Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM o MEN) son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos que afectan múltiples órganos endocrinos.[1] Estos cambios incluyen hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas.

Hay tres tipos de síndromes de NEM:

• Tipo 1.
• Tipo 2, que incluye los siguientes dos subtipos:
  • Tipo 2A (incluye el carcinoma de tiroides medular familiar).
  • Tipo 2B.
• Tipo 4 (también llamado NEMX).

Para obtener más información en inglés sobre los síndromes de NEM, consultar Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias y Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (MEN2).

Referencias:

1. de Krijger RR: Endocrine tumor syndromes in infancy and childhood. Endocr Pathol 15 (3): 223-6, 2004.

Cuadro clínico inicial, características moleculares y evaluación diagnóstica

Las alteraciones clínicas y genéticas más destacadas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple se describen en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Características clínicas y alteraciones genéticas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Síndrome	Características clínicas y tipo de tumor		Alteraciones genéticas
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) (síndrome de Wermer) [1]	Paratiroides		11q13 (genMEN1)
	Islotes pancreáticos:	Gastrinoma	11q13 (genMEN1)
		Insulinoma
		Glucagonoma
		Vipoma
	Hipófisis:	Prolactinoma	11q13 (genMEN1)
		Somatotropinoma
		Corticotropinoma
	Otros tumores relacionados (menos frecuentes):	Tumores carcinoides: bronquial y tímico	11q13 (genMEN1)
		Corticosuprarrenal
		Lipoma
		Angiofibroma
		Colagenoma
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (NEM2A) (síndrome de Sipple)	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (genRET)
	Feocromocitoma
	Paratiroides
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B (NEM2B)	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (genRET)
	Feocromocitoma
	Neuromas mucosos
	Ganglioneuromatosis intestinal
	Constitución marfanoide
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 4 (NEM4)	Glándula paratiroides		12p13 (CDKN1B)
	Tumores de hipófisis anterior
	Tumores neuroendocrinos

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM 1 o síndrome de Wermer)

El síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en las glándulas paratiroides, las células de los islotes pancreáticos y la adenohipófisis. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando se presentan dos tumores endocrinos descritos en el Cuadro 1.

Las recomendaciones de las guías de práctica clínica indican que la detección sistemática para los pacientes con síndrome de NEM1 deben comenzar a los 5 años y continuar por el resto de la vida. Las pruebas para la detección son específicas por edad y abarcan análisis anuales, de calcio sérico, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina e IGF-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[2,3,4]

En un estudio se documentaron los síntomas iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[5] Cabe anotar que la mayoría de los pacientes tenían un síndrome de NEM1 familiar y se vigilaron siguiendo un protocolo de detección internacional. Los pacientes presentaban los siguientes síntomas y afecciones:

• Hiperparatiroidismo primario. Es el síntoma más común y se identificó en el 75 % de los pacientes; por lo general, solo en aquellos con anormalidades biológicas. El diagnóstico de un hiperparatiroidismo primario fuera del ámbito de un programa de detección es muy infrecuente, la mayoría de los casos manifiestan al inicio una nefrolitiasis, lo que debe llevar al médico a sospechar la presencia del síndrome de NEM1.[5,6]
• Adenomas hipofisarios. Se encontraron en el 34 % de los pacientes, en su mayoría en niñas mayores de 10 años que a menudo eran sintomáticas.[5]
• Tumores neuroendocrinos de páncreas. Se encontraron en el 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumor de páncreas no secretor y síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se presentó antes de los 5 años.[5]
• Tumores malignos. Se presentaron en 4 pacientes (2 carcinomas suprarrenales, 1 gastrinoma y 1 carcinoma tímico). El paciente con carcinoma tímico murió antes de los 21 años de edad por una enfermedad de progresión rápida.

Las variantes patogénicas germinales de MEN1 se identifican en el 70 % al 90 % de los pacientes. Sin embargo, este gen a menudo está inactivo en los tumores esporádicos.[7] Las pruebas de variantes se combinan con los exámenes de detección clínica para los pacientes y las familias con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[8]

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A y 2B (síndromes de NEM2A y NEM2B)

Una variante patogénica activadora germinal del oncogén RET (codificador de un receptor tirosina–cinasa) es responsable de la multiplicación celular descontrolada en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes de NEM2A y NEM2B.[9,10,11] En el Cuadro 2 se describen las características clínicas de estos síndromes.

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A

Este síndrome se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 1) en una persona o en familiares cercanos.[12] En estos pacientes, las variantes de RET se suelen limitar a los exones 10 y 11.

• Carcinoma de tiroides medular familiar. Este tipo de cáncer se diagnostica en familias con carcinoma de tiroides medular que no presentan feocromocitoma, adenoma de paratiroides ni hiperplasia de paratiroides. Las variantes de RET en los exones 10, 11, 13 y 14 explican la mayoría de los casos.

  En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditario separada de los síndromes de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante del síndrome de NEM2A, para incluir a familias que solo presentan cáncer de tiroides medular y cumplen con los criterios originales para una enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias que abarquen por lo menos 2 generaciones y que tengan entre 2 a 10 miembros con variantes patogénicas germinales de RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con variantes patogénicas germinales de RET y personas solas con una variante patogénica germinal de RET.[13,14]

En un pequeño porcentaje de casos, se estableció un vínculo entre la enfermedad de Hirschsprung y la aparición de tumores neuroendocrinos como el carcinoma de tiroides medular. Se han detectado variantes patogénicas germinales inactivadoras de RET hasta en el 50 % de los pacientes con enfermedad de Hirschsprung familiar y, con menos frecuencia, en los pacientes con la forma esporádica.[15,16,17] Se notifica con poca frecuencia la cosegregación del fenotipo de la enfermedad de Hirschsprung y el carcinoma de tiroides medular, pero estas personas suelen tener una variante del exón 10 de RET. Los pacientes con enfermedad de Hirschsprung se someten a detección de variantes del exón 10 de RET. Si se encuentran estas variantes, se debe sopesar una tiroidectomía profiláctica.[17,18,19] Para obtener más información en inglés, consultar la sección MEN2A with Hirschsprung disease (HSCR) en Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (MEN2).

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B

Este síndrome se caracteriza por carcinomas de tiroides medular y, en la paratiroides, hiperplasias, adenomas, feocromocitomas, neuromas mucosos y ganglioneuromas.[12,20,21] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son muy malignos. Más del 95 % de las variantes en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación del receptor.[22] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielinizadas en la córnea, rasgos faciales característicos con labios grandes, y una constitución física marfanoide asténica.

Una prueba de estimulación de pentagastrina se puede usar para detectar el carcinoma medular de tiroides en estos pacientes. Sin embargo, el tratamiento de los pacientes se suele dirigir sobre todo por el resultado del análisis genético de variantes de RET.[14,22]

En una revisión de 38 pacientes con síndrome de NEM2B confirmado por análisis genético en los Institutos Nacionales de la Salud, se identificaron 8 pacientes que presentaron feocromocitoma durante el seguimiento.[23] El feocromocitoma se diagnosticó a una media de edad de 15,2 años (± 4,6 años; intervalo, 10–25 años) durante un periodo medio de 4 años (± 3,3 años) después del diagnóstico de NEM2B. Solo en 1 paciente se diagnosticó feocromocitoma como la manifestación inicial del NEM2B después de que presentara hipertensión y amenorrea secundaria. El paciente más joven con diagnóstico de feocromocitoma en esta cohorte fue un niño de 10 años. Los autores de este estudio piensan que las recomendaciones vigentes de iniciar la detección sistemática del feocromocitoma a los 11 años de edad son adecuadas.

En un análisis retrospectivo se identificaron 167 niños con variantes de RET que se sometieron a tiroidectomía profiláctica. En este grupo participaron 109 pacientes sin una disección ganglionar central simultánea y 58 con una disección ganglionar central simultánea. Los niños se clasificaron en grupos de riesgo a partir del tipo específico de variante de RET.[24]

• En la categoría de riesgo más alto, se encontró carcinoma de tiroides medular en 5 de 6 niños (83 %) de 3 años o menos.
• En la categoría de riesgo alto, se encontró carcinoma de tiroides medular en 6 de 20 niños (30 %) de 3 años o menos, 16 de 36 niños (44 %) de 4 a 6 años, y 11 de 16 niños (69 %) de 7 a 12 años (P = 0,081).
• En la categoría de riesgo moderado, se encontró carcinoma de tiroides medular en 1 de 9 niños (11 %) de 3 años o menos, 1 de 26 niños (4 %) de 4 a 6 años, 3 de 26 niños (12 %) de 7 a 12 años, y 7 de 16 niños (44 %) de 13 a 18 años (P = 0,006).

Para obtener más información, consultar el Cuadro 2 en Tratamiento del cáncer de tiroides infantil.

Se publicaron directrices sobre las pruebas genéticas en pacientes en quienes se sospecha el síndrome de NEM2, y las correlaciones entre el tipo de variante y el grado de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[14,25]

Para obtener información en inglés sobre NEM2B, incluso asesoramiento genético y pruebas genéticas, consultar Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (MEN2).

Cuadro 2. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2^a

Subtipo de NEM2	Carcinoma de tiroides medular	Feocromocitoma	Enfermedad paratiroidea
a Fuentes: de Krijger,[26]Waguespack et al.,[14]Brauckhoff et al.,[21]y Eng et al.[16]
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A	95 %	50 %	20 % al 30 %
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B	100 %	50 %	Poco frecuente

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 4 (NEM4)

El síndrome de NEM 4 es una variante infrecuente del síndrome de NEM, que en un principio se describió en pacientes que tenían el fenotipo del síndrome de NEM1, pero carecían de una variante del gen MEN1.[27] En una investigación posterior se descubrió una variante del gen CDKN1B. El fenotipo clínico es casi el mismo que el del síndrome de NEM1, pero los pacientes tienen menos tumores neuroendocrinos.[28] Este síndrome se presenta casi exclusivamente en adultos. Sin embargo, en un estudio de niños con enfermedad de Cushing que tenían corticotropinomas, 5 pacientes (2,6 %) acarreaban variantes del gen CDKN1B. Estos pacientes tenían entre 9 y 12 años en el momento de la presentación de la enfermedad de Cushing.[29] Por otro lado, no tenían ninguno de los otros hallazgos del síndrome de NEM4. Sin embargo, los autores postularon que, debido a la corta edad, estos pacientes quizás tuvieran riesgo de presentar neoplasias adicionales en el futuro.

Referencias:

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2. Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 24 (3): 355-70, 2010.
3. Vannucci L, Marini F, Giusti F, et al.: MEN1 in children and adolescents: Data from patients of a regional referral center for hereditary endocrine tumors. Endocrine 59 (2): 438-448, 2018.
4. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al.: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97 (9): 2990-3011, 2012.
5. Goudet P, Dalac A, Le Bras M, et al.: MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab 100 (4): 1568-77, 2015.
6. Romero Arenas MA, Morris LF, Rich TA, et al.: Preoperative multiple endocrine neoplasia type 1 diagnosis improves the surgical outcomes of pediatric patients with primary hyperparathyroidism. J Pediatr Surg 49 (4): 546-50, 2014.
7. Farnebo F, Teh BT, Kytölä S, et al.: Alterations of the MEN1 gene in sporadic parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 83 (8): 2627-30, 1998.
8. Field M, Shanley S, Kirk J: Inherited cancer susceptibility syndromes in paediatric practice. J Paediatr Child Health 43 (4): 219-29, 2007.
9. Sanso GE, Domene HM, Garcia R, et al.: Very early detection of RET proto-oncogene mutation is crucial for preventive thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2 children: presence of C-cell malignant disease in asymptomatic carriers. Cancer 94 (2): 323-30, 2002.
10. Alsanea O, Clark OH: Familial thyroid cancer. Curr Opin Oncol 13 (1): 44-51, 2001.
11. Fitze G: Management of patients with hereditary medullary thyroid carcinoma. Eur J Pediatr Surg 14 (6): 375-83, 2004.
12. Puñales MK, da Rocha AP, Meotti C, et al.: Clinical and oncological features of children and young adults with multiple endocrine neoplasia type 2A. Thyroid 18 (12): 1261-8, 2008.
13. Wells SA, Asa SL, Dralle H, et al.: Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25 (6): 567-610, 2015.
14. Waguespack SG, Rich TA, Perrier ND, et al.: Management of medullary thyroid carcinoma and MEN2 syndromes in childhood. Nat Rev Endocrinol 7 (10): 596-607, 2011.
15. Decker RA, Peacock ML, Watson P: Hirschsprung disease in MEN 2A: increased spectrum of RET exon 10 genotypes and strong genotype-phenotype correlation. Hum Mol Genet 7 (1): 129-34, 1998.
16. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al.: The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 276 (19): 1575-9, 1996.
17. Fialkowski EA, DeBenedetti MK, Moley JF, et al.: RET proto-oncogene testing in infants presenting with Hirschsprung disease identifies 2 new multiple endocrine neoplasia 2A kindreds. J Pediatr Surg 43 (1): 188-90, 2008.
18. Skába R, Dvoráková S, Václavíková E, et al.: The risk of medullary thyroid carcinoma in patients with Hirschsprung's disease. Pediatr Surg Int 22 (12): 991-5, 2006.
19. Moore SW, Zaahl MG: Multiple endocrine neoplasia syndromes, children, Hirschsprung's disease and RET. Pediatr Surg Int 24 (5): 521-30, 2008.
20. Skinner MA, DeBenedetti MK, Moley JF, et al.: Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. J Pediatr Surg 31 (1): 177-81; discussion 181-2, 1996.
21. Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, et al.: Multiple endocrine neoplasia 2B syndrome due to codon 918 mutation: clinical manifestation and course in early and late onset disease. World J Surg 28 (12): 1305-11, 2004.
22. Sakorafas GH, Friess H, Peros G: The genetic basis of hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endocr Relat Cancer 15 (4): 871-84, 2008.
23. Makri A, Akshintala S, Derse-Anthony C, et al.: Pheochromocytoma in Children and Adolescents With Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. J Clin Endocrinol Metab 104 (1): 7-12, 2019.
24. Machens A, Elwerr M, Lorenz K, et al.: Long-term outcome of prophylactic thyroidectomy in children carrying RET germline mutations. Br J Surg 105 (2): e150-e157, 2018.
25. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al.: Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 19 (6): 565-612, 2009.
26. de Krijger RR: Endocrine tumor syndromes in infancy and childhood. Endocr Pathol 15 (3): 223-6, 2004.
27. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, et al.: Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 103 (42): 15558-63, 2006.
28. Chevalier B, Coppin L, Romanet P, et al.: Beyond MEN1, When to Think About MEN4? Retrospective Study on 5600 Patients in the French Population and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab 109 (7): e1482-e1493, 2024.
29. Chasseloup F, Pankratz N, Lane J, et al.: Germline CDKN1B Loss-of-Function Variants Cause Pediatric Cushing's Disease With or Without an MEN4 Phenotype. J Clin Endocrinol Metab 105 (6): 1983-2005, 2020.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes especialistas en pediatría y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Patólogos.
• Radioncólogo pediatras.
• Oncólogos y hematólogos pediatras.
• Oftalmólogos.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros de oncología pediátrica.
• Trabajadores o asistentes sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.
• Nutricionistas y dietistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. En otros tipos de ensayos clínicos se prueban tratamientos nuevos cuando no hay un tratamiento estándar para el cáncer que se ha diagnosticado. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[3,4,5] Los sobrevivientes del cáncer que se presenta en edad pediátrica necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

El cáncer infantil (cáncer en edad pediátrica) es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[6] En la Rare Diseases Act of 2002 de los Estados Unidos se define una enfermedad rara como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas. Representan hasta el 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor del 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.[7,8] Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor raro durante la niñez y adolescencia no es uniforme entre los grupos internacionales:

• En una iniciativa conjunta de la European Union Joint Action on Rare Cancers y el European Cooperative Study Group for Rare Pediatric Cancers se estimó que el 11 % de todos los cánceres en pacientes menores de 20 años se podrían clasificar como muy raros. Este grupo de consenso definió los cánceres muy raros como los cánceres con incidencia anual inferior a 2 casos por millón de personas. Sin embargo, también se incluyen en este grupo de tumores muy raros otros 3 tipos histológicos (carcinoma de tiroides, melanoma y cáncer de testículo) con incidencias superiores a 2 casos por millón de personas, porque se cuenta con poco conocimiento y experiencia sobre el tratamiento de estos tumores.[9]
• El Children's Oncology Group (COG) define los cánceres raros en pediatría según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen los cánceres de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de los múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, los carcinomas de corteza suprarrenal, los carcinomas de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como los cánceres de mama, los cánceres colorrectales, etc.).[10] Estos cánceres representan casi el 5 % de aquellos diagnosticados entre los 0 y 14 años de edad y casi el 27 % de los que se diagnostican entre los 15 a 19 años de edad.[4]

  La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cánceres de tiroides, mientras que otros tipos de cáncer solo representan el 2 % de los cánceres diagnosticados entre los 0 y 14 años de edad y el 9,3 % de los cánceres entre los 15 y 19 años de edad.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por el número bajo de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed February 25, 2025.
3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
4. National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed February 25, 2025.
5. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed December 30, 2024.
6. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr.
7. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017.
8. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017.
9. Ferrari A, Brecht IB, Gatta G, et al.: Defining and listing very rare cancers of paediatric age: consensus of the Joint Action on Rare Cancers in cooperation with the European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors. Eur J Cancer 110: 120-126, 2019.
10. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.

Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles

Las opciones de tratamiento para los niños con síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM), según el tipo, son las siguientes:

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1

El tratamiento de los pacientes con síndrome de NEM1 se basa en el tipo de tumor. El desenlace para los pacientes con síndrome de NEM1 por lo general es bueno si se logra administrar un tratamiento adecuado para los tumores de paratiroides, páncreas e hipófisis.

El abordaje estándar de los pacientes que presentan hiperparatiroidismo y síndrome de NEM1 son las pruebas genéticas y el tratamiento con resección cervical de por lo menos tres glándulas paratiroideas y timectomía transcervical.[1]

Para obtener más información en inglés, consultar la sección Interventions en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2

El tratamiento del cáncer de tiroides medular en niños de familias con síndromes de NEM2 se basa en la detección presintomática de la variante del protooncogén RET responsable de la enfermedad.

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A

En los niños con síndrome de NEM2A, por lo general se realiza una tiroidectomía alrededor de los 5 años o después, cuando se identifica la variante de RET.[2,3,4,5,6,7] El desenlace de los pacientes con síndrome de NEM2A suele ser bueno, aunque a veces se presentan recidivas del carcinoma medular de tiroides y del feocromocitoma.[8,9,10]

En un análisis retrospectivo se identificaron 262 pacientes con síndrome de NEM2A.[11] La mediana de edad de la cohorte fue de 42 años, con un intervalo de 6 a 86 años. No hubo correlación entre la variante específica de RET identificada y el riesgo de metástasis a distancia. La edad temprana en el momento del diagnóstico aumentó el riesgo de metástasis a distancia.

Los niños pequeños que tienen en su familia casos de síndrome de NEM2A se someten a pruebas genéticas antes de los 5 años. Los portadores se someten a tiroidectomía total, como se describió antes, con autotrasplante de una glándula paratiroides a cierta edad.[12,13,14,15]

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B

Los pacientes con síndrome de NEM2B presentan desenlaces más precarios que aquellos con síndrome de NEM2A, sobre todo porque el carcinoma medular de tiroides es más maligno. Se recomienda que los niños con síndrome de NEM2B o que tengan variantes de los codones 883, 918 y 922 del gen RET se sometan a tiroidectomía profiláctica durante la primera infancia debido al aumento de la gravedad del carcinoma de tiroides medular.[3,16,17]; [18][Nivel de evidencia C2] Esta terapia puede mejorar el desenlace en los pacientes con síndrome de NEM2B.[19] Se recomienda la extirpación completa de la glándula tiroidea por la alta incidencia de enfermedad bilateral.

Terapia dirigida

La terapia dirigida se ha usado en pacientes con variante del gen RET y cáncer medular de tiroides. Los tipos de terapia dirigida son los siguientes:

Vandetanib

El vandetanib es un inhibidor de cinasas selectivo de RET, el receptor del factor de crecimiento endotelial y el receptor del factor de crecimiento epidérmico.

En un ensayo aleatorizado de fase III participaron adultos con carcinoma de tiroides medular metastásico o localmente avanzado (hereditario o esporádico) que se trataron con vandetanib o placebo.[20]

• En el estudio se encontró que la administración de vandetanib se relacionó con mejoras significativas en la supervivencia sin progresión (SSP), la tasa de respuesta, las tasas de control de la enfermedad y la respuesta bioquímica.

En un ensayo de fase I/II, se trató con vandetanib a niños con carcinoma de tiroides medular localmente avanzado o metastásico.[21]

• De los 16 pacientes, solo el único paciente sin la variante M918T de RET no presentó respuesta.
• De los 15 pacientes con respuestas tumorales, 7 presentaron respuestas parciales.
• Después, 3 de 15 pacientes presentaron recidivas de la enfermedad.
• En el momento del informe, 11 de 16 pacientes tratados con el vandetanib seguían recibiendo el tratamiento.
• De manera posterior, en un análisis de seguimiento de esta cohorte (y 1 paciente adicional), se encontró que 10 de 17 pacientes lograron respuestas parciales y otros 6 pacientes lograron enfermedad estable. La mediana de SSP en estos pacientes fue de 6,7 años.[22]

Cabozantinib

El cabozantinib es un inhibidor de tirosina–cinasas (TKI) dirigido a tres vías de importancia para el carcinoma de tiroides medular: MET, VEGFR2 y RET.

En un estudio de fase I, se demostró que el cabozantinib presentó una actividad clínica prometedora en una cohorte de pacientes con carcinoma de tiroides medular que habían recibido varios tratamientos con anterioridad.[23]

En un ensayo con enmascaramiento doble de fase III se comparó el cabozantinib con el placebo en adultos con carcinoma de tiroides medular metastásico y progresivo.[24]

• La SSP estimada fue de 11,2 meses en los pacientes que recibieron cabozantinib y de 4 meses en los pacientes que recibieron un placebo.
• Al cabo de 1 año, el 47,3 % de los pacientes que se trataron con cabozantinib estaban vivos y sin progresión, en comparación con el 7,2 % de los pacientes que recibieron un placebo.
• Debido a efectos adversos importantes se les redujo la dosis al 79 % de los pacientes y se interrumpió el cabozantinib en el 16 % de los pacientes.

Selpercatinib

El selpercatinib es un inhibidor de RET.

En un ensayo de fase I/II de selpercatinib participaron pacientes que tenían cánceres y variantes de RET. En el estudio se inscribieron 55 pacientes con cáncer de tiroides medular (intervalo de edad, 17–84 años) tratados antes con vandetanib o cabozantinib y 88 pacientes con cáncer de tiroides medular (intervalo de edad, 15–82 años) que no habían recibido vandetanib ni cabozantinib.[25]

• En la cohorte que ya había recibido tratamiento, el 69 % de los pacientes logró respuestas objetivas, y la mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado al momento de una mediana de seguimiento de 14 meses.
• En la cohorte sin tratamiento previo, el 73 % de los pacientes lograron respuestas objetivas con una mediana de duración de la respuesta de 22 meses.
• Los efectos adversos relacionados con el tratamiento de grados 3 y 4 fueron hipertensión (12 %), aumento de las concentraciones de alanina–aminotransferasa (10 %) y aspartato–aminotransferasa (7 %), diarrea (3 %) y prolongación del intervalo QT (2 %).
• La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación tradicional al selpercatinib para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos de 2 años o más con cáncer medular de tiroides metastásico con variante de RET que necesitan tratamiento sistémico.[26]

Referencias:

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2. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, et al.: Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 353 (11): 1105-13, 2005.
3. Skinner MA: Management of hereditary thyroid cancer in children. Surg Oncol 12 (2): 101-4, 2003.
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5. Learoyd DL, Gosnell J, Elston MS, et al.: Experience of prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A kindreds with RET codon 804 mutations. Clin Endocrinol (Oxf) 63 (6): 636-41, 2005.
6. Guillem JG, Wood WC, Moley JF, et al.: ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. J Clin Oncol 24 (28): 4642-60, 2006.
7. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma. Version 2.2019. Plymouth Meeting, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2019. Available online with free subscription. Last accessed June 08, 2020.
8. Lallier M, St-Vil D, Giroux M, et al.: Prophylactic thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in gene carriers of MEN2 syndrome. J Pediatr Surg 33 (6): 846-8, 1998.
9. Dralle H, Gimm O, Simon D, et al.: Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience. World J Surg 22 (7): 744-50; discussion 750-1, 1998.
10. Skinner MA, Wells SA: Medullary carcinoma of the thyroid gland and the MEN 2 syndromes. Semin Pediatr Surg 6 (3): 134-40, 1997.
11. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al.: Medullary Thyroid Carcinoma in MEN2A: ATA Moderate- or High-Risk RET Mutations Do Not Predict Disease Aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102 (8): 2807-2813, 2017.
12. Heizmann O, Haecker FM, Zumsteg U, et al.: Presymptomatic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia 2a. Eur J Surg Oncol 32 (1): 98-102, 2006.
13. Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, et al.: Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidectomy: impact of individual RET genotype. Eur J Endocrinol 155 (2): 229-36, 2006.
14. Piolat C, Dyon JF, Sturm N, et al.: Very early prophylactic thyroid surgery for infants with a mutation of the RET proto-oncogene at codon 634: evaluation of the implementation of international guidelines for MEN type 2 in a single centre. Clin Endocrinol (Oxf) 65 (1): 118-24, 2006.
15. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma. Version 1.2018. Fort Washington, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2018. Available online with free subscription. Last accessed July 5, 2018.
16. Leboulleux S, Travagli JP, Caillou B, et al.: Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. Cancer 94 (1): 44-50, 2002.
17. Sakorafas GH, Friess H, Peros G: The genetic basis of hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endocr Relat Cancer 15 (4): 871-84, 2008.
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19. Brauckhoff M, Machens A, Lorenz K, et al.: Surgical curability of medullary thyroid cancer in multiple endocrine neoplasia 2B: a changing perspective. Ann Surg 259 (4): 800-6, 2014.
20. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF, et al.: Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 30 (2): 134-41, 2012.
21. Fox E, Widemann BC, Chuk MK, et al.: Vandetanib in children and adolescents with multiple endocrine neoplasia type 2B associated medullary thyroid carcinoma. Clin Cancer Res 19 (15): 4239-48, 2013.
22. Kraft IL, Akshintala S, Zhu Y, et al.: Outcomes of Children and Adolescents with Advanced Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma Treated with Vandetanib. Clin Cancer Res 24 (4): 753-765, 2018.
23. Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW, et al.: Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 29 (19): 2660-6, 2011.
24. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al.: Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 31 (29): 3639-46, 2013.
25. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al.: Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med 383 (9): 825-835, 2020.
26. Eli Lilly and Company: RETEVMO (selpercatinib): Prescribing Information. Indianapolis, Ind: Lilly USA, LLC, 2024. Available online. Last accessed November 29, 2024.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los síndromes de neoplasia endocrina múltiple

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• LIBRETTO-001 (NCT03157128) (Phase I/II Study of LOXO-292 in Patients With Advanced Solid Tumors, RET Fusion–Positive Solid Tumors, and Medullary Thyroid Cancer): este es el primer estudio en seres humanos sin enmascaramiento de fase I/II diseñado para evaluar la inocuidad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral preliminar del selpercatinib (que también se llama LOXO-292) administrado por vía oral a pacientes con tumores sólidos avanzados, incluso tumores sólidos positivos para fusiones de RET, cáncer de tiroides medular y otros cánceres con activación de RET.

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
• William H. Meyer, MD
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• D. Williams Parsons, MD, PhD (Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/neoplasia-endocrina-multiple/pro-tratamiento-sindromes-nem-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2025-02-12