Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el cáncer de hígado infantil

El cáncer de hígado (cáncer hepático) es una neoplasia maligna infrecuente en niños y adolescentes que se divide en los siguientes dos subgrupos histológicos principales:

• Hepatoblastoma.
  • Hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro).
  • Hepatoblastoma de subtipo histológico epitelial y fetal mixto.
  • Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides de hígado.
    • Hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (positivo para SMARCB1).
    • Tumor rabdoide de hígado (negativo para SMARCB1).
• Carcinoma hepatocelular.

Otros tipos histológicos menos comunes son los siguientes:

• Carcinoma fibrolamelar.
• Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado.
• Coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes).
• Tumores vasculares hepáticos.
• Rabdomiosarcoma biliar. Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

Armonización de los datos y definiciones del cáncer de hígado infantil

En el pasado fueron cuatro los grupos de estudio principales que dirigieron ensayos clínicos prospectivos en niños con tumores de hígado: el International Childhood Liver Tumors Strategy Group (antes conocido como Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique–Epitelial Liver Tumor Study Group [SIOPEL]), la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology [GPOH]), el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors (JPLT), y el Children's Oncology Group (COG), incluidos los grupos predecesores Children's Cancer Group (CCG) y Pediatric Oncology Group (POG). Estos grupos usaban categorías de estratificación de riesgo, elementos de información para la vigilancia y definiciones patológicas y radiológicas distintas, lo que dificultaba la comparación de los resultados en diferentes continentes.

En un esfuerzo de colaboración entre los cuatro grupos de estudio, se recopilaron los datos dispares y se consolidaron en una base de datos unificada del grupo de cooperación llamado Children's Hepatic Tumor International Collaboration (CHIC). El grupo CHIC analizó las características clínicas y los desenlaces de una base de datos que incluyó a 1605 pacientes con hepatoblastoma tratados en 8 ensayos clínicos multicéntricos distintos, con revisión central de todas las imágenes tumorales y los detalles histológicos.[1] También se incluyeron pacientes que se sometieron a trasplante ortotópico de hígado.[2]

Referencias:

1. Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, et al.: The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer 52: 92-101, 2016.
2. Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004.

Clasificación celular del cáncer de hígado infantil

Los tumores de hígado son infrecuentes en la niñez. Un diagnóstico patológico definitivo a veces es difícil debido a la rareza del tumor y a que faltaba un sistema de clasificación universal antes de los esfuerzos de armonización de la Children's Hepatic Tumor International Collaboration (CHIC). La revisión histopatológica central sistemática de estos tumores, realizada como parte de los protocolos terapéuticos colaborativos pediátricos, permitió identificar subtipos histológicos asociados con manifestaciones clínicas específicas.

El Children's Oncology Group (COG) Liver Tumor Committee patrocinó el International Pathology Symposium en 2011 donde se analizaron las características histopatológicas y la clasificación de los tumores de hígado en pediatría (en especial, el hepatoblastoma) y se elaboró una clasificación llamada International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification que desde ese momento es de uso obligado en los proyectos colaborativos internacionales. Los resultados se publicaron en 2014.[1] En una revisión posterior de un consenso de expertos se analizaron 599 casos de hepatoblastoma tratados en 5 ensayos multicéntricos, donde se validó y se volvió a confirmar el diagnostico de hepatoblastoma de forma independiente usando las directrices de patología de CHIC para 570 (95 %) de estos casos.[2] Esta clasificación estandarizada y clínicamente relevante ha permitido la integración de nuevos parámetros biológicos y características genéticas tumorales dentro de un lenguaje patológico común, lo que mejorará el tratamiento y los desenlaces de los pacientes en el futuro.

Para obtener información sobre las características histológicas de cada subtipo de cáncer de hígado infantil, consultar las siguientes secciones:

• Hepatoblastoma.
• Carcinoma hepatocelular.
• Carcinoma fibrolamelar.
• Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado.
• Coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes).
• Tumores vasculares hepáticos.

Referencias:

1. López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014.
2. Cho SJ, Ranganathan S, Alaggio R, et al.: Consensus classification of pediatric hepatocellular tumors: A report from the Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC). Pediatr Blood Cancer : e30505, 2023.

Estratificación tumoral por imágenes

Un objetivo principal del tratamiento para niños y adolescentes con cáncer de hígado es la extirpación quirúrgica del tumor primario. La agrupación por riesgo depende en gran medida de factores determinados mediante imágenes que se relacionan con una resección quirúrgica segura del tumor, así como de la agrupación PRETEXT. Estos hallazgos de las imágenes incluyen la sección o secciones del hígado afectadas por el tumor y otros hallazgos, denominados factores de anotación, que inciden en la toma de decisiones quirúrgicas y en el pronóstico.

La estratificación del riesgo del cáncer de hígado durante la niñez y la adolescencia conlleva el uso de imágenes transversales de alta calidad. Se usan la tomografía trifásica computarizada (sin contraste, arterial y venosa) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. La IRM con gadoxetato disódico, un fármaco a base de gadolinio que los hepatocitos absorben y excretan preferentemente, se usa cada vez más y puede mejorar la detección de la enfermedad multifocal.[1]

Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT

Los sistemas de agrupación por imágenes que se usan para definir radiológicamente la extensión del compromiso tumoral en el hígado son los siguientes:

• PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of disease). La extensión del compromiso hepático se define antes del tratamiento.
• POSTTEXT (POST-Treatment EXTent of disease). La extensión del compromiso hepático se define en respuesta al tratamiento.

PRETEXT

Los principales grupos de ensayos multicéntricos utilizan PRETEXT como un componente central de los esquemas de estratificación del riesgo que guían el tratamiento del hepatoblastoma. PRETEXT se basa en la estructura anatómica de Couinaud de 8 segmentos del hígado evaluados en imágenes transversales.

El sistema PRETEXT divide el hígado en 4 partes llamadas secciones. El lóbulo izquierdo del hígado se compone de una sección lateral (segmentos de Couinaud I, II y III) y una sección medial (segmento IV), mientras que el lóbulo derecho se compone de una sección anterior (segmentos V y VIII) y una sección posterior (segmentos VI y VII) (consultar la Figura 1). Los grupos PRETEXT fueron ideados por la Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique–Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL) para su primer ensayo, SIOPEL-1,[2] y estos fueron revisados para el ensayo SIOPEL-3 en 2007.[3]

La asignación al grupo PRETEXT I, II, III, o IV se determina por el número de secciones del hígado sin compromiso. La clasificación PRETEXT se complementa con los factores de anotación. Los factores de anotación incluyen hallazgos que son importantes para el tratamiento quirúrgico e indicios de extensión tumoral fuera del parénquima de las secciones principales del hígado, incluso la enfermedad metastásica. Para obtener una descripción detallada de los grupos PRETEXT, consultar el Cuadro 1. Para obtener descripciones de los factores de anotación, consultar el Cuadro 2.

Los factores de anotación identifican la extensión del compromiso tumoral en los vasos principales y su efecto en el flujo venoso de entrada y salida. Estos factores proporcionan información esencial para el cirujano y pueden afectar los desenlaces quirúrgicos. En un momento dado, las definiciones de compromiso vascular macroscópico utilizadas por el Children's Oncology Group (COG) y los principales centros de cirugía hepática en los Estados Unidos difirieron de las utilizadas por SIOPEL y en Europa. Estas diferencias se han resuelto y las nuevas definiciones se están utilizando en un ensayo internacional.[4]

Si bien PRETEXT se usa para predecir la resecabilidad del tumor, tiene limitaciones. Puede ser complicado distinguir la invasión real más allá del borde anatómico de una sección hepática determinada de la compresión y el desplazamiento causados por el tumor, en especial en el momento del diagnóstico. Además, en ocasiones es difícil distinguir entre la coartación vascular y el compromiso vascular, en especial si no se usa la imagen adecuada. La asignación al grupo PRETEXT tiene un grado moderado de variabilidad entre observadores. En un informe en el que se usaron datos del estudio SIOPEL-1, el grupo preoperatorio PRETEXT se alineó con los hallazgos patológicos posoperatorios solo en el 51 % de los casos, se presentó sobreestadificación en el 37 % de los pacientes y subestadificación en el 12 % de los pacientes.[5]

Debido a que es difícil distinguir la asignación al grupo PRETEXT, la revisión central de las imágenes es fundamental y se suele hacer en todos los ensayos clínicos importantes. Cuando los pacientes no participan en ensayos clínicos, se debe considerar la revisión radiológica por expertos para los casos cuestionables cuya asignación al grupo PRETEXT afecta la elección del tratamiento.

Cuadro 1. Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT^a

Grupos PRETEXT y POSTTEXT		Definición	Imagen
a Adaptación de Roebuck et al.[3]
I		Compromiso de 1 sola sección; 3 secciones adyacentes sin tumor.
II		Compromiso de 1 o 2 secciones; 2 secciones adyacentes sin tumor.
III		Compromiso de 2 o 3 secciones; 1 sección adyacente sin tumor.
IV		Compromiso de 4 secciones.

Cuadro 2. Factores de anotación para la descripción de los grupos PRETEXT y POSTTEXT^a

Factores de anotación		Definición
TC = tomografía computarizada; IRM = imágenes por resonancia magnética; UH = unidad de Hounsfield.
a Adaptación de Roebuck et al.[3]
b Se publicaron detalles adicionales que describen los factores de anotación.[4]
Vb		Compromiso venoso: Compromiso vascular de la vena cava retrohepática o compromiso de las3 venas hepáticas principales (derecha, media e izquierda).
	V0		Tumor a menos de 1 cm del vaso.
	V1		Tumor adyacente al vaso.
	V2		Tumor que comprime o distorsiona el vaso.
	V3		Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular o trombo.
Pb		Compromiso portal: Compromiso vascular de la vena porta principal o deambas venas portas, derecha e izquierda.
	P0		Tumor a menos de 1 cm del vaso.
	P1		Tumor adyacente a la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
	P2		Tumor que comprime la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
	P3		Crecimiento tumoral infiltrante, atrapamiento vascular (>50 % o >180 grados) o trombo intravascular en la vena porta principal, las venas portas derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
Eb		Diseminación extrahepática de la enfermedad. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
	E1		Tumor que cruza los límites o los planos tisulares.
	E2		Tumor rodeado de tejido normal en más de 180 grados.
	E3		Presencia de nódulos peritoneales (que no son ganglios linfáticos); al menos 1 nódulo ≥10 mm o 2 nódulos ≥5 mm.
Mb		Metástasis a distancia. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
	M1		1 nódulo pulmonar no calcificado de diámetro ≥5 mm.
	M2		2 o más nódulos no calcificados, cada uno de diámetro ≥3 mm.
	M3		Enfermedad metastásica confirmada mediante estudio patológico.
C		Tumor que compromete el lóbulo caudado.
F		Multifocalidad. 2 o más tumores hepáticos aislados con tejido hepático intermedio normal.
Nb		Metástasis ganglionares. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
	N1		Ganglio linfático con un diámetro de eje corto >1 cm.
	N2		Ganglio linfático portocavo con un diámetro de eje corto >1,5 cm.
	N3		Ganglio linfático esférico con pérdida del hilio graso.
Rb		Ruptura del tumor. Líquido libre en el abdomen o la pelvis con uno o más de los siguientes signos de hemorragia:
	R1		Complejidad interna o tabicaciones que separan el líquido.
	R2		Se observa líquido de alta densidad en la TC (>25 UH).
	R3		Se observan imágenes características de sangre o de productos de degradación de la sangre en la IRM.
	R4		Se observa líquido heterogéneo con partículas ecogénicas en la ecografía.
	R5		Cápsula tumoral con anomalía visibleo células tumorales en el líquido peritonealo ruptura diagnosticada mediante estudio patológico en pacientes que se sometieron a una resección inicial.

POSTTEXT

El grupo POSTTEXT se determina después de que los pacientes reciben quimioterapia. La respuesta más alta a la quimioterapia, medida como disminución del tamaño del tumor y la concentración de alfafetoproteína (AFP), se produce después de los 2 primeros ciclos de quimioterapia.[6,7] Además, en un estudio en el que se evaluó la resecabilidad quirúrgica después de 2 versus 4 ciclos de quimioterapia, se observó que muchos tumores se pueden ser resecar después de 2 ciclos.[6]

Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil

El sistema de estadificación de Evans y del COG, basado en los hallazgos operatorios y la resecabilidad quirúrgica, se utilizó durante muchos años en los Estados Unidos para agrupar a los niños con cáncer de hígado y determinar su tratamiento (consultar el Cuadro 3).[8,9,10] En la actualidad, se utilizan más otros sistemas de estratificación del riesgo para clasificar a los pacientes y determinar la estrategia de tratamiento, aunque el Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT) utiliza el sistema Evans para los pacientes con carcinoma hepatocelular. Para obtener más información, consultar el Cuadro 5.

Cuadro 3. Definiciones de la estadificación quirúrgica de Evans

Estadio quirúrgico de Evans	Definición
Estadio I	El tumor se resecó por completo.
Estadio II	Queda tumor residual microscópico después de la resección.
Estadio III	No hay metástasis a distancia y se presenta al menos una de las siguientes situaciones: 1) El tumor es irresecable, o se extirpó pero quedan residuos tumorales macroscópicos; 2) hay compromiso ganglionar extrahepático.
Estadio IV	Hay metástasis a distancia, con independencia de la extensión del compromiso hepático.

Referencias:

1. Meyers AB, Towbin AJ, Geller JI, et al.: Hepatoblastoma imaging with gadoxetate disodium-enhanced MRI--typical, atypical, pre- and post-treatment evaluation. Pediatr Radiol 42 (7): 859-66, 2012.
2. Brown J, Perilongo G, Shafford E, et al.: Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma-- results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 36 (11): 1418-25, 2000.
3. Roebuck DJ, Aronson D, Clapuyt P, et al.: 2005 PRETEXT: a revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol 37 (2): 123-32; quiz 249-50, 2007.
4. Towbin AJ, Meyers RL, Woodley H, et al.: 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Pediatr Radiol 48 (4): 536-554, 2018.
5. Aronson DC, Schnater JM, Staalman CR, et al.: Predictive value of the pretreatment extent of disease system in hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group SIOPEL-1 study. J Clin Oncol 23 (6): 1245-52, 2005.
6. Lovvorn HN, Ayers D, Zhao Z, et al.: Defining hepatoblastoma responsiveness to induction therapy as measured by tumor volume and serum alpha-fetoprotein kinetics. J Pediatr Surg 45 (1): 121-8; discussion 129, 2010.
7. Venkatramani R, Stein JE, Sapra A, et al.: Effect of neoadjuvant chemotherapy on resectability of stage III and IV hepatoblastoma. Br J Surg 102 (1): 108-13, 2015.
8. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al.: Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2167-76, 1991.
9. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993.
10. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al.: Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 18 (14): 2665-75, 2000.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de hígado infantil

Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se han logrado con el uso de tratamientos nuevos en los que se intentó superar el mejor tratamiento disponible ya aceptado. Los ensayos clínicos de pediatría se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.

Debido a que el cáncer en los niños es relativamente poco frecuente, todos los niños con cáncer de hígado se consideran aptos para participar en un ensayo clínico siempre que esté disponible. Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles.[1]

Cirugía

Históricamente, la resección quirúrgica completa del tumor primario ha sido esencial para la curación de los tumores malignos de hígado en los niños.[2,3,4,5,6]; [7][Nivel de evidencia C1] Este abordaje sigue siendo el objetivo de los procedimientos quirúrgicos definitivos, que a menudo se combinan con quimioterapia. El cirujano realiza una resección hepática muy sofisticada en niños y adolescentes con tumores hepáticos primarios después de que se confirma el diagnóstico mediante los estudios patológicos de las secciones congeladas intraoperatorias. La resección quirúrgica completa es importante para todos los tumores de hígado, pero en especial para los carcinomas hepatocelulares debido a que no se dispone de quimioterapia curativa. En los pacientes con hepatoblastoma avanzado, las complicaciones posoperatorias se relacionan con un empeoramiento de la supervivencia general (SG).[8]

Las tres opciones quirúrgicas para tratar el cáncer primario de hígado en pediatría son las siguientes:

• Resección quirúrgica inicial (sola o con quimioterapia adyuvante).
• Resección quirúrgica diferida (con quimioterapia neoadyuvante).
• Trasplante ortotópico de hígado (donante cadavérico o vivo) (casi siempre precedido de quimioterapia).

La decisión sobre qué método quirúrgico usar (por ejemplo, hepatectomía parcial, resección amplia o trasplante) depende de muchos factores como los siguientes:

• Grupo de PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) y POST-Treatment EXTent of disease (POSTTEXT).
• Tamaño del tumor primario.
• Presencia de enfermedad hepática multifocal.
• Compromiso vascular macroscópico.
• Concentraciones de alfafetoproteína (AFP).
• Si es probable que la quimioterapia preoperatoria convierta un tumor irresecable en uno resecable.
• Si la enfermedad hepática cumple con los criterios quirúrgicos e histopatológicos para un trasplante ortotópico de hígado.

Determinar el momento oportuno del abordaje quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en resecciones quirúrgicas hepáticas y trasplantes en el ámbito pediátrico participan desde el inicio en la toma de decisiones para determinar el momento oportuno y el alcance de la resección.

La participación temprana, de manera preferente en el momento del diagnóstico, de un cirujano pediatra experto en cirugía hepática es importante, en especial, en pacientes de los grupos PRETEXT III o IV o quienes tienen compromiso de los vasos hepáticos mayores (factores de anotación de compromiso V [venoso] o P [portal]).[9] Aunque inicialmente se pensó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos hepáticos con bastante experiencia son capaces de resecar el tumor de manera exitosa y pueden evitar un trasplante.[10,11,12]; [13][Nivel de evidencia C1] Los pacientes con compromiso vascular y tumores que el experto en cirugía pediátrica considera que no son resecables se deben derivar a un centro de trasplante para su evaluación a fin de evitar retrasos innecesarios en la evaluación y en la incorporación a la lista de pacientes para trasplante.

Es posible que una ecografía intraoperatoria permita delinear aún más la extensión y localización del tumor, y de esta manera incidir en el abordaje intraoperatorio.[14] Además se ha utilizado una infusión preoperatoria de verde de indocianina, una sustancia fluoroactiva que se concentra en el hígado y se acumula en los tumores hepáticos anormales, con el fin de proporcionar una orientación visual intraoperatoria de la ubicación del tumor y para evaluar la proximidad a los márgenes quirúrgicos.[15,16]

Si se determina que el tumor es irresecable, se deben considerar las medidas para reducir el tamaño del tumor de manera que sea posible una resección quirúrgica completa. Estas medidas incluyen la quimioterapia intravenosa preoperatoria, la quimioterapia transarterial o la terapia radiactiva transarterial. Estos esfuerzos se deben coordinar de manera minuciosa con el equipo de cirugía para facilitar la planificación de la resección. El uso prolongado de quimioterapia en ocasiones conduce a retrasos innecesarios y, en casos poco frecuentes, a la progresión tumoral. Si un equipo quirúrgico experimentado logra extirpar todo el tumor, es posible que se necesite menos quimioterapia posoperatoria. Se debe evitar la resección incompleta porque los pacientes que se someten a trasplantes de rescate de tumores resecados de forma incompleta tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que se someten a trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[17][Nivel de evidencia C1] Es fundamental realizar la cirugía adecuada en el momento de la resección.

El abordaje que usa el Children's Oncology Group (COG) en los ensayos clínicos de América del Norte es llevar a cabo una cirugía al inicio cuando se puede lograr una resección completa con una hemihepatectomía simple en la que se obtengan márgenes sin compromiso tumoral. En el ensayo AHEP0731 (NCT00980460) del COG se analizó el uso de PRETEXT y POSTEXT para determinar el abordaje quirúrgico óptimo y el momento oportuno de la cirugía. La agrupación POSTTEXT se realizó usando imágenes después de 2 y 4 ciclos de quimioterapia para determinar el momento óptimo de la cirugía definitiva.[6,18] Para obtener más información, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes.

Trasplante ortotópico de hígado

Los trasplantes de hígado son muy útiles para el tratamiento de niños con tumores hepáticos irresecables.[19]; [20,21,22][Nivel de evidencia C1] En una revisión de la experiencia mundial se documentó una tasa de supervivencia posterior al trasplante de un 70 % a un 80 % para niños con hepatoblastomas.[17,23,24,25] La invasión vascular intravenosa, el compromiso ganglionar y la diseminación extrahepática adyacente, no se asociaron con efectos adversos importantes en los desenlaces. Es posible que la quimioterapia adyuvante después del trasplante disminuya el riesgo de recidiva tumoral, pero su uso no se ha estudiado de manera definitiva en un ensayo clínico aleatorizado.[26]

Evidencia (trasplante ortotópico de hígado):

1. Se consultó la base de datos United Network for Organ Sharing (UNOS) para obtener una lista de todos los pacientes menores de 18 años con un tumor hepático primario maligno sometidos a trasplante ortotópico de hígado entre 1987 y 2012 (N = 544). Los pacientes tenían un diagnóstico de hepatoblastoma (n = 376, 70 %), carcinoma hepatocelular (n = 84, 15 %) y otros tipos de tumores (n = 84, 15 %). Los pacientes con carcinoma hepatocelular eran mayores, fue más frecuente que estuvieran hospitalizados en el momento del trasplante y fue más probable que hubieran recibido un órgano cadavérico que los pacientes con hepatoblastoma.[27]
   1. La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes fue del 73 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 74 % para toda la cohorte; la mayoría de las muertes fueron a causa de la neoplasia maligna. En el análisis multivariante, los factores pronósticos independientes para la supervivencia a 5 años del paciente y del injerto fueron los siguientes:
      1. Diagnóstico.
         • Durante el período de estudio entre 1987 y 2012, en los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 76 % y la tasa de supervivencia del injerto fue del 77 %. Las tasas de supervivencia de pacientes y del injerto fueron del 63 % en los pacientes con carcinoma hepatocelular.
         • Para el período del estudio de 2009 a 2012, las tasas de supervivencia a 3 años y la tasa de supervivencia del injerto fueron del 84 % en los pacientes con hepatoblastoma. Las tasas de supervivencia de pacientes y del injerto fueron del 85 % en los pacientes con carcinoma hepatocelular.
      2. Época del trasplante.
         • La tasa de mortalidad según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 para el período anterior a 2002, de 0,72 para el período entre 2002 y 2009, y de 0,54 para el período entre 2009 y 2012.
      3. Estado clínico en el momento del trasplante.
         • En los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de supervivencia según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 en los pacientes hospitalizados versus 1,81 en los pacientes que no estaban hospitalizados en el momento del trasplante.
         • En los pacientes con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia según el cociente de riesgos instantáneos fue de 1,0 en los pacientes hospitalizados versus 1,92 en los pacientes no hospitalizados.
         • Los pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos no evolucionaron de modo más precario que los pacientes que no estaban en esta unidad.
2. En un informe de 149 pacientes con carcinoma hepatocelular menores de 21 años sometidos a trasplantes entre 1987 y 2015, se usaron datos detallados recopilados en todos los centros de trasplantes pediátricos de los Estados Unidos.[19]
   • La tasa de supervivencia del injerto a 1 año de casi el 85 % no fue diferente a la de los pacientes con hepatoblastoma o atresia biliar. La tasa de supervivencia continuó descendiendo con el paso del tiempo, del 85 % a 1 año, al 52 % a 5 años y al 43 % a 10 años, una disminución mucho más drástica que la observada en el hepatoblastoma o la atresia biliar.
   • La supervivencia posterior al trasplante no fue diferente a la de los adultos sometidos a trasplante por un carcinoma hepatocelular.
   • De los pacientes con carcinoma hepatocelular, 22 recibieron un diagnóstico después de un trasplante por enfermedad cirrótica por causas médicas, como tirosinemia. Estos pacientes tuvieron un desenlace superior, pero no fue estadísticamente significativo en comparación con el resto de los pacientes.
3. En una revisión de la base de datos del Programa de Vigilancia Epidemiológica y Resultados Finales (SEER) y de muchas series de instituciones individuales, se notificaron resultados similares al estudio de la base de datos de UNOS descrito antes.[11,20,21,22,28]; [25][Nivel de evidencia C1]
4. En un estudio de 3 instituciones de niños con carcinoma hepatocelular, la tasa general de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue de alrededor del 60 %.[29]
5. En un estudio en el que se utilizó la base de datos de la Society of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT) para identificar a los pacientes que se sometieron a un trasplante entre 2011 y 2019, se notificó lo siguiente:[30][Nivel de evidencia C2]
   • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue del 81 % en los pacientes con hepatoblastoma que recibieron un trasplante (n = 157).
   • La tasa de SSC a 3 años fue del 62 % en los pacientes con carcinoma hepatocelular que recibieron un trasplante (n = 18).
   • De los pacientes que recibieron un trasplante para tratar el hepatoblastoma, un 6,9 % tenían enfermedad PRETEXT II y un 15,3 % tenían enfermedad POSTTEXT I o II.
   • La extensión tumoral no afectó la supervivencia (P = NS).
   • Los pacientes que recibieron trasplantes como tratamiento de rescate (n = 13) y los pacientes que recibieron trasplantes debido a un hepatoblastoma primario tuvieron tasas similares de SSC a 3 años (62 % vs. 78 %; P = NS).
   • Entre los pacientes que recibieron trasplantes debido a un carcinoma hepatocelular, la tasa de SSC a 3 años fue más precaria en los pacientes de edad avanzada (38 % en los pacientes ≥8 años vs. 86 % en los pacientes <8 años; P < 0,001).

La aplicación de los criterios de Milán para la selección hecha por la UNOS de los receptores de hígados de donantes fallecidos es objeto de controversia.[31,32] Los criterios de Milán para el trasplante de hígado se aplican a adultos con cirrosis y carcinoma hepatocelular. Estos criterios no son útiles para niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular; sobre todo, en aquellos sin cirrosis.

La cirrosis es un factor de riesgo subyacente para el carcinoma hepatocelular en niños que presentan ciertas enfermedades o afecciones. Estas enfermedades incluyen, entre otras, la hepatitis B perinatal, la tirosinemia hepatorrenal, la colestasis intrahepática familiar progresiva, una glucogenosis y el síndrome de Alagille. Las mejoras en la metodología de detección han permitido identificar y tratar de forma temprana algunas de estas afecciones, así como hacer el seguimiento para detectar el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, debido a lo precario del pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular, se debe considerar el trasplante de hígado cuando el paciente tiene enfermedades o afecciones asociadas con hallazgos tempranos de cirrosis, antes de que se presente una insuficiencia hepática o una neoplasia maligna.[33]

El trasplante de hígado de donante vivo como tratamiento de una neoplasia maligna de hígado es más común durante la niñez que en la adultez y el desenlace es similar al de un trasplante de hígado cadavérico.[34,35] En los pacientes con carcinoma hepatocelular, la invasión vascular macroscópica, las metástasis a distancia, el compromiso ganglionar, el tamaño del tumor y el sexo masculino fueron factores de riesgo significativo de recidiva. En un informe, 33 pacientes con hepatoblastoma y 10 pacientes con carcinoma hepatocelular se trataron con trasplantes de hígado de donante vivo. En los pacientes con hepatoblastoma, la tasa de SG a 5 años fue del 87,4 % y la tasa de SSC fue del 75,8 %. Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron del 75,4 % en los pacientes con carcinoma hepatocelular. La presencia de invasión de la vena renal se relacionó con un aumento de la incidencia de recidiva y muerte (P = 0,28).[36][Nivel de evidencia C1]

Resección quirúrgica de la enfermedad metastásica

A menudo, se recomienda la resección quirúrgica en casos de enfermedad metastásica, pero la tasa de cura en niños con hepatoblastoma no está clara. La resección de las metástasis se puede hacer en áreas de enfermedad localmente invasiva (por ejemplo, diafragma) y en metástasis encefálicas aisladas. La resección de las metástasis pulmonares se debe considerar si el número de metástasis es bajo.[37,38,39,40] En un estudio hecho en los Estados Unidos de 38 pacientes que presentaban metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico, solo 9 pacientes se sometieron a resección quirúrgica. El momento de la resección pulmonar en relación con la resección definitiva del tumor primario varió (2 pacientes antes, 5 pacientes de modo simultáneo y 2 pacientes después de la resección primaria). De los 9 pacientes, 8 sobrevivieron. De 20 niños con recaída restringida a los pulmones, todos los pacientes recibieron quimioterapia de rescate, 8 pacientes se sometieron a toracotomía y metastasectomía pulmonar, y 5 pacientes se sometieron a toracotomía y biopsia. De los 13 pacientes que se sometieron a cirugía, solo 4 sobrevivieron a largo plazo, 2 de ellos presentaban enfermedad en estadio I, y 2 enfermedad en estadio IV.[39]

La ablación por radiofrecuencia también se ha utilizado para tratar el hepatoblastoma oligometastático cuando los pacientes prefieren evitar la metastasectomía quirúrgica.[41][Nivel de evidencia C1]

Quimioterapia

Los regímenes quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular se describen en sus respectivas secciones. La quimioterapia ha tenido mucho más éxito en el tratamiento del hepatoblastoma que en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.[6,28,42] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del hepatoblastoma y Tratamiento del carcinoma hepatocelular.

El estándar de atención en los Estados Unidos es la quimioterapia preoperatoria cuando el tumor es irresecable y la quimioterapia posoperatoria después de la resección completa, incluso cuando se haya administrado quimioterapia preoperatoria.[43] Se ha demostrado que la quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma. Sin embargo, la quimioterapia posoperatoria después de una resección quirúrgica definitiva o un trasplante de hígado no se ha investigado con métodos aleatorizados.

Radioterapia

La radioterapia, incluso en combinación con la quimioterapia, no ha curado a niños con tumores hepáticos irresecables. Sin embargo, en un estudio de 154 pacientes con hepatoblastoma, se observó que algunos pacientes tal vez no necesiten radioterapia o una segunda resección de márgenes con compromiso tumoral incluso cuando la resección del hepatoblastoma haya sido incompleta y se observe tumor residual microscópico.[44] Aunque no hay una indicación estándar, la radioterapia quizás desempeñe una función en el tratamiento de los pacientes con hepatoblastomas que se resecaron de forma incompleta.[45] La radioterapia corporal estereotáctica es una alternativa de tratamiento segura y eficaz que se ha utilizado con éxito en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular que no pueden someterse a ablación o resección hepática.[46] Este método de radioterapia altamente conformada, cuando está disponible, se puede considerar de manera individual en niños con carcinoma hepatocelular.

Otros abordajes de tratamiento

Los siguientes son otros abordajes de tratamiento:

• Quimioembolización transarterial (QETA). La QETA es un procedimiento no quirúrgico, mínimamente invasivo, guiado por imágenes, que se utiliza para el tratamiento de lesiones malignas en el hígado. Durante el procedimiento se utiliza un catéter para administrar medicamentos de quimioterapia y materiales de embolización en los vasos sanguíneos que irrigan el tumor. La ruta del catéter arterial es guiada por imágenes, con mayor frecuencia se pasa por la arteria hepática y, en ocasiones, antes de la inyección terapéutica se confirma en imágenes la irrigación sanguínea del tumor por la arteria que se va a tratar. Este procedimiento permite el tratamiento de tumores inaccesibles mediante cirugía convencional o tratamientos de radiación. La QETA se ha utilizado para pacientes con hepatoblastoma inoperable.[47,48,49] Este procedimiento también se ha utilizado con éxito en algunos niños para achicar los tumores y permitir su resección.[48]
• Radioembolización transarterial (RETA). La RETA es un procedimiento no quirúrgico, mínimamente invasivo y guiado por imágenes en el que se administra radioterapia para el tratamiento de tumores en el hígado. Con este procedimiento se coloran microesferas radioactivas y se bloquea el flujo arterial del tumor para mantener la radiación en el interior de este. Las microesferas de vidrio o resina, recubiertas por lo general con itrio Y 90 (90Y), se colocan dentro del tumor a través de catéteres insertados en las arterias que irrigan el tumor. Por lo común, se utiliza la arteria hepática o sus ramas, pero es posible que la irrigación del tumor provenga de manera parcial de vasos adyacentes parasitarios. Debido al riesgo de administrar radiación al pulmón vecino, se realizan imágenes con microagregados de albúmina con tecnecio Tc 99m que se inyectan por el catéter colocado antes de la administración de las microesferas radiactivas y de esta manera se mide rigurosamente la exposición del pulmón a la radiación. Si se determina que la exposición es peligrosa, no se administra RETA. La RETA con 90Y se ha usado en niños con hepatoblastoma (n = 2) y carcinoma hepatocelular (n = 2) que tienen tumores irresecables. Después del tratamiento con TARA 90Y, todos los tumores se resecaron por completo.[50][Nivel de evidencia C3]; [51][Nivel de evidencia C2] Este abordaje también se ha utilizado como paliación en niños con carcinoma hepatocelular.[52] Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer primario de hígado.
• Ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU). El HIFU es un tratamiento no invasivo para un grupo amplio de tumores y enfermedades. Se usa un transductor de ecografía, similar a los que se usan para los estudios con imágenes, pero con mucha más energía. El transductor enfoca las ondas sonoras para generar calor en un solo punto del cuerpo y destruir el tejido objetivo. El tejido se puede calentar hasta 66°C en solo 20 segundos. Este proceso se repite tantas veces como sea necesario hasta que se destruye el tejido objetivo. Las imágenes por resonancia magnética se utilizan para planificar el tratamiento y controlar la cantidad de calor en tiempo real. Una combinación de quimioterapia seguida de QETA e HIFU mostró resultados prometedores en China para los niños con tumores malignos de hígado PRETEXT III y PRETEXT IV, algunos de los cuales tenían tumores resecables pero no se sometieron a cirugía debido a negativa de los padres.[53]

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatra.
• Cirujanos de trasplante.
• Patólogos.
• Radioncólogos pediatras.
• Oncólogos y hematólogos pediatras.
• Oftalmólogos.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en oncología pediátrica.
• Trabajadores o asistentes sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.
• Nutricionistas y dietistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[3,4,5] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan, o se presenten, meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

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Hepatoblastoma

Incidencia

La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos aumentó (más del doble), de 0,8 (1975–1983) a 2,3 (2020) casos por millón personas de 19 años o menos.[1,2,3] Se desconoce la causa de este incremento, pero un factor que quizás contribuya es el aumento de la supervivencia de lactantes prematuros con muy bajo peso al nacer, lo que se sabe que está relacionado con el hepatoblastoma.[4] En Japón, el riesgo de hepatoblastoma en los niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces mayor que el riesgo en los niños que nacen con peso normal.[5] Otros datos han confirmado la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros con peso muy bajo al nacer.[6] Los intentos de identificar factores relacionados con el tratamiento de los lactantes nacidos prematuramente no han revelado ninguna causa indicativa del aumento de la incidencia de hepatoblastoma.[4]

La edad de presentación del cáncer de hígado en la niñez se relaciona con el subtipo histológico del tumor. Por lo general, los hepatoblastomas se presentan antes de los 3 años de edad, y cerca del 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[7]

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de hepatoblastoma

Síndromes, enfermedades y trastornos relacionados	Hallazgos clínicos
Síndrome de Aicardi[8]	Para obtener más información, consultar la secciónSíndrome de Aicardi.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann[9,10]	Para obtener más información, consultar la secciónSíndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia.
Poliposis adenomatosa familiar[11,12,13]	Para obtener más información, consultar la secciónPoliposis adenomatosa familiar.
Glucogenosis I–IV (enfermedades por almacenamiento de glucógeno)[14]	Los síntomas varían según la enfermedad específica.
Lactantes con bajo peso al nacer[4,5,6,15,16]	Neonatos prematuros y neonatos pequeños para la edad gestacional.
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel[17]	Macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento de riesgo de tumor de Wilms.
Trisomía 18 y otras trisomías[18]	Trisomía 18: microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida.

Síndrome de Aicardi

Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección ligada al cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen alterado en el cromosoma X es mortal en varones. El síndrome se define, de manera clásica, como la presencia de agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. A menudo se encuentran otras alteraciones encefálicas, oculares y costovertebrales.[8]

Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia

La incidencia de hepatoblastoma aumenta de 1000 a 10 000 veces en lactantes y niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[10,19] El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en los pacientes con hemihiperplasia (antes llamada hemihipertrofia), una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido de lo normal.[20,21]

La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y en este caso el síndrome es esporádico. En ocasiones, también obedece a variantes genéticas y en este caso el síndrome es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[10] La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se han relacionado con la macrosomía y los tumores embrionarios observados en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[10,22] Los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann esporádico a menudo exhiben cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2.[23,24] Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.

Para identificar neoplasias malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se someten a exámenes de detección regulares para muchos tipos de tumores mediante ecografía abdominal.[21] Las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) también han sido muy útiles para la detección temprana del hepatoblastoma en estos niños.[25] Debido a que los hepatoblastomas que se descubren temprano son pequeños, durante el tratamiento se puede reducir al mínimo el uso de la terapia adyuvante después de la cirugía.[19] Sin embargo, en una recopilación cuidadosa de datos publicados sobre 1370 niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann evaluados mediante epigenotipo, se demostró que la prevalencia del hepatoblastoma fue del 4,7 % en aquellos con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental paterna del cromosoma 11p15, de menos del 1 % en quienes tenían 2 tipos de alteraciones en regiones de control de impronta, y ausente en quienes presentaban variantes de CDKN1C.[26] Los autores recomendaron que solo los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por una disomía uniparental se sometieran a exámenes de detección del hepatoblastoma mediante ecografía abdominal y análisis de las concentraciones de AFP cada 3 meses desde los 3 meses hasta los 5 años de edad.

Poliposis adenomatosa familiar

El hepatoblastoma se relaciona con la poliposis adenomatosa familiar (PAF). El riesgo de hepatoblastoma es 800 veces mayor en los niños de familias portadoras del gen APC. La detección del hepatoblastoma en familias con PAF mediante ecografías y análisis de las concentraciones de AFP es polémica porque se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos de un 1 % de los miembros de este grupo.[11,12,13,27] Sin embargo, en un estudio de 50 niños con presunto hepatoblastoma esporádico evaluados de manera consecutiva, se notificó que 5 niños (10 %) tenían variantes germinales de APC.[27]

La evidencia actual no permite descartar la posibilidad de que la predisposición al hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de variantes de APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la variante en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron variantes más cercanas a la región 3'.[28] En este estudio preliminar se proporciona evidencia de que quizás sea apropiado hacer exámenes de detección para las variantes de APC y el cáncer de colon en niños con hepatoblastoma.

En ausencia de variantes germinales de APC, los hepatoblastomas infantiles no tienen variantes somáticas en el gen APC. Sin embargo, los hepatoblastomas con frecuencia tienen variantes del gen CTNNB1, cuya función está muy relacionada con APC.[29]

Exámenes de detección para niños con predisposición al hepatoblastoma

En una publicación de la American Association for Cancer Research, se recomendó que todos los niños con síndromes genéticos que otorgan un riesgo de hepatoblastoma del 1 % o más se sometan a exámenes de detección. Este grupo incluye a pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel y trisomía 18. Los exámenes de detección con ecografía abdominal y análisis de AFP se hacen cada 3 meses desde el nacimiento (o diagnóstico) hasta los 4 años, lo que identificará entre el 90 % al 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.[30]

Características genómicas del hepatoblastoma

Características moleculares del hepatoblastoma

Los hallazgos genómicos relacionados con el hepatoblastoma son los siguientes:

• La frecuencia de variantes del hepatoblastoma, según lo determinaron 3 grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de 3 variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[31,32,33,34] En un estudio genómico de todos los tipos de cáncer en pediatría se encontró que el hepatoblastoma tuvo la tasa de variantes génicas más baja entre todos los tipos de cáncer infantil analizados.[35]
• El hepatoblastoma es primariamente una enfermedad de la activación de la vía WNT. El principal mecanismo de activación de la vía WNT son las variantes activadoras o deleciones que comprometen el exón 3 de CTNNB1. Se notificaron variantes de CTNNB1 en más del 80 % de los casos.[31,33,34,36,37] Una causa menos común de activación de la vía WNT en el hepatoblastoma son las variantes de APC, que se asocian con la poliposis adenomatosa familiar.[36]
• En tres estudios se identificaron variantes de NFE2L2 en 10 de 174 (6 %), 4 de 88 (5 %) y 5 de 112 (4 %) casos de hepatoblastoma.[33,34,37] La presencia de variantes de NFE2L2 se asoció con una tasa más baja de supervivencia.[37]
• De manera comparable, las variantes de NFE2L2 se han encontrado en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas variantes hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que a su vez activa la resistencia al estrés oxidativo y se cree que confiere resistencia ante la quimioterapia.
• Las variantes de TERT y TP53, que son frecuentes en el carcinoma hepatocelular de adultos,[38] son infrecuentes en niños con hepatoblastoma.[31,33,34,36] Los pacientes pediátricos con variantes de TERT presentan hepatoblastoma a una edad significativamente mayor, en comparación con los pacientes sin variantes de TERT (mediana de edad en el momento del diagnóstico, alrededor de 10 años vs. 1,4 años).[37]
• La disomía uniparental en 11p15.5 con pérdida del alelo materno se notificó en 6 de 15 casos de hepatoblastoma.[39] Este hallazgo se confirmó en los estudios de caracterización genómica, donde se observó un desequilibrio alélico en el locus 11p15 en un 30 % a un 40 % de los casos.[34,36,37]

La expresión génica y el perfil epigenético se han usado para identificar los subtipos biológicos de hepatoblastoma y para evaluar la importancia pronóstica de cada uno.[33,36,37,40]

• Una firma de expresión de 16 genes dividió los casos de hepatoblastoma en 2 subtipos: C1 y C2.[37,40] El subtipo C1 abarcó la mayoría de los casos de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro). El subtipo C2 exhibió una configuración más inmadura y se asoció con tasas más altas de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En un estudio de 174 pacientes con hepatoblastoma, el subtipo C2 fue un factor de predicción significativo de desenlace precario en un análisis multivariante.[37]
• Otro grupo de investigación también encontró que el perfil de expresión génica se puede usar para identificar subtipos de hepatoblastoma con pronóstico favorable versus pronóstico desfavorable.[33] El grupo de pacientes con pronóstico desfavorable mostró expresión elevada de genes asociados con las células madre embrionarias y células progenitoras (por ejemplo, LIN28B, SALL4 y HMGA2). El grupo de pacientes con pronóstico favorable mostró expresión elevada de genes asociados con la diferenciación hepática (por ejemplo, HNF1A).
• Se identificó una firma de expresión génica del cromosoma 14q32 (por ejemplo, DLK1), con una señal de expresión más fuerte vinculada con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[34] Una firma de expresión 14q32 fuerte también se observó en tejido hepático fetal, lo que apoya más el concepto de que los pacientes con hepatoblastoma que tienen tumores con características biológicas similares a las de las células precursoras hepáticas exhiben un pronóstico más precario.
• El perfil epigenético del hepatoblastoma se ha usado para identificar subtipos de hepatoblastoma definidos por características moleculares. Se evaluaron los tumores de 113 pacientes con hepatoblastoma usando matrices de metilación del DNA. Se identificaron dos subtipos diferenciados, los grupos epigenéticos A y B (Epi-CA y Epi-CB).[34] El perfil de metilación del grupo Epi-CB se parece al perfil del tejido hepático en fases iniciales de desarrollo embrionario o fetal. El perfil de metilación del grupo Epi-CA fue similar al del tejido hepático en fases fetales tardías o después del nacimiento. La supervivencia sin complicaciones fue significativamente más baja en los pacientes con el subtipo Epi-CB que en los pacientes con el subtipo Epi-CA.[34]

La delimitación de las aplicaciones clínicas de los métodos para obtener el perfil genómico, transcriptómico y epigenómico con el fin de clasificar el riesgo en pacientes con hepatoblastoma exige una validación independiente, que es uno de los objetivos del Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT [NCT03017326]).

Diagnóstico

Biopsia

Siempre se indica una biopsia para confirmar el diagnóstico de un tumor hepático en pediatría, excepto por alguna de las siguientes circunstancias:

• Hemangioma hepático infantil (lactantes). La biopsia no se indica en los lactantes con hemangioma hepático infantil cuando se observan hallazgos clásicos en las imágenes por resonancia magnética (IRM). Si el diagnóstico resulta dudoso luego de imágenes de alta calidad, solo entonces se confirma mediante biopsia.
• Hiperplasia nodular focal. Es posible que no se indique o que se pueda retrasar una biopsia en los pacientes con hiperplasia nodular focal que muestran características clásicas en las IRM cuando se usa un contraste específico para hepatocitos. Si el diagnóstico resulta dudoso, se confirma mediante biopsia.
• En las directrices quirúrgicas del Children's Oncology Group (COG) (apéndice AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores de los grupos I y II de PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) con más de 1 cm de márgenes radiográficos en la vena cava y las venas hepáticas media y porta. En consecuencia, no se suele recomendar una biopsia en estas circunstancias.
• Coriocarcinoma hepático infantil (lactantes). A menudo se indica quimioterapia sin biopsia en lactantes con coriocarcinoma hepático infantil, que se puede diagnosticar mediante imágenes y concentraciones muy elevadas de gonadotropina coriónica humana (GCH-ß).[41]

Marcadores tumorales

Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son útiles para el diagnóstico y tratamiento de los tumores hepáticos. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor hepático maligno.[42] La concentración de AFP puede elevarse tanto con un tumor benigno como con un tumor sólido maligno. En neonatos es normal que la concentración de la AFP esté muy elevada sin que sea a causa de un tumor, dicha concentración disminuye de manera progresiva después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días, y alrededor del primer año de vida debe estar en el intervalo normal de menos de 10 ng/ml.[43,44] Las concentraciones de GCH-ß a veces también están elevadas en el hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular durante la niñez, lo que lleva a precocidad isosexual en los niños varones.[45,46]

Pronóstico y factores pronósticos

Pronóstico

La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años para los niños con hepatoblastoma es del 70 %.[47,48] Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los niños mayores de hasta 5 años de edad.[49]

Las tasas de supervivencia a 5 años, con independencia de los factores de anotación, fueron las siguientes:

• 90 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT I.
• 83 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT II.
• 73 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT III.
• 52 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT IV.

Cuando se examinó cada factor de anotación por separado, sin tener en cuenta el grupo PRETEXT u otros factores de anotación, las tasas de SG a 5 años fueron las siguientes:

• 51 % en pacientes con factor de anotación V (compromiso de las 3 venas hepáticas o de la vena cava inferior).
• 49 % en pacientes con factor de anotación P (compromiso de las venas portas derecha e izquierda).
• 53 % en pacientes con factor de anotación E (tumor extrahepático adyacente).
• 52 % en pacientes con factor de anotación F (compromiso multifocal).
• 51 % en pacientes con factor de anotación R (ruptura del tumor).
• 41 % en pacientes con factor de anotación M (metástasis a distancia).

Para obtener más información sobre la agrupación de PRETEXT y los factores de anotación, consultar la sección Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT.

Pronóstico del hepatoblastoma según el estadio quirúrgico de Evans. Los protocolos de estudio actuales utilizan la estadificación PRETEXT para determinar el pronóstico. El pronóstico, de acuerdo al estadio de Evans, se indica a continuación. Para obtener más información, consultar la sección Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.

• Estadios I y II.

  Cerca del 20 % al 30 % de los niños con hepatoblastoma tienen una enfermedad en estadio l o II. El pronóstico varía según el subtipo de hepatoblastoma:

  • Los pacientes con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado (antes conocidos como fetales puros), que corresponden al 4 % de los hepatoblastomas, tienen una tasa de SG a 3 y 5 años del 100 % con quimioterapia mínima o sin quimioterapia, ya sean de los grupos PRETEXT I, II o III.[50,51,52]
  • Los pacientes con hepatoblastomas de otro subtipo histológico diferente al fetal bien diferenciado o al indiferenciado de células pequeñas tienen una tasa de SG a 3 y 4 años del 90 % al 100 % con quimioterapia adyuvante.[50,51]
  • Si hay algún elemento indiferenciado de células pequeñas en pacientes con hepatoblastoma en estadio I o II, la tasa de supervivencia a 3 años es del 40 % al 70 %.[50,53]
• Estadio III.

  Cerca del 50 % al 70 % de los niños con hepatoblastoma tienen una enfermedad en estadio III. La tasa de SG a 3 y 5 años para estos niños es inferior al 70 %.[50,51]

• Estadio IV.

  Cerca del 10 % al 20 % de los niños con hepatoblastoma tienen una enfermedad en estadio IV. La tasa de SG a 3 y 5 años para estos niños varía bastante, desde un 20 % hasta cerca de un 60 %, según los informes publicados.[50,51,54,55,56,57] El estadio IV posquirúrgico es equivalente a cualquier grupo PRETEXT con un factor de anotación M.[58,59,60]

Factores pronósticos

Los grupo de estudio de cáncer infantil, de manera individual, han intentado definir la importancia relativa de varios factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[61,62] El grupo de estudio CHIC combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (n = 1605) realizados entre 1988 y 2010. Este grupo publicó un análisis univariado del efecto en la supervivencia sin complicaciones (SSC) de los factores clínicos de pronóstico presentes en el momento del diagnóstico.[58,63] El análisis confirmó muchos de los factores adversos estadísticamente significativos que se describen a continuación:[58]

• Grupo PRETEXT más alto.[58]
• Presencia de los siguientes factores de anotación PRETEXT:[58]
  • V: compromiso de las 3 venas hepáticas o la vena cava intrahepática inferior.
  • P: compromiso de las ramas portales izquierda y derecha.
  • E: extensiones tumorales extrahepáticas adyacentes (por ejemplo, al diafragma u otros órganos adyacentes).
  • F: tumores multifocales.
  • R: ruptura del tumor.
  • M: metástasis a distancia; con frecuencia en el pulmón.
• Concentración baja de AFP (<100 ng/ml o 100–1000 ng/ml para incluir a los lactantes con concentraciones elevadas de AFP).[63]
• Edad más avanzada. Los pacientes de 3 a 7 años tienen un desenlace más precario en el grupo PRETEXT IV.[58] Los pacientes de 8 años o más tienen un desenlace más precario que los pacientes más jóvenes de todos los grupos PRETEXT. En un informe posterior del grupo CHIC, el riesgo de un episodio aumentó con la edad en todas las cohortes de edad.[64][Nivel de evidencia C1] El aumento de la edad atenuó el efecto de otros factores de riesgo, como las metástasis, la concentración de AFP inferior a 100 ng/ml, la ruptura tumoral y la presencia de un factor de anotación.

  Por el contrario, en los estudios SIOPEL 2 y 3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[65][Nivel de evidencia C1]

En el estudio CHIC, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y el síndrome de Beckwith-Wiedemann no tuvieron efecto en la SSC.[58]

Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una nueva clasificación de grupos de riesgo para el hepatoblastoma.[63] Esta clasificación se utilizó para generar un esquema de estratificación del riesgo que se utilizará en ensayos clínicos internacionales. Para obtener más información, consultar la sección Modelo internacional de clasificación del riesgo.

En otros estudios se observaron los siguientes factores que afectan el pronóstico:

• Grupo PRETEXT. En los estudios de SIOPEL, presentar tumores de un grupo PRETEXT bajo en el momento del diagnóstico (tumores PRETEXT I, II y III) es un factor de pronóstico favorable, mientras que tener un grupo PRETEXT IV es un factor de pronóstico precario.[58] Para obtener más información, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes.
• Estadio tumoral. En los estudios del COG, los pacientes con características histológicas de hepatoblastoma clásico y tumores en estadio I que se resecaron en el momento del diagnóstico tienen un desenlace favorable cuando se tratan con quimioterapia limitada. Los pacientes con tumores del subtipo histológico fetal bien diferenciado presentan un pronóstico excelente. Estos tumores por lo general no se tratan con quimioterapia. Los pacientes con tumores de otros estadios y subtipos histológicos reciben un tratamiento más intensivo.[58]
• Factores relacionados con el tratamiento:

  Quimioterapia. La quimioterapia suele reducir el tamaño y la extensión del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa.[51,54,66,67,68] La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia predice su resecabilidad; la respuesta favorable se define como una disminución del tamaño del tumor del 30 % según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución del 90 % o más en las concentraciones de AFP. A su vez, esta respuesta favorable predijo la SG en todos los grupos de riesgo CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[69][Nivel de evidencia B4]

  Cirugía. La cura del hepatoblastoma exige la resección macroscópica del tumor. Los hepatoblastomas a menudo son unifocales, por lo tanto, la resección suele ser posible. La mayoría de los pacientes sobreviven si se extirpa por completo el hepatoblastoma. Sin embargo, debido a compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones susceptibles de resección completa en el momento del diagnóstico.[58] Es de vital importancia que un niño con probable hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediátrico con experiencia en los métodos de resección hepática extrema con reconstrucción vascular. El niño también debe tener acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento exigente. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de SG.[70]

  Trasplante ortotópico de hígado. Este tipo de trasplante es otra opción de tratamiento para los pacientes cuyo tumor permanece irresecable después de la quimioterapia preoperatoria.[71,72] Sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en el margen quirúrgico no impide un desenlace favorable.[73,74] Esto puede ser el resultado de los otros ciclos de quimioterapia administrados antes o después de la resección.[66,67,73]

  Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes quimioterapéuticos específicos, consultar el Cuadro 6.

• Factores relacionados con los marcadores tumorales:

  El 90 % de los niños con hepatoblastoma y dos tercios de los niños con carcinoma hepatocelular exhiben concentraciones elevadas del marcador tumoral sérico AFP, que aumenta en forma paralela al grado de actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP en el momento del diagnóstico y la tasa de disminución de estas durante el tratamiento se comparan con un intervalo de referencia ajustado por edad. La ausencia de una disminución significativa en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria al tratamiento.[75] En un estudio exploratorio de 34 niños con hepatoblastoma, la tasa de disminución de la AFP y el volumen tumoral, pero no las mediciones RECIST I, después de 2 ciclos de tratamiento tras el diagnóstico fue predictiva de la SSC y la SG.[76]

  La ausencia de concentraciones elevadas de AFP en el momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas.[58] Algunas de estas variantes no expresan SMARCB1 y se pueden considerar tumores rabdoides de hígado, que requieren otro tipo de tratamiento. Todos los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas se someten a pruebas inmunohistoquímicas para determinar la pérdida de expresión de SMARCB1 con el fin de identificar aquellos casos que se deben tratar como hepatoblastoma versus aquellos que se deben tratar como tumores rabdoides de hígado.[50,53,56,57,77,78]

  Las concentraciones de GCH-ß a veces también están elevadas en el hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular durante la niñez, lo que lleva a precocidad isosexual en los niños varones.[45,46]

• Subtipo histológico del tumor:

  Para obtener más información, consultar la sección Características histológicas en Hepatoblastoma.

Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir su importancia. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, el grupo PRETEXT, predijo la SG, mientras que la presencia de metástasis y el grupo PRETEXT predijeron la SSC.[77] En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal llevado a cabo en los Estados Unidos en pacientes desde el momento del diagnóstico, se observó que los subtipos histológicos fetal bien diferenciado e indiferenciado de células pequeñas y las concentraciones de AFP menores de 100 ng/ml fueron factores pronósticos. El grupo PRETEXT fue pronóstico en los pacientes asignados al grupo III, pero no al grupo IV[50,79] En el estudio CHIC se incorporaron datos detallados de pacientes con hepatoblastoma de múltiples grupos, lo que estableció una base sólida de factores de riesgo.[79]

Características histológicas

El hepatoblastoma surge de precursores de hepatocitos que pueden presentar diferente aspecto morfológico, como sigue:[80]

• Células pequeñas sin diferenciación epitelial ni estromal. Es imprescindible diferenciar entre un hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas que expresa SMARCB1 y un tumor rabdoide de hígado, que no tiene el el gen SMARCB1 ni expresa SMARCB1. Es posible que ambas enfermedades compartan características histológicas similares. En ocasiones se necesitan abordajes y quimioterapias diferentes para el tratamiento óptimo de un tumor rabdoide de hígado y de un hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas. Para obtener más información sobre las diferencias entre estas dos enfermedades, consultar la sección Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides de hígado.
• Células epiteliales embrionarias que se asemejan al epitelio hepático entre las 6 y 8 semanas de gestación.
• Hepatocitos fetales bien diferenciados que, desde el punto de vista morfológico son indistinguibles de las células hepáticas fetales normales.

La mayoría de las veces, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca del 20 % de los tumores contienen derivados estromales como elementos osteoides, condroides y rabdoides. En ocasiones, se encuentran elementos neuronales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes subtipos histológicos tienen importancia clínica:

• Hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro).
• Hepatoblastoma de subtipo mixto con células epiteliales fetales y embrionarias.
• Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides de hígado.
  • Hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (positivo para SMARCB1).
  • Tumor rabdoide de hígado (negativo para SMARCB1).

Hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro)

En un análisis de pacientes con hepatoblastomas resecados al inicio (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores del subtipo histológico fetal bien diferenciados (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y de división celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notificó lo que se indica a continuación.

1. En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado, se observó lo siguiente:[51]
   • La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron 4 dosis de doxorrubicina en monoterapia fue del 100 %. Esto indica que los pacientes con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado tal vez no necesiten quimioterapia después de la resección completa.[81,82]
2. En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes con hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado con 2 o menos mitosis por 10 campos de gran aumento no se trataron con quimioterapia. En retrospectiva, los grupos PRETEXT fueron el grupo I (n = 4), el grupo II (n = 6) y el grupo III (n = 2).[52]
   • La tasa de SG fue del 100 %.
   • Los 16 pacientes que participaron estaban vivos sin indicios de enfermedad al cabo de una mediana de seguimiento de 4,9 años (intervalo, 9 meses a 9,2 años).

Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado quizás indique que no se necesita quimioterapia.

Hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y tumores rabdoides de hígado

El hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas (que conserva SMARCB1) es una variante poco común del hepatoblastoma. Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con poco citoplasma que parecen neuroblastos.[83] En la actualidad se reconoce que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas puede ser difícil de diferenciar del tumor rabdoide maligno de hígado, que en estudios anteriores se combinó con el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas.

El hepatoblastoma de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas y los tumores rabdoides de hígado se distinguen por las siguientes anomalías características:

• Anomalías cromosómicas. Estas anomalías en los tumores rabdoides incluyen translocaciones que afectan un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y la deleción homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1.[84,85]
• Ausencia de expresión de SMARCB1. La falta de detección de SMARCB1 en el análisis inmunohistoquímico es característica de los tumores rabdoides malignos.[84]

Históricamente, se notificó que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas se presentaba a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma [50,84] y que se asociaba con concentraciones de AFP dentro de los intervalos de referencia para la edad en el momento de la presentación.[53,84] Sin embargo, en un estudio prospectivo del COG (AHEP0731 [NCT00980460]), la presencia de características histológicas indiferenciadas de células pequeñas no se correlacionó con la edad, el sexo o las concentraciones de AFP en el momento del diagnóstico.[86]

En el ensayo Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT), se designa cualquier tumor hepático infantil como un tumor rabdoide de hígado si contiene células que carecen de la expresión de SMARCB1. Los pacientes con tumores negativos para SMARCB1, que se presume están relacionados con los tumores rabdoides, tal vez no se incluyan en el ensayo internacional en el que se aborda el tratamiento del hepatoblastoma que incluye el subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas, el carcinoma hepatocelular y las neoplasias malignas hepáticas infantiles sin otra indicación (SAI), pero no el tumor rabdoide de hígado. En este ensayo, se requiere que todos los pacientes con características histológicas compatibles con hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas puro, según la evaluación del patólogo institucional, se sometan a pruebas del gen SMARCB1 por análisis inmunohistoquímico de acuerdo con las prácticas de la institución. Además, la presencia de un componente blastémico indica que es un hepatoblastoma convencional.[80]

Una característica compartida por el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas y el tumor rabdoide maligno es el pronóstico precario.[50,84,87] Sin embargo, debido a que el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad atribuibles en parte al segundo. Los estudios publicados sobre las características pronósticas del subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas son los siguientes:

• En 2009, se notificaron los resultados de un estudio de 11 niños con concentraciones bajas de AFP y características morfológicas de células pequeñas. Entre estos niños, 10 murieron por progresión de la enfermedad y 1 murió por complicaciones. De los 6 niños sometidos a pruebas génicas, todos eran negativos para SMARCB1, pero solo 1 exhibía características morfológicas rabdoides. Estos hallazgos indican que muchos tumores de hígado, o quizás todos los tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas y concentraciones de AFP muy bajas en niños pequeños pueden ser tumores rabdoides hepáticos. Estos tumores tienen un pronóstico precario que se relaciona con la variante oncoiniciadora.[84]
• En un estudio de una sola institución de 7 niños con tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas, se encontró que todos conservaban la expresión de SMARCB1. Sobrevivieron 6 niños, 1 niño murió por complicaciones del trasplante de hígado.[88]
• En un estudio de 23 tumores de hígado del banco de tumores de Kiel, se encontraron 12 tumores con características morfológicas de células pequeñas. Nueve tumores exhibían características histológicas rabdoides malignas clásicas y 2 tumores tenían características histológicas mixtas de células pequeñas y rabdoides. No se proporcionaron desenlaces, pero se observó que los tumores rabdoides en el encéfalo tenían características de células pequeñas, en lugar de rabdoides clásicas.[89]
• En un estudio de una sola institución de 6 niños con tumores de hígado negativos para SMARCB1, murieron 2 niños con características morfológicas de células pequeñas. Los 4 niños restantes con características histológicas rabdoides clásicas no recibieron tratamiento a base de cisplatino; 3 niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones del trasplante.[90]
• En un informe del ensayo del COG AHEP0731 (NCT00980460), se identificó a 35 de 177 pacientes evaluables (19 %) con hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas confirmado por la revisión central.[86] Se conservó la expresión nuclear de SMARCB1 en 33 de 35 pacientes. A diferencia de los informes anteriores, la presencia de características histológicas indiferenciadas de células pequeñas no se correlacionó con la edad, el sexo o las concentraciones de AFP en el momento del diagnóstico. Las tasas de SSC a 5 años en los pacientes con hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas de riesgo bajo, intermedio y alto fueron del 86 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 33–98 %), 81 % (IC 95 %, 51–92 %) y 29 % (IC 95 %, 4–81 %), respectivamente. Las tasas de SSC a 5 años en los pacientes con hepatoblastoma de riesgo bajo, intermedio y alto sin características histológicas indiferenciadas de células pequeñas fueron del 87 % (IC 95 %, 72–95 %), del 88 % (IC 95 %, 79–95 %) y del 55 % (IC 95 %, 33–74 %); P = 0,17), respectivamente. En este ensayo, la concordancia entre la revisión local y la revisión central fue precaria y solo fue concordante en 9 de 35 casos (26 %). Se hizo análisis inmunohistoquímico de expresión de SMARCB1 en todos los tumores. En este estudio, el hepatoblastoma, que de otro modo se consideraría de riesgo muy bajo o riesgo bajo, se actualizó a riesgo intermedio si se encontraba cualquier elemento indiferenciado de células pequeñas. Para obtener más información, consultar el Cuadro 5.

Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos infantiles aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.

Estratificación del riesgo

Hay diferencias importantes en la estratificación del riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos. En el Cuadro 5 se observa la variabilidad en las definiciones de los grupos de riesgo.

Cuadro 5. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgo para el hepatoblastoma^a,b

​	COG (AHEP-0731)	SIOPEL (SIOPEL-3, 3HR, 4, 6)	GPOH	JPLT (JPLT-2 y 3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
a Adaptación de Czauderna et al.[79]
b Para obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar elCuadro 2.
c Las definiciones del COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren.
Riesgo muy bajo	PRETEXT I o II; subtipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico
Riesgo bajo o riesgo estándar	PRETEXT I o II de cualquier subtipo histológico con resección primaria en el momento del diagnóstico	PRETEXT I, II o III	PRETEXT I, II, o III	PRETEXT I, II, o III
Riesgo intermediob	PRETEXT II, III o IV con tumor irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+			PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura del tumor; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altob	Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml	Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor	Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal	Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml

Modelo internacional de clasificación del riesgo

El grupo CHIC formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. El CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación del ámbito pediátrico, a fin de permitir la comparación de estudios dirigidos por grupos heterogéneos en distintos países.[63] Se extrajeron los datos clínicos detallados originales de pacientes de 8 ensayos clínicos publicados donde se hizo revisión central de las imágenes y de los estudios histológicos, y se identificaron factores pronósticos mediante análisis univariante.[58]

Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico y los datos de ensayos clínicos grandes previos, se seleccionaron 5 grupos básicos, lo que permitió una estratificación del riesgo aún mayor. En el análisis multivariante posterior que se hizo de acuerdo a estos grupos básicos se definieron los siguientes factores clínicos pronósticos: grupo PRETEXT (I, II, III o IV), presencia de metástasis (sí o no) y AFP (≤100 ng/ml). Los grupos principales son los siguientes:[63]

Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada una de las categorías principales, como la presencia de al menos una de las siguientes anotaciones PRETEXT (definidas como VPEFR+, ver Cuadro 2) o AFP menor o igual a 100 ng/ml:[63]

• V: compromiso de la vena cava, compromiso de las 3 venas hepáticas, o ambos.
• P: compromiso de la bifurcación portal, compromiso de las venas portales derecha e izquierda, o ambos.
• E: extensión tu
  • Grupo básico 1: PRETEXT I/II, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 2: PRETEXT III, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 3: PRETEXT IV, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 4: cualquier grupo PRETEXT, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, AFP mayor de 100 ng/ml.
  • Grupo básico 5: cualquier grupo PRETEXT, metastásico o no metastásico, AFP de 100 ng/ml o menos en el momento del diagnóstico.
  moral extrahepática adyacente.
• F: tumor hepático multifocal.
• R: ruptura del tumor en el momento del diagnóstico.

Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad quirúrgica en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las 5 categorías de los grupos básicos se estratificaron en subcategorías a partir de un análisis multivariante de eliminación gradual retrógrada usando otras características del paciente, como la edad y la presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 2. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 ng/ml a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. El análisis permitirá asignar los grupos de riesgo con pronóstico similar a los grupos de tratamiento apropiados en los próximos protocolos internacionales.[63]

Tratamiento del hepatoblastoma

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:

• La resecabilidad del cáncer en el momento del diagnóstico.
• Subtipo histológico del tumor.
• La respuesta del cáncer a la quimioterapia.
• La presencia de metástasis del cáncer.

La quimioterapia a base de cisplatino produjo una tasa de supervivencia de más del 90 % en los niños con enfermedad resecable PRETEXT y POST-Treatment EXTent (POSTTEXT) I y II antes o después de la quimioterapia.[54,56,67]

Los regímenes quimioterapéuticos que se usan para el tratamiento del hepatoblastoma y sus respectivos desenlaces se describen en el Cuadro 6. Para obtener información sobre cada estadio, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes.

Cuadro 6. Desenlaces de los ensayos multicéntricos de hepatoblastoma^a

Estudio	Régimen quimioterapéutico	Número de pacientes	Resultados
AFP = alfafetoproteína; C5V = cisplatino, fluorouracilo (5-FU) y vincristina; CARBO = carboplatino; CCG = Children's Cancer Group; CDDP = cisplatino; CITA = pirarrubicina y cisplatino; COG = Children's Oncology Group; DOXO = doxorrubicina; SSC = supervivencia sin complicaciones, GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); H+ = ruptura o hemorragia intraperitoneal; RA = riesgo alto; IFOS = ifosfamida; IPA = ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina; ITEC = ifosfamida, pirarrubicina, etopósido y carboplatino; JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; RB = riesgo bajo; SN = sin notificación; SG = supervivencia general; PLADO = cisplatino y doxorrubicina; POG = Pediatric Oncology Group; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group; RE = riesgo estándar; SUPERPLADO = cisplatino, doxorrubicina y carboplatino; THP = adriamicina tetrahidropiranilo (pirarrubicina); VP = vinorelbina y cisplatino; VPE+ = compromiso venoso, portal y extrahepático; VP16 = etopósido.
a Adaptación de Czauderna et al.,[79]Meyers et al.,[91]y Malogolowkin et al.[92]
b El estudio se cerró antes de tiempo debido a los desenlaces inferiores en el grupo de CDDP/CARBO.
INT0098 (CCG/POG) 1989–1992	C5V vs. CDDP/DOXO	Estadios I/II: 50	SSC/SG a 4 años:
			I/II = 88 %/100 % vs. 96 %/96 %
		Estadio III: 83	III = 60 %/68 % vs. 68 %/71 %
		Estadio IV: 40	IV = 14 %/33 % vs. 37 %/42 %
P9645 (COG) b 1999–2002	C5V vs. CDDP/CARBO	Estadio III: 38	SSC/SG a 3 años:
			III/IV: C5V = 60 %/74 %; CDDP/CARBO = 38 %/54 %
		Estadio IV: 50
AHEP0731 (COG) 2010–2014[93][Nivel de evidencia C1]	RB: C5V (2 ciclos)	RB (estadios I/II): 49	SSC a 5 años: 88 %;SG a 5 años: 91 %
HB 94 (GPOH) 1994–1997	I/II: IFOS/CDDP/DOXO	Estadio I: 27	SSC/SG a 4 años:
			I = 89 %/96 %
		Estadio II: 3	II = 100 %/100 %
	III/IV: IFOS/CDDP/DOXO + VP/CARBO	Estadio III: 25	III = 68 %/76 %
		Estadio IV: 14	IV = 21 %/36 %
HB 99 (GPOH) 1999–2004	RE: IPA	RE: 58	SSC/SG a 3 años:
			RE: 90 %/88 %
	RA: CARBO/VP16	RA: 42	CRI: 52 %/55 %
SIOPEL-2 1994–1998	RE: PLADO	PRETEXT I: 6	SSC/SG a 3años:
			RE: 73 %/–91 %
		PRETEXT II: 36
		PRETEXT III: 25
	RA: CDDP/CARBO/DOXO	PRETEXT IV: 21	RA: IV = 48 %/61 %
		Metástasis: 25	RA: metástasis = 36 %/44 %
SIOPEL-3 1998–2006	RE: CDDP vs. PLADO	RE: PRETEXT I: 18	SSC/SG a 3 años:
			RE: CDDP = 83 %/95 %; PLADO = 85 %/93 %
		PRETEXT II: 133
		PRETEXT III: 104
	RA: SUPERPLADO	RA: PRETEXT IV: 74	RA: General = 65 %/69 %
		VPE+: 70
		Metástasis: 70	Metástasis = 57 %/63 %
		AFP <100 ng/ml: 12
SIOPEL-4 2005–2009	RA: Bloque A: Semanal; CDDP/3 semanal DOXO; Bloque B: CARBO/DOXO	PRETEXT I: 2	SSC/SG a 3 años:
			Todos RA = 76 %/83 %
		PRETEXT II: 17
		PRETEXT III: 27
		PRETEXT IV: 16	RA: IV = 75 %/88 %
		Metástasis: 39	RA: Metástasis = 77 %/79 %
JPLT-1 1991–1999	I/II: CDDP(30)/THP-DOXO	Estadio I: 9	SSC/SG a 5 años:
			I = SN/100 %
		Estadio II: 32	II = SN/76 %
	III/IV: CDDP(60)/THP-DOXO	Estadio IIIa: 48	IIIa = SN/50 %
		Estadio IIIb: 25	IIIb = SN/64 %
		Estadio IV: 20	IV = SN/77 %
JPLT-2 1999–2010[94][Nivel de evidencia C1]	Cirugía inicial y 2 ciclos de CITA	Estrato 1: PRETEXT I/II, sin factores de anotación excepto por H+ (n = 40)	SSC/SG a 5 años:
			74,2 %/89,9 %
	2 ciclos de CITA seguidos de cirugía y 2–4 ciclos de CITA	Estrato 2: PRETEXT II con multifocalidad (n = 80)	84,8 %/90,8 %
	2 ciclos de CITA seguidos de 2 ciclos de CITA (pacientes que responden al tratamiento); intento de cirugía que incluye trasplante	Estrato 3: PRETEXT I/II (con factores de anotación) y III/IV (n = 176) que responden al tratamiento	71,6%/85,9%
	2 ciclos de CITA seguidos de 2 ciclos de ITEC (que no responden al tratamiento); intento de cirugía que incluye trasplante	Estrato 4: PRETEXT I/II (con factores de anotación) y III/IV (n = 59) que no responden al tratamiento	59,1 %/67,3 %

Opciones de tratamiento del hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico

Cerca del 20 % al 30 % de los niños con hepatoblastoma presentan enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. En las directrices quirúrgicas del Children's Oncology (COG) (apéndice AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores de los grupos PRETEXT I y PRETEXT II con más de 1 cm de márgenes radiográficos en la vena cava y las venas hepáticas media y porta. Los desenlaces para los pacientes después de someterse a una resección completa en el momento del diagnóstico en comparación con los pacientes con compromiso microscópico de los márgenes en el momento de la resección, son similares después de recibir quimioterapia.[56,57,73]; [95][Nivel de evidencia C1]

Según el subtipo histológico, el pronóstico varía de la siguiente manera:

• Los pacientes con el subtipo histológico fetal bien diferenciado (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG a 3 y 5 años del 100 % con quimioterapia adyuvante mínima o sin esta.[50,51,52,96]
• Los pacientes con hepatoblastomas de otro subtipo histológico diferente al fetal bien diferenciado o al indiferenciado de células pequeñas tienen una tasa de SG a 3 y 4 años del 90 % al 100 % con quimioterapia adyuvante.[50,51,54,56,97]
• Si hay algún elemento indiferenciado de células pequeñas, la tasa de supervivencia a 3 años es del 40 % al 70 %.[50,53]

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico y de subtipo diferente al fetal bien diferenciado son las siguientes:

1. Resección seguida de 2 a 4 ciclos de quimioterapia.[58]

Es posible que no sea necesaria una nueva resección de márgenes con compromiso microscópico. No se dispone de evidencia concluyente sobre los tumores resecados en el momento del diagnóstico en comparación con aquellos que presentan márgenes con compromiso microscópico resecados después de la quimioterapia preoperatoria.

Evidencia (resección quirúrgica macroscópica, con márgenes con compromiso microscópico o sin este, y quimioterapia posoperatoria):

1. En el ensayo del COG AHEP0731 (NCT00980460), 49 de 51 pacientes con hepatoblastoma en estadio I o estadio II (sin características histológicas fetales puras) recibieron 2 ciclos de quimioterapia adyuvante con cisplatino, fluorouracilo y vincristina.[93][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 88 % y la tasa de SG a 5 años fue del 91 %.
   • Este desenlace es comparable a los desenlaces de niños tratados con 4 ciclos después de la resección inicial, así como a los desenlaces de los niños tratados con 2 ciclos de quimioterapia neoadyuvante antes de la resección seguida de 2 ciclos de quimioterapia después de la resección.
2. No se dispone de datos confiables sobre el riesgo de recidiva local en pacientes con márgenes con compromiso microscópico que se resecaron en el momento del diagnóstico.[68] Los estudios de SIOPEL indican que en los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, la presencia de algún margen con compromiso microscópico no aumentó el riesgo de recidiva local.[56,57,73]; [95][Nivel de evidencia C1]
   • En un estudio europeo realizado entre 1990 y 1994, 11 pacientes presentaron tejido tumoral en los márgenes quirúrgicos luego de una resección hepática y 2 pacientes murieron; ninguno presentó recidiva local. De los 11 pacientes, ninguno se sometió a una segunda resección y solo 1 paciente recibió radioterapia posoperatoria. Todos los pacientes recibieron 4 ciclos de cisplatino y doxorrubicina antes de la cirugía y 2 cursos de quimioterapia posoperatoria.[73]
   • En otro estudio europeo de hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes presentaron tumor residual microscópico después de la cirugía inicial y recibieron de 2 a 4 ciclos de quimioterapia posoperatoria sin cirugía adicional. De estos 11 pacientes, 9 sobrevivieron.[57]
   • En el estudio SIOPEL-2, sobrevivieron 13 de 13 pacientes con compromiso microscópico en los márgenes de resección.[56]
   • En un estudio retrospectivo no planificado de los ensayos SIOPEL-2 y SIOPEL-3, se encontró que después de 4 cursos de cisplatino administrados a pacientes de riesgo estándar y 7 cursos de cisplatino alternado con doxorrubicina y carboplatino para los pacientes de riesgo alto, se realizó una resección cuando, a partir de las imágenes, se determinó que no sería peligrosa. De los 431 niños tratados en estos ensayos, 58 exhibieron márgenes tumorales con compromiso microscópico y 371 presentaron remisión completa. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recidiva local, SSC o SG entre los dos grupos.[95][Nivel de evidencia C1]
3. En un ensayo clínico aleatorizado se demostró una eficacia comparable de la administración de cisplatino, vincristina y fluorouracilo posoperatorios y la administración de cisplatino y doxorrubicina para el tratamiento de pacientes con hepatoblastoma.[51]
   • Si bien los desenlaces de supervivencia fueron nominalmente más altos en los niños que recibieron cisplatino y doxorrubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
   • La administración de una combinación de cisplatino, vincristina y fluorouracilo presentó una toxicidad significativamente inferior a la administración de dosis de cisplatino y doxorrubicina.

Los resultados de los ensayos clínicos de quimioterapia se describen en el Cuadro 6.

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma de subtipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro) resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Resección quirúrgica completa seguida de conducta expectante o quimioterapia.[52]

Evidencia (resección quirúrgica completa seguida de conducta expectante o quimioterapia):

1. En un ensayo clínico prospectivo del COG (INT0098), 9 niños con tumor en estadio I de subtipo histológico fetal bien diferenciado (completamente resecado) y menos de 2 mitosis por campo de gran aumento recibieron 4 ciclos de doxorrubicina adyuvante.[51]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,1 años, las tasas de SSC y SG fueron del 100 % en los 9 niños.
2. En el estudio del COG P9645 (NCT00003994), 16 pacientes con tumores en estadio I (completamente resecados) de tipo histológico fetal bien diferenciado no recibieron quimioterapia adyuvante. En 21 de estos 25 pacientes se estableció la clasificación PRETEXT (de manera retrospectiva y usando datos adecuados) y se encontraron tumores PRETEXT I, II y III en 7, 10 y 4 pacientes, respectivamente.[52]
   • Las tasas de SSC y SG fueron del 100 % en los pacientes con tumores del subtipo histológico fetal bien diferenciado en estadio I, incluso 1 paciente que se sometió a una segunda cirugía para tratar un margen tumoral comprometido.

Opciones de tratamiento del hepatoblastoma irresecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico

Cerca del 70 % al 80 % de los niños con hepatoblastoma tienen tumores que no se resecaron en el momento del diagnóstico. En las directrices quirúrgicas del COG (apéndice AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda una biopsia diagnóstica sin intentar resecar el tumor en niños con tumores del grupo PRETEXT II con menos de 1 cm de margen radiográfico en la vena cava y la vena hepática media, así como en todos los niños con tumores de los grupos PRETEXT III y IV.

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma irresecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa.
2. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y trasplante ortotópico de hígado.[54,71,98,99,100,101,102,103]
3. Quimioembolización transarterial (QETA) y radioembolización transarterial (RETA). La QETA y la RETA se pueden usar para mejorar la resecabilidad antes de la cirugía definitiva.[104,105,106]

La ruptura tumoral en el momento de la presentación inicial, que produce una hemorragia importante que se puede controlar mediante embolización arterial transcatéter o resección parcial para estabilizar al paciente, no impide un desenlace favorable cuando se sigue de quimioterapia y cirugía definitiva.[107]

En años recientes, la mayoría de los niños con hepatoblastoma se han tratado con quimioterapia. En los centros oncológicos europeos, los niños con hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico reciben quimioterapia preoperatoria, lo que en ocasiones reduce la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección.[54,56,73] Se ha observado que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma. En contraste, en un estudio intergrupal estadounidense sobre el tratamiento de niños con hepatoblastomas, se alentó la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo excesivo. En el estudio (COG-P9645) los niños con tumores de subtipo histológico fetal bien diferenciado en estadio l no recibieron quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que presentaran enfermedad progresiva.[52] En este estudio, la mayoría de los pacientes con tumores PRETEXT III y todos los que tenían tumores PRETEXT IV recibieron quimioterapia antes de la resección o el trasplante.

Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia se deben considerar candidatos para un trasplante de hígado.[54,71,98,99,100,101,102] Cuando hay características que predicen irresecabilidad, es de suma importancia la pronta coordinación con un servicio pediátrico de trasplante de hígado.[78] En el estudio del COG AHEP0731 (NCT00980460), se recomendó la derivación temprana (es decir, según las imágenes posteriores al segundo ciclo de quimioterapia) a un centro especializado en hígado con capacidad de realizar trasplantes para los pacientes con tumores POSTTEXT III con factor de anotación V o P y tumores POSTTEXT IV con factor de anotación F.

Evidencia (quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa o trasplante de hígado):

1. En el estudio SIOPEL-1, la quimioterapia preoperatoria (doxorrubicina y cisplatino) se administró a todos los niños con hepatoblastoma con metástasis o sin esta. Después de la quimioterapia, y excluyendo a quienes se sometieron a un trasplante de hígado (<5 % de los pacientes), se realizó una resección completa.[54]
   • La quimioterapia se toleró bien.
   • La resección completa se obtuvo en el 87 % de los niños.
   • Esta estrategia produjo una SG del 75 % a los 5 años del diagnóstico.
2. Se observaron resultados idénticos en un estudio internacional de seguimiento (SIOPEL-2).[56]
3. En el estudio SIOPEL-3, se comparó la administración de cisplatino solo con la administración de cisplatino y doxorrubicina en pacientes con hepatoblastoma de riesgo preoperatorio estándar. El riesgo estándar se definió como un tumor confinado al hígado y que afecta hasta 3 sectores.[97][Nivel de evidencia A1]
   • Las tasas de resección y SG fueron similares en los grupos de cisplatino (95 %) y cisplatino con doxorrubicina (93 %).
4. En un estudio piloto, SIOPEL-3HR, se administró cisplatino alternado con carboplatino y doxorrubicina en dosis intensivas a pacientes de riesgo alto con hepatoblastoma.[57]
   • De 74 pacientes con tumores PRETEXT IV (22 de los cuales también tenían metástasis), 31 pacientes tenían tumores que se volvieron resecables y 26 pacientes se sometieron a trasplante. La tasa de SG a 3 años fue del 69 % (± 11 %).
   • En los 70 pacientes con metástasis inscritos en este ensayo, la tasa de SSC a 3 años fue del 56 % y la tasa de SG fue del 62 %. De los pacientes con metástasis pulmonares, el 50 % logró la remisión completa de las metástasis con quimioterapia sola (sin cirugía pulmonar).
5. El estudio SIOPEL-4 (NCT00077389) fue un ensayo multinacional de viabilidad de la administración de quimioterapia con dosis densas de cisplatino y doxorrubicina, y cirugía radical para un grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto. En la medida de lo posible, se realizó la resección quirúrgica de todas las lesiones tumorales restantes después de la quimioterapia (incluso trasplante de hígado y metastasectomía, cuando fue necesario). Los pacientes que se sometieron a resección hepática o trasplante de hígado después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron más tarde 2 ciclos posoperatorios de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes cuyos tumores permanecieron irresecables después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron 2 ciclos muy intensivos de carboplatino y doxorrubicina antes de la cirugía. Las masas tumorales primarias se clasificaron como PRETEXT II (27 %), III (44 %) y IV (26 %).[74][Nivel de evidencia B4]
   • El 97 % (60 de 61) de los pacientes presentaron respuesta parcial a la quimioterapia.
   • El 85 % (53) de los pacientes se sometieron a resección macroscópica completa; se encontró tumor microscópico en 5 pacientes, todos sobrevivientes sin enfermedad.
   • De los pacientes, 2 murieron después de la cirugía.
   • Se realizaron 37 hepatectomías parciales y 16 trasplantes de hígado.
   • En el estudio participaron 62 pacientes de riesgo alto; el 74 % de los pacientes (62–84 %) se sometió a resección.
     • La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 3 años fue del 76 % (IC 95 %, 65–87 %).
     • La tasa de SG a 3 años fue del 83 % (IC 95 %, 73–93 %).
   • De los 16 pacientes con tumores PRETEXT IV, 11 se reclasificaron a un grupo más bajo después de la quimioterapia (6 pacientes al grupo PRETEXT III, 4 pacientes al grupo PRETEXT II y 1 paciente al grupo PRETEXT I). De los tumores, 12 se volvieron resecables; y de estos, 4 pacientes, se sometieron a hepatectomía parcial mientras que 8 pacientes se sometieron a trasplante de hígado. En los pacientes que presentaron enfermedad PRETEXT IV:
     • La tasa de SG a 3 años fue del 73 % (IC 95 %, 51–96 %).
     • La tasa de SG a 3 años fue del 80 % (IC 95 %, 60–100 %).
6. En cerca del 75 % de los niños y adolescentes con hepatoblastoma irresecable al inicio, los tumores se vuelven resecables gracias a la administración de quimioterapia preoperatoria a base de cisplatino, y entre un 60 % y un 65 % de los pacientes sobrevivirán sin enfermedad.[108]

En los Estados Unidos, los tumores irresecables se han tratado con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.[51,52,66,67] Según las imágenes radiográficas, la mayoría de los hepatoblastomas en estadios III y IV se vuelven resecables luego de 2 ciclos de quimioterapia.[109] También se ha utilizado una combinación de ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina seguida de resección posinducción para el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[110] En algunos centros también se utilizó la resección amplia de tumores POSTTEXT III y IV seleccionados en lugar de un trasplante de hígado.[78,111,112,113,114] Otras opciones, como la RETA y la QETA, se han utilizado para achicar la masa tumoral residual. Es posible que la RETA también facilite la resección quirúrgica por achicamiento del tumor cuando se añade a la quimioterapia.[106]

El COG llevó a cabo un ensayo de fase III de un solo grupo (AHEP0731 [NCT00980460]) para pacientes con hepatoblastoma de riesgo intermedio. En el estudio se incluyeron 93 pacientes con enfermedad no metastásica irresecable y 9 pacientes con resección completa en el momento del diagnóstico. Todos los tumores eran de subtipo histológico indiferenciado de células pequeñas. Se evaluó la viabilidad y eficacia de la adición de doxorrubicina al tratamiento estándar (cisplatino, fluorouracilo y vincristina). En los 93 pacientes con enfermedad irresecable al inicio, la tasa de SSC a 5 años fue del 85 % (IC 95 %, 79–93 %) y la tasa de SG fue del 95 % (IC 95 %, 87–98 %).[115]

La quimioterapia seguida de QETA y ultrasonidos focalizados de alta intensidad mostró resultados prometedores en China para pacientes con tumores PRETEXT lll y lV, algunos de los cuales eran resecables. Los pacientes no se sometieron a resección quirúrgica debido a la negativa de los padres.[116]

Opciones de tratamiento del hepatoblastoma con metástasis en el momento del diagnóstico

Los desenlaces de los pacientes con hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son precarios, pero es posible la supervivencia a largo plazo y la curación.[51,66,67] Las tasas de supervivencia a 3 y 5 años oscilan entre el 20 % y el 79 %.[55,57,74,117] Hasta la fecha, los mejores desenlaces para los niños con hepatoblastoma metastásico se derivaron del tratamiento con dosis densas de cisplatino y doxorrubicina, aunque también se observó toxicidad significativa (ensayo SIOPEL-4 [NCT00077389]).[74][Nivel de evidencia B4]

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica.
   • Si el tumor primario y la enfermedad extrahepática (por lo común, nódulos pulmonares) son resecables luego de la quimioterapia, se hace una resección quirúrgica seguida de más quimioterapia.
   • Si la enfermedad metastásica extrahepática está en remisión completa luego de la quimioterapia o de la resección quirúrgica de un nódulo pulmonar, pero el tumor primario permanece irresecable, se hace un trasplante ortotópico de hígado.
2. Si la enfermedad metastásica extrahepática no es resecable o el paciente no es candidato para un trasplante, es posible que se indique más quimioterapia adicional, QETA, RETA o radioterapia.[106]

El régimen de quimioterapia combinada estándar en América del Norte es de 4 ciclos de cisplatino, vincristina y fluorouracilo [51] o doxorrubicina y cisplatino,[52,54,55] seguido de un intento de resección completa del tumor. Si el tumor se extirpa en su totalidad, se suelen administrar 2 cursos posoperatorios de la misma quimioterapia. Se notificaron los resultados de los estudios para diferentes regímenes de quimioterapia. Para obtener más información, consultar el Cuadro 6.

La quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre no es más eficaz que la quimioterapia multifarmacológica estándar.[118]

Evidencia (quimioterapia seguida de cirugía para tratar la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico):

1. Un subconjunto de 39 pacientes que presentaban metástasis desde el inicio participaron en el ensayo SIOPEL-4 (NCT00077389), un ensayo multinacional de viabilidad de quimioterapia con dosis densas de cisplatino y doxorrubicina y cirugía radical para un grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto. Los pacientes sometidos a resección o trasplante hepático después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron más tarde 2 ciclos posoperatorios de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes cuyos tumores eran irresecables después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron 2 ciclos adicionales de carboplatino y doxorrubicina muy intensivos antes de la cirugía.[74][Nivel de evidencia B4]
   • Después de 3 ciclos de quimioterapia, se obtuvo respuesta completa (solo de las metástasis) en 20 de 39 pacientes y respuesta parcial en 18 de 39 pacientes. De los pacientes que lograron una respuesta completa, 19 estaban vivos sin enfermedad 3 años después del diagnóstico.
   • De los pacientes que lograron una respuesta parcial, 7 se sometieron a metastasectomía cerca del momento de la resección o el trasplante de hígado, con una tasa de SG del 100 %. Además, otros 7 pacientes que tenían nódulos pulmonares residuales pequeños se sometieron a resección sin metastasectomía; de ellos, 6 pacientes evolucionaron bien y 1 paciente presentó una recidiva.
   • Con el tiempo, 2 pacientes que tenían metástasis iniciales, recidivaron.
   • Se necesitó trasplante de hígado, en lugar de resección sola, para el tratamiento de 7 de los 39 pacientes que presentaban metástasis.
   • Del subgrupo de 39 pacientes que presentaban metástasis desde el inicio, la tasa de SSE a 3 años fue del 77 % (IC 95 %, 63–90 %), y la tasa de SG fue del 79 % (IC 95 %, 66–92 %).

En los pacientes con tumores primarios resecados, cualquier remanente de metástasis pulmonar se debe extirpar mediante cirugía, de ser posible.[55] Es posible facilitar la resección de las metástasis pulmonares mediante la localización con aguja por tomografía computarizada o la administración preoperatoria de verde de indocianina con fluorescencia intraoperatoria.[119] En una revisión de pacientes tratados en un ensayo intergrupal de los Estados Unidos, se indicó que la resección de la metástasis se puede realizar en el momento de la resección del tumor primario.[117][Nivel de evidencia C1]

Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa después de la quimioterapia y el tumor primario sigue siendo irresecable, es posible realizar un trasplante ortotópico de hígado.[52,57,74,110]

Se observan discrepancias en los desenlaces de pacientes con metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico que se someten a trasplante ortotópico de hígado luego de la resolución completa de la enfermedad pulmonar como reacción a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios se notificaron desenlaces favorables para estos pacientes,[57,74,102,110] mientras que en otros se han observado tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[71,98,101,104] Todos estos estudios se ven limitados por el número bajo de pacientes. Se requieren más estudios para definir mejor los desenlaces de este subgrupo de pacientes. En ensayos clínicos recientes se produjeron pocas recidivas pulmonares en niños que presentaron enfermedad metastásica y se sometieron a trasplantes de hígado.[57,59,74]

Si la enfermedad extrahepática no es resecable después de la quimioterapia o el paciente no es apto para un trasplante, los abordajes alternativos de tratamiento son los siguientes:

• Otros fármacos quimioterapéuticos. Se han utilizado fármacos quimioterapéuticos como irinotecán, dosis altas de cisplatino y etopósido o infusión continua de doxorrubicina.[120,121,122]; [123][Nivel de evidencia C1]
• QETA.[105,124]
• Radioterapia.[125]

Tratamiento del hepatoblastoma progresivo o recidivante

El pronóstico de un paciente con hepatoblastoma progresivo o recidivante depende de varios factores, como los siguientes:[126]

• Sitio de la recidiva.
• Tratamiento previo.
• Consideraciones individuales del paciente.

Las opciones de tratamiento del hepatoblastoma recidivante o progresivo son las siguientes:

1. Resección quirúrgica. En los pacientes con hepatoblastoma que se resecó por completo en el momento del diagnóstico inicial, es posible que el tratamiento quirúrgico radical de las metástasis pulmonares aisladas que se presentan durante el curso de la enfermedad, junto con una estrategia general que incluya quimioterapia, haga posible una SSE prolongada.[117,126,127]

   De ser posible, las metástasis aisladas se deben resecar en su totalidad en aquellos pacientes cuyo tumor primario está controlado.[128] En un análisis retrospectivo de pacientes de los estudios SIOPEL 1, 2 y 3, se observó una incidencia de recidiva del 12 % después de la remisión completa mediante imágenes y concentraciones de AFP. Los desenlaces después de la recidiva fueron mejores si el tumor era susceptible de cirugía. De los pacientes sometidos a quimioterapia y cirugía, la tasa de SSC a 3 años fue del 34 % y la tasa de SG fue del 43 %.[126][Nivel de evidencia C1]

   Si no se puede extirpar mediante cirugía toda la enfermedad recidivante, los pacientes deben considerar la posibilidad de inscribirse en un ensayo clínico. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados.

2. Quimioterapia. En los análisis de supervivencia después de la recidiva, se demostró que algunos pacientes tratados con cisplatino, vincristina y fluorouracilo podían recuperarse con regímenes que contenían doxorrubicina, pero los pacientes tratados con doxorrubicina y cisplatino no se podían recuperar con vincristina y fluorouracilo.[129] La adición de doxorrubicina a la combinación de vincristina, fluorouracilo y cisplatino se evaluó clínicamente en el estudio del COG AHEP0731 (NCT00980460).

   La combinación de vincristina e irinotecán y la administración de irinotecán en monoterapia se han utilizado con cierto éxito.[123]; [122][Nivel de evidencia C1]

   En una revisión de los estudios de fase I y II del COG, no se encontraron fármacos prometedores para el hepatoblastoma en recaída.[130]

3. Trasplante de hígado. Se debe considerar el trasplante de hígado para los pacientes con recidiva de enfermedad no metastásica en el hígado que no es susceptible de resección.[71,98,101]
4. Ablación percutánea. La ablación percutánea por radiofrecuencia se ha utilizado como alternativa a la resección quirúrgica del hepatoblastoma oligometastático.[131][Nivel de evidencia C1] También se pueden considerar técnicas de ablación percutánea como terapia paliativa.[132]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Carcinoma hepatocelular

Incidencia

La incidencia anual de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos es 0,4 por millón de niños de 0 a 14 años y de 1,5 por millón de adolescentes de 15 a 19 años.[1] La incidencia de carcinoma hepatocelular en adultos en los Estados Unidos ha aumentado de manera constante desde la década de 1970, posiblemente debido al aumento de la frecuencia de la infección crónica por el virus de la hepatitis C.[2] Sin embargo, la incidencia de carcinoma hepatocelular en los niños no ha aumentado. En varios países asiáticos, la incidencia de carcinoma hepatocelular en la niñez es 10 veces más alta que en América del Norte. Esto está relacionado con la incidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) adquirida en el periodo perinatal, que es prevenible en la mayoría de los casos mediante la vacunación y administración de inmunoglobulina anti-hepatitis B al recién nacido.[3]

Se pensó que el carcinoma fibrolamelar de hígado era un subtipo de carcinoma hepatocelular. Sin embargo, ahora se reconoce como un cáncer distinto. Para obtener más información, consultar la sección Carcinoma fibrolamelar.

Factores de riesgo

Las afecciones que se relacionan con el carcinoma hepatocelular se describen en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Afecciones relacionadas con el carcinoma hepatocelular

Trastornos relacionados	Hallazgos clínicos
Síndrome de Alagille[4]	Frente prominente y ancha, ojos hundidos y mentón pequeño pero prominente. La anomalía de las vías biliares produce cicatrización intrahepática. Para obtener más información, consultar la secciónSíndrome de Alagille.
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno I–IV[5]	Los síntomas varían según el trastorno.
Hepatitis B y C[6,7,8]	Para obtener más información, consultar la secciónInfección por virus de la hepatitis B y de la hepatitis C.
Colestasis intrahepática familiar progresiva[9,10]	Los síntomas de ictericia, prurito, y retraso del desarrollo comienzan en la lactancia y progresan hasta hipertensión portal e insuficiencia hepática.
Tirosinemia[11]	Los primeros meses de vida: retraso del desarrollo, vómitos e ictericia.

Síndrome de Alagille

El síndrome de Alagille es un síndrome genético autosómico dominante que suele obedecer a una variante o deleción del gen JAG1. Afecta las vías biliares hepáticas, el corazón y los vasos sanguíneos del encéfalo y el riñón. Los pacientes presentan una facies característica.[4]

Infección por virus de la hepatitis B y de la hepatitis C

En los niños, el carcinoma hepatocelular se relaciona con la infección perinatal por el virus de la hepatitis B (VHB). En los adultos, se relaciona con infecciones crónicas por el VHB y el virus de la hepatitis C (VHC).[6,7,8] La amplia diseminación de la vacunación contra la hepatitis B ha disminuido la incidencia del carcinoma hepatocelular en Asia.[3] En comparación con los adultos, el período de incubación desde la infección por el virus de la hepatitis hasta la génesis del carcinoma hepatocelular es extremadamente corto en un subgrupo pequeño de niños con virus adquirido en el periodo perinatal. Las variantes del gen MET podrían ser un mecanismo que acorte el período de incubación.[12]

La infección por el VHC se relaciona con cirrosis y carcinoma hepatocelular que tarda décadas en formarse y que, por lo general, no se observa en niños.[8] A diferencia de los adultos, la cirrosis en los niños es un factor mucho menos frecuente en la presentación del carcinoma hepatocelular y solo se encuentra en un 20 % a un 35 % de los niños con esta enfermedad.

Lesión hepática no causada por virus

Los tipos específicos de lesiones hepáticas no causadas por virus y la cirrosis que se relacionan con el carcinoma hepatocelular en los niños son las siguientes:

• Tirosinemia. Los pacientes con tirosinemia se someten en forma regular a exámenes de detección de carcinoma hepatocelular, aunque se traten con nitisinona.[11] La nitisinona puede prevenir la cirrosis y disminuir la incidencia del carcinoma hepatocelular, en especial cuando se administra durante la lactancia, después de los exámenes de detección neonatales para diagnosticar la tirosinemia.[13] Hasta 2014, solo una minoría de los programas estatales de detección habían adoptado un examen de detección para recién nacidos nuevo, más predictivo y muy recomendado, que es mucho más eficaz en las primeras 24 a 48 horas de vida del bebé.[14]

  En un estudio realizado en Irán, 36 niños se sometieron a trasplante de hígado por tirosinemia.[15] De estos niños, 22 tenían nódulos hepáticos mayores de 10 cm, y en 20 niños, los nódulos eran cirróticos. La mediana de edad en el momento del trasplante fue de 3,9 años. Se encontró carcinoma hepatocelular en el hígado resecado de 5 de los 19 niños mayores de 2 años y en ninguno de los niños menores de 2 años.

• Colestasis intrahepática familiar progresiva. El carcinoma hepatocelular también se presenta en niños muy pequeños con variantes del gen ABCB11 (codificador de la proteína de la bomba exportadora de sales biliares), lo que causa colestasis intrahepática familiar progresiva.[9]

Características genómicas del carcinoma hepatocelular

Características moleculares del carcinoma hepatocelular

Los hallazgos genómicos relacionados con el carcinoma hepatocelular son los siguientes:

• En un caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de variantes más alta (53 variantes) y la coexistencia de variantes de CTNNB1 y NFE2L2.[16]
• En un estudio se investigaron tumores de carcinoma hepatocelular (no fibrolamelar) pediátrico (N = 15) mediante varios instrumentos analíticos. Se encontró que estos tumores a menudo portan anomalías en un subgrupo de genes que, por lo general, están alterados en el carcinoma hepatocelular de adultos, como CTNNB1 y TERT. No obstante, los mecanismos moleculares que dan origen a estas variantes son diferentes. La variante de TP53 fue infrecuente en esta cohorte de carcinoma hepatocelular pediátrico. El carcinoma hepatocelular pediátrico que surge en un paciente con una enfermedad metabólica subyacente exhibe menos variantes y su perfil molecular es diferente. En este grupo de pacientes no se encontraron las variantes oncoiniciadoras características.[17]
• Un subtipo raro de cáncer de hígado infantil de mayor malignidad (neoplasia hepatocelular sin otra indicación, que también se llama tumor de células de transición de hígado) se presenta en niños mayores. Tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y de carcinoma hepatocelular.

  Se observaron variantes de TERT en 2 de los 4 casos analizados de tumor de células de transición de hígado.[18] Las variantes de TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[19]

Hasta la fecha, no se utilizan estas variantes genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.

Diagnóstico

Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico en la sección Hepatoblastoma.

Pronóstico y factores pronósticos

Pronóstico

En los Estados Unidos, la tasa de supervivencia relativa a 5 años es del 55 % para niños y adolescentes con carcinoma hepatocelular.[1] La supervivencia a 5 años de los pacientes con carcinoma hepatocelular depende del estadio de la enfermedad. En un estudio intergrupal de quimioterapia realizado en la década de 1990, 7 de 8 pacientes en estadio I sobrevivieron y menos del 10 % de los pacientes en estadio III y IV sobrevivieron.[20,21] En un análisis de los datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), se observó una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años del 24 %, una tasa de SG a 10 años del 23 % y una tasa de SG a 20 años del 8 % en pacientes de 19 años o menos; lo que indica una mejora de los desenlaces que se relaciona con el tratamiento más reciente. En un análisis multivariante de datos del SEER, la resección quirúrgica, el tumor localizado y una etnia diferente a la hispana se relacionaron con una mejora del desenlace. Los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica completa tuvieron una tasa de SG del 60 %, en comparación con una tasa de SG del 0 % en los pacientes que se sometieron a una resección incompleta.[22][Nivel de evidencia C1]

Se encontró que las tasas de SG a 5 años según el grupo PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) en los pacientes con carcinoma hepatocelular en el ensayo SIOPEL-1 fueron las siguientes:[23]

• 44 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT I.
• 44 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT II.
• 22 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT III.
• 8 % en pacientes con tumores del grupo PRETEXT IV.

Para obtener más información sobre la agrupación de PRETEXT, consultar la sección Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT.

Pronóstico del carcinoma hepatocelular según el estadio quirúrgico de Evans. Existen varios sistemas de estadificación para el carcinoma hepatocelular, como el sistema de estadificación tumor, ganglio linfático y metástasis (TNM) del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el sistema de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer. Sin embargo, en el ensayo internacional prospectivo de colaboración Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT) se utilizó la estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil. Para obtener más información, consultar la sección Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil.

• Estadio I.

  Los niños con carcinoma hepatocelular en estadio I tienen un buen desenlace.[24]

• Estadio II.

  El estadio II se ve con muy poca frecuencia como para predecir el desenlace.

• Estadios III y IV.

  Los estadios III y IV suelen ser mortales.[21,23]

Factores pronósticos

Los factores que afectan el pronóstico son los siguientes:

• Factores relacionados con el tratamiento: la cura del carcinoma hepatocelular exige una resección del tumor macroscópico. Sin embargo, el carcinoma hepatocelular con frecuencia invade de forma extensa o es multicéntrico, y menos del 30 % de los tumores son resecables. El trasplante ortotópico de hígado ha sido exitoso en niños seleccionados con carcinoma hepatocelular.[25,26]
• Grupo PRETEXT: el grupo PRETEXT (resecabilidad) también es un factor pronóstico. Para obtener más información, consultar la sección Estratificación tumoral por imágenes.
• Subtipo histológico del tumor: para obtener más información, consultar la sección Características histológicas.

Características histológicas

Las células del carcinoma hepatocelular tienen apariencia epitelial. El carcinoma hepatocelular por lo general surge en el lóbulo derecho del hígado.

Neoplasia hepatocelular sin otra indicación

La neoplasia hepatocelular sin otra indicación (SAI) también se conoce como tumor de células de transición de hígado. Este tumor, con características de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular es una neoplasia rara que se presenta en niños mayores y adolescentes Las células tienen una posición intermedia entre los hepatoblastos y las células tumorales más maduras parecidas a hepatocitos. Las células tumorales a veces varían en diferentes regiones del tumor entre un hepatoblastoma clásico y un carcinoma hepatocelular obvio. En la clasificación internacional de consenso, estos tumores se llaman neoplasia hepatocelular, SAI.[27] Por lo general, los tumores son unifocales y a veces exhiben necrosis central en el momento de la presentación inicial. No se ha estudiado rigurosamente la respuesta a la quimioterapia, pero se cree que es similar a la respuesta del carcinoma hepatocelular.[28]

Tratamiento del carcinoma hepatocelular

Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:

1. La resecabilidad del cáncer en el momento del diagnóstico.
2. La respuesta del cáncer a la quimioterapia.
3. La presencia de metástasis del cáncer.
4. La relación del cáncer con el VHB.

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable en el momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Resección quirúrgica completa del tumor primario seguida de quimioterapia.
2. Quimioterapia seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario.[23]
3. Resección quirúrgica completa sin quimioterapia.

La quimioterapia y la resección quirúrgica son los pilares del tratamiento del carcinoma hepatocelular resecable.

Evidencia (resección quirúrgica completa seguida de quimioterapia):

1. Entre 8 pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio I que recibieron quimioterapia adyuvante a base de cisplatino, 7 sobrevivieron sin enfermedad.[21]
2. En una encuesta sobre tumores de hígado infantil tratados antes del uso sistemático de quimioterapia, solo sobrevivieron 12 de 33 pacientes con carcinoma hepatocelular sometidos a escisión completa del tumor.[29] Esto indica que el tratamiento con quimioterapia adyuvante puede beneficiar a los niños con carcinoma hepatocelular completamente resecado.
3. En un análisis de los datos de SEER para niños y adolescentes menores de 20 años diagnosticados entre 1976 y 2009, los pacientes que se sometieron a una resección completa tuvieron una tasa de SG a 5 años del 60 %, y los pacientes que no se sometieron a una resección completa tuvieron una tasa de SG a 5 años del 0 %.[22][Nivel de evidencia C1]

Es posible administrar cisplatino y doxorrubicina como terapia adyuvante porque estos fármacos pueden tener actividad para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.[23]

Evidencia (resección quirúrgica completa sin quimioterapia):

1. En un informe retrospectivo de una sola institución, 12 pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio I se trataron con cirugía. De estos pacientes, 10 no recibieron quimioterapia y 2 recibieron un ciclo corto de quimioterapia según la preferencia del oncólogo.[30][Nivel de evidencia C1]
   • Los 12 pacientes permanecieron vivos sin indicios de enfermedad al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses.

A pesar de las mejoras de los últimos 20 años en las técnicas quirúrgicas, la administración de quimioterapia y los cuidados de apoyo para los pacientes, en los ensayos clínicos de quimioterapia contra el cáncer no se han observado mejoras en las tasas de supervivencia de pacientes pediátricos con carcinoma hepatocelular.[23] En los estudios del International Childhood Liver Tumors Strategy Group (SIOPEL) en Europa, no se han observado mejoras en la SG a 5 años desde 1990. Los únicos sobrevivientes a largo plazo fueron pacientes con tumores resecables en el momento del diagnóstico, que fueron menos del 30 % de los niños inscritos en el estudio.[31] Sin embargo, en algunos estudios de trasplante de hígado (resección completa con trasplante y quimioterapia neoadyuvante o sin esta) se observaron tasas de SG superiores a las de los estudios SIOPEL.[26,32,33,34,35]

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular no metastásico que no es resecable en el momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular no metastásico que no es resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario es resecable, resección quirúrgica completa.
2. Quimioterapia con radioembolización transarterial (RETA) o sin esta, seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica. Si el tumor primario permanece irresecable:
   • Trasplante ortotópico de hígado.
   • Quimioembolización transarterial (QETA) o RETA seguida de resección completa o trasplante de hígado.
   • QETA o RETA solas.

Para curar este cáncer, es necesaria la administración de quimioterapia o QETA neoadyuvantes a fin de mejorar la resecabilidad o el trasplante de hígado, lo que podría permitir la resección completa del tumor.

Evidencia (quimioterapia seguida de cirugía):

1. En un estudio prospectivo de 41 pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria con cisplatino y doxorrubicina, se observó lo siguiente:[23]
   • El tratamiento produjo una disminución del tumor, con reducción de las concentraciones de alfafetoproteína (AFP) en cerca del 50 % de los pacientes.
   • Los pacientes que respondieron a la quimioterapia tuvieron una resecabilidad del tumor y una tasa de supervivencia superiores. Sin embargo, la tasa de SG fue del 28 % y solo sobrevivieron aquellos que se sometieron a resección completa.

Evidencia (quimioterapia, RETA o QETA seguidas de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica; opciones de tratamiento, incluso trasplante de hígado, para el tumor primario irresecable luego de quimioterapia, RETA o QETA):

1. El trasplante de hígado ha sido un tratamiento exitoso para los niños con carcinoma hepatocelular irresecable. La tasa de supervivencia es de alrededor del 60 %, y la mayoría de las muertes se deben a recidiva tumoral.[25,35,36,37,38]
2. En una revisión de los datos de SEER para el tratamiento del carcinoma hepatocelular en pacientes menores de 20 años, se reveló que el 75 % de los pacientes se sometieron a resección y el 25 % a trasplante de hígado.[39]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 53,4 % con la resección y del 85,3 % con el trasplante, lo que indica que los criterios de trasplante para el carcinoma hepatocelular se podrían flexibilizar para el beneficio general de los pacientes. Estos datos no se han verificado en un ensayo clínico prospectivo.
3. La QETA seguida de resección quirúrgica completa del tumor primario quizás sea una alternativa al uso de quimioterapia seguida de resección quirúrgica.
   • En estudios realizados en adultos en China, se indica que la repetición de la QETA hepática antes de la cirugía en ocasiones mejora el desenlace de la hepatectomía posterior.[40]
   • En un metanálisis se encontraron 7 ensayos aleatorizados en los que se comparó la resección sola con la QETA seguida de resección. No hubo diferencia en las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años y SG entre los dos grupos, pero las tasas de SSC a 5 años y SG favorecieron el uso de QETA seguida de resección.[41]
4. La RETA se ha utilizado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular durante un tiempo. En un número pequeño de pacientes, la RETA proporcionó tanto un beneficio paliativo como un posible puente para el trasplante de hígado.[42,43]

Si el tumor primario no es resecable luego de la quimioterapia y el paciente no es apto para un trasplante, los otros abordajes de tratamiento que se usan en adultos son los siguientes:

• Sorafenib.
• QETA o RETA.
• Criocirugía.
• Inyección intratumoral de alcohol.
• Radioterapia.

Hay pocos datos sobre el uso de estos abordajes de tratamiento en niños.

En los pocos datos provenientes de un estudio piloto realizado en Europa se indica que 12 niños y adolescentes con diagnóstico reciente de carcinoma hepatocelular en estadio avanzado toleraron bien el sorafenib cuando se administró en combinación con quimioterapia estándar de cisplatino y doxorrubicina.[44] Se necesita más estudios para definir su función en el tratamiento de los niños con carcinoma hepatocelular.

La criocirugía, la inyección intratumoral de alcohol y la ablación por radiofrecuencia se pueden usar para tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) en adultos con hígado cirrótico.[40,45,46] Algunos abordajes locales como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la QETA, que suprimen la progresión tumoral del carcinoma hepatocelular, se usan como tratamiento puente en los adultos con el fin de retrasar el crecimiento del tumor mientras están en lista de espera de un trasplante de hígado cadavérico.[47] En un estudio pediátrico de 8 pacientes con carcinoma hepatocelular, 2 pacientes murieron por enfermedad progresiva sin trasplante. El tratamiento con TACE estabilizó la enfermedad en 6 pacientes durante una media de 141 días hasta llegar al trasplante.[48][Nivel de evidencia C1] De ellos, 5 pacientes estaban vivos al final del período de observación y un paciente murió por enfermedad. Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer primario de hígado.

La mayor parte de la información sobre el uso de terapia dirigida o inmunoterapia para pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable o enfermedad metastásica se informó en ensayos de adultos. Para obtener más información sobre estos tratamientos en adultos, consultar la sección Tratamiento del cáncer primario de hígado localmente avanzado o metastásico en Tratamiento del cáncer primario de hígado.

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular con metástasis en el momento del diagnóstico

Ningún tratamiento específico ha demostrado ser eficaz para el carcinoma hepatocelular metastásico en niños y adolescentes.

En dos ensayos prospectivos, el cisplatino con vincristina o fluorouracilo o la infusión continua de doxorrubicina no fueron eficaces para tratar de manera adecuada a 25 pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico.[21,23] Algunos pacientes quizás se beneficien de manera transitoria del tratamiento con cisplatino o doxorrubicina, en particular, si el tumor hepático localizado se reduce de manera adecuada para permitir la resección de la enfermedad, y la enfermedad metastásica desaparece o se torna resecable.

Opciones de tratamiento del carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B

Aunque el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB) no es común en los niños en los Estados Unidos, se sabe que el tratamiento con nucleótido o análogo nucleósido del inhibidor del VHB mejora el pronóstico posoperatorio en niños y adultos tratados en China.[49]

La opción de tratamiento del carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B es la siguiente:

1. Terapia antiviral.

Evidencia (terapia antiviral):

1. En un ensayo controlado aleatorizado, se evaluó la respuesta de 163 pacientes después de una hepatectomía radical a uno de 3 tratamientos antivirales.[49]
   • En un análisis multivariante de Cox, se observó que la terapia antiviral disminuyó de manera significativa la recidiva del carcinoma hepatocelular, con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0,48 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,32–0,70) así como las muertes relacionadas con el carcinoma hepatocelular, con un CRI de 0,26 (IC 95 %, 0,14–0,50).
   • Los pacientes que recibieron terapia antiviral exhibieron una reducción significativa de la recidiva temprana (CRI, 0,41; IC 95 % 0,27–0,62) y una mejoría del funcionamiento hepático 6 meses después de la cirugía en comparación con los controles (P < 0,001).

Tratamiento del carcinoma hepatocelular progresivo o recidivante

El pronóstico de un paciente con carcinoma hepatocelular recidivante o progresivo es muy precario.[50]

La opción de tratamiento del carcinoma hepatocelular progresivo o recidivante es la siguiente:

1. Temporización de la quimioembolización antes del trasplante o inmediatamente después del trasplante de hígado, para aquellos con recidiva aislada en el hígado.[25,35,36,51]
2. Ablación por radiofrecuencia.

   En un estudio retrospectivo de una sola institución, 10 niños de 6 a 17 años con carcinoma hepatocelular recidivante se trataron con ablación por radiofrecuencia. Después de una ablación, 14 de 15 lesiones indicadoras tuvieron respuestas completas. Ninguna de estas lesiones progresó. La tasa de SG a 1 año fue del 77,8 % y la tasa de SG a 3 años fue del 44,4 %.[52][Nivel de evidencia C1]

3. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados y se deben considerar.

El tratamiento con sorafenib produjo una mejora de la supervivencia sin progresión en adultos con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado. En los pacientes adultos que recibieron sorafenib, la mediana de supervivencia y el tiempo hasta la progresión radiológica fueron alrededor de 3 meses más largos que en los pacientes que recibieron un placebo.[53]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma hepatocelular

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Carcinoma fibrolamelar

El carcinoma fibrolamelar se consideraba anteriormente un subtipo raro de carcinoma hepatocelular. También se llama carcinoma hepatocelular fibrolamelar y cáncer de hígado fibrolamelar. Con el descubrimiento en 2014 de una quimera patognomónica DNAJB::PRKACA que caracteriza esta entidad, se ha redefinido como un tipo diferente de cáncer, independiente del carcinoma hepatocelular.[1]

Incidencia

El carcinoma fibrolamelar tiene una distribución bimodal por edad, y se presenta con mayor frecuencia en adultos mayores, así como en adolescentes y adultos jóvenes. También se puede presentar en niños pequeños y lactantes.[2,3] En el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) se notifica una incidencia anual de carcinoma fibrolamelar de 0,2 casos por millón de pacientes según los informes patológicos. Sin embargo, las estimaciones de la práctica clínica son mucho más altas, y el análisis computacional por niveles de los datos clínicos proporciona una estimación de 5 a 8 veces superior.[4] A diferencia del hepatoblastoma en niños y el carcinoma hepatocelular en adultos, la incidencia del carcinoma fibrolamelar en adolescentes y adultos jóvenes no ha aumentado de manera clara con el tiempo.[3,5] El carcinoma fibrolamelar, a diferencia del carcinoma hepatocelular, no se relaciona con antecedentes de cirrosis, infección por el virus de la hepatitis B (VHB) ni infección por el virus de la hepatitis C (VHC).[2]

Factores de riesgo

La causa del complejo de Carney son variantes patogénicas germinales heterocigotas de PRKAR1A y es un síndrome genético autosómico dominante.[6] Se caracteriza por anomalías pigmentarias de la piel. También se relaciona con tumores mixomatosos cardíacos, endocrinos, cutáneos y neuronales. En los pacientes con complejo de Carney a veces se presenta carcinoma fibrolamelar, aunque es poco frecuente.[7] El carcinoma fibrolamelar que surge en pacientes con complejo de Carney es negativo para reordenamientos de PRKACA y, en su lugar, muestra pérdida de la expresión de la proteína PRKAR1A.[7]

Diagnóstico

El carcinoma fibrolamelar fue descrito por primera vez como una entidad patológica distinta por Edmonson en 1956. Se caracteriza por células grandes con citoplasma eosinofílico, núcleos centrales con cromatina vesiculada y macronucleolos prominentes, junto con bandas densas de fibrosis lamelar que dan nombre al tumor.[8]

Características genómicas del carcinoma fibrolamelar

Características moleculares del carcinoma fibrolamelar

El carcinoma fibrolamelar es un subtipo raro de carcinoma hepatocelular que se observa en niños mayores y en adultos jóvenes. Se caracteriza por una deleción de alrededor de 400 kB en el cromosoma 19, que produce un transcrito quimérico. Este RNA híbrido codifica una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la chaperona molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[1]

Pronóstico

El carcinoma fibrolamelar no se relaciona con cirrosis hepática. En el pasado se creía que confería un pronóstico más favorable que el carcinoma hepatocelular.[3,5,9] Es posible que los mejores desenlaces en pacientes de carcinoma fibrolamelar en estudios más antiguos se relacionaran con una proporción más alta de tumores menos invasores y más resecables en ausencia de cirrosis. Sin embargo, los desenlaces de los pacientes con carcinoma fibrolamelar en estudios prospectivos recientes, cuando se comparan estadio con estadio y grupo PRETEXT con grupo PRETEXT, son iguales a los desenlaces de los pacientes con carcinoma hepatocelular convencional.[10,11]; [12][Nivel de evidencia C1]

Tratamiento del carcinoma fibrolamelar

La cirugía es el tratamiento habitual para los pacientes con carcinoma fibrolamelar localizado en las imágenes radiográficas. Para los pacientes con diseminación a distancia de la enfermedad, la terapia sistémica se basa en los tratamientos actuales para el carcinoma hepatocelular en niños y adultos, aunque con una eficacia igual de precaria. Para obtener más información sobre los tratamientos que se usan para el carcinoma fibrolamelar, consultar la sección Tratamiento del carcinoma hepatocelular.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma fibrolamelar

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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10. Czauderna P, Mackinlay G, Perilongo G, et al.: Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology group. J Clin Oncol 20 (12): 2798-804, 2002.
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Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

Incidencia

El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es una entidad clínica y patológica distinta y representa entre el 2 % y el 15 % de las neoplasias malignas hepáticas en pediatría.[1]

Diagnóstico

El SEIH se presenta como una masa abdominal, a menudo con dolor o malestar, por lo general, entre los 5 y 10 años de edad. La infiltración generalizada del hígado y las metástasis pulmonares son frecuentes. Suele observarse como una neoplasia sólida o quística en las imágenes y, con frecuencia, hay necrosis central. Los sarcomas indiferenciados, como los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas, se deben examinar mediante pruebas inmunohistoquímicas para detectar la pérdida de la expresión de SMARCB1 y ayudar a descartar tumores rabdoides hepáticos.

Es importante establecer la diferencia diagnóstica entre el SEIH y el rabdomiosarcoma de vías biliares porque, si bien comparten ciertas características clínicopatológicas, el tratamiento difiere como se muestra en el Cuadro 8.[1] Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

Cuadro 8. Diferencias diagnósticas entre el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado y el rabdomiosarcoma de vías biliares^a

​	Sarcoma embrionario indiferenciado de hígado	Rabdomiosarcoma de vías biliares
a Adaptación de Nicol et al.[1]
Mediana de edad en el momento del diagnóstico	10,5 años	3,4 años
Localización del tumor	Con frecuencia surge en el lóbulo derecho del hígado	Con frecuencia surge en el hilio del hígado
Obstrucción de las vías biliares	Infrecuente	Frecuente; la ictericia es un síntoma común en el cuadro clínico inicial
Tratamiento	Cirugía y quimioterapia	Cirugía (por lo general, biopsia sola), radioterapia y quimioterapia

Características histológicas

Las características histológicas distintivas del SEIH incluyen glóbulos hialinos intracelulares y anaplasia marcada sobre un fondo mesenquimatoso.[2] Muchos tumores SEIH contienen diversos elementos de maduración de células mesenquimatosas, como del músculo liso y la grasa.

Hay evidencia histológica y clínica bien fundamentada que indica que el SEIH puede surgir dentro de hamartomas mesenquimatosos preexistentes en el hígado; estos son masas multiquísticas grandes y benignas que se presentan en los primeros 2 años de vida.[1] En un informe de 11 casos de SEIH, 5 se presentaron en relación con hamartomas mesenquimatosos hepáticos y se observaron zonas de transición entre los subtipos histológicos.[3] Muchos hamartomas mesenquimatosos de hígado exhiben una translocación característica con un punto de ruptura en 19q13.4, y varios SEIH tienen la misma translocación.[4,5] Algunos SEIH que surgen de hamartomas mesenquimatosos de hígado tienen cariotipos complejos que no comprometen 19q13.4.[4]

Pronóstico y factores pronósticos

Las tasas de supervivencia general (SG) de los niños con SEIH son bastante superiores al 50 % cuando se combinan diferentes informes, aunque todas las series son pequeñas y es posible que tengan sesgo de selección.[6]; [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17][Nivel de evidencia C1]

En la Childhood Cancer Database, que no proporciona una revisión central de las características patológicas o detalles confiables del tratamiento no quirúrgico, se notificaron 103 niños con SEIH diagnosticado entre 1998 y 2012. La tasa de SG a 5 años de todos los pacientes fue del 86 % y en aquellos tratados con la combinación de cirugía y quimioterapia fue del 92 %. En un análisis multivariante de los datos no quirúrgicos, se observaron desenlaces más precarios estadísticamente significativos en los pacientes con tumores de más de 15 cm. De 10 niños, 7 presentaron metástasis y los 10 niños que se sometieron a trasplante ortotópico de hígado sobrevivieron por lo menos 5 años, pero no se describió el tratamiento en detalle.[18]

En un estudio retrospectivo, se combinaron datos de tres estudios europeos donde se identificaron a 64 pacientes con SEIH.[19][Nivel de evidencia C1] Los tumores se estadificaron de acuerdo con la agrupación clínica del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS). De los pacientes, 14 tenían enfermedad del grupo I del IRS, 9 tenían enfermedad del grupo II del IRS, 38 tenían enfermedad del grupo III del IRS y 4 tenían enfermedad del grupo IV del IRS. Se utilizaron diversos regímenes de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. La mayoría de los regímenes incluyeron alquilantes y antraciclinas. Algunos pacientes también recibieron radioterapia. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 89,1 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 78,4–94,6 %), y la tasa de SG fue del 90,1 % (IC 95 %, 79,3–95,3%).

Opciones de tratamiento del sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

El sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (SEIH) es raro. Solo se han publicado series pequeñas con respecto al tratamiento.[20]

Las opciones de tratamiento del SEIH son las siguientes:

• Resección quirúrgica y quimioterapia.
• Trasplante de hígado para los tumores irresecables.

El abordaje aceptado en forma general, cuando es factible, es la resección de la masa tumoral primaria en el hígado.[18] El uso de regímenes quimioterapéuticos intensivos ha mejorado la SG de los pacientes con SEIH. La quimioterapia neoadyuvante puede ser eficaz para disminuir el tamaño de una masa tumoral primaria irresecable, lo que resulta en resecabilidad.[8,9,10,11] La mayoría de los pacientes se tratan con los regímenes quimioterapéuticos que se usan en pediatría para el rabdomiosarcoma o el sarcoma de Ewing, pero sin usar cisplatino.[6]; [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,21][Nivel de evidencia C1]

Evidencia (resección quirúrgica y quimioterapia):

1. Los grupos cooperativos de sarcoma de tejido blando en Italia y Alemania estudiaron de manera prospectiva pacientes con SEIH. Los pacientes se trataron con cirugía conservadora o biopsia seguida de quimioterapia neoadyuvante compuesta de distintas combinaciones de vincristina, ciclofosfamida, dactinomicina, doxorrubicina e ifosfamida. Después de la evaluación de la enfermedad, por lo general luego de 4 ciclos de quimioterapia, se realizó una segunda cirugía, cuando fue oportuno, para tratar de extirpar el tumor primario residual seguida de quimioterapia adicional o adyuvante.[12]
   • De 17 pacientes, 10 sobrevivieron en su primera remisión completa, y 1 paciente sobrevivió en su tercera remisión completa.
2. En un análisis de subgrupos del estudio ARST0332 (NCT00346164) del Children's Oncology Group, los datos de 39 pacientes con sarcoma embrionario del hígado estaban disponibles para el análisis. Los pacientes se sometieron a resección inicial (n = 23) o diferida (n = 16) y recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante (ifosfamida y doxorrubicina en dosis intensivas). De los pacientes, 8 recibieron radioterapia.[22]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 79 % (IC 95 %, 65–93 %), y la tasa de SG a 5 años fue del 95 % (IC 95 %, 87–100 %).
3. En un informe retrospectivo de un solo centro, se informó que 5 pacientes con SEIH se trataron con cirugía y quimioterapia adyuvante que contenía vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido. De los pacientes, 4 tenían enfermedad en estadio I y 1 paciente tenía enfermedad en estadio II. Un paciente recibió radiación abdominal por ruptura tumoral.[17][Nivel de evidencia C1]
   • Todos los pacientes están vivos (intervalo, 5–19 años), con tasas de SSC y SG del 100 %.

En ocasiones, el trasplante de hígado se ha utilizado para tratar con éxito un tumor primario irresecable.[14,16,18,23]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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11. Webber EM, Morrison KB, Pritchard SL, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver: results of clinical management in one center. J Pediatr Surg 34 (11): 1641-4, 1999.
12. Bisogno G, Pilz T, Perilongo G, et al.: Undifferentiated sarcoma of the liver in childhood: a curable disease. Cancer 94 (1): 252-7, 2002.
13. Urban CE, Mache CJ, Schwinger W, et al.: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver in childhood. Successful combined-modality therapy in four patients. Cancer 72 (8): 2511-6, 1993.
14. Okajima H, Ohya Y, Lee KJ, et al.: Management of undifferentiated sarcoma of the liver including living donor liver transplantation as a backup procedure. J Pediatr Surg 44 (2): e33-8, 2009.
15. Weitz J, Klimstra DS, Cymes K, et al.: Management of primary liver sarcomas. Cancer 109 (7): 1391-6, 2007.
16. Plant AS, Busuttil RW, Rana A, et al.: A single-institution retrospective cases series of childhood undifferentiated embryonal liver sarcoma (UELS): success of combined therapy and the use of orthotopic liver transplant. J Pediatr Hematol Oncol 35 (6): 451-5, 2013.
17. Mathias MD, Ambati SR, Chou AJ, et al.: A single-center experience with undifferentiated embryonal sarcoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 63 (12): 2246-2248, 2016.
18. Shi Y, Rojas Y, Zhang W, et al.: Characteristics and outcomes in children with undifferentiated embryonal sarcoma of the liver: A report from the National Cancer Database. Pediatr Blood Cancer 64 (4): , 2017.
19. Guérin F, Martelli H, Rogers T, et al.: Outcome of patients with undifferentiated embryonal sarcoma of the liver treated according to European soft tissue sarcoma protocols. Pediatr Blood Cancer 70 (7): e30374, 2023.
20. Techavichit P, Masand PM, Himes RW, et al.: Undifferentiated Embryonal Sarcoma of the Liver (UESL): A Single-Center Experience and Review of the Literature. J Pediatr Hematol Oncol 38 (4): 261-8, 2016.
21. Merli L, Mussini C, Gabor F, et al.: Pitfalls in the surgical management of undifferentiated sarcoma of the liver and benefits of preoperative chemotherapy. Eur J Pediatr Surg 25 (1): 132-7, 2015.
22. Spunt SL, Xue W, Gao Z, et al.: Embryonal sarcoma of the liver in pediatric and young adult patients: A report from Children's Oncology Group study ARST0332. Cancer 130 (15): 2683-2693, 2024.
23. Kelly MJ, Martin L, Alonso M, et al.: Liver transplant for relapsed undifferentiated embryonal sarcoma in a young child. J Pediatr Surg 44 (12): e1-3, 2009.

Coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes)

El coriocarcinoma de hígado es un tumor muy raro que se origina en la placenta durante la gestación. Se presenta con una masa hepática en los primeros meses de vida. Debido a que en muchos casos hay metástasis desde la placenta a los tejidos maternos, se necesita hacer una prueba de gonadotropina coriónica humana ß (GCH-ß) a la madre. Con frecuencia, los lactantes están inestables en el momento del diagnóstico debido a hemorragia tumoral.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico se puede hacer sin biopsia a partir de imágenes tumorales del hígado, concentraciones séricas de GCH-ß excesivamente altas y concentraciones de alfafetoproteína (AFP) dentro del intervalo de referencia para la edad.[1]

Características histológicas

Se presentan citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos. Los citotrofoblastos se configuran en nidos cohesionados de células de tamaño mediano con citoplasma claro, márgenes celulares característicos y núcleos vesiculares. Estos son sincitios multinucleados muy grandes formados a partir de los citotrofoblastos.[2]

Pronóstico

El pronóstico de los lactantes con coriocarcinoma de hígado infantil a menudo es precario debido a la inestabilidad causada por la hemorragia en el momento de la presentación inicial. En informes de casos y revisión de la literatura que se llevó a cabo en 2017, se encontraron 32 casos y 6 sobrevivientes a largo plazo. Los autores han enfatizado en la importancia de un diagnóstico y tratamiento oportunos de este tumor que es muy quimiosensible.[3]

Opciones de tratamiento del coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes)

Las opciones de tratamiento del coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes) son las siguientes:

1. Resección quirúrgica.[1]
2. Quimioterapia seguida de resección quirúrgica.
3. Quimioterapia seguida de trasplante de hígado.

Es posible que la extirpación quirúrgica inicial de la masa tumoral sea difícil por su friabilidad y tendencia hemorrágica. La extirpación quirúrgica del tumor primario a menudo se hace después de quimioterapia neoadyuvante.[1]

Los tumores trofoblásticos de la gestación maternos son sumamente sensibles al metotrexato. Muchas mujeres, incluso aquellas con metástasis a distancia, se curan cuando se administra monoquimioterapia. El coriocarcinoma materno y el infantil (de lactantes) se originan de la misma neoplasia maligna de placenta. La combinación de cisplatino, etopósido y bleomicina, tal como se usa para otros tumores de células germinativas en pediatría, ha sido eficaz en algunos pacientes y a esta le sigue la resección de la masa residual. El uso de metotrexato neoadyuvante para el tratamiento del coriocarcinoma infantil (de lactantes), aunque a menudo produce una respuesta, no ha tenido un éxito uniforme.[1]

En un informe de caso de quimioterapia neoadyuvante seguida de trasplante de hígado exitoso, se destaca la oportunidad de este tratamiento en niños cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia.[4]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el coriocarcinoma de hígado infantil (de lactantes)

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Referencias:

1. Yoon JM, Burns RC, Malogolowkin MH, et al.: Treatment of infantile choriocarcinoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 99-102, 2007.
2. Olson T, Schneider D, Perlman E: Germ cell tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 1045-1067.
3. Alsharif S, Karsou A: Infantile choriocarcinoma of the liver: case report and review of the literature. Oncol Cancer Case Rep 3 (1): 2017.
4. Hanson D, Walter AW, Dunn S, et al.: Infantile choriocarcinoma in a neonate with massive liver involvement cured with chemotherapy and liver transplant. J Pediatr Hematol Oncol 33 (6): e258-60, 2011.

Tumores vasculares hepáticos

Para lograr un diagnóstico apropiado de los tumores vasculares hepáticos, es esencial prestar atención a los antecedentes clínicos, el examen físico, los análisis de laboratorio y las imágenes radiológicas. Ante cualquier duda sobre la exactitud del diagnóstico, se debe realizar una biopsia.

El diagnóstico diferencial de los tumores vasculares hepáticos son los siguientes:

• Tumores benignos.
  • Hemangiomas congénitos focales. Para obtener más información, consultar la sección Hemangiomas congénitos en Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
  • Hemangiomas infantiles múltiples o difusos. Para obtener más información, consultar la sección Hemangioma infantil en Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
• Tumores malignos.
  • Hemangioendotelioma epitelioide. Para obtener más información, consultar la sección Hemangioendotelioma epitelioide en Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.
  • Angiosarcoma. Para obtener más información, consultar la sección Angiosarcoma en Tratamiento de los tumores vasculares infantiles.

Ensayos clínicos en curso

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de hígado infantil son:

• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Michael V. Ortiz, MD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/higado/pro/tratamiento-higado-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-10-31