Tratamiento del carcinoma de línea media infantil con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT) (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Características moleculares

El carcinoma de línea media NUT es una neoplasia maligna muy infrecuente que se define desde el punto de vista genético por reordenamientos del gen NUT. En la mayoría de los casos (75 %), el gen NUT del cromosoma 15q14 se fusiona con el gen BRD4 del cromosoma 19p13; esto crea genes quiméricos que codifican las proteínas de fusión BRD-NUT. En los otros casos, el gen NUT se fusiona con el gen BRD3 del cromosoma 9q34 o el gen NSD3 del cromosoma 8p11;[1] estos casos se conocen como tumores con variante del NUT.[2]

Referencias:

1. French CA, Rahman S, Walsh EM, et al.: NSD3-NUT fusion oncoprotein in NUT midline carcinoma: implications for a novel oncogenic mechanism. Cancer Discov 4 (8): 928-41, 2014.
2. French CA: NUT midline carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 203 (1): 16-20, 2010.

Cuadro clínico inicial y desenlace

Los carcinomas de línea media infantil (carcinomas de línea media NUT) surgen en las estructuras epiteliales de la línea media; por lo general, el mediastino y el tubo aerodigestivo superior, y se manifiestan como carcinomas indiferenciados, muy malignos, con diferenciación escamosa o sin esta.[1,2] Aunque la descripción original de esta neoplasia se hizo en niños y adultos jóvenes, afecta a pacientes de todas las edades.[3] En una serie retrospectiva de correlación clinicopatológica, se encontró que la mediana de edad en el momento del diagnóstico de 54 pacientes fue de 16 años (intervalo, 0,1–78 años).[4]

El desenlace de estos pacientes es muy precario y la mediana de supervivencia es menor de 1 año. Los datos preliminares indican que los tumores con variante del NUT tienen una evolución más prolongada.[1,3]

Referencias:

1. French CA, Kutok JL, Faquin WC, et al.: Midline carcinoma of children and young adults with NUT rearrangement. J Clin Oncol 22 (20): 4135-9, 2004.
2. Chau NG, Hurwitz S, Mitchell CM, et al.: Intensive treatment and survival outcomes in NUT midline carcinoma of the head and neck. Cancer 122 (23): 3632-3640, 2016.
3. French CA: NUT midline carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 203 (1): 16-20, 2010.
4. Bauer DE, Mitchell CM, Strait KM, et al.: Clinicopathologic features and long-term outcomes of NUT midline carcinoma. Clin Cancer Res 18 (20): 5773-9, 2012.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

El cáncer infantil es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[4] En la Rare Diseases Act of 2002 de los Estados Unidos, se define una enfermedad rara como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas. Representan hasta el 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor del 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.[5,6] Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor raro en la niñez no es uniforme entre los grupos internacionales:

• En una iniciativa conjunta de la European Union Joint Action on Rare Cancers y el European Cooperative Study Group for Rare Pediatric Cancers se estimó que el 11 % de todos los cánceres en pacientes menores de 20 años se podrían clasificar como muy raros. Este grupo de consenso definió los cánceres muy raros como los cánceres con incidencia anual inferior a 2 casos por millón de personas. Sin embargo, también se incluyen en este grupo de tumores muy raros otros 3 tipos histológicos (carcinoma de tiroides, melanoma y cáncer de testículo) con incidencias superiores a 2 casos por millón de personas, porque se cuenta con poco conocimiento y experiencia sobre el tratamiento de estos tumores.[7]
• El Children's Oncology Group (COG) define los cánceres raros en la niñez según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen los cánceres de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de los múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, los carcinomas de corteza suprarrenal, los carcinomas de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como los cánceres de mama, los cánceres colorrectales, etc.).[8] Estos cánceres representan casi el 5 % de aquellos diagnosticados en niños de 0 a 14 años y casi el 27 % de los que se diagnostican en adolescentes de 15 a 19 años.[9]

  La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cáncer de tiroides, mientras que otros tipos de cáncer solo representan el 1,3 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y el 5,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por el número bajo de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

También es posible obtener información sobre estos tumores en fuentes relacionadas con el cáncer en adultos.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed May 19, 2023.
3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr.
5. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017.
6. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017.
7. Ferrari A, Brecht IB, Gatta G, et al.: Defining and listing very rare cancers of paediatric age: consensus of the Joint Action on Rare Cancers in cooperation with the European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors. Eur J Cancer 110: 120-126, 2019.
8. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.
9. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed May 25, 2022.

Tratamiento del carcinoma de línea media infantil

Las opciones de tratamiento del carcinoma de línea media infantil son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Cirugía.
3. Radioterapia.

El tratamiento del carcinoma de línea media infantil con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT) ha incluido un abordaje multimodal con quimioterapia sistémica, cirugía y radioterapia. Se han utilizado cisplatino, taxanos y alquilantes con cierto éxito; aunque la respuesta temprana es frecuente, la progresión tumoral se presenta pronto durante el curso de la enfermedad.[1,2][Nivel de evidencia C1] En un informe del NUT Midline Carcinoma Registry, se señaló que 40 pacientes con tumores primarios de cabeza y cuello eran evaluables. La tasa de supervivencia general a 2 años fue del 30 %. Los 3 sobrevivientes a largo plazo (35, 72 y 78 meses) se sometieron a resección total macroscópica primaria y recibieron terapia adyuvante.[3,4][Nivel de evidencia C1]

Debido a la presencia de la fusión génica NUT-BRD4 en el carcinoma de línea media NUT se generó un gran interés por la evaluación de inhibidores del bromodominio BET para adultos y niños con esta neoplasia maligna.[5] Por desgracia, la actividad de este tipo de fármacos es escasa en los ensayos clínicos notificados:

• En un estudio de fase I sobre el molibresib, un inhibidor de BET, se observaron respuestas objetivas confirmadas en 2 de 19 pacientes tratados con una dosis diaria de 60 mg o más.[6]
• En un estudio subsiguiente de fase II sobre el molibresib, se administró una dosis diaria de 75 mg a pacientes con carcinomas de línea media NUT. Solo 1 de 12 pacientes logró una respuesta objetiva, la cual no alcanzó el umbral de actividad preespecificada.[7]
• En un estudio de fase I sobre el birabresib, un inhibidor de BET, 3 de 9 pacientes lograron respuestas, pero solo 1 respuesta duró más de 2 meses.[8]

Referencias:

1. Lemelle L, Pierron G, Fréneaux P, et al.: NUT carcinoma in children and adults: A multicenter retrospective study. Pediatr Blood Cancer 64 (12): , 2017.
2. Bauer DE, Mitchell CM, Strait KM, et al.: Clinicopathologic features and long-term outcomes of NUT midline carcinoma. Clin Cancer Res 18 (20): 5773-9, 2012.
3. Sopfe J, Greffe B, Treece AL: Metastatic NUT Midline Carcinoma Treated With Aggressive Neoadjuvant Chemotherapy, Radiation, and Resection: A Case Report and Review of the Literature. J Pediatr Hematol Oncol 43 (1): e73-e75, 2021.
4. Chau NG, Hurwitz S, Mitchell CM, et al.: Intensive treatment and survival outcomes in NUT midline carcinoma of the head and neck. Cancer 122 (23): 3632-3640, 2016.
5. Pearson AD, DuBois SG, Buenger V, et al.: Bromodomain and extra-terminal inhibitors-A consensus prioritisation after the Paediatric Strategy Forum for medicinal product development of epigenetic modifiers in children-ACCELERATE. Eur J Cancer 146: 115-124, 2021.
6. Piha-Paul SA, Hann CL, French CA, et al.: Phase 1 Study of Molibresib (GSK525762), a Bromodomain and Extra-Terminal Domain Protein Inhibitor, in NUT Carcinoma and Other Solid Tumors. JNCI Cancer Spectr 4 (2): pkz093, 2020.
7. Cousin S, Blay JY, Garcia IB, et al.: Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical activity of molibresib for the treatment of nuclear protein in testis carcinoma and other cancers: Results of a Phase I/II open-label, dose escalation study. Int J Cancer 150 (6): 993-1006, 2022.
8. Lewin J, Soria JC, Stathis A, et al.: Phase Ib Trial With Birabresib, a Small-Molecule Inhibitor of Bromodomain and Extraterminal Proteins, in Patients With Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol 36 (30): 3007-3014, 2018.

Opciones de tratamiento en evaluación para el carcinoma de línea media infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del Pediatric MATCH podrán inscribirse para recibir tratamiento en este ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

• NCT03936465 (BMS-986158 for the Treatment of Recurrent or Refractory Solid Tumors, Central Nervous System Tumors, or Lymphoma): este estudio tiene un componente de fase I para determinar la dosis apropiada de BMS-986158 para pacientes pediátricos. Se planea ampliación de cohortes para los pacientes cuyos tumores presentan las siguientes características: 1) amplificación de MYCN o una ganancia alta del número de copias; 2) amplificación de MYC o una ganancia alta del número de copias; 3) translocación que afecta al gen MYC o MYCN; 4) translocación que afecta al gen BRD4 o BRD3.

Modificaciones a este resumen (05 / 24 / 2023)

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del carcinoma de línea media infantil con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT). El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

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Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

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Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del carcinoma de línea media infantil con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT) son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del carcinoma de línea media infantil con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linea-media/pro-tratamiento-carcinoma-linea-media-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2023-05-24