glioma (LGG): a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. [Abstract] J Clin Oncol 35 (Suppl 15): A-10504, 2017. Also available online. Last accessed February 1, 2022.
35. Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al.: Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 20 (7): 1011-1022, 2019.
36. Wright KD, Yao X, London WB, et al.: A POETIC Phase II study of continuous oral everolimus in recurrent, radiographically progressive pediatric low-grade glioma. Pediatr Blood Cancer 68 (2): e28787, 2021.
37. Ullrich NJ, Prabhu SP, Reddy AT, et al.: A phase II study of continuous oral mTOR inhibitor everolimus for recurrent, radiographic-progressive neurofibromatosis type 1-associated pediatric low-grade glioma: a Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium study. Neuro Oncol 22 (10): 1527-1535, 2020.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto

Para determinar y poner en práctica la atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo infantiles.

Los desenlaces de los gliomas de grado alto en los niños suelen ser más favorables que en los adultos. No está claro si esta diferencia se debe a variaciones biológicas en las características tumorales, las terapias que se administran, la resecabilidad del tumor u otros factores.

El tratamiento en niños y adultos con astrocitoma supratentorial de grado alto incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Las opciones de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado alto recién diagnosticados son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Terapia adyuvante.
   • Radioterapia.
   • Quimioterapia.

Cirugía

La capacidad de obtener una resección completa se relaciona con un pronóstico más favorable.[1,2] En los pacientes tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia a base de nitrosourea (lomustina), la supervivencia sin progresión a 5 años fue del 19 % (±3 %); la tasa de supervivencia fue del 40 % en aquellos que se sometieron a una resección completa.[3] De manera similar, en un ensayo de quimiorradioterapia y quimioterapia adyuvante, además de ácido valproico, la tasa general de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 13 % pero, en los niños que se sometieron a resección completa del tumor, la tasa de SSC fue del 48 %.[4][Nivel de evidencia: 2A]

Terapia adyuvante

Radioterapia

La radioterapia se administra de forma rutinaria dirigida a un campo que abarque el tumor completo. La dosis de radioterapia dirigida al lecho tumoral suele ser de por lo menos 54 Gy. A pesar de esta terapia, las tasas de supervivencia general (SG) continúan siendo precarias. De modo similar, se observa una supervivencia precaria en los niños con neoplasias primarias en la médula espinal y en aquellos con gliomas de grado alto en el tálamo (es decir, gliomas difusos de la línea media y tumores con mutación H3 K27M) que reciben radioterapia.[5,6]; [7,8][Nivel de evidencia: 3iiiA]

Quimioterapia

Los niños con glioblastoma tratados en un ensayo aleatorizado prospectivo con lomustina, vincristina y prednisona adyuvantes presentaron un pronóstico más favorable que quienes recibieron radioterapia sola.[9] Además, los niños que recibieron lomustina y temozolomida para los tumores con resección subtotal, en especial, glioblastoma con sobreexpresión de O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT), presentaron un pronóstico un poco mejor.[10] Los pacientes con mutaciones en IDH1 presentaron una tasa de SG a 1 año mejorada (100 %) cuando se compararon con los tumores que exhibían un IDH1 natural (tasa de SG a 1 año, 81 %), lo que resalta la posible repercusión de las características biológicas subyacentes.[11]

La administración de temozolomida para tratar el glioblastoma se investigó inicialmente en adultos. En esta población, la adición de temozolomida durante la radioterapia y después de esta mejoró la SSC a 2 años en comparación con la radioterapia sola. Los pacientes adultos de glioblastoma con metilación del promotor MGMT se beneficiaron de la temozolomida, mientras que aquellos sin metilación del promotor MGMT no se beneficiaron de la temozolomida.[12,13] La función de la temozolomida administrada de manera simultánea con radioterapia en los niños con glioma supratentorial de grado alto es comparable con el resultado observado en los niños que reciben terapia a base de nitrosourea [14] y también se observa una ventaja de SSC para los niños sin sobreexpresión de MGMT.

La administración de bevacizumab adyuvante luego de la radioterapia no prolonga la SG ni la supervivencia sin progresión de los pacientes pediátricos con diagnóstico reciente de gliomas de grado alto.[15]

Los niños menores quizás se beneficien de la quimioterapia o de la consolidación con dosis altas de quimioterapia porque esto difiere o modifica la necesidad de radioterapia, y en algunos casos la evita.[16,17,18]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children's Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ACNS1723 (NCT03919071) (Dabrafenib Combined With Trametinib After Radiation Therapy in Treating Patients With Newly-Diagnosed High-Grade Glioma): en este ensayo de fase II se investiga el uso de una combinación de dabrafenib y trametinib después de la radioterapia en niños y adultos jóvenes con gliomas de grado alto que tienen una mutación BRAFV600.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Wisoff JH, Boyett JM, Berger MS, et al.: Current neurosurgical management and the impact of the extent of resection in the treatment of malignant gliomas of childhood: a report of the Children's Cancer Group trial no. CCG-945. J Neurosurg 89 (1): 52-9, 1998.
2. Yang T, Temkin N, Barber J, et al.: Gross total resection correlates with long-term survival in pediatric patients with glioblastoma. World Neurosurg 79 (3-4): 537-44, 2013 Mar-Apr.
3. Fouladi M, Hunt DL, Pollack IF, et al.: Outcome of children with centrally reviewed low-grade gliomas treated with chemotherapy with or without radiotherapy on Children's Cancer Group high-grade glioma study CCG-945. Cancer 98 (6): 1243-52, 2003.
4. Wolff JE, Driever PH, Erdlenbruch B, et al.: Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol. Cancer 116 (3): 705-12, 2010.
5. Kramm CM, Butenhoff S, Rausche U, et al.: Thalamic high-grade gliomas in children: a distinct clinical subset? Neuro Oncol 13 (6): 680-9, 2011.
6. Tendulkar RD, Pai Panandiker AS, Wu S, et al.: Irradiation of pediatric high-grade spinal cord tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78 (5): 1451-6, 2010.
7. Wolff B, Ng A, Roth D, et al.: Pediatric high grade glioma of the spinal cord: results of the HIT-GBM database. J Neurooncol 107 (1): 139-46, 2012.
8. Ononiwu C, Mehta V, Bettegowda C, et al.: Pediatric spinal glioblastoma multiforme: current treatment strategies and possible predictors of survival. Childs Nerv Syst 28 (5): 715-20, 2012.
9. Sposto R, Ertel IJ, Jenkin RD, et al.: The effectiveness of chemotherapy for treatment of high grade astrocytoma in children: results of a randomized trial. A report from the Childrens Cancer Study Group. J Neurooncol 7 (2): 165-77, 1989.
10. Jakacki RI, Cohen KJ, Buxton A, et al.: Phase 2 study of concurrent radiotherapy and temozolomide followed by temozolomide and lomustine in the treatment of children with high-grade glioma: a report of the Children's Oncology Group ACNS0423 study. Neuro Oncol 18 (10): 1442-50, 2016.
11. Pollack IF, Hamilton RL, Sobol RW, et al.: IDH1 mutations are common in malignant gliomas arising in adolescents: a report from the Children's Oncology Group. Childs Nerv Syst 27 (1): 87-94, 2011.
12. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352 (10): 987-96, 2005.
13. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al.: MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352 (10): 997-1003, 2005.
14. Cohen KJ, Pollack IF, Zhou T, et al.: Temozolomide in the treatment of high-grade gliomas in children: a report from the Children's Oncology Group. Neuro Oncol 13 (3): 317-23, 2011.
15. Grill J, Massimino M, Bouffet E, et al.: Phase II, Open-Label, Randomized, Multicenter Trial (HERBY) of Bevacizumab in Pediatric Patients With Newly Diagnosed High-Grade Glioma. J Clin Oncol 36 (10): 951-958, 2018.
16. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al.: Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 328 (24): 1725-31, 1993.
17. Dufour C, Grill J, Lellouch-Tubiana A, et al.: High-grade glioma in children under 5 years of age: a chemotherapy only approach with the BBSFOP protocol. Eur J Cancer 42 (17): 2939-45, 2006.
18. Espinoza JC, Haley K, Patel N, et al.: Outcome of young children with high-grade glioma treated with irradiation-avoiding intensive chemotherapy regimens: Final report of the Head Start II and III trials. Pediatr Blood Cancer 63 (10): 1806-13, 2016.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes

Para determinar y poner en práctica la atención óptima, el tratamiento a menudo está a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores de encéfalo infantiles.

La mayoría de los pacientes con astrocitomas o gliomas de grado alto con el tiempo presentarán recidiva tumoral. Las recidivas suelen ocurrir durante los primeros 3 años del diagnóstico inicial, pero algunos pacientes presentan recidivas muchos años después del tratamiento inicial. La enfermedad puede recidivar en el sitio del tumor primario, en el margen del lecho de la resección o la radiación, o en sitios no adyacentes en el sistema nervioso central. La recaída sistémica es infrecuente.

En el momento de la recidiva, se indica una evaluación completa de la extensión de la recaída para todos los tumores malignos. Es posible que sea necesaria una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como los tumores secundarios y la necrosis cerebral causada por el tratamiento a veces son clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral.

Las opciones de tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre.[1]
3. Radioterapia.
4. Terapia dirigida con un inhibidor de BRAF, para los pacientes con mutación BRAFV600E.[2]
5. Inmunoterapia.

Cirugía

La utilidad de una intervención quirúrgica se debe personalizar a partir de los siguientes aspectos:

• Tipo de tumor inicial.
• Intervalo entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión expansiva.
• Localización del tumor recidivante.
• Consideraciones terapéuticas según la necesidad de tejido tumoral fresco o para administrar tratamiento en el lecho quirúrgico.

Dosis altas de quimioterapia con trasplante de células madre

Las dosis altas de quimioterapia mielosupresora con trasplante de células madre hematopoyéticas son eficaces en un subgrupo de pacientes con enfermedad residual mínima en el momento de la recidiva.[1][Nivel de evidencia: 3iiiA] Sin embargo, en los ensayos clínicos anteriores se probaron varias combinaciones de quimioterapia dirigida y no se logró comprobar beneficios convincentes para los participantes.[3,4,5]

Radioterapia

La radioterapia es apropiada para los pacientes que no la recibieron antes. Las dosis y los volúmenes de radiación son similares a los que se usan para pacientes con diagnóstico nuevo. En general, esto se limita para los niños pequeños tratados al inicio con estrategias sin radioterapia.

Se ha utilizado reirradiación para los pacientes irradiados antes, pero son escasos los datos que corroboran un beneficio. Se puede considerar el uso de la radiocirugía estereotáctica (RCE) o la radioterapia estereotáctica (RTE) con técnicas que emplean radioterapia hipofraccionada o tamaños de fracción estándar. Para lesiones delimitadas de volumen bajo, la RCE permite evitar la irradiación a la mayor cantidad de tejido normal. Para lesiones más invasoras la radioterapia fraccionada quizás sea mejor para no dañar el tejido normal.[6]

Terapia dirigida

Las dianas moleculares para los gliomas de grado alto recidivantes son limitadas. Las mutaciones BRAFV600E se presentan en un subgrupo pequeño de estos pacientes, y un pequeño número de casos respondieron bien a los inhibidores de BRAF.

En un informe de caso se documentó una respuesta completa con el inhibidor de BRAF vemurafenib en un paciente con glioblastoma que exhibía una mutación BRAFV600.[7] En un estudio de fase I publicado como resumen, se notificó que entre 8 niños con gliomas de grado alto progresivos con mutación BRAFV600E tratados con dabrafenib se lograron 3 respuestas completas, 3 respuestas parciales y 2 remisiones de la enfermedad progresiva.[8]

Un porcentaje pequeño de niños con gliomas de grado alto tienen fusiones génicas que afectan tirosinas cinasas (por ejemplo, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 y MET).[9,10] Las fusiones génicas de cinasas explican un porcentaje elevado de casos entre los niños menores de 1 año, pero se pueden presentar en niños de todas las edades. En informes de casos se han notificado respuestas a los inhibidores de cinasas en pacientes con gliomas de grado alto recidivantes o resistentes al tratamiento que exhiben estas fusiones génicas.[11,12]

Inmunoterapia

En numerosos estudios se investigan diversas estrategias de inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control, los virus oncolíticos y otras estrategias inmunomoduladoras. No se ha comprobado la utilidad de estas estrategias en el tratamiento de pacientes con astrocitomas infantiles de grado alto recidivantes, y solo hay evidencia preliminar de actividad en algunos entornos.[13]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

En la actualidad se estudia la función de la inhibición de los puntos de control inmunitario en el tratamiento de los niños con astrocitoma de grado alto recidivante. Los niños con deficiencia bialélica en la reparación de errores de emparejamiento presentan una carga mutacional muy alta con expresión de neoantígenos, lo que acarrea riesgo de varios tipos de cáncer; entre ellos, neoplasias hematológicas, cánceres gastrointestinales y tumores de encéfalo. La carga mutacional alta y de neoantígenos se ha correlacionado con mejora de la respuesta a la inhibición de los puntos de control inmunitario. En los primeros informes de casos, se observaron respuestas clínicas y radiográficas en los niños tratados con un inhibidor anti–muerte programada-1 (anti–PD-1).[14]

Los pacientes en quienes fracasa el tratamiento inicial, quizás se beneficien de tratamiento adicional, incluso de la participación en ensayos clínicos de abordajes terapéuticos nuevos.[15] Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children's Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Finlay JL, Dhall G, Boyett JM, et al.: Myeloablative chemotherapy with autologous bone marrow rescue in children and adolescents with recurrent malignant astrocytoma: outcome compared with conventional chemotherapy: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 806-11, 2008.
2. Hargrave DR, Moreno L, Broniscer A, et al.: Dabrafenib in pediatric patients with BRAF V600–positive high-grade glioma (HGG). [Abstract] J Clin Oncol 36 (Suppl 15): A-10505, 2018. Also available online. Last accessed February 1, 2022.
3. Fouladi M, Nicholson HS, Zhou T, et al.: A phase II study of the farnesyl transferase inhibitor, tipifarnib, in children with recurrent or progressive high-grade glioma, medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumor, or brainstem glioma: a Children's Oncology Group study. Cancer 110 (11): 2535-41, 2007.
4. Nicholson HS, Kretschmar CS, Krailo M, et al.: Phase 2 study of temozolomide in children and adolescents with recurrent central nervous system tumors: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 110 (7): 1542-50, 2007.
5. Wetmore C, Daryani VM, Billups CA, et al.: Phase II evaluation of sunitinib in the treatment of recurrent or refractory high-grade glioma or ependymoma in children: a children's Oncology Group Study ACNS1021. Cancer Med 5 (7): 1416-24, 2016.
6. Tsang DS, Oliveira C, Bouffet E, et al.: Repeat irradiation for children with supratentorial high-grade glioma. Pediatr Blood Cancer 66 (9): e27881, 2019.
7. Robinson GW, Orr BA, Gajjar A: Complete clinical regression of a BRAF V600E-mutant pediatric glioblastoma multiforme after BRAF inhibitor therapy. BMC Cancer 14: 258, 2014.
8. Kieran MW, Hargrave DR, Cohen KJ, et al.: Phase 1 study of dabrafenib in pediatric patients (pts) with relapsed or refractory BRAF V600E high- and low-grade gliomas (HGG, LGG), Langerhans cell histiocytosis (LCH), and other solid tumors (OST). [Abstract] J Clin Oncol 33 (15 Suppl): A-10004, 2015.
9. Torre M, Vasudevaraja V, Serrano J, et al.: Molecular and clinicopathologic features of gliomas harboring NTRK fusions. Acta Neuropathol Commun 8 (1): 107, 2020.
10. Clarke M, Mackay A, Ismer B, et al.: Infant High-Grade Gliomas Comprise Multiple Subgroups Characterized by Novel Targetable Gene Fusions and Favorable Outcomes. Cancer Discov 10 (7): 942-963, 2020.
11. Ziegler DS, Wong M, Mayoh C, et al.: Brief Report: Potent clinical and radiological response to larotrectinib in TRK fusion-driven high-grade glioma. Br J Cancer 119 (6): 693-696, 2018.
12. Desai AV, Robinson GW, Basu EM, et al.: Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. [Abstract] J Clin Oncol 38 (Suppl 15): A-107, 2020. Also available online. Last accessed February 1, 2022.
13. Friedman GK, Johnston JM, Bag AK, et al.: Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas. N Engl J Med 384 (17): 1613-1622, 2021.
14. Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al.: Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol 34 (19): 2206-11, 2016.
15. Warren KE, Gururangan S, Geyer JR, et al.: A phase II study of O6-benzylguanine and temozolomide in pediatric patients with recurrent or progressive high-grade gliomas and brainstem gliomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium study. J Neurooncol 106 (3): 643-9, 2012.

Modificaciones a este sumario (08 / 25 / 2022)

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Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
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Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los astrocitomas infantiles son:

• Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Roger J. Packer, MD (Children's National Hospital)
• D. Williams Parsons, MD, PhD
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-astrocitomas-infantiles-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2022-08-25