Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1] En el caso del linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años durante el mismo período aumentó de cerca del 45 % al 90 % tanto en niños pequeños como en adolescentes.[1,2] Se estima que el número de sobrevivientes de linfoma no Hodgkin diagnosticado durante la niñez y adolescencia en los Estados Unidos en 2022 es de 30 500.[3]

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

La mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en 3 categorías de acuerdo con las características de inmunofenotipo y biología molecular del linfoma, además de la respuesta clínica al tratamiento:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido (linfoma o leucemia de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
2. Linfoma linfoblástico.
3. Linfoma anaplásico de células grandes.

Otros tipos raros de LNH infantil son los siguientes:

• Linfoma de zona gris infantil.
• Linfoma folicular de tipo infantil.
• Linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa).
• Linfoma primario del sistema nervioso central.
• Linfoma de células T periféricas.
• Linfoma cutáneo de células T y micosis fungoide.

Incidencia

El linfoma (tanto el linfoma de Hodgkin como el LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común. Cerca del 7 % de los casos de cáncer en niños menores de 20 años en países de ingresos altos son casos de LNH.[4]

Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[4,5]

• Localización geográfica. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 1200 casos nuevos de LNH en niños y adolescentes menores de 20 años.[6] La incidencia es de alrededor de 13 casos por millón de personas por año.[4,5]

  En el África subsahariana, la incidencia de linfoma o leucemia de Burkitt causados por el virus de Epstein-Barr (VEB) es 10 a 20 veces más alta que la incidencia en los Estados Unidos; por lo tanto, la incidencia de LNH es mucho más alta.[7]

• Raza. La incidencia de LNH es más alta en personas blancas en comparación con personas negras. El linfoma o leucemia de Burkitt es más frecuente en personas blancas no hispanas (3,2 casos por millón de años-persona) que en personas blancas hispanas (2 casos por millón de años-persona).[8]
• Edad. Aunque no hay una edad exacta en la que se dé el máximo de casos, el LNH infantil es más frecuente durante la segunda década de la vida.[4,5] El LNH es infrecuente en niños menores de 3 años [4,5] y es muy raro en lactantes (1 % en los ensayos Berlin-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[9]

  En general, la incidencia de LNH ha aumentado debido a un leve aumento en la incidencia en los pacientes entre los 15 y 19 años de edad; por el contrario, la incidencia en niños menores de 15 años se ha mantenido estable en las últimas décadas.[4]

• Sexo. El LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B que exhibe una incidencia casi igual en ambos sexos.[10,11] De acuerdo con datos del National Childhood Cancer Registry de 2014 a 2018, la incidencia de linfoma de Burkitt fue de 2,4 casos por 1 millón de niños y adolescentes menores de 20 años. Los hombres presentaron una incidencia más alta de linfoma de Burkitt que las mujeres (3,9 casos vs. 0,9 casos por millón).[4] La incidencia de linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad en ambos sexos. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, en ambos sexos.[10]

La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos específicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkin^a

​	Incidencia de linfoma no Hodgkin por millón de años-persona
​	Varones				Mujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin.
a Adaptado de Percy et al.[10]
b Los tipos histológicos de crecimiento lento y de crecimiento rápido (más frecuentes en adultos), suelen presentarse en adolescentes mayores.
Edad (años)	<5	5–9	10–14	15–19	<5	5–9	10–14	15–19
Burkitt	3,2	6	6,1	2,8	0,8	1,1	0,8	1,2
Linfoblástico	1,6	2,2	2,8	2,2	0,9	1,0	0,7	0,9
LDCBG	0,5	1,2	2,5	6,1	0,6	0,7	1,4	4,9
Otro (principalmente LACG)	2,3	3,3	4,3	7,8b	1,5	1,6	2,8	3,4b

Factores de riesgo

Se han publicado relativamente pocos datos sobre la epidemiología del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:

• Virus de Epstein-Barr (VEB). Hay un vínculo entre este virus y la mayoría de los casos de LNH en población con inmunodeficiencia.[10] En África casi todos los casos de linfoma o leucemia de Burkitt endémicos se relacionan con el VEB; no obstante, el VEB será detectable en el tejido tumoral de alrededor del 15 % de los casos en Europa o los Estados Unidos.[12]
• Inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia, congénita o adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[10] En los registros de trasplante y de cáncer en los Estados Unidos, se observa que la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) representa alrededor del 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, el 65 % de los casos de ELPT corresponden al tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y el 9 % al tipo histológico de Burkitt.[13]
• Síndromes de reparación del DNA. La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento.[14] La distribución de los subtipos de LNH difiere entre los tipos de síndromes de reparación del DNA, de la siguiente manera:[14]
  • En los pacientes con ataxia-telangiectasia, el LNH de células B maduras representa la mayoría de casos de LNH.
  • En los pacientes con síndrome de rotura de Nijmegen, el LNH de células B maduras es el tipo de linfoma más común; sin embargo, el linfoma linfoblástico de células T y el linfoma de células T periféricas se identifican, cada uno, en cerca del 20 % de los casos.
  • En los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento, la mayoría de los casos corresponden a linfoma linfoblástico de células T.
• Neoplasia previa. El LNH que se presenta como una neoplasia subsiguiente es infrecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry, se identificó a 2968 niños con cáncer recién diagnosticado; luego, en 11 (0,3 %) de ellos se diagnosticó LNH como neoplasia subsiguiente antes de los 19 años de edad.[15] En esta cohorte pequeña, los desenlaces fueron similares a los de pacientes con LNH de nueva aparición que recibieron un tratamiento estándar.[15]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que suele manifestarse como enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar con compromiso del mediastino, el abdomen, la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el sistema nervioso central (SNC). En los países desarrollados el linfoma o leucemia de Burkitt se presentan en el abdomen en casi el 60 % de los casos; mientras que entre el 15 % y el 20 % de los casos surgen en la cabeza y el cuello.[16,17] Esta incidencia alta de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy para el LNH infantil, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:

• Anamnesis y examen físico.
• Análisis patológico de las células tumorales.
  • Inmunofenotipificación mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
  • Análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (FISH).
• Aspiración y biopsia de la médula ósea.
• Punción lumbar con análisis citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Imágenes del cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética).
• Medición de electrólitos séricos, lactato–deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
• Pruebas del funcionamiento hepático.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingresos altos y gracias a los tratamientos vigentes, más del 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de una variedad de factores; entre ellos, el estadio clínico y el tipo histológico.[18]

Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

• Respuesta al tratamiento.
• Estadio en el momento del diagnóstico o presencia de enfermedad con diseminación mínima.
• Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
• Edad.
• Respuesta inmunitaria contra el tumor.

Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas relacionadas con cada tipo de LNH, algunas de las cuales se están evaluando como biomarcadores pronósticos futuros, consultar las siguientes secciones:

• Linfoma de células B maduras de crecimiento rápido.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt.
  • Linfoma difuso de células B grandes.
  • Linfoma mediastínico primario de células B.
• Linfoma linfoblástico.
• Linfoma anaplásico de células grandes.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento del linfoma infantil es uno de los marcadores pronósticos más importantes. El LNH resistente al tratamiento de primera línea tiene un pronóstico muy precario, con independencia del tipo histológico,[19,20,21,22,23] excepto para el linfoma anaplásico de células grandes.[19,24]

• Linfoma o leucemia de Burkitt. Uno de los factores predictivos más importantes es la respuesta al tratamiento de profase inicial; una respuesta precaria (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) indica una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) del 30 %.[25,26] Sin embargo, una respuesta precaria al tratamiento inicial no se consideró un factor de pronóstico adverso en el ensayo Inter B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580), en donde los pacientes recibieron un tratamiento más eficaz.[27]
• Linfoma linfoblástico. En los estudios BFM 90-95, la presencia de una masa mediastínica residual el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución de la supervivencia, pero todos los pacientes con una disminución inferior al 70 % al final de la inducción recibieron un tratamiento intensificado.[28]

Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento del LNH infantil, pero deben someterse a evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[29]

En contraste con la utilidad pronóstica de la enfermedad residual mínima (ERM) en los pacientes con leucemia aguda, la utilidad pronóstica de la ERM después del tratamiento sigue sin determinarse y debe investigarse más para los pacientes con LNH infantil.

• Linfoma o leucemia de Burkitt. En un estudio se indicó un desenlace precario de los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción.[30] Sin embargo, en otros estudios se encontró que la ERM detectable al final de la inducción no tuvo utilidad pronóstica, quizás por el número bajo de recaídas en pacientes cuya enfermedad se detectó en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico.[31,32]
• Linfoma anaplásico de células grandes. En un análisis retrospectivo de un estudio colaborativo europeo, se observó que los pacientes con resultado negativo para ERM después de la inducción presentan un riesgo de recaída de casi el 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de alrededor del 90 %. En contraste, los pacientes con resultado positivo para ERM tuvieron un riesgo de recaída del 81 % y una tasa de SG del 65 % (P < 0,001). La presencia de ERM exhibe una relación significativa con subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[33][Nivel de evidencia B4]

Estadio en el momento del diagnóstico o enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extraabdominal o extratorácico, o un tumor intraabdominal completamente extirpado) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 90 %), sin importar el tipo histológico.[25,28,34,35,36] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa cuando se administra el tratamiento indicado.

En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral, específicamente las concentraciones elevadas de LDH tienen valor pronóstico.[25,34,37]

Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM) se define como compromiso submicroscópico de la médula ósea presente en el momento del diagnóstico. La EDM se suele detectar mediante métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT). Se considera que los pacientes con compromiso morfológico de la médula ósea con más del 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.

• Linfoma o leucemia de Burkitt. Todavía no se ha definido la función de la EDM en el abordaje de esta enfermedad. En un estudio se indicó que la EDM predice el desenlace,[38,39] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[31]
• Linfoma linfoblástico de células T. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (A5971 [NCT00004228]) se describió una tasa de SSC a 2 años del 91 % en pacientes con un índice de EDM por citometría de flujo inferior al 1 % (n = 73), en comparación con el 68 % si el índice de EDM era superior al 1 % (n = 26), y del 52 % si el índice de EDM era del 5 % o superior (n = 9).[40]

  En un estudio de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) se usó un límite de EDM del 3 % por citometría de flujo. En el estudio se observó una tasa de SSC a 5 años del 60 % en los pacientes con EDM superior al 3 % versus el 83 % en el resto de los pacientes (P = 0,04).[41]

  La experiencia más grande sobre la EDM en linfoma linfoblástico de células T (n = 273) se obtuvo del estudio AALL0434 (NCT00408005) del COG, en el que no se identificó una repercusión pronóstica de la EDM. Los pacientes con un índice de EDM en médula ósea inferior al 1 % presentaron una tasa de SSC del 82,4 % en comparación con el 89,5 % para quienes tenían un índice de EDM del 1 % o superior (P = 0,3084).[42]

• Linfoma anaplásico de células grandes. En varios estudios se encontró que la identificación de EDM mediante métodos de diagnóstico molecular para la detección del transcrito génico NPM::ALK se vincula con un aumento del riesgo de fracaso terapéutico.[33][Nivel de evidencia B4][43,44,45,46] La EDM por lo general se cuantifica cuando se normaliza el número de transcritos NPM::ALK a 10⁴ copias de ABL1, y se utiliza un número de copias normalizado (NCN) de 10 transcritos NPM::ALK como el límite más común para comparar la repercusión pronóstica de la EDM.[43,44,45] Las concentraciones de transcritos de NPM::ALK en sangre y médula ósea son comparables.[43,46] A continuación se presentan ejemplos de estudios que informan resultados de EDM:
  • Entre 74 pacientes tratados en los ensayos NHL-BFM-95 y ALCL99 (NCT00006455), 16 pacientes con NCN de 10 NPM::ALK en la médula ósea exhibieron una incidencia acumulada de recaída del 71 % (± 14 %) comparada con el 18 % (± 6 %) en los 59 pacientes con un NCN de 10 o menos.[43] La presencia de EDM fue significativamente más alta en pacientes con enfermedad en estadio III o IV y en pacientes con un tipo histológico de células pequeñas o de otros tipos infrecuentes.[43]
  • De una cohorte de 420 pacientes tratados en el ensayo ALCL99, los resultados de EDM mediante PCR cualitativa estaban disponibles para 162 pacientes. En el 54 % de los pacientes se obtuvo un resultado positivo para EDM en la médula ósea o en la sangre.[46] La tasa de supervivencia sin progresión a 10 años (SSP) fue del 83 % en los pacientes con resultado negativo para EDM en comparación con el 62 % en los pacientes con resultado positivo para EDM. En el análisis multivariante, la EDM y el subtipo histológico (células pequeñas o linfohistiocítico) fueron los dos factores asociados significativamente con un desenlace inferior.
  • La importancia pronóstica de la EDM se modifica a partir de la positividad de la EDM después de un curso de quimioterapia. En un estudio de 180 pacientes, la presencia de EDM se asoció con una incidencia acumulada de recaída del 46 %, en comparación con una incidencia acumulada de recaída del 15 % en los pacientes sin compromiso de la médula ósea.[33][Nivel de evidencia B4] Entre los 26 pacientes con resultado positivo para EDM o ERM, la incidencia acumulada de recaída fue significativamente más alta (81 ± 8 %) que en los 26 pacientes con resultado positivo para EDM y resultado negativo para ERM (31 ± 9 %) y en los 77 pacientes con resultado negativo para EDM (15 ± 5 %) (P < 0,001).
  • Los métodos de PCR digital se han empleado para evaluar la EDM en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes con el fin de armonizar criterios entre laboratorios y estudios. En un estudio de 91 pacientes, el índice de EDM según la medición de NPM::ALK por PCR digital se correlacionó bien con el cálculo por PCR cuantitativa.[44] La tasa de SSC a 3 años fue del 33 % (± 11 %) para los 18 pacientes con más de 10 NCN de transcritos NPM::ALK por PCR digital, en comparación con una tasa de SSC a 3 años del 79 % (± 5 %) para los 73 pacientes con 10 o más NCN de transcritos NPM::ALK (P < 0,0001).

  La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[43]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad tienen valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:

• Médula ósea y sistema nervioso central. Por lo general, los pacientes con compromiso de la médula ósea o el SNC en el momento del diagnóstico necesitan un tratamiento más intensivo.[27,34,47,48] No obstante, cuando se administra un tratamiento adecuado según la estratificación del riesgo, los pacientes con compromiso de la médula ósea o el SNC pueden obtener desenlaces similares a los de los pacientes sin compromiso de la médula ósea o el SNC.[27]
• Cabeza y cuello. En el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral superior de normalidad. El LNH infantil en la cabeza o el cuello no se ha vinculado con una SG más precaria.[17]
• Mediastino. El compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conduce a un desenlace más precario.[18,25,34,37] En series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se notificaron tasas de SSC a 3 años del 50 % al 70 %.[34,37,49] No obstante, en estudios en los que se usó el protocolo (DA)-EPOCH con dosis ajustadas, es decir etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina con rituximab, se notificaron tasas de SSC superiores al 80 %.[50,51]
• Vísceras. En un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes, se encontró un grupo de pacientes de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[48] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran significativas.[52] En el estudio CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se logró corroborar la repercusión de estos factores de riesgo clínico; solo el compromiso de la médula ósea predijo una SSP más corta.[53][Nivel de evidencia B4]
• Huesos. Aunque se pensaba que el hueso era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos tienen un pronóstico excelente, con independencia del tipo histológico.[54,55]
• Piel. La repercusión pronóstica del compromiso cutáneo se limita al linfoma anaplásico de células grandes y depende de si la enfermedad se localiza en la piel. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel negativo para ALK presentan un pronóstico excelente. No obstante, en estudios de EICNHL y COG se demostró que el compromiso cutáneo del linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene utilidad pronóstica.[52,53]
• Testículo. El compromiso testicular no afecta el pronóstico.[28,56]

Edad

El LNH es muy raro en los lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[9] En una revisión retrospectiva de pacientes con LNH, el desenlace de los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad.[9]

Se notificó que los adolescentes tienen desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[16,18,57] El efecto adverso de la edad es más pronunciado en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor medida, en aquellos con linfoma linfoblástico de células T.[18,57] Por el contrario, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt, la adolescencia (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario.[27,37] Los adolescentes con linfoma de células B maduras que reciben tratamiento con protocolos pediátricos tienen un resultado mejor que aquellos que se tratan con regímenes para adultos (tasas de SSC, 88 vs. 66 %).[58][Nivel de evidencia C2]

Respuesta inmunitaria contra el tumor

La respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[59] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK y la EDM, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en 3 grupos de riesgo con las siguientes tasas de SSP:[52]

• 28 % para el grupo de riesgo alto (positividad para EDM y valor de anticuerpos ≤1/750).
• 68 % para el grupo de riesgo intermedio (el resto de los pacientes).
• 93 % para el grupo de riesgo bajo (negatividad para EDM y valor de anticuerpos >1/750) (P < 0,0001).

En una cohorte de pacientes japoneses con linfoma anaplásico de células grandes tratados en el estudio ALCL99 (NCT00006455), se obtuvieron resultados comparables en un algoritmo de clasificación de riesgo de 3 categorías.[45] En un análisis multivariante de una cohorte de 180 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados en varios estudios europeos, los valores bajos de anticuerpos anti-ALK mantuvieron la significación pronóstica, al igual que otras características como la EDM, la ERM y los tipos histológicos poco comunes (célula pequeñas y otros tipos).[33][Nivel de evidencia B4]

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975-2017. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2020. Available online. Last accessed October 7, 2022.
3. Ehrhardt MJ, Hochberg J, Robison LL: Childhood and adolescent non-Hodgkin lymphoma survivorship: the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) and St. Jude Lifetime (SJLIFE) cohorts. [Abstract] Br J Haematol 182 (Suppl 1): A-1, 5, 2018. Also available online. Last accessed April 1, 2022.
4. National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed December 6, 2022.
5. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed September 7, 2022.
6. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: SEER Cancer Stat Facts: Non-Hodgkin Lymphoma. Bethesda, Md: National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program. Available online. Last accessed September 12, 2022.
7. Aka P, Kawira E, Masalu N, et al.: Incidence and trends in Burkitt lymphoma in northern Tanzania from 2000 to 2009. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1234-8, 2012.
8. Mbulaiteye SM, Biggar RJ, Bhatia K, et al.: Sporadic childhood Burkitt lymphoma incidence in the United States during 1992-2005. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 366-70, 2009.
9. Mann G, Attarbaschi A, Burkhardt B, et al.: Clinical characteristics and treatment outcome of infants with non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 139 (3): 443-9, 2007.
10. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed November 12, 2021.
11. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
12. Grande BM, Gerhard DS, Jiang A, et al.: Genome-wide discovery of somatic coding and noncoding mutations in pediatric endemic and sporadic Burkitt lymphoma. Blood 133 (12): 1313-1324, 2019.
13. Yanik EL, Shiels MS, Smith JM, et al.: Contribution of solid organ transplant recipients to the pediatric non-hodgkin lymphoma burden in the United States. Cancer 123 (23): 4663-4671, 2017.
14. Attarbaschi A, Carraro E, Abla O, et al.: Non-Hodgkin lymphoma and pre-existing conditions: spectrum, clinical characteristics and outcome in 213 children and adolescents. Haematologica 101 (12): 1581-1591, 2016.
15. Landmann E, Oschlies I, Zimmermann M, et al.: Secondary non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children and adolescents after childhood cancer other than NHL. Br J Haematol 143 (3): 387-94, 2008.
16. Patte C, Auperin A, Michon J, et al.: The Société Française d'Oncologie Pédiatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 97 (11): 3370-9, 2001.
17. Lervat C, Auperin A, Patte C, et al.: Head and neck presentations of B-NHL and B-AL in children/adolescents: experience of the LMB89 study. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 473-8, 2014.
18. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
19. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005.
20. Woessmann W, Zimmermann M, Meinhardt A, et al.: Progressive or relapsed Burkitt lymphoma or leukemia in children and adolescents after BFM-type first-line therapy. Blood 135 (14): 1124-1132, 2020.
21. Jourdain A, Auperin A, Minard-Colin V, et al.: Outcome of and prognostic factors for relapse in children and adolescents with mature B-cell lymphoma and leukemia treated in three consecutive prospective "Lymphomes Malins B" protocols. A Société Française des Cancers de l'Enfant study. Haematologica 100 (6): 810-7, 2015.
22. Cairo M, Auperin A, Perkins SL, et al.: Overall survival of children and adolescents with mature B cell non-Hodgkin lymphoma who had refractory or relapsed disease during or after treatment with FAB/LMB 96: A report from the FAB/LMB 96 study group. Br J Haematol 182 (6): 859-869, 2018.
23. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al.: Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 27 (20): 3363-9, 2009.
24. Knörr F, Brugières L, Pillon M, et al.: Stem Cell Transplantation and Vinblastine Monotherapy for Relapsed Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of the International, Prospective ALCL-Relapse Trial. J Clin Oncol 38 (34): 3999-4009, 2020.
25. Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al.: Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 109 (7): 2773-80, 2007.
26. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood 109 (7): 2736-43, 2007.
27. Minard-Colin V, Aupérin A, Pillon M, et al.: Rituximab for High-Risk, Mature B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma in Children. N Engl J Med 382 (23): 2207-2219, 2020.
28. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 95 (2): 416-21, 2000.
29. Sandlund JT, Guillerman RP, Perkins SL, et al.: International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Response Criteria. J Clin Oncol 33 (18): 2106-11, 2015.
30. Mussolin L, Pillon M, Conter V, et al.: Prognostic role of minimal residual disease in mature B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol 25 (33): 5254-61, 2007.
31. Shiramizu B, Goldman S, Kusao I, et al.: Minimal disease assessment in the treatment of children and adolescents with intermediate-risk (Stage III/IV) B-cell non-Hodgkin lymphoma: a children's oncology group report. Br J Haematol 153 (6): 758-63, 2011.
32. Shiramizu B, Goldman S, Smith L, et al.: Impact of persistent minimal residual disease post-consolidation therapy in children and adolescents with advanced Burkitt leukaemia: a Children's Oncology Group Pilot Study Report. Br J Haematol 170 (3): 367-71, 2015.
33. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al.: Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood 123 (3): 334-7, 2014.
34. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2005.
35. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al.: Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 141 (6): 840-7, 2008.
36. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001.
37. Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al.: Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age (≥ 15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 30 (4): 387-93, 2012.
38. Mussolin L, Pillon M, d'Amore ES, et al.: Minimal disseminated disease in high-risk Burkitt's lymphoma identifies patients with different prognosis. J Clin Oncol 29 (13): 1779-84, 2011.
39. Pillon M, Mussolin L, Carraro E, et al.: Detection of prognostic factors in children and adolescents with Burkitt and Diffuse Large B-Cell Lymphoma treated with the AIEOP LNH-97 protocol. Br J Haematol 175 (3): 467-475, 2016.
40. Coustan-Smith E, Sandlund JT, Perkins SL, et al.: Minimal disseminated disease in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 27 (21): 3533-9, 2009.
41. Mussolin L, Buldini B, Lovisa F, et al.: Detection and role of minimal disseminated disease in children with lymphoblastic lymphoma: The AIEOP experience. Pediatr Blood Cancer 62 (11): 1906-13, 2015.
42. Hayashi RJ, Winter SS, Dunsmore KP, et al.: Successful Outcomes of Newly Diagnosed T Lymphoblastic Lymphoma: Results From Children's Oncology Group AALL0434. J Clin Oncol 38 (26): 3062-3070, 2020.
43. Damm-Welk C, Busch K, Burkhardt B, et al.: Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood 110 (2): 670-7, 2007.
44. Damm-Welk C, Kutscher N, Zimmermann M, et al.: Quantification of minimal disseminated disease by quantitative polymerase chain reaction and digital polymerase chain reaction for NPM-ALK as a prognostic factor in children with anaplastic large cell lymphoma. Haematologica 105 (8): 2141-2149, 2020.
45. Iijima-Yamashita Y, Mori T, Nakazawa A, et al.: Prognostic impact of minimal disseminated disease and immune response to NPM-ALK in Japanese children with ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Int J Hematol 107 (2): 244-250, 2018.
46. Mussolin L, Le Deley MC, Carraro E, et al.: Prognostic Factors in Childhood Anaplastic Large Cell Lymphoma: Long Term Results of the International ALCL99 Trial. Cancers (Basel) 12 (10): , 2020.
47. Williams D, Mori T, Reiter A, et al.: Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer 60 (10): E118-21, 2013.
48. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al.: Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 111 (3): 1560-6, 2008.
49. Gerrard M, Waxman IM, Sposto R, et al.: Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 121 (2): 278-85, 2013.
50. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al.: Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 368 (15): 1408-16, 2013.
51. Giulino-Roth L, O'Donohue T, Chen Z, et al.: Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 179 (5): 739-747, 2017.
52. Mussolin L, Damm-Welk C, Pillon M, et al.: Use of minimal disseminated disease and immunity to NPM-ALK antigen to stratify ALK-positive ALCL patients with different prognosis. Leukemia 27 (2): 416-22, 2013.
53. Lowe EJ, Sposto R, Perkins SL, et al.: Intensive chemotherapy for systemic anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: final results of Children's Cancer Group Study 5941. Pediatr Blood Cancer 52 (3): 335-9, 2009.
54. Lones MA, Perkins SL, Sposto R, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma arising in bone in children and adolescents is associated with an excellent outcome: a Children's Cancer Group report. J Clin Oncol 20 (9): 2293-301, 2002.
55. Zhao XF, Young KH, Frank D, et al.: Pediatric primary bone lymphoma-diffuse large B-cell lymphoma: morphologic and immunohistochemical characteristics of 10 cases. Am J Clin Pathol 127 (1): 47-54, 2007.
56. Dalle JH, Mechinaud F, Michon J, et al.: Testicular disease in childhood B-cell non-Hodgkin's lymphoma: the French Society of Pediatric Oncology experience. J Clin Oncol 19 (9): 2397-403, 2001.
57. Burkhardt B, Oschlies I, Klapper W, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL-BFM protocols. Leukemia 25 (1): 153-60, 2011.
58. Gupta S, Alexander S, Pole JD, et al.: Superior outcomes with paediatric protocols in adolescents and young adults with aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 196 (3): 743-752, 2022.
59. Ait-Tahar K, Damm-Welk C, Burkhardt B, et al.: Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. Blood 115 (16): 3314-9, 2010.

Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil

En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1,2] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[2]

• Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de linfocitos citolíticos naturales [NK]).
• Diferenciación celular (es decir, precursoras vs. maduras).

Según la clasificación de la OMS, la mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes pertenece a una de las 3 categorías siguientes:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido. Los tipos más comunes son el linfoma o leucemia de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma mediastínico primario de células B. Otras entidades infantiles menos comunes que se incluyeron en la clasificación de 2017 de la OMS son el linfoma de tipo Burkitt con alteración de 11q; el linfoma de células B de grado alto, sin otra indicación; y el linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 (LCBG-IRF4).[3]

   En comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes para Burkitt más intensivos para tratar a pacientes con tipos histológicos de linfoma o leucemia de Burkitt y de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según el tipo histológico.[4,5,6,7,8] La excepción es para los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B, que presenta desenlaces más precarios con estos regímenes.[4,5,6,7,9]

   En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos de MYC, se relacionan con un desenlace más precario,[10,11] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q quizás se vinculen con un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB/LMB-96.[11,12] Es posible que el desenlace sea inferior para los pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento cromosómico de MYC (8q24).[11]

   En los resultados del estudio de fase III Inter-B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580), se observó que la adición de rituximab a la quimioterapia de los pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido mejoró las tasas de SSC del 82 % al 94 %. La pequeña cantidad de fracasos del tratamiento que resultaron de la tasa alta de SSC hace difícil que se confirmen estos biomarcadores pronósticos candidatos identificados antes.[13]

   El LBCL-IRF4 se incluyó en la clasificación de 2017 de la OMS para definir una entidad provisional.[3] Los casos con LBCL-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina; lo que se vinculó con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[14,15]

   Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas, consultar las secciones Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt), Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes) y Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B).

2. Linfoma linfoblástico. En su mayoría corresponde al linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, al linfoma de células B precursoras.

   Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas, consultar la sección Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma linfoblástico).

3. Linfoma anaplásico de células grandes. Este tipo incluye los linfomas de células T periféricas maduras o de linfocitos nulos. Se considera que la variante de linfocitos nulos es la misma enfermedad, pero las células han perdido la mayor parte de los antígenos propios de las células T.

   En adultos, la enfermedad negativa para ALK tiene un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha observado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad positiva para ALK o negativa para ALK.[16,17,18] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK sistémico inscritos en el estudio ALCL99 (NCT00006455), en el análisis multivariante controlado por características clínicas se determinó que la presencia de células pequeñas o un componente linfohistiocítico en un 32 % de los pacientes exhibió una relación significativa con un riesgo alto de fracaso terapéutico.[19] Con seguimiento más largo, la presencia del patrón de células pequeñas o linfohistiocíticas mantuvo su significancia pronóstica en el análisis multivariante.[20]

   En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes quimioterapias de base, los pacientes con la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como aquellos con otros tipos histológicos, presentaron un aumento significativo en el riesgo de fracaso terapéutico.[18]

   Para obtener más información sobre las características biológicas del tumor y las alteraciones genómicas, consultar la sección Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes).

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la que más se utiliza para el linfoma no Hodgkin (LNH) y se describe en el Cuadro 2. Esta clasificación incluye el inmunofenotipo, además de los hallazgos clínicos y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,2]

Cuadro 2. Categorías histopatológicas principales del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentes^a

Clasificación de la OMS		Inmunofenotipo	Presentación clínica	Anomalías cromosómicas	Genes afectados
SNC = sistema nervioso central; TdT = desoxinucleotidil–transferasa terminal; OMS = Organización Mundial de la Salud; + = positividad.
a Adaptado de Percy et al.[1]
Linfoma de Burkitt		Células B maduras	En el abdomen (esporádico), en la cabeza y el cuello (esporádico, fuera del maxilar), en el maxilar (endémico), en la médula ósea, y en el SNC	t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11)	MYC,TCF3,ID3,CCND3,TP53
Linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q (provisional)		Células B maduras	Ganglionar	Alteración en 11q, sin reordenamiento deMYC
Linfoma de células B con reordenamiento deIRF4		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello)	Reordenamiento enIRF1críptico en el locus deIGH	IRF4
Linfoma difuso de células B grandes		Células B maduras	Ganglionar, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia) y mediastínico	No se ha identificado una anomalía citogenética uniforme
Linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes		Células B maduras, a menudo CD30+	Mediastínico, pero a veces se observa otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (es decir, abdominal, a menudo renal)	Ganancias en 9p y 2p	CIITA,TNFAIP3,SOCS1,PTPN11,STAT6
Linfoma mediastínico primario de células B grandes positivo paraALK			Linfadenopatía generalizada, en la médula ósea en el 25 %	t(2;5)(p23;q35); variantes de translocaciones menos comunes que afectanALK	ALK,NPM
Leucemia o linfoma linfoblástico de células T		Linfoblastos T (TdT, CD2, CD3, CD7, CD4, CD8)	Masa mediastínica, en la médula ósea
Leucemia o linfoma linfoblástico de células B		Linfoblásticos B (CD19, CD79a, CD22, CD10, TdT)	En la piel, los tejidos blandos, los huesos, los ganglios linfáticos y la médula ósea
Linfoma folicular de tipo infantil		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello)		TNFRSF14,MAP2K1
Linfoma ganglionar de zona marginal infantil		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, en la cabeza y el cuello)

Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes no anaplásicos (entre estos, los linfomas de células T o NK), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designó el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma ganglionar de zona marginal infantil como afecciones diferentes de las entidades correspondientes en adultos.[2]

Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en adultos, consultar los siguientes sumarios:

• Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.
• Tratamiento de la micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).

Referencias:

1. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed November 12, 2021.
2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017.
4. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
5. Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al.: Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age (≥ 15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 30 (4): 387-93, 2012.
6. Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al.: Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 109 (7): 2773-80, 2007.
7. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2005.
8. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al.: Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 141 (6): 840-7, 2008.
9. Gerrard M, Waxman IM, Sposto R, et al.: Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 121 (2): 278-85, 2013.
10. Onciu M, Schlette E, Zhou Y, et al.: Secondary chromosomal abnormalities predict outcome in pediatric and adult high-stage Burkitt lymphoma. Cancer 107 (5): 1084-92, 2006.
11. Poirel HA, Cairo MS, Heerema NA, et al.: Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 23 (2): 323-31, 2009.
12. Nelson M, Perkins SL, Dave BJ, et al.: An increased frequency of 13q deletions detected by fluorescence in situ hybridization and its impact on survival in children and adolescents with Burkitt lymphoma: results from the Children's Oncology Group study CCG-5961. Br J Haematol 148 (4): 600-10, 2010.
13. Minard-Colin V, Aupérin A, Pillon M, et al.: Rituximab for High-Risk, Mature B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma in Children. N Engl J Med 382 (23): 2207-2219, 2020.
14. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al.: Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118 (1): 139-47, 2011.
15. Au-Yeung RKH, Arias Padilla L, Zimmermann M, et al.: Experience with provisional WHO-entities large B-cell lymphoma with IRF4-rearrangement and Burkitt-like lymphoma with 11q aberration in paediatric patients of the NHL-BFM group. Br J Haematol 190 (5): 753-763, 2020.
16. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000.
17. Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al.: Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 27 (6): 897-903, 2009.
18. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al.: Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42, 2014.
19. Lamant L, McCarthy K, d'Amore E, et al.: Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 29 (35): 4669-76, 2011.
20. Mussolin L, Le Deley MC, Carraro E, et al.: Prognostic Factors in Childhood Anaplastic Large Cell Lymphoma: Long Term Results of the International ALCL99 Trial. Cancers (Basel) 12 (10): , 2020.

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil

El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el del St. Jude Children's Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un sistema de estadificación nuevo define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC son, en esencia, las mismas. La utilidad clínica de este sistema de estadificación está en investigación.[2]

Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil

Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, también se ha utilizado la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación.

La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil está en evolución y todavía se está refinando. En muchos centros, se dejaron de usar las gammagrafías con galio y ahora de manera rutinaria se obtienen tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una nueva revisión de los International Workshop Criteria se comparó el uso de TC sola versus TC y TEP juntas, se demostró que la combinación de estas imágenes era más exacta que la TC sola.[4,5]

Si bien los criterios de respuesta del International Working Group (antes conocido como International Harmonization Project) para TEP se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que la TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para reclasificar a un estadio más alto a los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de respuesta del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, las pruebas inmunohistoquímicas y de citometría de flujo.[5,9]

Estadificación del St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I

En el LNH infantil en estadio I, el tumor es único o hay compromiso de una sola área ganglionar, excepto el abdomen y el mediastino.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II

En el LNH infantil en estadio II, la extensión de la enfermedad se limita de una de las siguientes maneras: un tumor único con compromiso ganglionar regional; dos o más tumores, o compromiso de dos o más áreas ganglionares en un lado del diafragma; un tumor primario en el tubo gastrointestinal (completamente resecado) con compromiso ganglionar regional, o sin este.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III

En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o compromiso de áreas ganglionares en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también abarca cualquier tipo de enfermedad intratorácica primaria (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intraabdominal primaria extensa o cualquier cantidad de tumores paravertebrales o epidurales.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV

En el LNH infantil en estadio IV, hay tumores que comprometen la médula ósea o el SNC, independientemente del compromiso de otros sitios.

El compromiso de la médula ósea se definió como un 5 % o más de células malignas en la médula ósea, sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes con linfoma linfoblástico que presentan más del 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible tratarlos de manera correcta en los ensayos clínicos de leucemia.

En el linfoma linfoblástico, la enfermedad en el SNC se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2500 pacientes con LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en un 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]

• Linfoma o leucemia de Burkitt: 8,8 %.
• Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4 %.
• Linfoma linfoblástico de células T: 3,7 %.
• Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3 %.
• Linfoma difuso de células B grandes: 2,6 %.
• Linfoma mediastínico primario de células B: 0 %.

Referencias:

1. Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol 7 (2): 186-93, 1989.
2. Rosolen A, Perkins SL, Pinkerton CR, et al.: Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 33 (18): 2112-8, 2015.
3. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al.: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 571-8, 2007.
4. Brepoels L, Stroobants S, De Wever W, et al.: Hodgkin lymphoma: Response assessment by revised International Workshop Criteria. Leuk Lymphoma 48 (8): 1539-47, 2007.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 579-86, 2007.
6. Cheson BD: The International Harmonization Project for response criteria in lymphoma clinical trials. Hematol Oncol Clin North Am 21 (5): 841-54, 2007.
7. Bakhshi S, Radhakrishnan V, Sharma P, et al.: Pediatric nonlymphoblastic non-Hodgkin lymphoma: baseline, interim, and posttreatment PET/CT versus contrast-enhanced CT for evaluation--a prospective study. Radiology 262 (3): 956-68, 2012.
8. Cheng G, Servaes S, Zhuang H: Value of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan versus diagnostic contrast computed tomography in initial staging of pediatric patients with lymphoma. Leuk Lymphoma 54 (4): 737-42, 2013.
9. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014.
10. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Report. J Clin Oncol 25 (25): 3915-22, 2007.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil

Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos para superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.

Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras en una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, incluso cuando el tumor aparenta estar localizado; por lo anterior se recomienda administrar quimioterapia combinada a la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:

• Linfoma de células T periféricas circunscrito a la piel, que incluye el linfoma anaplásico de células grandes.
• Linfomas de células B maduras de crecimiento lento.
• Linfoma folicular de tipo infantil.
• Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (cuando se puede disminuir la inmunodepresión sin complicaciones).

En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios indican lo siguiente:

• En los estudios iniciales se demostró que el uso rutinario de radiación no ofreció beneficios a los pacientes con LNH en estadio temprano (I o II).[2]
• Se demostró que es posible omitir el uso profiláctico de radiación dirigida al sistema nervioso central (SNC) en pacientes con LNH infantil.[3,4,5,6]
• También se puede omitir el uso de radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B que exhiben enfermedad en el SNC.[5,6]

Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que la exposición a radiación fue un factor de riesgo significativo para neoplasias subsiguientes y muerte en los sobrevivientes a largo plazo.

Tradicionalmente el tratamiento del LNH durante la niñez y la adolescencia se basó en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children's Cancer Group, se demostró que el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico fue mejor cuando se administró un tratamiento prolongado similar al que se usa para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que el desenlace de pacientes con LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) fue mejor cuando se administró un tratamiento corto e intensivo en pulsos; el desenlace de los pacientes con linfoma de células grandes fue similar con ambos abordajes.[8]

Los desenlaces de niños y adolescentes con LNH recidivante son muy precarios, excepto en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[9,10,11,12,13,14] Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos. Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del LNH infantil recién diagnosticado y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil

Grupo de tratamiento			Opciones de tratamiento
CAR = receptor de antígeno quimérico; DNA = ácido desoxirribonucleico.
Linfoma no Hodgkin de células B maduras:
	Linfoma o leucemia de Burkitt	Diagnóstico reciente	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante o resistente al tratamiento	Quimioterapia con rituximab o sin este
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
			Anticuerpo biespecífico
			Terapia de células T con CAR
	Linfoma difuso de células B grandes	Diagnóstico reciente	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante o resistente al tratamiento	Quimioterapia con rituximab o sin este
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
			Anticuerpo biespecífico
			Terapia de células T con CAR
	Linfoma mediastínico de células B primario		Quimioterapia con rituximab o sin este
Linfoma linfoblástico		Diagnóstico reciente	Quimioterapia
			Radioterapia craneal solo para la enfermedad manifiesta en el SNC
		Recidivante o resistente al tratamiento	Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina
			Quimioterapia
			Bortezomib y quimioterapia
			Trasplante alogénico de células madre
Linfoma anaplásico de células grandes		Diagnóstico reciente	Cirugía seguida de quimioterapia(para el estadio I)
			Quimioterapia
		Recidivante o resistente al tratamiento	Quimioterapia, brentuximab o inhibidores de ALK (por ejemplo, crizotinib o alectinib)
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia:
	Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria		Quimioterapia con rituximab o sin este
			Trasplante alogénico de células madre
	Linfoma no Hodgkin relacionado con síndromes de defectos en la reparación del DNA		Quimioterapia
	Linfoma no Hodgkin relacionado con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana		Quimioterapia con rituximab o sin este
	Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante		Cirugía y disminución del tratamiento inmunodepresor, en lo posible
			Rituximab solo
			Quimioterapia estándar o un poco modificada, con rituximab o sin este(para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante de células B)
			Quimioterapia en dosis bajas, con rituximab o sin este(para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante de células B positiva para el virus de Epstein-Barr)
Tipos raros de linfoma no Hodgkin:
	Linfoma folicular de tipo infantil		Cirugía sola
			Quimioterapia con rituximab o sin este
	Linfoma de zona marginal		Cirugía sola
			Radioterapia
			Rituximab con quimioterapia o sin esta
			Tratamiento con antibióticos, para el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa
	Linfoma primario del sistema nervioso central		Quimioterapia
			Radioterapia
	Linfoma de células T periféricas		Quimioterapia
			Radioterapia
			Trasplante alogénico o autógeno de células madre
	Linfoma cutáneo de células T		No hay tratamientos estándar establecidos
	Micosis fungoide		No hay tratamientos estándar establecidos

Urgencias médicas

Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes con linfoma linfoblástico y linfoma o leucemia de Burkitt son las siguientes:

• Masas mediastínicas.
• Síndrome de lisis tumoral.

Masas mediastínicas

Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión de la tráquea y la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, hay un riesgo significativo de paro cardíaco o respiratorio, en especial, si el paciente se ubica en decúbito supino durante procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[15] La mayoría de estos procedimientos se pueden llevar a cabo en posición de decúbito lateral o prono.

Debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, el paciente se debe someter a una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa, y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma.[16,17] Se utilizan los siguientes procedimientos:

• Aspiración de la médula ósea y biopsia.
• Toracocentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, a menudo una toracocentesis permite establecer el diagnóstico citológico, y se confirma el diagnóstico y el linaje celular mediante citometría de flujo.
• Biopsia de ganglio linfático. En niños con adenopatía periférica, es posible llevar a cabo una biopsia de ganglio linfático con anestesia local y con el niño en posición vertical.[18]

Cuando no se obtiene el diagnóstico con los procedimientos descritos, se debe considerar obtener una biopsia con aguja gruesa guiada por TC. Este procedimiento a menudo se realiza con sedación superficial y anestesia local antes de pasar a procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén en decúbito supino. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otros métodos diagnósticos fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.

En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento quirúrgico para el diagnóstico debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar administrar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la capacidad para obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación ha disminuido.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral resulta de la destrucción rápida de células malignas que origina varias anomalías metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.

El uso de una estrategia de hiperhidratación y la administración de alopurinol o rasburicasa (urato–oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento de todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[19,20,21,22,23,24] En pacientes con deficiencia de G6PD, se debe evitar la rasburicasa que a veces causa hemólisis o metahemoglobinuria. La administración de una prefase inicial con dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad de usar alopurinol o rasburicasa, ni de la hidratación.

La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en especial, cuando producen obstrucción ureteral, llegan a producir complicaciones potencialmente mortales.

Vigilancia del tumor

Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH de adultos, sigue en investigación para el LNH infantil. Hasta la fecha, son insuficientes los datos que respaldan el valor pronóstico de la evaluación de la respuesta temprana al tratamiento mediante TEP para el LNH infantil.

El diagnóstico de una enfermedad recidivante que solo se base en imágenes exige cautela por la frecuencia de resultados positivos falsos.[25,26,27,28] Los datos también demuestran que la TEP a veces produce resultados negativos falsos.[29] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento obtuvieron resultados positivos en la TEP. Se extirpó la masa residual en 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[30] Antes de iniciar cambios de tratamiento a partir de las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica obtener una biopsia para comprobar la enfermedad residual incluso si el resultado de la TEP fue positivo.[28]

Referencias:

1. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996.
2. Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997.
3. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2006.
4. Sandlund JT, Pui CH, Zhou Y, et al.: Effective treatment of advanced-stage childhood lymphoblastic lymphoma without prophylactic cranial irradiation: results of St Jude NHL13 study. Leukemia 23 (6): 1127-30, 2009.
5. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001.
6. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood 109 (7): 2736-43, 2007.
7. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2008.
8. Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al.: Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (6): 1024-32, 1993.
9. Brugières L, Pacquement H, Le Deley MC, et al.: Single-drug vinblastine as salvage treatment for refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 27 (30): 5056-61, 2009.
10. Mori T, Takimoto T, Katano N, et al.: Recurrent childhood anaplastic large cell lymphoma: a retrospective analysis of registered cases in Japan. Br J Haematol 132 (5): 594-7, 2006.
11. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al.: Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma in children and adolescents after Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM)-type first-line therapy: a BFM-group study. J Clin Oncol 29 (22): 3065-71, 2011.
12. Mossé YP, Lim MS, Voss SD, et al.: Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol 14 (6): 472-80, 2013.
13. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 30 (18): 2190-6, 2012.
14. Knörr F, Brugières L, Pillon M, et al.: Stem Cell Transplantation and Vinblastine Monotherapy for Relapsed Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of the International, Prospective ALCL-Relapse Trial. J Clin Oncol 38 (34): 3999-4009, 2020.
15. Azizkhan RG, Dudgeon DL, Buck JR, et al.: Life-threatening airway obstruction as a complication to the management of mediastinal masses in children. J Pediatr Surg 20 (6): 816-22, 1985.
16. King DR, Patrick LE, Ginn-Pease ME, et al.: Pulmonary function is compromised in children with mediastinal lymphoma. J Pediatr Surg 32 (2): 294-9; discussion 299-300, 1997.
17. Shamberger RC, Holzman RS, Griscom NT, et al.: Prospective evaluation by computed tomography and pulmonary function tests of children with mediastinal masses. Surgery 118 (3): 468-71, 1995.
18. Prakash UB, Abel MD, Hubmayr RD: Mediastinal mass and tracheal obstruction during general anesthesia. Mayo Clin Proc 63 (10): 1004-11, 1988.
19. Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, et al.: Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 19 (3): 697-704, 2001.
20. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, et al.: A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 97 (10): 2998-3003, 2001.
21. Cairo MS, Bishop M: Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 127 (1): 3-11, 2004.
22. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al.: Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 149 (4): 578-86, 2010.
23. Galardy PJ, Hochberg J, Perkins SL, et al.: Rasburicase in the prevention of laboratory/clinical tumour lysis syndrome in children with advanced mature B-NHL: a Children's Oncology Group Report. Br J Haematol 163 (3): 365-72, 2013.
24. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 26 (16): 2767-78, 2008.
25. Rhodes MM, Delbeke D, Whitlock JA, et al.: Utility of FDG-PET/CT in follow-up of children treated for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 28 (5): 300-6, 2006.
26. Nakatani K, Nakamoto Y, Watanabe K, et al.: Roles and limitations of FDG PET in pediatric non-Hodgkin lymphoma. Clin Nucl Med 37 (7): 656-62, 2012.
27. Ulaner GA, Lilienstein J, Gönen M, et al.: False-Positive [18F]fluorodeoxyglucose-avid lymph nodes on positron emission tomography-computed tomography after allogeneic but not autologous stem-cell transplantation in patients with lymphoma. J Clin Oncol 32 (1): 51-6, 2014.
28. Bhojwani D, McCarville MB, Choi JK, et al.: The role of FDG-PET/CT in the evaluation of residual disease in paediatric non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 168 (6): 845-53, 2015.
29. Picardi M, De Renzo A, Pane F, et al.: Randomized comparison of consolidation radiation versus observation in bulky Hodgkin's lymphoma with post-chemotherapy negative positron emission tomography scans. Leuk Lymphoma 48 (9): 1721-7, 2007.
30. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al.: Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 368 (15): 1408-16, 2013.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer en la niñez y la adolescencia.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed December 8, 2022.

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Linfoma o leucemia de Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt representan cerca del 40 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH); su comportamiento clínico siempre es de gran malignidad.[1] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,4 casos por millón de años-persona y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 0,9).[2,3] (Consultar el Cuadro 1 para obtener más información sobre la incidencia del linfoma de Burkitt por edad y sexo).

Cuadro clínico inicial

Los sitios más comunes de enfermedad primaria son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no es frecuente, se ha observado diseminación a la pleura y el peritoneo.[4]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt

Las células malignas del linfoma o leucemia de Burkitt exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima desoxinucleotidil–transferasa terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie; la mayoría tiene una IgM clonal de superficie con cadenas ligeras κ o λ. A menudo, también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG, sobre todo el locus del gen IGH), lo que resulta en la expresión inapropiada de MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[5,6,7] La presencia de una de las translocaciones variantes t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[8,9]

El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG::MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y en menor medida mediante hipermutación somática. Las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[10] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.

Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación, se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.

• Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca del 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[10,11,12,13,14]
• Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[11,13]
• Las mutaciones en CCND3 por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi un 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[11,13]
• En más de la mitad de los casos de linfoma de Burkitt infantil se observan mutaciones mutuamente excluyentes en SMARCA4 y ARID1A,[10] ambos genes son componentes del complejo SWItch/sucrosa no fermentable (SWI/SNF).[9]
• Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y potencian la carcinogénesis, en parte porque aumentan la estabilidad de MYC.[10,11,15]

En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB. Sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, CCND3, TP53 y apoptosis.[9]

La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) del 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[16]

Características genómicas del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q

El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[17] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[18,19]

• En un estudio de 102 linfomas que tenían un aspecto morfológico similar al linfoma de Burkitt, al linfoma difuso de células B grandes y al linfoma de células B de grado alto, inclasificables, se encontraron 13 casos (13 %) que no tenían un reordenamiento de MYC, pero que daban resultados positivos para una ganancia proximal de 11q y una pérdida telomérica mediante prueba de hibridación fluorescente in situ.[20]
• La mayoría de los pacientes con linfoma de Burkitt con anomalía de 11q exhiben un cuadro clínico inicial de enfermedad ganglionar localizada que se presenta durante la adolescencia y juventud.[19,20] El compromiso de la cabeza y el cuello es lo más común, aunque también ocurren casos que se manifiestan en otras áreas ganglionares y en el abdomen.
• Los casos exhiben un índice de proliferación muy alto y también, a veces, una configuración que se describe como de cielo estrellado.[19,20]
• Los desenlaces fueron muy favorables en los pocos casos identificados.[19,20]
• El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q es diferente del linfoma de Burkitt. Las mutaciones que se observan con frecuencia en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, en ID3, TCF3 y CCND3) son infrecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q.[18] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 son frecuentes (hasta un 50 %) en pacientes con linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q y son menos comunes en pacientes con linfoma de Burkitt.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt es igual al tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, y la descripción que sigue corresponde a ambos tipos de LNH infantil.

A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces en niños no difieren según el tipo histológico (linfoma o leucemia de Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[21,22,23,24,25,26]

Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta en el momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de lisis tumoral.

Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea a veces genera confusión sobre si el paciente presenta linfoma o leucemia. Tradicionalmente, a los pacientes con más del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia de células B maduras, mientras que a los pacientes con menos del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes con leucemia de Burkitt deben recibir los protocolos terapéuticos diseñados para el linfoma de Burkitt.[21,23,26]

Cuadro 4. Esquemas de estadificación French-American-British/Lymphome Malins de Burkitt y Berlin-Frankfurt-Münster para el linfoma no Hodgkin de células B

​	Estrato	Manifestación de la enfermedad
LLA = leucemia linfoblástica aguda; BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; SNC= sistema nervioso central; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphome Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin.
a A partir de los resultados del estudio FAB/LMB-96, una concentración sérica de LDH que supera el doble del límite superior normal se ha utilizado para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células BANHL1131 (NCT01516567).[22]
COG-C5961 (FAB/LMB-96);[22,23,27]COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[26]	A	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
	Ba	Sitios extraabdominales múltiples
		Los pacientes con LNH en estadios I y II no resecados, estadios III y IV (médula con <25 % de blastocitos y sin enfermedad en el SNC) o masas epidurales (estadio III de Murphy) se tratan en el grupo B a menos que se detecten indicios de invasión a la duramadre.
	C	Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC
Grupo BFM [28]	R1	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
	R2	Estadio I o II no resecado, y estadio III con LDH <500 UI/l
	R3	Estadio III con LDH 500–999 UI/l
		Estadio IV, LLA-B (>25 % blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
	R4	Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
		Cualquier enfermedad en el SNC

Los estudios que se resumen a continuación contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.

Evidencia (quimioterapia):

1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
   1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató a los pacientes del grupo de riesgo R1 con 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[21,28] Los pacientes del grupo R2, recibieron una fase de citorreducción seguida de 5 ciclos de quimioterapia.[21,28]
      • En el estudio NHL-BFM-95, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fueron superiores al 95 % para los pacientes de los grupos R1 y R2.[21]
   2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, la tasa de SSC fue del 93 % con el mejor tratamiento.[21]
      • Se observaron desenlaces más precarios en los pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70 %).[28]
2. Estudios de la French Society of Pediatric Oncology Lymphome Malins de Burkitt y French-American British
   1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes que recibieron 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica sin quimioterapia intratecal ni rituximab, presentaron desenlaces excelentes (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[27][Nivel de evidencia B4]
   2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B).
      • La tasa de SSC a 3 años fue del 90 % en los pacientes en estadio III y del 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato–deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una tasa de SSC del 86 % en comparación con el 96 % en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
   3. Enfermedad diseminada (grupo C).
      • Los pacientes que solo presentaban enfermedad leucémica sin compromiso del SNC, tuvieron una SSC a 3 años del 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en el SNC durante el cuadro clínico inicial presentaron una tasa de SSC a 3 años del 70 %.
      • Los pacientes con enfermedad en la médula y el SNC presentaron una tasa de SSC de solo un 61 %.
      • En este estudio, se identificó que el factor pronóstico más significativo fue la respuesta a la reducción de la profase, los pacientes con respuestas desfavorables (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tuvieron una tasa de SSC del 30 %.

En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes con enfermedad en el SNC durante el cuadro clínico inicial, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[21,22,23,28]

Evidencia (rituximab):

1. En un estudio de fase II del grupo BFM, el rituximab en monoterapia exhibió actividad en pacientes pediátricos con linfoma o leucemia de Burkitt.[29][Nivel de evidencia B4]
2. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se agregó rituximab a la quimioterapia inicial en la terapia del FAB/LMB-96 para los pacientes con LNH de células B en estadios III y IV.[30];[24][Nivel de evidencia C1]
   • La toxicidad fue similar cuando se comparó con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia a unas concentraciones máximas superiores de rituximab en los pacientes más jóvenes.
3. En un ensayo aleatorizado internacional de fase III se evalúo el beneficio de añadir rituximab a la terapia estándar para los pacientes del grupo B con concentraciones elevadas de LDH y para los pacientes del grupo C. El estudio se cerró temprano debido a resultados superiores en los pacientes que recibieron rituximab.[26]
   • En pacientes del grupo de rituximab, la tasa de SSC fue del 94 % en el grupo de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV) en comparación con el 82 % en el grupo de terapia estándar (cociente de riesgos instantáneos, 0,32; intervalo de confianza 95 %, 0,15–0,66; P unilateral = 0,00096).
   • Se observó enfermedad resistente al tratamiento, en recaída o progresión en el 15 % de los pacientes que recibieron terapia estándar en comparación con el 3 % de los pacientes que recibieron rituximab.
   • La mortalidad por toxicidad se presentó en el 2 % de los pacientes de cada grupo.
   • Entre los pacientes que recibieron rituximab, no hubo diferencia en el desenlace por edad, tipo histológico (linfoma difuso de células B grandes vs. linfoma de Burkitt), estadio, y respuesta a dosis bajas de ciclofosfamida, vincristina y prednisona (régimen COP).

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes

Ensayo	Estrato	Manifestaciones de la enfermedad	Tratamiento
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphomes Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group.
COG-C5961(FAB/LMB-96)[22,27]COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[26]	A	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa	Dos ciclos de quimioterapia[27]
	B	Sitios extraabdominales múltiples	Prefase y 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)[22]
		Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
		Estadio III (LDH elevada, médula <25 % blastocitos, estadio IV sin enfermedad en el sistema nervioso central	Prefase, 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) y 6 ciclos de rituximab[26]
	C	Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o estadio IV con enfermedad en el sistema nervioso central	Prefase, 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad plena), solo 2 ciclos de mantenimiento y 6 dosis de rituximab[26]
GER-GPOH-NHL-BFM-95[21]	R1	Estadio I y estadio II abdominal con resección completa	2 ciclos de quimioterapia
	R2	Estadio I/II sin resección, y estadio III con LDH <500 UI/l	Prefase, 4 ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 4 horas)

Opciones de tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes o resistentes al tratamiento

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido recidivante o resistente al tratamiento, se notificaron tasas de supervivencia que oscilan entre el 10 % y el 50 %, pero en la serie más grande la supervivencia fue de cerca del 20 %.[23,31,32]; [33][Nivel de evidencia C1] En tres análisis multivariantes retrospectivos grandes se identificaron los siguientes factores pronósticos:

• Factores pronósticos de mejora de la supervivencia.
  • Duración de la remisión completa de más de 6 meses.[34,35]
  • Concentraciones de LDH normales en el momento del diagnóstico inicial.[34,35]
  • Un sitio de enfermedad en el momento de la recaída.[34]
  • Ausencia de fracaso terapéutico en la médula ósea.[35]
  • Características histológicas de linfoma difuso de células B grandes.[34]
  • Remisión completa antes del trasplante de células madre (TCM).[33][Nivel de evidencia C1]
  • Reinducción con terapia intensiva continua antes del TCM.[33][Nivel de evidencia C1]
• Factores pronósticos de peor supervivencia.
  • Progresión durante el tratamiento inicial.[33][Nivel de evidencia C1]
  • Rituximab durante el tratamiento inicial.[33][Nivel de evidencia C1]

Las opciones de tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes o resistentes al tratamiento son las siguientes:

1. Régimen R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido [ICE]).[36]
2. Régimen CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad del grupo A y el grupo B en recaída.[34]
3. Trasplante alogénico o autógeno de células madre.[37,38,39]
4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20, anti-CD3).[40]
5. Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico.[41]
6. Régimen R-VICI (rituximab, vincristina, idarrubicina, ifosfamida, carboplatino y dexametasona).[33][Nivel de evidencia C1]

La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.

Evidencia (tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes o resistentes al tratamiento):

1. En un estudio del Reino Unido en niños con LNH de células B maduras y leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o resistentes al tratamiento, se notificaron los siguientes resultados:[42]
   • Los desenlaces más favorables se observaron en los niños que recibieron rituximab y trasplante autógeno de células madre.
   • Sin embargo, el estudio no permitió diferenciar si esta relación indicaba que los sobrevivientes eran los niños que estaban en condiciones buenas lo suficiente como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.
2. En un estudio de COG con 20 pacientes de LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt [n = 14] y linfoma difuso de células B grandes) que recibieron tratamiento con R-ICE, se observó el siguiente resultado:[36][Nivel de evidencia C1]
   • Tasa de remisión completa o parcial del 60 %.
3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group dirigió un estudio de fase II con 28 pacientes pediátricos que recibieron el régimen R-ICE para el tratamiento de un LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento.[43]
   • Los investigadores observaron una tasa de respuesta completa y parcial del 70 %.
4. Se analizó una revisión retrospectiva de pacientes con enfermedad recidivante tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y el grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia de rescate inicial, y los pacientes del grupo C recibieron ICE, con rituximab o sin este.[34]
   • La tasa de remisión completa y parcial fue del 64 %; 2 de 3 pacientes del grupo A respondieron, 19 de 29 pacientes del grupo B respondieron y 3 de 5 pacientes del grupo C respondieron.
5. En una revisión retrospectiva de pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt en recaída que recibieron al principio terapia BFM, se indicó que los pacientes tratados antes del año 2000 exhibieron desenlaces significativamente inferiores en comparación con los pacientes tratados después del 2000. Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron del 11 % para aquellos tratados antes del año 2000, en comparación con el 27 % para los tratados después. Se analizaron más a fondo los 75 pacientes tratados después del año 2000, y se obtuvieron los siguientes resultados:[33][Nivel de evidencia C1]
   • De los 75 pacientes, 29 (41 %) tenían leucemia de Burkitt.
   • La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 0,4 años después del diagnóstico; más de un tercio de los pacientes recayó después del tratamiento inicial.
   • La terapia de reinducción fue variable; el 65 % de los pacientes pasó a recibir un trasplante autógeno o alogénico de células madre.
   • La reinducción con quimioterapia intensiva continua R-VICI antes del trasplante de células madre mejoró la supervivencia (tasa de SG a 4 años, 67 %).
   • La categoría de riesgo de la enfermedad inicial tuvo valor pronóstico: riesgo bajo (R1/R2) exhibió mejor supervivencia (tasa de SG a 4 años, 50 %) en comparación con el riesgo alto (R3/R4; tasa de SG a 4 años, 21 %).
   • El tratamiento de primera línea también tuvo valor pronóstico: murieron 25 de 28 pacientes con progresión durante el tratamiento de primera línea, y 9 de 10 pacientes tratados con rituximab de primera línea.
   • La remisión completa antes del trasplante de células madre fue un factor pronóstico (tasa de SG a 4 años, 63 %).

Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Los pacientes sin remisión en el momento del trasplante evolucionaron de forma mucho más precaria.[34,37,42,44,45,46] El desenlace muy precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que un trasplante fuera de un ensayo clínico no debe ser una opción de tratamiento para estos pacientes.[37,45,46] Cuando se notificó una remisión completa, la supervivencia osciló entre el 30 % y el 75 %, aunque todas las series incluyeron un número bajo de pacientes (es decir, menos de 40).[37,42,43,45,47] Sin embargo, no está claro el beneficio del trasplante autógeno de células madre en comparación con el trasplante alogénico.[32,37,47,48]; [44][Nivel de evidencia B4]; [49][Nivel de evidencia C2]

Para obtener más información sobre trasplantes, consultar Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría, Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.

Evidencia (tratamiento con trasplante de células madre):

1. En un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó lo siguiente:[37]
   • No se presentaron diferencias en los desenlaces con el uso de fuentes autógenas o alógenas de células madre.
   • Las tasas de SSC a 2 años fueron del 50 % en los pacientes con linfoma difuso de células B grandes y del 30 % en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que sobrevivieron el tiempo suficiente como para someterse a un trasplante.
   • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre; sin embargo, este efecto lo equilibró una mortalidad relacionada con el tratamiento más alta.
2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó el trasplante autógeno seguido de trasplante alogénico de células madre con intensidad reducida en el tratamiento del LNH recidivante.[38]
   • En el estudio se notificó una tasa de SSC del 60 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma o leucemia de Burkitt

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS más reciente. Para obtener más información, consultar la sección Linfoma mediastínico primario de células B.

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de gran malignidad que representa del 10 % al 20 % de los casos de LNH infantil.[50,51] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[51,52] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes infantil a veces presenta un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt; sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que comprometa la médula ósea o el SNC.[50,52] Para obtener más información, consultar la subsección Cuadro clínico inicial en la sección Linfoma o leucemia de Burkitt.

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los tipos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[53]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:

• La mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[8,54,55,56] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[57]
• El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete el gen IGH y el gen BCL2 que se observan en adultos.[54]
• Casi un 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[58,59]
• A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[59,60]
• En un informe de 31 pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, la mayoría de los pacientes (n = 21) exhibieron un fenotipo de centro germinativo, y las alteraciones genómicas se parecieron a las del linfoma difuso de células B grandes de centro germinativo (LDCBG-CGB) (por ejemplo, mutaciones en SOCS1 y KMT2D). En este grupo de pacientes, se detectaron reordenamientos de MYC en 3 pacientes, y 5 de 25 casos fueron positivos para el VEB (4 con el fenotipo de células B activadas).[56]

El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[61]

• Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina.
• En un informe, los casos con linfoma difuso de células B y translocación de IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular (15 % vs. 2 %). En un estudio de 32 casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular se encontraron 2 casos (6 %) con translocaciones de IRF4.[62] En un segundo estudio de 34 casos pediátricos de linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes, se encontraron 7 casos (21 %) con translocaciones en IRF; la mayoría de estos casos se presentaron durante la adolescencia.[20]
• Los casos de LCBG-IRF4 fueron sobre todo de linfomas de células B derivadas de centros germinativos, y a menudo su cuadro clínico inicial fue de compromiso ganglionar en la cabeza y el cuello (en especial, el anillo de Waldeyer), la presentación menos común fue en el tubo gastrointestinal.[20,56,63,64]
• El LCBG-IRF4 exhibe una expresión fuerte de IRF4/MUM1, y en un estudio de 17 casos, los genes que se encontraron mutados con más frecuencia fueron CARD11 (35 %) y CCND3 (24 %).
• El LCBG-IRF4 se presenta en estadio bajo en el momento del diagnóstico y se relaciona con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no exhiben esta alteración.[20,56,63]

El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[65]

• El linfoma de células B de grado alto, SAI, es una enfermedad heterogénea en cuanto a sus características biológicas. En un estudio de 8 casos pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, se encontraron 4 casos con perfiles mutacionales similares a los del linfoma de Burkitt (por ejemplo, reordenamientos de MYC y mutaciones en CCND3, ID3 y DDX3X).[56] El resto de los casos carecían de reordenamientos de MYC, tenían perfiles mutacionales cercanos a LDCBG-CGB (por ejemplo, mutaciones en TNFRSF14, CARD11 y EZH2), y carecían de translocaciones de MYC.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes

Al igual que para el linfoma o leucemia de Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección Opciones de tratamiento estándar del linfoma o leucemia de Burkitt.

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante o resistente al tratamiento

El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt recidivantes. Para obtener más información consultar la sección Opciones de tratamiento del linfoma o la leucemia de Burkitt recidivantes o resistentes al tratamiento.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma difuso de células B grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre el 1 % y el 2 % de todos los casos de LNH infantil.[52,66,67,68]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce síndrome de la vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante, el compromiso del SNC y la médula ósea es muy raro.[69]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[70] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

• Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie celular son similares a los que se observan en el linfoma mediastínico primario de células B grandes (es decir, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5). Sin embargo, el linfoma mediastínico primario de células B a veces expresa inmunoglobulinas citoplasmáticas y, a menudo CD30.[70]
• Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial, cuando se utilizan biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B tiene perfiles de expresión génica y mutacional distintivos en comparación con el linfoma difuso de células B grandes. No obstante, estos perfiles se asemejan a los que se observan en el linfoma de Hodgkin.[71,72,73] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un conjunto característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. El linfoma mediastínico primario de células B es, ante todo, un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes, por lo tanto las observaciones genómicas se describen de manera independiente de la edad.

• Varias alteraciones genómicas contribuyen a la capacidad del linfoma mediastínico primario de células B para evadir el sistema inmunitario:
  • Los reordenamientos estructurales y la ganancia en el número de copias en el cromosoma 9p24 son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B. Esta región contiene los genes de los puntos de control inmunitario CD274 (PDL1) y PDCD1LG2, y las alteraciones genómicas llevan al aumento de la expresión de estas proteínas de los puntos de control.[73,74,75,76,77]
  • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de expresión del MHC de clase II.[73,77,78]
  • Cerca del 50 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B exhiben mutaciones o pérdidas focales en el número de copias de B2M, el gen que codifica la microglobulina ß2 (cadena invariable del MHC de clase I), lo que reduce la expresión del MHC de clase I.[73,77]
• Se observan alteraciones genómicas que afectan genes de la vía JAK-STAT en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[79]
  • Se encuentran mutaciones en STAT6 en cerca del 40 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[73,77]
  • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancias y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B contiene el gen JAK2, que activa la vía STAT.[67,68]
  • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca del 50 % al 60 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[73,77,80,81]
  • El gen IL4R exhibe mutaciones activadoras en un 20 % a un 30 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de actividad de la vía JAK-STAT.[73,77,79]
• Las alteraciones genómicas que llevan a la activación de NF-ĸB también son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. Estas incluyen ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[67,68,73,77] Los genes que codifican reguladores inversos de la señalización de NF-kB (por ejemplo, TNFAIP3 y NFKBIE) muestran mutaciones inactivadoras en el linfoma mediastínico primario de células B.[73,77]
• Otros genes que están mutados en el linfoma mediastínico primario de células B son ZNF217, XPO1 y EZH2.[73,77]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B

La opción de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B es la siguiente:

1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R).

Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la tasa de SSC a 5 años fue del 66 % en comparación con el 85 % en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[82][Nivel de evidencia B4] De igual forma, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 50 %.[21] Sin embargo, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH se observaron tasas de supervivencia sin enfermedad excelentes.[83]

Evidencia (DA-EPOCH-R):

1. En un estudio de un solo grupo de adultos jóvenes, se utilizó el régimen DA-EPOCH-R (por lo habitual, 6 ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[83][Nivel de evidencia B4]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 93 %, y la tasa de SG fue del 97 %.
   • En el seguimiento a corto plazo, no se observó toxicidad cardíaca, a pesar de dosis acumuladas altas de doxorrubicina en los pacientes que se sometieron a la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
   • Un hallazgo importante de este estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. De 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las tomografías por emisión de positrones. Se extirpó la masa residual en 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
   • Una preocupación por el uso de este régimen es la administración de dosis acumuladas significativamente más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
2. En un estudio retrospectivo multicéntrico de 38 pacientes pediátricos (<21 años) y 118 adultos tratados con DA-EPOCH-R, se observó lo siguiente:[84]
   • Los pacientes pediátricos en estadio IV tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 81 % y una tasa de SG a 3 años del 91 %. Estos resultados no fueron significativamente diferentes a los observados en adultos.
3. En un estudio internacional prospectivo se inscribió a 46 pacientes (< 18 años) que recibieron tratamiento con DA-EPOCH-R. En el estudio se observaron los siguientes resultados:[85]
   • La tasa de SSC a 4 años fue del 70 % y la tasa de SG a 3 años fue del 85 %.
   • Estos resultados fueron inferiores a los de otros estudios en los que se trataron a pacientes con DA-EPOCH-R y no fueron estadísticamente diferentes de los resultados del ensayo FAB/LMB-96 (NCT00002757), cuando se utilizó un tratamiento para el linfoma de Burkitt.
   • El aumento escalonado de la dosis y los eventos adversos fueron similares a los notificados en pacientes adultos.

Opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B recidivante o resistente al tratamiento

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada al pembrolizumab para usarlo en el tratamiento de adultos y niños con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. La aprobación se basó en datos de 53 pacientes (mediana de edad, 33 años; intervalo, 20–61 años). La tasa de respuesta general fue del 41 %, que incluyó un 12 % de respuestas completas y un 29 % de respuestas parciales.[86]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma mediastínico primario de células B

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• ANHL1931 (NCT04759586) (Nivolumab in Combination With Chemo-Immunotherapy for the Treatment of Newly Diagnosed Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma): en este ensayo de fase III se comparan los efectos del nivolumab combinado con inmunoquimioterapia versus inmunoquimioterapia sola en el tratamiento de pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma mediastínico primario de células B.

Referencias:

1. Leoncini L, Raphael M, Stein H, et al.: Burkitt lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 330-4.
2. Mbulaiteye SM, Biggar RJ, Bhatia K, et al.: Sporadic childhood Burkitt lymphoma incidence in the United States during 1992-2005. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 366-70, 2009.
3. National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed December 6, 2022.
4. Patte C, Auperin A, Michon J, et al.: The Société Française d'Oncologie Pédiatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 97 (11): 3370-9, 2001.
5. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996.
6. Perkins SL, Lones MA, Davenport V, et al.: B-Cell non-Hodgkin's lymphoma in children and adolescents: surface antigen expression and clinical implications for future targeted bioimmune therapy: a children's cancer group report. Clin Adv Hematol Oncol 1 (5): 314-7, 2003.
7. Miles RR, Cairo MS, Satwani P, et al.: Immunophenotypic identification of possible therapeutic targets in paediatric non-Hodgkin lymphomas: a children's oncology group report. Br J Haematol 138 (4): 506-12, 2007.
8. Gualco G, Weiss LM, Harrington WJ, et al.: Nodal diffuse large B-cell lymphomas in children and adolescents: immunohistochemical expression patterns and c-MYC translocation in relation to clinical outcome. Am J Surg Pathol 33 (12): 1815-22, 2009.
9. Grande BM, Gerhard DS, Jiang A, et al.: Genome-wide discovery of somatic coding and noncoding mutations in pediatric endemic and sporadic Burkitt lymphoma. Blood 133 (12): 1313-1324, 2019.
10. López C, Kleinheinz K, Aukema SM, et al.: Genomic and transcriptomic changes complement each other in the pathogenesis of sporadic Burkitt lymphoma. Nat Commun 10 (1): 1459, 2019.
11. Schmitz R, Young RM, Ceribelli M, et al.: Burkitt lymphoma pathogenesis and therapeutic targets from structural and functional genomics. Nature 490 (7418): 116-20, 2012.
12. Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, et al.: Recurrent mutation of the ID3 gene in Burkitt lymphoma identified by integrated genome, exome and transcriptome sequencing. Nat Genet 44 (12): 1316-20, 2012.
13. Havelange V, Pepermans X, Ameye G, et al.: Genetic differences between paediatric and adult Burkitt lymphomas. Br J Haematol 173 (1): 137-44, 2016.
14. Rohde M, Bonn BR, Zimmermann M, et al.: Relevance of ID3-TCF3-CCND3 pathway mutations in pediatric aggressive B-cell lymphoma treated according to the non-Hodgkin Lymphoma Berlin-Frankfurt-Münster protocols. Haematologica 102 (6): 1091-1098, 2017.
15. Chakraborty AA, Scuoppo C, Dey S, et al.: A common functional consequence of tumor-derived mutations within c-MYC. Oncogene 34 (18): 2406-9, 2015.
16. Masqué-Soler N, Szczepanowski M, Kohler CW, et al.: Clinical and pathological features of Burkitt lymphoma showing expression of BCL2--an analysis including gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Br J Haematol 171 (4): 501-8, 2015.
17. Kluin PM, Harris NL, Stein H: B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 314-6.
18. Wagener R, Seufert J, Raimondi F, et al.: The mutational landscape of Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt lymphoma. Blood 133 (9): 962-966, 2019.
19. Gonzalez-Farre B, Ramis-Zaldivar JE, Salmeron-Villalobos J, et al.: Burkitt-like lymphoma with 11q aberration: a germinal center-derived lymphoma genetically unrelated to Burkitt lymphoma. Haematologica 104 (9): 1822-1829, 2019.
20. Au-Yeung RKH, Arias Padilla L, Zimmermann M, et al.: Experience with provisional WHO-entities large B-cell lymphoma with IRF4-rearrangement and Burkitt-like lymphoma with 11q aberration in paediatric patients of the NHL-BFM group. Br J Haematol 190 (5): 753-763, 2020.
21. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2005.
22. Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al.: Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 109 (7): 2773-80, 2007.
23. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood 109 (7): 2736-43, 2007.
24. Goldman S, Smith L, Anderson JR, et al.: Rituximab and FAB/LMB 96 chemotherapy in children with Stage III/IV B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Children's Oncology Group report. Leukemia 27 (5): 1174-7, 2013.
25. Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al.: Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age (≥ 15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 30 (4): 387-93, 2012.
26. Minard-Colin V, Aupérin A, Pillon M, et al.: Rituximab for High-Risk, Mature B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma in Children. N Engl J Med 382 (23): 2207-2219, 2020.
27. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al.: Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 141 (6): 840-7, 2008.
28. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al.: Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 94 (10): 3294-306, 1999.
29. Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatric mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma and Burkitt leukemia. J Clin Oncol 28 (19): 3115-21, 2010.
30. Barth MJ, Goldman S, Smith L, et al.: Rituximab pharmacokinetics in children and adolescents with de novo intermediate and advanced mature B-cell lymphoma/leukaemia: a Children's Oncology Group report. Br J Haematol 162 (5): 678-83, 2013.
31. Atra A, Gerrard M, Hobson R, et al.: Outcome of relapsed or refractory childhood B-cell acute lymphoblastic leukaemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma treated with the UKCCSG 9003/9002 protocols. Br J Haematol 112 (4): 965-8, 2001.
32. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005.
33. Woessmann W, Zimmermann M, Meinhardt A, et al.: Progressive or relapsed Burkitt lymphoma or leukemia in children and adolescents after BFM-type first-line therapy. Blood 135 (14): 1124-1132, 2020.
34. Jourdain A, Auperin A, Minard-Colin V, et al.: Outcome of and prognostic factors for relapse in children and adolescents with mature B-cell lymphoma and leukemia treated in three consecutive prospective "Lymphomes Malins B" protocols. A Société Française des Cancers de l'Enfant study. Haematologica 100 (6): 810-7, 2015.
35. Cairo M, Auperin A, Perkins SL, et al.: Overall survival of children and adolescents with mature B cell non-Hodgkin lymphoma who had refractory or relapsed disease during or after treatment with FAB/LMB 96: A report from the FAB/LMB 96 study group. Br J Haematol 182 (6): 859-869, 2018.
36. Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al.: A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 52 (2): 177-81, 2009.
37. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010.
38. Satwani P, Jin Z, Martin PL, et al.: Sequential myeloablative autologous stem cell transplantation and reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation is safe and feasible in children, adolescents and young adults with poor-risk refractory or recurrent Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 29 (2): 448-55, 2015.
39. Naik S, Martinez CA, Omer B, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients. Blood Adv 3 (18): 2689-2695, 2019.
40. Schuster FR, Stanglmaier M, Woessmann W, et al.: Immunotherapy with the trifunctional anti-CD20 x anti-CD3 antibody FBTA05 (Lymphomun) in paediatric high-risk patients with recurrent CD20-positive B cell malignancies. Br J Haematol 169 (1): 90-102, 2015.
41. Zhang W, Yang J, Zhou C, et al.: Early response observed in pediatric patients with relapsed/refractory Burkitt lymphoma treated with chimeric antigen receptor T cells. Blood 135 (26): 2425-2427, 2020.
42. Anoop P, Sankpal S, Stiller C, et al.: Outcome of childhood relapsed or refractory mature B-cell non-Hodgkin lymphoma and acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (10): 1882-8, 2012.
43. Osumi T, Mori T, Fujita N, et al.: Relapsed/refractory pediatric B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with rituximab combination therapy: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 63 (10): 1794-9, 2016.
44. Harris RE, Termuhlen AM, Smith LM, et al.: Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with refractory or relapsed lymphoma: results of Children's Oncology Group study A5962. Biol Blood Marrow Transplant 17 (2): 249-58, 2011.
45. Rigaud C, Auperin A, Jourdain A, et al.: Outcome of relapse in children and adolescents with B-cell non-Hodgkin lymphoma and mature acute leukemia: A report from the French LMB study. Pediatr Blood Cancer 66 (9): e27873, 2019.
46. Fujita N, Mori T, Mitsui T, et al.: The role of hematopoietic stem cell transplantation with relapsed or primary refractory childhood B-cell non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia: a retrospective analysis of enrolled cases in Japan. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 188-92, 2008.
47. Ladenstein R, Pearce R, Hartmann O, et al.: High-dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue in children with poor-risk Burkitt's lymphoma: a report from the European Lymphoma Bone Marrow Transplantation Registry. Blood 90 (8): 2921-30, 1997.
48. Sandlund JT, Bowman L, Heslop HE, et al.: Intensive chemotherapy with hematopoietic stem-cell support for children with recurrent or refractory NHL. Cytotherapy 4 (3): 253-8, 2002.
49. Andion M, Molina B, Gonzalez-Vicent M, et al.: High-dose busulfan and cyclophosphamide as a conditioning regimen for autologous peripheral blood stem cell transplantation in childhood non-Hodgkin lymphoma patients: a long-term follow-up study. J Pediatr Hematol Oncol 33 (3): e89-91, 2011.
50. Reiter A, Klapper W: Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol 142 (3): 329-47, 2008.
51. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed November 12, 2021.
52. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
53. Gascoyne RD, Campo E, Jaffe ES, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma, NOS. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 291-7.
54. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma in pediatric patients belongs predominantly to the germinal-center type B-cell lymphomas: a clinicopathologic analysis of cases included in the German BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) Multicenter Trial. Blood 107 (10): 4047-52, 2006.
55. Miles RR, Raphael M, McCarthy K, et al.: Pediatric diffuse large B-cell lymphoma demonstrates a high proliferation index, frequent c-Myc protein expression, and a high incidence of germinal center subtype: Report of the French-American-British (FAB) international study group. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 369-74, 2008.
56. Ramis-Zaldivar JE, Gonzalez-Farré B, Balagué O, et al.: Distinct molecular profile of IRF4-rearranged large B-cell lymphoma. Blood 135 (4): 274-286, 2020.
57. Klapper W, Kreuz M, Kohler CW, et al.: Patient age at diagnosis is associated with the molecular characteristics of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 119 (8): 1882-7, 2012.
58. Klapper W, Szczepanowski M, Burkhardt B, et al.: Molecular profiling of pediatric mature B-cell lymphoma treated in population-based prospective clinical trials. Blood 112 (4): 1374-81, 2008.
59. Deffenbacher KE, Iqbal J, Sanger W, et al.: Molecular distinctions between pediatric and adult mature B-cell non-Hodgkin lymphomas identified through genomic profiling. Blood 119 (16): 3757-66, 2012.
60. Poirel HA, Cairo MS, Heerema NA, et al.: Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 23 (2): 323-31, 2009.
61. Pittaluga S, Harris NL, Siebert R, et al.: Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 280-1.
62. Chisholm KM, Mohlman J, Liew M, et al.: IRF4 translocation status in pediatric follicular and diffuse large B-cell lymphoma patients enrolled in Children's Oncology Group trials. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27770, 2019.
63. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al.: Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118 (1): 139-47, 2011.
64. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al.: Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol 37 (3): 333-43, 2013.
65. Kluin PM, Harris NL, Stein H, et al.: High-grade B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 335-41.
66. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, et al.: Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Münster Group. J Clin Oncol 21 (9): 1782-9, 2003.
67. Bea S, Zettl A, Wright G, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma subgroups have distinct genetic profiles that influence tumor biology and improve gene-expression-based survival prediction. Blood 106 (9): 3183-90, 2005.
68. Oschlies I, Burkhardt B, Salaverria I, et al.: Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children. Haematologica 96 (2): 262-8, 2011.
69. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al.: Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 314-6.
70. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al.: Introduction and overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 157-66.
71. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al.: Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 198 (6): 851-62, 2003.
72. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al.: The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 102 (12): 3871-9, 2003.
73. Mottok A, Hung SS, Chavez EA, et al.: Integrative genomic analysis identifies key pathogenic mechanisms in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 134 (10): 802-813, 2019.
74. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116 (17): 3268-77, 2010.
75. Twa DD, Chan FC, Ben-Neriah S, et al.: Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 123 (13): 2062-5, 2014.
76. Chong LC, Twa DD, Mottok A, et al.: Comprehensive characterization of programmed death ligand structural rearrangements in B-cell non-Hodgkin lymphomas. Blood 128 (9): 1206-13, 2016.
77. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al.: Genomic analyses of PMBL reveal new drivers and mechanisms of sensitivity to PD-1 blockade. Blood 134 (26): 2369-2382, 2019.
78. Mottok A, Woolcock B, Chan FC, et al.: Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression. Cell Rep 13 (7): 1418-1431, 2015.
79. Viganò E, Gunawardana J, Mottok A, et al.: Somatic IL4R mutations in primary mediastinal large B-cell lymphoma lead to constitutive JAK-STAT signaling activation. Blood 131 (18): 2036-2046, 2018.
80. Melzner I, Bucur AJ, Brüderlein S, et al.: Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood 105 (6): 2535-42, 2005.
81. Mestre C, Rubio-Moscardo F, Rosenwald A, et al.: Homozygous deletion of SOCS1 in primary mediastinal B-cell lymphoma detected by CGH to BAC microarrays. Leukemia 19 (6): 1082-4, 2005.
82. Gerrard M, Waxman IM, Sposto R, et al.: Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 121 (2): 278-85, 2013.
83. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al.: Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 368 (15): 1408-16, 2013.
84. Giulino-Roth L, O'Donohue T, Chen Z, et al.: Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 179 (5): 739-747, 2017.
85. Burke GAA, Minard-Colin V, Aupérin A, et al.: Dose-Adjusted Etoposide, Doxorubicin, and Cyclophosphamide With Vincristine and Prednisone Plus Rituximab Therapy in Children and Adolescents With Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: A Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 39 (33): 3716-3724, 2021.
86. Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, et al.: Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 130 (3): 267-270, 2017.

Linfoma linfoblástico

Incidencia

El linfoma linfoblástico representa cerca del 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1,2] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.

Cuadro clínico inicial

Alrededor del 75 % de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan una masa mediastínica anterior, que a veces se acompaña de disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema de la cabeza y el cuello.

Es posible que se presenten derrames pleurales o pericárdicos, y que el compromiso de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, sea una característica prominente. En ocasiones hay compromiso de los huesos, la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (muy pocas veces, el intestino) y, en ocasiones, otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menos frecuente en el linfoma linfoblástico de células T que el linfoma o leucemia de Burkitt.

El compromiso de la médula ósea tal vez genere confusión al determinar si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, a los pacientes con más del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA), mientras que a los pacientes con menos del 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[3] El debate se enfoca en si ambas representan en realidad la misma enfermedad.[4] Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias implican una diferenciación biológica o repercuten en el diseño del tratamiento.

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma linfoblástico

Los linfomas linfoblásticos suelen ser positivos para la desoxinucleotidil–transferasa terminal, y más del 75 % exhibe un inmunofenotipo de células T; el resto, exhibe un fenotipo de células B precursoras.[5]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. Muchas alteraciones genómicas que ocurren en la LLA-T también se presentan en el linfoma linfoblástico de células T. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:

• Las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 (también inducen señalización de la vía NOTCH), son frecuentes en la LLA-T.[6] En los casos de linfoma linfoblástico de células T también se observan mutaciones en NOTCH1 (60 % a 65 %) y FBXW7 (15 % a 25 %).[7,8,9,10]
• El gen CDKN2A en el cromosoma 9p21 con frecuencia está alterado en la LLA-T y en el linfoma linfoblástico de células T; cerca de tres cuartos de los casos exhiben deleciones de este locus génico.[6,10]
• La pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q se observa en cerca de un 15 % de los casos de LLA-T.[10]
• Las mutaciones en PTEN se observan en cerca de un 15 % de los casos de LLA-T y en un porcentaje comparable de casos de linfoma linfoblástico de células T.[6,9,10]
• Las mutaciones en KMT2D se observaron en cerca de un 10 % de los casos de linfoma linfoblástico de células T.[10] Otros genes relacionados con aspectos epigenéticos, que se encuentran mutados en la LLA-T son PHF6 y KMT2C.

En el caso de las alteraciones genómicas descritas antes, las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás confieran un pronóstico más favorable en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T, mientras que la pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q, las mutaciones en PTEN y las mutaciones en KMT2D quizás confieran un pronóstico más precario.[7,8,9,10,11] Por ejemplo, en un estudio se observó que la presencia de una mutación en KMT2D o PTEN se relacionó con un riesgo muy alto de recaída en pacientes con NOTCH1/FBXW7 natural, pero estas mutaciones no se relacionaron con un aumento del riesgo en pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7.[10] Se necesitan estudios con un gran número de pacientes para definir mejor los determinantes genómicos claves en el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico de células T.

Se han llevado a cabo pocos estudios sobre las características genómicas del linfoma linfoblástico de células B. En un informe sobre las alteraciones en el número de copias en casos pediátricos de linfoma linfoblástico de células B también se señaló que algunas deleciones génicas que son frecuentes en la LLA-B (por ejemplo, CDKN2A, IKZF1 y PAX5) se presentan con una frecuencia considerable en el linfoma linfoblástico B.[4]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico en estadio inicial (estadio I o estadio II) es una enfermedad que afecta de manera primaria las células B. El tratamiento con quimioterapia corta en pulsos (es decir, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona [CHOP]), seguido de 6 meses de mantenimiento produce una tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) de alrededor del 60 % y una tasa de supervivencia general (SG) superior al 90 %.[12,13] No obstante, el uso de un abordaje propio de la LLA, que abarca inducción, consolidación y mantenimiento durante 24 meses, produjo tasas de SSE superiores al 90 % en niños con linfoma linfoblástico en estadio inicial.[14,15,16]

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio avanzado (estadios III o IV) tienen tasas de SSE mayores del 80 %.[14,15,17] El compromiso mediastínico es frecuente, pero los pacientes con masas mediastínicas no necesitan radioterapia, excepto en casos de urgencia cuando hay obstrucción sintomática de la vena cava superior u obstrucción de las vías aéreas. En estos casos, por lo general se administran corticoesteroides o radioterapia de dosis bajas. Para obtener más información, consultar la sección Masas mediastínicas.

Los estudios que se mencionan a continuación han contribuido a la formulación de los regímenes terapéuticos vigentes para los pacientes pediátricos con linfoma linfoblástico.

El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia del metotrexato en dosis altas para el tratamiento de pacientes con LLA de células T y linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes con linfoma (n = 66), no se demostró beneficio del metotrexato en dosis altas, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 88 %.[18][Nivel de evidencia A1] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, aunque se ha demostrado en otros estudios que no es necesaria en pacientes con linfoma linfoblástico de células T.[15,17] En este estudio, se probó el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano de manera aleatorizada. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace y exhibió un beneficio cardioprotector de acuerdo con las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[19][Nivel de evidencia B4]

En el estudio NHL-BFM-90, la tasa de SSE a 5 años fue del 90 %, sin diferencias en los desenlaces entre los pacientes con enfermedad en estadio III y IV.[14] Los pacientes con linfoma linfoblástico de células B precursoras presentaron resultados similares después de recibir el mismo tipo de tratamiento.[2] Todos los pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica. En el estudio NHL-BFM-95, la cantidad de daunorrubicina y asparaginasa durante la inducción se redujo y los pacientes no recibieron radioterapia craneal profiláctica.[15] La tasa de SSE en este estudio fue similar a la tasa del estudio NHL-BFM-90; sin embargo, la tasa de SSC fue más baja, un 82 %, por una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes.[15] En un estudio de un solo centro se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico presentaron una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes tratados por otros tipos de LNH infantil.[20] No obstante, los estudios del Children's Oncology Group (COG) y el Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[17,21,22,23]

Evidencia para la quimioterapia (regímenes de tratamiento para el linfoma linfoblástico en estadio inicial):

1. COG-A5971 (NCT00004228) : los pacientes en estadio I o II (grupo A0; enfermedad localizada) recibieron un régimen BFM modificado del Children's Cancer Group (CCG) y un número bajo de tratamientos intratecales durante la fase de mantenimiento.[16]
   • En 56 pacientes, la tasa de SSC a 5 años fue del 90 %, y la tasa de SG fue del 96 %.

Evidencia para la quimioterapia (regímenes de tratamiento para el linfoma linfoblástico en estadio avanzado):

1. GER-GPOH-NHL-BFM-95: solo los pacientes con enfermedad en el SNC recibieron radioterapia dirigida al SNC. La duración del tratamiento para los pacientes con linfoma linfoblástico de células T y de células B precursoras fue de 24 meses.[14,15]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 88 %, y la tasa de SG fue del 85 %.
2. COG-A5971 (NCT00004228) : en este ensayo se evaluaron 2 estrategias de profilaxis en el SNC, sin radiación dirigida al SNC, en pacientes con linfoma linfoblástico en estadio III y IV. Los pacientes se asignaron al azar a recibir dosis altas de metotrexato durante la fase de mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante la fase de mantenimiento (CCG-BFM).[17][Nivel de evidencia A1]
   • Primera aleatorización:
     • Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado sin intensificación. No se administraron dosis altas de metotrexato en la fase de mantenimiento provisional, pero se administró tratamiento intratecal durante toda la fase de mantenimiento.
     • Grupo B1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin tratamiento intratecal durante el mantenimiento.
   • Segunda aleatorización:
     • Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado (grupo A1) con intensificación de la inducción e intensificación diferida.
     • Grupo B2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con inducción intensificada e intensificación diferida. Los pacientes con enfermedad en el SNC se asignaron al azar a recibir el tratamiento del grupo B2, con adición de radioterapia.

   Se observaron desenlaces equivalentes en los pacientes tratados en los grupos A1, B1, A2 y B2. Las tasas de SSC a 5 años fueron del 81 %, 80 %, 84 % y 80 %, respectivamente. Las tasas de SG fueron del 84 %, 88 %, 85 % y 85 %, respectivamente. Los pacientes con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico presentaron una tasas de SSC a 5 años del 63 % y una tasa de SG del 81 %.

3. COG AALL0434 (NCT00408005): en este ensayo, los pacientes con linfoma linfoblástico de células T en estadios II a IV recibieron tratamiento intensificado del COG y tratamiento de base del BFM con metotrexato de tipo Capizzi y quimioterapia intratecal durante la fase de mantenimiento. Ningún paciente con enfermedad en el SNC recibió radioterapia craneal porque los pacientes con enfermedad del SNC3 no eran elegibles. Los pacientes con menos del 1 % de enfermedad con diseminación mínima (EDM) en la médula ósea en el momento del diagnóstico, evaluada mediante citometría de flujo, se asignaron en forma no aleatorizada a recibir tratamiento sin nelarabina. Los pacientes con más del 1 % de EDM se asignaron en forma aleatorizada a recibir tratamiento con nelarabina o sin esta.[23]
   • La tasa total de SSE a 4 años fue del 85 %, y la tasa de SG fue del 89 %.
   • No se observaron diferencias en la SSE entre los pacientes de riesgo estándar y los de riesgo alto. El estadio de la enfermedad y el estado de la EDM en el momento del diagnóstico tampoco demostraron diferencias en la SSC.
   • Aunque la nelarabina fue beneficiosa en los pacientes con LLA-T, no hubo diferencias estadísticas en los resultados de los pacientes con LNH que recibieron tratamiento con nelarabina o sin esta. Este resultado se explica por el pequeño número de pacientes de LNH aleatorizados o por las menores tasas de recaída en el SNC de los pacientes de LNH (es decir, 1,4 %).

Opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento

En los pacientes con linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento, se notifica un intervalo de supervivencia del 10 % al 40 %.[21,24]; [25][Nivel de evidencia B4]; [26,27][Nivel de evidencia C1] Así como en el caso del linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.

No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento.

Las opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante resistente al tratamiento son las siguientes:

1. Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina (nelarabina, ciclofosfamida y etopósido).[28,29,30]
2. Régimen ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[31]
3. Bortezomib con bloque 1 (inducción de cuatro fármacos), bloque 2 (ciclofosfamida, etopósido y dosis altas de metotrexato) y bloque 3 (dosis altas de citarabina y PEG-asparaginasa).[32]
4. Trasplante alogénico de células madre.[33,34]

Evidencia (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento):

1. En un estudio de fase II del COG sobre nelarabina (compuesto 506U78) en monoterapia, se demostró una tasa de respuesta al tratamiento del 40 %.[28]
2. En un estudio multicéntrico de fase IV se trató a pacientes de leucemia o linfoma de células T recidivante o resistente al tratamiento (n = 28, 11 de linfoma) con nelarabina en monoterapia.[29]
   • Se observó una tasa de respuesta completa del 36 %.
3. En 2 series pequeñas, los pacientes con leucemia o linfoma de células T recidivante o resistente al tratamiento recibieron nelarabina, ciclofosfamida y etopósido.[30,35]
   1. En un estudio se trató a 27 pacientes.[30]
      • Se observó una tasa de respuesta completa o parcial del 85 %.
      • Sin embargo, el 13 % de los pacientes presentaron neurotoxicidad mayor que grado 3, y la neurotoxicidad fue la causa de muerte de 3 pacientes.
      • De los 4 pacientes de linfoma, 1 paciente alcanzó una remisión parcial, pero con el tiempo todos los pacientes presentaron progresión de la enfermedad.
   2. En el otro estudio se trató a 7 pacientes.[35]
      • La tasa de respuesta completa o parcial fue del 100 %.
      • De los 2 pacientes de linfoma, ambos alcanzaron una respuesta parcial pero después progresaron.
4. En el ensayo AALL07P1 (NCT00873093), 10 pacientes con linfoma linfoblástico de células T en primera recaída se trataron con bortezomib añadido a un régimen de inducción de 4 fármacos.[32]
   • Entre los pacientes, 7 respondieron; 1 paciente obtuvo una respuesta completa; 2 pacientes obtuvieron respuestas completas sin confirmar y 4 pacientes obtuvieron respuestas parciales.
5. En un estudio del BFM, se observó una tasa de SG del 14 % en pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea de BFM; todos los pacientes que sobrevivieron se habían sometido a trasplante alogénico de células madre.[27]
6. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró que la SSC fue significativamente más precaria cuando se utilizó una donación autógena de células madre (4 %) en comparación con una donación alogénica (40 %); todos los fracasos terapéuticos correspondieron a enfermedad progresiva.[33]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma linfoblástico

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed November 12, 2021.
2. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
4. Meyer JA, Zhou D, Mason CC, et al.: Genomic characterization of pediatric B-lymphoblastic lymphoma and B-lymphoblastic leukemia using formalin-fixed tissues. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017.
5. Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al.: Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol 35 (1): 20-7, 2000.
6. Liu Y, Easton J, Shao Y, et al.: The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49 (8): 1211-1218, 2017.
7. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013.
8. Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008.
9. Balbach ST, Makarova O, Bonn BR, et al.: Proposal of a genetic classifier for risk group stratification in pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma reveals differences from adult T-cell lymphoblastic leukemia. Leukemia 30 (4): 970-3, 2016.
10. Khanam T, Sandmann S, Seggewiss J, et al.: Integrative genomic analysis of pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma reveals candidates of clinical significance. Blood 137 (17): 2347-2359, 2021.
11. Callens C, Baleydier F, Lengline E, et al.: Clinical impact of NOTCH1 and/or FBXW7 mutations, FLASH deletion, and TCR status in pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 30 (16): 1966-73, 2012.
12. Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al.: Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (6): 1024-32, 1993.
13. Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997.
14. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 95 (2): 416-21, 2000.
15. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2006.
16. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Outcome of newly diagnosed children and adolescents with localized lymphoblastic lymphoma treated on Children's Oncology Group trial A5971: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1229-33, 2012.
17. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: results of the COG A5971 trial: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 162 (6): 792-801, 2013.
18. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011.
19. Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016.
20. Leung W, Sandlund JT, Hudson MM, et al.: Second malignancy after treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92 (7): 1959-66, 2001.
21. Abromowitch M, Sposto R, Perkins S, et al.: Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 143 (2): 261-7, 2008.
22. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2008.
23. Hayashi RJ, Winter SS, Dunsmore KP, et al.: Successful Outcomes of Newly Diagnosed T Lymphoblastic Lymphoma: Results From Children's Oncology Group AALL0434. J Clin Oncol 38 (26): 3062-3070, 2020.
24. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005.
25. Michaux K, Bergeron C, Gandemer V, et al.: Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1214-21, 2016.
26. Mitsui T, Mori T, Fujita N, et al.: Retrospective analysis of relapsed or primary refractory childhood lymphoblastic lymphoma in Japan. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 591-5, 2009.
27. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al.: Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 27 (20): 3363-9, 2009.
28. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.
29. Zwaan CM, Kowalczyk J, Schmitt C, et al.: Safety and efficacy of nelarabine in children and young adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukaemia or T-lineage lymphoblastic lymphoma: results of a phase 4 study. Br J Haematol 179 (2): 284-293, 2017.
30. Kuhlen M, Bleckmann K, Möricke A, et al.: Neurotoxic side effects in children with refractory or relapsed T-cell malignancies treated with nelarabine based therapy. Br J Haematol 179 (2): 272-283, 2017.
31. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999.
32. Horton TM, Whitlock JA, Lu X, et al.: Bortezomib reinduction chemotherapy in high-risk ALL in first relapse: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 186 (2): 274-285, 2019.
33. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010.
34. Naik S, Martinez CA, Omer B, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients. Blood Adv 3 (18): 2689-2695, 2019.
35. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, et al.: Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol 150 (3): 345-51, 2010.

Linfoma anaplásico de células grandes

Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa cerca del 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso ganglionar y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.

El linfoma anaplásico de células grandes suele producir síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre y pérdida de peso), además de una evolución prolongada de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes a veces presentan signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[2]

Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en sangre periférica. Estos pacientes suelen exhibir dificultar respiratoria importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales, y tienen hepatoesplenomegalia.[3,4]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es el de células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[5]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más del 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca del 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que conlleva la expresión de la proteína de fusión NPM::ALK. El otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[6] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción citoplásmica y nuclear de ALK se asocia a la proteína de fusión NPM::ALK, mientras que la tinción citoplásmica de ALK se asocia solo a las variantes de translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[7]

Cuadro 6. Variantes de translocaciones deALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuencia^a

Fusión génica	Localización de la pareja cromosómica	Frecuencia de la fusión génica
a Adaptación de Tsuyama et al.[7]
NPM::ALK	5q36.1	Alrededor del 80 %
TPM3::ALK	1p23	Alrededor del 15 %
ALO17::ALK	17q25.3	Infrecuente
ATIC::ALK	2q35	Infrecuente
CLTC::ALK	17q23	Infrecuente
MSN::ALK	Xp11.1	Infrecuente
MYH9::ALK	22q13.1	Infrecuente
TFG::ALK	3q12.2	Infrecuente
TPM4::ALK	19p13	Infrecuente
TRAF1::ALK	9q33.2	Infrecuente

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[8] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[9] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia de los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[10,11,12]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en el 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[11] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de que se usó una quimioterapia de base diferente.[12]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio avanzado (estadios III o IV) tienen una tasa de supervivencia sin enfermedad de alrededor del 60 % al 75 %.[13,14,15,16,17,18]

No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de las opciones de tratamiento estándar.

A continuación, se registran los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia.

1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación ni terapia de mantenimiento) para la enfermedad en estadio I y estadio II.[19]
2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase y 3 tres ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad con resección completa).[14]
3. Régimen APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[15] Este régimen se puede administrar en un entorno ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulada de doxorrubicina es 300 mg/m². No se administran alquilantes.
4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m² en un grupo del estudio), citarabina, prednisolona y vinblastina.[20] Por lo general, este régimen necesita de hospitalización para su administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulada de doxorrubicina es de 150 mg/m².

Evidencia (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):

1. En el estudio POG-9219 con pacientes de linfoma en estadio temprano se usaron 3 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[19]
   • Se notificó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 88 % en los pacientes con linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron 3 ciclos de quimioterapia después de una profase de citorreducción en pacientes con enfermedad en estadio I con resección completa. El tratamiento de los pacientes sin resección completa fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[21][Nivel de evidencia B4]
   • Solo 6 de 36 pacientes con enfermedad en estadio I se sometieron a resecciones completas y no se notificaron fracasos del tratamiento en estos 6 pacientes.
   • Las tasas de SSC a 3 años (77 %) y de supervivencia general (SG, 97 %) de los pacientes sin resección completa no fue estadísticamente diferente de los desenlaces en los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado.
3. El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) usó 6 ciclos de terapia intensiva en pulsos, similar a la terapia para el LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[14,22,23]; [20][Nivel de evidencia A1] A partir de estos resultados, el grupo European Intergroup for Childhood NHL llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (basado en el régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
   • En este estudio aleatorizado se demostró que se obtienen resultados semejantes con el uso de una infusión de metotrexato de 1 g/m² durante 24 horas, acompañado de metotrexato intratecal o una infusión de metotrexato de 3 g/m² durante 3 horas, sin metotrexato intratecal.[22][Nivel de evidencia A3] No obstante, la administración de metotrexato a dosis de 3 g/m² durante 3 horas producen menos efectos tóxicos que el metotrexato en dosis de 1 g/m² durante 24 horas.[22]; [20][Nivel de evidencia B1]
   • En el ensayo FRE-IGR-ALCL99, los pacientes se asignaron al azar a recibir una dosis limitada de vinblastina o una exposición prolongada a la vinblastina (1 año). Los pacientes que recibieron el régimen de vinblastina y quimioterapia tuvieron una tasa de SSC superior durante el primer año posterior al tratamiento (91 %) en comparación con aquellos que no recibieron vinblastina (74 %); sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la tasa de SSC fue del 73 % para ambos grupos.[23][Nivel de evidencia B1] Esto indica que el tratamiento prolongado del grupo de vinblastina difiere, pero no previene la recaída.
4. En el ensayo COG-ANHL0131 (NCT00059839) se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona y vincristina (APO) aumentó la toxicidad, pero no mejoró la supervivencia de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[12]
5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se observó beneficio de agregar metotrexato y dosis altas de citarabina al régimen APO de 52 semanas.[15]
6. En el ensayo LNH-92, el grupo Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology utilizó un régimen similar al de la leucemia durante 24 meses; los resultados fueron similares a los de otros regímenes, aunque el tratamiento más largó prolongó la duración de la primera remisión.[16]
7. En el ensayo CCG-5941, se probó un abordaje similar al usado en el ensayo LNH-92, de inducción más intensiva, consolidación y mantenimiento durante 1 año de tratamiento. Se observaron desenlaces semejantes y un aumento significativo de la toxicidad hematológica en ambos casos.[17][Nivel de evidencia B4]
8. En un grupo del estudio COG ANHL12P1 (NCT01979536) se añadió brentuximab a la quimioterapia de base ALCL99. Se inscribieron 66 pacientes.[24]
   • La tasa de SSC a 2 años fue del 79 % (IC 95 %, 67–87 %) y la tasa de SG fue del 97 % (IC 95 %, 88–99 %).
   • La toxicidad y la eficacia fueron similares a las observadas en el ensayo ALCL99.
   • No se produjeron eventos durante el tratamiento.
   • En este estudio se confirmó el escaso valor predictivo de la enfermedad con diseminación mínima (EDM) en la sangre periférica en el momento del diagnóstico.

El compromiso del SNC en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes es infrecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional de linfoma anaplásico de células grandes infantil sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de ellos con enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la tasa de SSC fue del 50 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 25–75 %) y la tasa de SG fue del 74 % (IC 95 %, 45–91 %), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[25]

Opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento

Al contrario del linfoma de células B maduras y el linfoma linfoblástico, las tasas de supervivencia de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento oscilan entre el 40 % y el 60 %.[26,27,28,29]

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

Las opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

1. Régimen ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[30]
2. Vinblastina.[31]
3. Brentuximab.[32]; [33][Nivel de evidencia B4]
4. Crizotinib [34] y otros inhibidores de ALK (por ejemplo, alectinib y ceritinib).[35,36]
5. Trasplante alogénico o autógeno de células madre.[37,38,39]

Aunque se pueden lograr remisiones al administrar una monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una amplia revisión retrospectiva de una base de datos de estudios se observó que la incidencia del compromiso del SNC en la recaída es de alrededor del 4 %. La mediana de tiempo hasta la recaída con compromiso del SNC fue de 8 meses en 26 pacientes. La tasa de SG a 3 años después de la recaída fue de alrededor del 50 %.[40]

En este contexto, cuando se obtiene una remisión se ha usado quimioterapia seguida de trasplante autógeno o alogénico de células madre.[27,28,37,38,41]

Evidencia (quimioterapia y terapia dirigida):

1. La monoterapia con vinblastina es activa para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
   1. En un estudio se trató a pacientes de linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento con vinblastina sola y se observaron los siguientes resultados:[31][Nivel de evidencia C1]
      • La vinblastina indujo una remisión completa en 25 de 30 pacientes evaluables (83 %).
      • De 25 pacientes, 9 siguieron en remisión completa después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.
2. Los inhibidores de la cinasa de ALK son muy activos en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante que expresan el proteína de fusión NPM::ALK.
   1. El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM::ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[42]
      • De 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados con crizotinib en un estudio pediátrico de fase I con una prolongación de fase II, 21 pacientes lograron respuestas completas.[34,43][Nivel de evidencia B4]
      • Aunque las remisiones completas son comunes, la duración necesaria del tratamiento sigue sin estar clara.[44][Nivel de evidencia C2]
      • El efecto adverso más común fue neutropenia.[43]
   2. El alectinib es un inhibidor de ALK de segunda generación que mostró superioridad sobre el crizotinib en estudios de fase III en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mutación en ALK.[45]
      • En un estudio de 10 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento, 8 pacientes lograron respuestas objetivas, entre ellas, 6 respuestas completas. Cinco pacientes lograron remisiones duraderas (397–925 días en el momento del informe) en respuesta al alectinib en monoterapia.[35]
   3. Ceritinib, un inhibidor de ALK de segunda generación administrado por vía oral, ha demostrado ser inocuo y eficaz en pacientes pediátricos con tumores positivos para ALK cuyo cáncer recidivó. En un estudio de fase I de búsqueda de dosis, se evaluó la respuesta de 8 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes (LACG).[36]
      • El 25 % de los pacientes tuvo una respuesta completa y el 50 % una respuesta parcial.
3. El brentuximab vedotina se ha evaluado en adultos con linfoma anaplásico de células grandes.
   1. En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con cánceres positivos para CD30, se administró una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas durante alrededor de 1 año. La mediana de edad de los pacientes fue de 52 años (intervalo, 14–76 años). De los 58 pacientes, 16 (28 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK, y 42 de 58 pacientes (72 %) tenían un linfoma anaplásico de células grandes negativo para ALK.[32]
      • Se observaron tasas de remisión completa de alrededor del 55 % al 60 % y tasas de remisión parcial del 29 %.[32]
      • En los 38 pacientes que lograron una remisión completa (28 negativos para ALK y 10 positivos para ALK), la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue del 79 % y la tasa de SG fue del 57 %. La SSP fue similar en los pacientes positivos para ALK y negativos para ALK.[46]
      • Dieciséis pacientes (11 pacientes negativos para ALK y 5 pacientes positivos para ALK) permanecieron en remisión sin comenzar un tratamiento nuevo diferente a un TCM de consolidación al cabo de 5 o más años de finalizar el tratamiento con brentuximab vedotina. De los 5 pacientes positivos para ALK que permanecieron en remisión, 4 se sometieron a un TCM alogénico y 1 no recibió otro tratamiento diferente al brentuximab vedotina.[46]
4. El uso de brentuximab vedotina se ha evaluado en niños con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
   1. En un estudio de fase II, 17 pacientes (mediana de edad, 11 años) se trataron con brentuximab vedotina a una dosis de 1,8 mg/kg cada 21 días. De ellos, 12 pacientes eran positivos para ALK y 5 eran negativos para ALK. Luego del tratamiento con brentuximab vedotina, 9 pacientes recibieron un trasplante autógeno o alogénico.[33][Nivel de evidencia B4]
      • La tasa de respuesta general fue del 53 % (9 de 17 pacientes), con una tasa de respuesta completa del 41 % (7 de 17 pacientes), una tasa de respuesta parcial del 12 % (2 de 17 pacientes), una tasa de enfermedad estable del 29 % (5 de 17 pacientes) y una tasa de enfermedad progresiva del 18 % (3 de 17 pacientes).
      • La mediana de SSC fue de 4,8 meses.
      • La tasa de SG a los 24 meses fue del 93 %.

Evidencia (trasplante de células madre autógeno vs. trasplante alogénico):

1. En un estudio retrospectivo de linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento en pacientes que recibieron terapia de primera línea de tipo BFM y quimioterapia de reinducción seguida de trasplante autógeno de células madres, se notificó lo siguiente:[28][Nivel de evidencia B4]
   • Una tasa de SSC a 5 años del 59 % y una tasa de SG del 77 %. Sin embargo, el desenlace fue precario en los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC, con recaída durante el tratamiento de primera línea o con linfoma anaplásico de células grandes positivo para CD3. Estos pacientes quizás obtengan beneficio de un trasplante alogénico.
2. En un estudio prospectivo europeo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento, los pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento recibieron quimioterapia multifarmacológica intensiva y se sometieron a TCM alogénico. Los pacientes en recaída y con enfermedad positiva para CD3 recibieron quimioterapia multifarmacológica menos intensiva y TCM alogénico (tratamiento recomendado) o TCM autólogo si no había donantes disponibles. Los pacientes en recaída y con enfermedad negativa para CD3 (<1 año desde el diagnóstico) recibieron quimioterapia menos intensiva y TCM autólogo. Los pacientes en recaída y con enfermedad negativa para CD3 (>1 año desde el diagnóstico) recibieron vinblastina como fármaco único por 2 años.[29] En el estudio, se demostraron los siguientes resultados:
   • En toda la cohorte, la tasa de SSC a 5 años fue de cerca del 50 %, y la tasa de SG fue del 77 %.
   • En los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o con recaída temprana, la reinducción con quimioterapia multifarmacológica seguida por un TCM alogénico logró los mejores resultados (es decir, tasa de SSC a largo plazo, de un 65 %).
   • Los pacientes que recibieron un TCM autólogo presentaron una evolución más desfavorable (es decir, tasa de SSC a largo plazo, de un 25 %).
   • Los pacientes que presentaron una recaída tardía (>1 año desde el diagnóstico) recibieron tratamiento con vinblastina por 2 años y lograron una tasa de SSC a 5 años del 81 %.
3. En varios estudios adicionales se indicó que el trasplante alogénico de células madre puede ofrecer mejores desenlaces en el linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[37,39,41,47]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma anaplásico de células grandes

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• NCT03703050 (Nivolumab for Pediatric and Adult Relapsing/Refractory ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma, for Evaluation of Response in Patients With Progressive Disease [Cohort 1] or as Consolidative Immunotherapy in Patients in Complete Remission After Relapse [Cohort 2] [NIVO-ALCL]): el linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK suele expresar PD-L1.[48,49] Se usó el nivolumab, un inhibidor de puntos de control, para el tratamiento de 2 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK y se lograron respuestas completas.[50,51] Se necesita una evaluación clínica adicional con el fin de definir la función del bloqueo de puntos de control en niños con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005.
2. Sevilla DW, Choi JK, Gong JZ: Mediastinal adenopathy, lung infiltrates, and hemophagocytosis: unusual manifestation of pediatric anaplastic large cell lymphoma: report of two cases. Am J Clin Pathol 127 (3): 458-64, 2007.
3. Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al.: ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol 120 (4): 617-25, 2003.
4. Grewal JS, Smith LB, Winegarden JD, et al.: Highly aggressive ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with a leukemic phase and multi-organ involvement: a report of three cases and a review of the literature. Ann Hematol 86 (7): 499-508, 2007.
5. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
6. Duyster J, Bai RY, Morris SW: Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK). Oncogene 20 (40): 5623-37, 2001.
7. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al.: Anaplastic large cell lymphoma: pathology, genetics, and clinical aspects. J Clin Exp Hematop 57 (3): 120-142, 2017.
8. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al.: ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 111 (12): 5496-504, 2008.
9. Vose J, Armitage J, Weisenburger D, et al.: International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 26 (25): 4124-30, 2008.
10. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000.
11. Lamant L, McCarthy K, d'Amore E, et al.: Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 29 (35): 4669-76, 2011.
12. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al.: Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42, 2014.
13. Brugières L, Deley MC, Pacquement H, et al.: CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood 92 (10): 3591-8, 1998.
14. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001.
15. Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE, et al.: Advanced-stage large-cell lymphoma in children and adolescents: results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate and high-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen: a Pediatric Oncology Group phase III trial. J Clin Oncol 23 (3): 541-7, 2005.
16. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al.: Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer 104 (10): 2133-40, 2005.
17. Lowe EJ, Sposto R, Perkins SL, et al.: Intensive chemotherapy for systemic anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: final results of Children's Cancer Group Study 5941. Pediatr Blood Cancer 52 (3): 335-9, 2009.
18. Pillon M, Gregucci F, Lombardi A, et al.: Results of AIEOP LNH-97 protocol for the treatment of anaplastic large cell lymphoma of childhood. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 828-33, 2012.
19. Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997.
20. Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al.: Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 27 (6): 897-903, 2009.
21. Attarbaschi A, Mann G, Rosolen A, et al.: Limited stage I disease is not necessarily indicative of an excellent prognosis in childhood anaplastic large cell lymphoma. Blood 117 (21): 5616-9, 2011.
22. Wrobel G, Mauguen A, Rosolen A, et al.: Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1071-7, 2011.
23. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, et al.: Vinblastine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. J Clin Oncol 28 (25): 3987-93, 2010.
24. Lowe EJ, Reilly AF, Lim MS, et al.: Brentuximab vedotin in combination with chemotherapy for pediatric patients with ALK+ ALCL: results of COG trial ANHL12P1. Blood 137 (26): 3595-3603, 2021.
25. Williams D, Mori T, Reiter A, et al.: Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer 60 (10): E118-21, 2013.
26. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005.
27. Mori T, Takimoto T, Katano N, et al.: Recurrent childhood anaplastic large cell lymphoma: a retrospective analysis of registered cases in Japan. Br J Haematol 132 (5): 594-7, 2006.
28. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al.: Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma in children and adolescents after Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM)-type first-line therapy: a BFM-group study. J Clin Oncol 29 (22): 3065-71, 2011.
29. Knörr F, Brugières L, Pillon M, et al.: Stem Cell Transplantation and Vinblastine Monotherapy for Relapsed Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of the International, Prospective ALCL-Relapse Trial. J Clin Oncol 38 (34): 3999-4009, 2020.
30. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999.
31. Brugières L, Pacquement H, Le Deley MC, et al.: Single-drug vinblastine as salvage treatment for refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 27 (30): 5056-61, 2009.
32. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 30 (18): 2190-6, 2012.
33. Locatelli F, Mauz-Koerholz C, Neville K, et al.: Brentuximab vedotin for paediatric relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Haematol 5 (10): e450-e461, 2018.
34. Mossé YP, Lim MS, Voss SD, et al.: Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol 14 (6): 472-80, 2013.
35. Fukano R, Mori T, Sekimizu M, et al.: Alectinib for relapsed or refractory anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: An open-label phase II trial. Cancer Sci 111 (12): 4540-4547, 2020.
36. Fischer M, Moreno L, Ziegler DS, et al.: Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol 22 (12): 1764-1776, 2021.
37. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010.
38. Strullu M, Thomas C, Le Deley MC, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation in relapsed ALK+ anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: a study on behalf of the SFCE and SFGM-TC. Bone Marrow Transplant 50 (6): 795-801, 2015.
39. Naik S, Martinez CA, Omer B, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients. Blood Adv 3 (18): 2689-2695, 2019.
40. Del Baldo G, Abbas R, Woessmann W, et al.: Neuro-meningeal relapse in anaplastic large-cell lymphoma: incidence, risk factors and prognosis - a report from the European intergroup for childhood non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 192 (6): 1039-1048, 2021.
41. Woessmann W, Peters C, Lenhard M, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents--a Berlin-Frankfurt-Münster group report. Br J Haematol 133 (2): 176-82, 2006.
42. Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM: Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. N Engl J Med 364 (8): 775-6, 2011.
43. Mossé YP, Voss SD, Lim MS, et al.: Targeting ALK With Crizotinib in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma and Inflammatory Myofibroblastic Tumor: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 35 (28): 3215-3221, 2017.
44. Gambacorti-Passerini C, Mussolin L, Brugieres L: Abrupt Relapse of ALK-Positive Lymphoma after Discontinuation of Crizotinib. N Engl J Med 374 (1): 95-6, 2016.
45. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al.: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (9): 829-838, 2017.
46. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 130 (25): 2709-2717, 2017.
47. Fukano R, Mori T, Kobayashi R, et al.: Haematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma: a study of children and adolescents in Japan. Br J Haematol 168 (4): 557-63, 2015.
48. Panjwani PK, Charu V, DeLisser M, et al.: Programmed death-1 ligands PD-L1 and PD-L2 show distinctive and restricted patterns of expression in lymphoma subtypes. Hum Pathol 71: 91-99, 2018.
49. Shen J, Li S, Medeiros LJ, et al.: PD-L1 expression is associated with ALK positivity and STAT3 activation, but not outcome in patients with systemic anaplastic large cell lymphoma. Mod Pathol 33 (3): 324-333, 2020.
50. Hebart H, Lang P, Woessmann W: Nivolumab for Refractory Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Case Report. Ann Intern Med 165 (8): 607-608, 2016.
51. Rigaud C, Abbou S, Minard-Colin V, et al.: Efficacy of nivolumab in a patient with systemic refractory ALK+ anaplastic large cell lymphoma. Pediatr Blood Cancer 65 (4): , 2018.

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños

Incidencia

La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa o el linfoma es 100 veces más alta en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de estas deficiencias inmunitarias son las siguientes:

• Defecto hereditario (inmunodeficiencia primaria).
• Secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Iatrogénica después de un trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas). El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no se relacionan con ningún microorganismo infeccioso.

Cuadro clínico inicial

El linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con la inmunodeficiencia suele ser de gran malignidad, la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y presenta una incidencia más alta de compromiso primario en el sistema nervioso central (SNC).[1,2,3,4]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

La enfermedad linfoproliferativa que se observa en pacientes con inmunodeficiencia primaria exhibe un fenotipo de células B maduras muy malignas y un tipo histológico de células grandes.[2] Se han observado linfoma de células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[2] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad en estadio avanzado y presentar síntomas causados por la enfermedad extraganglionar, en especial, en el tubo gastrointestinal y el SNC.[2]

Opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.
2. Trasplante alogénico de células madre.

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria logran remisiones completas prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar para LNH, aunque la toxicidad es más alta.[2]; [5][Nivel de evidencia C1] Las recidivas en estos pacientes son comunes y es posible que no representen la misma enfermedad clonal.[6] A menudo, es necesario corregir el estado inmunitario mediante un trasplante alogénico de células madre con el fin de prevenir recidivas.

Linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA

La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento. En los pacientes con ataxia-telangiectasia (84 %) o síndrome de rotura de Nijmegen (46 %) la mayoría de los LNH corresponden a LNH de células B maduras de crecimiento rápido, mientras que en los pacientes con deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento es más frecuente el linfoma linfoblástico de células T (81 %).[5]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA

El tratamiento de los pacientes con defectos en la reparación del DNA es muy complicado.[7,8] Las tasas de supervivencia general a 5 años son precarias, del 40 al 60 %.[5,9]

La opción de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del DNA es la siguiente:

1. Quimioterapia.
   • Los fármacos citotóxicos producen mucha más toxicidad y aumentan bastante el riesgo de neoplasias subsiguientes en estos pacientes. En una revisión se indicó que la reducción de la dosis de fármacos quimioterapéuticos fue eficaz y redujo los efectos tóxicos, pero no sirvió para prevenir las neoplasias subsiguientes (incidencia a 10 años, 25 %).[9]

Linfoma no Hodgkin relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

El LNH en niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se suele manifestar con fiebre, pérdida de peso y síntomas causados por la enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los niños que presentan LNH relacionado con el VIH exhiben un fenotipo de células B maduras, pero con una variedad que abarca el linfoma de efusión primaria, el linfoma primario del SNC, el linfoma de tejido linfoide asociado a las mucosa (TLAM), el linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes.[10,11]

El LNH relacionado con el VIH se agrupa en tres subcategorías grandes:

1. Sistémico (ganglionar y extraganglionar). Cerca del 80 % de todos los LNH en pacientes con infección por el VIH se consideran sistémicos.[1]
2. Linfoma primario del sistema nervioso central.
3. Linfoma en cavidades corporales, que también se conoce como linfoma de efusión primaria. El linfoma de efusión primaria, un tipo particular de derrame linfomatoso vinculado con la infección por el virus del herpes humano 8 (VHH8) o el virus del herpes del sarcoma de Kaposi, se observa sobre todo en adultos infectados por el VIH, pero también se ha notificado en niños infectados por el VIH.[12]

El uso de terapias antirretrovíricas de gran actividad ha disminuido la incidencia de LNH en personas con VIH; en especial, en los casos de linfoma primario del SNC.[13,14]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.

En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad, los niños con infección por VIH y LNH reciben regímenes de quimioterapia estándar; sin embargo, esto exige prevención (profilaxis) y detección temprana de infecciones.[1,13,14] Aunque el número de pacientes pediátricos con LNH relacionado con la infección por el VIH es muy pequeño para llevar a cabo ensayos clínicos representativos, los estudios en adultos respaldan la adición de rituximab a los regímenes de tratamiento estándar.[15] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en el tipo histológico mediante el uso de abordajes estándar.

Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) comprende varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. En esencia, la ELPT después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se relaciona con el VEB, pero es posible que ocurra una ELPT negativa para el VEB después de un trasplante de un órgano sólido.[3] Aunque la mayoría de las ELPT exhiben un fenotipo de células B, alrededor del 10 % son linfomas de células T maduras (periféricas).[16] Es posible que la estimulación que ejerce el VEB sobre las células B origine múltiples clones de células B proliferativas y, a veces, un paciente presenta características histológicas polimorfas y monomorfas, incluso dentro de una misma lesión de ELPT.[17] Por lo tanto, las características histológicas de la biopsia obtenida de un solo sitio quizás no represente el proceso completo de la enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la ELPT en los 3 subtipos siguientes:[16]

• Lesión temprana: las lesiones tempranas exhiben un centro germinativo en expansión, pero la arquitectura tisular permanece normal.
• ELPT polimorfa: la presencia de infiltración de células T, alteración de la arquitectura ganglionar y la necrosis permiten diferenciar la ELPT polimorfa de las lesiones tempranas.
• ELPT monomorfa: las características histológicas que se observan en el subtipo monomórfico son similares a las del LNH; el tipo histológico más común es el linfoma difuso de células B grandes, seguido del linfoma o leucemia de Burkitt; el mieloma y el plasmocitoma; mientras que la ELPT semejante a Hodgkin se presenta con poca frecuencia en pacientes con este subtipo. La ELPT de células T se presenta en cerca del 10 % de los casos de ELPT y es posible que se obtengan resultados positivos o negativos para el VEB. Este subtipo suele corresponder a células T maduras.[16]

La enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB a veces se manifiesta como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis. Es común que la definición de la ELPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio temprano o estadio avanzado), que suelen ser extraganglionares (con frecuencia en un aloinjerto).[3] Aunque es menos común, es posible que la ELPT se presente como enfermedad rápidamente progresiva en estadio avanzado que, desde el punto de vista clínico, se parece a un choque séptico que acarrea un pronóstico muy precario; sin embargo, el uso de rituximab y dosis bajas de quimioterapia a veces mejoran el desenlace.[18,19] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la ELPT representa cerca del 3 % de todos los diagnósticos de LNH infantil; además, el 65 % de los casos de ELPT corresponden al tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y el 9 % exhiben características histológicas de Burkitt.[20]

Opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) son las siguientes:

1. Para la enfermedad localizada resecable, resección quirúrgica y, si fuera posible, reducción del tratamiento inmunodepresor.
2. Tratamiento con rituximab solo.[21]
3. Regímenes de quimioterapia estándar o ligeramente modificados específicos para linfoma según el tipo histológico, con rituximab o sin este para la ELPT de células B.[22,23,24]
4. Para la ELPT de células B positivas para el VEB, dosis bajas quimioterapia con rituximab o sin este.[19]; [25][Nivel de evidencia C2]

El tratamiento de primera línea para los pacientes con ELPT es disminuir el tratamiento inmunodepresor todo lo posible.[25,26] Sin embargo, quizás esto sea imposible debido al aumento del riesgo de rechazo de órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado después de un trasplante. La monoterapia de rituximab para el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de órgano único demostró eficacia en adultos, pero no hay datos en pacientes pediátricos.

Evidencia (rituximab):

1. En un estudio de 144 niños y adultos que presentaron EICH posterior a un TCMH se notificó lo siguiente:[21][Nivel de evidencia C1]
   • Alrededor del 70 % de los pacientes que recibió rituximab sobrevivió.
   • La supervivencia también se relacionó con una reducción de la inmunodepresión, pero la edad avanzada, la enfermedad extraganglionar y la EICH aguda pronosticaron un desenlace desfavorable.

Para obtener más información, consultar la sección Trastorno linfoproliferativo postrasplante en Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.

La quimioterapia de intensidad baja fue eficaz en los pacientes con ELPT de linaje B positiva para CD20 y VEB.[19,27] Se demostró una tasa de supervivencia sin complicaciones del 67 % en un estudio de Children's Oncology Group en el que se usó rituximab, ciclofosfamida y prednisona en niños con ELPT después de un trasplante de órgano sólido en quienes se disminuyó la inmunodepresión.[19][Nivel de evidencia B4] En otros estudios se indica que el tratamiento convencional modificado del linfoma es eficaz en pacientes de ELPT con translocaciones de MYC y un tipo histológico de Burkitt.[23,24][Nivel de evidencia C2] Los pacientes con ELPT de células T o ELPT similar a Hodgkin suelen recibir regímenes de quimioterapia estándar específicos para linfoma.[28,29,30,31]

El tratamiento antirrechazo por lo general se disminuye o suspende cuando se administra quimioterapia con el fin de evitar toxicidad excesiva. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay poca evidencia sobre el beneficio de la quimioterapia después de un TCM.

La inmunoterapia adoptiva, ya sea con linfocitos de un donante o linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB producidos ex vivo ha sido eficaz en el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[32,33] Para que este abordaje sea más aplicable en general, se han creado bancos de este tipo de linfocitos citotóxicos alogénicos provenientes de donantes sanos.[34,35] Los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB se evaluaron en 46 pacientes con TLPT que progresaron durante el tratamiento con rituximab, no reaccionaron por completo al tratamiento con rituximab o presentaron una recidiva después de una respuesta anterior. Se observaron los siguientes resultados:[36]

• Se encontraron linfomas de células B grandes monomórficos difusos en 24 de 33 pacientes que recibieron un TCMH, y en 8 de 13 pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos.
• Se seleccionaron linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB por presentar al menos un alelo HLA común entre el donante de los linfocitos y el linfoma.
• La tasa de respuesta objetiva después de un ciclo de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB fue del 39 % (9 respuestas completas [RC] y 9 respuestas parciales [RP] en 46 pacientes). Cuando recibieron ciclos adicionales de terapia, 29 de 45 pacientes evaluables (64 %) lograron una RC o una RP sostenida.
• Entre los receptores con enfermedad progresiva después del primer ciclo de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB, 3 de 5 pacientes lograron una RC o una PR duradera después de recibir linfocitos de un donante diferente.
• De 11 pacientes con compromiso del SNC, 5 lograron una RC y 4 lograron una RP duradera.
• Los factores relacionados con la respuesta favorable fueron el tratamiento previo solo con rituximab (es decir, sin quimioterapia ni radioterapia oncológica), la ausencia de enfermedad extraganglionar y una expansión in vivo más extensa de los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica de la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• NCT03394365 (Tabelecleucel for Solid Organ or Allogeneic HSCT Participants With EBV-Positive PTLD After Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy [ALLELE]): el objetivo de este estudio es determinar el beneficio clínico y caracterizar el perfil de inocuidad del tabelecleucel en el tratamiento del TLPT positivo para el VEB en un entorno caracterizado por los siguientes aspectos: 1) trasplante de órgano sólido después del fracaso del tratamiento de rituximab y rituximab con quimioterapia; o (2) trasplante alogénico de células madre después del fracaso del tratamiento con rituximab.

Referencias:

1. McClain KL, Joshi VV, Murphy SB: Cancers in children with HIV infection. Hematol Oncol Clin North Am 10 (5): 1189-201, 1996.
2. Seidemann K, Tiemann M, Henze G, et al.: Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Med Pediatr Oncol 33 (6): 536-44, 1999.
3. Loren AW, Porter DL, Stadtmauer EA, et al.: Post-transplant lymphoproliferative disorder: a review. Bone Marrow Transplant 31 (3): 145-55, 2003.
4. Jaffe ES, van Krieken JH, Onciu M, et al.: Lymphoproliferative diseases associated with primary immune disorders. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 444-61.
5. Attarbaschi A, Carraro E, Abla O, et al.: Non-Hodgkin lymphoma and pre-existing conditions: spectrum, clinical characteristics and outcome in 213 children and adolescents. Haematologica 101 (12): 1581-1591, 2016.
6. Hoffmann T, Heilmann C, Madsen HO, et al.: Matched unrelated allogeneic bone marrow transplantation for recurrent malignant lymphoma in a patient with X-linked lymphoproliferative disease (XLP). Bone Marrow Transplant 22 (6): 603-4, 1998.
7. Sandoval C, Swift M: Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxia-telangiectasia. Med Pediatr Oncol 31 (6): 491-7, 1998.
8. Dembowska-Baginska B, Perek D, Brozyna A, et al.: Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatr Blood Cancer 52 (2): 186-90, 2009.
9. Bienemann K, Burkhardt B, Modlich S, et al.: Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (Ataxia teleangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): a retrospective survey. Br J Haematol 155 (4): 468-76, 2011.
10. Ohno Y, Kosaka T, Muraoka I, et al.: Remission of primary low-grade gastric lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue type in immunocompromised pediatric patients. World J Gastroenterol 12 (16): 2625-8, 2006.
11. Fedorova A, Mlyavaya T, Alexeichik A, et al.: Successful treatment of the HIV-associated Burkitt lymphoma in a three-year-old child. Pediatr Blood Cancer 47 (1): 92-3, 2006.
12. Jaffe ES: Primary body cavity-based AIDS-related lymphomas. Evolution of a new disease entity. Am J Clin Pathol 105 (2): 141-3, 1996.
13. Kirk O, Pedersen C, Cozzi-Lepri A, et al.: Non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Blood 98 (12): 3406-12, 2001.
14. Godot C, Patte C, Blanche S, et al.: Characteristics and prognosis of B-cell lymphoma in HIV-infected children in the HAART era. J Pediatr Hematol Oncol 34 (7): e282-8, 2012.
15. Besson C, Lancar R, Prevot S, et al.: Outcomes for HIV-associated diffuse large B-cell lymphoma in the modern combined antiretroviral therapy era. AIDS 31 (18): 2493-2501, 2017.
16. Swerdlow SH, Webber SA, Chadburn A: Post-transplant lymphoproliferative disorders. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 343-9.
17. Chadburn A, Cesarman E, Liu YF, et al.: Molecular genetic analysis demonstrates that multiple posttransplantation lymphoproliferative disorders occurring in one anatomic site in a single patient represent distinct primary lymphoid neoplasms. Cancer 75 (11): 2747-56, 1995.
18. Collins MH, Montone KT, Leahey AM, et al.: Autopsy pathology of pediatric posttransplant lymphoproliferative disorder. Pediatrics 107 (6): E89, 2001.
19. Gross TG, Orjuela MA, Perkins SL, et al.: Low-dose chemotherapy and rituximab for posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD): a Children's Oncology Group Report. Am J Transplant 12 (11): 3069-75, 2012.
20. Yanik EL, Shiels MS, Smith JM, et al.: Contribution of solid organ transplant recipients to the pediatric non-hodgkin lymphoma burden in the United States. Cancer 123 (23): 4663-4671, 2017.
21. Styczynski J, Gil L, Tridello G, et al.: Response to rituximab-based therapy and risk factor analysis in Epstein Barr Virus-related lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant in children and adults: a study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Clin Infect Dis 57 (6): 794-802, 2013.
22. Hayashi RJ, Kraus MD, Patel AL, et al.: Posttransplant lymphoproliferative disease in children: correlation of histology to clinical behavior. J Pediatr Hematol Oncol 23 (1): 14-8, 2001.
23. Picarsic J, Jaffe R, Mazariegos G, et al.: Post-transplant Burkitt lymphoma is a more aggressive and distinct form of post-transplant lymphoproliferative disorder. Cancer 117 (19): 4540-50, 2011.
24. Windebank K, Walwyn T, Kirk R, et al.: Post cardiac transplantation lymphoproliferative disorder presenting as t(8;14) Burkitt leukaemia/lymphoma treated with low intensity chemotherapy and rituximab. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 392-6, 2009.
25. Gross TG, Bucuvalas JC, Park JR, et al.: Low-dose chemotherapy for Epstein-Barr virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease in children after solid organ transplantation. J Clin Oncol 23 (27): 6481-8, 2005.
26. Green M, Michaels MG, Webber SA, et al.: The management of Epstein-Barr virus associated post-transplant lymphoproliferative disorders in pediatric solid-organ transplant recipients. Pediatr Transplant 3 (4): 271-81, 1999.
27. Twist CJ, Hiniker SM, Gratzinger D, et al.: Treatment and outcomes in classic Hodgkin lymphoma post-transplant lymphoproliferative disorder in children. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27803, 2019.
28. Yang F, Li Y, Braylan R, et al.: Pediatric T-cell post-transplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 415-8, 2008.
29. Williams KM, Higman MA, Chen AR, et al.: Successful treatment of a child with late-onset T-cell post-transplant lymphoproliferative disorder/lymphoma. Pediatr Blood Cancer 50 (3): 667-70, 2008.
30. Dharnidharka VR, Douglas VK, Hunger SP, et al.: Hodgkin's lymphoma after post-transplant lymphoproliferative disease in a renal transplant recipient. Pediatr Transplant 8 (1): 87-90, 2004.
31. Goyal RK, McEvoy L, Wilson DB: Hodgkin disease after renal transplantation in childhood. J Pediatr Hematol Oncol 18 (4): 392-5, 1996.
32. Papadopoulos EB, Ladanyi M, Emanuel D, et al.: Infusions of donor leukocytes to treat Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 330 (17): 1185-91, 1994.
33. Rooney CM, Smith CA, Ng CY, et al.: Infusion of cytotoxic T cells for the prevention and treatment of Epstein-Barr virus-induced lymphoma in allogeneic transplant recipients. Blood 92 (5): 1549-55, 1998.
34. Haque T, Wilkie GM, Taylor C, et al.: Treatment of Epstein-Barr-virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease with partly HLA-matched allogeneic cytotoxic T cells. Lancet 360 (9331): 436-42, 2002.
35. Barker JN, Doubrovina E, Sauter C, et al.: Successful treatment of EBV-associated posttransplantation lymphoma after cord blood transplantation using third-party EBV-specific cytotoxic T lymphocytes. Blood 116 (23): 5045-9, 2010.
36. Prockop S, Doubrovina E, Suser S, et al.: Off-the-shelf EBV-specific T cell immunotherapy for rituximab-refractory EBV-associated lymphoma following transplantation. J Clin Invest 130 (2): 733-747, 2020.

Tipos raros de linfomas no Hodgkin en niños

En los niños son muy raros los linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como el linfoma linfocítico de células pequeñas, el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM), el linfoma de células del manto, el mieloma o el linfoma de células foliculares. La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica el linfoma folicular de tipo infantil y el linfoma de la zona marginal ganglionar infantil como entidades separadas de sus contrapartes en adultos.[1]

El Children's Oncology Group (COG) inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1) con el fin de aprender más sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos raros de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil. En este estudio se almacenan muestras de tejido para análisis patobiológicos y se recaban algunos datos sobre el cuadro clínico inicial y el desenlace del tratamiento.[2]

Linfoma de zona gris infantil

El linfoma de zona gris es una neoplasia maligna híbrida con componentes de linfoma de células B inclasificable y de linfoma de Hodgkin clásico, que a veces se identifican al mismo tiempo en la biopsia inicial o en biopsias secuenciales durante una recaída.[3]

En un estudio de serie de casos retrospectivos se evaluaron las características clínicas y los desenlaces de 6 pacientes con linfoma de zona gris en Austria. Participaron 3 hombres y 3 mujeres con edades entre 15 y 17 años. De 6 pacientes, 2 presentaron síntomas B y concentraciones altas de lactato–deshidrogenasa (LDH). Todos los pacientes tenían masas mediastínicas, y 5 de 6 pacientes presentaban compromiso ganglionar a nivel cervical o supraclavicular. El compromiso extraganglionar en la pleura y el pulmón fue común. Se administró tratamiento de linfoma no Hodgkin de células B a 5 pacientes lo que produjo una respuesta completa (RC) en un paciente, y enfermedad progresiva y muerte en otro paciente. Los otros 3 pacientes recayeron con un tipo histológico de linfoma de Hodgkin clásico y necesitaron tratamiento de rescate. Todos estos pacientes sobrevivieron después de recibir terapias de dosis altas y trasplantes de células madre. Un paciente que al principio recibió 1 tratamiento para linfoma de Hodgkin obtuvo una RC y sobrevivió.[4]

Linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en adultos, y se reconoce en la clasificación de la OMS como una entidad diferente al linfoma folicular que por lo general se observa en adultos.[1] El sello genético distintivo del linfoma folicular es t(14;18)(q32;q21) que compromete BCL2; sin embargo, esta translocación se debe excluir para diagnosticar el linfoma folicular de tipo infantil.[1,5,6,7]

El linfoma folicular infantil ocurre de modo predominante en varones, presenta una tasa alta de proliferación y es más probable que esté localizado.[5,8,9] En el caso del linfoma folicular de tipo infantil, durante el diagnóstico inicial se suele detectar un componente de grado alto (es decir, grado 3 con un índice proliferativo alto como una expresión de Ki-67 >30 %) que se parece a un linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, esto no indica una evolución clínica más maligna en los niños. A diferencia del linfoma folicular en adultos, el linfoma folicular de tipo infantil no se convierte en un linfoma difuso de células B grandes.[1,5,7,9,10] Si bien se observa una enfermedad en estadio limitado en el linfoma folicular de tipo infantil cuyos sitios comunes son los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas, la enfermedad también afecta sitios extraganglionares como los testículos, los riñones, el tubo gastrointestinal y las glándulas parótidas.[5,6,7,10,11,12]

Características biológicas del tumor

Características genómicas del linfoma folicular de tipo infantil

Desde el punto de vista molecular, el linfoma folicular de tipo infantil es distinto del linfoma folicular que se observa con más frecuencia en los adultos. El tipo infantil carece de reordenamientos de BCL2 y IRF4, lo que conlleva la expresión de IRF4/MUM1. Tampoco presenta reordenamientos de BCL6 ni MYC.[13] Las mutaciones en TNFSFR14 son comunes en el linfoma folicular de tipo infantil y se presentan con una frecuencia similar en el linfoma folicular en los adultos.[9,14] Sin embargo, las mutaciones en MAP2K1, que son infrecuentes en los adultos, se observan en hasta el 43 % de los casos de linfoma folicular de tipo infantil. Se han encontrado otros genes mutados (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) en casos sin mutaciones en MAP2K1; esto indica que la vía de la cinasa MAP es importante durante la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[15,16] También se han observado mutaciones en IRF8 y anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil.[14,17,18]

Opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular de tipo infantil es raro en niños; solo hay informes de casos y series de casos pequeñas para guiar el tratamiento. El desenlace del linfoma folicular de tipo infantil es excelente, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) es cercana al 95 %.[5,7,8,9,10,12] En contraste con el linfoma folicular en adultos, la evolución clínica en los niños no está dominada por recaídas.[5,7,10,11]

Las opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil son las siguientes:

1. Cirugía sola.
2. Quimioterapia multifarmacológica, con rituximab o sin este.

En los estudios se indica que, en los niños con enfermedad en estadio I con resección completa, es posible emplear un abordaje de conducta expectante sin quimioterapia. Los pacientes con enfermedad en estadio más alto también tienen un desenlace favorable con quimioterapia de intensidad baja e intermedia, con una tasa de SSC del 94 % y una tasa de supervivencia general (SG) del 100 % (mediana de seguimiento de 2 años).[2,5,8,9] Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma folicular de tipo infantil es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos significativos, en los estudios con adultos se apoya la adición de rituximab al régimen de tratamiento estándar.

Los pacientes que tienen tumores con reordenamientos de BCL2 reciben un tratamiento similar al que se administra a los adultos con linfoma folicular.

Para obtener más información, consultar la sección Linfoma folicular en Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.

Linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)

El linfoma de zona marginal es un tipo de linfoma de crecimiento lento que es raro en pacientes pediátricos. El linfoma de zona marginal se manifiesta como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre se diagnostica como enfermedad en estadio temprano (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de zona marginal que se observa en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. En el ámbito pediátrico, la mayoría de los linfomas de zona marginal se manifiestan como linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM) y a veces se relacionan con la infección por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), que antes se denominaba Chlamydia psittaci.[19,20]

Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)

Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa)

1. Cirugía sola.
2. Radioterapia.
3. Rituximab con quimioterapia o sin esta
4. Tratamiento con antibióticos para el linfoma TLAM.[20,21]

La mayoría de los niños con linfomas de zona marginal tan solo necesitan tratamiento local con cirugía curativa o radioterapia.[19,22] El tratamiento de los pacientes con linfoma TLAM en la mucosa gástrica a veces incluye antibióticos, que se considera el tratamiento estándar en adultos. Sin embargo, la administración de antibióticos no se ha estudiado en los niños porque hay muy pocos casos.

Evidencia (tratamiento del linfoma de zona marginal):

1. En el estudio retrospectivo más grande de pacientes pediátricos (18 años o menos) con linfoma de zona marginal (n = 66), se notificaron los siguientes resultados:[23][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 70 %.
   • La tasa de SG fue del 98 %.
   • Los pacientes pertenecían en su mayoría a los siguientes 2 grupos definidos por la OMS:
     • Ganglionar (32 %): casi todos los pacientes eran varones, con tumores primarios localizados en la cabeza y el cuello. Todos los pacientes se trataron con resección (completa o incompleta) seguida de observación. La tasa de SSC fue del 94 % y la tasa de SG fue del 100 %.
     • Extraganglionar (67 %): el 57 % de los pacientes eran varones y el 27 % de los pacientes tenían una afección preexistente que, en la mayoría de los pacientes, comprometía el sistema inmunitario. Las opciones de tratamiento incluyeron quimioterapia, radiación, rituximab, resección y observación. La tasa de SSC fue del 64 % y la tasa de SG fue del 97 %. Las únicas 2 muertes obedecieron a complicaciones relacionadas con el tratamiento por un trasplante de células madre; ambos pacientes sufrían de una inmunodeficiencia subyacente. Cabe indicar que 9 de 12 pacientes con linfoma extraganglionar de zona marginal que solo se trataron con resección permanecieron en una remisión completa continua sin más tratamiento; la cirugía de rescate fue exitosa para los otros 3 pacientes que recayeron.

Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma TLAM es demasiado pequeño como para que se puedan llevar a cabo ensayos clínicos significativos, en los estudios de adultos se apoya el uso de rituximab con quimioterapia o sin esta. Para obtener más información, consultar la sección Linfoma de zona marginal en Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.

Se ha estudiado en ensayos clínicos el uso del interferón α intralesional para el linfoma TLAM en la conjuntiva.[24]

Linfoma primario del sistema nervioso central

Otros tipos de LNH que son raros en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del sistema nervioso central (SNC). Debido al reducido número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.

En los informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (tasa de SG, 70–80 %) es mejor que el desenlace de los adultos con linfoma primario en el SNC.[25,26,27,28]

La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque se han identificado otros tipos histológicos.

Opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Radioterapia.

El tratamiento con dosis altas intravenosas de metotrexato y arabinósido de citocina es el más eficaz, y quizás solo se necesite quimioterapia intratecal cuando se encuentran células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[29]

Hay informes de casos de administración de dosis repetidas de rituximab intraventricular en pacientes con linfoma primario del SNC resistente al tratamiento, y se notificaron resultados excelentes.[30,31] Este desenlace favorable se debe corroborar; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.

En los pacientes que presentan una respuesta parcial a la terapia de inducción, en particular aquellos quienes no son elegibles para un trasplante, es posible que la radioterapia de dosis reducidas dirigida a todo el encéfalo con un refuerzo para la enfermedad residual sea un abordaje terapéutico viable que merezca una investigación más profunda.[32,33]

Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC relacionado con un síndrome de inmunodeficiencia diferente al SIDA, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.

Linfoma de células T periféricas

El linfoma de células T periféricas, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es raro en los niños.

El linfoma de células T maduras/linfocitos NK o el linfoma de células T periféricas tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, es negativo para la desoxinucleotidil–transferasa terminal), suele expresar CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes del receptor de células T, ya sea en las cadenas α y β o γ y δ. El fenotipo que se observa con mayor frecuencia en los niños es el linfoma de células T periféricas sin otra indicación, aunque se han notificado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma relacionado con enteropatía (vinculado con enfermedad celíaca), linfoma similar a la paniculitis subcutánea, linfoma angiocéntrico y linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T periféricas.[34,35,36,37,38]

El linfoma extraganglionar de linfocitos NK o células T es un subtipo raro del LNH, constituye entre el 0,2 % y el 1,6 % de los casos de LNH de diagnóstico reciente en niños y adolescentes y está relacionado muy de cerca con el virus de Epstein-Barr (VEB).[39] La incidencia varía por región: en los países asiáticos la incidencia es de entre el 3 % y el 10 % y en los países occidentales es del 1 %.[40] La cavidad nasal y los senos paranasales son los sitios tumorales primarios comunes.[41] No se ha establecido un tratamiento estándar para los pacientes pediátricos. Una serie de 34 pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia con asparaginasa o sin esta. Al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses, los pacientes con enfermedad en estadios más bajos (I/II) tuvieron tasas de SSC a 5 años y de SG del 66,2 % y el 94,7 %, respectivamente, en comparación con el 26,0 % y el 42,3 % para los pacientes con enfermedad en estadios III/IV. En todos los pacientes, no hubo una diferencia estadísticamente significativa de los desenlaces entre los pacientes que recibieron regímenes con asparaginasa y aquellos que no los recibieron. Todos los pacientes con enfermedad en estadio I/II se sometieron a radioterapia, mientras que de 13 pacientes con enfermedad en estadios más altos solo 4 recibieron radioterapia. La tasa de SSC a 5 años fue del 66,7 % para los pacientes en estadios III/IV sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y del 11,1 % para los pacientes que no se sometieron a TCMH (P = 0,054).[42][Nivel de evidencia C1]

Aunque es muy raro, es posible que el linfoma hepatoesplénico γ-δ de células T se observe en niños.[37] También se encontró este tumor en niños y adolescentes con enfermedad de Crohn, que recibieron terapia inmunodepresora; este linfoma fue mortal en todos los casos.[43]

Opciones de tratamiento del linfoma de células T periféricas

No está claro cuál es el tratamiento óptimo del linfoma de células T periféricas en adultos y niños.

Las opciones de tratamiento del linfoma de células T periféricas son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Radioterapia.
3. Trasplante alogénico o autógeno de células madre hematopoyéticas.

Se han llevado a cabo 4 análisis retrospectivos sobre el tratamiento y el desenlace de pacientes pediátricos con linfoma de células T periféricas.

Evidencia (tratamiento del linfoma de células T periféricas):

1. El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) examinó a 25 niños con diagnóstico de linfoma de células T periféricas durante 20 años, y notificó los siguientes resultados:[34]
   • Tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 50 %.
   • En el UKCCSG también se observó que el desenlace es superior con la administración de un tratamiento similar al que se utiliza para la leucemia linfoblástica aguda, en lugar del tratamiento para el LNH.
2. El COG informó sobre 20 pacientes mayores de 8 años tratados en los ensayos sobre LNH del Pediatric Oncology Group.[35]
   • De 10 pacientes con enfermedad en estadio temprano, 8 lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con solo 4 de 10 pacientes con enfermedad en estadio avanzado.
3. En un estudio de niños japoneses con linfoma de células T periféricas (n = 21), el tratamiento incluyó quimioterapia (n = 18), radioterapia (n = 2) y TCM autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[44]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 85,2 %.
4. El grupo de estudio Berlin-Frankfurt-Münster informó sobre 38 casos de linfoma de células T periféricas adquiridos durante un período de 26 años.[37][Nivel de evidencia C2]
   • En general, se utilizaron protocolos de linfoma anaplásico de células grandes para tratar a los pacientes con linfoma de células T periféricas sin otra indicación (n = 18), la mayoría con enfermedad en estadio avanzado (estadio III [n = 10] y estadio IV [n = 5]). La tasa de SSC a 10 años fue del 61 %.
   • El desenlace fue precario para los pacientes con linfoma de células NK/T (n = 9), con una tasa de SSC a 10 años del 17 %.
   • En esta serie también se incluyó a 5 pacientes de linfoma de células T hepatoesplénico y 5 pacientes de linfoma subcutáneo de células T parecido a la paniculitis.

Linfoma cutáneo de células T y micosis fungoide

Linfoma cutáneo de células T

Los linfomas cutáneos primarios son muy raros en pacientes pediátricos (1 caso por millón de personas por año), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que todos los tipos histológicos de LNH comprometen la piel. Más del 80 % de los linfomas cutáneos exhiben fenotipo de células T o NK.[45]

Los linfomas de células T subcutáneos paniculíticos son linfomas muy raros que presentan una infiltración de células T citotóxicas en el tejido subcutáneo similar a una paniculitis.[46,47,48] En el linfoma de células T subcutáneo paniculítico a veces se observan células T malignas que expresan reordenamientos de la cadenas α-β o γ-δ del receptor de célula T.

En los adultos, el subtipo γ-δ del linfoma de células T subcutáneo paniculítico se relaciona con una evolución más maligna y supone un pronóstico más precario que el subtipo α-β.[49] La morbilidad y la mortalidad suelen abarcar un síndrome hemofagocítico que, en una serie con adultos, se notificó en el 17 % de los pacientes con linfoma de células T subcutáneo paniculítico de tipo α-β y en el 45 % de los pacientes con el tipo γ-δ. La tasa de SG a 5 años es del 82 % en los pacientes con linfoma de células T subcutáneo paniculítico de tipo α-β y del 11 % en los pacientes con linfoma de células T subcutáneo paniculítico de tipo γ-δ.[49] El cuadro clínico del linfoma de células T subcutáneo paniculítico es heterogéneo en el grupo de edad pediátrica y no siempre sigue la misma evolución que se observa en los adultos. En una serie de 11 pacientes pediátricos con linfoma subcutáneo de células T parecido a la paniculitis, la mayoría presentó enfermedad multifocal (a menudo, en el tronco) y síntomas sistémicos (fiebre); el síndrome hemofagocítico fue frecuente en estos casos.[50]

En el momento del diagnóstico del linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario, a veces es difícil establecer la diferenciación patológica de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatoide.[51] En la actualidad, se piensa que los linfomas cutáneos primarios corresponden a un grupo de trastornos que se diferencian según el cuadro clínico inicial.

Micosis fungoide

La micosis fungoide casi nunca se notifica en niños y adolescentes,[52,53,54] y representa cerca del 0,5 % al 7 % de todos los casos. En una revisión sistemática de 571 niños y adolescentes con micosis fungoide, la media de edad en el momento del diagnóstico fue de 12,2 años, y la media de edad en el momento del inicio de las manifestaciones fue de 8,6 años. La proporción mujer a hombre fue de 1:1,6 (parecida a la de adultos). El subtipo más común fue la forma con hipopigmentación, seguido de la micosis fungoide clásica. La mayoría de los pacientes presentaron enfermedad en estadio 1 (91,6 %), lo que contrasta con la población general, donde solo entre el 65,8 % y el 82,2 % de los pacientes presenta al inicio enfermedad en estadio temprano. Las lesiones de la micosis fungoide fueron predominantemente positivas para CD4 (49,5 %) y positivas para CD8 (39,5 %); no obstante, los pacientes con lesiones positivas para CD8 fueron significativamente más jóvenes que los pacientes pediátricos con lesiones positivas para CD4 (7,9 años vs. 9,8 años al inicio). El tratamiento que se usó con mayor frecuencia fue la fototerapia ultravioleta B de banda estrecha B (UVB). La mayoría de los pacientes estaban vivos con enfermedad (66,3 %), el 29,8 % obtuvo una remisión completa y el 3,9 % de los pacientes había muerto en el momento del último seguimiento. Los factores relacionados con una supervivencia general a 10 años más precaria fue el retraso en determinar el diagnóstico exacto, la piel laxa con granulomatosis, la micosis fungoide granulomatosa, los antecedentes de trasplante de órgano y la enfermedad en estadio 2 en el momento del diagnóstico.[55][Nivel de evidencia C3] Para obtener más información sobre el tratamiento de pacientes adultos, consultar Tratamiento de la micosis fungoide incluso el síndrome de Sézary.

Opciones de tratamiento del linfoma cutáneo de células T

No se ha establecido un tratamiento estándar debido a que el linfoma cutáneo de células T es infrecuente. El abordaje de atención y el tratamiento del linfoma cutáneo de células T se deben personalizar, y en algunos casos se indica la conducta expectante. Es posible que el tratamiento solo sea necesario si se presenta un síndrome hemofagocítico.[56]

No se sabe cuál es el mejor tratamiento de los pacientes con linfomas de células T que presentan de manera primaria un compromiso paniculítico. Las opciones de tratamiento incluyen dosis altas de corticoesteroides, bexaroteno, denileucina diftitox, quimioterapia multifarmacológica y TCMH.[48,56,57,58,59,60,61]

En una serie de 15 pacientes de 3 instituciones, se notificó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el linfoma subcutáneo de células T parecido a la paniculitis.[58] En una serie de 11 pacientes pediátricos, se utilizó poliquimioterapia intensiva en todos los pacientes. De los 11 pacientes, 9 presentaron remisiones clínicas continuas tras una mediana de seguimiento de 3,5 años.[50] Sin embargo, en general no está claro el tratamiento óptimo de niños con linfoma de células grandes no anaplásico o linfoma cutáneo de células T.

El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario por lo general no expresa ALK y se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica.[62] Hay informes de que la cirugía sola puede curar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo positivo para ALK, pero se necesita estadificación extensa y seguimiento minucioso.[63,64]

Opciones de tratamiento para micosis fungoide

Es posible que los pacientes pediátricos con micosis fungoide reaccionen de modo favorable a varios tratamientos; entre ellos, los corticoesteroides tópicos, los retinoides, la radioterapia o la fototerapia (por ejemplo, UVB de banda estrecha); sin embargo, la remisión quizás no sea duradera.[65,66,67,68]

Referencias:

1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016.
2. O'Suoji C, Welch JJ, Perkins SL, et al.: Rare Pediatric Non-Hodgkin Lymphomas: A Report From Children's Oncology Group Study ANHL 04B1. Pediatr Blood Cancer 63 (5): 794-800, 2016.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al.: B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classic Hodgkin Lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 342-4.
4. Perwein T, Lackner H, Ebetsberger-Dachs G, et al.: Management of children and adolescents with gray zone lymphoma: A case series. Pediatr Blood Cancer 67 (5): e28206, 2020.
5. Louissaint A, Ackerman AM, Dias-Santagata D, et al.: Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement. Blood 120 (12): 2395-404, 2012.
6. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al.: Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol 37 (3): 333-43, 2013.
7. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al.: Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood 99 (6): 1959-64, 2002.
8. Attarbaschi A, Beishuizen A, Mann G, et al.: Children and adolescents with follicular lymphoma have an excellent prognosis with either limited chemotherapy or with a "Watch and wait" strategy after complete resection. Ann Hematol 92 (11): 1537-41, 2013.
9. Schmidt J, Gong S, Marafioti T, et al.: Genome-wide analysis of pediatric-type follicular lymphoma reveals low genetic complexity and recurrent alterations of TNFRSF14 gene. Blood 128 (8): 1101-11, 2016.
10. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al.: Pediatric follicular lymphoma--a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin's Lymphoma--Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica 95 (2): 253-9, 2010.
11. Lones MA, Raphael M, McCarthy K, et al.: Primary follicular lymphoma of the testis in children and adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 34 (1): 68-71, 2012.
12. Agrawal R, Wang J: Pediatric follicular lymphoma: a rare clinicopathologic entity. Arch Pathol Lab Med 133 (1): 142-6, 2009.
13. Jaffe ES, Harris NL, Siebert R: Paediatric-type follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 278-9.
14. Launay E, Pangault C, Bertrand P, et al.: High rate of TNFRSF14 gene alterations related to 1p36 region in de novo follicular lymphoma and impact on prognosis. Leukemia 26 (3): 559-62, 2012.
15. Louissaint A, Schafernak KT, Geyer JT, et al.: Pediatric-type nodal follicular lymphoma: a biologically distinct lymphoma with frequent MAPK pathway mutations. Blood 128 (8): 1093-100, 2016.
16. Schmidt J, Ramis-Zaldivar JE, Nadeu F, et al.: Mutations of MAP2K1 are frequent in pediatric-type follicular lymphoma and result in ERK pathway activation. Blood 130 (3): 323-327, 2017.
17. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al.: Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118 (1): 139-47, 2011.
18. Ozawa MG, Bhaduri A, Chisholm KM, et al.: A study of the mutational landscape of pediatric-type follicular lymphoma and pediatric nodal marginal zone lymphoma. Mod Pathol 29 (10): 1212-20, 2016.
19. Claviez A, Meyer U, Dominick C, et al.: MALT lymphoma in children: a report from the NHL-BFM Study Group. Pediatr Blood Cancer 47 (2): 210-4, 2006.
20. Stefanovic A, Lossos IS: Extranodal marginal zone lymphoma of the ocular adnexa. Blood 114 (3): 501-10, 2009.
21. Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragosics B, et al.: Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 53 (1): 34-7, 2004.
22. Kempf W, Kazakov DV, Buechner SA, et al.: Primary cutaneous marginal zone lymphoma in children: a report of 3 cases and review of the literature. Am J Dermatopathol 36 (8): 661-6, 2014.
23. Ronceray L, Abla O, Barzilai-Birenboim S, et al.: Children and adolescents with marginal zone lymphoma have an excellent prognosis with limited chemotherapy or a watch-and-wait strategy after complete resection. Pediatr Blood Cancer 65 (4): , 2018.
24. Holds J, Buchanan A, Hanson R: Intralesional interferon-α for the treatment of bilateral conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 176-8, 2012.
25. Abla O, Sandlund JT, Sung L, et al.: A case series of pediatric primary central nervous system lymphoma: favorable outcome without cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 47 (7): 880-5, 2006.
26. Shah AC, Kelly DR, Nabors LB, et al.: Treatment of primary CNS lymphoma with high-dose methotrexate in immunocompetent pediatric patients. Pediatr Blood Cancer 55 (6): 1227-30, 2010.
27. Yoon JH, Kang HJ, Kim H, et al.: Successful treatment of primary central nervous system lymphoma without irradiation in children: single center experience. J Korean Med Sci 27 (11): 1378-84, 2012.
28. Thorer H, Zimmermann M, Makarova O, et al.: Primary central nervous system lymphoma in children and adolescents: low relapse rate after treatment according to Non-Hodgkin-Lymphoma Berlin-Frankfurt-Münster protocols for systemic lymphoma. Haematologica 99 (11): e238-41, 2014.
29. Abla O, Weitzman S, Blay JY, et al.: Primary CNS lymphoma in children and adolescents: a descriptive analysis from the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG). Clin Cancer Res 17 (2): 346-52, 2011.
30. Akyuz C, Aydin GB, Cila A, et al.: Successful use of intraventricular and intravenous rituximab therapy for refractory primary CNS lymphoma in a child. Leuk Lymphoma 48 (6): 1253-5, 2007.
31. Wada-Shimosato Y, Ikeda J, Tsujimoto SI, et al.: Intraventricular Rituximab in Pediatric CD20-positive Refractory Primary Central Nervous System Lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 41 (7): 571-573, 2019.
32. Sheu T, Milgrom SA, Andraos TY, et al.: Response-adapted radiation therapy for newly diagnosed primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS treated with methotrexate-based systemic therapy. Adv Radiat Oncol 3 (4): 639-646, 2018 Oct-Dec.
33. Fox CP, Phillips EH, Smith J, et al.: Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol 184 (3): 348-363, 2019.
34. Windsor R, Stiller C, Webb D: Peripheral T-cell lymphoma in childhood: population-based experience in the United Kingdom over 20 years. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 784-7, 2008.
35. Hutchison RE, Laver JH, Chang M, et al.: Non-anaplastic peripheral t-cell lymphoma in childhood and adolescence: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 51 (1): 29-33, 2008.
36. Wang ZY, Li YX, Wang WH, et al.: Primary radiotherapy showed favorable outcome in treating extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma in children and adolescents. Blood 114 (23): 4771-6, 2009.
37. Kontny U, Oschlies I, Woessmann W, et al.: Non-anaplastic peripheral T-cell lymphoma in children and adolescents--a retrospective analysis of the NHL-BFM study group. Br J Haematol 168 (6): 835-44, 2015.
38. Maciejka-Kemblowska L, Chaber R, Wrobel G, et al.: Clinical features and treatment outcomes of peripheral T-cell lymphoma in children. A current data report from Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (PPLLSG). Adv Med Sci 61 (2): 311-316, 2016.
39. Hue SS, Oon ML, Wang S, et al.: Epstein-Barr virus-associated T- and NK-cell lymphoproliferative diseases: an update and diagnostic approach. Pathology 52 (1): 111-127, 2020.
40. Chihara D, Ito H, Matsuda T, et al.: Differences in incidence and trends of haematological malignancies in Japan and the United States. Br J Haematol 164 (4): 536-45, 2014.
41. Xiong J, Zhao W: What we should know about natural killer/T-cell lymphomas. Hematol Oncol 37 (Suppl 1): 75-81, 2019.
42. Zhen Z, Huang H, Lin T, et al.: Comparison of chemotherapy with or without asparaginase for extranodal nasal NK/T-cell lymphoma in children and adolescents. Pediatr Blood Cancer 68 (5): e28901, 2021.
43. Rosh JR, Gross T, Mamula P, et al.: Hepatosplenic T-cell lymphoma in adolescents and young adults with Crohn's disease: a cautionary tale? Inflamm Bowel Dis 13 (8): 1024-30, 2007.
44. Kobayashi R, Yamato K, Tanaka F, et al.: Retrospective analysis of non-anaplastic peripheral T-cell lymphoma in pediatric patients in Japan. Pediatr Blood Cancer 54 (2): 212-5, 2010.
45. Senerchia AA, Ribeiro KB, Rodriguez-Galindo C: Trends in incidence of primary cutaneous malignancies in children, adolescents, and young adults: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 61 (2): 211-6, 2014.
46. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, et al.: Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 117 (12): 3402-8, 2011.
47. Gallardo F, Pujol RM: Subcutaneous panniculitic-like T-cell lymphoma and other primary cutaneous lymphomas with prominent subcutaneous tissue involvement. Dermatol Clin 26 (4): 529-40, viii, 2008.
48. Mellgren K, Attarbaschi A, Abla O, et al.: Non-anaplastic peripheral T cell lymphoma in children and adolescents-an international review of 143 cases. Ann Hematol 95 (8): 1295-305, 2016.
49. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 111 (2): 838-45, 2008.
50. Oschlies I, Simonitsch-Klupp I, Maldyk J, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in children: a detailed clinicopathological description of 11 multifocal cases with a high frequency of haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol 172 (3): 793-7, 2015.
51. Kumar S, Pittaluga S, Raffeld M, et al.: Primary cutaneous CD30-positive anaplastic large cell lymphoma in childhood: report of 4 cases and review of the literature. Pediatr Dev Pathol 8 (1): 52-60, 2005 Jan-Feb.
52. Kim ST, Sim HJ, Jeon YS, et al.: Clinicopathological features and T-cell receptor gene rearrangement findings of mycosis fungoides in patients younger than age 20 years. J Dermatol 36 (7): 392-402, 2009.
53. Hodak E, Amitay-Laish I, Feinmesser M, et al.: Juvenile mycosis fungoides: cutaneous T-cell lymphoma with frequent follicular involvement. J Am Acad Dermatol 70 (6): 993-1001, 2014.
54. Castano E, Glick S, Wolgast L, et al.: Hypopigmented mycosis fungoides in childhood and adolescence: a long-term retrospective study. J Cutan Pathol 40 (11): 924-34, 2013.
55. Jung JM, Lim DJ, Won CH, et al.: Mycosis Fungoides in Children and Adolescents: A Systematic Review. JAMA Dermatol 157 (4): 431-438, 2021.
56. Johnston EE, LeBlanc RE, Kim J, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: Pediatric case series demonstrating heterogeneous presentation and option for watchful waiting. Pediatr Blood Cancer 62 (11): 2025-8, 2015.
57. McGinnis KS, Shapiro M, Junkins-Hopkins JM, et al.: Denileukin diftitox for the treatment of panniculitic lymphoma. Arch Dermatol 138 (6): 740-2, 2002.
58. Mehta N, Wayne AS, Kim YH, et al.: Bexarotene is active against subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in adult and pediatric populations. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 12 (1): 20-5, 2012.
59. Rojnuckarin P, Nakorn TN, Assanasen T, et al.: Cyclosporin in subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 48 (3): 560-3, 2007.
60. Gibson JF, Alpdogan O, Subtil A, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for primary cutaneous γδ T-cell lymphoma and refractory subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 72 (6): 1010-5.e5, 2015.
61. Chen CC, Teng CL, Yeh SP: Relapsed and refractory subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with excellent response to cyclosporine: a case report and literature review. Ann Hematol 95 (5): 837-40, 2016.
62. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al.: EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 118 (15): 4024-35, 2011.
63. Hinshaw M, Trowers AB, Kodish E, et al.: Three children with CD30 cutaneous anaplastic large cell lymphomas bearing the t(2;5)(p23;q35) translocation. Pediatr Dermatol 21 (3): 212-7, 2004 May-Jun.
64. Oschlies I, Lisfeld J, Lamant L, et al.: ALK-positive anaplastic large cell lymphoma limited to the skin: clinical, histopathological and molecular analysis of 6 pediatric cases. A report from the ALCL99 study. Haematologica 98 (1): 50-6, 2013.
65. Boulos S, Vaid R, Aladily TN, et al.: Clinical presentation, immunopathology, and treatment of juvenile-onset mycosis fungoides: a case series of 34 patients. J Am Acad Dermatol 71 (6): 1117-26, 2014.
66. Koh MJ, Chong WS: Narrow-band ultraviolet B phototherapy for mycosis fungoides in children. Clin Exp Dermatol 39 (4): 474-8, 2014.
67. Laws PM, Shear NH, Pope E: Childhood mycosis fungoides: experience of 28 patients and response to phototherapy. Pediatr Dermatol 31 (4): 459-64, 2014 Jul-Aug.
68. Heng YK, Koh MJ, Giam YC, et al.: Pediatric mycosis fungoides in Singapore: a series of 46 children. Pediatr Dermatol 31 (4): 477-82, 2014 Jul-Aug.

Modificaciones a este sumario (12 / 02 / 2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se añadió al National Cancer Institute; National Childhood Cancer Registry como referencia 4.

Se añadió al Surveillance Research Program, National Cancer Institute como referencia 5.

Se añadió texto para indicar que en los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 1200 casos nuevos de LNH en niños y adolescentes menores de 20 años (se citó al Surveillance, Epidemiology, and End Results Program como referencia 6). También se revisó el texto para indicar que la incidencia es de alrededor de 13 casos por millón de personas por año.

Se añadió texto para indicar que de acuerdo con datos del National Childhood Cancer Registry de 2014 a 2018, la incidencia de linfoma de Burkitt fue de 2,4 casos por 1 millón de niños y adolescentes menores de 20 años. Los hombres presentaron una incidencia más alta de linfoma de Burkitt que las mujeres.

Se añadió texto para indicar que los adolescentes con linfoma de células B maduras que reciben tratamiento con protocolos pediátricos tienen un resultado mejor que aquellos que se tratan con regímenes para adultos (se citó a Gupta et al. como referencia 58 y un nivel de evidencia C2).

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Se actualizaron las estadísticas de la incidencia del linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos (se citó al National Cancer Institute; National Childhood Cancer Registry como referencia 3).

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio internacional prospectivo en el que se incluyó a 46 pacientes que recibieron tratamiento con dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R) (se citó a Burke et al. como referencia 85).

Linfoma linfoblástico

Se añadió texto sobre los resultados del ensayo AALL0434 del Children's Oncology Group (COG). Los pacientes con linfoma linfoblástico de células T en estadios II a IV recibieron tratamiento intensificado del COG, tratamiento de base del Berlin-Frankfurt-Munster con metotrexato de tipo Capizzi y quimioterapia intratecal durante la fase de mantenimiento, y se asignaron algunos pacientes en forma aleatorizada a recibir nelarabina.

Linfoma anaplásico de células grandes

Se añadió texto sobre los resultados de un grupo del estudio COG COG ANHL12P1, que incluyó a 66 pacientes y se añadió brentuximab a la quimioterapia de base ALCL99 (se citó a Lowe et al. como referencia 24).

Se añadió texto para indicar que en una amplia revisión retrospectiva de una base de datos de estudios se observó que la incidencia del compromiso del sistema nervioso central (SNC) en la recaída es de alrededor del 4 %. La mediana de tiempo hasta la recaída con compromiso del SNC en 26 pacientes fue de 8 meses. La tasa de SG a 3 años después de la recaída fue de alrededor del 50 % (se citó a Del Baldo et al. como referencia 40).

Se añadió texto para indicar que ceritinib, un inhibidor de ALK de segunda generación administrado por vía oral, ha demostrado ser inocuo y eficaz en pacientes pediátricos con tumores positivos para ALK cuyo cáncer recidivó. En un estudio de fase I de búsqueda de dosis, se evaluó la respuesta de 8 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes; el 25 % de los pacientes tuvo una respuesta completa y el 50 % una respuesta parcial.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este sumario del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil son:

• William L. Carroll, MD (Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone)
• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Michelle Hermiston, MD, PhD (University of California, San Francisco)
• Megan S. Lim, MD, PhD (University of Pennsylvania)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2022-12-02