Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos que afectan múltiples órganos endocrinos.[1] Estos cambios incluyen hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas.

Hay dos tipos principales de síndromes de NEM:

• Tipo 1.
• Tipo 2.
  • Tipo 2A.
    • Carcinoma de tiroides medular familiar.
  • Tipo 2B.

(Para obtener más información en inglés sobre los síndromes de NEM, consultar el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

Referencias:

1. de Krijger RR: Endocrine tumor syndromes in infancy and childhood. Endocr Pathol 15 (3): 223-6, 2004.

Cuadro clínico inicial, evaluación diagnóstica y características moleculares

Las alteraciones clínicas y genéticas más destacadas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) se describen en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Síndromes de neoplasia endocrina múltiple con las alteraciones clínicas y genéticas relacionadas

Síndrome	Características clínicas y tipo de tumor		Alteraciones genéticas
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) (síndrome de Wermer)[1]	Paratiroides		11q13 (genMEN1)
	Islotes pancreáticos:	Gastrinoma	11q13 (genMEN1)
		Insulinoma
		Glucagonoma
		Vipoma
	Hipófisis:	Prolactinoma	11q13 (genMEN1)
		Somatotrofinoma
		Corticotropinoma
	Otros tumores relacionados (menos frecuentes):	Tumores carcinoides: bronquial y tímico	11q13 (genMEN1)
		Corticosuprarrenal
		Lipoma
		Angiofibroma
		Colagenoma
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (NEM2A) (síndrome de Sipple)	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (genRET)
	Feocromocitoma
	Paratiroides
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B (NEM2B)	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (genRET)
	Feocromocitoma
	Neuromas mucosos
	Ganglioneuromatosis intestinal
	Constitución marfanoide

• Síndrome de NEM1 (síndrome de Wermer): el síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en la paratiroides, los islotes pancreáticos y la adenohipófisis. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando se presentan dos tumores endocrinos descritos en el Cuadro 1.

  En un estudio se documentaron los síntomas iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[2] Cabe anotar que la mayoría de los pacientes presentaban un síndrome de NEM1 familiar y se vigilaron siguiendo un protocolo de exámenes de detección internacional.

  1. Hiperparatiroidismo primario. Es la manifestación más común, se encontró en el 75 % de los pacientes, por lo general solo en aquellos con anormalidades biológicas. El diagnóstico de un hiperparatiroidismo primario fuera del ámbito de un programa de detección es muy infrecuente, la mayoría de los casos presentan nefrolitiasis lo que debe llevar al médico a sospechar la presencia del síndrome de NEM1.[2,3]
  2. Adenomas hipofisarios. Se encontraron adenomas hipofisarios en el 34 % de los pacientes, en su mayoría de sexo femenino mayores de 10 años que a menudo eran sintomáticas.[2]
  3. Tumores neuroendocrinos de páncreas. Se encontraron tumores neuroendocrinos de páncreas en el 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumor de páncreas no secretor y síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se presentó antes de los 5 años.[2]
  4. Tumores malignos. Se presentaron tumores malignos en 4 pacientes (2 carcinomas suprarrenales, 1 gastrinoma y 1 carcinoma tímico). El paciente de carcinoma tímico murió antes de los 21 años por una enfermedad de progresión rápida.

  Se encuentran mutaciones de la línea germinal en el gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 en el 70 % al 90 % de los pacientes; sin embargo, a menudo también se observa inactivación de este gen en tumores esporádicos.[4] Las pruebas de mutaciones se combinan con los exámenes de detección clínica para los pacientes y las familias con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[5]

  Las recomendaciones de las guías de práctica clínica indican que los exámenes de detección para los pacientes con síndrome de NEM1 comiencen a los 5 años y que continúen el resto de la vida. El número de análisis y pruebas bioquímicas para la detección son específicos de la edad e incluyen mediciones anuales en suero de calcio, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina e IGF-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[6,7,8]

• Síndromes de NEM de tipo 2A (NEM2A) y 2B (NEM2B):

  Una mutación activadora de la línea germinal en el oncogén RET (receptor tirosina cinasa) del cromosoma 10q11.2 es responsable de la multiplicación celular descontrolada en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes NEM2A y NEM2B.[9,10,11] En el Cuadro 2 se describen las características clínicas de los síndromes de NEM2A y NEM2B.

  • Síndrome de NEM2A: este síndrome se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 1) en una persona o en familiares cercanos.[12] Las mutaciones en RET de estos pacientes se suelen limitar a los exones 10 y 11.
    • Carcinoma de tiroides medular familiar: este tipo de cáncer se diagnostica en familias con carcinoma de tiroides medular en ausencia de feocromocitoma, adenoma o hiperplasia de paratiroides. Las mutaciones en RET en los exones 10, 11, 13 y 14 explican la mayoría de los casos.

      En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditario separado de los síndromes de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante del síndrome de NEM2A, para incluir a familias que presentan cáncer de tiroides medular que cumplen con los criterios originales para una enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias que abarquen por lo menos 2 generaciones que tengan entre 2 a 10 miembros con mutaciones de la línea germinal en RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con mutaciones de la línea germinal en RET; y personas solas con una mutación de la línea germinal en RET.[13,14]

  • Síndrome de NEM2B: este síndrome se caracteriza por carcinomas de tiroides medular, hiperplasias de paratiroides, adenomas, feocromocitomas, neuromas mucosos y ganglioneuromas.[12,15,16] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son muy malignos. Más del 95 % de las mutaciones en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación de los receptores.[17] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielinizadas en la córnea, rasgos faciales característicos con labios grandes, y una constitución física marfanoide asténica.

    Se puede utilizar una prueba de estimulación con pentagastrina para detectar un carcinoma de tiroides medular en estos pacientes, aunque el tratamiento se conduce sobre todo a partir de los resultados del análisis genético de las mutaciones en RET.[14,17]

  En un análisis retrospectivo se identificaron 167 niños con mutaciones en RET sometidos a tiroidectomía profiláctica; este grupo abarcó a 109 pacientes sin disección ganglionar central simultánea y 58 pacientes con disección ganglionar central simultánea. Los niños se clasificaron en grupos de riesgo a partir del tipo específico de mutación en RET (para obtener más información, consultar el Cuadro 1 en el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).[18]

  • En la categoría de riesgo más alto, se encontró carcinoma de tiroides en 5 de 6 niños (83 %) de 3 años o menos.
  • En la categoría de riesgo alto, se encontró carcinoma de tiroides medular en 6 de 20 niños (30 %) de 3 años o menos, 16 de 36 niños (44 %) de 4 a 6 años, y 11 de 16 niños (69 %) de 7 a 12 años (P = 0,081).
  • En la categoría de riesgo moderado, se encontró carcinoma de tiroides medular en 1 de 9 niños (11 %) de 3 años o menos, 1 de 26 niños (4 %) de 4 a 6 años, 3 de 26 niños (12 %) de 7 a 12 años, y 7 de 16 niños (44 %) de 13 a 18 años (P = 0,006).

  Se publicaron directrices sobre las pruebas genéticas de los pacientes en quienes se sospecha el síndrome de NEM2, y las correlaciones entre el tipo de mutación y el grado de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[14,19]

Cuadro 2. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2^a

Subtipo de NEM2	Carcinoma de tiroides medular	Feocromocitoma	Enfermedad paratiroidea
NEM2 = síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2.
a Fuentes: de Krijger,[20]Waguespack et al.,[14]Brauckhoff et al.,[16]and Eng et al.[21]
Síndrome de NEM2A	95 %	50 %	20 a 30 %
Síndrome de NEM2B	100 %	50 %	Poco frecuente

Referencias:

1. Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia--syndromes of the twentieth century. J Clin Endocrinol Metab 83 (8): 2617-20, 1998.
2. Goudet P, Dalac A, Le Bras M, et al.: MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab 100 (4): 1568-77, 2015.
3. Romero Arenas MA, Morris LF, Rich TA, et al.: Preoperative multiple endocrine neoplasia type 1 diagnosis improves the surgical outcomes of pediatric patients with primary hyperparathyroidism. J Pediatr Surg 49 (4): 546-50, 2014.
4. Farnebo F, Teh BT, Kytölä S, et al.: Alterations of the MEN1 gene in sporadic parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 83 (8): 2627-30, 1998.
5. Field M, Shanley S, Kirk J: Inherited cancer susceptibility syndromes in paediatric practice. J Paediatr Child Health 43 (4): 219-29, 2007.
6. Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 24 (3): 355-70, 2010.
7. Vannucci L, Marini F, Giusti F, et al.: MEN1 in children and adolescents: Data from patients of a regional referral center for hereditary endocrine tumors. Endocrine 59 (2): 438-448, 2018.
8. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al.: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97 (9): 2990-3011, 2012.
9. Sanso GE, Domene HM, Garcia R, et al.: Very early detection of RET proto-oncogene mutation is crucial for preventive thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2 children: presence of C-cell malignant disease in asymptomatic carriers. Cancer 94 (2): 323-30, 2002.
10. Alsanea O, Clark OH: Familial thyroid cancer. Curr Opin Oncol 13 (1): 44-51, 2001.
11. Fitze G: Management of patients with hereditary medullary thyroid carcinoma. Eur J Pediatr Surg 14 (6): 375-83, 2004.
12. Puñales MK, da Rocha AP, Meotti C, et al.: Clinical and oncological features of children and young adults with multiple endocrine neoplasia type 2A. Thyroid 18 (12): 1261-8, 2008.
13. Wells SA, Asa SL, Dralle H, et al.: Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25 (6): 567-610, 2015.
14. Waguespack SG, Rich TA, Perrier ND, et al.: Management of medullary thyroid carcinoma and MEN2 syndromes in childhood. Nat Rev Endocrinol 7 (10): 596-607, 2011.
15. Skinner MA, DeBenedetti MK, Moley JF, et al.: Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. J Pediatr Surg 31 (1): 177-81; discussion 181-2, 1996.
16. Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, et al.: Multiple endocrine neoplasia 2B syndrome due to codon 918 mutation: clinical manifestation and course in early and late onset disease. World J Surg 28 (12): 1305-11, 2004.
17. Sakorafas GH, Friess H, Peros G: The genetic basis of hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endocr Relat Cancer 15 (4): 871-84, 2008.
18. Machens A, Elwerr M, Lorenz K, et al.: Long-term outcome of prophylactic thyroidectomy in children carrying RET germline mutations. Br J Surg 105 (2): e150-e157, 2018.
19. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al.: Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 19 (6): 565-612, 2009.
20. de Krijger RR: Endocrine tumor syndromes in infancy and childhood. Endocr Pathol 15 (3): 223-6, 2004.
21. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al.: The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 276 (19): 1575-9, 1996.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

El cáncer infantil es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[4] En la Rare Diseases Act of 2002 de los Estados Unidos, se define una enfermedad rara como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas. Representan hasta el 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor del 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.[5,6] Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor raro en la niñez no es uniforme entre los grupos internacionales:

• En una iniciativa conjunta de la European Union Joint Action on Rare Cancers y el European Cooperative Study Group for Rare Pediatric Cancers se estimó que el 11 % de todos los cánceres en pacientes menores de 20 años se podrían clasificar como muy raros. Este grupo de consenso definió los cánceres muy raros como los cánceres con incidencia anual inferior a 2 casos por millón de personas. Sin embargo, también se incluyen en este grupo de tumores muy raros otros 3 tipos histológicos (carcinoma de tiroides, melanoma y cáncer de testículo) con incidencias superiores a 2 casos por millón de personas, porque se cuenta con poco conocimiento y experiencia sobre el tratamiento de estos tumores.[7]
• El Children's Oncology Group define los cánceres raros en la niñez según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen el cáncer de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, el carcinoma de corteza suprarrenal, el carcinoma de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, etc.).[8] Estos cánceres representan casi el 4 % de aquellos diagnosticados en niños de 0 a 14 años, en comparación con casi el 20 % de los cánceres diagnosticados en adolescentes de 15 a 19 años.[9]

  La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cáncer de tiroides, mientras que otros tipos de cáncer solo representan el 1,3 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y el 5,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por el número bajo de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed June 7, 2022.
3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr.
5. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017.
6. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017.
7. Ferrari A, Brecht IB, Gatta G, et al.: Defining and listing very rare cancers of paediatric age: consensus of the Joint Action on Rare Cancers in cooperation with the European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors. Eur J Cancer 110: 120-126, 2019.
8. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.
9. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed May 25, 2022.

Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles

Las opciones de tratamiento para los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) infantiles, según el tipo, son las siguientes:

1. Síndrome de NEM1: el tratamiento de los pacientes con síndrome de NEM1 se basa en el tipo de tumor. El desenlace para los pacientes con síndrome de NEM1 por lo general es bueno si se logra administrar un tratamiento adecuado para los tumores de paratiroides, páncreas e hipófisis.

   Para los pacientes que presentan hiperparatiroidismo y síndrome de NEM1, el abordaje estándar son las pruebas genéticas y el tratamiento con resección cervical de por lo menos tres glándulas paratiroideas y timectomía transcervical.[1] (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Interventions en el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

2. Síndromes de NEM2: el tratamiento del cáncer de tiroides medular en niños de familias que tienen síndromes de NEM2 se basa en la detección presintomática de la mutación en el protooncogén RET responsable de la enfermedad.
   • Síndrome de NEM2A: para los niños con síndrome de NEM2A, por lo general se realiza una tiroidectomía alrededor de los 5 años o después, cuando se identifica la mutación.[2,3,4,5,6,7] El desenlace para los pacientes de síndrome de NEM2A por lo general también es bueno, aunque existe la posibilidad de recidiva del carcinoma de tiroides medular y del feocromocitoma.[8,9,10] En un análisis retrospectivo se identificaron 262 pacientes con síndrome de NEM2A.[11] La mediana de edad de la cohorte fue de 42 años y osciló entre 6 y 86 años. No hubo correlación entre la mutación específica en RET identificada y el riesgo de metástasis a distancia. La edad temprana en el momento del diagnóstico aumentó el riesgo de metástasis a distancia.

     Los familiares de los pacientes de síndrome de NEM2A se someten a pruebas genéticas en la niñez temprana, antes de los 5 años. Los portadores se someten a tiroidectomía total, como se describió antes, con autotrasplante de una glándula paratiroidea a cierta edad.[12,13,14,15]

   • Síndrome de NEM2B: debido al aumento de la gravedad del carcinoma de tiroides medular en los niños con NEM2B y en aquellos con mutaciones en los codones 883, 918 y 922, se recomienda que estos niños se sometan a una tiroidectomía profiláctica durante la primera infancia.[3,16,17]; [18][Nivel de evidencia: 3iiiDii] Los pacientes con síndrome de NEM2B tienen un desenlace más precario sobre todo debido a un carcinoma de tiroides medular más maligno. La tiroidectomía profiláctica ofrece la posibilidad de mejorar el desenlace para los pacientes con síndrome de NEM2B.[19]

     En una revisión de 38 pacientes con NEM2B confirmado mediante pruebas genéticas en los Institutos Nacionales de Salud, se identificó a 8 pacientes que presentaron feocromocitoma durante el seguimiento.[20] El feocromocitoma se diagnosticó en el momento de una media de edad de 15,2 años (±4,6 años; intervalo, 10–25 años) y al cabo de un período medio de 4 años (±3,3 años) después del diagnóstico de NEM2B. Solo en una paciente se diagnosticó el feocromocitoma como la primera manifestación de NEM2B luego de que exhibiera hipertensión y amenorrea secundaria. El paciente más joven con feocromocitoma en esta cohorte fue un niño asintomático de 10 años. Los autores de este estudio creen que las pautas actuales para comenzar con los exámenes de detección del feocromocitoma a los 11 años son apropiadas.

   La cirugía para extirpar toda la tiroides es el procedimiento recomendado para el tratamiento quirúrgico del cáncer de tiroides medular en los niños porque hay una incidencia alta de enfermedad bilateral.

   En un pequeño porcentaje de casos, la enfermedad de Hirschsprung se relacionó con la aparición de tumores neuroendocrinos como el carcinoma de tiroides medular. Se han detectado mutaciones inactivadoras de la línea germinal en RET hasta en el 50 % de los pacientes con enfermedad de Hirschsprung familiar y, con menos frecuencia, en los pacientes con la forma esporádica.[21,22,23] Se notifica con poca frecuencia la cosegregación del fenotipo de la enfermedad de Hirschsprung y el carcinoma de tiroides medular, pero estas personas suelen tener una mutación en el exón 10 de RET. En los pacientes con enfermedad de Hirschsprung se hace un examen de detección para mutaciones en el exón 10 de RET; si se descubre esta mutación, se debe contemplar una tiroidectomía profiláctica.[23,24,25]

   (Para obtener más información en inglés sobre los síndromes de NEM2A y NEM2B, consultar el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

Vandetanib (inhibidor de cinasas). En un ensayo aleatorizado de fase III con pacientes adultos de carcinoma de tiroides medular irresecable localmente avanzado o metastásico, hereditario o esporádico, tratados con vandetanib (un inhibidor selectivo de RET, del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial y del receptor del factor de crecimiento epidérmico) o un placebo, la administración de vandetanib se relacionó con mejoras significativas en la supervivencia sin progresión (SSP), la tasa de respuesta, las tasas de control de la enfermedad y la respuesta bioquímica.[26] En un ensayo en fase I/II, se trató con vandetanib a niños con carcinoma de tiroides medular localmente avanzado o metastásico. De los 16 pacientes, solo 1 no presentó respuesta y 7 presentaron una respuesta parcial. La enfermedad recidivó en 3 de esos pacientes, pero 11 de 16 pacientes tratados con vandetanib seguían recibiendo la terapia en el momento del informe.[27] En un análisis de seguimiento subsecuente de esta cohorte, se reveló que 10 de 17 pacientes lograron una respuesta parcial y 6 personas adicionales tuvieron enfermedad estable. La mediana de la SSP para estos pacientes fue de 6,7 años.[28]

Selpercatinib (inhibidor de RET). En un ensayo de fase I/II de terapia con selpercatinib para pacientes con cánceres con mutación en RET, se inscribió a 55 pacientes con cáncer de tiroides medular con mutación en RET (intervalo de edad, 17–84 años) que se trataron antes con vandetanib o cabozantinib y a 88 pacientes con cáncer de tiroides medular con mutación en RET (intervalo de edad, 15–82 años) que no se trataron antes con vandetanib o cabozantinib.[29]

• De la cohorte tratada previamente, el 69 % de los pacientes exhibieron una respuesta objetiva y no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta, al cabo de una mediana de seguimiento de 14 meses.
• De la cohorte de pacientes sin tratamiento previo, el 73 % de los pacientes exhibieron una respuesta objetiva con una mediana de duración de la respuesta de 22,0 meses.
• Los episodios adversos de grados 3 a 4 más comunes relacionados con el tratamiento fueron hipertensión (12 %), aumento de alanina–aminotransferasa (ALT) (10 %) y aspartato–aminotransferasa (AST) (7 %), diarrea (3 %) y prolongación del intervalo QT (2 %).
• La Administración de Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el selpercatinib (mediante aprobación acelerada) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años y más con cáncer de tiroides medular avanzado o metastásico con mutación en RET que necesiten terapia sistémica.[30]

Referencias:

1. Romero Arenas MA, Morris LF, Rich TA, et al.: Preoperative multiple endocrine neoplasia type 1 diagnosis improves the surgical outcomes of pediatric patients with primary hyperparathyroidism. J Pediatr Surg 49 (4): 546-50, 2014.
2. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, et al.: Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 353 (11): 1105-13, 2005.
3. Skinner MA: Management of hereditary thyroid cancer in children. Surg Oncol 12 (2): 101-4, 2003.
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8. Lallier M, St-Vil D, Giroux M, et al.: Prophylactic thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in gene carriers of MEN2 syndrome. J Pediatr Surg 33 (6): 846-8, 1998.
9. Dralle H, Gimm O, Simon D, et al.: Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience. World J Surg 22 (7): 744-50; discussion 750-1, 1998.
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Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los síndromes de neoplasia endocrina múltiple

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• LIBRETTO-001 (NCT03157128) (Phase I/II Study of LOXO-292 in Patients With Advanced Solid Tumors, RET Fusion–Positive Solid Tumors, and Medullary Thyroid Cancer): este es el primer estudio en seres humanos de fase I/II sin anonimato, diseñado para evaluar la inocuidad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral preliminar del selpercatinib (también conocido como LOXO-292) de administración oral para pacientes con tumores sólidos avanzados, incluidos los tumores sólidos positivos para una fusión de RET, cáncer de tiroides medular y otros tumores con activación de RET.

Complejo de Carney

El complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante ocasionado por mutaciones en el gen PPKAR1A, localizado en el cromosoma 17.[1] El síndrome se caracteriza por mixomas cardíacos y cutáneos, lentigos que van de marrón pálido a marrón oscuro, nevos azules, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada que ocasiona síndrome de Cushing, y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos que incluyen adenomas de hipófisis, tumores de tiroides y tumor de células de Sertoli con células grandes calcificantes en los testículos.[1,2,3] Se publicaron directrices de vigilancia para pacientes con complejo de Carney que incluyen ecografías cardíacas, testiculares y tiroideas.

Para los pacientes con complejo de Carney, el pronóstico depende de la frecuencia de las recidivas de los mixomas cardíacos y cutáneos, y otros tumores.

Referencias:

1. Wilkes D, Charitakis K, Basson CT: Inherited disposition to cardiac myxoma development. Nat Rev Cancer 6 (2): 157-65, 2006.
2. Carney JA, Young WF: Primary pigmented nodular adrenocortical disease and its associated conditions. Endocrinologist 2: 6-21, 1992.
3. Ryan MW, Cunningham S, Xiao SY: Maxillary sinus melanoma as the presenting feature of Carney complex. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 72 (3): 405-8, 2008.

Modificaciones a este sumario (08 / 25 / 2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/neoplasia-endocrina-multiple/pro-tratamiento-sindromes-nem-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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Última revisión: 2022-08-25