Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el linfoma de Hodgkin en adultos

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por linfoma de Hodgkin (LH) en los Estados Unidos para 2022:[1]

• Casos nuevos: 8540.
• Defunciones: 920.

Más del 75 % de todos los pacientes adultos con diagnóstico reciente de LH se pueden curar con quimioterapia combinada o radioterapia.[2] Durante las últimas cinco décadas, la mortalidad por LH en los Estados Unidos ha disminuido con más rapidez que cualquier otra neoplasia maligna.[2]

Características anatómicas

Con más frecuencia, el LH se presenta en grupos de ganglios linfáticos supradiafragmáticos o mediastínicos. El compromiso del anillo de Waldeyer o de los ganglios linfáticos amigdalinos es infrecuente.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo del LH son los siguientes:

• Ser adulto joven de 20 a 39 años (con más frecuencia) o adulto mayor de 65 años o más (con menos frecuencia).
• Ser hombre.
• Tener antecedentes de infección por el virus de Epstein-Barr en la adolescencia o durante la infancia.
• Tener un familiar de primer grado con LH.

Características clínicas

Estos y otros signos y síntomas pueden obedecer a un LH en adultos u otras afecciones.

• Ganglios linfáticos inflamados e indoloros en el cuello, la axila o el área inguinal.
• Fiebre, que se define como de 38 °C o más.
• Sudores nocturnos copiosos y repetidos.
• Pérdida de más del 10 % del peso de referencia en los 6 meses previos al diagnóstico.
• Prurito, en particular después de bañarse o consumir bebidas alcohólicas.
• Fatiga.

El tratamiento del LH debería aliviar estos síntomas en pocos días. (Para obtener más información sobre el tratamiento de estos síntomas, consultar los sumarios del PDQ Sofocos y sudores nocturnos, Prurito y Fatiga).

Evaluación diagnóstica

Es posible que la evaluación diagnóstica de los pacientes con linfoma incluya los siguientes procedimientos:

1. Biopsia (de preferencia, excisional) con interpretación por un patólogo experto.
2. Antecedentes médicos, con especial atención a la presencia y duración de la fiebre, los sudores nocturnos y la pérdida de más del 10 % del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos.
3. Examen físico.
4. Pruebas de laboratorio:
   • Hemograma completo.
   • Velocidad de sedimentación de eritrocitos.
   • Perfil bioquímico (electrólitos, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina, calcio, aspartato–aminotransferasa, alanina–aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina) además de lactato-deshidrogenasa, ácido úrico y fósforo.
5. Radiografías.
   • Tomografía computarizada (TC) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis, o imágenes metabólicas (tomografía por emisión de positrones [TEP] con flúor F 18-fludesoxiglucosa), como una TEP combinada con TC (TEP-TC).
6. Pruebas de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Pruebas serológicas de la hepatitis B y la hepatitis C.

Todos los estadios del LH en adultos se dividen en categorías A y B: categoría B, si hay síntomas generales definidos (descritos más adelante); categoría A, si no hay síntomas de la categoría B. La designación B se adjudica a pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

• Pérdida de peso sin causa aparente (más del 10 % del peso corporal en los 6 meses previos al diagnóstico).
• Fiebre sin causa aparente con temperaturas superiores a los 38 °C.
• Sudores nocturnos copiosos y repetidos.

Los síntomas B más importantes son fiebre y pérdida de peso. Los sudores nocturnos solos no confieren un pronóstico adverso.

Factores pronósticos

El pronóstico para un determinado paciente depende de varios factores. Los factores más importantes son los siguientes:[1,3,4]

• Presencia o ausencia de síntomas B sistémicos.
• Estadio de la enfermedad.
• Presencia de masas voluminosas.
• Calidad y conveniencia del tratamiento administrado.

Otros factores importantes son los siguientes:[1,3,4]

• Edad.
• Sexo.
• Velocidad de sedimentación de eritrocitos.
• Hematocrito.
• Extensión del compromiso abdominal.
• Número absoluto de sitios con compromiso ganglionar.

La mejor predicción del fracaso terapéutico se obtiene con una TEP-TC después de 2 ciclos de quimioterapia (TEP-2).[5,6] En la enfermedad en estadio limitado a menudo se presentan resultados positivos falsos de las pruebas porque el riesgo de recaída es bajo (valor predictivo de un resultado positivo bajo). En la enfermedad en estadio avanzado, hasta un 15 % de los pacientes recaen a pesar de obtener un resultado negativo en la TEP-2 (disminución de valor predictivo de un resultado negativo).[5,6] Se están evaluando métodos para mejorar la determinación del pronóstico, como el uso de una combinación de biomarcadores y evaluación de las respuestas mediante TEP-TC, o el cálculo del volumen metabólico tumoral mediante TEP-TC.[5,7,8,9,10]

Seguimiento

Las recomendaciones para el seguimiento después del tratamiento no se sustentan en una comprobación científica, pero se han publicado varias opiniones sobre los pacientes de riesgo alto que presentan al inicio una enfermedad en estadio avanzado o los pacientes que logran una remisión que no es del todo completa a juzgar por las TEP-TC después del tratamiento.[11,12,13,14] En los pacientes con riesgo alto de recaída, se emplean TC convencionales para la detección con el fin de evitar el aumento de resultados positivos falsos de la prueba y el aumento de exposición a la radiación con las TEP-TC en serie.[15]

En los pacientes cuyas TEP-TC al final del tratamiento dan un resultado negativo, no se aconseja el uso de imágenes de rutina debido a un riesgo muy bajo de recidiva.[16] La detección incidental mediante imágenes ocurre cuando los pacientes presentan síntomas, manifestaciones físicas o resultados de pruebas laboratorio sospechosos. El riesgo de recaída a 5 años desde el diagnóstico es del 5,6 % para los pacientes que siguen sin complicaciones durante los 2 años posteriores a la terapia de inducción.[17]

Entre 6840 pacientes inscritos en los ensayos del German Hodgkin Study Group (GHSG), luego de una mediana de seguimiento de 10,3 años se encontró que 141 pacientes recayeron después de 5 años de seguimiento, en comparación con 466 pacientes que recayeron durante los primeros 5 años. Es posible que los efectos adversos relacionados con el tratamiento y las recaídas tardías se presenten después de 20 años de seguimiento.[18]

Efectos adversos a largo plazo del tratamiento

Los pacientes que terminan su tratamiento para el LH tienen riesgo de presentar efectos secundarios a largo plazo que abarcan desde un daño directo en el funcionamiento orgánico o del sistema inmunitario hasta segundas neoplasias malignas. Durante los primeros 15 años posteriores al tratamiento, el LH es la causa principal de muerte. Entre los 15 y 20 años posteriores al tratamiento, la mortalidad acumulada por una segunda neoplasia maligna, enfermedad cardiovascular o fibrosis pulmonar excede la mortalidad acumulada por LH.[19,20,21,22] El riesgo de presentar una segunda neoplasia maligna es incluso más alto en personas con antecedentes familiares de cáncer.[23]

Segundas neoplasias malignas

Las recomendaciones sobre los exámenes de detección de segundas neoplasias malignas o el seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo se basan en consensos y no en ensayos aleatorizados.[24]

Cánceres hematológicos

• Leucemia mielógena aguda (LMA): este tipo de leucemia a veces se presenta en los pacientes que reciben terapia de modalidad combinada o quimioterapia combinada sola; en particular, cuando aumenta la exposición a los alquilantes.[25,26]
  • Al cabo de 10 años de tratamiento con regímenes que contienen mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP), el riesgo de LMA es de cerca del 3 %; la incidencia máxima ocurre entre 5 y 9 años después del tratamiento.[25,26] El riesgo de leucemia aguda 10 años después de la terapia con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) es menor del 1 %.[27]
  • En un estudio poblacional con más de 35 000 sobrevivientes durante un período de 30 años, se identificaron 217 casos de LMA. La diferencia de riesgo absoluto (DRA) fue significativamente más alta para los pacientes mayores (es decir, >35 años en el momento del diagnóstico) que para los sobrevivientes más jóvenes (DRA, 9,9 vs. 4,2 por 10 000 años-paciente, P <0,001).[28]
• Linfoma no Hodgkin (LNH): el riesgo de este tipo de cáncer también aumenta, pero el riesgo no se relaciona de manera clara con el tipo o alcance del tratamiento.[29]

Tumores sólidos

También se observó un aumento de segundos tumores sólidos; en especial, mesotelioma y cáncer de pulmón, mama, tiroides, hueso o tejido blando, estómago, esófago, colon y recto, cuello uterino, y cabeza y cuello.[25,29,30,31,32,33,34,35,36,37] Estos tumores se presentan de manera primaria después de la radioterapia o la terapia de modalidad combinada; casi el 75 % ocurren dentro de los campos de radiación. El riesgo de presentar un segundo tumor sólido (incidencia acumulada de un segundo cáncer) aumenta con el tiempo transcurrido después del tratamiento.

• Al cabo de 15 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 13 %.[25,29]
• Al cabo de 20 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 17 %.[38]
• Al cabo de 25 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 22 %.[30,39]
• Al cabo de 40 años de seguimiento, el riesgo es de cerca del 48 %.[40]

En una cohorte de 18 862 sobrevivientes a 5 años de 13 registros poblacionales, se encontró que el riesgo de cáncer de mama, colon y recto fue más alto en los pacientes más jóvenes y se presentó 10 a 25 años antes de la edad recomendada para el inicio de los exámenes de detección rutinaria en la población general.[34] Incluso con dosis de 15 a 25 Gy dirigidas al campo comprometido, la incidencia de sarcomas, cáncer de mama y cáncer de tiroides fue similar en los pacientes jóvenes en comparación con los que recibieron dosis más altas de radiación.[38]

El cáncer de pulmón y el cáncer de mama se ubican entre los segundos tumores sólidos más comunes después del tratamiento del LH.

• Cáncer de pulmón: se observa un aumento en la frecuencia de este tipo de cáncer, aun después de la quimioterapia sola; el tabaquismo eleva el riesgo de este cáncer.[41,42,43,44] En un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, la supervivencia específica por estadio disminuyó entre el 30 y el 60 % en los sobrevivientes de LH en comparación con los pacientes que tenían un cáncer de pulmón de células no pequeñas de novo.[45]
• Cáncer de mama: se observa un aumento en la frecuencia de este cáncer después de la radioterapia o la terapia de modalidad combinada.[30,31,33,46,47,48,49] El riesgo es más alto en las mujeres que reciben radioterapia antes de los 30 años; en especial, en las niñas que se aproximan a la menarquia. La incidencia de cáncer de mama aumenta de forma considerable 15 años después del tratamiento.[30,32,50,51,52,53]

  En dos estudios de casos y controles con 479 pacientes que presentaron cáncer de mama después del tratamiento de LH, se calculó el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama en función de la dosis de radioterapia y la administración de quimioterapia.[54,55] Después de un seguimiento de 30 a 40 años, el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama por exposición a la radiación oscila entre el 8,5 y el 39,6 %, según la edad en el momento del diagnóstico. En estos estudios de cohortes se observa un aumento constante en el exceso de riesgo acumulado de cáncer de mama después de más de 20 años de seguimiento.[54,55]

  En un estudio de casos y controles anidado y en un estudio posterior de cohortes, los pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia tuvieron un riesgo más bajo y estadísticamente significativo de presentar cáncer de mama que aquellos tratados con radioterapia sola.[47,56] Al parecer, la menopausia precoz con menos de 10 años de funcionamiento ovárico intacto explicó la reducción del riesgo en las pacientes sometidas a terapia de modalidad combinada.[56] La reducción del volumen de radiación también disminuyó el riesgo de cáncer de mama después de un LH.[56]

En varios estudios se indica que la radioterapia dirigida al campo esplénico y la esplenectomía aumentan el riesgo de presentar un segundo cáncer relacionado con el tratamiento.[57,58,59]

Los efectos tardíos luego de un trasplante autógeno de células madre indicado por el fracaso de la quimioterapia de inducción, incluyen segundas neoplasias malignas, hipotiroidismo, hipogonadismo, herpes zóster, depresión y cardiopatías.[60]

Otros efectos adversos a largo plazo

El tratamiento del LH también afecta los sistemas endocrino, cardíaco, pulmonar, esquelético e inmunitario. La fatiga crónica puede ser un síntoma debilitante para algunos sobrevivientes a largo plazo. En una encuesta retrospectiva de 20 007 pacientes con LH clásico en estadios temprano y avanzado que recibieron tratamiento entre 2000 y 2016 (es decir, la época en la que el ABVD se convirtió en el régimen quimioterapéutico de primera línea) se observaron 1321 muertes no atribuibles a linfoma (39 % del total de las muertes). La cardiopatía (el exceso de riesgo absoluto estimado fue el siguiente: 6,6 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 1,7 para la enfermedad en estadio temprano y 15,1 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 2,1 para la enfermedad en estadio avanzado) y las infecciones (el exceso de riesgo absoluto estimado fue el siguiente: 3,1 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 2,2 para la enfermedad en estadio temprano y 10,6 cada 10 000 años-paciente, razón estandarizada de mortalidad, 3,9 para la enfermedad en estadio avanzado) fueron las principales causas de muerte, sobre todo en los pacientes mayores de 60 años.[61]

Esterilidad: efecto tóxico que se relaciona sobre todo con la quimioterapia, por lo común después del tratamiento con regímenes que contienen MOPP o bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP).[29,62,63,64] Después de 6 a 8 ciclos de BEACOPP, la mayoría de los hombres presentaron concentraciones de testosterona en el intervalo normal; sin embargo, aunque el 82 % de las mujeres menores de 30 años recuperaron la menstruación (la mayoría en el transcurso de 12 meses), solo el 45 % de las mujeres mayores de 30 años recuperaron la menstruación.[65] La terapia ABVD parece preservar el funcionamiento testicular y ovárico a largo plazo.[63,66,67] La edad y los regímenes a base de alquilantes son los dos factores más importantes de aumento del riesgo de insuficiencia ovárica prematura.[65,68,69] En una evaluación prospectiva del funcionamiento gonadal que se incluyó en el estudio aleatorizado Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma (RATHL) para pacientes con LH en estadio avanzado de diagnóstico reciente, se encontró adecuada recuperación de la concentración de hormona antimülleriana y disminución de la hormona foliculoestimulante tras los regímenes ABVD o AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina), pero una recuperación inferior después del régimen BEACOPP y en las mujeres mayores de 35 años.[68] Si bien la crioconservación de oocitos o espermatozoides continúa siendo la primera opción para la conservación de la fertilidad, en este contexto se pueden usar los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, aunque no se ha confirmado su eficacia en pacientes con LH como se ha confirmado para pacientes con cáncer de mama.[70]

Hipotiroidismo: complicación tardía relacionada sobre todo con la radioterapia.[71,72,73] Los sobrevivientes a largo plazo que reciben radioterapia dirigida al cuello se someten a seguimiento anual con pruebas de la hormona estimulante de la tiroides.

Cardiopatía: complicación tardía relacionada en primer lugar con la radioterapia; el riesgo a veces persiste 25 años después del primer tratamiento.[71,74,75,76,77,78,79,80] La DRA de la enfermedad cardiovascular mortal oscila entre 11,9 y 48,9 por 10 000 años-paciente, y en su mayor parte se atribuye al infarto del miocardio (IM) mortal.[74,75,76,78] En una encuesta retrospectiva de más de 6000 pacientes de LH tratados en ensayos de 1964 a 2004, se encontró que la exposición cardíaca a radiación y el uso de doxorrubicina fueron factores de predicción significativos de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias y vasculopatías.[80] En una cohorte de 7033 pacientes de LH, el riesgo de mortalidad por IM persistió durante 25 años después del primer tratamiento con radioterapia supradiafragmática (dependiente de los detalles de planificación del tratamiento), doxorrubicina o vincristina.[78,79] En un estudio de casos y controles anidados con 2617 sobrevivientes a 5 años de LH diagnosticado antes de los 51 años, y tratados entre 1965 y 1995, se encontró que el riesgo a los 25 años de insuficiencia cardiaca (moderada y grave) aumenta en los pacientes que reciben antraciclinas desde el 11,2 % para una exposición a radiación entre 0 y 15 Gy hasta el 32,9 % para una exposición a radiación igual o mayor a 21 Gy.[81] En una revisión retrospectiva, se encontró que el bloqueo subcraneal no redujo la incidencia de IM mortal, quizás debido a la exposición de las arterias coronarias proximales a la radiación.[75] Se informó que los pacientes de LH que reciben radiación mediastínica presentan un aumento del riesgo de complicaciones, en especial, durante una cirugía cardíaca, en comparación con una población normal emparejada.[82]

Insuficiencia pulmonar: es posible que ocurra esta complicación como resultado de la radioterapia dirigida al campo de manto; por lo general, esta insuficiencia no es evidente desde el punto de vista clínico y la recuperación en las pruebas pulmonares a menudo se observa después de 2 o 3 años.[83] Los efectos tóxicos pulmonares de la bleomicina utilizada en ABVD se observan en pacientes mayores de 40 años.[84]

Necrosis ósea: la necrosis avascular en tejido óseo se ha observado en pacientes tratados con quimioterapia y es más probable que se relacione con la terapia de corticoesteroides.[85]

Septicemia bacteriana: aunque es infrecuente, es posible que se presente septicemia después de la esplenectomía que se realiza durante la laparotomía de estadificación para el LH;[86] es mucho más frecuente en niños que en adultos.

Fatiga: síntoma que más notifican los pacientes que terminaron la quimioterapia y la radioterapia. En un estudio con diseño de casos y controles, la mayoría de los sobrevivientes de LH notificaron que padecieron de fatiga intensa durante más de 6 meses después del tratamiento, en comparación con los controles emparejados por edad. En los cuestionarios de calidad de vida administrados a 5306 pacientes de los ensayos del GHSG se observó que el 20 % de los pacientes se quejaron de fatiga grave después de 5 años del tratamiento; estos pacientes tuvieron un aumento significativo de problemas relacionados con el empleo y la estabilidad económica.[87,88,89](Para obtener más información sobre el tratamiento de la fatiga, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

Sumarios relacionados

Otro sumario del PDQ que contiene información relacionada con el linfoma de Hodgkin es el siguiente:

• Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil

Referencias:

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Clasificación celular del linfoma de Hodgkin en adultos

En la actualidad, los patólogos usan la clasificación Revised European-American Lymphoma (REAL) en la versión modificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para determinar la clasificación histológica del linfoma de Hodgkin (LH) en adultos.[1,2]

Clasificación Revised European-American Lymphoma modificada por la Organización Mundial de la Salud

• Linfoma de Hodgkin clásico
  • Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
  • Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
  • Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. De 10 019 pacientes sometidos a una revisión patológica central por expertos del German Hodgkin Study Group, 84 (<1 %) tenían LH clásico con agotamiento linfocítico.[3] Con frecuencia el cuadro clínico inicial de estos pacientes fue de un LH en estadio avanzado con síntomas B.
  • Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LHPLN). Este tipo de linfoma es una entidad clínico-patológica con origen en las células B que se diferencia del LH clásico.[4,5]

  El inmunofenotipo típico del LH clásico es CD15+, CD20-, CD30+, CD45-, mientras que el perfil de la enfermedad con predominio linfocítico es CD15-, CD20+, CD30-, CD45+.

Referencias:

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Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos

La estadificación clínica de los pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) incluye los siguientes procedimientos:

• Examen físico y antecedentes.
• Pruebas de laboratorio (incluso la velocidad de sedimentación).
• Tomografías computarizadas del tórax y la región abdominal y pélvica, con tomografía por emisión de positrones (TEP) o sin esta.[1] Las TEP combinadas con TC son ahora las imágenes estándar para la estadificación clínica.[2]

Ya no se recomienda la laparotomía de estadificación, y se debe tener en cuenta solo cuando los resultados permitan una reducción considerable del tratamiento. No se debe realizar una laparotomía de estadificación en los pacientes que necesitan quimioterapia. Si se necesita una laparotomía para tomar decisiones con respecto al tratamiento, se deben considerar los posibles riesgos de morbilidad.[3,4,5,6]

En un 5 % de los pacientes se produce compromiso de la médula ósea; este es más prevalente en presencia de síntomas B constitucionales y anemia, leucopenia o trombocitopenia. En una revisión retrospectiva y un metanálisis de 955 pacientes de 9 estudios, menos del 2 % de los pacientes que mostraron compromiso de la médula ósea en la biopsia solo presentaron enfermedad en estadio I o II en la TEP-TC.[7] La omisión de la biopsia de médula ósea en los pacientes en estadio temprano según el resultado de la TEP-TC no modificó la selección del tratamiento.[7] Además, las lesiones esqueléticas focales detectadas mediante TEP-TC predijeron el compromiso de la médula ósea con una sensibilidad del 96,9 % (93,0–99,08 %) y una especificidad del 99,7 % (98,9–100 %).[7] Por estas razones, la biopsia de médula ósea se reemplazó con el uso de TEP-TC para la estadificación clínica del LH de diagnóstico reciente.

En la reunión de Cotswolds, se definió la enfermedad mediastínica masiva como un índice torácico del 33 % o más para la relación entre el diámetro transversal máximo de la masa y el diámetro transversal interno del tórax medido a la altura del disco intervertebral T5/6 en la radiografía de tórax.[1] Algunos investigadores definieron la enfermedad masiva como una masa ganglionar que mide 10 cm o más en su mayor dimensión.[8] Otros investigadores utilizan una medida del ancho máximo de la masa mediastínica dividida por el diámetro intratorácico máximo.[9]

Sistema de estadificación en subtipos

Clasificación de Lugano

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma.[10] El sistema de clasificación de Lugano reemplaza el sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 durante la conferencia de Ann Arbor,[11] con algunas modificaciones que se introdujeron 18 años después en la reunión de Cotswolds.[1]

Cuadro 1. Clasificación de Lugano para el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin^a

Estadio	Descripción del estadio	Imagen
LCR = líquido cefalorraquídeo; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin; TC = tomografía computarizada.
a Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 937–58.
b Es posible que el estadio II con masa tumoral voluminosa antes se considerara un estadio temprano o avanzado de acuerdo con las características histológicas del linfoma y los factores pronósticos.
c La definición de una masa tumoral voluminosa varía de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En la clasificación de Lugano, la masa tumoral voluminosa en el linfoma de Hodgkin se define como una masa que mide más de un tercio del diámetro torácico en la TC del tórax, o una masa que mide >10 cm. Las definiciones recomendadas para la masa tumoral voluminosa en el LNH varían de acuerdo con el tipo histológico del linfoma. En el linfoma folicular, se sugirió la medida de 6 cm a partir de la validación del Follicular Lymphoma International Prognostic Index-2. En el LDCBG, se han usado límites que oscilan entre 5 y 10 cm, si bien se recomienda el límite de 10 cm.
Estadio limitado
I	Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo).
IE	Compromiso de 1 solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin).
II	Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
IIE	Diseminación contigua extralinfática desde un sitio ganglionar, con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, o sin esta.
II con masa voluminosab	Estadio II con una gran masa tumoral.c
Estadio avanzado
III	Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico.
IV	Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos con compromiso ganglionar relacionado o sin este; compromiso de órgano extralinfático no contiguo con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier compromiso del LCR, la médula ósea y el hígado, o la presencia de lesiones pulmonares múltiples (diferentes a las lesiones por diseminación directa en una enfermedad en estadio IIE).
Nota: Se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio para el linfoma de Hodgkin. Ya no se utiliza la designación A o B para el LNH.

La designación E se usa cuando las neoplasias linfoides extraganglionares malignas surgen o se diseminan a tejidos separados de los conglomerados linfáticos principales pero cercanos a estos. El estadio IV se refiere a la enfermedad con diseminación difusa en un sitio extraganglionar, como el hígado. Si el compromiso de uno o más sitios extralinfáticos se documentó mediante estudio patológico, se usa el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo más (+).

Cuadro 2. Notación para la identificación de sitios

N = ganglios	H = hígado	L = pulmón	M = médula ósea
S = bazo	P = pleura	O = hueso	D = piel

Grupos pronósticos

Múltiples investigadores en muchos ensayos clínicos nuevos emplean un sistema de estadificación clínica que divide a los pacientes en tres grupos principales que también resultan útiles para el médico:[12]

• Temprano favorable.
• Temprano desfavorable.
• Avanzado.

La asignación al grupo depende de los siguientes aspectos:

Si el paciente tiene una enfermedad temprana o avanzada.

El tipo y el número de factores de pronóstico adverso.

Factores de pronóstico adverso para la enfermedad en estadio temprano:

• Masa mediastínica grande (>33 % del ancho torácico en la radiografía de tórax, ≥10 cm en una TC).
• Compromiso extraganglionar.
• Velocidad de sedimentación de eritrocitos elevada (>30 mm/h para el estadio B [según los síntomas], >50 mm/h para el estadio A [según los síntomas]).
• Compromiso de 3 o más áreas ganglionares.
• Presencia de síntomas B.

Grupo temprano favorable: estadio clínico I o II, sin ninguno de los factores pronósticos citados antes.

Grupo temprano desfavorable: estadio clínico I o II, con uno o más de los factores pronósticos citados antes.

Factores de pronóstico adverso para el estadio avanzado:

En el International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease se formuló el International Prognostic Index para los pacientes con LH en estadio avanzado, este puntaje pronóstico se obtiene a partir de los siguientes 7 factores de pronóstico adverso:[13]

• Concentración de albúmina inferior a 4,0 g/dl.
• Concentración de hemoglobina inferior a 10,5 g/dl.
• Sexo masculino.
• Edad mayor de 45 años.
• Enfermedad en estadio IV.
• Recuento de leucocitos de 15 000/mm³ o más alto.
• Recuento absoluto de linfocitos inferior a 600/mm³ o recuento de linfocitos superior al 8 % del recuento leucocitario total.

Grupo avanzado: estadio clínico III o IV con un máximo de 3 de los factores de riesgo adverso citados antes. Los pacientes con enfermedad avanzada tienen una probabilidad del 60 % al 80 % de que su enfermedad no progrese 5 años después de someterse a quimioterapia de primera línea.[13][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos

Después de la estadificación inicial del linfoma de Hodgkin (LH), los pacientes con enfermedad temprana favorable o enfermedad temprana desfavorable se tratan con quimioterapia de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) y radiación dirigida al campo comprometido o sin esta, o radiación ganglionar.

Los pacientes con enfermedad en estadio avanzado se tratan en primer lugar con quimioterapia sola, aunque a veces se administra después radioterapia para la enfermedad con gran masa tumoral inicial (masa mediastínica que mide ≥10 cm) o para la adenopatía residual (>2,5 cm) que muestran compromiso en una tomografía por emisión de positrones (TEP) tomada después de la quimioterapia.[1] Hay variaciones regionales en las preferencias por el régimen de tratamiento y su método de administración, así como los riesgos relativos.

Es posible que los pacientes de LH mayores de 60 años presenten más morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento; en ocasiones, es difícil mantener la intensidad de la dosis de la quimioterapia estándar.[2,3] Se han propuesto otras tratamientos para los pacientes de edad avanzada que están muy débiles para resistir los regímenes convencionales, pero no se han realizado ensayos aleatorizados sobre estos regímenes.[4] Se administró brentuximab a 27 pacientes mayores de 60 años sin tratamiento previo y que, según el criterio del investigador, tenían un estado de salud precario y no se podían someter a quimioterapia. Se notificó una tasa de respuesta general del 92 % y una tasa de remisión completa del 73 %.[5][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Brentuximab se combina con dacarbazina [6] o se administra de manera secuencial con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD) [7]; con estas opciones se notifican perfiles de toxicidad aceptables en la población de edad avanzada. En una revisión retrospectiva de 287 pacientes de 60 años o más con LH en estadio temprano favorable que participaron en dos ensayos del German Hodgkin Study Group (GHSG) (HD10 y HD13), se observó aumento de la toxicidad pulmonar causada por bleomicina cuando la exposición a bleomicina fue superior a 2 ciclos.[8]

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma de Hodgkin en adultos

Grupo pronóstico	Opciones de tratamiento estándar
Linfoma de Hodgkin clásico temprano favorable	Quimioterapia con radioterapia o sin esta
Linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable	Quimioterapia con radioterapia o sin esta
Linfoma de Hodgkin clásico avanzado	Quimioterapia
Linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos	Brentuximab
	Quimioterapia con trasplante de células madre
	Nivolumab o pembrolizumab
	Quimioterapia combinada
	Radioterapia
Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular	Observación cautelosa o vigilancia activa
	Radioterapia
	Quimioterapia
	Rituximab
Linfoma de Hodgkin durante el embarazo	Conducta expectante
	Radioterapia
	Quimioterapia

Quimioterapia

En el Cuadro 4 se describen los regímenes de quimioterapia utilizados para el tratamiento del LH.

Cuadro 4. Regímenes de quimioterapia utilizados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin

Nombre de la combinación	Fármacos incluidos	Grupo pronóstico
ABVD	Doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina	Clásico temprano favorable
		Clásico temprano desfavorable
AVD	Doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina	Clásico temprano favorable
		Clásico avanzado
BEACOPP	Bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona	Clásico temprano desfavorable
		Clásico avanzado
GVD	Gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal	Clásico recidivante
ICE	Ifosfamida, carboplatino y etopósido	Clásico recidivante
MOPP	Mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona	Clásico avanzado

Radioterapia

La radioterapia sola casi nunca se usa para tratar a pacientes con LH clásico temprano favorable de diagnóstico reciente.[9] En el LH en adultos, la dosis apropiada de radiación sola es de 20 a 30 Gy dirigidos a los sitios sin compromiso clínico y de 30 a 36 Gy dirigidos a las regiones de compromiso ganglionar inicial.[9,10,11] Es posible considerar el uso de dosis reducidas de radiación dirigidas al órgano en riesgo cuando la radiación mediastínica abarca el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en mujeres jóvenes.[12] Cuando la radioterapia se usa como modalidad única de tratamiento, primero se dirige al cuello, el tórax y la axila (campo de manto) y luego se dirige al campo abdominal para tratar los ganglios paraórticos y el bazo (pedículo esplénico). En algunos pacientes, los ganglios pélvicos se tratan con un tercer campo. Los tres campos constituyen la radioterapia ganglionar total. En algunos casos, los ganglios pélvicos y paraórticos se tratan como un campo único llamado Y invertida.[9,10,11]

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7. Evens AM, Advani RH, Helenowski IB, et al.: Multicenter Phase II Study of Sequential Brentuximab Vedotin and Doxorubicin, Vinblastine, and Dacarbazine Chemotherapy for Older Patients With Untreated Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 36 (30): 3015-3022, 2018.
8. Böll B, Goergen H, Behringer K, et al.: Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 127 (18): 2189-92, 2016.
9. Herst J, Crump M, Baldassarre FG, et al.: Management of Early-stage Hodgkin Lymphoma: A Practice Guideline. Clin Oncol (R Coll Radiol) 29 (1): e5-e12, 2017.
10. Dühmke E, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Low-dose radiation is sufficient for the noninvolved extended-field treatment in favorable early-stage Hodgkin's disease: long-term results of a randomized trial of radiotherapy alone. J Clin Oncol 19 (11): 2905-14, 2001.
11. Mendenhall NP, Rodrigue LL, Moore-Higgs GJ, et al.: The optimal dose of radiation in Hodgkin's disease: an analysis of clinical and treatment factors affecting in-field disease control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44 (3): 551-61, 1999.
12. Dabaja BS, Hoppe BS, Plastaras JP, et al.: Proton therapy for adults with mediastinal lymphomas: the International Lymphoma Radiation Oncology Group guidelines. Blood 132 (16): 1635-1646, 2018.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico temprano favorable

Se determina que los pacientes tienen linfoma de Hodgkin (LH) temprano favorable si presentan una enfermedad en estadio clínico I o II, y no tienen ninguno de los siguientes factores de pronóstico adverso:

• Síntomas B (fiebre sin causa aparente ≥38 °C, sudores nocturnos copiosos, pérdida del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos ≥10 %).
• Enfermedad extraganglionar.
• Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33 % del diámetro torácico en la radiografía de tórax).
• Tres o más sitios de compromiso ganglionar.
• Velocidad de sedimentación de 50 mm/h o más.

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico temprano favorable

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico temprano favorable son las siguientes:

1. Quimioterapia, con radioterapia o sin esta.

Quimioterapia con radioterapia o sin esta

Las opciones de tratamiento son las siguientes:

• Doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante 3 a 6 ciclos.[1]
• ABVD durante 2 a 4 ciclos, radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) (20 o 30 Gy).
• En determinadas circunstancias, se usa radioterapia sola (como en el caso de adultos mayores con contraindicaciones absolutas para la administración de quimioterapia).[2,3]

Tradicionalmente, el tratamiento primario de los pacientes con LH clásico temprano favorable fue radioterapia sola; por lo general, luego de confirmarse un resultado negativo en la laparotomía de estadificación.

La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos (sobre todo, en pulmón, mama, tubo digestivo y tejido conjuntivo) y enfermedad cardiovascular, hacen que la radioterapia sea una opción menos atractiva para los pacientes de riesgo bajo, quienes tienen la mayor probabilidad de cura y supervivencia a largo plazo.[4,5,6,7,8] Los ensayos clínicos se han enfocado en regímenes de quimioterapia y RTCC o quimioterapia sola.[1]

Comprobación científica (quimioterapia o radioterapia):

Para los pacientes de LH clásico temprano favorable, en los siguientes 4 ensayos se estableció el régimen ABVD solo durante 4 ciclos, o el régimen ABVD durante 2 ciclos con 20 Gy de RTCC.

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada con 123 pacientes de LH clásico temprano favorable, se comparó la administración de ABVD durante 4 a 6 ciclos y la radiación ganglionar subtotal.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 11,3 años, no se observaron diferencias en la supervivencia sin complicaciones (89 % vs. 86 %; P = 0,64) ni en la supervivencia general (SG) (98 % vs. 98 %; P = 0,95).
2. En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico temprano, se comparó la administración de 4 meses de ABVD seguida de RTCC y 4 meses de ABVD seguida de radioterapia de campo extendido (RTCE).[10][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • En los resultados se observaron semejanzas en la SG y la supervivencia sin progresión de la enfermedad después de una mediana de seguimiento de 10 años, pero el estudio tuvo una potencia estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de la RTCC versus la RTCE.
3. En el ensayo HD10 del German Hodgkin Study Group (GHSG), se asignó al azar a 1190 pacientes de LH temprano favorable a uno de los siguientes grupos:[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]
   • 2 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
   • 2 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.

   En el ensayo se observaron los siguientes resultados:

   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 8,2 años, no se observaron diferencias (cociente de riesgos instantáneos, 1,0; IC 95 %, 0,6–1,5) en la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) a 10 años (87 %) o la SG (94 %) de los 4 grupos.
4. En un estudio de seguimiento de GHSG con 1502 pacientes de LH temprano favorable que recibieron 30 Gy de radioterapia, se compararon versiones modificadas de ABVD con eliminación de dacarbazina, eliminación de bleomicina o eliminación de ambos fármacos.[13]
   • Después de 5 años, el período sin fracaso terapéutico fue significativamente más precario cuando se eliminó la dacarbazina, la bleomicina o ambos fármacos.
   • En este ensayo se indica que ABVD sigue siendo el régimen de quimioterapia estándar.

En otros ensayos se investigó la función de la tomografía por emisión de positrones (TEP) para el LH temprano favorable.

1. En tres ensayos prospectivos aleatorizados de 2889 pacientes con enfermedad en estadio temprano, se investigó el uso de TEP con tomografía computarizada (TEP-TC) para modificar el tratamiento.[14,15,16]
   • En los pacientes con LH temprano favorable que obtienen un resultado negativo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 1 o 2) después de 2 o 3 ciclos de ABVD, se puede omitir la radioterapia sin reducciones significativas en la SSP o la SG.[14,15,16][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • En el estudio RAPID (NCT00943423]) se administró ABVD durante 3 ciclos (6 dosis),[15] en el estudio EORTC H10F (NCT00433433) se administró ABVD durante 4 ciclos (8 dosis) [14], y en el estudio GHSG HD16 (NCT00736320) se administró ABVD durante 2 ciclos (4 dosis).[16] En todos los casos se administró sin radioterapia.
   • En ninguno de los estudios se usó una asignación aleatorizada al tratamiento cuando los pacientes obtenían un resultado positivo en una TEP-TC intermedia (puntaje de Deauville de 3, 4 o 5) después de 2 o 3 ciclos de ABVD porque esto se produjo en solo el 15 % al 25 % de los pacientes. En uno de los estudios (RAPID) se añadió un ciclo adicional de ABVD y 30 Gy de RTCC,[15] en otro estudio (EORTC H10F) se cambió a una terapia intensificada con bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP) durante 2 ciclos además de 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar[14], y en el otro estudio (GHSG HD16) se añadió RTCC en dosis de 30 Gy.[16]

     En el estudio RAPID (NCT00943423), los pacientes con puntajes de Deauville de 5 (captación ≥3 veces la captación máxima del hígado) en las TEP-TC posquimioterapia tuvieron tasas inferiores de SSP a 5 años (61,9 %; IC 95 %, 41,1–82,7 %) y de SG a 5 años (85,2 %; IC 95 %, 69,7–100 %) (P = 0,002) cuando se los comparó con pacientes que presentaban puntajes de Deauville de 1 a 4 (P < 0,001).[17]

También se estudió a pacientes de más edad con LH temprano favorable.

1. En una revisión retrospectiva de toxicidad pulmonar en los ensayos HD10 y HD13, se analizaron datos de 287 pacientes mayores de 60 años con enfermedad temprana favorable y se observaron los siguientes resultados:[18]
   • 2 ciclos de ABVD y RTCC (137 pacientes): 2 % de toxicidad pulmonar.
   • 2 ciclos de AVD (sin bleomicina) y RTCC (82 pacientes): 2 % de toxicidad pulmonar.
   • 4 ciclos de ABVD y RTCC (68 pacientes): 10 % de toxicidad pulmonar.

Para los pacientes de más edad (>60 años) con enfermedad temprana favorable, se puede omitir la bleomicina para evitar la toxicidad pulmonar cuando se necesiten más de 2 ciclos de ABVD.

Resumen de linfoma de Hodgkin clásico temprano favorable:

• Se recomienda el uso de 3 o 4 ciclos de ABVD solo para pacientes de LH clásico temprano favorable cuando se obtiene un resultado negativo en la TEP-TC intermedia después de 2 o 3 ciclos de quimioterapia.[19] Estos pacientes además tienen una probabilidad baja de recaída, por lo tanto, no se recomienda el uso de TC durante el seguimiento.
• Cuando se observa positividad en una TEP-TC intermedia, se recomienda el uso de ciclos adicionales de ABVD y radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.
• En los pacientes de LH clásico temprano favorable también se puede utilizar un abordaje de modalidad combinada con 2 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.[19] En este caso, una TEP-TC es suficiente para evaluar la respuesta después de finalizar el tratamiento.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.
2. Landgren O, Axdorph U, Fears TR, et al.: A population-based cohort study on early-stage Hodgkin lymphoma treated with radiotherapy alone: with special reference to older patients. Ann Oncol 17 (8): 1290-5, 2006.
3. Backstrand KH, Ng AK, Takvorian RW, et al.: Results of a prospective trial of mantle irradiation alone for selected patients with early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (3): 736-41, 2001.
4. Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002.
5. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.
6. Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005.
7. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007.
8. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007.
9. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.
10. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004.
11. Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 363 (7): 640-52, 2010.
12. Sasse S, Bröckelmann PJ, Goergen H, et al.: Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials. J Clin Oncol 35 (18): 1999-2007, 2017.
13. Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al.: Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 385 (9976): 1418-27, 2015.
14. Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al.: Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 32 (12): 1188-94, 2014.
15. Radford J, Illidge T, Counsell N, et al.: Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 372 (17): 1598-607, 2015.
16. Fuchs M, Goergen H, Kobe C, et al.: Positron Emission Tomography-Guided Treatment in Early-Stage Favorable Hodgkin Lymphoma: Final Results of the International, Randomized Phase III HD16 Trial by the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 37 (31): 2835-2845, 2019.
17. Barrington SF, Phillips EH, Counsell N, et al.: Positron Emission Tomography Score Has Greater Prognostic Significance Than Pretreatment Risk Stratification in Early-Stage Hodgkin Lymphoma in the UK RAPID Study. J Clin Oncol 37 (20): 1732-1741, 2019.
18. Böll B, Goergen H, Behringer K, et al.: Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 127 (18): 2189-92, 2016.
19. Bröckelmann PJ, Sasse S, Engert A: Balancing risk and benefit in early-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood 131 (15): 1666-1678, 2018.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable

Se determina que los pacientes tienen linfoma de Hodgkin (LH) temprano desfavorable si tienen una enfermedad en estadio clínico I o II, y uno o más de los siguientes factores de riesgo:

• Síntomas B (fiebre sin causa aparente ≥38 °C, sudores nocturnos copiosos, pérdida del peso corporal sin causa aparente en los 6 meses previos ≥10 %).
• Enfermedad extraganglionar.
• Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33 % del diámetro torácico en la radiografía de tórax).
• Tres o más sitios de compromiso ganglionar.
• Velocidad de sedimentación de 50 mm/h o más.

En una revisión retrospectiva se encontró que la enfermedad en estadio temprano infradiafragmática acarrea un pronóstico inferior en comparación con la enfermedad supradiafragmática, que es más frecuente (>90 %); la disminución de la mortalidad general (SG) es del 6 % (91,5 % vs. 97,6 %; P < 0,001).[1][Grado de comprobación: 3iiiD]

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico temprano desfavorable son las siguientes:

1. Quimioterapia, con radioterapia o sin esta.

Quimioterapia con radioterapia o sin esta

Las opciones de tratamiento son las siguientes:[2,3]

• Cuatro ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) y radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) (20 a 30 Gy).[4,5,6,7]
• Seis ciclos de ABVD.[2,3]

Para obtener una descripción de los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el LH, consultar el Cuadro 4.

Comprobación científica (quimioterapia y radioterapia):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada (NCIC) con 276 pacientes de LH temprano desfavorable, se comparó la administración de 4 a 6 ciclos de ABVD con la administración de 2 ciclos de ABVD y radioterapia de campo extendido (RTCE).[2][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 11,3 años, el puntaje de supervivencia sin progresión de la enfermedad favoreció el uso de terapia de modalidad combinada (86 % vs. 94 %; P = 0,006), pero la SG fue más favorable cuando se usó ABVD solo (92 % vs. 81 %; P = 0,04).
   • La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de segundas neoplasias malignas y muertes por causas cardiovasculares. En este ensayo, se usaron dosis más altas de RTCE y exposiciones mucho más prolongadas de sitios del cuerpo que las que se emplean en la práctica actual.
   • En este ensayo, se estableció que se pueden administrar 6 ciclos de ABVD solo, y que es posible que las complicaciones a largo plazo de la radioterapia invaliden las diferencias en la supervivencia sin progresión (SSP).
2. En el ensayo HD11 del German Hodgkin Study Group (GHSG), se asignó al azar a 1395 pacientes con LH temprano desfavorable para recibir uno de los siguientes tratamientos:
   • 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de ABVD y 20 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP) y 30 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de BEACOPP y 20 Gy de RTCC.

   Se observaron los siguientes resultados:

   • Después de una mediana de seguimiento de 8,8 años no se observaron diferencias en la SG (93–96 %) en los 4 grupos.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En los grupos del estudio que recibieron 30 Gy de RTCC, no se encontraron diferencias en el período sin fracaso terapéutico entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65); no obstante, cuando se usaron 20 Gy de RTCC, se observaron diferencias significativas en la SSP en contra de ABVD (tasa de SSP a 10 años, 84 % vs. 76 %; CRI, 1,5; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,0–2,1).[5][Grado de comprobación: 1iiD]
   • En este ensayo, se estableció como abordaje preferido la administración de 4 cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC (o BEACOPP y 20 Gy de RTCC).
3. En el ensayo HD14, el GHSG asignó al azar a 1528 pacientes de LH temprano desfavorable a recibir 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC, o 2 ciclos de BEACOPP intensificados, seguidos de 2 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.[6][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 43 meses, no se observó diferencia en la SG.
   • En este ensayo, se estableció como abordaje preferido la administración de 4 cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC.
4. En el ensayo H9-U del European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (EORTC/GELA), se asignó al azar a 808 pacientes con enfermedad temprana desfavorable (incluso 40 % con enfermedad con gran masa tumoral) a recibir uno de los siguientes tratamientos [7][Grado de comprobación: 1iiA]:
   • 6 ciclos de ABVD y 36 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de ABVD y 36 Gy de RTCC.
   • 4 ciclos de BEACOPP y 36 Gy de RTCC.

   Se observaron los siguientes resultados:

   • Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, no se observaron diferencias (tasas de supervivencia sin complicaciones, 89–92 %; P = 0,38; o tasas de SG (91–96 %; P = 0,89).
   • A partir del perfil de toxicidad, se estableció como régimen preferido la administración de 4 ciclos de ABVD y RTCC.

¿Se podría omitir la radioterapia para reducir al mínimo la morbilidad y la mortalidad tardías producidas por segundos tumores sólidos y enfermedad cardiovascular?[3]

En el estudio NCIC se abordó esta pregunta con respecto a pacientes con LH temprano desfavorable. Aunque 4 a 6 ciclos de ABVD sola mejoran la SG en comparación con el abordaje de modalidad combinada, el uso de RTCE en el grupo de modalidad combinada resulta excesivo según los estándares vigentes y los efectos tardíos aumentarán cuando se usan estos campos más amplios.[2] Además, la supervivencia sin progresión de la enfermedad fue un 8 % peor en los pacientes que recibieron quimioterapia sola en comparación con el abordaje de modalidad combinada. En el estudio NCIC se estableció una comparación indirecta del uso de ABVD solo, y se notificó una tasa de SG del 94 % en los pacientes con LH temprano favorable; [2] a los 11 años esta supervivencia es equivalente a la supervivencia notificada a los 11 años en los ensayos del GHSG HD6 [NCT00002561], HD10 [NCT01399931] y HD11 [NCT0264953], en los que se usó terapia de modalidad combinada.[9] Además, en los ensayos HD6 y HD10 se notificó una duplicación de los episodios cardiovasculares y triplicación de los tumores sólidos entre los 55 y los 133 meses.[9]

En un metanálisis de Cochrane con 1245 pacientes de 5 ensayos clínicos aleatorizados, se indicó una mejora de la supervivencia con la terapia de modalidad combinada versus la quimioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos, 0,40; IC 95 %, 0,27–0,61).[10] Sin embargo, se encontró que en los 5 ensayos analizados el seguimiento fue inadecuado para considerar los efectos tóxicos tardíos y el aumento de la mortalidad que se observan al cabo de 10 años de radioterapia.

En otros ensayos, se investigó la función de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC) para pacientes de LH temprano desfavorable.

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (EORTC HIOU) con 1196 pacientes de LH temprano desfavorable, se investigó el uso de TEP-TC para modificar el tratamiento después de 2 ciclos de terapia.[11]
   1. Entre un grupo de 815 pacientes con un resultado negativo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 1 o 2) después de 2 ciclos de ABVD, los pacientes asignados al azar a recibir 6 ciclos de ABVD tuvieron tasas inferiores de SSP en comparación con los pacientes que recibieron 4 ciclos de ABVD y radioterapia dirigida al compromiso ganglionar (94,7 vs. 99,2 %; P = 0,026), pero no hubo diferencia en la SG.[Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. El uso de 6 ciclos de ABVD es aceptable si no se administra radioterapia para pacientes de LH clásico temprano desfavorable con resultado negativo en la TEP-TC después de 2 ciclos de ABVD, cuando se considera admisible un aumento del 5 % en la tasa de recaída, sin disminución en la SG después de la terapia de rescate.
   3. En un informe de seguimiento de este ensayo, 381 pacientes con resultado positivo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 3, 4 o 5) después de 2 ciclos de ABVD se asignaron al azar a recibir 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar versus 2 ciclos de ABVD seguidos de 2 ciclos de BEACOPP intensificado y 30 Gy de radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
      • La tasa de SSP a 5 años fue del 91 % en el grupo de BEACOPP en comparación con el 77 % en el grupo de ABVD (P = 0,002).
      • La tasa de SG a 5 años fue del 96 % en el grupo de BEACOPP en comparación con el 89 % en el grupo de ABVD (P = 0,02).

Con este ensayo, se apoya la adición de BEACOPP intensificado al régimen ABVD para los pacientes con LH clásico temprano desfavorable que obtienen un resultado positivo en la TEP-TC después de 2 ciclos.

En resumen:

• En la mayoría de los ensayos, se apoya el uso de 4 ciclos de ABVD y 30 Gy de RTCC o radioterapia dirigida al compromiso ganglionar.[13]
• Una alternativa razonable es la administración de 6 ciclos de ABVD solo, pese a una disminución del 5 % al 6 % en la SSP, porque la toxicidad a largo plazo de la adición de radioterapia afectará la SG, que es el desenlace más importante para el paciente.[13]
• En este entorno, se indica BEACOPP intensificado o la participación en ensayos clínicos de brentuximab vedotina o inhibidores de puntos de control para los pacientes que obtienen un resultado positivo en la TEP-TC después de 2 ciclos de ABVD.
• Para pacientes con LH en estadio temprano desfavorable que no toleran la bleomicina, en un estudio piloto de 29 pacientes se observó que A + AVD (brentuximab + doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) con radioterapia dirigida al sitio comprometido se tolera bien y es eficaz (tasa de SSP a 1 año del 93 %; IC 95 %, 84–102 %).[14][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Los pacientes que tienen una enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo se excluyeron de la mayoría de los ensayos mencionados antes. A partir de comparaciones históricas de quimioterapia o radioterapia solas, estos pacientes reciben tratamiento de modalidad combinada.[15,16,17][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En una revisión retrospectiva publicada como resumen preliminar, se informó sobre 194 pacientes de enfermedad con gran masa tumoral evaluados mediante TEP-TC después de finalizar la quimioterapia; 112 de ellos obtuvieron un resultado negativo en la TEP (puntaje de Deauville de 1 o 2).[18] La tasa de SG a 5 años del 86 %, indica que se puede omitir la radioterapia en pacientes con enfermedad mediastínica masiva que obtienen un resultado negativo en la TEP-TC después de 6 ciclos de tratamiento.[18][Grado de comprobación: 3iiiD]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Sasse S, Goergen H, Plütschow A, et al.: Outcome of Patients With Early-Stage Infradiaphragmatic Hodgkin Lymphoma: A Comprehensive Analysis From the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 36 (25): 2603-2611, 2018.
2. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.
3. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.
4. Gunther JR, Fanale MA, Reddy JP, et al.: Treatment of Early-Stage Unfavorable Hodgkin Lymphoma: Efficacy and Toxicity of 4 Versus 6 Cycles of ABVD Chemotherapy With Radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 96 (1): 110-8, 2016.
5. Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010.
6. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012.
7. Fermé C, Thomas J, Brice P, et al.: ABVD or BEACOPPbaseline along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) H9-U intergroup randomised trial. Eur J Cancer 81: 45-55, 2017.
8. Sasse S, Bröckelmann PJ, Goergen H, et al.: Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials. J Clin Oncol 35 (18): 1999-2007, 2017.
9. Meyer RM, Hoppe RT: Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120 (23): 4488-95, 2012.
10. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011.
11. Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al.: Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 32 (12): 1188-94, 2014.
12. André MPE, Girinsky T, Federico M, et al.: Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin Oncol 35 (16): 1786-1794, 2017.
13. Bröckelmann PJ, Sasse S, Engert A: Balancing risk and benefit in early-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood 131 (15): 1666-1678, 2018.
14. Kumar A, Casulo C, Yahalom J, et al.: Brentuximab vedotin and AVD followed by involved-site radiotherapy in early stage, unfavorable risk Hodgkin lymphoma. Blood 128 (11): 1458-64, 2016.
15. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997.
16. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002.
17. Advani RH, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized Phase III Trial Comparing ABVD Plus Radiotherapy With the Stanford V Regimen in Patients With Stages I or II Locally Extensive, Bulky Mediastinal Hodgkin Lymphoma: A Subset Analysis of the North American Intergroup E2496 Trial. J Clin Oncol 33 (17): 1936-42, 2015.
18. Savage KJ: Advanced stage classical Hodgkin lymphoma patients with a negative PET-scan following treatment with ABVD have excellent outcomes without the need for consolidative radiotherapy regardless of disease bulk at presentation. [Abstract] Blood 126 (23): 579, 2015.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico avanzado

En el International Prognostic Score para el linfoma de Hodgkin (LH) clásico avanzado, se combinaron los siguientes factores de pronóstico adverso:[1]

• Concentración de albúmina inferior a 4,0 g/l.
• Concentración de hemoglobina inferior a 10,5 g/l.
• Sexo masculino.
• 45 años de edad o más.
• Enfermedad en estadio IV.
• Recuento de leucocitos de 15 000/mm³ o más alto.
• Recuento absoluto de linfocitos inferior a 600/mm³ o un recuento de linfocitos superior al 8 % del recuento leucocitario total.

Cuadro 5. Factores de riesgo y tasas de supervivencia para pacientes de linfoma de Hodgkin clásico avanzado

Número de factores de riesgo	SSP a 5 años (%)	SG a 5 años (%)
SSP = supervivencia sin progresión; SG = supervivencia general.
0	88	98
1	84	97
2	80	92
3	74	91
4	67	88
≥5	62	73

Incluso los pacientes con el riesgo más alto según este índice tienen una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior al 60 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años superior al 70 %.[1]

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico avanzado

La opción de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico avanzado es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Quimioterapia

El régimen de quimioterapia con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) se administra durante 6 ciclos.

Para obtener una descripción de los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar el LH, consultar el Cuadro 4.

Comprobación científica (quimioterapia):

1. En múltiples ensayos prospectivos y en un metanálisis, la terapia ABVD administrada durante 6 a 8 meses continúa siendo el estándar de atención para los pacientes con LH avanzado, la supervivencia general (SG) que produce es equivalente cuando se compara con otros regímenes (es decir, bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona [BEACOPP]; BEACOPP intensificado; doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona [Stanford V] y mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina [MOPP-ABV]).[2,3,4,5,6,7,8,9][Grado de comprobación: 1iiA]

En múltiples estudios se abordó la función de la consolidación con radioterapia después de la inducción con quimioterapia para tratar el LH en estadio avanzado.

1. En tres ensayos prospectivos aleatorizados no se observó beneficio para la SG con la adición de radioterapia de consolidación a la quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[10,11,12][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un metanálisis de 1740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó una mejora de la SG a 10 años en pacientes con LH en estadio avanzado sometidos a terapia de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[13][Grado de comprobación: 3iiiA]
3. No se conoce ventaja alguna para la supervivencia del uso de la consolidación con radiación en pacientes con enfermedad mediastínica masiva y enfermedad en estadio avanzado.[14]
4. En el ensayo HD15 del German Hodgkin Lymphoma Study Group, se observó que un resultado negativo en la tomografía por emisión de positrones (TEP) luego de la terapia de inducción con BEACOPP (intensificada o administrada cada 14 días) para un LH en estadio avanzado fue muy predictivo de un desenlace favorable incluso con la omisión de la radioterapia de consolidación (valor predictivo de un resultado negativo de la TEP fue del 94 % [intervalo de confianza {IC} 95 %, 91–97 %]).[15] En el ensayo del German Hodgkin Study Group HD18 (NCT00515554), la TEP mostró negatividad después de 2 ciclos (TEP-2) de BEACOPP intensificado, lo que permitió la reducción a 4 ciclos de terapia, en lugar de 6 u 8, porque la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue equivalente (90,8 % vs. 92,2 %; diferencia del 1,4 %; IC, -2,7–5,4).[16][Grado de comprobación: 1iiDiii] En el estudio HD18 se estableció el puntaje de Deauville de 4 o 5 como un resultado positivo en la TEP-2 a partir de la SG a 3 años.[17]

En otros ensayos, se investigó la función de la TEP o combinaciones nuevas para pacientes de LH clásico avanzado.

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1334 pacientes de LH en estadio avanzado sin tratamiento previo, se comparó ABVD con un régimen en el que se usó el anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, brentuximab vedotina, en lugar de bleomicina (A+AVD).[18,19] En este ensayo se utilizó una SSP "modificada" que se definió como progresión, muerte y cualquier tratamiento nuevo iniciado como consecuencia de una respuesta precaria, según la definición de los investigadores.
   • Luego de una mediana de seguimiento de 37 meses, la SSP modificada a 3 años favoreció A+AVD (83,1 %) en comparación con ABVD (76,0 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,70; IC 95 %, 0,55–0,90; P = 0,005).[19]
   • No hubo diferencia en la SG a 2 años del grupo de A+AVD versus el grupo de ABVD (96,6 % vs. 94,9 %; CRI, 0,72; IC 95 %, 0,44–1,17; P = 0,19).[18]
   • En el grupo de A+AVD la neutropenia febril fue significativamente más frecuente (58 vs. 45 %) y se presentaron 7 muertes tóxicas debido a la neutropenia febril; esto obligó a administrar apoyo con un factor de crecimiento, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como enmienda durante el ensayo. En el grupo de A+AVD la neuropatía periférica de grados 3 o 4 fue significativamente más frecuente (67 vs. 43 %)
   • En el grupo de ABVD hubo 11 muertes por toxicidad pulmonar.
   • La bleomicina no se omitió en los pacientes que no presentaban compromiso en el momento de la TEP después de 2 ciclos (ver el estudio RATHL más abajo).

   El uso del régimen A+AVD no representa un cambio en el estándar de atención (ABVD) por las siguientes razones: seguimiento insuficiente de los efectos secundarios a largo plazo y de la SG, ausencia de diferencia en la SG a 2 años, diferencia pequeña en la SSP modificada (4,9 %) y uso obligatorio de G-CSF. La prevención de la toxicidad pulmonar con A+AVD se contrarresta con la eliminación de la bleomicina en pacientes con resultado negativo en la TEP después del segundo ciclo de tratamiento. El costo de A+AVD es hasta 50 veces más alto que el costo de ABVD (en 2018).[18,20]

2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 1214 pacientes de LH en estadio avanzado ( RATHL [NCT00678327]) se investigó el uso de TEP con tomografía computarizada (TEP-TC) después de 2 ciclos de ABVD para modificar el tratamiento.[21] Los pacientes con hallazgos negativos en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 1, 2 o 3) se asignaron al azar para recibir 4 ciclos adicionales de ABVD versus 4 ciclos de AVD (sin bleomicina).
   1. Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses para los 937 pacientes con un resultado negativo en la TEP-TC, no hubo diferencia en la tasa de SG a 3 años (97,2 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 95,1–98,4 % para ABVD vs. 97,6 %; IC 95 %, 95,6–98,7 % para AVD).[21][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. La diferencia absoluta en la SSP a 3 años (ABVD menos AVD) fue del 1,6 % (IC 95 %, -3,2 a 5,3), que estuvo justo por encima del límite de ausencia de superioridad especificado. Esto significa que hubo una pequeña ventaja de continuar con la bleomicina de acuerdo con la SSP.
   3. Sin embargo, la toxicidad pulmonar fue peor en el grupo que continuó con ABVD, se presentaron muchos más episodios respiratorios de grado 3 o 4 y un empeoramiento a largo plazo de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DPCO) que persistió después de 1 año.
   4. En este estudio, se concluyó que es posible omitir la bleomicina después del segundo ciclo de ABVD si los hallazgos de la TEP-TC son negativos (puntaje de Deauville de 1, 2 o 3).
   5. Los pacientes con resultado positivo en la TEP-TC (puntaje de Deauville de 4 o 5) después de 2 ciclos de ABVD recibieron BEACOPP.
      • Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, la tasa de SSP a 3 años para los 172 pacientes con resultado positivo en la TEP-TC, fue del 67,5 % y la tasa de SG fue del 87,8 %.
      • En este ensayo, no se estableció que el cambio a BEACOPP fuera superior a seguir con ABVD.
3. En un ensayo no aleatorizado (SWOG S0816 [NCT00822120]), 336 pacientes con LH avanzado recibieron 2 ciclos de ABVD y luego se evaluaron mediante TEP.[22] Los pacientes con resultado negativo en la TEP-2 (puntaje de Deauville de 1 a 3) completaron 4 ciclos adicionales de ABVD, mientras que los pacientes con un resultado positivo en la TEP-2 (18 % del total) cambiaron al grupo que recibió BEACOPP intensificado.
   • Después de una mediana de seguimiento de 5,9 años, la tasa de SSP a 5 años para los pacientes con resultado positivo en la TEP-2 fue del 66 % (IC 95 %, 52–76 %).[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

También se estudió a pacientes de más edad con linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.

1. En un estudio multicéntrico de fase II, 48 pacientes mayores de 60 años, de los que el 81 % tenían enfermedad en estadio avanzado, recibieron 2 dosis consecutivas de brentuximab vedotina, seguidas de 6 ciclos de AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina), seguida de 4 dosis adicionales de brentuximab.[23]
   • La tasa de supervivencia sin complicaciones a 2 años fue del 80 %, la tasa de SSP fue del 84 % y la tasa de SG fue del 93 %.[23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • De los pacientes, el 42 % experimentaron efectos tóxicos de grados 3 o 4.

Resumen de linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado:

• En pacientes con LH en estadio avanzado, el abordaje estándar es el uso de 6 ciclos de ABVD. En los casos de contraindicación para el uso de bleomicina, el régimen A+AVD es una buena opción.
• Para pacientes que muestran negatividad en la TEP-TC después del segundo ciclo de ABVD, es posible omitir la bleomicina del régimen de quimioterapia con poca pérdida de eficacia y mejor tolerabilidad.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

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2. Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med 346 (18): 1417-8, 2002.
3. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 21 (4): 607-14, 2003.
4. Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 27 (5): 805-11, 2009.
5. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011.
6. Bauer K, Skoetz N, Monsef I, et al.: Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (8): CD007941, 2011.
7. Chisesi T, Bellei M, Luminari S, et al.: Long-term follow-up analysis of HD9601 trial comparing ABVD versus Stanford V versus MOPP/EBV/CAD in patients with newly diagnosed advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a study from the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 29 (32): 4227-33, 2011.
8. Carde P, Karrasch M, Fortpied C, et al.: Eight Cycles of ABVD Versus Four Cycles of BEACOPPescalated Plus Four Cycles of BEACOPPbaseline in Stage III to IV, International Prognostic Score ≥ 3, High-Risk Hodgkin Lymphoma: First Results of the Phase III EORTC 20012 Intergroup Trial. J Clin Oncol 34 (17): 2028-36, 2016.
9. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al.: ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles ≥ 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 25 (8): 1622-8, 2014.
10. Fabian CJ, Mansfield CM, Dahlberg S, et al.: Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann Intern Med 120 (11): 903-12, 1994.
11. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 348 (24): 2396-406, 2003.
12. Fermé C, Mounier N, Casasnovas O, et al.: Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 107 (12): 4636-42, 2006.
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23. Evens AM, Advani RH, Helenowski IB, et al.: Multicenter Phase II Study of Sequential Brentuximab Vedotin and Doxorubicin, Vinblastine, and Dacarbazine Chemotherapy for Older Patients With Untreated Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 36 (30): 3015-3022, 2018.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos

Al menos la mitad de los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) recidivante pueden lograr una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo, o incluso la cura, mediante la administración de fármacos de quimioterapia convencionales seguidos de consolidación con trasplante de células madre o de médula ósea.[1] En este sentido, la enfermedad obedece a una regla del 75 %: 75 % de los pacientes alcanzan una remisión clínica completa mediante reinducción con terapia de rescate; luego, el 75 % de los pacientes sometidos a un trasplante autógeno de células madre permanecen libres de enfermedad a los 4 años. Los factores de pronóstico adverso son los siguientes:[2,3,4]

• Enfermedad primaria resistente al tratamiento (pronóstico más precario).
• Recaída menos de 12 meses después del tratamiento inicial.
• Imposibilidad de lograr una remisión clínica completa después de la reinducción (los resultados de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada [TEP-TC] son positivos con un puntaje de Deauville de 4 o 5).
• Síntomas B en el momento de la recaída.
• Enfermedad extraganglionar en el momento de la recaída.
• Administración de más de dos regímenes de rescate previos.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos son las siguientes:

1. Brentuximab.
2. Quimioterapia con trasplante de células madre.
3. Nivolumab o pembrolizumab.
4. Quimioterapia combinada.
5. Radioterapia.

Brentuximab

El brentuximab vedotina es un anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, que se une al inhibidor de microtúbulos monometil auristatina E.[5,6,7] El CD30 es una diana terapéutica porque se expresa en las células de Reed-Sternberg malignas del LH, pero casi no se expresa en las células normales. Los pacientes toleran bien el brentuximab y se puede utilizar para lograr una respuesta clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.

Comprobación científica (brentuximab):

1. En múltiples ensayos clínicos de pacientes en recaída, incluso un ensayo después de un trasplante alogénico de células madre, se observaron los siguientes resultados:
   • En pacientes que recayeron, se observaron tasas de respuesta de cerca del 75 %, remisiones completas cercanas al 50 % y una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de 4 a 8 meses.[5,6,7,8,9][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
2. Se administró brentuximab a 27 pacientes mayores de 60 años sin tratamiento previo y que, según el criterio del investigador, tenían un estado de salud precario y no se podían someter a quimioterapia.[10]
   • Se notificó una tasa de respuesta general del 92 % y una tasa de remisión completa del 73 %.[10][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
3. Se notificó que fue exitoso volver a tratar con brentuximab a pacientes en recaída, con una tasa de respuesta del 60 %.[11][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
4. En el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502], se evaluó brentuximab vedotina versus un placebo en 329 pacientes con riesgo alto de LH residual después un TCM.[12,13]
   • Después de una mediana de seguimiento de 5 años, la tasa de SSP a 5 años para brentuximab fue del 59 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 51–66 %) versus el 41 % (IC 95 %, 33–49 %) para un placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,521; IC 95 %, 0,379–0,717).[12,13][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La mayoría de los pacientes no cumplieron con el período de 16 meses de tratamiento porque presentaron neuropatía periférica progresiva, que se revirtió de manera parcial después de la interrupción del brentuximab.
5. En dos estudios de fase I/II, 120 pacientes con LH en recaída o resistente al tratamiento recibieron brentuximab vedotina y bendamustina (régimen BVB).[14]
   • Después de 2 ciclos, las tasas de respuesta objetiva fueron del 93 % y del 78 %, y las tasas de remisión completa fueron del 74 % y del 32 %.[14,15][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Quimioterapia con trasplante de células madre

Los pacientes que recaen después de recibir quimioterapia combinada inicial se pueden someter a una reinducción con el mismo régimen o con un nuevo régimen quimioterapéutico seguido de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de médula ósea o células madre periféricas, o rescate alogénico de médula ósea.[1,16,17,18,19] Este tratamiento produjo tasas de SSE a 3 y 4 años de hasta el 50 %. En ocasiones, los pacientes que responden a la terapia de reinducción tienen un mejor pronóstico después de un trasplante autógeno de células madre: en un análisis, la tasa supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue del 80 % con resultados negativos en la TEP-TC y del 29 % con resultados positivos en la TEP-TC.[20]

Los pacientes que no responden bien a la quimioterapia de inducción (20 a 25 % de todos los pacientes) tienen tasas de supervivencia a 8 años inferiores al 10 %.[3] Para estos pacientes, el uso de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de médula ósea o células madre periféricas, o rescate alogénico de médula ósea [16,17,21,22,23] produce tasas de SSE a 5 años cercanas al 25 % al 30 %, pero el sesgo de selección influye mucho en esos valores.[16,17,22,24,25]

En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor cuando recibieron una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate en comparación con una consolidación intensificada con trasplante.[26][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

El uso de médula de un hermano con compatibilidad de HLA (trasplante alogénico) produce tasas de recaída más bajas, pero es posible que este beneficio se neutralice por el aumento de efectos tóxicos.[16,27,28] También están en evaluación clínica el acondicionamiento de intensidad reducida para el trasplante alogénico de células madre.[29,30,31]

Comprobación científica (quimioterapia con trasplante de células madre):

1. En un ensayo aleatorizado, se comparó la quimioterapia convencional intensiva versus las dosis altas de quimioterapia con trasplante autógeno de células madre para los casos de LH con recaída quimiosensible.[32][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • En este ensayo, se observó una mejora en el período sin fracaso terapéutico a los 3 años para el grupo de trasplante (55 %) versus el grupo de quimioterapia sola (34 %).[32]
   • No se observó diferencia en la supervivencia general (SG).
2. En un metanálisis del Cochrane, también se concluyó que el trasplante autógeno de células madre después de la reinducción con quimioterapia mejora la supervivencia sin recaída en el 20 al 30 % en comparación con la quimioterapia sola, pero sin beneficio para la SG.[33][Grado de comprobación: 1iiDii]
3. En 3 revisiones retrospectivas de pacientes sometidos a trasplante autógeno de médula ósea para una recaída o enfermedad resistente al tratamiento, se comparó a los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) por masas residuales después de recibir terapia de dosis altas y los pacientes que no recibieron tratamiento adicional.[34,35,36]
   • En los pacientes que recibieron RTCC se redujo la recidiva local de la enfermedad.
   • En un ensayo de fase II, la normalización del resultado de la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa combinada con TC después de la terapia de reinducción predijo un desenlace mucho más favorable después del trasplante de células madre, con una tasa de SSC del 80 % vs. 29 %.[20][Grado de comprobación: 3iiiDi]

En el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502], 329 pacientes se asignaron al azar para recibir brentuximab vedotina o un placebo después de un trasplante autógeno de células madre por un LH recidivante.[12,13]

• Con una mediana de seguimiento de 5,0 años, la tasa de SSP a 5 años para brentuximab fue del 59 % (IC 95 %, 51–66 %) versus 41 % (IC 95 %, 33–49 %) para un placebo (CRI, 0,521; IC 95 %, 0,379–0,717).[12,13][Grado de comprobación: 1iDiii]
• La mayoría de los pacientes no cumplieron con el período de 16 meses de tratamiento porque presentaron neuropatía periférica progresiva, que se revirtió de manera parcial después de la interrupción del brentuximab.
• No queda claro si los resultados de este ensayo se pueden aplicar cuando se administra brentuximab antes del trasplante; por ejemplo, durante la reinducción después de la recaída o durante el tratamiento inicial (en evaluación en este momento).

En un ensayo de fase II, se notificó una tasa de respuesta superior al 50 % en pacientes en recaía sometidos a un trasplante autógeno de médula ósea.[37][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes con enfermedad recidivante después de un trasplante autógeno de médula ósea, el tratamiento con vinblastina semanal proporcionó paliación con efectos tóxicos mínimos.[38][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Nivolumab o pembrolizumab

Los anticuerpos monoclonales contra la proteína de muerte celular programada (PD1) nivolumab y pembrolizumab son inhibidores de puntos de control inmunitario.

Comprobación científica (nivolumab):

1. En los estudios de pacientes con LH en recaída tratados con nivolumab, se notificó lo siguiente:[39,40,41][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Una tasa de respuesta general del 65 % al 87 % y una tasa de respuesta completa del 16 % al 28 %; con duraciones que por lo general superaron 1 año para los pacientes en recaída que habían recibido antes varios tratamientos.
   • Los pacientes toleran bien el nivolumab y se puede utilizar para lograr una remisión clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
   • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso del nivolumab en pacientes con recaída posterior a un trasplante de células madre y que recibieron antes brentuximab. También se aprobó el uso de nivolumab para pacientes que recibieron 3 tratamientos distintos antes, incluso un trasplante de células madre.
2. En un estudio de fase I/II con 62 pacientes de LH en recaída o resistentes al tratamiento, se toleró bien el uso de una combinación de nivolumab y brentuximab (<10 % de los pacientes necesitaron corticoesteroides sistémicos) y se logró una tasa de respuesta objetiva del 82 % y una tasa de respuesta completa del 61 %, lo que hizo posible que los pacientes se sometieran a un trasplante autógeno de células madre.[42][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Comprobación científica (pembrolizumab):

1. En los estudios con pacientes de LH en recaída tratados con pembrolizumab, se notificó lo siguiente:[43,44][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Una tasa de respuesta general del 64 % al 74 % y una tasa de respuesta completa del 22,4 % (IC 95 %, 6,9–28,6 %).
   • Los pacientes toleran bien el pembrolizumab y se puede utilizar para lograr una remisión clínica completa antes de un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
   • La FDA aprobó el pembrolizumab para administrarlo en casos de enfermedad resistente al tratamiento o en recaída después de tres o más líneas de tratamiento.

Hay muchas preguntas sobre el uso del bloqueo de PD-1 con nivolumab y pembrolizumab antes o después de un TCM alogénico; se desconocen el momento oportuno y los desenlaces por la posibilidad de exacerbación de la toxicidad inmunitaria con la enfermedad de injerto contra huésped.[45]

Quimioterapia combinada

En los pacientes que sufren una recaída después de la quimioterapia combinada inicial, el pronóstico se determina más a partir de la duración de la primera remisión que a partir del tipo de inducción o el régimen de quimioterapia combinada de rescate. Los pacientes cuya remisión inicial después de la quimioterapia dura más de 1 año (recaída tardía) logran una supervivencia a largo plazo del 22 % al 71 % con la quimioterapia de rescate.[2,3,4,46,47,48] Los pacientes cuya remisión inicial después de la quimioterapia dura menos de 1 año (recaída temprana) presentan desenlaces más precarios y tienen tasas de supervivencia a largo plazo del 11 % al 46 %.[2,3,49]

En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor cuando recibieron una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate en comparación con una consolidación intensificada con trasplante.[26][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Es poco frecuente ver a un paciente que solo recibió radioterapia como tratamiento inicial, pero los pacientes que recaen después de dosis altas de radioterapia de campo ampliado tienen un pronóstico favorable. La quimioterapia combinada produce tasas de SSE a 10 años del 57 % al 81 % y tasas de SG del 57 % al 89 %.[2,50,51,52]

Radioterapia

En el pequeño subgrupo de pacientes que solo tienen recidiva ganglionar limitada después de la quimioterapia inicial, es posible que la radioterapia, con quimioterapia adicional o sin esta, produzca supervivencia a largo plazo de cerca del 50 % en estos pacientes muy seleccionados.[53,54]

Resumen de terapias en secuencia para el linfoma de Hodgkin clásico recidivante

Pacientes aptos para trasplante:

• Se inicia con 2 a 4 ciclos de brentuximab. Si se obtiene una remisión clínica completa, se lleva a cabo un trasplante autógeno de células madre.
• Si mediante la terapia con brentuximab se obtiene una respuesta parcial o enfermedad estable, se administra quimioterapia con ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) o gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal (GVD). Si se obtiene una remisión clínica completa, se lleva a cabo un trasplante autógeno de células madre.
• Si con quimioterapia se obtiene una respuesta parcial o enfermedad estable, se administra pembrolizumab (o nivolumab).
• Se considera el uso de un trasplante alogénico de células madre en los pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento que obtuvieron una respuesta parcial o una remisión completa con la terapia de rescate.

Pacientes no aptos para trasplante:

• Se inicia con 2 a 4 ciclos de brentuximab. Si se obtiene una remisión clínica completa, se continúa hasta que la neuropatía fuerce la interrupción.
• Si mediante la terapia con brentuximab se obtiene una respuesta parcial o enfermedad estable, se administra pembrolizumab o nivolumab por lo menos durante 1 año (hay estudios en curso para definir la duración del tratamiento).
• Luego se consideran opciones de quimioterapia para mejorar la paliación.[55]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (LHPLN) (CD15-, CD20+, CD30-) y el linfoma de Hodgkin (LH) clásico rico en linfocitos (CD15+, CD20-, CD30+) se diferencian por su expresión inmunofenotípica.[1,2] En el informe retrospectivo más numeroso de 426 casos, no se observaron diferencias significativas en la respuesta clínica ni en los desenlaces al tratamiento estándar en estos dos subgrupos cuando los pacientes tenían una enfermedad en estadio temprano (estadios I o II).[3][Grado de comprobación: 3iiiA]

Los pacientes con LHPLN presentan enfermedad en estadio más temprano y supervivencia más prolongada que los pacientes de LH clásico.[4,5] El LHPLN se suele diagnosticar en pacientes jóvenes asintomáticos con adenopatías inguinales o cervicales; esto por lo general se presenta sin compromiso mediastínico. La enfermedad con gran masa tumoral, los síntomas B y la diseminación contigua son también infrecuentes en los pacientes con LHPLN, a diferencia de los pacientes con LH clásico.[6,7]

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular son las siguientes:

1. Observación cautelosa o vigilancia activa.
2. Radioterapia (estadio temprano).
3. Quimioterapia (estadio avanzado)
4. Rituximab.

Observación cautelosa o vigilancia activa

Debido al pronóstico favorable del LHPLN y el temor a los efectos secundarios a largo plazo del tratamiento, en los estudios se ha evaluado la observación cautelosa o la vigilancia activa para los pacientes con enfermedad asintomática y de baja carga tumoral. En una comparación retrospectiva, 37 de esos pacientes que estaban bajo vigilancia activa tuvieron una tasa de SSP a 5 años del 77 %, versus el 85 % en los pacientes que recibieron tratamiento activo.[8][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Radioterapia

A partir de análisis retrospectivos que abarcan varias décadas y debido a la escasez de casos de este tipo histológico, se determinó que la radioterapia de campo limitado es el abordaje de tratamiento más común para los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[5,9,10,11]

Los pacientes que durante el cuadro clínico inicial no presentan una masa tumoral voluminosa, pero tienen una enfermedad con predominio linfocítico unilateral en la parte superior del cuello (por encima de la incisura tiroidea) o en sitios epitrocleares solo necesitan radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[12] En un informe retrospectivo de 426 casos de LH con predominio linfocítico (que incluyó subtipos de linfoma nodular con predominio linfocítico y linfoma clásico rico en linfocitos), se observó que más pacientes morían a causa de la toxicidad aguda y tardía relacionada con el tratamiento, que por un LH recidivante.[3][Grado de comprobación: 3iiiA] En estos subgrupos se debe investigar la restricción de las dosis y los campos de radiación, la evitación de fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, y la conducta expectante.[13]

Quimioterapia

Para los pacientes de LHPLN en estadio temprano, la administración de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante 2 o 3 ciclos se combinó con RTCC a partir de informes anecdóticos de ensayos de grupo único.[5,14]

En los pacientes con LHPLN en estadio avanzado, es posible que sea preferible usar regímenes quimioterapéuticos, como el R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona) o el R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona), diseñados para pacientes de linfomas no Hodgkin de acuerdo con informes de dos revisiones retrospectivas y un estudio de fase II.[7,15,16,17][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Rituximab

En un ensayo de fase II con 39 pacientes de LHPLN en recaída o que no se habían tratado antes, la mayoría de ellos con enfermedad en estadio avanzado, se obtuvo un 100 % de tasa de respuesta mediante el tratamiento con rituximab. Luego de una mediana de seguimiento de 9,8 años, la mediana de supervivencia sin progresión fue de 3,0 años en los pacientes que recibieron rituximab solo para la inducción, y de 5,6 años en los pacientes que recibieron rituximab para la inducción y el mantenimiento.[18][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En el grupo que solo recibió la inducción, 9 de 23 pacientes recayeron con un linfoma de células B de crecimiento rápido.

Seguimiento

Aunque por lo general el pronóstico es favorable, hay una tendencia a la transformación histológica del LHPLN en un linfoma difuso de células B grandes o linfoma de células B grandes rico en células T en cerca del 10 % de los pacientes al cabo de 10 años.[6,18,19] Esta predisposición del LHPLN a transformarse en un linfoma de células B de crecimiento rápido subraya la importancia del seguimiento a largo plazo y de volver a obtener biopsias en el momento de una recaída.[18,20]

Luego de una mediana de seguimiento de 7 a 8 años, fallecieron más pacientes debido a toxicidad (aguda y tardía) relacionada con el tratamiento que por un linfoma de Hodgkin recidivante. En estos subgrupos, se debe investigar la restricción de las dosis y los campos de radiación, la evitación de fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, y la conducta expectante.[5,13,21]

El abordaje de atención de la enfermedad en recaída se basa en un paradigma similar al del linfoma folicular recidivante: terapias en secuencia y conducta expectante para algunos pacientes; rescate intensivo con quimioinmunoterapia (por ejemplo con rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido [R-ICE]), seguido de trasplante de células madre para otros pacientes de acuerdo con la edad y el estado funcional.[7,22,23]

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18. Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (9): 912-8, 2014.
19. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, et al.: Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 28 (5): 793-9, 2010.
20. Kenderian SS, Habermann TM, Macon WR, et al.: Large B-cell transformation in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: 40-year experience from a single institution. Blood 127 (16): 1960-6, 2016.
21. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003.
22. Eichenauer DA, Plütschow A, Schröder L, et al.: Relapsed and refractory nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group. Blood 132 (14): 1519-1525, 2018.
23. Akhtar S, Montoto S, Boumendil A, et al.: High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A retrospective study by the European society for blood and marrow transplantation-lymphoma working party. Am J Hematol 93 (1): 40-46, 2018.

Linfoma de Hodgkin durante el embarazo

Introducción

El linfoma de Hodgkin (LH) afecta sobre todo a las mujeres jóvenes, a veces durante el embarazo. Cuando se trata a una embarazada, el oncólogo proporcionará un tratamiento que reduzca al mínimo el riesgo para el feto. La elección del tratamiento se debe individualizar y se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:

• Deseos de la madre.
• Gravedad y malignidad del LH.
• Trimestre del embarazo.

Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin durante el embarazo

Con el fin de evitar la exposición de la embarazada a la radiación ionizante, las imágenes por resonancia magnética son el método preferido durante la evaluación para la estadificación.[1] El estadio durante el cuadro clínico inicial, el comportamiento clínico, el pronóstico y los subtipos histológicos del LH en las embarazadas no difieren de los correspondientes a las mujeres no embarazadas en edad de procrear.[2] Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos.

Opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo son las siguientes:

1. Conducta expectante.
2. Radioterapia.
3. Quimioterapia.

En un estudio, la tasa de supervivencia a 20 años de las embarazadas con LH no fue diferente de la tasa de supervivencia a 20 años de las mujeres no embarazadas que se emparejaron en categorías similares de estadio de enfermedad, edad en el momento del diagnóstico y año del tratamiento.[3]

Se desconocen los efectos a largo plazo en la descendencia después de la exposición intrauterina a la quimioterapia, aunque la información de la comprobación científica actual es prometedora.[3,4,5,6,7]

De acuerdo con series no comprobadas, no hay pruebas de que un embarazo después de terminar el tratamiento aumente la tasa de recaída de las pacientes en remisión.[8,9]

Tratamiento durante el primer trimestre

El LH que se diagnostica durante el primer trimestre del embarazo no constituye un indicador absoluto de la necesidad de un aborto terapéutico. Al decidir las opciones de tratamiento de cada paciente se debe tener en cuenta el estadio de la enfermedad, la rapidez de crecimiento del linfoma y los deseos de la paciente.[10]

Conducta expectante

Si se identifica un LH en estadio temprano, supradiafragmático y de crecimiento lento, las pacientes se pueden someter a una observación minuciosa con planes para inducir un parto precoz y seguir con el tratamiento definitivo.[11]

Radioterapia

Como alternativa, estas pacientes pueden recibir radioterapia con un blindaje adecuado.[12,13,14,15] Los investigadores del MD Anderson Cancer Center no notificaron anomalías congénitas en 16 recién nacidos de madres sometidas a radiación supradiafragmática con protección uterina bajo 5 capas de hemirreducción de plomo.[16] En lo posible, la radioterapia se debe aplazar hasta después del parto debido a los riesgos teóricos de que el feto presente neoplasias malignas futuras a causa de las dosis de radiación dispersas fuera del campo de radiación, aunque sean mínimas.[17]

Quimioterapia

Comprobación científica (quimioterapia durante el primer trimestre):

1. La quimioterapia administrada durante el primer trimestre del embarazo se relacionó con anomalías congénitas en hasta el 33 % de los lactantes.[4,18] En consecuencia, es posible que algunas mujeres elijan continuar con el embarazo y acepten la administración de radioterapia o quimioterapia solo si necesitan un tratamiento inmediato después del primer trimestre.
2. En un análisis retrospectivo multicéntrico con 40 pacientes, se describió la interrupción del embarazo en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el puerperio en 13 pacientes (mediana de 30 semanas de gestación) y terapia durante el embarazo en las 24 pacientes restantes (mediana de 21 semanas de gestación, todo el tratamiento se hizo después del primer trimestre).[19]
   • Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años fue del 85 % y la supervivencia general (SG) del 97 %; a menudo se usó un régimen de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD).[19][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
3. En un análisis retrospectivo del MD Anderson Cancer Center con 39 pacientes, se describió la interrupción del embarazo en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el puerperio en 12 pacientes y terapia durante el embarazo en 24 pacientes.[20]
   • Se presentaron abortos espontáneos en dos mujeres después de recibir quimioterapia a base de doxorrubicina durante el primer trimestre.
   • Después de una mediana de seguimiento de 68 meses desde el momento del diagnóstico, la tasa de SSP a 5 años fue del 75 % y la tasa de SG fue del 82 %. Estas tasas no difirieron según el momento de administración del tratamiento (antes o después del parto).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Tratamiento durante el segundo y tercer trimestre del embarazo

Conducta expectante

Durante la segunda mitad del embarazo, es posible observar de cerca a la mayoría de las pacientes y aplazar el tratamiento hasta inducir el parto entre las 32 a 36 semanas de gestación.[6,7,18]

Radioterapia

Como alternativa, se puede usar un ciclo corto de radioterapia antes del parto para los casos con compromiso respiratorio debido a un agrandamiento rápido de la masa mediastínica.

Quimioterapia

Si la quimioterapia es indispensable antes del parto, como en las pacientes con enfermedad sintomática en estadio avanzado, es posible considerar la vinblastina sola (6 mg/m² administrados por vía intravenosa cada 2 semanas hasta la inducción del parto) porque no se ha vinculado con anomalías fetales en la segunda mitad del embarazo.[6,7] La quimioterapia combinada con ABVD parece ser inocua en la segunda mitad del embarazo.[5] Si se necesita quimioterapia después del primer trimestre, muchos médicos prefieren la combinación de medicamentos en lugar de la monoterapia farmacológica o la radioterapia. Los corticoesteroides se emplean tanto por su efecto antitumoral como para acelerar la madurez pulmonar del feto.

Referencias:

1. Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000.
2. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996.
3. Lishner M, Zemlickis D, Degendorfer P, et al.: Maternal and foetal outcome following Hodgkin's disease in pregnancy. Br J Cancer 65 (1): 114-7, 1992.
4. Thomas PR, Biochem D, Peckham MJ: The investigation and management of Hodgkin's disease in the pregnant patient. Cancer 38 (3): 1443-51, 1976.
5. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Talavera A, et al.: Growth and development of children of mothers treated with chemotherapy during pregnancy: current status of 43 children. Am J Hematol 36 (4): 243-8, 1991.
6. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenberg SA, et al.: Management of the pregnant patient with Hodgkin's disease. Ann Intern Med 95 (6): 669-75, 1981.
7. Nisce LZ, Tome MA, He S, et al.: Management of coexisting Hodgkin's disease and pregnancy. Am J Clin Oncol 9 (2): 146-51, 1986.
8. Weibull CE, Eloranta S, Smedby KE, et al.: Pregnancy and the Risk of Relapse in Patients Diagnosed With Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 34 (4): 337-44, 2016.
9. Gaudio F, Nardelli C, Masciandaro P, et al.: Pregnancy rate and outcome of pregnancies in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma. Ann Hematol 98 (8): 1947-1952, 2019.
10. Koren G, Weiner L, Lishner M, et al.: Cancer in pregnancy: identification of unanswered questions on maternal and fetal risks. Obstet Gynecol Surv 45 (8): 509-14, 1990.
11. Anselmo AP, Cavalieri E, Enrici RM, et al.: Hodgkin's disease during pregnancy: diagnostic and therapeutic management. Fetal Diagn Ther 14 (2): 102-5, 1999 Mar-Apr.
12. Mazonakis M, Varveris H, Fasoulaki M, et al.: Radiotherapy of Hodgkin's disease in early pregnancy: embryo dose measurements. Radiother Oncol 66 (3): 333-9, 2003.
13. Greskovich JF, Macklis RM: Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 27 (6): 633-45, 2000.
14. Fisher PM, Hancock BW: Hodgkin's disease in the pregnant patient. Br J Hosp Med 56 (10): 529-32, 1996 Nov 20-Dec 10.
15. Friedman E, Jones GW: Fetal outcome after maternal radiation treatment of supradiaphragmatic Hodgkin's disease. CMAJ 149 (9): 1281-3, 1993.
16. Woo SY, Fuller LM, Cundiff JH, et al.: Radiotherapy during pregnancy for clinical stages IA-IIA Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 407-12, 1992.
17. Lishner M: Cancer in pregnancy. Ann Oncol 14 (Suppl 3): iii31-6, 2003.
18. Cardonick E, Iacobucci A: Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 5 (5): 283-91, 2004.
19. Evens AM, Advani R, Press OW, et al.: Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol 31 (32): 4132-9, 2013.
20. Pinnix CC, Osborne EM, Chihara D, et al.: Maternal and Fetal Outcomes After Therapy for Hodgkin or Non-Hodgkin Lymphoma Diagnosed During Pregnancy. JAMA Oncol 2 (8): 1065-9, 2016.

Modificaciones a este sumario (01 / 27 / 2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma de Hodgkin en adultos

Se actualizaron las estadísticas con el número estimado de casos nuevos y defunciones para 2022 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos es:

• Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-hodgkin-adultos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2022-01-27