Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Incidencia

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores raros que producen catecolaminas, con una incidencia anual combinada de 3 casos por millón de personas. El feocromocitoma y el paraganglioma son muy infrecuentes en niños y adolescentes, representan cerca del 20 % de todos los casos en esta población.[1,2]

Referencias:

1. Barontini M, Levin G, Sanso G: Characteristics of pheochromocytoma in a 4- to 20-year-old population. Ann N Y Acad Sci 1073: 30-7, 2006.
2. King KS, Prodanov T, Kantorovich V, et al.: Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations. J Clin Oncol 29 (31): 4137-42, 2011.

Características anatómicas

Los tumores que surgen dentro de la glándula suprarrenal se conocen como feocromocitomas, mientras que los tumores morfológicamente idénticos que surgen en otros sitios se conocen como paragangliomas. Los paragangliomas se subdividen en los siguientes subtipos:[1,2]

• Paragangliomas simpáticos, que surgen de modo predominante en el tronco simpático intraabdominal y suelen producir catecolaminas.
• Paragangliomas parasimpáticos, que se distribuyen a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, el cuello y el mediastino, y, en pocas ocasiones, son funcionantes.

Referencias:

1. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al.: Phaeochromocytoma. Lancet 366 (9486): 665-75, 2005 Aug 20-26.
2. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, et al.: A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 95 (5): 2023-37, 2010.

Caracterización molecular del feocromocitoma y el paraganglioma

En un perfil molecular completo de 173 casos de feocromocitomas y paragangliomas (edad media en el momento del diagnóstico, 47 años) se identificaron 3 subgrupos moleculares bien definidos: los grupos 1A y 1B, relacionados con la pseudohipoxia; el grupo 2, relacionado con la señalización de las cinasas; y el grupo 3, relacionado con la señalización de WNT.[1] Alrededor del 70 % de los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma se asignan a alguno de estos grupos. Cada grupo tiene características clínicas, bioquímicas y de imagen particulares que tal vez ayuden a orientar el tratamiento y el seguimiento de los pacientes.[2,3]

• Grupo 1: estos tumores representan del 25 % al 35 % de los paragangliomas y feocromocitomas, suelen ser extrasuprarrenales y tienden a presentar un fenotipo bioquímico noradrenérgico porque carecen de la enzima feniletanolamina N–metiltransferasa, que convierte la norepinefrina en epinefrina.[3,4] Las mutaciones en este grupo estabilizan HIF-2 α y favorecen la angiogénesis y la progresión tumoral. Los tumores de los pacientes de este grupo se presentan a una edad más temprana, en especial en aquellos pacientes con mutaciones en SDHB (<20 años). Los pacientes con tumores del grupo 1 presentan tumores múltiples y recurrentes con potencial de diseminación metastásica, en particular los pacientes con mutaciones SDHA y SDHB. De 30 niños asintomáticos portadores de una mutación SDHB, 3 (10 %) presentaron, tras una mediana de seguimiento de 5 años, paragangliomas abdominales identificados en las imágenes de vigilancia. Desde el punto de vista clínico, estos pacientes presentan hipertensión prolongada. Es posible subdividir este grupo en los subgrupos 1A y 1B; las características genéticas implicadas en estos grupos se muestran a continuación.[5]
  • Los tumores del grupo 1A presentan mutaciones en los genes relacionados con el ciclo de Krebs SDHA (AF2), SDHB, SDHC, SDHD, FH, MDH2, IDH1, IDH2, GOT2, SLC25A11 y DLST. La mayoría de ellas son mutaciones de la línea germinal y presentan un mayor riesgo metastásico.[5]
  • Los tumores del grupo 1B presentan mutaciones en los genes relacionados con VHL y EPAS1, como EGLN2, EGLN1, VHL, EPAS1 y ACO1. Alrededor del 25 % son mutaciones de la línea germinal.[5]
• Grupo 2: estos tumores suelen surgir en la glándula suprarrenal y tienen un fenotipo bioquímico adrenérgico. Los tumores del grupo 2 afectan a pacientes de edad avanzada; las manifestaciones clínicas alcanzan el punto máximo a los 40 años de edad. Desde el punto de vista clínico, se presentan con un patrón de secreción de catecolaminas intermitente. Este grupo incluye mutaciones en tirosina–cinasas, como RET, NF1, HRAS, TMEM127, MAX y FGFR1.[5]
• Grupo 3: estos tumores presentan mutaciones somáticas de la vía de señalización WNT, que incluyen mutaciones en el gen CSDE1 y fusiones de MAML3. Estas mutaciones se relacionan con un curso clínico agresivo. Los tumores del grupo 3 se ubican sobre todo en la glándula suprarrenal y representan del 5 % al 10 % de todos los feocromocitomas y paragangliomas. Además, presentan un riesgo metastásico intermedio y es posible que segreguen normetanefrina y metanefrinas. Las alteraciones genómicas en este grupo son somáticas.[5]

Cuadro 1. Subgrupos moleculares del feocromocitoma y el paraganglioma

Subgrupo		Mutaciones genéticas relacionadas	Mutaciones germinales o somáticas
Grupo 1:
	Grupo 1A	SDHA,SDHB,SDHC,SDHD,FH,MDH2,IDH1,IDH2,GOT2,SLC25A11yDLST	La mayoría son germinales
	Grupo 1B	EGLN2,EGLN1,VHL,EPAS1yACO1	El 25 % son germinales
Grupo 2		RET,NF1,HRAS,TMEM127,MAXyFGFR1	El 20 % son germinales
Grupo 3		CSDE1yMAML3	Todas son somáticas

Referencias:

1. Fishbein L, Leshchiner I, Walter V, et al.: Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Cancer Cell 31 (2): 181-193, 2017.
2. Nölting S, Bechmann N, Taieb D, et al.: Personalized Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Endocr Rev 43 (2): 199-239, 2022.
3. Crona J, Taïeb D, Pacak K: New Perspectives on Pheochromocytoma and Paraganglioma: Toward a Molecular Classification. Endocr Rev 38 (6): 489-515, 2017.
4. Nölting S, Ullrich M, Pietzsch J, et al.: Current Management of Pheochromocytoma/Paraganglioma: A Guide for the Practicing Clinician in the Era of Precision Medicine. Cancers (Basel) 11 (10): , 2019.
5. Alrezk R, Suarez A, Tena I, et al.: Update of Pheochromocytoma Syndromes: Genetics, Biochemical Evaluation, and Imaging. Front Endocrinol (Lausanne) 9: 515, 2018.

Factores genéticos y síndromes asociados con el feocromocitoma y el paraganglioma

Se calcula que hasta el 30 % de todos los casos de feocromocitomas y paragangliomas son familiares, y se han descrito muchos genes de susceptibilidad (consultar el Cuadro 2). La mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial en la mayoría de los síndromes familiares es de 30 a 35 años; y hasta el 50 % de los pacientes ya tienen la enfermedad a los 26 años.[1,2,3,4]

Cuadro 2. Características del paraganglioma y el feocromocitoma asociado con genes de susceptibilidad^a

Mutación de la línea germinal	Síndrome	Proporción de todos los PGL y FCC (%)	Mediana de edad en el momento de la presentación inicial (años)	Penetrancia de PGL y FCC (%)
FCC = feocromocitoma; NEM1 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; NF1 = neurofibromatosis de tipo 1; PGL = paraganglioma; VHL = Von Hippel-Lindau.
a Adaptado de Welander et al.[1]
RET	NEM2	5,3	35,6	50
VHL	VHL	9,0	28,6	10–26
NF1	NF1	2,9	41,6	0,1–5,7
SDHD	PGL1	7,1	35,0	86
SDHAF2	PGL2	<1	32,2	100
SDHC	PGL3	<1	42,7	Desconocido
SDHB	PGL4	5,5	32,7	77
SDHA	-	<3	40,0	Desconocido
KIF1B	-	<1	46,0	Desconocido
EGLN1	-	<1	43,0	Desconocido
TMEM127	-	<2	42,8	Desconocido
MAX[4]	-	<2	34	Desconocido
Desconocido	Tríada de Carney	<1	27,5	-
SDHB, C, D	Carney-Stratakis	<1	33	Desconocido
MEN1	NEM1	<1	30,5	Desconocido
Sin mutación	Enfermedad esporádica	70	48,3	-

Los factores genéticos y los síndromes asociados con un aumento de riesgo de feocromocitoma y paraganglioma son los siguientes:

1. Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL): el feocromocitoma y el paraganglioma se presentan en un 10 % a un 20 % de los pacientes con enfermedad de VHL. Para obtener más información, consultar Enfermedad de Von Hippel-Lindau.
2. Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2): las mutaciones en un codón específico del gen RET se relacionan con un 50 % de riesgo de formación de feocromocitoma en los síndromes de NEM2A y de NEM2B. Las mutaciones somáticas en RET también se encuentran en los feocromocitomas y paragangliomas esporádicos.
3. Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1): el feocromocitoma y paraganglioma son infrecuentes en pacientes con NF1 y, por lo general, se manifiestan con características similares a los tumores esporádicos, con una media de edad de inicio relativamente avanzada y una frecuencia muy baja en la niñez.
4. Síndromes de feocromocitoma y paraganglioma familiares: estos síndromes, por lo común, se producen por variantes patógenas en SDHA, SDHB, SDHC y SDHD que se heredan de manera autosómica dominante. Las variantes patógenas en SDHB son las más comunes, seguidas por las de SDHD, SDHC y SDHA. Otros genes involucrados en este síndrome son SDHAF2, TMEM127, FH y MAX.

   En los pacientes con mutaciones en SDHB y SDHC, los tumores surgen sobre todo en sitios extrasuprarrenales, mientras que en los pacientes con mutaciones en SDHD, los tumores se encuentran sobre todo en el área de la cabeza y el cuello. Las mutaciones en SDHA se vinculan con los paragangliomas simpáticos y parasimpáticos. Para obtener más información, consultar el Cuadro 2.

   Para obtener más información en inglés, consultar la sección Familial Pheochromocytoma and Paraganglioma Syndrome en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.

5. Otros síndromes:
   • Síndrome de la tríada de Carney: esta afección incluye 3 tumores: paraganglioma, tumor de estroma gastrointestinal (TEGI) y condromas pulmonares. También se describieron feocromocitomas y otras lesiones, como los leiomiomas de esófago y los adenomas de corteza suprarrenal. El síndrome afecta sobre todo a mujeres jóvenes, con una media de edad de 21 años en el momento del cuadro clínico inicial. Casi la mitad de los pacientes presentan un paraganglioma o feocromocitoma, aunque se encuentran lesiones múltiples en cerca del 20 % de los casos. Alrededor del 20 % de los pacientes presentan los 3 tipos de tumor, el resto presentan 2 de 3; los más comunes son los TEGI y los condromas pulmonares. Esta tríada no parece ser familiar; no obstante, casi el 10 % de los pacientes tienen variantes de la línea germinal en los genes SDHA, SDHB o SDHC.[5,6]
   • Síndrome de Carney-Stratakis (también conocida como síndrome de la díada de Carney): afección que incluye el paraganglioma y el TEGI, pero no los condromas pulmonares. Se hereda de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta. Es igual de frecuente en mujeres y hombres, con una edad promedio de 23 años en el momento del cuadro clínico inicial. Se encontró que la mayoría de pacientes con este síndrome portaban mutaciones de la línea germinal en los genes SDHB, SDHC o SDHD.[6] Para obtener más información en inglés, consultar Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
   • Síndrome de Pacak-Zhuang: este síndrome es el resultado de mutaciones somáticas de ganancia de función en la proteína del factor inducible por hipoxia 2 α (HIF-2 α), que está codificada por el gen EPAS1. Este síndrome se caracteriza por policitemia congénita, múltiples paragangliomas y somatostatinomas duodenales.[7] Un paciente con síndrome de Pacak-Zhuang recibió tratamiento con belzutifan, un potente y selectivo inhibidor de molécula pequeña de la proteína HIF-2 α. Este tratamiento produjo una respuesta tumoral rápida y sostenida, junto con la resolución de la hipertensión, las cefaleas y la policitemia de larga duración.[8]

Referencias:

1. Welander J, Söderkvist P, Gimm O: Genetics and clinical characteristics of hereditary pheochromocytomas and paragangliomas. Endocr Relat Cancer 18 (6): R253-76, 2011.
2. Timmers HJ, Gimenez-Roqueplo AP, Mannelli M, et al.: Clinical aspects of SDHx-related pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 16 (2): 391-400, 2009.
3. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, et al.: Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat 31 (1): 41-51, 2010.
4. Burnichon N, Cascón A, Schiavi F, et al.: MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Cancer Res 18 (10): 2828-37, 2012.
5. Boikos SA, Xekouki P, Fumagalli E, et al.: Carney triad can be (rarely) associated with germline succinate dehydrogenase defects. Eur J Hum Genet 24 (4): 569-73, 2016.
6. Stratakis CA, Carney JA: The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications. J Intern Med 266 (1): 43-52, 2009.
7. Abdallah A, Pappo A, Reiss U, et al.: Clinical manifestations of Pacak-Zhuang syndrome in a male pediatric patient. Pediatr Blood Cancer 67 (4): e28096, 2020.
8. Kamihara J, Hamilton KV, Pollard JA, et al.: Belzutifan, a Potent HIF2α Inhibitor, in the Pacak-Zhuang Syndrome. N Engl J Med 385 (22): 2059-2065, 2021.

Correlación entre las características clínicas y moleculares

En los estudios de mutaciones de la línea germinal en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma se demuestra que ellos tienen una prevalencia más alta (70 a 80 %) de mutaciones de la línea germinal y se describieron las siguientes características en este grupo de neoplasias:

1. En un estudio de 49 pacientes menores de 20 años con paraganglioma o feocromocitoma, 39 (79 %) presentaron una mutación de la línea germinal subyacente que comprometía los genes SDHB (n = 27; 55 %), SDHD (n = 4; 8 %), VHL (n = 6; 12 %) o NF1 (n = 2; 4 %).[1] La incidencia y el tipo de mutación se correlacionaron con el sitio y la extensión de la enfermedad.
   • Las tasas de mutaciones de la línea germinal en pacientes con enfermedad no metastásica fueron más bajas que las observadas en pacientes con indicios de metástasis (64 % vs. 87,5 %).
   • Entre los pacientes con enfermedad metastásica, la incidencia de mutaciones en SDHB fue muy alta (72 %) y la mayoría presentaron enfermedad en el retroperitoneo durante el cuadro clínico inicial. De los pacientes, 5 murieron a causa de la enfermedad.
   • Todos los pacientes con mutaciones en SDHD tenían tumores primarios de cabeza y cuello.
2. En otro estudio, la incidencia de mutaciones de la línea germinal que comprometían los genes RET, VHL, SDHD y SDHB en pacientes con paraganglioma no sindrómico fue del 70 % en los pacientes menores de 10 años y del 51 % en aquellos de 10 a 20 años.[2] En contraste, solo el 16 % de los pacientes mayores de 20 años tenían una mutación identificable.

   Es importante notar que estos dos estudios no incluyeron exámenes de detección sistemática de otros genes identificados de manera reciente en los síndromes de paraganglioma y feocromocitoma, como KIF1B, EGLN1, TMEM127, SDHA y MAX (consultar el Cuadro 2).

3. En un estudio retrospectivo de 55 pacientes menores de 21 años que se remitieron al Instituto Nacional del Cáncer, el 80 % de los pacientes tenía una mutación de la línea germinal.[3]
   • Se encontró que la mayoría de los pacientes tenía una mutación en VHL (38 %) o en SDHB (25 %). De los pacientes, 67 % tenía feocromocitoma (37 de 55), que era bilateral en 51 % de ellos (19 de 37).
   • La mayoría de los pacientes con feocromocitomas bilaterales tenían mutaciones en VHL (79 %).
4. De manera similar, en un estudio de 88 niños con feocromocitoma y paraganglioma identificados en el registro German Pediatric Oncology Hematology–Malignant Endocrine Tumor, se observó lo siguiente:[4]
   • En los exámenes de detección de variantes patógenas de 66 pacientes se determinó que el 96 % de las mutaciones estaban confinadas al grupo de pseudohipoxia (el 66 % afectaba los genes VHL y EPAS1, y el 33 % afectaba los genes SDHB y SDHD).
   • En este análisis, la extensión de la resección fue un factor pronóstico importante para la supervivencia sin enfermedad.
5. En un análisis retrospectivo del European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry, se identificaron 177 pacientes con tumores paraganglionares diagnosticados antes de los 18 años.[5][Nivel de evidencia C1]
   • De los pacientes inscritos, el 80 % presentaron mutaciones de la línea germinal (49 % en VHL, 15 % en SDHB, 10 % en SDHD, 4 % en NF1 y 1 paciente tenía una mutación en cada uno de los siguientes genes, RET, SDHA y SDHC).
   • Se presentó un segundo tumor primario paraganglionar en el 38 % de los pacientes; la frecuencia de estos tumores aumentó con el tiempo hasta llegar al 50 % a los 30 años de la presentación inicial.
   • La prevalencia de segundos tumores fue más alta en los pacientes con enfermedad hereditaria. Se presentaron tumores malignos en 16 pacientes (9 %) con enfermedad hereditaria, 10 en el momento de la presentación inicial y otros 6 durante el seguimiento. Las neoplasias malignas se relacionaron con mutaciones en SDHB. Murieron 8 pacientes (5 %); todos tenían una mutación de la línea germinal. La media de esperanza de vida fue de 62 años para los pacientes con enfermedad hereditaria.
6. En una revisión retrospectiva numerosa de centros médicos terciarios, se identificaron 95 de 748 pacientes cuyos tumores se manifestaron inicialmente durante la niñez.[6]
   • Se encontró que los niños, en comparación con los adultos, tenían una prevalencia más alta de feocromocitoma o paraganglioma hereditario (80,4 vs. 52,6 %), extrasuprarrenal (66,3 vs. 35,1 %), multifocal (32,6 vs. 13,5 %), metastásico (49,5 vs. 29,1 %) y recidivante (29,5 vs. 14,2 %).
   • Los tumores debido a mutaciones del grupo 1, que se asocian con la ausencia de producción de epinefrina, fueron más prevalentes en los niños que en los adultos (76 vs. 39 %; P < 0,0001); esta prevalencia fue paralela a la prevalencia de tumores no adrenérgicos (que se caracterizan por la falta relativa de aumento de la metanefrina plasmática), que fue más alta en los niños que en los adultos (93,2 vs. 57,3 %).
7. Los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos describieron las características clínicas y desenlaces de 64 pacientes pediátricos que tenían feocromocitoma y paraganglioma con mutaciones de la línea germinal en SDHB.[7]
   • La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 13 años; 38 pacientes eran de sexo masculino y 26 pacientes de sexo femenino.
   • La mayoría de los pacientes exhibieron hipersecreción de norepinefrina; y el 73 % de los pacientes presentaron un tumor solitario al inicio.
   • El 70 % de los pacientes presentaron metástasis a una mediana de edad de 16 años; la mayoría de las metástasis se identificaron durante los primeros 2 años posteriores al diagnóstico, y de 12 a 18 años después del diagnóstico.
   • La presencia de metástasis en el momento del diagnóstico tuvo una repercusión negativa considerable en la supervivencia de los pacientes de sexo masculino pero no en las pacientes de sexo femenino.
   • La tasa de supervivencia calculada a 5 años fue del 100 %; la tasa de supervivencia a 10 años fue del 97,14 % y la tasa de supervivencia a 20 años fue del 77,71 %.
   • Estos tumores son de crecimiento relativamente lento, lo que explica las muertes tardías y la necesidad de un seguimiento prolongado.
   • Los autores consideran necesario que la evaluación diagnóstica inicial para los portadores de una mutación en SDHB se empiece a la edad de 5 a 6 años, y que esta evaluación inicial se enfoque en la región abdominal. El seguimiento riguroso de los pacientes es crucial en los primeros 2 años posteriores al diagnóstico, además se necesitan evaluaciones de seguimiento más frecuentes 10 a 20 años después del diagnóstico debido al aumento del riesgo de metástasis.

La tinción inmunohistoquímica de SDHB quizás ayude a clasificar por orden de prioridad las pruebas genéticas. Los tumores de pacientes con mutaciones en SDHB, SDHC y SDHD exhiben tinciones ausentes o débiles, mientras que aquellos con tumores esporádicos y los que se relacionan con otros síndromes constitucionales presentan tinción positiva.[8,9] Por lo tanto, la tinción inmunohistoquímica de SDHB quizás ayude a identificar de forma temprana a los posibles portadores de una mutación en SDH, eliminando de este modo la necesidad de pruebas exhaustivas y costosas en otros genes. La identificación temprana de pacientes jóvenes con mutaciones en SDHB mediante marcadores radiográficos, serológicos e inmunohistoquímicos podría reducir la mortalidad e identificar a otros familiares portadores de una mutación de la línea germinal en SDHB.

Debido a la prevalencia más alta de alteraciones de la línea germinal en los niños y adolescentes con feocromocitoma y paraganglioma, se debe contemplar el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para esta población más joven.

Referencias:

1. King KS, Prodanov T, Kantorovich V, et al.: Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations. J Clin Oncol 29 (31): 4137-42, 2011.
2. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al.: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346 (19): 1459-66, 2002.
3. Babic B, Patel D, Aufforth R, et al.: Pediatric patients with pheochromocytoma and paraganglioma should have routine preoperative genetic testing for common susceptibility genes in addition to imaging to detect extra-adrenal and metastatic tumors. Surgery 161 (1): 220-227, 2017.
4. Redlich A, Pamporaki C, Lessel L, et al.: Pseudohypoxic pheochromocytomas and paragangliomas dominate in children. Pediatr Blood Cancer 68 (7): e28981, 2021.
5. Bausch B, Wellner U, Bausch D, et al.: Long-term prognosis of patients with pediatric pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 21 (1): 17-25, 2014.
6. Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M, et al.: Characteristics of Pediatric vs Adult Pheochromocytomas and Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 102 (4): 1122-1132, 2017.
7. Jochmanova I, Abcede AMT, Guerrero RJS, et al.: Clinical characteristics and outcomes of SDHB-related pheochromocytoma and paraganglioma in children and adolescents. J Cancer Res Clin Oncol 146 (4): 1051-1063, 2020.
8. Gill AJ, Benn DE, Chou A, et al.: Immunohistochemistry for SDHB triages genetic testing of SDHB, SDHC, and SDHD in paraganglioma-pheochromocytoma syndromes. Hum Pathol 41 (6): 805-14, 2010.
9. van Nederveen FH, Gaal J, Favier J, et al.: An immunohistochemical procedure to detect patients with paraganglioma and phaeochromocytoma with germline SDHB, SDHC, or SDHD gene mutations: a retrospective and prospective analysis. Lancet Oncol 10 (8): 764-71, 2009.

Cuadro clínico inicial

Los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenal simpático suelen presentar los siguientes síntomas de exceso de producción de catecolaminas:

• Hipertensión.
• Cefalea.
• Transpiración.
• Palpitaciones.
• Temblor.
• Palidez facial.

En un estudio, se evaluaron 2291 pacientes adultos para el diagnóstico de feocromocitomas y paragangliomas. Los pacientes se evaluaron debido a signos o síntomas iniciales, detección de una masa en una imagen de manera accidental o durante la vigilancia de rutina debido a antecedentes previos de feocromocitoma o paraganglioma, o debido a un riesgo hereditario asociado con una mutación en un gen de susceptibilidad tumoral. En el estudio, se utilizó un sistema de puntuación clínica de 7 puntos que incluía palidez, hiperhidrosis, palpitaciones, temblores, náuseas, índice de masa corporal inferior a 25 kg/m², y frecuencia cardiaca de 85 latidos por minuto o más para identificar pacientes en riesgo de tener feocromocitoma o paraganglioma. Una puntuación de 3 o más se relacionó con una probabilidad 5,8 veces mayor de tener un diagnóstico de paraganglioma o feocromocitoma en comparación con los pacientes con una puntuación inferior.[1] Este sistema de puntuación quizás no sea útil en pacientes pediátricos.

Los síntomas del feocromocitoma y el paraganglioma son paroxísticos, aunque en más de la mitad de los pacientes hay hipertensión sostenida entre los episodios paroxísticos. Estos síntomas también ocurren por esfuerzo, trauma, parto, inducción de anestesia, resección del tumor, consumo de alimentos ricos en tiramina (por ejemplo, vino tinto, chocolate, queso) o micción (en caso de tumores primarios de vejiga).[2]

Los paragangliomas extrasuprarrenales parasimpáticos no segregan catecolaminas y se suelen manifestar como una masa en el cuello y síntomas relacionados a la compresión, pero también pueden ser asintomáticos y diagnosticarse por casualidad.[2] La producción de epinefrina también se relaciona con el grupo de genotipo. Los tumores del grupo 1 se caracterizan por la ausencia de producción de epinefrina (fenotipo no adrenérgico), mientras que los tumores del grupo 2 producen epinefrina (fenotipo adrenérgico).[3]

Los pacientes pediátricos y adolescentes presentan síntomas similares a los adultos, aunque es más frecuente la hipertensión sostenida.[4] El comportamiento clínico del paraganglioma y el feocromocitoma es más maligno en los niños y adolescentes; se notificaron tasas de metástasis de hasta el 50 %.[4,5,6] Según se describió antes, los niños y adolescentes con feocromocitoma y paraganglioma tienen una prevalencia más alta de feocromocitomas y paragangliomas hereditarios, extrasuprarrenales, multifocales, metastásicos y recidivantes. Además, tienen una prevalencia más alta de mutaciones del grupo 1, que se acompañan de una prevalencia más alta de tumores no adrenérgicos en comparación con los adultos.[3]

Referencias:

1. Geroula A, Deutschbein T, Langton K, et al.: Pheochromocytoma and paraganglioma: clinical feature-based disease probability in relation to catecholamine biochemistry and reason for disease suspicion. Eur J Endocrinol 181 (4): 409-420, 2019.
2. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al.: Phaeochromocytoma. Lancet 366 (9486): 665-75, 2005 Aug 20-26.
3. Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M, et al.: Characteristics of Pediatric vs Adult Pheochromocytomas and Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 102 (4): 1122-1132, 2017.
4. Pham TH, Moir C, Thompson GB, et al.: Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a review of medical and surgical management at a tertiary care center. Pediatrics 118 (3): 1109-17, 2006.
5. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, et al.: A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 95 (5): 2023-37, 2010.
6. King KS, Prodanov T, Kantorovich V, et al.: Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations. J Clin Oncol 29 (31): 4137-42, 2011.

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico del paraganglioma y el feocromocitoma se fundamenta en la documentación bioquímica del exceso de secreción de catecolaminas en combinación con estudios de diagnóstico por imágenes para su localización y estadificación, de la siguiente forma:

• Pruebas bioquímicas: las mediciones de las metanefrinas fraccionadas libres en plasma (metanefrina y normetanefrina) suelen ser la herramienta diagnóstica de elección cuando se sospecha la presencia de un paraganglioma o un feocromocitoma secretor. También se puede recoger orina durante 24 horas para confirmar la presencia de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y metanefrinas fraccionadas.[1,2]

  Los antecedentes hereditarios inciden en los perfiles de secreción y metabolismo de las catecolaminas; tanto el paraganglioma como el feocromocitoma hereditarios y esporádicos difieren de forma importante en el contenido de catecolaminas del tumor, así como en los perfiles hormonales en plasma y orina correspondientes. Alrededor del 50 % de los tumores secretores producen y contienen una mezcla de norepinefrina y epinefrina, mientras que la mayoría de los restantes producen norepinefrina casi de forma exclusiva; hay tumores raros que segregan sobre todo dopamina. El diagnóstico de los pacientes con tumores que producen epinefrina es más tardío (mediana de edad, 50 años) que para los tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina (mediana de edad, 40 años). El diagnóstico de los pacientes con síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2) y neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), todos con tumores que segregan epinefrina, se suele hacer a una edad más avanzada (mediana de edad, 40 años) que para los pacientes con tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina secundaria a las mutaciones en VHL y SDH (mediana de edad, 30 años). Estas variaciones de la edad en el momento del diagnóstico vinculadas con diferentes fenotipos de catecolaminas y sitios tumorales indican que el paraganglioma y el feocromocitoma se originan a partir de diferentes células progenitoras que tienen una susceptibilidad variable a las mutaciones causales de enfermedades.[3,4]

• Imágenes: las modalidades de diagnóstico por imágenes que se usan para la localización de paragangliomas o feocromocitomas son las siguientes:
  • Tomografía computarizada (TC).
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM).
  • Centellografía con yodo I 123 o yodo I 131 metayodobencilguanidina (131I-MIBG), tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC con flúor F 18-fluorodihidroxifenilalanina (18F-FDOPA), TEP-TC con galio Ga 68-DOTATATE (68Ga-DOTATATE), y TEP con flúor F 18-6-fluorodopamina (18F-6-FDA).[5,6]

  Para la localización del tumor, la TEP con 18F-6-FDA y la centellografía con 123/131I-MIBG tienen igual desempeño en pacientes con paraganglioma y feocromocitoma no metastásicos, pero las metástasis se detectan mejor mediante TEP con 18F-6-FDA, que mediante 123/131I-MIBG.[7,8] Para pacientes con tumores del grupo 1A, la modalidad más sensible es la TEP-TC con 68Ga-DOTATATE. Para los pacientes con tumores del grupo 1B, es preferible la TEP 18F-FDOPA. Los tumores del grupo 2, por lo general, se identifican mediante TC o IRM y el método de diagnóstico por imágenes funcional más sensible es la TEP 18F-FDOPA.[9] Otras alternativas de diagnóstico por imágenes funcionales son la centellografía con indio In 111-octreotida y la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG), que se pueden combinar con TC para obtener detalles anatómicos más precisos.

  En una evaluación retrospectiva de una sola institución de pacientes pediátricos consecutivos con feocromocitoma y paraganglioma (edad, ≤20 años) se compararon imágenes funcionales con 131I-MIBG, TEP-TC con 18F-FDG y TEP-TC con 68Ga-DOTATATE.[10] En una cohorte de 32 pacientes (16 hombres; edad en el momento del diagnóstico, 16,4 ± 2,68 años), la sensibilidad de la TEP-TC con 68Ga-DOTATATE (95 %) para las lesiones en general fue mayor que la de la TEP-TC con 18F-FDG (80 %, P = 0,027) y 131I-MIBG (65 %, P = 0,0004). La sensibilidad por lesión completa de la TEP-TC con 68Ga-DOTATATE fue también mayor que la de la TEP-TC con 18F-FDG (100 vs. 67 %, P = 0,17) para el paraganglioma primario y que la de 131I-MIBG (93 vs. 42 %, P = 0,0001) para las metástasis.

Referencias:

1. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al.: Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 287 (11): 1427-34, 2002.
2. Sarathi V, Pandit R, Patil VK, et al.: Performance of plasma fractionated free metanephrines by enzyme immunoassay in the diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma in children. Endocr Pract 18 (5): 694-9, 2012 Sep-Oct.
3. Eisenhofer G, Pacak K, Huynh TT, et al.: Catecholamine metabolomic and secretory phenotypes in phaeochromocytoma. Endocr Relat Cancer 18 (1): 97-111, 2011.
4. Eisenhofer G, Timmers HJ, Lenders JW, et al.: Age at diagnosis of pheochromocytoma differs according to catecholamine phenotype and tumor location. J Clin Endocrinol Metab 96 (2): 375-84, 2011.
5. Taïeb D, Neumann H, Rubello D, et al.: Modern nuclear imaging for paragangliomas: beyond SPECT. J Nucl Med 53 (2): 264-74, 2012.
6. Janssen I, Blanchet EM, Adams K, et al.: Superiority of [68Ga]-DOTATATE PET/CT to Other Functional Imaging Modalities in the Localization of SDHB-Associated Metastatic Pheochromocytoma and Paraganglioma. Clin Cancer Res 21 (17): 3888-95, 2015.
7. Timmers HJ, Chen CC, Carrasquillo JA, et al.: Comparison of 18F-fluoro-L-DOPA, 18F-fluoro-deoxyglucose, and 18F-fluorodopamine PET and 123I-MIBG scintigraphy in the localization of pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 94 (12): 4757-67, 2009.
8. Sait S, Pandit-Taskar N, Modak S: Failure of MIBG scan to detect metastases in SDHB-mutated pediatric metastatic pheochromocytoma. Pediatr Blood Cancer 64 (11): , 2017.
9. Nölting S, Bechmann N, Taieb D, et al.: Personalized Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Endocr Rev 43 (2): 199-239, 2022.
10. Jaiswal SK, Sarathi V, Malhotra G, et al.: The utility of 68Ga-DOTATATE PET/CT in localizing primary/metastatic pheochromocytoma and paraganglioma in children and adolescents - a single-center experience. J Pediatr Endocrinol Metab 34 (1): 109-119, 2021.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

El cáncer infantil es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[4] En la Rare Diseases Act of 2002 se define una enfermedad rara como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas. Representan hasta el 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor del 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.[5,6] Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor raro en la niñez no es uniforme entre los grupos internacionales:

• En una iniciativa conjunta de la European Union Joint Action on Rare Cancers y el European Cooperative Study Group for Rare Pediatric Cancers se estimó que el 11 % de todos los cánceres en pacientes menores de 20 años se podrían clasificar como muy raros. Este grupo de consenso definió los cánceres muy raros como los cánceres con incidencia anual inferior a 2 casos por millón de personas. Sin embargo, también se incluyen en este grupo de tumores muy raros otros 3 tipos histológicos (carcinoma de tiroides, melanoma y cáncer de testículo) con incidencias superiores a 2 casos por millón de personas, porque se cuenta con poco conocimiento y experiencia sobre el tratamiento de estos tumores.[7]
• El Children's Oncology Group (COG) define los cánceres raros en la niñez según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen los cánceres de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de los múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, los carcinomas de corteza suprarrenal, los carcinomas de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como los cánceres de mama, los cánceres colorrectales, etc.).[8] Estos cánceres representan casi el 5 % de aquellos diagnosticados en niños de 0 a 14 años y casi el 27 % de los que se diagnostican en adolescentes de 15 a 19 años.[9]

  La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cánceres de tiroides, mientras que otros tipos de cáncer solo representan el 2 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y el 9,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por el número bajo de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

También es posible obtener información sobre estos tumores en fuentes relacionadas con el cáncer en adultos, por ejemplo, Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed August 23, 2024.
3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr.
5. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017.
6. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017.
7. Ferrari A, Brecht IB, Gatta G, et al.: Defining and listing very rare cancers of paediatric age: consensus of the Joint Action on Rare Cancers in cooperation with the European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors. Eur J Cancer 110: 120-126, 2019.
8. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.
9. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed May 25, 2022.

Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil

Las opciones de tratamiento del paraganglioma y feocromocitoma infantil son las siguientes:

1. Cirugía.
2. Quimioterapia para pacientes con enfermedad metastásica.
3. Dosis altas de metayodobencilguanidina marcadas con yodo I 131 (123/131I-MIBG).
4. Lutecio Lu 177-DOTATATE e Itrio Y 90-DOTATOC.[1]
5. Terapia con inhibidor de tirosina–cinasas (sunitinib y cabozantinib).[1]
6. Inhibidores de mTOR.[1]
7. Inmunoterapia.[1]

El tratamiento del paraganglioma y el feocromocitoma es quirúrgico. Para los tumores secretores, se debe optimizar el bloqueo adrenérgico α y β antes de la cirugía. En un estudio de una sola institución, se revisó la experiencia del uso de la adrenalectomía parcial laparoscópica para el feocromocitoma bilateral en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau.[2] En 8 pacientes, las 16 adrenalectomías se realizaron por vía laparoscópica. Catorce de los procedimientos fueron adrenalectomías parciales y 2 pacientes requirieron una adrenalectomía total contralateral debido al tamaño del tumor y la multinodularidad difusa. En 2 pacientes se identificaron nuevos tumores ipsilaterales tras una mediana de seguimiento de 5 años (intervalo, 4–6 años); 1 paciente se sometió a una nueva adrenalectomía parcial. No hubo mortalidad en el período de estudio.

Para los pacientes con enfermedad metastásica, se documentaron respuestas a algunos regímenes quimioterapéuticos con gemcitabina y docetaxel, o diferentes combinaciones de vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y dacarbazina.[3,4,5] La quimioterapia quizá ayude a aliviar los síntomas y facilite la cirugía, aunque su efecto en la supervivencia general no es tan claro.

También se obtuvieron respuestas a dosis altas de 131I-MIBG y sunitinib.[6,7]

Referencias:

1. Granberg D, Juhlin CC, Falhammar H: Metastatic Pheochromocytomas and Abdominal Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 106 (5): e1937-e1952, 2021.
2. Rubalcava NS, Overman RE, Kartal TT, et al.: Laparoscopic adrenal-sparing approach for children with bilateral pheochromocytoma in Von Hippel-Lindau disease. J Pediatr Surg 57 (3): 414-417, 2022.
3. Mora J, Cruz O, Parareda A, et al.: Treatment of disseminated paraganglioma with gemcitabine and docetaxel. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 663-5, 2009.
4. Huang H, Abraham J, Hung E, et al.: Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: recommendation from a 22-year follow-up of 18 patients. Cancer 113 (8): 2020-8, 2008.
5. Patel SR, Winchester DJ, Benjamin RS: A 15-year experience with chemotherapy of patients with paraganglioma. Cancer 76 (8): 1476-80, 1995.
6. Gonias S, Goldsby R, Matthay KK, et al.: Phase II study of high-dose [131I]metaiodobenzylguanidine therapy for patients with metastatic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol 27 (25): 4162-8, 2009.
7. Joshua AM, Ezzat S, Asa SL, et al.: Rationale and evidence for sunitinib in the treatment of malignant paraganglioma/pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 94 (1): 5-9, 2009.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el feocromocitoma y el paraganglioma infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• NCT01163383 (Iodine I 131-labeled metaiodobenzylguanidine [131I-MIBG] Therapy for Refractory Neuroblastoma and Metastatic Paraganglioma/Pheochromocytoma): la MIBG es una sustancia que absorben las células tumorales del neuroblastoma, el feocromocitoma y el paraganglioma. La MIBG se combina con yodo radiactivo (131I) en el laboratorio para formar un compuesto radiactivo, llamado 131I-MIBG. Este compuesto radiactivo lleva radiación de manera específica hasta las células cancerosas y las destruye. El propósito de este protocolo de investigación es ofrecer un mecanismo de administración de la terapia con MIBG cuando haya una indicación clínica; por otra parte, también se intenta establecer un mecanismo para continuar la recolección de los datos de eficacia y toxicidad que se notifiquen.
• NCT04924075 (Belzutifan/MK-6482 for the Treatment of Advanced Pheochromocytoma and Paraganglioma or Pancreatic Neuroendocrine Tumor): este estudio evaluará la eficacia y la inocuidad de la monoterapia con belzutifan en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma avanzado o tumor neuroendocrino pancreático. El objetivo principal es evaluar la tasa de respuesta objetiva del belzutifan según la Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.

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• Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
• William H. Meyer, MD
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• D. Williams Parsons, MD, PhD (Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/feocromocitoma/pro/tratamiento-feocromocitoma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-03-11