Tratamiento del carcinoma de células de Merkel (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el carcinoma de células de Merkel

El carcinoma de células de Merkel (CCM) fue descrito por primera vez por Toker en 1972 como carcinoma trabecular de piel.[1] Otros nombres son: tumor de Toker, carcinoma primario de células pequeñas de piel, tumor neuroendocrino primario de piel y tricodiscoma maligno.[2]

El CCM es un carcinoma neuroendocrino de crecimiento rápido que aparece en la unión dermoepidérmica (consultar la Figura 1) y es la segunda causa más común de muerte por cáncer de piel después del melanoma.[3,4] Aunque el origen exacto y la función de las células de Merkel está en investigación, se piensa que tienen características tanto de origen epitelial como neuroendocrino y que surgen de células con función de sensibilidad al tacto (mecanorreceptores).[5,6,7,8,9,10,11]

Históricamente, las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado han sido limitadas; no obstante, los nuevos abordajes de inmunoterapia se relacionan con respuestas duraderas.[12]

Características anatómicas

Características epidemiológicas y etiológicas

Según los datos del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program desde 1986 a 2001, la incidencia anual ajustada por edad del CCM en los Estados Unidos, se triplicó de 0,15 a 0,44 por 100 000, lo que representa un aumento de 8,08 por año. Aunque esta tasa de aumento es más rápida que la de cualquier otro cáncer de piel, como el melanoma, el número absoluto de casos por año en los Estados Unidos es pequeño. En 2007, se esperaban cerca de 1500 nuevos casos de CCM en los Estados Unidos.[13,14,15,16,17,18]

Incidencia y mortalidad

La incidencia del CCM aumenta de forma progresiva con la edad. Hay pocos casos en pacientes menores de 50 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de alrededor de 65 años (consultar la Figura 2).[14] La incidencia es considerablemente mayor en las personas blancas que en las personas negras y es ligeramente mayor en hombres que en mujeres.[13,14,15,16,18]

El CCM se presenta con mayor frecuencia en áreas de la piel expuestas al sol; en particular, la cabeza y el cuello, seguido por las extremidades y luego, el tronco.[5,16,19] Se notificó una incidencia mayor en regiones geográficas con índices más altos de radiación ultravioleta B en la luz solar.[16]

A partir de 2013, el CCM tuvo una incidencia anual de 0,7 cada 100 000 personas en los Estados Unidos.[20] La incidencia ha aumentado en las últimas décadas, casi se duplicó entre 2000 y 2013 en los Estados Unidos. Este aumento se relaciona posiblemente con herramientas de diagnóstico patológico más precisas, una mejor conciencia clínica del CCM, una población que envejece, una mayor exposición al sol en poblaciones susceptibles, y mejores herramientas de registro. La incidencia también es más alta en poblaciones con inmunodepresión (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], neoplasias malignas hematológicas, medicamentos inmunodepresores, etc.).[21] Desde el año 2000, se registraron cerca de 25 000 casos de CCM en los Estados Unidos, incluso más de 2200 casos de incidencia notificados en 2014 a los registros combinados del National Program of Cancer Registries y el SEER, en los que se capturan más del 98 % de casos en la población de los Estados Unidos y los 10 sitios más comunes de CCM (consultar el Cuadro 1).[18]

Cuadro 1. Diez localizaciones más comunes del carcinoma de células de Merkel (SEER 1973–2006)^a

Localización anatómica	Casos (%)
SAI = sin otra indicación; SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results Program.
a Albores-Saavedra J et al: Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3,870 cases: A population-based study. J Cutan Pathol. Reproducción autorizada. © 2009 Publicado por Wiley-Blackwell. Todos los derechos reservados.[18]
Piel, cara	1041 (26,9)
Piel de miembro superior y hombro	853 (22,0)
Piel de miembro inferior y cadera	578 (14,9)
Piel del tronco	410 (10,6)
Piel de cuero cabelludo y cuello	348 (9,0)
Piel, SAI	234 (6,0)
Oído externo	120 (3,1)
Párpado	98 (2,5)
Piel del labio	91 (2,4)
Sitio primario desconocido	31 (0,8)
Total	3804 (98,3)

En varias series de casos, hasta el 97 % de los CCM aparecen en la piel. Los CCM primarios en otras localizaciones fueron muy poco frecuentes, así como los CCM de sitio primario desconocido.[18]

En los datos del registro SEER se observó un exceso en el riesgo de CCM como primero o segundo cáncer en pacientes con varios cánceres primarios.[22] En los registros nacionales del cáncer de tres países escandinavos se identificaron varios segundos cánceres diagnosticados después de un CCM.[23]

Patogenia

Asimismo, se ha observado un aumento de la incidencia de CCM en personas tratadas por psoriasis con dosis altas de metoxaleno (psoraleno) y radiación ultravioleta A (PUVA) (3 de 1380 pacientes, un 0,2 %). Esto también se ha observado en personas con depresión inmunitaria crónica, en especial, por leucemia linfocítica crónica, VIH y trasplante previo de un órgano sólido.[16,24]

En 2008, se notificó por primera vez un poliomavirus nuevo (poliomavirus de células de Merkel, [MCPyV]) en muestras tumorales de CCM [25], un hallazgo que se confirmó después en otros laboratorios.[26,27,28] También se dio cuenta de índices altos de ADN vírico e integración clonal del virus en tumores de CCM [29] junto con la expresión de ciertos antígenos virales en las células de CCM y la presencia de anticuerpos antivirales. No todos los casos de CCM parecen estar relacionados con la infección por MCPyV.[30]

Se detectaron índices muy bajos de MCPyV en la piel normal distante del CCM primario en un porcentaje significativo de pacientes con trastornos cutáneos no relacionados con el CCM, en la piel con apariencia normal de personas sanas y en cánceres de piel no melanoma en personas con depresión inmunitaria.[10,31,32,33] Se han utilizado varios métodos para identificar y cuantificar la presencia del MCPyV en las muestras tumorales de CCM, otras muestras no tumorales, así como en la sangre, la orina y otros tejidos.[34,35]

La importancia de los nuevos hallazgos sobre el MCPyV permanece incierta. El significado pronóstico de la carga viral, las concentraciones de los títulos de anticuerpos y la función de inmunodepresión subyacente en las personas portadoras de este virus (debido a enfermedades y medicamentos) siguen en investigación.

La prevalencia del MCPyV parece diferir entre los pacientes de CCM en los Estados Unidos y Europa en oposición con Australia. Es posible que hayan dos vías independientes para el surgimiento del CCM: una que es impulsada por la presencia del MCPyV y otra impulsada principalmente por el daño solar, en especial, según se observó en los pacientes de series australianas.[26,30,36]

Aunque no se ha identificado un marcador único para el CCM, se informó de una variedad de marcadores moleculares y citogenéticos del CCM.[7,10,17]

Presentación clínica

El CCM se presenta por lo general como un nódulo dérmico solitario, indoloro, palpable, de color ligeramente eritematoso a violeta intenso y, con poca frecuencia, ulcerado. El CCM puede infiltrar localmente a través de los vasos linfáticos dérmicos, lo que da lugar a múltiples lesiones satélite. Debido a su apariencia clínica inespecífica, pocas veces se presume la presencia de CCM antes de realizar una biopsia.[5] Las fotos de las lesiones de la piel a causa del CCM ilustran su variabilidad clínica.[37]

Se propuso la siguiente fórmula nemotécnica en inglés para resumir las características clínicas del CCM:[19]

AEIOU

• A = asymptomatic (asintomático).
• E = expanding rapidly (expansión rápida).
• I = immune suppressed (inmunodepresión).
• O = older than 50 years (mayor de 50 años).
• U = UV-exposed skin (piel expuesta a rayos ultravioleta).

No todos los pacientes cuentan con todos los elementos de esta fórmula mnemónica; sin embargo, el 89 % de los pacientes cumplieron con 3 o más criterios, el 52 % cumplieron con 4 o más criterios y 7 % cumplieron con los 5 criterios.[19]

Evaluación clínica inicial

Debido a que la diseminación locorregional es común, los pacientes con diagnóstico reciente de CCM necesitan un examen físico cuidadoso que incluya la búsqueda de lesiones satélite y compromiso ganglionar regional.

Las pruebas con imágenes se adaptan de acuerdo con el cuadro clínico y se deben considerar todos los signos y síntomas relevantes. No se ha realizado un estudio sistemático de las pruebas con imágenes óptimas para los pacientes con diagnóstico reciente ni está claro si todos estos pacientes, en especial, aquellos con las lesiones primarias más pequeñas, se benefician de imágenes detalladas.

Si se realizan pruebas con imágenes, estas tal vez incluyan una tomografía computarizada (TC) del tórax y el abdomen para descartar un cáncer primario de células pequeñas de pulmón, así como metástasis a distancia y regionales. A veces también se recomiendan estudios con imágenes diseñados para evaluar los signos y síntomas sospechosos. En una serie, las TC rindieron una tasa de falsos negativos del 80 % para las metástasis regionales.[38] Las presentaciones clínicas en la cabeza y el cuello tal vez exijan pruebas con imágenes adicionales. Si bien se han utilizado las imágenes por resonancia magnética para evaluar un CCM, estas no se han estudiado de manera sistemática.[39] Los resultados de tomografías por emisión de positrones con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa se notificaron en determinados casos.[40,41] Se han recomendado exámenes rutinarios de sangre al inicio, pero no se estudiaron de manera sistemática. No se conocen marcadores tumorales circulantes específicos para el CCM.

Resultados de la estadificación inicial

De acuerdo con las series de casos retrospectivos notificados en el transcurso de varias décadas, los resultados de la estadificación clínica inicial de un CCM varían mucho en la literatura. De los cánceres invasivos, el 48,6 % tenían invasión local, el 31,1 % tenían invasión regional y el 8,2 % tenían invasión a distancia.[18]

El CCM que se manifiesta en ganglios regionales sin una lesión primaria identificable se encuentra en una minoría de pacientes y el porcentaje de estos casos varía en las series notificadas. Los tumores sin una lesión primaria identificable se atribuyeron a una regresión espontánea del tumor primario o a un carcinoma neuroendocrino metastásico de sitio oculto en la exploración clínica.[8,18,19,42,43]

Progresión clínica

En un análisis de pacientes de 18 series de casos, 279 de 926 pacientes (30,1 %) presentaron recidiva local durante el seguimiento, excepto aquellos que presentaron al inicio una enfermedad metastásica a distancia. Estos casos se atribuyeron normalmente a márgenes quirúrgicos inadecuados o a la falta de radioterapia adyuvante. Además, 545 de 982 pacientes (55,5 %) tenían metástasis en los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento.[8]

En el mismo análisis de 18 series de casos, los sitios más comunes de metástasis a distancia fueron los ganglios linfáticos distantes (60,1 %), una parte distante de la piel (30,3 %), el pulmón (23,4 %), el sistema nervioso central (18,4 %) y el hueso (15,2 %).[8] También se notificaron muchos otros sitios de enfermedad y la distribución de sitios metastásicos varía en las series de casos.

En una serie de 237 pacientes que se presentaron al inicio con enfermedad local o regional, la mediana de tiempo hasta la recidiva fue de 9 meses (intervalo, 2–70 meses). Noventa y uno por ciento de las recidivas se presentaron dentro de los 2 años a partir del diagnóstico.[44]

Posibles factores pronósticos

El grado de diseminación de la enfermedad en el momento de la presentación inicial quizás proporcione el cálculo más útil para pronóstico.[7]

Los procedimientos diagnósticos, como la biopsia del ganglio linfático centinela, quizás ayuden a diferenciar la enfermedad local y regional en el momento de la presentación inicial. Un tercio de los pacientes que carecen de ganglios clínicamente palpables o radiológicamente visibles tendrán enfermedad regional evidente en el microscopio.[38] Es posible que el compromiso ganglionar sea mucho más bajo en los pacientes con tumores pequeños (por ejemplo, ≤1,0 cm).[45]

En muchos estudios retrospectivos se evaluó la relación entre una variedad amplia de factores biológicos e histológicos con la supervivencia y el control locorregional.[7,8,18,38,44,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57][Nivel de evidencia C2] En muchos de estos informes hay confusión por números pequeños, posible sesgo de selección, sesgo de verificación, seguimiento corto, carencia de un protocolo clínico uniforme tanto para la estadificación como para el tratamiento, y falta de potencia para detectar diferencias moderadas.

En un estudio retrospectivo amplio de una sola institución se evaluaron los factores histológicos potencialmente relacionados con el pronóstico de 156 pacientes con CCM durante una mediana de seguimiento de 51 meses (intervalo, 2–224 meses).[55][Nivel de evidencia C1] Aunque este informe estuvo sujeto al posible sesgo de selección y al sesgo de verificación, tanto en el análisis univariante como en el multivariante se observó una relación entre una mejor supervivencia por causa específica y un patrón de crecimiento circunscrito versus un tumor de poca profundidad con patrón infiltrante versus un tumor de gran profundidad sin invasión linfovascular versus la presencia de invasión linfovascular. La adopción de estos resultados en un algoritmo pronóstico general, aguarda la confirmación independiente por medio de estudios con potencia adecuada.

En un estudio realizado en 2009 se investigó si la presencia del MCPyV recién identificado en muestras tumorales de CCM influyó en los desenlaces clínicos de 114 pacientes de CCM en Finlandia. En este pequeño estudio, los pacientes cuyos tumores exhibieron positividad para el MCPyV presentaron una mejor supervivencia que los pacientes cuyos tumores exhibieron negatividad para el MCPyV.[58][Nivel de evidencia C2] Se necesita estandarización de los procedimientos para identificar y cuantificar el MCPyV y los anticuerpos relevantes a fin de mejorar el entendimiento de los aspectos pronósticos y epidemiológicos.[10]

Pronóstico

Los parámetros más importantes para el pronóstico del CCM son el tamaño del tumor y la presencia de metástasis locorregionales o a distancia. Estos factores constituyen la base del sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer para el CCM.[59,60] Si bien el tamaño del tumor primario en aumento se correlaciona con un aumento de riesgo de enfermedad metastásica, los tumores del CCM de cualquier tamaño suponen un riesgo significativo de metástasis oculta; ello apoya el uso de la biopsia de ganglio linfático centinela para todos los casos.[61] Es posible que otras características del tumor primario, como la invasión linfovascular y el modelo de crecimiento del tumor, también tengan significación pronóstica. La enfermedad ganglionar clínicamente detectable se relaciona con un desenlace peor que el que se presenta con metástasis microscópicas.[55,59] Otros hallazgos vinculados con un pronóstico más precario es el compromiso dispuesto en láminas en las metástasis ganglionares y un número creciente de ganglios linfáticos metastásicos.[60,62]

El grueso de la bibliografía sobre el CCM corresponde a series de casos pequeñas sujetas a muchos factores de confusión. Por esta razón, las tasas de recaída y supervivencia por estadio de las que se tienen informes varían mucho en la bibliografía. En general, la enfermedad en los estadios más bajos se relaciona con una mejor supervivencia general.[63]. Para obtener más información consultar Posibles factores pronósticos.

En un informe se notificó que los desenlaces clínicos de pacientes que presentan al inicio una enfermedad local de volumen pequeño y ganglios linfáticos sin compromiso tumoral confirmados mediante estudio patológico tienen una tasa de supervivencia por causa específica a 5 años superior al 90 %.[44,55][Nivel de evidencia C2]

En un resumen tabulado de los resultados de 12 series de tratamiento del CCM se ilustra la dificultad de comparar los datos de los resultados entre las series.[7]

A continuación, se resumen los datos de supervivencia por estadio para el CCM (1973–2006) según el sistema de estadificación del CCM del registro del SEER Program adoptado en 1973:[18]

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Clasificación celular del carcinoma de células de Merkel

Aunque el origen y la función exactas de las células de Merkel permanecen bajo investigación, se piensa que tienen características de origen tanto epitelial como neuroendocrino y que surgen de células con función de sensibilidad al tacto (mecanorreceptores).[1,2,3,4]

Las características histopatológicas incluyen gránulos neurosecretores en el citoplasma con centros densos detectados mediante microscopia electrónica y análisis inmunohistoquímico con citoqueratina 20 (consultar la Figura 4).[5]

Un panel de reactivos inmunitarios (consultar la Figura 4) permite distinguir el carcinoma de células de Merkel (CCM) y otros tumores de apariencia semejante, como el carcinoma neuroendocrino del pulmón (es decir, carcinoma de células pequeñas), el linfoma, el tumor neuroectodérmico primitivo periférico, el tumor carcinoide metastásico y el melanoma de células pequeñas.[5]

Desde el punto de vista histológico, el CCM se clasificó en tres subtipos diferentes:[6,7,8,9]

• Trabecular: estructura clásica, tipo de célula grande, densidad alta o gránulos detectados mediante examen ecográfico.
• Intermedio: estructura sólida (más común).
• Células pequeñas: difuso, pocos gránulos de densidad alta detectados mediante examen ecográfico (segundo tipo más común).

Son comunes las mezclas de variantes.[6,7,8] Pese a que en algunas series de casos retrospectivos pequeñas se indicaron correlaciones entre ciertas características histológicas y el desenlace, los datos probatorios siguen siendo inciertos.[10,11,12]

Un grupo indicó una lista de 12 elementos que se deberían describir en los informes patológicos de las lesiones primarias resecadas y 9 elementos que se describen en los informes de patología de los ganglios linfáticos centinela. La importancia pronóstica de estos elementos no ha sido validada de forma prospectiva.[13]

Si los siguientes datos quedan registrados para cada paciente de CCM, se puede estadificar a cualquier paciente con el sistema de estadificación disponible o con un nuevo sistema de estadificación:

• Tamaño del tumor primario (dimensión patológica o clínica máxima en centímetros).
• Presencia o ausencia de invasión tumoral primaria en el hueso, el músculo, la fascia o el cartílago.
• Presencia o ausencia de metástasis ganglionar.
• Método usado en la evaluación del estado del compromiso ganglionar (examen clínico o patológico).
• Presencia o ausencia de metástasis a distancia.

El College of American Pathologists publicó un protocolo para el examen de muestras de pacientes con CCM de la piel.[14]

Para obtener más información, consultar la sección Información sobre los estadios del carcinoma de células de Merkel.

Las variantes histológicas del CCM se presentan en la Figura 5.[15]

Referencias:

1. Nghiem P, McKee PH, Haynes HA: Merkel cell (cutaneous neuroendocrine) carcinoma. In: Sober AJ, Haluska FG, eds.: Skin Cancer. BC Decker Inc., 2001, pp 127-141.
2. Bichakjian CK, Nghiem P, Johnson T, et al.: Merkel Cell Carcinoma. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp 549-62.
3. Eng TY, Boersma MG, Fuller CD, et al.: A comprehensive review of the treatment of Merkel cell carcinoma. Am J Clin Oncol 30 (6): 624-36, 2007.
4. Medina-Franco H, Urist MM, Fiveash J, et al.: Multimodality treatment of Merkel cell carcinoma: case series and literature review of 1024 cases. Ann Surg Oncol 8 (3): 204-8, 2001.
5. Busse PM, Clark JR, Muse VV, et al.: Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 19-2008. A 63-year-old HIV-positive man with cutaneous Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med 358 (25): 2717-23, 2008.
6. Haag ML, Glass LF, Fenske NA: Merkel cell carcinoma. Diagnosis and treatment. Dermatol Surg 21 (8): 669-83, 1995.
7. Ratner D, Nelson BR, Brown MD, et al.: Merkel cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 29 (2 Pt 1): 143-56, 1993.
8. Gould VE, Moll R, Moll I, et al.: Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasias, dysplasias, and neoplasms. Lab Invest 52 (4): 334-53, 1985.
9. Albores-Saavedra J, Batich K, Chable-Montero F, et al.: Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J Cutan Pathol 37 (1): 20-7, 2010.
10. Alam M: Management of Merkel cell carcinoma: What we know. Arch Dermatol 142 (6): 771-4, 2006.
11. Heath ML, Nghiem P: Merkel cell carcinoma: if no breslow, then what? J Surg Oncol 95 (8): 614-5, 2007.
12. Andea AA, Coit DG, Amin B, et al.: Merkel cell carcinoma: histologic features and prognosis. Cancer 113 (9): 2549-58, 2008.
13. Bichakjian CK, Lowe L, Lao CD, et al.: Merkel cell carcinoma: critical review with guidelines for multidisciplinary management. Cancer 110 (1): 1-12, 2007.
14. Rao P, Balzer BL, Lemos BD, et al.: Protocol for the examination of specimens from patients with merkel cell carcinoma of the skin. Arch Pathol Lab Med 134 (3): 341-4, 2010.
15. Goessling W, McKee PH, Mayer RJ: Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol 20 (2): 588-98, 2002.

Información sobre los estadios del carcinoma de células de Merkel

Anteriormente, en la mayoría de las publicaciones se utilizaron cinco sistemas de estadificación, que compiten entre sí, para describir el carcinoma de células de Merkel (CCM).

Cuadro 2. Cinco sistemas de estadificación competidores del carcinoma de células de Merkel usados anteriormente

Primer Autor	Fecha de publicación	Institución(es)	No. de pacientes en las series de casos	Fechas de los casos
MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center; N/A = No aplicable.
a El sistema del MSKCC ha evolucionado con el tiempo. Los autores del MSKCC publicaron una serie adicional de casos con 256 pacientes.[1]
Yiengpruksawan[2]	1991	MSKCCa	77	1969–1989
Allen[3]	1999	MSKCCa	102	1969–1996
Allen[4]	2005	MSKCCa	250	1970–2002
American Joint Committee on Cancer[5]	2017	N/A	N/A
Clark[6]	2007	Westmead Hospital, Sidney, Australia	110
		Princess Margaret Hospital/University Health Network, Toronto, Canadá
		Sydney Head and Neck Cancer Institute/Royal Prince Alfred Hospital, Sidney, Australia

Estos sistemas de estadificación son sumamente contradictorios entre sí. La enfermedad en estadio III puede significar cualquier cosa desde enfermedad local avanzada hasta enfermedad ganglionar o enfermedad metastásica a distancia. Además, todos los sistemas de estadificación del CCM en uso se basan en menos de 300 pacientes.

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

Para abordar estos problemas, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) estableció un nuevo sistema de estadificación de consenso específico para el CCM para definirlo.[7] Antes de la publicación de este sistema nuevo, el AJCC proponía el uso del sistema de estadificación del no melanoma.

Entre los cánceres estadificados con este sistema se incluye el carcinoma neuroendocrino cutáneo primario.

Grupo de estadio clínico (cTNM)

Cuadro 3. Definiciones del grupo de estadio clínico (cTNM) para el estadio 0^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
0	Tis, N0, M0	Tis = tumor primarioin situ.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la exploración clínica o radiológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 4. Definiciones del grupo de estadio clínico (cTNM) para el estadio I^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
I	T1, N0, M0	T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la exploración clínica o radiológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 5. Definiciones del grupo de estadio clínico (cTNM) para los estadios IIA y IIB^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
IIA	T2–3, N0, M0	T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2 cm, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la exploración clínica o radiológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.
IIB	T4, N0, M0	T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la exploración clínica o radiológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 6. Definiciones del grupo de estadio clínico (cTNM) para el estadio III^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
III	T0–4, N1–3, M0	T0 = sin indicios de tumor primario.
		Tis = tumor primarioin situ.
		T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		N2 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)sin metástasis en ganglios linfáticos.
		N3 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)con metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 7. Definiciones del grupo de estadio clínico (cTNM) para el estadio IV^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
IV	T0–4, cualquier N, M1	T0 = sin indicios de tumor primario.
		Tis = tumor primarioin situ.
		T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables por métodos clínicos (por ejemplo, se extirparon antes por otro motivo, o por constitución).
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la exploración clínica o radiológica.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		N2 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)sin metástasis en ganglios linfáticos.
		N3 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)con metástasis en ganglios linfáticos.
		M1 = metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Grupo de estadio patológico (pTNM)

Cuadro 8. Definiciones del grupo de estadio patológico (pTNM) para el estadio 0^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
0	Tis, pN0, M0	Tis = tumor primarioin situ.
		pN0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la evaluación patológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 9. Definiciones del grupo de estadio patológico (pTNM) para el estadio I^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
I	T1, pN0, M0	T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		pN0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la evaluación patológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 10. Definiciones del grupo de estadio patológico (pTNM) para los estadios IIA y IIB^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
IIA	T2–3, pN0, M0	T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		pN0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la evaluación patológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.
IIB	T4, pN0, M0	T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		pN0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la evaluación patológica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 11. Definiciones del grupo de estadio patológico (pTNM) para los estadios IIIA y IIIB^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
IIIA	T1–4, pN1a(sn) o pN1a, M0	T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2 cm, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		pN1a(sn) = metástasis en ganglio linfático regional oculta en la evaluación clínica que se identifica únicamente mediante biopsia del ganglio linfático centinela.
		pN1a = metástasis en ganglio linfático regional oculta en la evaluación clínica después de una disección de ganglio linfático.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.
	T0, pN1b, M0	T0 = sin indicios de tumor primario.
		pN1b = metástasis en ganglio linfático regional detectada mediante exploración clínica o radiológica, confirmada en la evaluación microscópica.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.
IIIB	T1–4, pN1b–3, M0	T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2 cm, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		pN1b = metástasis en ganglio linfático regional detectada mediante exploración clínica o radiológica, confirmada en la evaluación microscópica.
		pN2 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)sin metástasis en ganglios linfáticos.
		pN3 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)con metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia detectadas en la exploración clínica o radiológica.

Cuadro 12. Definiciones del grupo de estadio patológico (pTNM) para el estadio IV^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada de AJCC: Merkel Cell Carcinoma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 549–62.
IV	T0–4, cualquier pN, pM1	T0 = sin indicios de tumor primario.
		T1 = diámetro clínico máximo del tumor ≤2 cm.
		T2 = diámetro clínico máximo del tumor >2 cm, pero ≤5 cm.
		T3 = diámetro clínico máximo del tumor >5 cm.
		T4 = tumor primario con invasión de la fascia, el músculo, el cartílago o el hueso.
		pNX = ganglios linfáticos regionales no evaluables (por ejemplo, se extirparon antes por otro motivo ono se extirparon para evaluación patológica).
		pN0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas en la evaluación patológica.
		pN1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		–pN1a(sn) = metástasis en ganglio linfático regional oculta en la evaluación clínica que se identifica únicamente mediante biopsia del ganglio linfático centinela.
		–pN1a = metástasis en ganglio linfático regional oculta en la evaluación clínica después de una disección de ganglio linfático.
		–pN1b = metástasis en ganglio linfático regional detectada mediante exploración clínica o radiológica, confirmada en la evaluación microscópica.
		pN2 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)sin metástasis en ganglios linfáticos.
		pN3 = metástasis en tránsito (separadas del tumor primario; ubicadas entre el tumor primario y la cuenca de drenaje ganglionar regional, o alejadas del tumor primario)con metástasis en ganglios linfáticos.
		pM1 = metástasis a distancia confirmadas en la evaluación microscópica.
		–pM1a = metástasis a distancia en la piel, el tejido celular subcutáneo o en ganglios linfáticos regionales, confirmadas en la evaluación microscópica.
		–pM1b = metástasis en el pulmón, confirmada en la evaluación microscópica.
		pM1c = metástasis en todos los otros sitios distantes, confirmadas en la evaluación microscópica.

Antes de la publicación del nuevo sistema de estadificación de consenso del AJCC, se favoreció el más reciente sistema de cuatro etapas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) porque se basaba en un mayor número de pacientes y era el de mejor validación.[1] Los estadios del MSKCC son los siguientes:

• Estadio I: enfermedad local que mide <2 cm.
• Estadio II: enfermedad local que mide ≥2 cm.
• Estadio III: enfermedad ganglionar regional.
• Estadio IV: enfermedad metastásica a distancia.

Un grupo indicó una lista de 12 elementos que se deben describir en los informes patológicos de lesiones primarias resecadas y 9 elementos que se describen en los informes patológicos de los ganglios linfáticos centinelas. La importancia pronóstica de estos elementos no ha sido validada de forma prospectiva.[8] El manual de estadificación de 2009 del AJCC también especifica una variedad de factores que se deben recopilar en los informes patológicos.

Referencias:

1. Andea AA, Coit DG, Amin B, et al.: Merkel cell carcinoma: histologic features and prognosis. Cancer 113 (9): 2549-58, 2008.
2. Yiengpruksawan A, Coit DG, Thaler HT, et al.: Merkel cell carcinoma. Prognosis and management. Arch Surg 126 (12): 1514-9, 1991.
3. Allen PJ, Zhang ZF, Coit DG: Surgical management of Merkel cell carcinoma. Ann Surg 229 (1): 97-105, 1999.
4. Allen PJ, Bowne WB, Jaques DP, et al.: Merkel cell carcinoma: prognosis and treatment of patients from a single institution. J Clin Oncol 23 (10): 2300-9, 2005.
5. Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017.
6. Clark JR, Veness MJ, Gilbert R, et al.: Merkel cell carcinoma of the head and neck: is adjuvant radiotherapy necessary? Head Neck 29 (3): 249-57, 2007.
7. Bichakjian CK, Nghiem P, Johnson T, et al.: Merkel Cell Carcinoma. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp 549-62.
8. Bichakjian CK, Lowe L, Lao CD, et al.: Merkel cell carcinoma: critical review with guidelines for multidisciplinary management. Cancer 110 (1): 1-12, 2007.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor poco común. La mayoría de las recomendaciones clínicas para su tratamiento que se encuentran en la bibliografía se basan en series de casos que describen un número relativamente reducido de pacientes que no participaron en ensayos clínicos formales, no se evaluaron con procedimientos de estadificación clínica uniformes, no se trataron con protocolos de tratamiento uniformes ni se les recomendó un seguimiento regular. Estos informes también tienen posibles factores de confusión debidos a posibles sesgos de selección y verificación, así como un seguimiento breve. Tampoco tienen la potencia para detectar diferencias moderadas en el desenlace.

Además, los desenlaces de pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II según el American Joint Committee on Cancer a menudo se notifican juntos. A falta de resultados de ensayos clínicos con exámenes, tratamientos y seguimiento prescritos, la mayoría de los pacientes de CCM se trataron usando preferencias de instituciones o profesionales que consideran los elementos específicos de cada caso, así como las preferencias de los pacientes.

Hay dos filosofías divergentes acerca del método más apropiado para tratar un CCM. Según la primera filosofía, el CCM se trata como otros cánceres de piel no melanoma, con énfasis en el tratamiento de la enfermedad locorregional con cirugía y radioterapia según resulte apropiado. Según la segunda filosofía, el CCM se trata de acuerdo con las características biológicas. Este abordaje es análogo al del cáncer de pulmón de células pequeñas, que se supone es una enfermedad sistémica, y conduce a una recomendación más rutinaria para usar la quimioterapia sistémica adyuvante.[1]

Cirugía de la lesión primaria

En una revisión de 18 series de casos, 279 de 926 pacientes (30,1 %) presentaron recidiva local durante el seguimiento, con exclusión de los que sufrían de enfermedad metastásica a distancia en el momento de la presentación inicial. Estas recidivas se atribuyeron normalmente a márgenes quirúrgicos inadecuados o, posiblemente, a una falta de radioterapia adyuvante.[2,3]

Dado la propensión del CCM a recidivar localmente (a veces con lesiones satélites o metástasis en tránsito), se recomendó la escisión local amplia para reducir el riesgo de recidiva local en los pacientes con enfermedad en estadios clínicos I o II.

Las recomendaciones acerca del ancho y la profundidad mínimas adecuadas para el margen tisular normal que se extirpa alrededor del tumor primario varían entre las diversas series retrospectivas de casos, pero este tema no se ha estudiado de manera sistemática.[3,4,5,6,7][Nivel de evidencia C2] No se dispone de datos definitivos que indiquen que los márgenes muy amplios mejoren la supervivencia general (SG), aunque algunos informes indican que los márgenes más amplios parecen mejorar el control local.[3][Nivel de evidencia C2] La evaluación de los márgenes en una sección congelada a veces es útil, en especial, cuando el tumor está en un sitio anatómico que no permite obtener márgenes amplios.

Algunos autores han preconizado el uso de la cirugía micrográfica de Mohs como una técnica que preserva el tejido. La tasa de recaída notificada es similar o mejor que la de la escisión amplia, pero se trataron relativamente pocos casos de esta manera y ninguno en ensayos controlados aleatorizados.[7,8,9,10][Nivel de evidencia C2]

Cirugía del ganglio linfático regional

En algunas series de casos, las tasas de recidiva locorregional son altas cuando se omite la estadificación ganglionar patológica. La estadificación ganglionar quirúrgica en pacientes sin compromiso clínico permitió identificar ganglios con compromiso tumoral en el 25 % al 35 % de los pacientes.[4,11,12][Nivel de evidencia C2] En una serie retrospectiva con 213 pacientes que se sometieron a tratamiento quirúrgico del tumor primario y evaluación de los ganglios de drenaje, se encontró compromiso ganglionar en 2 de 54 pacientes con tumores pequeños (por ejemplo, ≤1,0 cm) y 51 de 159 pacientes con tumores mayores de 1,0 cm.[13]Nivel de evidencia C2

La función de la disección electiva de ganglios linfáticos (DEGL), a falta de ganglios linfáticos con compromiso clínico, no se ha estudiado en ensayos clínicos formales. En las series de casos pequeñas, se recomendó la DEGL para los tumores primarios más grandes, los tumores con más de 10 mitosis por campo de gran aumento, invasión linfática o vascular, y los subtipos histológicos de células pequeñas.[14,15,16][Nivel de evidencia C2]

Se indicó la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) como la opción inicial preferida para completar la DEGL durante una estadificación adecuada del CCM. La biopsia del GLC produce menos morbilidad que la disección ganglionar completa. Además, para los sitios del CCM con drenaje linfático indeterminado, como aquellos en la espalda, se pueden usar técnicas de biopsia del GLC para identificar el o los lechos apropiados de ganglios linfáticos. Si se realiza, la biopsia del GLC se hace en el momento de la resección amplia, cuando los canales linfáticos locales todavía están intactos.

En varios informes, se encontró que el uso de técnicas de biopsia del GLC para el CCM es confiable y reproducible.[17,18,19,20] Sin embargo, sigue sin aclararse el significado del compromiso del GLC.

• En un metanálisis de diez series de casos se encontró que el compromiso del GLC predijo firmemente un riesgo alto de recidiva a corto plazo y que la disección ganglionar terapéutica posterior fue eficaz para prevenir la recidiva ganglionar regional a corto plazo.[21]
• En otro metanálisis de 12 series de casos retrospectivos (solo con coincidencia parcial con la colección de series de casos del metanálisis anterior), se encontró lo siguiente:[12][Nivel de evidencia C2]
  • La biopsia del GLC detectó la diseminación del CCM en un tercio de los pacientes cuyos tumores, de otro modo, se habrían subestadificado clínica y radiológicamente.
  • La tasa de recidiva fue tres veces más alta en los pacientes con una biopsia del GLC que mostró cáncer en comparación con aquellos en los que no se observó cáncer en la biopsia del GLC (P = 0,03).
• Entre 2006 y 2010, en una serie retrospectiva grande de una sola institución con 95 pacientes (97 tumores primarios) se identificó un GLC en 93 casos, y se observaron tumores ganglionares en 42 pacientes. Se usaron técnicas inmunohistoquímicas para evaluar el compromiso ganglionar. Varios modelos de tumores y características de los pacientes se estudiaron a fin de predecir el compromiso ganglionar. No hubo un subgrupo de pacientes con predicción de menos del 15 % al 20 % de probabilidad de compromiso del GLC, lo que indicó que se podría considerar hacer la biopsia del GLC para todos los pacientes con posibilidad de curación que no tienen compromiso clínico de los ganglios linfáticos o metástasis a distancia.[22][Nivel de evidencia C2]
• De 1996 a 2010, en otro ensayo retrospectivo en una sola institución con 153 pacientes de CCM localizado que se sometieron a biopsia del GLC, se analizaron los factores relacionados con el compromiso del GLC. Los mejores factores pronósticos para una biopsia del GLC que muestre cáncer fueron el tamaño del tumor y la invasión linfovascular.[22,23][Nivel de evidencia C2]

A falta de ensayos clínicos aleatorizados y prospectivos con potencia adecuada, quedan pendientes las siguientes preguntas:[4,12,21,24][Nivel de evidencia C2]

• ¿Debería cada biopsia del GLC con resultado que muestre compromiso por cáncer seguirse de manera sistemática de una cirugía ganglionar definitiva o radioterapia?
• ¿Se podría demostrar que los desenlaces mejoran al agregar radiación de manera sistemática cuando la cirugía de ganglios linfáticos revela tumores en múltiples ganglios, diseminación extracapsular o invasión linfovascular?
• ¿Los pacientes con CCM que miden menos de 1 cm se deben someter de manera sistemática a una disección del ganglio linfático centinela (DGLC)?
• ¿Deberían los pacientes sin examen ganglionar o en quienes no se encontró compromiso ganglionar ser sometidos de manera sistemática a radioterapia local o locorregional?
• ¿Deberían las técnicas de tinción inmunohistoquímica utilizarse para identificar las micrometástasis de ganglios linfáticos?, ¿tiene relevancia clínica la enfermedad micrometastásica en los ganglios?

La cirugía de ganglios linfáticos se usa de manera primaria para la estadificación y para guiar los tratamientos adicionales.

A partir de un número reducido de estudios retrospectivos, la disección terapéutica de los ganglios linfáticos regionales después de una DGLC que muestra compromiso por cáncer parece reducir al mínimo, pero no eliminar por completo, el riesgo posterior de recidiva en los ganglios regionales y de metástasis en tránsito.[4,21,24][Nivel de evidencia C2] No hay datos de ensayos prospectivos aleatorizados que demuestren que la cirugía ganglionar regional definitiva mejore la supervivencia.

Radioterapia

Debido a la gran malignidad que caracteriza al CCM, su evidente radiosensibilidad y la incidencia elevada de recidivas locales y regionales (como la metástasis en tránsito después de una cirugía realizada solo en el lecho del tumor), algunos médicos recomendaron radioterapia adyuvante dirigida al sitio primario y a la cuenca ganglionar. Se ha considerado la radiación dirigida a la cuenca ganglionar administrada al mismo tiempo que la radiación dirigida al sitio primario, en especial, para pacientes con tumores más grandes, tumores localmente inoperables, márgenes de escisión estrechos o con compromiso tumoral que no se pueden mejorar con cirugía adicional y aquellos con ganglios regionales comprometidos, en especial, después de una DGLC (estadio II).[10,11,14,15,25][Nivel de evidencia C2] En varias series retrospectivas pequeñas se observó que la radioterapia con una cirugía adecuada mejora el control locorregional en comparación con la cirugía sola, [2,5,26,27,28,29] mientras que en otras series no se observaron los mismos resultados.[4,8][Nivel de evidencia C2]

A falta de ensayos clínicos aleatorizados y prospectivos con potencia adecuada, quedan pendientes las siguientes preguntas:[4,8,9,12,21,24,26,30,31,32,33,34][Nivel de evidencia C2]

• ¿Debería cada biopsia del GLC con resultado que muestre compromiso por cáncer seguirse de manera sistemática de una cirugía ganglionar definitiva o radioterapia?
• ¿Se podría demostrar que los desenlaces mejoran al agregar radiación de manera sistemática cuando la cirugía de ganglios linfáticos revela tumores en múltiples ganglios, diseminación extracapsular o invasión linfovascular?
• ¿Deberían los pacientes sin examen ganglionar o en quienes no se encontró compromiso ganglionar ser sometidos de manera sistemática a radioterapia local o locorregional?

Debido a lo pequeño de estas series retrospectivas no aleatorizadas, no se ha comprobado que la radioterapia muestre alguna ventaja específica.

Cuando se recomienda, la dosis de radiación suele ser por lo menos de 50 Gy en fracciones de 2 Gy dirigidas al lecho quirúrgico con márgenes y a los vasos linfáticos regionales de drenaje. Para pacientes con tumores no resecados o tumores con evidencia de diseminación microscópica más allá de los márgenes resecados, se recomendaron dosis más altas de entre 56 y 65 Gy dirigidas al sitio primario.[5,10,11,14,15,27,31,35][Nivel de evidencia C2] Dichas dosis no se estudiaron de forma prospectiva en ensayos clínicos.

En series de casos pequeñas con pacientes muy seleccionados, no aleatorizados y con diversas características clínicas, se ha informado de control local o regional del CCM con radioterapia sola.[29,36] Típicamente, estos pacientes tienen tumores primarios o ganglios inoperables o se consideró que desde el punto de vista médico no eran aptos para someterlos a cirugía.[29,36][Nivel de evidencia C2]

Los datos del Retrospective Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program indican que añadir radioterapia a la cirugía confiere una ventaja de supervivencia, pero las conclusiones resultan complicadas debido a los datos incompletos de los pacientes, la ausencia de un protocolo para la evaluación y el tratamiento, y el posible sesgo del muestreo.[32] Se necesitan ensayos clínicos prospectivos aleatorizados para evaluar si la combinación de cirugía con radioterapia afecta la supervivencia.[33,34][Nivel de evidencia C2]

Inmunoterapia

Cerca del 70 % al 80 % de los casos de CCM en los Estados Unidos obedecen al poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) y, dentro de los CCM con presencia de virus, las oncoproteínas víricas (antígenos T) se expresan constitutivamente y promueven el crecimiento. Además, los pacientes con respuesta inmunitaria estimulada frente al MCPyV exhiben mejores desenlaces de la enfermedad, lo que proporciona un fundamento para el uso de la inmunoterapia.

En un ensayo de fase II, 88 pacientes de CCM metastásico tratados con quimioterapia recibieron avelumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une al ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) (10 mg/kg intravenoso [IV] cada 2 semanas). La tasa de respuesta objetiva fue del 33 %, y el 11 % de los pacientes tuvieron una respuesta completa. La mediana de respuesta se presentó a las 6,1 semanas y fue independiente del estado del MCPyV o el PD-L1. Más importante aún es que las respuestas fueron duraderas: el 74 % duraron por lo menos 1 año. Como resultado, la mediana de SG fue más del doble de la mediana histórica; es decir, una SG de 4 a 6 meses con quimioterapia de segunda línea. A partir de los resultados de este estudio, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el avelumab en 2017 para el tratamiento del CCM metastásico, de manera independiente de la administración de quimioterapia previa.[37,38,39]

El pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a la proteína de muerte programada 1 (PD-1), está en estudio en un ensayo de fase II (NCT02267603) sobre el tratamiento sistémico de primera línea para pacientes de CCM irresecable en estadio IIIB o estadio IV. En el informe inicial se incluyó a 26 pacientes; el 16 % tuvieron una respuesta completa y el 40 % tuvieron una respuesta parcial; esto resultó en una tasa de respuesta objetiva del 56 %. Si bien la tasa de respuesta fue similar a las tasas históricas obtenidas con quimioterapia de primera línea, las respuestas al pembrolizumab fueron más duraderas: el 86 % en curso en el último seguimiento.[40]

El uso de nivolumab, otro anticuerpo anti-PD-1, (NCT02488759) se estudia en pacientes de cánceres relacionados con virus como el CCM. Los pacientes de CCM metastásico fueron aptos para participar independientemente del estado del MCPyV o la quimioterapia previa. En los resultados preliminares se notificó una tasa de respuesta en curso del 87 %, con respuestas en 13 de 15 pacientes en el último seguimiento (mediana de seguimiento, 6 meses). En este ensayo se agregó una segunda cohorte para investigar el efecto de nivolumab con ipilimumab (1 mg/kg) en pacientes con CCM metastásico.[41]

Quimioterapia

En los pacientes de CCM, se ha utilizado una variedad de regímenes quimioterapéuticos en los entornos de terapia adyuvante, enfermedad avanzada y recidivante.[5,34,42,43][Nivel de evidencia C2] Pese a que no se han realizado ensayos clínicos de fase III que permitan demostrar que la quimioterapia adyuvante produce mejorías en la SG, algunos médicos recomiendan su uso en la mayoría de los casos debido a las siguientes razones:

• Se establece una analogía biológica entre el CCM y el carcinoma de células pequeñas de pulmón que tiene características histológicas similares y se considera una enfermedad sistémica.
• El riesgo de metástasis y progresión del CCM es alto.
• Se observaron buenas tasas de respuesta clínica inicial con algunos regímenes quimioterapéuticos.

Siempre que sea posible, se debe alentar la participación de los pacientes en ensayos clínicos.

Desde 1997 a 2001, el Trans-Tasman Radiation Oncology Group realizó una evaluación de fase II que incluyó a 53 pacientes de CCM con enfermedad locorregional de riesgo alto. El riesgo alto se definió como una recidiva que se presenta después del tratamiento inicial, ganglios linfáticos comprometidos, tumor primario mayor de 1 cm, enfermedad residual macroscópica después de la cirugía o tumor primario oculto con ganglios linfáticos comprometidos. El tratamiento incluyó radioterapia locorregional (50 Gy en 25 fracciones), carboplatino simultáneo (área bajo la curva [ABC] 4,5) y etopósido IV (89 mg/m² los días 1 a 3 de las semanas 1, 4, 7 y 10). La cirugía no se estandarizó ni para el tumor primario ni los ganglios linfáticos, y 12 pacientes tenían márgenes estrechos, márgenes con compromiso tumoral o enfermedad residual macroscópica. A 28 pacientes no se les extirparon los lechos ganglionares y el resto se sometió a diversas cirugías ganglionares. Después de una mediana de seguimiento de 48 meses, la tasa de SG a 3 años fue del 76 %, la tasa de control locorregional fue del 75 % y la tasa de control a distancia fue del 76 %. Las reacciones de la piel a la radiación y la neutropenia febril fueron reacciones clínicas tóxicas agudas importantes. Dada la heterogeneidad de la población y la cirugía no estandarizada, es difícil inferir un beneficio terapéutico claro de la quimioterapia.[44][Nivel de evidencia C1]

En un informe posterior, los mismos investigadores evaluaron a un subconjunto de estos pacientes del protocolo (N = 40, después de excluir a los pacientes con tumores primarios desconocidos) y los compararon con 61 controles históricos tratados en las mismas instituciones sin quimioterapia, que recibieron el diagnóstico antes de 1997 y que no contaban con estudios rutinarios de estadificación por imágenes. Se administró radioterapia a 50 pacientes. No se observó ningún beneficio significativo de la supervivencia para los pacientes que recibieron quimioterapia.[45]

En un ensayo clínico piloto posterior con 18 pacientes realizado entre 2004 y 2006, los mismos investigadores intentaron reducir la toxicidad dérmica y hematológica observada en el Study 96-07. El carboplatino (ABC = 2) se administró semanalmente durante la radioterapia desde el día 1 por un máximo de 5 dosis, seguidas de 3 ciclos de carboplatino (ABC 4,5 y 80 mg/m² de etopósido IV los días 1 a 3, empezando 3 semanas después de la radiación y repitiéndolo cada 3 semanas durante 3 ciclos). La radioterapia fue similar a la del ensayo anterior.[44] Los resultados iniciales indican menos toxicidad hematológica y cutánea, todavía no hay informes de otros desenlaces clínicos.[46]

También se dio cuenta del uso de quimioterapia en determinados pacientes con enfermedad localmente avanzada y metastásica. En un estudio retrospectivo con 107 pacientes, el 57 % de los pacientes con enfermedad metastásica y el 69 % con enfermedad localmente avanzada respondieron a la quimioterapia inicial. La mediana de SG fue de 9 meses para los pacientes con enfermedad metastásica y de 24 meses para los pacientes con enfermedad localmente avanzada. Se proyectó que la tasa de SG a los 3 años sería del 17 % para los pacientes con enfermedad metastásica y del 35 % para los pacientes con enfermedad avanzada local. Sin embargo, la toxicidad fue significativa y no hubo un beneficio claro, en particular para los pacientes de más edad.[47][Nivel de evidencia C2]

Seguimiento

Las técnicas de seguimiento más apropiadas y su frecuencia para los pacientes tratados por un CCM no se han estudiado de forma prospectiva. Debido a la propensión a la recidiva local y regional, los médicos deberían realizar por lo menos un examen físico minucioso del sitio de la enfermedad inicial y los ganglios linfáticos regionales. Se indican estudios con imágenes para evaluar los signos y los síntomas de interés o para identificar a tiempo las metástasis a distancia; sin embargo, no hay datos que indiquen que la detección a tiempo y el tratamiento de nuevas metástasis a distancia resulten en un aumento de la supervivencia.

En una serie de 237 pacientes que presentaban al inicio enfermedad local o regional, la mediana del tiempo hasta la recidiva fue de 9 meses (intervalo, 2–70 meses). Noventa y uno por ciento de las recidivas se presentaron dentro de los 2 años desde el momento del diagnóstico.[4] Se propuso que la intensidad del seguimiento se puede disminuir gradualmente después de 2 a 3 años debido a que es probable que la mayoría de las recidivas ya estén presentes.[4]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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5. Goessling W, McKee PH, Mayer RJ: Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol 20 (2): 588-98, 2002.
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Tratamiento del carcinoma de células de Merkel en estadios I y II

El carcinoma de células de Merkel (CCM) en estadio I y II solo incluye a los pacientes con enfermedad local.

La escisión con márgenes de 1 a 2 cm y la radioterapia son los pilares del tratamiento de los tumores primarios de CCM. A menudo, se recomienda la radioterapia adyuvante dirigida al sitio del tumor primario; sin embargo, se puede evitar la morbilidad de la radiación y mantener bajas las tasas de recidiva local, como se observa en un subconjunto de pacientes con lesiones pequeñas de riesgo bajo (es decir, tumores que miden <2 cm sin otros factores pronósticos adversos).[1]

Debido al riesgo de enfermedad ganglionar oculta, se recomienda la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) para pacientes sin enfermedad metastásica detectable en forma clínica.[2] En la actualidad, un depósito metastásico de cualquier tamaño se considera resultado positivo para la estadificación de los ganglios linfáticos (N) regionales; en consecuencia, se utilizan pruebas inmunohistoquímicas de forma rutinaria para mejorar la detección de micrometástasis en el GLC.[3,4]

Opciones de tratamiento del carcinoma de células de Merkel en estadio I y II

Las opciones de tratamiento para CCM en estadio I y estadio II son las siguientes:

1. Escisión local con margen sin compromiso tumoral, con intención de mantener la función.
2. La evaluación ganglionar quirúrgica, que normalmente se inicia con un procedimiento en el GLC, se puede considerar en aquellos pacientes con riesgo significativo de enfermedad ganglionar. Además, se puede considerar la disección ganglionar definitiva si se encuentra compromiso ganglionar; ello conllevaría a elevar la clasificación del cáncer del paciente a un estadio III.
3. Una opción es administrar radioterapia local si hay inquietud sobre el margen de escisión del tumor primario. A veces se usa radioterapia regional si el procedimiento de estadificación ganglionar es incompleto o se omitió. En los sitios donde la localización de los ganglios linfáticos regionales primarios es incierta (por ejemplo, en la mitad de la espalda), la selección del campo para el ganglio regional es problemática.
4. Se alienta la participación en ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Frohm ML, Griffith KA, Harms KL, et al.: Recurrence and Survival in Patients With Merkel Cell Carcinoma Undergoing Surgery Without Adjuvant Radiation Therapy to the Primary Site. JAMA Dermatol 152 (9): 1001-7, 2016.
2. Cassler NM, Merrill D, Bichakjian CK, et al.: Merkel Cell Carcinoma Therapeutic Update. Curr Treat Options Oncol 17 (7): 36, 2016.
3. Harms PW: Update on Merkel Cell Carcinoma. Clin Lab Med 37 (3): 485-501, 2017.
4. Su LD, Lowe L, Bradford CR, et al.: Immunostaining for cytokeratin 20 improves detection of micrometastatic Merkel cell carcinoma in sentinel lymph nodes. J Am Acad Dermatol 46 (5): 661-6, 2002.

Tratamiento del carcinoma de células de Merkel en estadio III

El carcinoma de células de Merkel (CCM) en estadio III incluye a los pacientes con enfermedad ganglionar.

Opciones de tratamiento del carcinoma de células de Merkel en estadio III

Las opciones de tratamiento para el CCM en estadio III son las siguientes:

1. Escisión local con margen sin compromiso tumoral, con intención de mantener la función.
2. Procedimiento en el ganglio centinela seguido, posiblemente, de una cirugía ganglionar regional más definitiva si se encuentra compromiso ganglionar.
3. Radiación ganglionar local y regional, especialmente si hay inquietud sobre cuán adecuado es el margen de escisión del tumor primario o el riesgo de recidiva locorregional después de la cirugía ganglionar (por ejemplo, ganglios primarios múltiples, diseminación extracapsular, invasión linfovascular y evidencia de metástasis en tránsito).
4. Se puede administrar quimioterapia sistémica a los pacientes con el riesgo más alto de recidiva aunque se debe tener en cuenta que los datos disponibles no han mostrado ventaja clínica en cuanto a la supervivencia (todavía en evaluación clínica).
5. Se alienta la participación en ensayos clínicos.

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Tratamiento del carcinoma de células de Merkel en estadio IV

El carcinoma de células de Merkel (CCM) en estadio IV incluye a los pacientes con metástasis a distancia.

Se puede considerar la quimioterapia sistémica como opción en los pacientes con enfermedad en estadio IV que tienen un buen estado funcional. Aunque se observaron respuestas ante diversos regímenes, se carece de datos probatorios en cuanto a los resultados de la quimioterapia sobre el control permanente de la enfermedad o la supervivencia a largo plazo.

Para los pacientes en estadio IV en quienes no se considera que la quimioterapia sea una opción apropiada, se puede tomar en cuenta la cirugía o la radioterapia para la paliación local o regional.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados unidos aprobó el avelumab, un anticuerpo que se une al ligando de la proteína de muerte programada 1, para el tratamiento del CCM metastásico. Otros regímenes de inmunoterapia para el CCM están en evaluación clínica. El éxito de las inmunoterapias representa un hito para el tratamiento del CCM en estadio avanzado. Sin embargo, no todos los pacientes responden a las inmunoterapias. Además, los pacientes que necesitan inmunodepresión en el entorno de trasplantes de órganos sólidos o aquellos con enfermedades autoinmunitarias es posible que no sean aptos para recibir inmunoterapia.

Opciones de tratamiento del carcinoma de células de Merkel en estadio IV

Las opciones de tratamiento para el CCM en estadio IV son las siguientes:

1. Paliación con quimioterapia, cirugía o radioterapia según lo que resulte apropiado desde el punto de vista clínico.
2. Se alienta enfáticamente la participación en ensayos clínicos.

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Tratamiento del carcinoma de células de Merkel recidivante

El carcinoma de células Merkel es un tumor poco frecuente. No hay ensayos clínicos exclusivos para pacientes con enfermedad recidivante. Las recomendaciones y los resultados de los diversos tratamientos para estos pacientes se incluyen en muchas series de casos numerosas [1,2,3][Nivel de evidencia C2] y en un ensayo clínico de fase II.[4][Nivel de evidencia C1] Habitualmente, los tratamientos se individualizan según la preferencia del paciente y los elementos específicos de cada caso; no hay opciones estándar. Se debe considerar la participación en ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento del carcinoma de células de Merkel recidivante

Recidiva local

Las opciones de tratamiento para los pacientes con recidiva local incluyen cirugía local más amplia si fuera posible, seguida de radioterapia si no se administró antes.

Asimismo, se puede considerar la disección de ganglios linfáticos regionales (DGLR) si los ganglios regionales de drenaje no se extirparon antes.

Debido a la precariedad del pronóstico después de la recidiva, también se puede considerar la quimioterapia sistémica, aunque no hay datos probatorios de que esta mejore la supervivencia.

Recidiva ganglionar

Las opciones del tratamiento para los pacientes con recidiva ganglionar regional sola incluyen la DGLR y la radioterapia adyuvante si los ganglios regionales de drenaje no se trataron antes. Debido a la precariedad del pronóstico después de la recidiva, también se puede considerar la quimioterapia sistémica, aunque no hay datos probatorios de que esta mejore la supervivencia.

Recidiva a distancia

Para los pacientes con recidiva a distancia sola, la quimioterapia es una opción si tienen buen estado funcional.[1,2,3,4,5,6][Nivel de evidencia C2] Aunque se tienen informes de determinados pacientes con enfermedad localmente avanzada y metastásica que respondieron a la quimioterapia, la toxicidad fue significativa y sin una clara ventaja, en particular para los pacientes de más edad. Cuando sea apropiado, se puede ofrecer radioterapia o cirugía paliativas en los sitios de la recidiva; en particular, si la quimioterapia no se considera una opción.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Goessling W, McKee PH, Mayer RJ: Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol 20 (2): 588-98, 2002.
2. Henness S, Vereecken P: Management of Merkel tumours: an evidence-based review. Curr Opin Oncol 20 (3): 280-6, 2008.
3. Voog E, Biron P, Martin JP, et al.: Chemotherapy for patients with locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer 85 (12): 2589-95, 1999.
4. Poulsen M, Rischin D, Walpole E, et al.: High-risk Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous carboplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study--TROG 96:07. J Clin Oncol 21 (23): 4371-6, 2003.
5. Eng TY, Boersma MG, Fuller CD, et al.: A comprehensive review of the treatment of Merkel cell carcinoma. Am J Clin Oncol 30 (6): 624-36, 2007.
6. Tai PT, Yu E, Winquist E, et al.: Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J Clin Oncol 18 (12): 2493-9, 2000.

Modificaciones a este sumario (10 / 28 / 2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del carcinoma de células de Merkel. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento del carcinoma de células de Merkel es:

• Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del carcinoma de células de Merkel. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-celulas-de-merkel-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2022-10-28