Tratamiento del cáncer de vejiga (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el cáncer de vejiga

Incidencia y mortalidad

El cáncer de vejiga es el sexto tipo de cáncer más común en los Estados Unidos, después del cáncer de pulmón, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer de colon y el melanoma. Es el cuarto tipo de cáncer más común en hombres y el undécimo cáncer más común en mujeres. De los cerca de 83 000 casos nuevos por año, alrededor de 63 000 corresponden a hombres y alrededor de 20 000 a mujeres. De cerca de 17 000 defunciones por año, más de 12 000 corresponden a hombres y menos de 5000 a mujeres. No se entienden bien las razones de esta disparidad entre los sexos.[1,2]

Número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de vejiga en los Estados Unidos para 2024:[2]

• Casos nuevos: 83 190.
• Defunciones: 16 840.

Características anatómicas

Las vías urinarias están formadas por los riñones, los uréteres, la vejiga y la uretra. Las vías urinarias están revestidas de urotelio de células transicionales desde la pelvis renal hasta la uretra proximal. Es posible que se presente un carcinoma de células de transición (también conocido como carcinoma urotelial) en cualquier parte a lo largo de estas vías.

Características histopatológicas

En condiciones normales, la vejiga, la parte inferior de los riñones (pelvis renal), los uréteres y la uretra proximal están revestidos con una membrana mucosa especializada conocida como epitelio de transición (también llamado urotelio). La mayoría de los cánceres que se forman en estos tejidos son carcinomas de células de transición (también llamados carcinomas uroteliales) que se derivan del epitelio de transición. Para obtener más información, consultar Tratamiento del cáncer de células renales y Tratamiento del cáncer de células de transición de pelvis renal y de uréter.

El carcinoma de células de transición de vejiga puede ser de grado bajo o de grado alto:

• El cáncer de vejiga de grado bajo a menudo recidiva en la vejiga después del tratamiento, pero rara vez invade la pared muscular de la vejiga o se disemina a otras partes del cuerpo. Los pacientes muy pocas veces mueren por cáncer de vejiga de grado bajo.
• El cáncer de vejiga de grado alto, por lo general, recidiva en la vejiga y tiene una fuerte tendencia a invadir la pared muscular de la vejiga y diseminarse a otras partes del cuerpo. El cáncer de vejiga de grado alto se trata de forma más intensiva que el de grado bajo y es mucho más probable que cause la muerte. Casi todas las muertes por cáncer de vejiga se deben a una enfermedad de grado alto.

El cáncer de vejiga se divide también en enfermedad con invasión muscular y enfermedad sin invasión muscular de acuerdo con el grado de invasión de la capa muscular (también llamado músculo detrusor), que es el músculo grueso y profundo de la pared de la vejiga.

• Es mucho más probable que la enfermedad con invasión muscular se disemine a otras partes del cuerpo y, en general, se trata con extirpación de la vejiga o con radiación y quimioterapia. Como se señaló antes, los cánceres de grado alto son mucho más propensos a invadir el músculo que los de grado bajo. Por lo tanto, los cánceres con invasión del músculo a menudo se tratan con mayor intensidad que los cánceres sin invasión muscular.
• La enfermedad sin invasión muscular se trata a menudo extirpando uno o más tumores con un abordaje transuretral. A veces, se introduce quimioterapia u otros tratamientos en la vejiga usando un catéter como medio para ayudar a combatir el cáncer.

En condiciones de inflamación crónica, como cuando hay una infestación de la vejiga por el parásito Schistosoma haematobium, es posible que se presente una metaplasia escamosa en la vejiga. La incidencia de carcinomas de células escamosas de vejiga es más alta en condiciones de inflamación crónica que la que se observa en otros casos. Además de los carcinomas de células de transición y los carcinomas de células escamosas, en la vejiga se pueden formar adenocarcinomas, carcinomas de células pequeñas y sarcomas. En los Estados Unidos, los carcinomas de células de transición representan la mayoría (>90 %) de los cánceres de vejiga. Sin embargo, un número significativo de carcinomas de células de transición tiene áreas de diferenciación de células escamosas o de otro tipo.

Carcinogénesis y factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de los cánceres. Otros factores de riesgo para el cáncer de vejiga son los siguientes:

• Consumo de tabaco, en especial, de cigarrillos.[3]
• Antecedentes familiares de cáncer de vejiga.[4]
• Mutaciones genéticas.[5,6,7]
  • Mutación en HRAS (síndrome de Costello, síndrome osteo-facio-cutáneo).
  • Mutación en Rb1.
  • Mutación en PTEN/MMAC1 (síndrome de Cowden).
  • Fenotipo de acetilador lento de NAT2.
  • Fenotipo anulador de GSTM1.
• Exposiciones ocupacionales a sustancias químicas presentes en pinturas, colorantes, metales y derivados del petróleo, como los siguientes:
  • Producción de aluminio (hidrocarburos aromáticos policíclicos, fluoruros).[3]
  • Aminobifenilo y sus metabolitos.[3]
  • Aminas aromáticas, bencidina y sus derivados.[3]
  • Ciertos aldehídos.[8]
  • 2-naftilamina, beta-naftilamina.[3]
  • o-toluidina.[9]
• Tratamiento con ciclofosfamida, ifosfamida o radiación dirigida a la pelvis para otras neoplasias malignas.[10,11,12]
• Uso de productos de hierbas chinas como el ácido aristolóquico que se extrae de la especie Aristolochia fangchi.[13]
• Exposición al arsénico.
  • Arsénico en agua de pozo.[14,15,3]
  • Compuestos inorgánicos de arsénico (arseniuro de galio).
• Exposición a los hidrocarburos alifáticos clorados y subproductos de la cloración en agua tratada.[16]
• Infestaciones de la vejiga por Schistosoma haematobium (cáncer de vejiga por esquistosomas o bilharzias).[17]
• Vejiga neurógena y el uso de sondas vesicales permanentes para esta afección.[18]

Se cuenta con evidencia sólida que relacionan la exposición a carcinógenos con el cáncer de vejiga. El factor de riesgo más común para el cáncer de vejiga en los Estados Unidos es el consumo de cigarrillos. Se calcula que hasta la mitad de todos los cánceres de vejiga se presentan por el consumo de cigarrillos y que este aumenta el riesgo del cáncer de vejiga entre 2 y 4 veces por encima del riesgo inicial de una persona.[19,20] Los fumadores con menos polimorfismos funcionales de la N-acetiltransferasa 2 (conocidos como acetiladores lentos) tienen un riesgo más alto de cáncer de vejiga que otros fumadores, supuestamente debido a su reducida capacidad para desintoxicarse de los carcinógenos.

Ciertas exposiciones ocupacionales también se relacionaron con el cáncer de vejiga; se notificaron tasas más altas de cáncer de vejiga en las industrias de tinturas textiles y de caucho para neumáticos, y entre los pintores, los trabajadores del cuero, calzado y aluminio, hierro y siderurgia. Las sustancias químicas específicas relacionadas con la carcinogénesis vesical incluyen la beta-naftilamina, el 4-aminobifenilo y la bencidina. Aunque estas sustancias químicas por lo general están prohibidas en los países occidentales, se sospecha que muchas otras sustancias químicas en uso también causan cáncer de vejiga.[20]

La exposición al fármaco quimioterapéutico ciclofosfamida también se relacionó con un aumento del riesgo del cáncer de vejiga.

Las infecciones crónicas de las vías urinarias y la infestación por el parásito S. haematobium también se relacionaron con un aumento del riesgo del cáncer de vejiga, que a menudo se presenta como carcinoma de células escamosas. Se piensa que la inflamación crónica desempeña una función importante en la carcinogénesis en estos casos.

Características clínicas

El cáncer de vejiga se suele presentar con hematuria macroscópica o microscópica. Es menos común que los pacientes se quejen de frecuencia urinaria, nocturia y disuria, síntomas que son más comunes en los pacientes de carcinoma in situ. Los pacientes con carcinomas uroteliales de vías urinarias superiores a veces presentan dolor debido a la obstrucción que causa el tumor.

Los carcinomas uroteliales son a menudo multifocales; se debe evaluar todo el urotelio si se encuentra un tumor. En pacientes de cáncer de vejiga, las imágenes de las vías urinarias superiores son esenciales para la estadificación y la vigilancia. Esto es posible de lograr con ureteroscopia, pielografía retrógrada durante la cistoscopia, pielografía intravenosa o urogramas con tomografía computarizada (TC). Del mismo modo, los pacientes de carcinoma de células de transición de vías urinarias superiores tienen un riesgo alto de cáncer de vejiga; es necesario que estos pacientes se sometan a cistoscopia y vigilancia periódica de la vía urinaria superior contralateral.

Diagnóstico

Cuando se sospecha que hay un cáncer de vejiga, la prueba de diagnóstico más útil es la cistoscopia. Los estudios radiológicos, como las TC o las ecografías, no tienen la sensibilidad suficiente para ayudar a detectar cánceres de vejiga. La cistoscopia se puede realizar en un consultorio de urología.

Si se observa un cáncer de grado alto en la cistoscopia, se suele citar al paciente para una exploración bimanual con anestesia y una repetición de la cistoscopia en un quirófano, de modo que se pueda realizar la biopsia o la resección transuretral de uno o más tumores. Si se observa un cáncer de grado alto (incluso un carcinoma in situ) o cáncer invasivo, el paciente se estadifica con una TC del abdomen y la pelvis (o un urograma con TC), o bien una radiografía o una TC del tórax. Los pacientes con una elevación de la fosfatasa alcalina no hepática o síntomas que indican metástasis óseas se someten a una gammagrafía ósea.

Factores pronósticos

Los factores pronósticos más importantes de un carcinoma de vejiga son los siguientes:

• Invasión profunda de la pared de la vejiga.
• Grado patológico del tumor.
• Presencia versus ausencia de un carcinoma in situ.

Entre los cánceres sin invasión muscular, también son pronósticos los siguientes factores:[21]

• Número de tumores.
• Tamaño del tumor (por ejemplo, >3 cm o <3 cm).
• Invasión de la lámina propia (Ta vs. T1).
• Si el tumor es primario o recidivante.

La mayoría de los tumores superficiales son bien diferenciados. Los pacientes con tumores superficiales menos diferenciados, grandes, múltiples o relacionados con un carcinoma in situ (Tis) en otras áreas de la mucosa vesical tienen el mayor riesgo de recidiva y de cáncer invasivo. Se considera que estos pacientes tienen riesgo de cáncer en toda la superficie endotelial.

Supervivencia

Los pacientes que mueren por cáncer de vejiga casi siempre tienen enfermedad que se metastatizó desde la vejiga hasta otros órganos. Como los cánceres de vejiga de grado bajo rara vez crecen en la pared muscular de la vejiga y hacen metástasis con poca frecuencia, los pacientes de cáncer de vejiga de grado bajo (grado I) casi nunca mueren por el cáncer. No obstante, sufren recaídas múltiples y la resección es necesaria.

Casi todas las muertes por cáncer de vejiga ocurren en pacientes con enfermedad de grado alto, que tiene un potencial mucho mayor de invadir profundamente la pared muscular de la vejiga y diseminarse a otros órganos.

Alrededor del 70 % al 80 % de los pacientes con cáncer de vejiga recién diagnosticado presentarán tumores superficiales de la vejiga (es decir, estadio Ta, Tis o T1). El pronóstico de estos pacientes depende en gran medida del grado tumoral. Los pacientes con tumores de grado alto tienen un riesgo significativo de morir por su cáncer, incluso si no invaden el músculo.[22] Entre los pacientes con tumores de grado alto, quienes presentan cáncer de vejiga superficial y sin invasión muscular, a menudo se curan; aquellos con enfermedad con invasión muscular, a veces se curan.[23,24,25] En estudios se demostró que algunos pacientes con metástasis a distancia lograron una respuesta completa a largo plazo después de haber sido tratados con regímenes de quimioterapia combinada, aunque la mayoría de estos pacientes tienen metástasis limitadas a sus ganglios linfáticos y un estado funcional casi normal.[26,27]

Hay ensayos clínicos apropiados para los pacientes de cáncer de vejiga en todos los estadios. Siempre que sea posible, los pacientes deben considerar la participación en los ensayos clínicos diseñados para mejorar el tratamiento estándar.

También se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Seguimiento

El cáncer de vejiga tiende a recidivar, incluso cuando no es invasivo en el momento del diagnóstico; por lo tanto, es una práctica estándar realizar la vigilancia de las vías urinarias después de un diagnóstico de este tipo de cáncer. Sin embargo, no se han realizado estudios para evaluar si la vigilancia afecta las tasas de progresión, supervivencia o calidad de vida; los ensayos clínicos tampoco definen un cronograma óptimo de vigilancia. Se piensa que los carcinomas uroteliales reflejan un llamado defecto de campo según el que se presenta un cáncer debido a mutaciones genéticas que están presentes en toda la vejiga o en todo el urotelio del paciente. En consecuencia, las personas a quienes se les resecó un tumor vesical a menudo presentan después tumores recidivantes en la vejiga; con frecuencia, en sitios diferentes a los del tumor inicial. Del mismo modo, pero con menos frecuencia, pueden tener tumores que aparecen en las vías urinarias superiores (es decir, en la pelvis renal o los uréteres).

Una explicación alternativa de estos patrones de recidiva es que las células cancerosas que se desorganizan cuando se extirpa un tumor se pueden reimplantar en otros sitios del urotelio. En favor de esta segunda teoría es que es más probable que los tumores recidiven de modo anterógrado que retrógrado con respecto al cáncer inicial. Es más probable que los cánceres de vías urinarias superiores recidiven en la vejiga que los cánceres de vejiga recidiven en las vías urinarias superiores.[28,29,30,31]

Referencias:

1. National Cancer Institute: SEER Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Bethesda, Md: National Cancer Institute. Available online. Last accessed May 17, 2024.
2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2024. American Cancer Society, 2024. Available online. Last accessed June 21, 2024.
3. Burger M, Catto JW, Dalbagni G, et al.: Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 63 (2): 234-41, 2013.
4. Fraumeni JF Jr, Thomas LB: Malignant bladder tumors in a man and his three sons. JAMA 201 (7): 97-9, 1967.
5. Marees T, Moll AC, Imhof SM, et al.: Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 100 (24): 1771-9, 2008.
6. Gallagher DJ, Feifer A, Coleman JA: Genitourinary cancer predisposition syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 24 (5): 861-83, 2010.
7. Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, et al.: Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes - second edition. J Natl Cancer Inst Monogr (38): 1-93, 2008.
8. Stadler WM: Molecular events in the initiation and progression of bladder cancer (review). Int J Oncol 3: 549-557, 1993.
9. Brown T, Slack R, Rushton L, et al.: Occupational cancer in Britain. Urinary tract cancers: bladder and kidney. Br J Cancer 107 (Suppl 1): S76-84, 2012.
10. Nieder AM, Porter MP, Soloway MS: Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a population based cohort study. J Urol 180 (5): 2005-9; discussion 2009-10, 2008.
11. Abern MR, Dude AM, Tsivian M, et al.: The characteristics of bladder cancer after radiotherapy for prostate cancer. Urol Oncol 31 (8): 1628-34, 2013.
12. Monach PA, Arnold LM, Merkel PA: Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review. Arthritis Rheum 62 (1): 9-21, 2010.
13. Cosyns JP: Aristolochic acid and 'Chinese herbs nephropathy': a review of the evidence to date. Drug Saf 26 (1): 33-48, 2003.
14. Letašiová S, Medve'ová A, Šovčíková A, et al.: Bladder cancer, a review of the environmental risk factors. Environ Health 11 (Suppl 1): S11, 2012.
15. Fernández MI, López JF, Vivaldi B, et al.: Long-term impact of arsenic in drinking water on bladder cancer health care and mortality rates 20 years after end of exposure. J Urol 187 (3): 856-61, 2012.
16. Villanueva CM, Cantor KP, Grimalt JO, et al.: Bladder cancer and exposure to water disinfection by-products through ingestion, bathing, showering, and swimming in pools. Am J Epidemiol 165 (2): 148-56, 2007.
17. Kantor AF, Hartge P, Hoover RN, et al.: Urinary tract infection and risk of bladder cancer. Am J Epidemiol 119 (4): 510-5, 1984.
18. Locke JR, Hill DE, Walzer Y: Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter drainage. J Urol 133 (6): 1034-5, 1985.
19. Brennan P, Bogillot O, Greiser E, et al.: The contribution of cigarette smoking to bladder cancer in women (pooled European data). Cancer Causes Control 12 (5): 411-7, 2001.
20. Kirkali Z, Chan T, Manoharan M, et al.: Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology 66 (6 Suppl 1): 4-34, 2005.
21. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al.: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 49 (3): 466-5; discussion 475-7, 2006.
22. Herr HW: Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15-year outcome. J Urol 163 (1): 60-1; discussion 61-2, 2000.
23. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al.: Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 19 (3): 666-75, 2001.
24. Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F, et al.: Radical cystectomy for bladder cancer today--a homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 21 (4): 690-6, 2003.
25. Manoharan M, Ayyathurai R, Soloway MS: Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder: an analysis of perioperative and survival outcome. BJU Int 104 (9): 1227-32, 2009.
26. Loehrer PJ, Einhorn LH, Elson PJ, et al.: A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 10 (7): 1066-73, 1992.
27. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al.: Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 23 (21): 4602-8, 2005.
28. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al.: Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 164 (3 Pt 1): 680-4, 2000.
29. Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al.: Management of stage T1 tumors of the bladder: International Consensus Panel. Urology 66 (6 Suppl 1): 108-25, 2005.
30. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al.: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 54 (2): 303-14, 2008.
31. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al.: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 59 (6): 997-1008, 2011.

Clasificación celular del cáncer de vejiga

Más del 90 % de los cánceres de vejiga son carcinomas de células de transición derivadas del uroepitelio. Entre el 2 % y el 7 % son carcinomas de células escamosas y el 2 % son adenocarcinomas.[1] Los adenocarcinomas pueden ser de origen uracal o no uracal; se piensa que este último tipo surge, por lo general, de la metaplasia del epitelio transicional con irritación crónica. También se pueden presentar en la vejiga carcinomas de células pequeñas.[2,3] Los sarcomas de vejiga son muy poco frecuentes.

El grado patológico de los carcinomas de células de transición, que se basa en la atipia celular, las anomalías nucleares y el número de figuras mitóticas es de gran importancia pronóstica.

Referencias:

1. Al-Ahmadie H, Lin O, Reuter VE: Pathology and cytology of tumors of the urinary tract. In: Scardino PT, Linehan WM, Zelefsky MJ, et al., eds.: Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 295-316.
2. Koay EJ, Teh BS, Paulino AC, et al.: A Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis of small cell carcinoma of the bladder: epidemiology, prognostic variables, and treatment trends. Cancer 117 (23): 5325-33, 2011.
3. Fahed E, Hansel DE, Raghavan D, et al.: Small cell bladder cancer: biology and management. Semin Oncol 39 (5): 615-8, 2012.

Información sobre los estadios del cáncer de vejiga

La estadificación clínica del carcinoma de vejiga se determina por la profundidad de la invasión tumoral en la pared vesical. Esta determinación exige un examen cistoscópico que incluye una biopsia y un examen con anestesia, para evaluar los siguientes aspectos:

• Tamaño y movilidad de las masas palpables.
• Grado de induración de la pared vesical.
• Presencia de extensión extravesical o invasión de los órganos adyacentes.

La estadificación clínica, incluso cuando se utilizan tomografías computarizadas (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) así como otras modalidades de imágenes, a menudo subestima el grado tumoral; en particular, de cánceres menos diferenciados y de mayor profundidad invasiva. Las imágenes con TC son la modalidad estándar de estadificación. No se ha demostrado un beneficio clínico de las IRM o las tomografías por emisión de positrones en lugar de las imágenes con TC.[1,2]

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó la estadificación según la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el cáncer de vejiga.[3]

Cuadro 1. Definiciones TNM para los estadios 0 y 0is^a

Estadio	TNM	Descripción	Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Urinary bladder. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 757–65.
0a	Ta, N0, M0	Ta = carcinoma papilar no invasivo.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia.
0is	Tis, N0, M0	Tis = carcinoma urotelialin situ:tumor plano.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 2. Definiciones TNM para el estadio I^a

Estadio	TNM	Descripción	Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Urinary bladder. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 757–65.
I	T1, N0, M0	T1 = tumor con invasión de la lámina propia (tejido conjuntivo subepitelial).
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 3. Definiciones TNM para el estadio II^a

Estadio	TNM	Descripción		Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Urinary bladder. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 757–65.
II	T2a, N0, M0	pT2a = tumor con invasión superficial de la capa muscular propia (mitad interna).
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T2b, N0, M0	pT2b = tumor con invasión profunda de la capa muscular propia (mitad externa).
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 4. Definiciones TNM para el estadio III^a

Estadio	TNM	Descripción	Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Urinary bladder. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 757–65.
IIIA	T3a, T3b, T4a, N0, M0	–pT3a = microscópico.
		–pT3b = macroscópico (masa extravesical).
		–T4a = tumor extravesical con invasión directa del estroma prostático, el útero o la vagina.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T1–T4a, N1, M0	T1 = tumor con invasión de la lámina propia (tejido conjuntivo subepitelial).
		T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia.
		–pT2a = tumor con invasión superficial de la capa muscular propia (mitad interna).
		–pT2b = tumor con invasión profunda de la capa muscular propia (mitad externa).
		T3 = tumor con invasión del tejido blando perivesical.
		–pT3a = microscópico.
		–pT3b = macroscópico (masa extravesical).
		T4 = tumor extravesical con invasión directa en cualquiera de los siguientes sitios: el estroma prostático, las vesículas seminales, el útero, la vagina, la pared pélvica o la pared abdominal.
		–T4a = tumor extravesical con invasión directa del estroma prostático, el útero o la vagina.
		N1 = metástasis en un solo ganglio linfático regional de la pelvis menor (ganglio linfático perivesical, del obturador, ilíaco interno o externo o sacro).
		M0 = sin metástasis a distancia.
IIIB	T1–4a, N2, N3, M0	T1 = tumor con invasión de la lámina propia (tejido conjuntivo subepitelial).
		T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia.
		–pT2a = tumor con invasión superficial de la capa muscular propia (mitad interna).
		–pT2b = tumor con invasión profunda de la capa muscular propia (mitad externa).
		T3 = tumor con invasión del tejido blando perivesical.
		–pT3a = microscópico.
		pT3b = macroscópico (masa extravesical).
		T4 = tumor extravesical con invasión directa en cualquiera de los siguientes sitios: el estroma prostático, las vesículas seminales, el útero, la vagina, la pared pélvica o la pared abdominal.
		–T4a = tumor extravesical con invasión directa del estroma prostático, el útero o la vagina.
		N2 = múltiples metástasis en ganglios linfáticos regionales de la pelvis menor (metástasis en ganglio linfático perivesical, del obturador, ilíaco interno o externo o sacro).
		N3 = metástasis en ganglios linfáticos de la ilíaca común.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 5. Definiciones TNM para el estadio IV^a

Estadio	TNM	Descripción		Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; p = patológico.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Urinary bladder. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 757–65.
IVA	T4b, N0, M0	T4b = tumor extravesical con invasión de la pared pélvica o la pared abdominal.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	Cualquier T, cualquier N, M1a	TX = tumor primario no evaluable.
		T0 = sin indicios de tumor primario.
		Ta = carcinoma papilar no invasivo.
		Tis = carcinoma urotelialin situ:tumor plano.
		T1 = tumor con invasión de la lámina propia (tejido conjuntivo subepitelial).
		T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia.
		–pT2a = tumor con invasión superficial de la capa muscular propia (mitad interna).
		–pT2b = tumor con invasión profunda de la capa muscular propia (mitad externa).
		T3 = tumor con invasión del tejido blando perivesical.
		–pT3a = microscópico.
		–pT3b = macroscópico (masa extravesical).
		T4 = tumor extravesical con invasión directa en cualquiera de los siguientes sitios: el estroma prostático, las vesículas seminales, el útero, la vagina, la pared pélvica o la pared abdominal.
		–T4a = tumor extravesical con invasión directa del estroma prostático, el útero o la vagina.
		T4b = tumor extravesical con invasión de la pared pélvica o la pared abdominal.
		NX = ganglios linfáticos no evaluables.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		N1 = metástasis en un solo ganglio linfático regional de la pelvis menor (ganglio linfático perivesical, del obturador, ilíaco interno o externo o sacro).
		N2 = múltiples metástasis en ganglios linfáticos regionales de la pelvis menor (metástasis en ganglio linfático perivesical, del obturador, ilíaco interno o externo o sacro).
		N3 = metástasis en ganglios linfáticos de la ilíaca común.
		M0 = sin metástasis a distancia.
		M1a = metástasis a distancia limitadas a ganglios linfáticos ubicados fuera de las ilíacas comunes.
IVB	Cualquier T, cualquier N, M1b	TX = tumor primario no evaluable.
		T0 = sin indicios de tumor primario.
		Ta = carcinoma papilar no invasivo.
		Tis = carcinoma urotelialin situ:tumor plano.
		T1 = tumor con invasión de la lámina propia (tejido conjuntivo subepitelial).
		T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia.
		–pT2a = tumor con invasión superficial de la capa muscular propia (mitad interna).
		–pT2b = tumor con invasión profunda de la capa muscular propia (mitad externa).
		T3 = tumor con invasión del tejido blando perivesical.
		–pT3a = microscópico.
		–pT3b = macroscópico (masa extravesical).
		T4 = tumor extravesical con invasión directa en cualquiera de los siguientes sitios: el estroma prostático, las vesículas seminales, el útero, la vagina, la pared pélvica o la pared abdominal.
		–T4a = tumor extravesical con invasión directa del estroma prostático, el útero o la vagina.
		–T4b = tumor extravesical con invasión de la pared pélvica o la pared abdominal.
		NX = ganglios linfáticos no evaluables.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos.
		N1 = metástasis en un solo ganglio linfático regional de la pelvis menor (ganglio linfático perivesical, del obturador, ilíaco interno o externo o sacro).
		N2 = múltiples metástasis en ganglios linfáticos regionales de la pelvis menor (metástasis en ganglio linfático perivesical, del obturador, ilíaco interno o externo o sacro).
		N3 = metástasis en ganglios linfáticos de la ilíaca común.
		M1b = sin metástasis a distancia en ganglios linfáticos.

Para los tipos histológicos uroteliales se usa una designación de grado bajo y alto para coincidir con el sistema de clasificación recomendado por la Organización Mundial de la Salud/International Society of Urologic Pathology.[3]

Para el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma, se recomienda usar el modelo de grados del Cuadro 6.[3]

Cuadro 6. Grado histológico (G)^a

G	Definición G
a Reproducción autorizada por el AJCC: Urinary bladder. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 757–65.
GX	Grado no evaluable.
G1	Bien diferenciado.
G2	Moderadamente diferenciado.
G3	Precariamente diferenciado.

Referencias:

1. Cowan NC, Crew JP: Imaging bladder cancer. Curr Opin Urol 20 (5): 409-13, 2010.
2. Green DA, Durand M, Gumpeni N, et al.: Role of magnetic resonance imaging in bladder cancer: current status and emerging techniques. BJU Int 110 (10): 1463-70, 2012.
3. Bochner BH, Hansel DE, Efstathiou JA, et al.: Urinary Bladder. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp 757-65.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de vejiga

Cáncer de vejiga sin invasión muscular

El tratamiento de los cánceres de vejiga sin invasión muscular (Ta, Tis, T1) se basa en la estratificación del riesgo. Esencialmente, todos los pacientes se tratan al inicio con una resección transuretral (RTU) del tumor de vejiga seguida de una sola instilación inmediata de quimioterapia intravesical (en los Estados Unidos se suele usar mitomicina).[1,2,3,4,5,6,7]

La terapia posterior se basa en el riesgo y, por lo general, incluye uno de los siguientes procedimientos:[6,7,8,9]

• Vigilancia de la recaída o recidiva (por lo general, se utiliza para los tumores con riesgo bajo de recidiva o progresión).
• Mínimo 1 año de tratamiento intravesical con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), además de vigilancia de la recidiva (por lo general, se utiliza para los tumores con riesgo intermedio o alto de progresión a enfermedad con invasión muscular).
• Quimioterapia intravesical adicional (por lo general, se utiliza para los tumores con riesgo alto de recidiva, pero riesgo bajo de progresión a enfermedad con invasión muscular).

Cáncer de vejiga con invasión muscular

El tratamiento estándar para los pacientes de cáncer de vejiga con invasión muscular cuyo objetivo es la curación consiste en quimioterapia multifarmacológica neoadyuvante a base de cisplatino, seguida de cistectomía radical y derivación urinaria o radioterapia con quimioterapia simultánea.[10,11,12,13] Los siguientes son otros abordajes de tratamiento:

• Cistectomía radical seguida de quimioterapia multifarmacológica a base de cisplatino.
• Cistectomía radical sin quimioterapia perioperatoria.[14,15,16]
• Radioterapia sin quimioterapia simultánea.[17]
• Cistectomía parcial con quimioterapia perioperatoria o sin esta.[18]

Muchos pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de vejiga son aptos para participar en ensayos clínicos.

Las técnicas de reconstrucción con depósitos de almacenamiento de baja presión usando la reconfiguración del intestino delgado y grueso, eliminan la necesidad de dispositivos externos de drenaje y, en muchos pacientes, permiten el vaciado por la uretra. Estas técnicas están diseñadas para mejorar la calidad de vida de los pacientes que necesitan una cistectomía.[19]

Cuadro 7. Opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga

Estadio (criterios de estadificación TNM)		Opciones de tratamiento
BCG = bacilo de Calmette-Guérin; RHE = radioterapia de haz externo; TNM = T, tamaño del tumor y cualquier diseminación del cáncer al tejido adyacente; N, diseminación del cáncer a ganglios linfáticos adyacentes; M, metástasis o diseminación del cáncer a otras partes del cuerpo; RTU = resección transuretral.
Cáncer de vejiga en estadio 0		RTU con fulguración, seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria
		RTU con fulguración
		RTU con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones intravesicales periódicas con el BCG
		RTU con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de quimioterapia intravesical
		Cistectomía segmentaria(indicada con poca frecuencia)
		Cistectomía radical(poco frecuente, para pacientes muy seleccionados con tumores superficiales extensos de grado alto resistentes al tratamiento)
Cáncer de vejiga en estadio I		RTU con fulguración, seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria
		RTU con fulguración
		RTU con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones intravesicales periódicas con el BCG
		RTU con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de quimioterapia intravesical
		Cistectomía segmentaria(indicada con poca frecuencia)
		Cistectomía radical para pacientes muy seleccionados con tumores superficiales extensos o resistentes al tratamiento
Cáncer de vejiga en estadios II y III		Cistectomía radical
		Quimioterapia combinada neoadyuvante seguida de cistectomía radical
		Cistectomía radical seguida de quimioterapia adyuvante o inmunoterapia
		RHE con quimioterapia simultánea o sin esta
		Cistectomía segmentaria(para pacientes seleccionados)
		RTU con fulguración(para pacientes seleccionados)
Cáncer de vejiga en estadio IV	T4b, N0, M0	Enfortumab vedotina con pembrolizumab
		Quimioterapia con inmunoterapia
		Quimioterapia sola
		Terapia sistémica seguida de cistectomía radical
		RHE con quimioterapia simultánea o sin esta
		Derivación urinaria o cistectomía para la paliación
	Cualquier T, cualquier N, M1	Enfortumab vedotina con pembrolizumab
		Quimioterapia con inmunoterapia
		Quimioterapia sola o adjunta al tratamiento local
		Inmunoterapia
		RHE para la paliación
		Derivación urinaria o cistectomía para la paliación
		Otros fármacos quimioterapéuticos eficaces para el tratamiento del cáncer de vejiga metastásico, como paclitaxel, docetaxel, ifosfamida, nitrato de galio y pemetrexed (en evaluación clínica)
		Participación en ensayos clínicos
Cáncer de vejiga recidivante		Quimioterapia combinada
		Inmunoterapia
		Terapia dirigida
		Cirugía para tumores superficiales nuevos o localizados
		Terapia paliativa
		Participación en ensayos clínicos

Dosificación de fluorouracilo

El gen DPYD codifica la enzima que cataboliza las pirimidinas y las fluoropirimidinas, como la capecitabina y el fluorouracilo. Se estima que entre el 1 % y el 2 % de la población tiene variantes defectuosas de DPYD que reducen la función de la proteína DPD y la acumulación de pirimidinas y fluoropirimidinas en el cuerpo.[20,21] Los pacientes con la variante DPYD*2A que reciben fluoropirimidinas quizás presenten efectos tóxicos graves que ponen en riesgo la salud, y a veces son mortales. Se han identificado muchas otras variantes de DPYD, con diferentes efectos clínicos.[20,21,22] Es posible que se recomiende evitar la fluoropirimidina o reducir la dosis al 50 % según el genotipo DPYD del paciente y el número de alelos funcionales de DPYD.[23,24,25] Las pruebas genéticas para DPYD cuestan menos de $200, pero la cobertura del seguro varía debido a la falta de directrices nacionales.[26] Además, es posible que las pruebas retrasen el tratamiento por 2 semanas, lo que no sería aconsejable en casos de urgencia. Este tema es objeto de controversia y requiere evaluación adicional.[27]

Referencias:

1. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP: A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 171 (6 Pt 1): 2186-90, quiz 2435, 2004.
2. Mariappan P, Smith G: A surveillance schedule for G1Ta bladder cancer allowing efficient use of check cystoscopy and safe discharge at 5 years based on a 25-year prospective database. J Urol 173 (4): 1108-11, 2005.
3. Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al.: Management of stage T1 tumors of the bladder: International Consensus Panel. Urology 66 (6 Suppl 1): 108-25, 2005.
4. Oosterlinck W, Solsona E, Akaza H, et al.: Low-grade Ta (noninvasive) urothelial carcinoma of the bladder. Urology 66 (6 Suppl 1): 75-89, 2005.
5. Sylvester RJ, van der Meijden A, Witjes JA, et al.: High-grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology 66 (6 Suppl 1): 90-107, 2005.
6. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al.: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 54 (2): 303-14, 2008.
7. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al.: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 59 (6): 997-1008, 2011.
8. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al.: Upper urinary tract tumors after primary superficial bladder tumors: prognostic factors and risk groups. J Urol 164 (4): 1183-7, 2000.
9. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al.: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 163 (1): 73-8, 2000.
10. Sauer R, Birkenhake S, Kühn R, et al.: Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40 (1): 121-7, 1998.
11. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration: Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 361 (9373): 1927-34, 2003.
12. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al.: Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 171 (2 Pt 1): 561-9, 2004.
13. James ND, Hussain SA, Hall E, et al.: Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med 366 (16): 1477-88, 2012.
14. Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F, et al.: Radical cystectomy for bladder cancer today--a homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 21 (4): 690-6, 2003.
15. Stein JP, Dunn MD, Quek ML, et al.: The orthotopic T pouch ileal neobladder: experience with 209 patients. J Urol 172 (2): 584-7, 2004.
16. Manoharan M, Ayyathurai R, Soloway MS: Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder: an analysis of perioperative and survival outcome. BJU Int 104 (9): 1227-32, 2009.
17. Widmark A, Flodgren P, Damber JE, et al.: A systematic overview of radiation therapy effects in urinary bladder cancer. Acta Oncol 42 (5-6): 567-81, 2003.
18. Holzbeierlein JM, Lopez-Corona E, Bochner BH, et al.: Partial cystectomy: a contemporary review of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience and recommendations for patient selection. J Urol 172 (3): 878-81, 2004.
19. Hautmann RE, Miller K, Steiner U, et al.: The ileal neobladder: 6 years of experience with more than 200 patients. J Urol 150 (1): 40-5, 1993.
20. Sharma BB, Rai K, Blunt H, et al.: Pathogenic DPYD Variants and Treatment-Related Mortality in Patients Receiving Fluoropyrimidine Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist 26 (12): 1008-1016, 2021.
21. Lam SW, Guchelaar HJ, Boven E: The role of pharmacogenetics in capecitabine efficacy and toxicity. Cancer Treat Rev 50: 9-22, 2016.
22. Shakeel F, Fang F, Kwon JW, et al.: Patients carrying DPYD variant alleles have increased risk of severe toxicity and related treatment modifications during fluoropyrimidine chemotherapy. Pharmacogenomics 22 (3): 145-155, 2021.
23. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 103 (2): 210-216, 2018.
24. Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, et al.: DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 19 (11): 1459-1467, 2018.
25. Lau-Min KS, Varughese LA, Nelson MN, et al.: Preemptive pharmacogenetic testing to guide chemotherapy dosing in patients with gastrointestinal malignancies: a qualitative study of barriers to implementation. BMC Cancer 22 (1): 47, 2022.
26. Brooks GA, Tapp S, Daly AT, et al.: Cost-effectiveness of DPYD Genotyping Prior to Fluoropyrimidine-based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer. Clin Colorectal Cancer 21 (3): e189-e195, 2022.
27. Baker SD, Bates SE, Brooks GA, et al.: DPYD Testing: Time to Put Patient Safety First. J Clin Oncol 41 (15): 2701-2705, 2023.

Tratamiento del cáncer de vejiga en estadio 0

Opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadio 0

Los pacientes con tumores de vejiga en estadio 0 se pueden curar mediante una variedad de tratamientos, aun cuando hay una tendencia alta a la formación de tumores nuevos. En una serie de pacientes con tumores Ta o T1 a quienes se les dio un seguimiento por un mínimo de 20 años o hasta que fallecieron, el riesgo de recidiva de cáncer de vejiga luego de la resección inicial fue del 80 %.[1] De mayor preocupación que la recidiva es el riesgo de progresión a una enfermedad con invasión muscular, localmente avanzada o cáncer de vejiga metastásico. Mientras que la progresión es poco frecuente en los pacientes con tumores de grado bajo, es común entre los pacientes de cánceres de grado alto.

En una serie de 125 pacientes de cáncer TaG3 seguidos durante 15 a 20 años, se notificó que el 39 % progresó a una enfermedad en estadio más avanzado, mientras que el 26 % murió por cáncer urotelial. En comparación, de 23 pacientes con tumores TaG1, ninguno murió y el 5 % progresó.[2] Los factores de riesgo para la recidiva y la progresión son los siguientes:[2,3,4,5,6]

• Enfermedad de grado alto.
• Carcinoma in situ.
• Tumor que mide más de 3 cm.
• Tumores múltiples.
• Antecedentes de cáncer de vejiga.

Las opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadio 0 son las siguientes:

1. Resección transuretral con fulguración, seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria.
2. Resección transuretral con fulguración.
3. Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones intravesicales periódicas con el bacilo de Calmette-Guérin.
4. Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de quimioterapia intravesical.
5. Cistectomía segmentaria (indicada con poca frecuencia).
6. Cistectomía radical (poco frecuente, para pacientes muy seleccionados con tumores de grado alto superficiales extensos o resistentes al tratamiento).

Resección transuretral con fulguración, seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria

La resección transuretral (RTU) y la fulguración son las formas de tratamiento más comunes y conservadoras. Es importante la vigilancia cuidadosa de la progresión posterior de un tumor vesical. Debido a que la mayoría de los cánceres de vejiga recidivan después de la RTU, a menudo se administra una instilación inmediata de quimioterapia intravesical luego de una RTU. Esta práctica se evaluó en numerosos ensayos controlados aleatorizados y en un metanálisis de 7 ensayos se notificó que un tratamiento único con quimioterapia intravesical reduce las probabilidades de recidiva en el 39 % (oportunidad relativa [OR] = 0,61; P <0,0001).[7,8] Sin embargo, aunque una sola instilación de quimioterapia reduce la tasa de recaída en pacientes con tumores múltiples, la mayoría todavía recae. En consecuencia, tal tratamiento es insuficiente por sí solo para estos pacientes.

En una serie retrospectiva se subrayó la utilidad de realizar una segunda RTU después de 2 a 6 semanas de la primera.[9][Nivel de evidencia C3] Una segunda RTU realizada en 38 pacientes con enfermedad Tis o Ta reveló que 9 pacientes (24 %) tenían invasión de la lámina propia (T1) y 3 pacientes (8 %) tenían invasión muscular (T2).[9]

Dicha información puede cambiar las opciones de tratamiento definitivo para estas personas. Los pacientes con enfermedad recidivante multifocal extensa u otras características pronósticas desfavorables necesitan formas más intensivas de tratamiento.

Evidencia (resección transuretral con fulguración, seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria):

1. En un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados realizado en 2004 (1476 pacientes con cáncer de vejiga en estadio Ta o estadio T1), se comparó la RTU sola con la RTU seguida de una única instilación inmediata de quimioterapia intravesical.[7]
   • La tasa de recaída fue del 48 % en los pacientes que recibieron RTU sola y del 37 % en los pacientes que recibieron RTU con quimioterapia intravesical (OR = 0,61, P < 0,0001). El riesgo de recidiva se redujo en los pacientes con un solo tumor (OR, 0,61) o tumores múltiples (OR, 0,44), pero el 65 % de aquellos con tumores múltiples sufrieron recaídas pese a la quimioterapia intravesical.
   • Los fármacos en estudio fueron la epirrubicina, la mitomicina (MMC), la tiotepa y la pirarrubicina.
2. En un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico posterior, se confirmó la reducción del riesgo de recidiva. En un estudio en el que se incluyeron 404 pacientes se notificó una tasa de recaída del 51 % en los pacientes que recibieron epirrubicina administrada inmediatamente después de la RTU y del 63 % en los pacientes que recibieron placebo administrado inmediatamente después de la RTU (P = 0,04). Sin embargo, como solo se previnieron pequeñas recidivas en este estudio, se pone en tela de juicio la magnitud del beneficio.[10]
3. Del mismo modo, en otro ensayo controlado aleatorizado multicéntrico se confirmó la reducción del riesgo de recidiva. En un estudio, los pacientes (N = 305) se asignaron al azar a una instilación de epirrubicina o a ningún tratamiento adicional después de la RTU.[8]
   • Las tasas de recaída fueron del 62 % en los pacientes con epirrubicina y del 77 % en el grupo control (P = 0,016).
   • El cociente de riesgos instantáneos de recidiva fue de 0,56 (P = 0,002) con epirrubicina. Sin embargo, el principal beneficio se observó en pacientes con riesgo bajo de recaída. Entre los pacientes con riesgo intermedio o alto de recaída, las tasas de recaída fueron del 81 % con epirrubicina versus el 85 % sin tratamiento adicional (P = 0,35).

Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones vesicales periódicas del bacilo de Calmette-Guérin

El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intravesical es el tratamiento preferido para reducir el riesgo de progresión del cáncer y se utiliza principalmente para cánceres con riesgo intermedio o alto de progresión.[6,11,12,13] En un metanálisis con datos individuales de pacientes se comparó el uso del BCG intravesical con la MMC intravesical. En los resultados del metanálisis se observó una reducción del 32 % del riesgo de recidiva con el BCG, pero solo cuando el tratamiento con el BCG incluyó una fase de mantenimiento en la que se administró el BCG periódicamente durante 1 año como mínimo (por lo general, una fase de inducción de 6 tratamientos semanales seguida de 3 tratamientos semanales cada 3 meses).[12] La quimioterapia intravesical se tolera mejor que el BCG intravesical.[14,15,16,17,18] Aunque el BCG quizás no prolongue la supervivencia general para la enfermedad Tis, alcanza tasas de respuesta completa de casi el 70 %, lo que disminuye de ese modo la necesidad de una cistectomía de último recurso.[17] En los estudios se observa que el BCG intravesical demora la recidiva y la progresión tumorales.[18,19]

La terapia intravesical con tiotepa, MMC, doxorrubicina o BCG se utiliza con mayor frecuencia para pacientes con tumores múltiples o recidivantes, o como medida profiláctica para pacientes de riesgo alto después de la resección transuretral (RTU).[20,21,22]

Evidencia (RTU con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones intravesicales periódicas con el BCG):

Quimioterapia intravesical

1. En tres metanálisis de ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó la RTU sola con la RTU seguida de quimioterapia intravesical, se notificó que la terapia adyuvante se relacionó con un aumento estadísticamente significativo del tiempo hasta la recidiva.[23,24,25] No se ha demostrado ventaja con respecto a la supervivencia o la prevención de la progresión a enfermedad invasiva o metástasis.

BCG intravesical con tratamientos de mantenimiento con el BCG

1. Se publicó un metanálisis con datos individuales de pacientes de 9 ensayos aleatorizados (2820 pacientes de cáncer de vejiga Ta o T1) en los que se comparó el BCG intravesical con la MMC intravesical.[12]
   • Entre los ensayos en los que el tratamiento con el BCG incluyó un componente de mantenimiento, hubo una reducción del 32 % del riesgo de recidiva (P < 0,0001) en comparación con la MMC; el BCG se relacionó con un aumento del 28 % del riesgo de recidiva cuando no se administró mantenimiento con el BCG en comparación con la MMC.
   • No hubo diferencias en la progresión o el número de muertes.[12]
2. Se publicó un metanálisis de nueve ensayos controlados aleatorizados (2410 pacientes) en los que se comparó el BCG intravesical con la MMC.[26]
   • Se observó progresión en el 7,67 % de los pacientes que recibieron el BCG y en el 9,44 % de los pacientes que recibieron MMC en el momento de una mediana de seguimiento de 26 meses (P = 0,08).
   • Cuando el análisis se limitó a los ensayos en los que el grupo del BCG incluyó un componente de mantenimiento, la tasa de progresión fue significativamente más baja en los pacientes que recibieron el BCG (OR: 0,66, intervalo de confianza 95 %, 0,47–0,94; P = 0,02).
3. Se publicó un metanálisis de los resultados publicados de 9 ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el BCG intravesical con quimioterapia intravesical en 700 pacientes de carcinoma de vejiga in situ.[11]
   • Con una mediana de seguimiento de 3,6 años, el 47 % del grupo del BCG y el 26 % del grupo de quimioterapia no presentaron indicios de la enfermedad.
   • El BCG fue superior a la MMC para prevenir la recidiva solo cuando el mantenimiento con el BCG formó parte del tratamiento.
4. En un ensayo controlado se evaluó a 384 pacientes asignados al azar a inducción con el BCG intravesical o a inducción intravesical con el BCG seguida de mantenimiento con el BCG intravesical.[27]
   • La mediana de supervivencia sin recidiva fue de 36 meses sin mantenimiento con el BCG y de 77 meses en el grupo de mantenimiento (P < 0,0001). El riesgo de empeoramiento de la enfermedad (progresión a T2 o mayor, uso de cistectomía, quimioterapia sistémica o radioterapia) fue mayor en el grupo de inducción que en el grupo de mantenimiento (P = 0,04).
   • La tasa de supervivencia general a 5 años fue del 78 % en el grupo de inducción versus el 83 % en el grupo de mantenimiento, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

El BCG se relaciona con un riesgo importante de toxicidad, que incluye muertes poco frecuentes por sepsis del BCG. En comparación con la MMC, el BCG produce más toxicidad local (44 % con el BCG vs. 30 % con la MMC) y efectos secundarios sistémicos (19 % con el BCG vs. 12 % con la MMC). Debido a la preocupación por los efectos secundarios y la toxicidad, el BCG en general no se usa para pacientes con riesgo bajo de progresión de la enfermedad a un estadio más avanzado.[6,26]

Cistectomía segmentaria (indicada con poca frecuencia)

La cistectomía segmentaria se indica con poca frecuencia.[22] Solo está indicada en unos pocos pacientes debido a la tendencia del cáncer de vejiga a comprometer múltiples regiones de la mucosa vesical y presentarse en áreas que no se pueden resecar por segmentos. Es más, la cistectomía (ya sea segmentaria o radical) por lo general no está indicada para el cáncer de vejiga T0 (ver cistectomía radical más adelante).[28,29]

Cistectomía radical (poco frecuente, para pacientes muy seleccionados con tumores de grado alto superficiales extensos o resistentes al tratamiento)

La cistectomía radical se utiliza en pacientes seleccionados con un tumor superficial extendido o resistente al tratamiento,[2,30,31] de acuerdo con informes que indican que hasta el 20 % de los pacientes con tumores Tis morirán por cáncer de vejiga. Sin embargo, la cistectomía (segmentaria o radical) a menudo no está indicada para los pacientes con cáncer de vejiga Ta o Tis. Los pacientes con riesgo alto de progresión, por lo general aquellos con tumores de grado alto recidivantes con carcinoma in situ después de la terapia intravesical con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), deben considerar la cistectomía radical.[32,33,34,35]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Holmäng S, Hedelin H, Anderström C, et al.: The relationship among multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1 transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J Urol 153 (6): 1823-6; discussion 1826-7, 1995.
2. Herr HW: Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15-year outcome. J Urol 163 (1): 60-1; discussion 61-2, 2000.
3. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al.: Upper urinary tract tumors after primary superficial bladder tumors: prognostic factors and risk groups. J Urol 164 (4): 1183-7, 2000.
4. Millán-Rodríguez F, Chéchile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al.: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 163 (1): 73-8, 2000.
5. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al.: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 54 (2): 303-14, 2008.
6. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, et al.: EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update. Eur Urol 59 (6): 997-1008, 2011.
7. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP: A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 171 (6 Pt 1): 2186-90, quiz 2435, 2004.
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Tratamiento del cáncer de vejiga en estadio I

Opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadio I

Los pacientes con tumores de vejiga en estadio I no son propensos a morir por este tipo de cáncer, pero la tendencia de formación de tumores nuevos es alta. En una serie de pacientes con tumores Ta o T1 a los que se les hizo seguimiento durante por lo menos 20 años o hasta que murieron, el riesgo de recidiva en la vejiga después la resección inicial fue del 80 %.[1] De mayor preocupación que la recidiva es el riesgo de progresión a cáncer de vejiga con invasión muscular, localmente avanzado o metastásico. Mientras que la progresión es poco frecuente en los pacientes con tumores de grado bajo, es común en los pacientes de cánceres de grado alto.

En una serie con 125 pacientes de cáncer TaG3 seguidos durante 15 a 20 años, se notificó que el 39 % progresaron a una enfermedad en estadio más avanzado, mientras que el 26 % murieron por cáncer urotelial. En comparación, de 23 pacientes con tumores TaG1, ninguno murió y el 5 % progresó.[2] Los factores de riesgo de recidiva y progresión son los siguientes:[2,3,4,5,6]

• Enfermedad de grado alto.
• Carcinoma in situ.
• Tumor que mide más de 3 cm.
• Tumores múltiples.
• Antecedentes de cáncer de vejiga.

Las opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadio I son las siguientes:

1. Resección transuretral con fulguración, seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria.
2. Resección transuretral con fulguración.
3. Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones intravesicales periódicas con el bacilo de Calmette-Guérin.
4. Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de quimioterapia intravesical.
5. Cistectomía segmentaria (se indica con poca frecuencia).
6. Cistectomía radical (para pacientes muy seleccionados con tumores superficiales extensos o resistentes al tratamiento).

Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria

La resección transuretral (RTU) y la fulguración son las formas de tratamiento más comunes y conservadoras. Es importante la vigilancia cuidadosa de la progresión posterior de un tumor vesical. Debido a que la mayoría de los cánceres de vejiga recidivan después de la RTU, a menudo se administra una instilación inmediata de quimioterapia intravesical después de una RTU. Esta práctica se evaluó en numerosos ensayos controlados aleatorizados y en un metanálisis de 7 ensayos se notificó que un tratamiento único con quimioterapia intravesical reduce las probabilidades de recidiva en el 39 % (oportunidad relativa [OR] = 0,61, P <0,0001).[7,8]

Resección transuretral con fulguración

La estadificación de un cáncer de vejiga mediante resección transuretral (RTU) se basa en la extensión de la invasión. Para evaluar si el cáncer invadió el músculo, la capa muscular propia debe estar presente en el tejido resecado. Mientras que una repetición de la RTU por lo general se considera obligatoria para cánceres de vejiga no invasivos T1 y de grado alto si no hay capa muscular propia en el tejido resecado en la primera RTU, muchos expertos recomiendan que se realice una segunda RTU de rutina dentro de las 2 a 6 semanas de la primera RTU para confirmar la estadificación y lograr una resección más completa. Esto se fundamenta en numerosos hallazgos, incluso los siguientes:

• El riesgo de recidiva local después de la RTU es alto.
• A menudo se encuentra cáncer residual cuando se repite la RTU.
• A veces, se encuentra cáncer en estadio más avanzado con la repetición de la RTU.
• Con frecuencia, se encuentra que los pacientes sometidos a cistectomía radical por un cáncer de vejiga sin invasión muscular tienen enfermedad T2 o más avanzada cuando se examina la muestra de la cistectomía.
• Un número importante de pacientes con cáncer de vejiga de grado alto sin invasión muscular, luego muere por la enfermedad.

Evidencia (repetición rutinaria de la resección transuretral):

1. En una revisión de más de 2400 pacientes de más de 60 instituciones diferentes, se notificó una tasa de recidiva a 3 meses de alrededor del 14 % al 20 % después de la RTU, mientras que en una revisión de la bibliografía se notificó que hasta el 10 % de los pacientes que se sometieron a una segunda RTU por cánceres Ta a T1 se sobrestadificaron a T2.[9] La probabilidad de ser sobrestadificado a T2 es mucho mayor cuando no hay capa muscular propia en el tejido de la RTU inicial.[10]
2. En una serie retrospectiva de 38 pacientes con enfermedad Tis o Ta sometidos a una segunda RTU, se encontró que 9 pacientes (24 %) tenían invasión de la lámina propia (T1) y 3 pacientes (8 %) tenían invasión muscular (T2).[11]
3. En un estudio posterior de otra institución, se informó que, de 214 pacientes con cánceres Ta a T1 sometidos a una segunda RTU, se detectó cáncer residual en el 27 % de los pacientes con Ta y el 37 % de los pacientes con T1.[12]
4. En una revisión de otros artículos publicados, se informó que se encontró tumor residual en el 27 al 62 % de los casos y se descubrió enfermedad con invasión muscular en el 1 al 10 % de las series de casos con 50 pacientes como mínimo.[10]

Se observó que la repetición de la RTU no reduce las tasas de recaída ni prolonga la supervivencia, pero hay una justificación clara de usarla para determinar la información precisa de la estadificación con el fin de fundamentar las decisiones de tratamiento. Es posible que dicha información cambie las opciones de tratamiento definitivo de los pacientes y permita identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de un tratamiento más intensivo.

Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de instilaciones intravesicales periódicas con el bacilo de Calmette-Guérin

El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intravesical es el tratamiento preferido para reducir el riesgo de progresión del cáncer y se utiliza principalmente para cánceres con riesgo intermedio o alto de progresión.[6,13,14,15] En un metanálisis con datos individuales de pacientes de ensayos aleatorizados en los que se comparó el uso del BCG intravesical con la mitomicina (MMC) intravesical, se notificó que hubo una reducción del 32 % del riesgo de recidiva con el BCG, pero solo cuando el tratamiento con el BCG incluyó una fase de mantenimiento en la que se administró el BCG periódicamente durante 1 año como mínimo (por lo general, una fase de inducción de 6 tratamientos semanales seguida de 3 tratamientos semanales cada 3 meses).[14] La quimioterapia intravesical se tolera mejor que el BCG intravesical.[16,17,18,19,20] Aunque el BCG quizás no prolongue la supervivencia general para la enfermedad Tis, alcanza tasas de respuesta completa de casi el 70 %, lo que disminuye de ese modo la necesidad de una cistectomía de último recurso.[19] En los estudios se observa que el BCG intravesical demora la recidiva y progresión tumorales.[20,21]

Evidencia (quimioterapia intravesical inmediata después de una resección transuretral):

1. En un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados realizado en 2004 (1476 pacientes con cáncer de vejiga en estadio Ta o estadio T1), se comparó la resección transuretral (RTU) sola con la RTU seguida de una sola instilación inmediata de quimioterapia intravesical. Los fármacos que se estudiaron fueron epirrubicina, MMC, tiotepa y pirarrubicina.[7]
   • Las tasas de recaída fueron del 48 % en los pacientes que recibieron la RTU sola y del 37 % en los pacientes que recibieron la RTU con quimioterapia intravesical (OR = 0,61, P < 0,0001). El riesgo de recidiva se redujo en los pacientes con un solo tumor (OR, 0,61) o tumores múltiples (OR, 0,44), pero el 65 % de aquellos con tumores múltiples sufrieron recaídas pese a la quimioterapia intravesical.
2. En un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico posterior, se confirmó la reducción del riesgo de recidiva. En un estudio en el que se incluyeron 404 pacientes se notificó una tasa de recaída del 51 % en los pacientes que recibieron epirrubicina administrada inmediatamente después de la RTU y del 63 % en los pacientes que recibieron placebo administrado inmediatamente después de la RTU (P = 0,04). Sin embargo, como solo se previnieron pequeñas recidivas en este estudio, se pone en tela de juicio la magnitud del beneficio.[22]
3. Del mismo modo, en otro ensayo controlado aleatorizado multicéntrico se confirmó la reducción del riesgo de recidiva. En un estudio, los pacientes (N = 305) se asignaron al azar a una instilación de epirrubicina o ningún tratamiento adicional después de la RTU.[8]
   • Las tasas de recaída fueron del 62 % en los pacientes que recibieron epirrubicina y del 77 % en los pacientes del grupo control (P = 0,016).
   • El cociente de riesgos instantáneos de recidiva fue de 0,56 (P = 0,002) con epirrubicina. No obstante, el principal beneficio se observó en pacientes con riesgo bajo de recaída. Entre los pacientes con riesgo intermedio o alto de recaída, las tasas de recaída fueron del 81 % con epirrubicina versus el 85 % sin tratamiento adicional (P = 0,35).

Evidencia (BCG intravesical con tratamientos de mantenimiento con BCG):

1. Se publicó un metanálisis con datos individuales de pacientes de 9 ensayos aleatorizados (2820 pacientes de cáncer de vejiga Ta o T1) en los que se comparó el BCG intravesical con la MMC intravesical.[14]
   • Entre los ensayos en los que el tratamiento con el BCG incluyó un componente de mantenimiento, hubo una reducción del 32 % del riesgo de recidiva (P < 0,0001) en comparación con la MMC; el BCG se relacionó con un aumento del 28 % del riesgo de recidiva cuando no se administró mantenimiento con el BCG en comparación con la MMC.
   • No hubo diferencias en la progresión o el número de defunciones.
2. Se publicó un metanálisis de 9 ensayos controlados aleatorizados (2410 pacientes) en los que se comparó el BCG intravesical con la MMC.[23]
   • Se observó progresión en el 7,67 % de los pacientes que recibieron el BCG y el 9,44 % de lospacientes que recibieron la MMC en el momento de una mediana de seguimiento de 26 meses (P = 0,08).
   • Cuando el análisis se limitó a los ensayos en los que el grupo del BCG incluyó un componente de mantenimiento, la tasa de progresión fue significativamente más baja en los pacientes que recibieron el BCG (OR: 0,66, intervalo de confianza 95 %, 0,47-0,94; P = 0,02).
3. Se publicó un metanálisis de los resultados publicados de 9 ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el BCG intravesical con quimioterapia intravesical en 700 pacientes de carcinoma de vejiga in situ.[13]
   • Con una mediana de seguimiento de 3,6 años, el 47 % del grupo del BCG y el 26 % del grupo de quimioterapia no presentaron indicios de la enfermedad.
   • En este metanálisis, el BCG solo fue superior a la MMC para prevenir la recidiva cuando el mantenimiento con el BCG formó parte del tratamiento.
4. En un ensayo controlado se evaluó a 384 pacientes asignados al azar a inducción con el BCG intravesical o a inducción intravesical con el BCG seguida de mantenimiento con el BCG intravesical.[24]
   • La mediana de supervivencia sin recidiva fue de 36 meses sin mantenimiento con el BCG y de 77 meses en el grupo de mantenimiento (P < 0,0001). El riesgo de empeoramiento de la enfermedad (progresión a T2 o mayor, uso de cistectomía, quimioterapia sistémica o radioterapia) fue mayor en el grupo de inducción que en el grupo de mantenimiento (P = 0,04).
   • La supervivencia general a 5 años fue del 78 % en el grupo de inducción sola versus el 83 % en el grupo de mantenimiento, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

El BCG se relaciona con un riesgo importante de toxicidad, que incluye muertes poco frecuentes por sepsis del BCG. En comparación con la MMC, el BCG produce más toxicidad local (44 % con el BCG vs. 30 % con la MMC) y efectos secundarios sistémicos (19 % con el BCG vs. 12 % con la MMC). Debido a la preocupación por los efectos secundarios y la toxicidad, el BCG en general no se usa para pacientes con riesgo bajo de progresión de la enfermedad a un estadio más avanzado.[6,23]

Evidencia (2 ciclos de tratamiento con el BCG intravesical):

1. Es posible que se necesiten 2 ciclos no consecutivos de 6 semanas con el BCG para obtener un respuesta óptima.[25] Los pacientes con un tumor T1 en la evaluación realizada 3 meses después de un ciclo de 6 semanas del BCG y los pacientes con Tis que persiste después del segundo ciclo de 3 semanas del BCG tienen una probabilidad alta de presentar una enfermedad con invasión muscular y se deben considerar para una cistectomía.[18,25,26]

Resección transuretral con fulguración seguida de una instilación inmediata de quimioterapia intravesical posoperatoria, seguida de quimioterapia intravesical

La terapia intravesical con tiotepa, mitomicina, doxorrubicina o el BCG se utiliza con mayor frecuencia para pacientes con tumores múltiples o recidivantes, o como medida profiláctica para pacientes de riesgo alto después de la resección transuretral (RTU).[27,28]

Evidencia (quimioterapia intravesical):

1. En tres metanálisis de ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó la RTU sola con la RTU seguida de quimioterapia intravesical, se notificó que la terapia adyuvante se relacionó con un aumento estadísticamente significativo del tiempo hasta la recidiva. No se ha demostrado ventaja con respecto a la supervivencia o la prevención de la progresión de la enfermedad invasiva o las metástasis.[29,30,31]
   • En un análisis de 8 estudios con 1609 pacientes, se informó que la quimioterapia intravesical redujo el riesgo de recaída a 1 año en el 38 % y hasta el 70 % a los 3 años, según los fármacos utilizados.[30]
   • En otro análisis de 11 estudios con 3703 pacientes, se notificó una reducción del 44 % en las tasas de recidiva a 1 año.[30]
   • En un estudio anterior de 2535 pacientes que participaron en 6 ensayos controlados aleatorizados diferentes, se notificó una disminución del riesgo de recidiva, pero no un beneficio significativo en relación con el riesgo de progresión de la enfermedad a un estadio más avanzado o la supervivencia.[29]

Cistectomía segmentaria (indicada con poca frecuencia)

La cistectomía segmentaria se indica con poca frecuencia.[32] Solo está indicada para relativamente pocos pacientes debido a la tendencia del carcinoma de vejiga a comprometer múltiples regiones de la mucosa vesical y presentarse en áreas que no se pueden resecar por segmentos. Es más, la cistectomía (segmentaria o radical) por lo general no está indicada para los pacientes con cáncer de vejiga T0.[33,34]

Cistectomía radical para pacientes seleccionados con tumores superficiales extensos o resistentes al tratamiento

La cistectomía radical se utiliza para pacientes seleccionados con tumores superficiales extensos o resistentes al tratamiento.[35,36,37,38,39,40,41,42,43] Los pacientes con riesgo alto de progresión, por lo general aquellos con tumores recidivantes de grado alto con carcinoma in situ después de la terapia intravesical con el BCG, deben considerar la cistectomía radical. Otros factores de riesgo son los tumores múltiples y los tumores mayores de 3 cm.

Ciertos pacientes de cáncer de vejiga sin invasión muscular enfrentan un riesgo sustancial de progresión y muerte por sus cánceres.

Evidencia (cistectomía radical):

1. En un análisis de 307 pacientes inscritos en los estudios del BCG intravesical en la década de 1980, se informó que, de 85 pacientes con recidiva T1, 60 progresaron por lo menos a enfermedad en estadio II. A los 5 años de la recidiva T1, el 71 % progresaron y el 48 % murieron por su cáncer.[44]
2. En comparación, en otra cohorte de 589 pacientes tratados con el BCG entre 1992 y 2004, 65 de los 120 pacientes con recidiva T1 se sometieron a una cistectomía inmediata. De todos los pacientes con recidiva T1, el 28 % progresó a enfermedad en estadio más alto y el 31 % murió por su cáncer. Si bien estos datos confirman que los pacientes con cáncer recidivante después del tratamiento con el BCG intravesical enfrentan un riesgo considerable de morir por su enfermedad, no proporcionan evidencia sólida de que una cistectomía inmediata produzca un riesgo más bajo de muerte o progresión.[44]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Tratamiento del cáncer de vejiga en estadios II y III

Opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadios II y III

Las opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadio II y cáncer de vejiga en estadio III son las siguientes:

1. Cistectomía radical.
2. Quimioterapia combinada neoadyuvante seguida de cistectomía radical.
3. Cistectomía radical seguida de quimioterapia adyuvante o inmunoterapia.
4. Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta.
5. Cistectomía segmentaria (para pacientes seleccionados).
6. Resección transuretral con fulguración (para pacientes seleccionados).

Los tratamientos más comunes para el cáncer de vejiga con invasión muscular son la cistectomía radical y la radioterapia. No hay evidencia sólida de ensayos controlados aleatorizados para determinar si la cirugía o la radioterapia son más eficaces. Hay evidencia sólida de que ambos tratamientos son más eficaces cuando se combinan con quimioterapia. Los tratamientos con el mayor nivel de evidencia científica que apoyan su eficacia son la cistectomía radical precedida de quimioterapia multifarmacológica a base de cisplatino y radioterapia con quimioterapia simultánea.

Cistectomía radical

La cistectomía radical es una opción de tratamiento estándar para el cáncer de vejiga en estadio II y estadio III; su eficacia para prolongar la supervivencia aumenta si va precedida de quimioterapia multifarmacológica a base de cisplatino.[1,2,3,4] La cistectomía radical se acompaña de disección de los ganglios linfáticos pélvicos e incluye la extirpación de la vejiga, los tejidos perivesicales, la próstata y las vesículas seminales en los hombres y la extirpación del útero, las trompas de Falopio, los ovarios, la pared vaginal anterior y la uretra en las mujeres.[5,6,7,8] En los estudios de los desenlaces después de una cistectomía radical, se notifica un aumento de la supervivencia en los pacientes que tenían más, en vez que menos, ganglios linfáticos resecados; no se sabe si esto representa un beneficio terapéutico de la resección de ganglios adicionales o una migración de estadio.[9] No hay ensayos controlados aleatorizados para evaluar el beneficio terapéutico de la disección de ganglios linfáticos en este entorno.

La cistectomía radical es una operación mayor con una tasa de mortalidad perioperatoria del 2 % al 3 % cuando se lleva a cabo en centros de excelencia.[6,7,8] Las complicaciones posoperatorias incluyen el íleo. La mayoría de los hombres sufren de disfunción eréctil después de la cistectomía radical; la disfunción sexual después de esta operación también es común en las mujeres.[10,11,12]

En un estudio de 27 mujeres sometidas a cistectomía radical, se notificó disminución de la capacidad de tener un orgasmo en el 45 %, disminución de la lubricación en el 41 %, disminución del deseo sexual en el 37 % y dolor durante el coito vaginal en el 22 %. Menos de la mitad logró tener relaciones sexuales vaginales exitosas y la mayoría informó una disminución de la satisfacción en su vida sexual después de la cirugía.[12] Los estudios indican que se puede realizar una cistectomía radical con preservación del funcionamiento sexual en algunos hombres. Además, las nuevas formas de derivación urinaria pueden obviar la necesidad de un artefacto urinario externo.[13,14,15,16]

En un análisis retrospectivo de una sola institución, se encontró que los pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) en buen estado de salud obtienen resultados clínicos y funcionales después de la cistectomía radical similares a los de los pacientes más jóvenes.[17]

Sin embargo, después de una cistectomía radical todavía hay alrededor del 30 % al 40 % de riesgo de recidiva para los pacientes con enfermedad invasiva del músculo, incluso en centros de excelencia.[6,7,8] Se informó que las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años están entre el 50 % y el 60 %, pero estas tasas varían según el estadio del cáncer.[4] En un ensayo aleatorizado prospectivo, la adición de radioterapia preoperatoria a la cistectomía radical no aportó ventaja alguna para la supervivencia cuando se comparó con la cistectomía radical sola.[18]

Quimioterapia combinada neoadyuvante seguida de cistectomía radical

Dado que el cáncer de vejiga recidiva por lo común con metástasis a distancia, se evaluó la administración de quimioterapia sistémica antes o después de la cistectomía como un medio para mejorar los desenlaces. La administración de quimioterapia antes de la cistectomía (es decir, quimioterapia neoadyuvante) tal vez se prefiera al tratamiento posoperatorio porque la subestadificación del tumor mediante quimioterapia puede aumentar la resecabilidad; la enfermedad metastásica oculta se trata tan pronto como sea posible y es probable que se tolere mejor la quimioterapia. En la actualidad, el el conjunto de pruebas que respalda la quimioterapia preoperatoria es mucho más fuerte que la evidencia que respalda la quimioterapia posoperatoria.

Evidencia (quimioterapia combinada neoadyuvante seguida de cistectomía radical):

1. En un ensayo controlado de quimioterapia preoperatoria realizado por el Medical Research Council y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer, se asignó al azar a 976 pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado (T3 o T4a) o de grado alto con invasión muscular (T2) a someterse de inmediato a tratamiento definitivo o después de 3 ciclos de cisplatino, vinblastina y metotrexato neoadyuvantes.[19,20] En este estudio, el tratamiento definitivo consistió en cistectomía radical (n = 428), radioterapia (n = 403) o radioterapia preoperatoria seguida de cistectomía radical (n = 66).
   • Con una mediana de seguimiento de 8,0 años para los pacientes todavía vivos, la SG fue significativamente mayor en el grupo asignado al azar para recibir quimioterapia neoadyuvante (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 0,84; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,72–0,99; P = 0,037). El beneficio para la supervivencia de la quimioterapia neoadyuvante en comparación con el tratamiento definitivo solo confiere un aumento absoluto del 6 % de la verosimilitud de estar vivo a los 3 años (56 vs. 50 %), a los 5 años (49 vs. 43 %) y a los 10 años (36 vs. 30 %).[20][Nivel de evidencia A1]
2. En un estudio aleatorizado llevado a cabo por el Southwest Oncology Group, se compararon tres ciclos de cisplatino, metotrexato, vinblastina y doxorrubicina neoadyuvantes administrados antes de la cistectomía con la cistectomía sola en 317 pacientes de cáncer de vejiga en estadios T2 a T4a.[21]
   • En el estudio se observó que la tasa de supervivencia a 5 años fue del 57 % para el grupo que recibió quimioterapia adyuvante y del 43 % para el grupo tratado con cistectomía sola, que es una diferencia con significación estadística marginal (valor bilateral de P = 0,06 mediante prueba del orden logarítmico).
   • No hubo muertes relacionadas con la quimioterapia neoadyuvante y no hubo diferencia en la tasa o la gravedad de las complicaciones posoperatorias en los pacientes que recibieron cirugía inmediata y en aquellos que recibieron quimioterapia preoperatoria. Como estaba previsto, se sometió a cistectomía al 82 % de los pacientes asignados a quimioterapia preoperatoria y el 81 % de los asignados a cistectomía sola. Este estudio proporciona evidencia de que la quimioterapia preoperatoria no impide que los pacientes se sometan a una cistectomía y no aumenta el riesgo de complicaciones perioperatorias.
   • De los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante, el 38 % tuvieron una respuesta patológica completa en el momento de la cirugía y el 85 % de quienes lograron una respuesta patológica completa estaban vivos a los 5 años.
3. En un metanálisis de 10 ensayos aleatorizados con quimioterapia neoadyuvante, que incluyó datos actualizados de 2688 pacientes, se observó que la quimioterapia combinada a base de cisplatino se relacionó con una reducción relativa significativa del 13 % del riesgo de muerte y mejoró las tasas de supervivencia a 5 años del 45 % al 50 % (P = 0,016). El cisplatino neoadyuvante como sustancia única no se relacionó con ningún beneficio de supervivencia en el metanálisis.[2]
4. En un metanálisis posterior, se evaluó un conjunto casi idéntico de datos (11 ensayos controlados aleatorizados con 2605 pacientes) y se llegó a conclusiones similares. Cuando el análisis se limitó a los 8 ensayos en los que se usó quimioterapia multifarmacológica a base de cisplatino, la quimioterapia neoadyuvante en comparación con la cistectomía sola se relacionó con un beneficio absoluto del 6,5 % de la tasa de SG a 5 años (56,5 vs. 50 %; P = 0,006).[4]

La mayoría de los pacientes incluidos en estos estudios recibió cisplatino, metotrexato y vinblastina con doxorrubicina o sin esta. No se sabe si el régimen doble de cisplatino y gemcitabina ofrece algún beneficio cuando se administran en el entorno preoperatorio, ni hay evidencia de beneficio para los regímenes de quimioterapia a base de carboplatino.

Sobre la base de estos hallazgos, la quimioterapia combinada preoperatoria a base de cisplatino seguida de cistectomía radical representa una opción terapéutica estándar para los pacientes de cáncer de vejiga con invasión muscular que son aptos para recibir quimioterapia y para quienes la prioridad es aumentar al máximo la supervivencia.

Cistectomía radical seguida de quimioterapia adyuvante o inmunoterapia

Quimioterapia adyuvante

En numerosos ensayos, se ha investigado si la administración de quimioterapia después de una cistectomía radical mejora la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG. Aunque en algunos ensayos se ha observado beneficio para la SSP de la quimioterapia postoperatoria a base de cisplatino, los ensayos suelen ser pequeños y de poca potencia, y ninguno demostró algún beneficio convincente para la SG.

Evidencia (quimioterapia adyuvante):

1. En una revisión sistemática y en un metanálisis se evaluaron 9 ensayos controlados aleatorizados en los que participaron 945 pacientes. Se usaron diversos regímenes de quimioterapia a base de cisplatino.[22][Nivel de evidencia A2]
   • En este análisis se informó de un beneficio significativo para la SG en los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,49–0,99).
   • El beneficio en la supervivencia sin enfermedad (SSE) fue similar (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,45–0,91).

Inmunoterapia adyuvante

Evidencia (inmunoterapia adyuvante):

1. En un ensayo controlado aleatorizado, se comparó el nivolumab con placebo en 709 pacientes con carcinoma urotelial de grados patológicos T3, T4 o con compromiso ganglionar e invasión muscular que se habían sometido a cistectomía radical. Es importante mencionar que los pacientes en este ensayo recibieron quimioterapia preoperatoria a base de cisplatino, rechazaron la quimioterapia postoperatoria a base de cisplatino o no se les consideró apotos para recibir quimioterapia a base de cisplatino.[23][Nivel de evidencia B1]
   • Cuando se analizaron en el momento de una mediana de seguimiento de 20 meses, no hubo ninguna diferencia en la SG.
   • Se informó de una diferencia importante en la SSE (criterio principal de valoración) para los pacientes con una expresión alta del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). La mediana de SSE fue de 20,8 meses (IC 95 %, 16,5–27,6) en el grupo de nivolumab y de 10,8 meses (IC 95 %, 8,3–13,9) en el grupo de placebo. La tasa de SSE a 6 meses fue del 74,9 % para los pacientes que recibieron nivolumab y del 60,3 % para los que recibieron placebo (CRI, 0,70; IC 98 %, 0,55–0,90). Sin embargo, no hubo ningún beneficio significativo para los pacientes con una expresión baja (<1 %) de PD-L1.
   • Se observaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 42,7 % de los pacientes en el grupo de nivolumab y en el 36,8 % de los del grupo de placebo. Se observaron eventos adversos de grado alto relacionados con el tratamiento en el 17,9 % de los pacientes en el grupo de nivolumab y en el 7,2 % de los del grupo de placebo. Los eventos adversos más comunes fueron prurito, fatiga y diarrea, mientras que la mayoría de los eventos adversos de grado alto fueron concentraciones altas de lipasa o amilasa, diarrea, colitis y neumonitis. En el grupo de nivolumab, 2 pacientes murieron por neumonitis, y 1 paciente murió debido a una perforación intestinal.
   • Los datos de la SG (criterio secundario de valoración) son preliminares.

Radioterapia de haz externo con quimioterapia simultánea o sin esta

La radioterapia definitiva es una opción estándar que produce tasas de supervivencia a 5 años de alrededor del 30 % al 40 %.[24] Los resultados mejoran cuando la radioterapia y la quimioterapia se administran de forma simultánea. Sin embargo, mientras que se observó que la adición de quimioterapia a la radioterapia reduce las tasas de recaídas locales, no se observó que aumente la supervivencia, reduzca la mortalidad o mejore de la calidad de vida.

La mayoría de los protocolos para preservar la vejiga que utilizan una combinación de quimioterapia y radioterapia han seguido un algoritmo relativamente complejo. Después de la etapa inicial de resección transuretral (RTU) del tumor de vejiga, los pacientes se someten a una repetición de la RTU para resecar al máximo el tumor. A continuación, se trata al paciente con quimiorradioterapia sincrónica en una dosis de casi 40 Gy, seguida de una repetición de la cistoscopia con biopsias para evaluar si hay cáncer residual. Si se detecta cáncer residual en el estudio histopatológico, se considera que la quimiorradioterapia fracasó y se aconseja que el paciente se someta a una cistectomía radical. Si las biopsias después de dosis de 40 Gy son benignas, a continuación se completa la quimiorradioterapia con una dosis de cerca de 65 Gy.

Con la radioterapia definitiva, los mejores resultados se observan en pacientes con lesiones solitarias y sin carcinoma in situ ni hidronefrosis.

Después de la radioterapia, casi el 50 % de los pacientes experimentan disuria y frecuencia urinaria durante el tratamiento, que se soluciona varias semanas después de este, y el 15 % informa sufrir de efectos tóxicos intestinales.

No se han llevado a cabo ensayos aleatorizados con el fin de comparar directamente el abordaje de quimiorradioterapia para preservar la vejiga con la cistectomía radical; en consecuencia, no se conoce la eficacia relativa de estos dos tratamientos.

Evidencia (radioterapia de haz externo con quimioterapia simultánea o sin esta):

Resección transuretral seguida de quimiorradioterapia

1. En un ensayo multicéntrico de fase III, se asignó al azar a 360 pacientes de cáncer de vejiga con invasión muscular a radioterapia y quimioterapia simultánea con fluorouracilo y mitomicina, o sin esta.[24]
   • La tasa de SSE locorregional a 2 años fue más alta en el grupo que recibió quimiorradioterapia (67 vs. 54 %; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,48–0,96; P = 0,03). La tasa de SG a 5 años fue del 48 % en el grupo que recibió quimiorradioterapia y del 35 % en el grupo de radioterapia, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,16).
2. Del mismo modo, se notificaron tasas de SG a 5 años del 50 % al 60 % y de supervivencia con la vejiga intacta en el 40 % al 45 % de los pacientes que recibieron quimiorradioterapia sincrónica con otros regímenes de quimioterapia, como cisplatino solo o combinado con fluorouracilo; las cifras son más altas que las que se notifican en general en estudios de radioterapia sola.[25]

Resección transuretral seguida de quimiorradioterapia

1. En algunos estudios no aleatorizados, el 50 % o más de los pacientes sometidos a tratamiento para preservar la vejiga (es decir, RTU inicial de la mayor parte posible del tumor seguida de quimiorradioterapia simultánea), permanecían vivos a los 5 años y el 75 % de los sobrevivientes tenían la vejiga intacta.[26,27,28]

Radioterapia y quimioterapia

1. En un ensayo controlado aleatorizado se asignó al azar a 99 pacientes de carcinoma urotelial de vejiga T2 a T4b a radioterapia con 3 ciclos de 14 días de cisplatino (100 mg/m² el día 1) o sin estos. Los pacientes y sus médicos decidieron si la radioterapia era definitiva o se administraba como tratamiento antes de la cistectomía. La tasa de recaída pélvica se redujo (CRI con modelo de regresión multivariante, 0,50; IC 90 %, 0,29–0,86; P = 0,036), pero no hubo diferencia en la presentación de metástasis a distancia ni en la SG. La reducción de la recaída pélvica fue similar en los pacientes que recibieron radioterapia definitiva y radioterapia antes de la cistectomía.[29]

Quimioterapia neoadyuvante seguida de quimiorradioterapia

1. En un estudio de fase III (RTOG-8903), el Radiation Therapy Oncology Group evaluó el beneficio potencial de añadir 2 ciclos de metotrexato, cisplatino y vinblastina neoadyuvantes antes de la administración simultánea de cisplatino y radioterapia. La quimioterapia neoadyuvante se relacionó con un aumento de los efectos tóxicos hematológicos y no produjo ninguna mejora en la tasa de respuesta, ausencia de metástasis a distancia o SG, en comparación con el tratamiento con quimiorradioterapia sola.[30]

Cistectomía segmentaria (para pacientes seleccionados)

La cistectomía segmentaria solo es apropiada para pacientes muy seleccionados.[1] No hay ensayos controlados aleatorizados en los que se compare la cistectomía segmentaria con la cistectomía radical. Solo se trata de rutina con cistectomía segmentaria a los pacientes con adenocarcinomas del uraco. Estos tumores suelen ser adenocarcinomas mucinosos que se presentan en la cúpula de la vejiga y se tratan con una resección en bloque de la cúpula de la vejiga y el uraco remanente, incluso el ombligo.[31,32,33,34]

Resección transuretral con fulguración (para pacientes seleccionados)

El cáncer de vejiga en estadio II se puede controlar en algunos pacientes mediante una resección transuretral (RTU) pero, a menudo, son necesarias formas más intensivas para tratar un tumor recidivante o de tamaño grande, focos múltiples o grado indiferenciado de la neoplasia.

Ensayos clínicos en curso

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30. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al.: Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 16 (11): 3576-83, 1998.
31. Ashley RA, Inman BA, Sebo TJ, et al.: Urachal carcinoma: clinicopathologic features and long-term outcomes of an aggressive malignancy. Cancer 107 (4): 712-20, 2006.
32. Siefker-Radtke A: Urachal carcinoma: surgical and chemotherapeutic options. Expert Rev Anticancer Ther 6 (12): 1715-21, 2006.
33. Herr HW, Bochner BH, Sharp D, et al.: Urachal carcinoma: contemporary surgical outcomes. J Urol 178 (1): 74-8; discussion 78, 2007.
34. Bruins HM, Visser O, Ploeg M, et al.: The clinical epidemiology of urachal carcinoma: results of a large, population based study. J Urol 188 (4): 1102-7, 2012.

Tratamiento del cáncer de vejiga en estadio IV

Pocos pacientes de cáncer de vejiga en estadio IV se pueden curar y, para muchos pacientes, el énfasis está en la paliación de los síntomas. El potencial curativo se restringe a pacientes con enfermedad en estadio IV con compromiso de los órganos pélvicos por diseminación directa o metástasis en ganglios linfáticos regionales.[1]

Opciones de tratamiento para el cáncer de vejiga en estadio IV

Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad T4b, N0, M0

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad T4b, N0, M0 son las siguientes:

1. Enfortumab vedotina con pembrolizumab.
2. Quimioterapia con inmunoterapia.
3. Quimioterapia sola.
4. Terapia sistémica seguida de cistectomía radical.
5. Radioterapia de haz externo con quimioterapia simultánea o sin esta.
6. Derivación urinaria o cistectomía para la paliación.

Enfortumab vedotina con pembrolizumab

El enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco, en el que se combina un anticuerpo que se une a la nectina-4 con un inhibidor de microtúbulos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de enfortumab vedotina en monoterapia para los pacientes con carcinoma urotelial metastásico que ya ha sido tratado. El pembrolizumab es un anticuerpo contra la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) que la FDA aprobó en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga metastásico. La combinación de los dos fármacos demostró una tasa de respuesta y una duración de la respuesta alentadoras, lo que derivó en un ensayo de fase II de un solo grupo y luego en una comparación con quimioterapia en un ensayo de fase III aleatorizado, controlado.[2,3,4] Si bien, entre los ensayos, los resultados no se pueden extrapolar, la combinación de enfortumab vedotina con pembrolizumab es una opción de terapia de primera línea para pacientes que no presentan una contraindicación.

Evidencia (enfortumab vedotina con pembrolizumab):

1. En un ensayo de fase III (NCT04223856), que se publicó en forma de resumen, 886 pacientes se asignaron al azar de manera aleatoria para recibir enfortumab vedotina con pembrolizumab (n = 442) o gemcitabina con cisplatino o carboplatino (n = 444). La mediana de seguimiento fue de 17 meses.[4][Nivel de evidencia A1]
   • La supervivencia general (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP) fueron superiores en los pacientes del grupo de enfortumab vedotina con pembrolizumab que en el grupo de quimioterapia.
   • La mediana de SG fue de 31,5 meses en los pacientes que recibieron enfortumab vedotina con pembrolizumab y de 16,1 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,47; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,38–0,58; P < 0,00001).
   • La SSP fue de 12,5 meses en los pacientes que recibieron enfortumab vedotina con pembrolizumab y 6,3 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,38–0,54).
   • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o superior en el 55,9 % de los pacientes que recibieron enfortumab vedotina con pembrolizumab y en el 69,5 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.
   • En el grupo experimental, los efectos adversos de grado alto más frecuentes fueron reacciones en la piel, neuropatía periférica, hiperglicemia y neutropenia.

Quimioterapia con inmunoterapia

Durante muchos años, la quimioterapia a base de cisplatino fue el tratamiento sistémico de primera línea estándar para los pacientes con carcinoma urotelial en estadio IV que eran aptos para recibir cisplatino. En un ensayo de fase III aleatorizado controlado se notificó una SG más prolongada cuando se administró quimioterapia a base de cisplatino con nivolumab, en comparación con la quimioterapia sola.[5]

Evidencia (quimioterapia con inmunoterapia):

1. En un ensayo de fase III controlado (CheckMate901 [NCT03036098]) se asignaron al azar 608 pacientes (304 a cada grupo) a recibir nivolumab con gemcitabina y cisplatino o gemcitabina y cisplatino solos. Los pacientes recibieron hasta 6 ciclos de quimioterapia y hasta 2 años de nivolumab. La mediana de seguimiento fue de 33,6 meses.[5]
   • La mediana de SG fue de 21,7 meses en los pacientes que recibieron nivolumab y de 18,9 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (CRI_{de muerte}, 0,78; IC 95 %, 0,63–0,96; P = 0,02).[5][Nivel de evidencia A1]
   • La mediana de SSP fue de 7,9 meses en los pacientes que recibieron nivolumab y de 7,6 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (CRI_{de progresión o muerte}, 0,72; IC 95 %, 0,59–0,88; P = 0,001).
   • Al cabo de 1 año, la tasa de SSP fue del 34,2 % en el grupo de nivolumab y del 21,8 % en el grupo de quimioterapia sola.
   • La tasa de respuesta general fu del 57,6 % en el grupo de nivolumab y del 21,7 % en el grupo de quimioterapia sola. La tasa de respuesta completa fue del 21,7 % en el grupo de nivolumab y del 11,8 % en el grupo de quimioterapia sola.
   • La duración de la respuesta completa fue de 37,1 meses en el grupo de nivolumab y de 13,2 meses en el grupo de quimioterapia sola.
   • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o superior en el 61,8 % de los pacientes en el grupo de nivolumab y en el 51,7 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia sola.

Quimioterapia sola

Los regímenes de quimioterapia combinada a base de cisplatino son la opción de tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de vejiga en estadio IV.[6,7,8,9,10] Los únicos regímenes de quimioterapia que demostraron proporcionar una supervivencia más larga en los ensayos controlados aleatorizados son el metotrexato, la vinblastina, la doxorrubicina y el cisplatino (MVAC); dosis altas del régimen MVAC, y el cisplatino, el metotrexato y la vinblastina (CMV). En un ensayo controlado aleatorizado, se comparó la combinación de gemcitabina y cisplatino (GC) con el régimen MVAC y no se notificaron diferencias en la tasa de respuesta o la supervivencia. Es de destacar que los pacientes con buen estado funcional y enfermedad solo en los ganglios linfáticos tienen una tasa baja, pero significativa, de lograr una remisión completa duradera con el régimen MVAC o la combinación GC. Por ejemplo, en el ensayo grande controlado aleatorizado en el que se comparó el régimen MVAC con la combinación GC, la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en pacientes con enfermedad solo en los ganglios linfáticos fue del 20,9 %.[11]

El cisplatino como sustancia única y los regímenes multifarmacológicos que no incluyen cisplatino no han demostrado mejorar la supervivencia en ningún ensayo controlado aleatorizado. No hay un régimen que haya demostrado prolongar la supervivencia en pacientes que no son aptos para los regímenes de quimioterapia multifarmacológica a base de cisplatino; sin embargo, muchos regímenes han demostrado respuestas radiológicas mensurables.

Estos incluyen carboplatino y paclitaxel,[12] carboplatino y gemcitabina,[13,14,15] paclitaxel y gemcitabina,[16,17,18] gemcitabina como sustancia única [19,20] y paclitaxel como sustancia única.[21,22,23] Si bien se estudiaron los regímenes de carboplatino, metotrexato y vinblastina; carboplatino, epirrubicina, metotrexato y vinblastina, y paclitaxel, gemcitabina y carboplatino, estos no se utilizan ampliamente.[24,25,26,27]

Evidencia (quimioterapia sola):

1. En un ensayo controlado aleatorizado en el que se comparó el régimen MVAC con docetaxel y cisplatino en 220 pacientes, se notificó que el régimen MVAC se relacionó con una SG más larga (mediana de supervivencia, 14,2 vs. 9,3 meses; P = 0,026).[28]
2. En un ensayo aleatorizado en el que se comparó el régimen MVAC con cisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina, se demostró una mejora de la respuesta y las medianas de tasas de supervivencia (48 vs. 36 semanas; P = 0,003) con el régimen MVAC.[29]
3. Los resultados de un ensayo aleatorizado en el que se comparó el régimen MVAC con cisplatino como sustancia única para el cáncer de vejiga en estadio avanzado también mostraron una ventaja significativa con el régimen MVAC, tanto en la tasa de respuesta como en la mediana de supervivencia (12,5 vs. 8,2 meses; P = 0,002).[30]
4. En un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico se comparó el régimen CMV con la combinación de metotrexato y vinblastina sin cisplatino en 214 pacientes. El riesgo relativo de muerte fue de 0,68 (intervalo de confianza [IC] 95 %: 0,51–0,90; P = 0,0065) en favor del régimen CMV. La mediana de supervivencia fue de 7 meses con el régimen CMV y de 4,5 meses con metotrexato y vinblastina.[31]
5. La European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevó a cabo otro ensayo aleatorizado, que estudió a 263 pacientes con cáncer de vejiga avanzado, en el que se evaluó la eficacia del régimen MVAC de dosis de intensidad alta administrado cada 2 semanas con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en comparación con un régimen MVAC clásico administrado cada 4 semanas.[32]
   • Aunque no hubo una diferencia significativa en la SG en el momento de una mediana de seguimiento de 3,2 años (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,80; IC 95 %, 0,60–1,06; P = 0,122), una actualización en el momento de una mediana de seguimiento de 7,3 años notificó que las dosis de intensidad alta del régimen MVAC se relacionaron con una mejora de la SG (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,58–0,99; P = 0,042), y una tasa de supervivencia a 5 años del 22 % en comparación con el 14 % en los pacientes tratados con el régimen MVAC clásico.
   • Las dosis de intensidad alta del régimen MVAC también se relacionaron con tasas de respuesta más altas (72 vs. 58 %; P = 0,016), mejora de la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (9,5 vs. 8,1 meses; P = 0,017) y disminución de la neutropenia febril (10 vs. 26 %; P < 0,001), aunque solo el 19 % de los pacientes tratados con un régimen MVAC clásico recibieron alguna vez G-CSF.[32][Nivel de evidencia A1] Se encontró un desequilibrio en los factores pronósticos iniciales (es decir, se encontraron metástasis viscerales en 37 pacientes asignados al azar al régimen MVAC de dosis altas y en 47 pacientes asignados al régimen MVAC clásico), que puede explicar, en parte, estos resultados.
6. Gemcitabina y cisplatino.
   • En un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III en el que se comparó la combinación GC con el régimen MVAC en 405 pacientes de cáncer de vejiga avanzado o metastásico, la combinación GC rindió tasas de respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión y SG (CRI, 1,04; IC 95 %, 0,82–1,32; P = 0,75), similares al régimen MVAC, pero la combinación GC tuvo un mejor perfil de inocuidad y se toleró mejor que el régimen MVAC.
   • Aunque este estudio no se diseñó para demostrar la equivalencia de los dos regímenes, la eficacia similar y los menores efectos tóxicos de la combinación GC, la convierten en una alternativa razonable para pacientes que no pueden tolerar el régimen MVAC.[33][Nivel de evidencia A1]

Radioterapia de haz externo, con quimioterapia simultánea o sin esta

La radioterapia definitiva con quimioterapia simultánea o sin esta, que se evaluó sobre todo para pacientes con enfermedad localmente avanzada (T2–T4), parece tener un potencial curativo mínimo en pacientes con metástasis en ganglios linfáticos regionales.[34,35] En consecuencia, los pacientes con indicios de metástasis ganglionares en general se excluyeron de los ensayos de fase III de radioterapia.[36,37]

Derivación urinaria o cistectomía para la paliación

La derivación urinaria se puede indicar no solo para la paliación de los síntomas urinarios sino, también, para preservar el funcionamiento renal de quienes son aptos para recibir quimioterapia.

Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad con cualquier T, cualquier N, M1

Las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad con cualquier T, cualquier N, M1 son las siguientes:

1. Enfortumab vedotina con pembrolizumab.
2. Quimioterapia con inmunoterapia.
3. Quimioterapia sola o adjunta al tratamiento local.
4. Inmunoterapia.
5. Radioterapia de haz externo para la paliación.
6. Derivación urinaria o cistectomía para la paliación.
7. Otros fármacos quimioterapéuticos eficaces para el tratamiento del cáncer de vejiga metastásico, como paclitaxel, docetaxel e ifosfamida (en evaluación clínica).[38,39][Nivel de evidencia C3]
8. Participación en ensayos clínicos.

Enfortumab vedotina con pembrolizumab

El enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco, en el que se combina un anticuerpo que se une a la nectina-4 con un inhibidor de microtúbulos. La FDA de los Estados Unidos aprobó el uso de enfortumab vedotina en monoterapia para los pacientes con carcinoma urotelial metastásico que ya ha sido tratado. El pembrolizumab es un anticuerpo contra PD-1 que aprobó la FDA en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga metastásico. La combinación de los dos fármacos demostró una tasa de respuesta y una duración de la respuesta alentadoras, lo que derivó en un ensayo de fase II de un solo grupo y luego en una comparación con quimioterapia en un ensayo de fase III aleatorizado, controlado.[2,3,4] Si bien, entre los ensayos, los resultados no se pueden extrapolar, la combinación de enfortumab vedotina con pembrolizumab es una opción de terapia de primera línea para pacientes que no presentan una contraindicación.

Evidencia (enfortumab vedotina con pembrolizumab):

1. En un ensayo de fase III (NCT04223856), que se publicó en forma de resumen, 886 pacientes se asignaron al azar de manera aleatoria para recibir enfortumab vedotina con pembrolizumab (n = 442) o gemcitabina con cisplatino o carboplatino (n = 444). La mediana de seguimiento fue de 17 meses.[4][Nivel de evidencia A1]
   • La SG y la SSP fueron superiores en los pacientes del grupo de enfortumab vedotina con pembrolizumab que en el grupo de quimioterapia.
   • La mediana de SG fue de 31,5 meses en los pacientes que recibieron enfortumab vedotina con pembrolizumab y de 16,1 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,38–0,58; P < 0,00001).
   • La SSP fue de 12,5 meses en los pacientes que recibieron enfortumab vedotina con pembrolizumab y 6,3 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,38–0,54).
   • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o superior en el 55,9 % de los pacientes que recibieron enfortumab vedotina con pembrolizumab y en el 69,5 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.
   • En el grupo experimental, los efectos adversos de grado alto más frecuentes fueron reacciones en la piel, neuropatía periférica, hiperglicemia y neutropenia.

Quimioterapia con inmunoterapia

Durante muchos años, la quimioterapia a base de cisplatino fue el tratamiento sistémico de primera línea estándar para los pacientes con carcinoma urotelial en estadio IV que eran aptos para recibir cisplatino. En un ensayo de fase III aleatorizado controlado se notificó una SG más prolongada cuando se administró quimioterapia a base de cisplatino con nivolumab, en comparación con la quimioterapia sola.[5]

Evidencia (quimioterapia con inmunoterapia):

1. En un ensayo de fase III controlado (CheckMate901 [NCT03036098]) se asignaron al azar 608 pacientes (304 a cada grupo) a recibir nivolumab con gemcitabina y cisplatino o gemcitabina y cisplatino solos. Los pacientes recibieron hasta 6 ciclos de quimioterapia y hasta 2 años de nivolumab. La mediana de seguimiento fue de 33,6 meses.[5]
   • La mediana de SG fue de 21,7 meses en los pacientes que recibieron nivolumab y de 18,9 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (CRI_{de muerte}, 0,78; IC 95 %, 0,63–0,96, P = 0,02).[5][Nivel de evidencia A1]
   • La mediana de SSP fue de 7,9 meses en los pacientes que recibieron nivolumab y de 7,6 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (CRI_{de progresión o muerte}, 0,72; IC 95 %, 0,59–0,88; P = 0,001).
   • Al cabo de 1 año, la tasa de SSP fue del 34,2 % en el grupo de nivolumab y del 21,8 % en el grupo de quimioterapia sola.
   • La tasa de respuesta general fu del 57,6 % en el grupo de nivolumab y del 21,7 % en el grupo de quimioterapia sola. La tasa de respuesta completa fue del 21,7 % en el grupo de nivolumab y del 11,8 % en el grupo de quimioterapia sola.
   • La duración de la respuesta completa fue de 37,1 meses en el grupo de nivolumab y de 13,2 meses en el grupo de quimioterapia sola.
   • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o superior en el 61,8 % de los pacientes en el grupo de nivolumab y en el 51,7 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia sola.

Quimioterapia sola o adjunta al tratamiento local

Los regímenes de quimioterapia combinada a base de cisplatino son el estándar de atención de la terapia de primera línea para pacientes con cáncer de vejiga en estadio IV que la pueden tolerar.[6,7,8,9,10] Los únicos regímenes de quimioterapia que demostraron proporcionar una supervivencia más larga en los ensayos controlados aleatorizados son el régimen MVAC; el régimen MVAC de dosis densas y el régimen CMV. En un ensayo controlado aleatorizado, se comparó la combinación GC con el régimen MVAC y ninguno de los dos regímenes se relacionó con diferencias estadísticamente significativas en la tasa de respuesta o la supervivencia. Por lo general, los dos regímenes se consideran equivalentes, pero nunca se compararon en un ensayo de ausencia de inferioridad. Es de destacar que los pacientes con buen estado funcional y enfermedad solo en los ganglios linfáticos tienen una tasa baja, pero significativa, de lograr una remisión completa duradera con el régimen MVAC o la combinación GC. Por ejemplo, en el ensayo grande controlado aleatorizado en el que se comparó el régimen MVAC con la combinación GC, la tasa de SG a 5 años en pacientes con enfermedad solo en los ganglios linfáticos fue del 20,9 %.[11] El régimen MVAC de dosis densas y el régimen MVAC de dosis estándar se compararon en un ensayo controlado aleatorizado: el MVAC de dosis densas se relacionó con una supervivencia más prolongada.

El cisplatino como sustancia única y los regímenes multifarmacológicos que no incluyen cisplatino no han demostrado mejorar la supervivencia en ningún ensayo controlado aleatorizado. No hay un régimen que haya demostrado prolongar la supervivencia en pacientes que no son aptos para los regímenes de quimioterapia multifarmacológica a base de cisplatino; sin embargo, muchos regímenes han demostrado respuestas radiológicas mensurables.

Estos incluyen carboplatino y paclitaxel,[12] carboplatino y gemcitabina,[13,14,15] paclitaxel y gemcitabina,[16,17,18] gemcitabina como sustancia única [19,20] y paclitaxel como sustancia única.[21,22,23] Si bien se estudiaron los regímenes de carboplatino, metotrexato y vinblastina; carboplatino, epirrubicina, metotrexato y vinblastina, y paclitaxel, gemcitabina y carboplatino, estos no se utilizan ampliamente.[24,25,26,27]

En los estudios en curso se evalúan nuevas combinaciones de quimioterapia.

Evidencia (quimioterapia):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo en el que se comparó el régimen MVAC con cisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina, se demostró una mejor tasa de respuesta y una mediana de supervivencia más alta (48 vs. 36 semanas; P = 0,003) con el régimen MVAC.[29]
2. Los resultados de un ensayo aleatorizado en el que se comparó el régimen MVAC con cisplatino como sustancia única para el cáncer de vejiga en estadio avanzado también mostraron una ventaja significativa con el régimen MVAC, tanto en la tasa de respuesta como en la mediana de supervivencia (12,5 vs. 8,2 meses; P = 0,002).[30]
3. En un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico se comparó el régimen CMV con la combinación de metotrexato y vinblastina sin cisplatino en 214 pacientes. El riesgo relativo de muerte fue de 0,68 (IC 95 %: 0,51–0,90; P = 0,0065) a favor del régimen CMV. La mediana de supervivencia fue de 7 meses con el régimen CMV y de 4,5 meses con metotrexato y vinblastina.[31]
4. La EORTC llevó a cabo otro ensayo aleatorizado en el que se estudió a 263 pacientes de cáncer de vejiga avanzado para evaluar la eficacia de un régimen MVAC de dosis de intensidad alta administradas cada 2 semanas con el G-CSF en comparación con un régimen MVAC clásico administrado cada 4 semanas.[32]
   • Aunque no hubo una diferencia significativa en la SG en el momento de una mediana de seguimiento de 3,2 años (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,60–1,06; P = 0,122), en una actualización realizada en el momento de una mediana de seguimiento de 7,3 años se notificó que las dosis de intensidad alta del régimen MVAC se relacionaron con una mejora de la SG (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,58–0,99; P = 0,042), con una tasa de supervivencia a 5 años del 22 % en comparación con el 14 % en los pacientes tratados con el régimen MVAC clásico.
   • Las dosis de intensidad alta del régimen MVAC también se relacionaron con tasas de respuesta más altas (72 vs. 58 %; P = 0,016), mejor mediana de SSP (9,5 vs. 8,1 meses; P = 0,017) y disminución de la neutropenia febril (10 vs. 26 %; P < 0,001), aunque solo el 19 % de los pacientes tratados con un régimen MVAC clásico recibieron alguna vez G-CSF.[32][Nivel de evidencia A1] Se encontró un desequilibrio en los factores pronósticos iniciales (es decir, se encontraron metástasis viscerales en 37 pacientes asignados al azar al régimen MVAC de dosis altas y en 47 pacientes asignados al régimen MVAC clásico), lo que puede explicar, en parte, estos resultados.
5. Gemcitabina y cisplatino.
   • En un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III en el que se comparó la combinación GC con el régimen MVAC en 405 pacientes de cáncer de vejiga avanzado o metastásico, la combinación GC rindió tasas de respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión y SG (CRI, 1,04; IC 95 %, 0,82–1,32; P = 0,75) similares al régimen MVAC, pero la combinación GC tuvo un mejor perfil de inocuidad y se toleró mejor que el régimen MVAC.
   • Aunque este estudio no se diseñó para demostrar la equivalencia de los dos regímenes, la eficacia similar y los menores efectos tóxicos de la combinación GC la convierten en una alternativa razonable para pacientes que no pueden tolerar el régimen MVAC.[33][Nivel de evidencia A1]
6. Otros regímenes de quimioterapia que demostraron producir un efecto sobre el cáncer de vejiga metastásico incluyen el paclitaxel, la gemcitabina y el pemetrexed como sustancias únicas, el carboplatino combinado con gemcitabina o paclitaxel, y la gemcitabina combinada con paclitaxel. No hay ensayos de fase III que demuestren un beneficio para la supervivencia o la calidad de vida producido por la quimioterapia de segunda línea.[13,16,18,19,27,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52]

En los estudios en curso se evalúan nuevas combinaciones de quimioterapia.

Inmunoterapia

La inmunoterapia se propone como una alternativa de tratamiento para los pacientes de cáncer de vejiga en estadio IV. En los ensayos clínicos, los inhibidores de puntos de control inmunitario que exhiben actividad contra PD-1 o contra el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) tuvieron efecto contra el carcinoma urotelial de pacientes tratados antes con quimioterapia con derivados del cisplatino o que no eran aptos para recibirla.[53,54,55,56,57] Actualmente hay varios fármacos aprobados; sin embargo, el pembrolizumab es el fármaco que tiene el mayor nivel de evidencia científica y los mejores datos de supervivencia.

Pembrolizumab

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al PD-1. En pacientes tratados antes con quimioterapia con derivados del platino, se observó que el pembrolizumab prolongó más la SG que la quimioterapia de segunda línea. Como resultado, la FDA aprobó el pembrolizumab para pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que pertenecen a una de las tres categorías siguientes:

1. No son aptos para recibir cisplatino y tienen tumores que expresan PD-L1 (puntaje positivo combinado [CPS] de por lo menos el 10 %).
2. No son aptos para recibir cisplatino y carboplatino.
3. Exhiben progresión de la enfermedad después de recibir quimioterapia con derivados del platino.

Es importante señalar que, en 2018, la FDA emitió una alerta sobre los datos preliminares de 2 ensayos de tratamiento de primera línea en curso que compararon el tratamiento con pembrolizumab o atezolizumab con el tratamiento a base de cisplatino o carboplatino. Los datos mostraron que la inmunoterapia se relacionó con una supervivencia más breve en los pacientes con una expresión de PD-L1 baja. Como resultado, se enmendaron las fichas técnicas para restringir el uso de ambos fármacos para las tres categorías de pacientes descritas más arriba.

Evidencia (pembrolizumab):

1. En un ensayo internacional de fase III, sin anonimato, aleatorizado y controlado (NCT02256436) de pembrolizumab (200 mg intravenosos [IV] cada 21 días) versus quimioterapia de segunda línea (paclitaxel, docetaxel o vinflunina, a elección del investigador) para pacientes cuya enfermedad progresó después del tratamiento con quimioterapia a base de derivados del platino, la mediana de SG fue más larga con pembrolizumab (10,3 meses vs. 7,4 meses; CRI, 0,73; IC 95 %, 0,59–0,91).[58]
   • En pacientes con un CPS de PD-L1 de por lo menos el 10 %, la mediana de SG fue de 8,0 meses con pembrolizumab comparada con 5,2 meses de quimioterapia (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,37–0,88).
   • La tasa de SSP a los 12 meses fue del 16,8 % (IC 95 %, 12,3–22,0 %) en el grupo de pembrolizumab y del 6,2 % (IC 95 %, 3,3–10,2 %) en el grupo de quimioterapia.
   • La tasa de respuesta objetiva fue del 21,1 % en el grupo de pembrolizumab y del 11,4 % en el grupo de quimioterapia. Entre quienes respondieron, la mediana de duración de la respuesta superó los 18 meses con pembrolizumab comparada con una respuesta de 4,3 meses con quimioterapia.
   • El pembrolizumab se relacionó con una tasa más baja de efectos adversos relacionados con el tratamiento que la quimioterapia (60,9 vs. 90,2 %) y una tasa más baja de efectos adversos de grado alto (15,0 vs. 49,4 %). Los efectos adversos más comunes con pembrolizumab fueron prurito, fatiga, náuseas, diarrea y disminución del apetito.[58][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo de fase II (NCT02335424) de pembrolizumab con un solo grupo de 370 pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que nunca se trataron y no eran aptos para recibir cisplatino, la tasa de respuesta general fue del 29 %. En pacientes con un puntaje combinado de PD-L1 con un CPS de por lo menos el 10 %, la tasa de respuesta general fue del 51 %.[59]
   • La mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado. De las respuestas, el 82 % duraron por lo menos 6 meses.
   • Diez por ciento de los pacientes sufrieron un efecto adverso grave y 1 paciente murió como consecuencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos de grado alto más comunes fueron fatiga (2 %), elevación de la fosfatasa alcalina (1 %), colitis (1 %) y debilidad muscular (1 %).[59][Nivel de evidencia C3]

Atezolizumab

El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la PD-L1 e impide que esta se fije a sus receptores PD-1 o B7-1. Se ha notificado en ensayos clínicos que el atezolizumab es eficaz contra el carcinoma urotelial, pero no se observó prolongación de la SG o mejoría de la calidad de vida. En el único ensayo controlado aleatorizado en el que se probó el atezolizumab, no se notificó una diferencia significativa de SG en comparación con la quimioterapia de segunda línea.

La FDA aprobó el atezolizumab para pacientes de carcinoma urotelial avanzado localmente o metastásico que pertenecen a una de las tres categorías siguientes:

1. No son aptos para recibir cisplatino y tienen tumores que expresan PD-L1 (por lo menos el 5 % del área del tumor cubierta por células inmunitarias que infiltran el tumor con tinción para PD-L1).
2. No son aptos para recibir cisplatino y carboplatino.
3. Exhiben progresión de la enfermedad después de recibir quimioterapia con derivados del platino.

Es importante señalar que, en 2018, la FDA emitió una alerta para informar sobre los datos preliminares de 2 ensayos de tratamiento de primera línea en curso que compararon el tratamiento con pembrolizumab o atezolizumab con el tratamiento a base de cisplatino o carboplatino. Los datos mostraron que la inmunoterapia se relacionó con una supervivencia más breve en los pacientes con una expresión de PD-L1 baja. Como resultado, se enmendaron las fichas técnicas para restringir el uso de ambos fármacos para las tres categorías de pacientes descritas más arriba.

Evidencia (atezolizumab):

1. El ensayo IMvigor211 (NCT02302807) es un ensayo aleatorizado y controlado en el que se comparó el atezolizumab con la quimioterapia de segunda línea (docetaxel, paclitaxel o vinflunina) en 931 pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que se trataron antes con quimioterapia con derivados del platino.[60] En el diseño del ensayo se especificó que la SG se evaluaría principalmente en pacientes cuyos tumores exhibieran por lo menos el 5 % de células con expresión de PD-L1.
   • La mediana de SG fue de 11,1 meses con atezolizumab versus 10,6 meses con quimioterapia en pacientes con un mínimo del 5 % de células tumorales que expresaban PD-L1 (P = 0,41).[60][Nivel de evidencia A1]
   • Las tasas de respuesta también fueron similares: el 23 % con atezolizumab y el 22 % con quimioterapia.
   • Los pacientes que recibieron atezolizumab presentaron una tasa más baja de toxicidad de grado alto (20 vs. 43 %) y una tasa más baja de abandono del tratamiento por efectos adversos (7 vs. 18 %).
2. En un ensayo multicéntrico de un solo grupo (NCT0108652) se incluyeron 315 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado inoperable o metastásico que no eran aptos para recibir cisplatino o que se habían tratado antes con quimioterapia con derivados del platino. Los pacientes recibieron atezolizumab (1200 mg IV cada 21 días). Se notificaron los siguientes resultados:[56][Nivel de evidencia C2]
   • La tasa de respuesta general fue del 15 %.
   • Tras una mediana de seguimiento de 11,7 meses, 38 de 45 participantes (84 %) tuvieron una respuesta continua.
   • Se obtuvo una tasa de respuesta del 27 % en aquellos con expresión de PD-L1 de por lo menos el 5 %, del 10 % en aquellos con expresión de PD-L1 del 1 al 5 %, y del 8 % en aquellos con expresión de PD-L1 menor del 1 %.
   • Se notificaron efectos adversos de grados 3 y 4 en el 16 % de los pacientes, y efectos adversos de grado alto relacionados con el sistema inmunitario en el 5 % de los pacientes.
3. De modo similar, en un estudio (NCT02108652) de 123 pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado metastásico sin tratamiento previo que no eran aptos para recibir cisplatino, y que se trataron con atezolizumab, se notificó una tasa de respuesta objetiva del 23 % y respuesta completa en el 9 % de los pacientes en el momento de una mediana de seguimiento de 17,2 meses.[57][Nivel de evidencia C2]
   • De las 27 respuestas, 19 estaban en curso cuando se analizaron los datos. La mediana de SG fue de 15,9 meses.
   • Se notificaron efectos adversos de grado alto en el 16 % de los pacientes; se interrumpió el tratamiento en el 8 % de los pacientes por efectos adversos y hubo una muerte relacionada con el tratamiento.

Nivolumab

El nivolumab es un anticuerpo completamente humano tipo inmunoglobulina G4 que actúa como inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 y bloquea la interacción entre PD-L1 y PD-L2 con PD-1. Debido a la carencia de publicaciones de ensayos controlados, no se dispone de datos que demuestren que el consumo de nivolumab prolongue la supervivencia o mejore la calidad de vida.

Evidencia (nivolumab):

1. En un ensayo multicéntrico (NCT01928394) se incluyeron 86 pacientes de carcinoma urotelial metastásico cuya enfermedad progresó después de recibir quimioterapia con derivados del platino. Los pacientes recibieron nivolumab (3 mg/kg IV cada 2 semanas).[55][Nivel de evidencia B4]
   • Tras un seguimiento mínimo de 9 meses y una mediana de seguimiento de 15 meses, el 24 % de los pacientes tuvo una respuesta objetiva y el 22 % presentó efectos adversos de grado 3 o 4.
   • Entre los efectos adversos más frecuentes se observaron concentraciones altas de lipasa o amilasa, fatiga, exantema, disnea, linfopenia y neutropenia.
2. En otro estudio multicéntrico (NCT02387996) de 270 pacientes de carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado con progresión después del tratamiento con quimioterapia con derivados del platino, se notificó una tasa de respuesta objetiva de 20 %.[54][Nivel de evidencia B4]
   • Al evaluar la expresión de PD-L1, la tasa de respuesta objetiva fue del 28 % en aquellos con una expresión de PD-L1 del 5 % o más; el 24 % en aquellos con una expresión de PD-L1 del 1 % o más; y el 16 % en aquellos con una expresión de PD-L1 de menos del 1 %.
   • Se notificaron efectos adversos de grado 3 y 4 en el 18 % de los pacientes.
   • Hubo 3 muertes relacionadas con el tratamiento.

Avelumab

El avelumab es un anticuerpo monoclonal anti–PD-L1 que exhibió actividad contra el carcinoma urotelial. En un ensayo controlado aleatorizado, se informó un beneficio de la SG con el avelumab de mantenimiento cuando se administró después de la quimioterapia con derivados del platino en pacientes cuyo cáncer no progresó durante la quimioterapia.

Evidencia (avelumab):

1. En un estudio de fase III (NCT02603432), se evaluó el avelumab de mantenimiento (10 mg/kg IV cada 14 días) en pacientes con carcinoma urotelial metastásico que no progresó durante el tratamiento con quimioterapia de primera línea con gemcitabina combinada con cisplatino o carboplatino. Después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, 700 pacientes se asignaron al azar a recibir los mejores cuidados médicos de apoyo (grupo de control) o los mejores cuidados médicos de apoyo y avelumab de mantenimiento(grupo de avelumab).[61][Nivel de evidencia A1]
   • La tasa de SG a 1 año fue del 71,3 % en el grupo de avelumab en comparación con el 58,4 % en el grupo de control (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,56–0,86).
   • El beneficio en la SG se limitó a los pacientes cuyos tumores eran positivos para PD-L1. La SG de los pacientes con tumores negativos para PD-L1 no fue significativamente diferente entre los dos grupos.
   • Los pacientes con tumores positivos para PD-L1, tuvieron una tasa de SG a 1 año del 79,1 % en el grupo de avelumab y del 60,4 % en el grupo de control (CRI, 0,56; IC 95 %, 0,40–0,79).
   • En la población general del estudio, la mediana de la SSP fue de 3,7 meses en los pacientes del grupo de avelumab y de 2,0 meses en los pacientes del grupo de control (CRI, 0,62; IC 95 %, 0,52–0,75). En los pacientes con tumores positivos para PD-L1, la mediana de la SSP fue de 5,7 meses en el grupo con avelumab y de 2,1 meses en el grupo que recibió solo los mejores cuidados médicos de apoyo (CRI, 0,56; IC 95 %, 0,43–0,73).
   • Se notificaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 47,4 % de los pacientes en el grupo de avelumab y en el 25,2 % de los pacientes en el grupo de control. La mayoría de los eventos adversos con avelumab fueron inmunitarios, el 9 % de los pacientes que recibieron avelumab se trataron con dosis altas de glucocorticoides por estos eventos.
2. En un estudio (NCT01772004) de avelumab (10 mg/kg IV cada 14 días) administrado a 249 pacientes de carcinoma urotelial metastásico que presentaron progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia con derivados del platino, se notificaron los siguientes resultados:[62,63][Nivel de evidencia C3]
   • Entre los 161 pacientes a quienes se les dio seguimiento durante por lo menos 6 meses, la tasa de respuesta general fue del 17 % y la respuesta fue continua en 23 de 28 pacientes que respondieron luego de una mediana de seguimiento de 7,3 meses. La respuesta completa se presentó en el 6 % de los pacientes.
   • La tasa de respuesta general fue del 25,0 % en pacientes que tenían como mínimo el 5 % de las células tumorales con expresión de PD-L1 y el 14,7 % de ellos con menos del 5 % con expresión de PD-L1.
   • La mediana de SSP fue de 6,3 semanas; el 23 % de los pacientes estaban libres de progresión a las 24 semanas.
   • Se notificaron efectos adversos relacionados con el tratamiento en el 66,7 % de los pacientes y el 8,4 % de los pacientes presentaron efectos adversos de grado alto. Hubo 1 muerte por neumonía relacionada con el tratamiento. Se notificaron efectos adversos inmunitarios de grado alto en el 2,4 % de los pacientes.

Durvalumab

El durvalumab es un anticuerpo monoclonal anti–PD-L1 que exhibió actividad contra el carcinoma urotelial. No se han publicado ensayos clínicos controlados ni datos que demuestren que este fármaco prolongue la supervivencia o mejore la calidad de vida.

Evidencia (durvalumab):

1. En un estudio (NCT01693562) se evaluó la eficacia del durvalumab (10 mg/kg IV cada 14 días) en 191 pacientes de carcinoma urotelial metastásico localmente avanzado, cuya enfermedad había progresado mientras se sometían a quimioterapia, no eran aptos o no deseaban ser tratados con quimioterapia.[64][Nivel de evidencia C3]
   • Luego de una mediana de seguimiento de 5,78 meses, la tasa de respuesta general fue del 17,8 %.
   • La tasa de respuesta fue del 27,6% en pacientes con expresión alta de PD-L1 comparada con el 5,1 % en pacientes que presentaban una expresión baja de PD-L1 o no la presentaban.
   • Se notificaron efectos adversos de grado alto en el 6,8 % de los pacientes, incluso el 2,1 % con efectos adversos inmunitarios de grado alto.

Radioterapia de haz externo para la paliación

La radioterapia definitiva con quimioterapia o sin esta, que se evaluó sobre todo para pacientes con enfermedad localmente avanzada (T2–T4), parece tener un potencial curativo mínimo en pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos regionales.

Derivación urinaria o cistectomía para la paliación

La derivación urinaria se puede indicar no solo para la paliación de los síntomas urinarios sino, también, para preservar el funcionamiento renal de quienes son aptos para recibir quimioterapia.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del cáncer de vejiga recidivante

Por lo general, el pronóstico para cualquier paciente con cáncer de vejiga invasivo progresivo o recidivante es precario. El tratamiento de la recidiva depende del tratamiento previo, los sitios de recidiva y las consideraciones individuales del paciente.

Opciones de tratamiento del cáncer de vejiga recidivante

Las opciones de tratamiento del cáncer de vejiga recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia combinada.
2. Inmunoterapia.
3. Terapia dirigida.
4. Cirugía para tumores superficiales nuevos o localizados.
5. Terapia paliativa.
6. Participación en ensayos clínicos.

Quimioterapia combinada

Los pacientes que no recibieron quimioterapia previa por un carcinoma urotelial, se deberían considerar para recibir quimioterapia como se describió más arriba para la enfermedad en estadio IV.

Para los pacientes de carcinoma de células de transición recidivante, la quimioterapia combinada produjo tasas altas de respuesta, con respuestas ocasionales completas.[1,2]

Los regímenes de quimioterapia combinada con base en cisplatino son el estándar de atención para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de vejiga en estadio IV que pueden tolerarlos.[3,4,5,6,7] En el marco de ensayos controlados aleatorizados, los únicos regímenes de quimioterapia que mostraron como resultado una supervivencia más prolongada son MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino), MVAC de dosis densa y CMV (cisplatino, metotrexato y vinblastina).

En un ensayo controlado aleatorizado se comparó GC (gemcitabina y cisplatino) con MVAC; ninguno régimen se relacionó con una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta o la supervivencia. En general, aunque ambos regímenes se consideran equivalentes, no se han comparado en un ensayo de ausencia de inferioridad. Es de destacar que los pacientes con buen estado funcional y enfermedad solo en los ganglios linfáticos tienen una tasa baja pero significativa de lograr una remisión completa duradera con MVAC o GC. En el ensayo grande, aleatorizado y controlado en el que se comparó MVAC con GC, por ejemplo, la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en pacientes con enfermedad solo en los ganglios linfáticos fue de 20,9 %.[8] En un ensayo controlado aleatorizado, se comparó MVAC de dosis densa con MVAC de dosis estándar; MVAC se dosis densa se relacionó con una supervivencia más prolongada.

Los regímenes con cisplatino como sustancia única y aquellos con sustancias múltiples que no incluyen cisplatino nunca lograron mostrar una mejora de la supervivencia en un ensayo controlado aleatorizado. Para los pacientes que no son aptos para someterse a regímenes de quimioterapia de sustancias múltiples que incluyen cisplatino, ningún régimen logró exhibir una prolongación de la supervivencia; sin embargo, se han demostrado respuestas radiológicas mensurables con muchos regímenes.

Estos regímenes incluyen carboplatino más paclitaxel,[9] carboplatino más gemcitabina,[10,11,12] paclitaxel más gemcitabina,[13,14,15] gemcitabina como sustancia única y [16,17] paclitaxel como sustancia única.[18,19,20] Se han estudiado, pero no ampliamente usado, los regímenes con carboplatino, metotrexato y vinblastina; carboplatino, epirrubicina, metotrexato y vinblastina; y paclitaxel, gemcitabina y carboplatino.[21,22,23,24]

Evidencia (quimioterapia combinada):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado en el que se comparó MVAC con cisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina, el régimen MVAC demostró mejorar la tasa de respuesta y prolongar la mediana de supervivencia (48 vs. 36 semanas; P = 0,003).[25]
2. Los resultados de un ensayo aleatorizado en el que se comparó MVAC con cisplatino como sustancia única para el cáncer de vejiga en estadio avanzado también mostraron una ventaja significativa de MVAC, tanto en términos de tasa de respuesta como de mediana de supervivencia (12,5 vs. 8,2 meses; P = 0,002).[26]
3. En un ensayo controlado aleatorizado de varios centros, se comparó CMV con metotrexato más vinblastina sin cisplatino en 214 pacientes. El riesgo relativo de muerte fue de 0,68 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,51–0,90; P = 0,0065) en favor de CMV. La mediana de supervivencia fue de 7 meses con CMV comparada con 4,5 meses con metotrexato más vinblastina.[27]
4. La European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) condujo otro ensayo aleatorizado para estudiar a 263 pacientes de cáncer de vejiga en estadio avanzado y evaluar la eficacia del régimen MVAC con dosis de intensidad alta administrado cada 2 semanas con el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) versus el régimen MVAC clásico administrado cada 4 semanas.[28]
   • Aunque no hubo una diferencia significativa en la SG en el momento de una mediana de seguimiento de 3,2 años (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,80; IC 95 %, 0,60–1,06; P = 0,122), en una actualización de la mediana de seguimiento a los 7,3 años, se notificó que el régimen MVAC con dosis de intensidad alta se relacionó con una mejora de la SG (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,58–0,99; P = 0,042), con una tasa de supervivencia a 5 años del 22 % comparada con el 14 %en los pacientes tratados con el régimen MVAC clásico.
   • El régimen MVAC con dosis de intensidad alta también se relacionó con tasas de respuesta más altas (72 vs. 58 %; P =0,016), mejora de la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (9,5 vs. 8,1 meses; P = 0,017) y disminución de la fiebre neutropénica (10 vs. 26 %; P < 0,001), aunque solo el 19 % de los pacientes tratados con un régimen MVAC clásico alguna vez recibieron G-CSF.[28][Nivel de evidencia A1] Un desequilibrio en los factores pronósticos iniciales (es decir, se encontraron metástasis viscerales en 37 pacientes asignados aleatoriamente al régimen MVAC de dosis alta y 47 pacientes asignados al régimen MVAC clásico) puede explicar, en parte, estos resultados.
5. Gemcitabina más cisplatino.
   • En un ensayo aleatorizado de fase III realizado en múltiples centros en el que se comparó el régimen GC con MVAC en 405 pacientes de cáncer de vejiga en estadio avanzado o metastásico, GC produjo tasas de respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión y SG (CRI, 1,04; IC 95 %, 0,82–1,32; P = 0,75) similares a MVAC; sin embargo, GC exhibió un mejor perfil de toxicidad y se toleró mejor que MVAC.

   Aunque este estudio no se diseñó para mostrar la equivalencia de los dos regímenes, la eficacia similar y la reducción de los efectos tóxicos con GC, este régimen es una alternativa razonable para pacientes que no pueden tolerar el régimen MVAC.[29][Nivel de evidencia A1]

6. Otros regímenes quimioterapéuticos que han mostrado actividad para el cáncer de vejiga metastásico son paclitaxel como sustancia única, gemcitabina como sustancia única, pemetrexed como sustancia única, carboplatino combinado con gemcitabina o paclitaxel, y gemcitabina combinada con paclitaxel. No hay ensayos de fase III que demuestren un beneficio de la quimioterapia de segunda línea para la supervivencia o la calidad de vida.[30,31,32,33,34,35,36,37]

Inmunoterapia

La inmunoterapia se propone como una alternativa de tratamiento para los pacientes de cáncer de vejiga recidivante. En los ensayos clínicos, los inhibidores de puntos de control inmunitario que exhiben actividad contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) tuvieron efecto contra el carcinoma urotelial de pacientes tratados antes con quimioterapia con derivados del cisplatino o que no eran aptos para recibirla.[38,39,40,41,42] Actualmente hay cuatro fármacos aprobados; sin embargo, el pembrolizumab es el fármaco que tiene el mayor nivel de evidencia científica y los mejores datos de supervivencia.

Pembrolizumab

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al PD-1. En pacientes tratados antes con quimioterapia con derivados del platino, se observó que el pembrolizumab prolongó más la SG que la quimioterapia de segunda línea. Como resultado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el pembrolizumab para pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que pertenecen a una de las tres categorías siguientes:

1. No son aptos para recibir cisplatino y tienen tumores que expresan PD-L1 (puntaje positivo combinado [CPS] de por lo menos el 10 %).
2. No son aptos para recibir cisplatino y carboplatino.
3. Exhiben progresión de la enfermedad después de recibir quimioterapia con derivados del platino.

Es importante señalar que, en 2018, la FDA emitió una alerta para informar que los datos preliminares de dos ensayos en curso exhibieron una supervivencia más breve en los ensayos de primera línea que compararon el tratamiento con pembrolizumab o atezolizumab con el tratamiento con base en cisplatino o carboplatino. Como resultado, se enmendaron las fichas técnicas para restringir el uso de ambos fármacos para las tres categorías de pacientes descritas más arriba.

Evidencia (pembrolizumab):

1. En un ensayo internacional de fase III, sin anonimato, aleatorizado y controlado (NCT02256436) de pembrolizumab (200 mg intravenosos [IV] cada 21 días) versus quimioterapia de segunda línea (paclitaxel, docetaxel o vinflunina, a elección del investigador) para pacientes cuya enfermedad progresó después del tratamiento con quimioterapia a base de derivados del platino, la mediana de SG fue más larga con pembrolizumab (10,3 meses vs. 7,4 meses; CRI, 0,73; IC 95 %, 0,59–0,91).[43]
   • En pacientes con un CPS de PD-L1 de por lo menos el 10 %, la mediana de SG fue de 8,0 meses con pembrolizumab comparada con 5,2 meses de quimioterapia (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,37–0,88).
   • La tasa de SSP a los 12 meses fue del 16,8 % (IC 95 %, 12,3–22,0 %) en el grupo de pembrolizumab y del 6,2 % (IC 95 %, 3,3–10,2 %) en el grupo de quimioterapia.
   • La tasa de respuesta objetiva fue del 21,1 % en el grupo de pembrolizumab y del 11,4 % en el grupo de quimioterapia. Entre quienes respondieron, la mediana de duración de la respuesta superó los 18 meses con pembrolizumab comparada con una respuesta de 4,3 meses con quimioterapia.
   • El pembrolizumab se relacionó con una tasa más baja de efectos adversos relacionados con el tratamiento que la quimioterapia (60,9 vs. 90,2 %) y una tasa más baja de efectos adversos de grado alto (15,0 vs. 49,4 %). Los efectos adversos más comunes con pembrolizumab fueron prurito, fatiga, náuseas, diarrea y disminución del apetito.[43][Nivel de evidencia A1]
2. En un ensayo de fase II (NCT02335424) de pembrolizumab con un solo grupo de 370 pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que nunca se trataron y no eran aptos para recibir cisplatino, la tasa de respuesta general fue del 29 %. En pacientes con un CPS de PD-L1 de por lo menos el 10 %, la tasa de respuesta general fue del 51 %.[44]
   • La mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado. De las respuestas, el 82 % duraron por lo menos 6 meses.
   • Diez por ciento de los pacientes sufrieron un efecto adverso grave y 1 paciente murió como consecuencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos de grado alto más comunes fueron fatiga (2 %), aumento de la fosfatasa alcalina (1 %), colitis (1 %) y debilidad muscular (1 %).[44][Nivel de evidencia C3]

Atezolizumab

El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la PD-L1 e impide que esta se fije a sus receptores PD-1 o B7-1. Se ha notificado en ensayos clínicos que el atezolizumab es eficaz contra el carcinoma urotelial, pero no se observó prolongación de la SG o mejoría de la calidad de vida. En el único ensayo controlado aleatorizado en el que se probó el atezolizumab, no se notificó una diferencia significativa de SG en comparación con la quimioterapia de segunda línea.

La FDA aprobó el atezolizumab para pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que pertenecen a una de las tres categorías siguientes:

1. No son aptos para recibir cisplatino y tienen tumores que expresan PD-L1 (por lo menos el 5 % del área tumoral cubierto por células inmunitarias que se infiltran en el tumor y se tiñen con PD-L1).
2. No son aptos para recibir cisplatino y carboplatino.
3. Exhiben progresión de la enfermedad después de recibir quimioterapia con derivados del platino.

Es importante señalar que, en 2018, la FDA emitió una alerta para informar que los datos preliminares de dos ensayos en curso exhibieron una supervivencia más breve en los ensayos de primera línea que compararon el tratamiento con pembrolizumab o atezolizumab con el tratamiento con base en cisplatino o carboplatino. Como resultado, se enmendaron las fichas técnicas para restringir el uso de ambos fármacos para las tres categorías de pacientes descritas más arriba.

Evidencia (atezolizumab):

1. El ensayo IMvigor211 (NCT02302807) es un ensayo aleatorizado y controlado en el que se comparó el atezolizumab con la quimioterapia de segunda línea (docetaxel, paclitaxel o vinflunina) en 931 pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que se trataron antes con quimioterapia con derivados del platino.[45] En el diseño del ensayo se especificó que la SG se evaluaría principalmente en pacientes cuyos tumores exhibieran por lo menos el 5 % de células con expresión de PD-L1.
   • La mediana de SG fue de 11,1 meses con atezolizumab versus 10,6 meses con quimioterapia en pacientes con un mínimo del 5 % de células tumorales que expresaban PD-L1 (P = 0,41).[45][Nivel de evidencia A1]
   • Las tasas de respuesta también fueron similares: el 23 % con atezolizumab y el 22 % con quimioterapia.
   • Los pacientes que recibieron atezolizumab presentaron una tasa más baja de toxicidad de grado alto (20 vs. 43 %) y una tasa más baja de abandono del tratamiento por efectos adversos (7 vs. 18 %).
2. En un ensayo multicéntrico de un solo grupo (NCT0108652) se incluyeron 315 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado inoperable o metastásico que no eran aptos para recibir cisplatino o que se habían tratado antes con quimioterapia con derivados del platino. Los pacientes recibieron atezolizumab (1200 mg IV cada 21 días). Se notificaron los siguientes resultados:[41][Nivel de evidencia C2]
   • La tasa de respuesta general fue del 15 %.
   • Tras una mediana de seguimiento de 11,7 meses, 38 de 45 participantes (84 %) tuvieron una respuesta continua.
   • Se obtuvo una tasa de respuesta del 27 % en aquellos con expresión de PD-L1 de por lo menos el 5 %, del 10 % en aquellos con expresión de PD-L1 del 1 % al 5 %, y del 8 % en aquellos con expresión de PD-L1 menor del 1 %.
   • Se notificaron efectos adversos de grados 3 y 4 en el 16 % de los pacientes, y efectos adversos de grado alto relacionados con el sistema inmunitario en el 5 % de los pacientes.
3. De forma similar, en un estudio (NCT02108652) de 123 pacientes de carcinoma urotelial localmente avanzado metastásico sin tratamiento previo que no eran aptos para recibir cisplatino, y que se trataron con atezolizumab, se notificó una tasa de respuesta objetiva del 23 % y respuesta completa en el 9 % de los pacientes en el momento de la mediana de seguimiento de 17,2 meses.[42][Nivel de evidencia C2]
   • De las 27 respuestas, 19 estaban en curso cuando se analizaron los datos. La mediana de SG fue de 15,9 meses.
   • Se notificaron efectos adversos de grado alto en el 16 % de los pacientes; se interrumpió el tratamiento en el 8 % de los pacientes por efectos adversos y hubo una muerte relacionada con el tratamiento.

Nivolumab

El nivolumab es un anticuerpo completamente humano de tipo inmunoglobulina G4 que se une al inhibidor de punto de control inmunitario PD-1 y bloquea la interacción entre PD-L1 y PD-L2 con PD-1. Debido a la carencia de publicaciones de ensayos controlados, no se dispone de datos que demuestren que el consumo de nivolumab prolongue la supervivencia o mejore la calidad de vida.

Evidencia (nivolumab):

1. En un ensayo multicéntrico (NCT01928394) se incluyeron 86 pacientes de carcinoma urotelial metastásico cuya enfermedad progresó después de recibir quimioterapia con derivados del platino. Los pacientes recibieron nivolumab (3 mg/kg IV cada 2 semanas).[40][Nivel de evidencia B4]
   • Tras un seguimiento mínimo de 9 meses y una mediana de seguimiento de 15 meses, el 24 % de los pacientes tuvo una respuesta objetiva y el 22 % presentó efectos adversos de grado 3 o 4.
   • Entre los efectos adversos más frecuentes se observaron concentraciones altas de lipasa o amilasa, fatiga, exantema, disnea, linfopenia y neutropenia.
2. En otro estudio multicéntrico (NCT02387996) de 270 pacientes de carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado con progresión después del tratamiento con quimioterapia con derivados del platino, se notificó una tasa de respuesta objetiva de 20 %.[39][Nivel de evidencia B4]
   • Al evaluar la expresión de PD-L1, la tasa de respuesta objetiva fue del 28 % en aquellos con una expresión de PD-L1 del 5 % o más; el 24 % en aquellos con una expresión de PD-L1 del 1 % o más; y el 16 % en aquellos con una expresión de PD-L1 de menos del 1 %.
   • Se notificaron efectos adversos de grado 3 y 4 en el 18 % de los pacientes.
   • Hubo 3 muertes relacionadas con el tratamiento.

Avelumab

El avelumab es un anticuerpo monoclonal anti–PD-L1 que exhibió actividad contra el carcinoma urotelial. En un ensayo controlado aleatorizado, se informó un beneficio de la SG con el avelumab de mantenimiento cuando se administró después de la quimioterapia con derivados del platino en pacientes cuyo cáncer no progresó durante la quimioterapia.

Evidencia (avelumab):

1. En un estudio de fase III (NCT02603432) se evaluó el avelumab de mantenimiento (10 mg/kg IV cada 14 días) en pacientes con carcinoma urotelial metastásico que no progresó durante el tratamiento con quimioterapia de primera línea con gemcitabina combinada con cisplatino o carboplatino. Después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, 700 pacientes se asignaron al azar a recibir los mejores cuidados médicos de apoyo (grupo de control) o los mejores cuidados médicos de apoyo y avelumab de mantenimiento (grupo de avelumab).[46][Nivel de evidencia A1]
   • La tasa de SG a 1 año fue del 71,3 % en el grupo de avelumab en comparación con el 58,4 % en el grupo de control (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,56–0,86).
   • El beneficio en la SG se limitó a los pacientes cuyos tumores eran positivos para PD-L1. La SG de los pacientes con tumores negativos para PD-L1 no fue significativamente diferente entre los dos grupos.
   • Los pacientes con tumores positivos para PD-L1, tuvieron una tasa de SG a 1 año del 79,1 % en el grupo de avelumab y del 60,4 % en el grupo de control (CRI, 0,56; IC 95 %, 0,40–0,79).
   • En la población general del estudio, la mediana de la SSP fue de 3,7 meses en los pacientes del grupo de avelumab y de 2,0 meses en los pacientes del grupo de control (CRI, 0,62; IC 95 %, 0,52–0,75). En los pacientes con tumores positivos para PD-L1, la mediana de la SSP fue de 5,7 meses en el grupo con avelumab y de 2,1 meses en el grupo que recibió solo los mejores cuidados médicos de apoyo (CRI, 0,56; IC 95 %, 0,43–0,73).
   • Se notificaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 47,4 % de los pacientes en el grupo de avelumab y en el 25,2 % de los pacientes en el grupo de control. La mayoría de los eventos adversos con avelumab fueron inmunitarios, el 9 % de los pacientes que recibieron avelumab se trataron con dosis altas de glucocorticoides por estos eventos.
2. En un estudio (NCT01772004) de avelumab (10 mg/kg IV cada 14 días) administrado a 249 pacientes de carcinoma urotelial metastásico que presentaron progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia con derivados del platino), se notificaron los siguientes resultados:.[47,48][Nivel de evidencia C3]
   • Entre los 161 pacientes a quienes se les dio seguimiento durante por lo menos 6 meses, la tasa de respuesta general fue del 17 % y la respuesta fue continua en 23 de 28 pacientes que respondieron luego de una mediana de seguimiento de 7,3 meses. La respuesta completa se presentó en el 6 % de los pacientes.
   • La tasa de respuesta general fue del 25,0 % en pacientes que tenían como mínimo el 5 % de las células tumorales con expresión de PD-L1 y el 14,7 % de ellos con menos del 5 % con expresión de PD-L1.
   • La mediana de SSP fue de 6,3 semanas; el 23 % de los pacientes estaban libres de progresión a las 24 semanas.
   • Se notificaron efectos adversos relacionados con el tratamiento en el 66,7 % de los pacientes y el 8,4 % de los pacientes presentaron efectos adversos de grado alto. Hubo 1 muerte por neumonía relacionada con el tratamiento. Se notificaron efectos adversos inmunitarios de grado alto en el 2,4 % de los pacientes.

Durvalumab

El durvalumab es un anticuerpo monoclonal anti–PD-L1 que exhibió actividad contra el carcinoma urotelial. No se han publicado ensayos clínicos controlados ni datos que demuestren que este fármaco prolongue la supervivencia o mejore la calidad de vida.

Evidencia (durvalumab):

1. En un estudio (NCT01693562) se evaluó la eficacia del durvalumab (10 mg/kg IV cada 14 días) en 191 pacientes de carcinoma urotelial metastásico localmente avanzado, cuya enfermedad había progresado mientras se sometían a quimioterapia, no eran aptos o no deseaban ser tratados con quimioterapia.[49][Nivel de evidencia C3]
   • Luego de una mediana de seguimiento de 5,78 meses, la tasa de respuesta general fue del 17,8 %.
   • La tasa de respuesta fue del 27,6 % en pacientes con expresión alta de PD-L1 comparada con el 5,1 % en pacientes que presentaba una expresión baja de PD-L1 o no la presentaban.
   • Se notificaron efectos adversos de grado alto en el 6,8 % de los pacientes, incluso el 2,1 % con efectos adversos inmunitarios de grado alto.

Terapia dirigida

Ramucirumab

El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G1 que bloquea el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2). La FDA aprobó su uso en pacientes con carcinoma gástrico y adenocarcinoma de unión gastroesofágica, pero no en pacientes con cáncer de vejiga.

Evidencia (ramucirumab):

1. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble, aleatorizado y controlado de fase III, se comparó la quimioterapia de docetaxel y ramucirumab con docetaxel y placebo, en 530 pacientes con carcinoma urotelial metastásico que progresó después del tratamiento de quimioterapia con derivados del platino. De estos pacientes, 45 (8,5 %) habían recibido tratamiento previo con inmunoterapia.[50][Nivel de evidencia B1]
   • No hubo diferencia significativa en la SG de ambos grupos.
   • La mediana de la SSP fue de 1,3 meses (39 días) más larga en el grupo de ramucirumab en comparación con el grupo de placebo (4,1 meses vs. 2,8 meses; CRI, 0,696; IC 95 %, 0,573–0,845, P = 0,0002).
   • La tasa de respuesta general fue del 26 % en el grupo de ramucirumab y del 14 % en el grupo de placebo.
   • Se interrumpió el tratamiento debido a los eventos adversos en el 19 % de los pacientes que recibieron docetaxel con ramucirumab y en el 8 % de los pacientes que recibieron docetaxel con placebo.
   • Se notificaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 48 % de los pacientes en el grupo de ramucirumab y en el 41 % de los pacientes en el grupo de placebo. Los eventos adversos incluyeron neutropenia febril, epistaxis, hipertensión, hematuria y proteinuria. Ocurrió sepsis en el 2 % de los pacientes que recibieron ramucirumab y en ninguno de los pacientes que recibió placebo.

Enfortumab vedotina

Enfortumab vedotina es un tipo de medicamento para la terapia dirigida que se llama conjugado anticuerpo-fármaco. Los conjugados anticuerpo-fármaco contienen un anticuerpo monoclonal ligado químicamente a un medicamento. La parte de anticuerpo monoclonal en la enfortumab vedotina se enlaza a una proteína llamada nectina-4, que se encuentra sobre la superficie de la mayoría de las células cancerosas de la vejiga. El anticuerpo se liga químicamente a la monometilauristatina E, o MMAE, un tipo de fármaco de quimioterapia llamado inhibidor de microtúbulos. Una vez que las células absorben el conjugado, el medicamento les impide multiplicarse y provoca su muerte.

La FDA aprobó enfortumab vedotina para administrar a pacientes de carcinoma urotelial metastásico que progresó después de tratarse con quimioterapia con derivados del platino de primera línea y con terapia de segunda línea con un inhibidor de punto de control inmunitario. La aprobación se fundamentó en un ensayo de un solo grupo de 125 pacientes de carcinoma urotelial metastásico.[51]

Evidencia (enfortumab vedotina):

1. En un ensayo de un solo grupo, se trató con enfortumab vedotina a 125 pacientes de carcinoma urotelial metastásico.[51]
   • Se logró una tasa de respuesta general del 44 % y una tasa de respuesta completa del 12 %.
   • La mediana de duración de la respuesta fue de 7,6 meses.
   • Los episodios adversos incluyeron fatiga (50 %), neuropatía periférica (50 %), alopecia (49 %), exantema (48 %), disminución del apetito (44 %) y disgeusia (40 %).

Debido a que no hubo un grupo de control, en este estudio no se pudieron demostrar mejoras de la SG o la calidad de vida. Está en marcha un ensayo de seguimiento de fase III para evaluar los beneficios de esta medicación.

Erdafitinib

Erdafitinib (JNJ-42756493) es un potente inhibidor de tirosina–cinasas de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1–4. La FDA aprobó el erdafitinib para pacientes de carcinoma urotelial que tienen una mutación en 1 de los 4 genes del factor de crecimiento de fibroblastos y cuya enfermedad progresó después de recibir quimioterapia.

Alrededor del 20 % de los carcinomas uroteliales metastásicos de vejiga tienen mutaciones en FGFR, así como el 35 % de los carcinomas uroteliales de los uréteres y la pelvis renal.

Evidencia (erdafitinib):

1. En un estudio de fase II se incluyó a pacientes de carcinoma urotelial metastásico cuya enfermedad había progresado durante la quimioterapia sistémica o después de esta.[52] Para ser aptos para el estudio, era necesario que los pacientes tuvieran tumores con mutaciones en FGFR3 o una fusión génica FGFR2::FGFR3. El ensayo se diseñó en un principio como un ensayo aleatorizado de fase II para comparar el tratamiento continuo con el intermitente; sin embargo, luego de un análisis de toxicidad, el ensayo se convirtió en un estudio de un solo grupo sometido a tratamiento continuo con aumento de la dosis. El análisis publicado se enfoca en esta última fase del estudio, llamado "grupo de régimen seleccionado". El grupo de régimen seleccionado incluyó a 99 pacientes: 74 con una mutación FGFR3 y 25 con una fusión génica FGFR2::FGFR3.
   • La tasa de respuesta evaluada mediante una revisión radiológica independiente fue del 34 %.
   • La tasa de respuesta fue más alta en los pacientes con mutaciones FGFR3 que en aquellos con fusiones génicas FGFR2::FGFR3.
   • Los episodios adversos de grado 3 que afectaron por lo menos al 10 % de los pacientes incluyeron estomatitis e hiponatremia. Los episodios adversos más comunes de cualquier grado fueron hiponatremia (77 %), estomatitis (58 %), diarrea (51 %), xerostomía (46 %), disminución del apetito (38 %) y disgeusia (37 %).

Cirugía para tumores superficiales nuevos o localizados

El tratamiento de tumores superficiales nuevos o localmente invasivos que se presentan en el entorno de una terapia conservadora previa para una neoplasia de vejiga superficial se trató en el estadio I de este sumario.

Terapia paliativa

Se deberá considerar la terapia paliativa para pacientes con tumores sintomáticos.

Participación en ensayos clínicos

La enfermedad recidivante o progresiva en sitios distantes o que se presenta después de la terapia local definitiva tiene un pronóstico muy adverso y los pacientes deben considerar la participación en ensayos clínicos toda vez que sea posible.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al.: Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 64 (12): 2448-58, 1989.
2. Harker WG, Meyers FJ, Freiha FS, et al.: Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): an effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract. A Northern California Oncology Group study. J Clin Oncol 3 (11): 1463-70, 1985.
3. Kachnic LA, Kaufman DS, Heney NM, et al.: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 15 (3): 1022-9, 1997.
4. Tester W, Porter A, Asbell S, et al.: Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG protocol 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (5): 783-90, 1993.
5. Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C, et al.: Adjuvant chemotherapy of bladder cancer: a preliminary report. J Urol 139 (6): 1207-11, 1988.
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48. Patel MR, Ellerton J, Infante JR, et al.: Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 19 (1): 51-64, 2018.
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Actualizaciones más recientes a este resumen (06 / 14 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el cáncer de vejiga

Se actualizaron las estadísticas con el número estimado de casos nuevos y defunciones para 2024 (se citó la American Cancer Society como referencia 2).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de vejiga

Se añadió Dosificación de fluorouracilo como subsección nueva.

Tratamiento del cáncer de vejiga en estadio IV

Se revisó la lista de opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad T4b (tumor primario), N0 (ganglio linfático regional), M0 (metástasis a distancia).

Se añadió Enfortumab vedotina con pembrolizumab como nueva subsección.

Se añadió Quimioterapia con inmunoterapia como nueva subsección.

Se revisó la lista de opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad con cualquier T, cualquier N, M1.

Se añadió Enfortumab vedotina con pembrolizumab como nueva subsección.

Se añadió Quimioterapia con inmunoterapia como nueva subsección.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

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Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del cáncer de vejiga. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de vejiga son:

• Juskaran S. Chadha, DO (Moffitt Cancer Center)
• Jad Chahoud, MD, MPH (Moffitt Cancer Center)
• Timothy Gilligan, MD (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de vejiga. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/vejiga/pro/tratamiento-vejiga-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-06-14