Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general acerca del linfoma primario del sistema nervioso central

El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) se define como linfoma limitado al eje craneoespinal, que incluye el encéfalo, la médula espinal, el líquido cefalorraquídeo y el espacio vitreorretiniano, sin enfermedad sistémica.[11] Esta enfermedad cada vez se observa más en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en otras personas con inmunocompromiso. Los linfomas primarios del SNC relacionados con la inmunodepresión casi siempre se vinculan con el virus de Epstein-Barr. A diferencia de otro tipo de pacientes con linfomas primarios del SNC, los pacientes con una enfermedad relacionada con inmunodepresión casi nunca exhiben un fenotipo de origen de células B activadas.[22] En las tomografías computarizadas (TC) se observa realce en anillo en el 50 % de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), mientras que en los pacientes sin SIDA casi siempre se observa solo un realce homogéneo.[33] Por lo habitual, la mediana de supervivencia general en los ensayos clínicos publicados oscila entre 2 y 5 años.[44,55] Los factores de pronóstico precario de mayor importancia clínica son la edad avanzada (>65 años) y la infección por el VIH, pero el pronóstico para el linfoma primario del SNC relacionado con el VIH ha mejorado con el uso de la terapia antirretrovírica combinada.[66] Estos pacientes se tratan de acuerdo con los protocolos de pacientes sin inmunodepresión ni infección por el VIH.

Factores pronósticos

Los factores de pronóstico precario para los pacientes con linfoma primario del SNC son los siguientes:[77]

• Edad mayor de 60 años.
• Concentración sérica elevada del lactato–deshidrogenasa.
• Concentración elevada de proteína en el líquido cefalorraquídeo.
• Compromiso de áreas no hemisféricas del encéfalo (periventricular, ganglios basales, tronco encefálico y cerebelo).
• Enfermedad intraocular y compromiso encefálico simultáneos.[88]

Diagnóstico

Cuando el tumor progresa suele limitarse al SNC o al ojo.[11] La posibilidad de enfermedad sistémica oculta se descarta mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis y, a veces, con biopsia de la médula ósea.[99,1010]

En una serie de casos prospectivos con 282 pacientes, se encontró diseminación meníngea en el 17 % de los pacientes mediante análisis de citomorfología, reacción en cadena de la polimerasa del reordenamiento de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, o realce meníngeo en las imágenes por resonancia magnética.[1111]

Patogenia

Aunque más del 95 % de los pacientes con linfoma primario del SNC tienen linfoma con origen en las células B, 45 pacientes con linfoma del SNC de origen en las células T no mostraron diferencia en la presentación clínica o el desenlace, según los datos recopilados en una serie retrospectiva de 12 centros oncológicos.[1212] Casi todos los linfomas primarios del SNC son linfomas del subtipo de células B activadas de centro no germinativo.[11]

El linfoma primario del SNC se asemeja mucho al subtipo de células B activadas del linfoma de células B grandes, con mutaciones adicionales en la vía de señalización del receptor de células B. En una serie de casos retrospectivos procedentes de 18 centros oncológicos en 5 países con 40 pacientes de linfoma primario del SNC de grado bajo, se observó un mejor resultado a largo plazo (mediana de supervivencia de 7 años), comparado con los linfomas del SNC de crecimiento rápido habituales.[1313][Nivel de evidencia C3] También se ha informado de casos anecdóticos de linfoma de Hodgkin primario en el SNC.[1414]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central

Radioterapia

A causa de la naturaleza difusa de los linfomas del sistema nervioso central (SNC), la descompresión quirúrgica radical con resección macroscópica parcial o total del tumor no es beneficiosa para el paciente. La mediana de supervivencia después de la cirugía oscila entre 1 y 5 meses. Hasta mediados de la década de 1990, la radioterapia fue el tratamiento de referencia con dosis de hasta 45 Gy usando fraccionamiento estándar. En un ensayo prospectivo del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-8315) en el que se usaron 40 Gy de radioterapia total del encéfalo (RTTC) y un refuerzo de 20 Gy dirigido al tumor. Los resultados no fueron mejores que los notificados previamente, con una mediana de supervivencia de 1 año, y una supervivencia de 2 años en el 28 % de los pacientes.[11,22] La enfermedad recidiva en el encéfalo en el 92 % de los pacientes a pesar de las dosis altas de radiación. La adición de radiación al eje espinal no afecta la supervivencia ya que no evita la recaída encefálica.

Quimioterapia y radioterapia combinadas

En 2 ensayos multicéntricos (incluso RTOG-8806) se utilizó ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y dexametasona antes de la irradiación, seguidas de RTTC.[33,44] Las medianas de supervivencia no fueron mejores que cuando se administró la radioterapia sola. El fracaso de esta y otras modalidades de ensayos combinados se atribuyó a la poca penetración de los medicamentos estándar a través de la barrera hematoencefálica y al aumento de efectos neurológicos tóxicos. En revisiones retrospectivas, se indicaron mejores resultados con el uso de dosis altas de metotrexato o citarabina con radioterapia que con otros regímenes combinados.[55,66] Si bien las combinaciones de dosis altas de metotrexato con la RTTC mejoraron la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) de manera anecdótica en pacientes que participaron en ensayos de fase II, la toxicidad neurológica fue inaceptable.[77,88,99]

Quimioterapia sola

Los ensayos en los que se usa quimioterapia sola se justificaron debido a los resultados insatisfactorios del uso de la RTTC sola y a los efectos neurotóxicos observados con el uso de la quimioterapia en combinación con la RTTC. Numerosos estudios de fase I y fase II a lo largo de 2 décadas establecieron los siguientes fármacos activos para la terapia de inducción o para tratar la enfermedad recidivante. Los siguientes medicamentos se han usado en monoterapia o en combinaciones:

• Dosis alta de metotrexato.[55,66,1010,1111,1212,1313]
• Dosis alta de citarabina.[1212,1313,1414]
• Rituximab.[1414,1515,1616]
• Tiotepa.[1616,1717]
• Ibrutinib.[1818,1919]
• Lenalidomida.[2020]
• Lenalidomida y rituximab.[2121]
• Pomalidomida.[2222]
• Nivolumab.[2323]

Casi no se observaron efectos tóxicos neurológicos tardíos graves en los ensayos de quimioterapia sola sin radioterapia posterior. Sin embargo, es posible administrar radiación de rescate para la enfermedad refractaria o recidivante, a veces en dosis bajas.[2424,2525]

El International Extranodal Lymphoma Study Group investigó 3 combinaciones de inducción diferentes en 227 pacientes sin infección por el VIH, con diagnóstico reciente de linfoma primario del SNC que se asignaron al azar a uno de los siguientes 3 grupos:[1616]

• Dosis alta de metotrexato y dosis alta de citarabina.
• Dosis alta de metotrexato, dosis alta de citarabina y rituximab.
• Dosis alta de metotrexato, dosis alta de citarabina, rituximab y tiotepa (régimen MATRix).

Con una mediana de seguimiento de 30 meses, los pacientes que recibieron la combinación de 4 medicamentos presentaron una tasa de remisión completa del 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 38‒60 %) en comparación con una tasa del 23 % (intervalo intercuartílico [IIT], 14‒31 %) para los pacientes que recibieron la combinación de 2 medicamentos (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,46; IC 95 %, 0,28‒0,74) y del 30 % (IIT, 21‒42 %) para los pacientes que recibieron la combinación de 3 medicamentos (CRI, 0,61; IC 95%, 0,40‒0,94).[1616][Nivel de evidencia B3]

En un ensayo multicéntrico aleatorizado sin enmascaramiento, se asignó al azar a 79 pacientes a recibir dosis altas de metotrexato o dosis altas de metotrexato con citarabina.[2626] A pesar de que la SSP a los 3 años resultó mejor en los pacientes que recibieron el régimen de 2 medicamentos (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,31–0,92; P = 0,01), no se observó diferencia en la tasa de SG a 3 años (46 % en el régimen con 2 medicamentos versus 32 % en el régimen con 1 medicamento; CRI, 0,65; IC 95 %, 0,38–1,13; P = 0,07).[2626][Nivel de evidencia B1]

En un ensayo multicéntrico aleatorizado prospectivo, se asignó al azar a 200 pacientes a recibir dosis altas de metotrexato, carmustina y tenipósido intravenoso, y prednisona oral con rituximab o sin este.[2727] Al cabo de una mediana de seguimiento de 32,9 meses, no hubo diferencia en la tasa de supervivencia sin complicaciones a 1 año: un 52 % (IC 95 %, 42−61 %) con rituximab y un 49 % (IC 95 %, 39−58 %) sin rituximab (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,70−1,43; P = 0,99).[2727][Nivel de evidencia B1]

El régimen DA-TEDDI-R incorpora temozolomida, etopósido, doxorrubicina liposomal, dexametasona, ibrutinib y rituximab.[2828][Nivel de evidencia C3] Entre 18 pacientes que recibieron este régimen (5 sin tratamiento previo), la tasa de remisión completa fue del 86 %, pero se reportaron tasas altas (39 %) de aspergilosis invasiva. Están en curso más estudios sobre este régimen (NCT03964090 y NCT02203526). Este abordaje exige acceso a fármacos antifúngicos intravenosos que no están disponibles fuera de un ensayo clínico.

En un estudio de fase II de pacientes con linfoma primario del SNC en recaída o resistente al tratamiento, el tratamiento con rituximab y lenalidomida produjo una tasa de respuesta general del 36 %.[2121][Nivel de evidencia C3]

Son necesarios ensayos aleatorizados adicionales para establecer la combinación de quimioterapia óptima para la terapia de inducción. La duración óptima de la terapia de inducción, el uso de la terapia de mantenimiento y el uso de la terapia de consolidación son áreas de controversia que aguardan los resultados de ensayos adicionales.[2929]

Consolidación después de la quimioterapia de inducción

En varios estudios de fase II se ha investigado la consolidación con quimioterapia intensiva reforzada mediante el trasplante autógeno de células madre.[1717,3030,3131,3232,3333,3434,3535] Este abordaje es apropiado sobre todo para pacientes más jóvenes con pocas comorbilidades y buen estado funcional, que también responden bien a la terapia de inducción.

En varios ensayos aleatorizados prospectivos se compararon o se comparan el valor de la RTTC y el valor del trasplante autógeno de células madre como consolidación después del tratamiento de inducción con dosis alta de metotrexato: International Extranodal Lymphoma Study Group 32 (IELSC32 [NCT01011920]), Pragmatic–Explanatory Continuum Indicator Summary (PRECIS [NCT00863460]) (ensayo aleatorizado de fase II con 97 pacientes),[3636]Cancer and Lymphoma Group B/Alliance (CALGB 51101 [NCT01511562]) y el IELSG43 (NCT02531841).[3232]

En un ensayo aleatorizado prospectivo con 551 pacientes inmunocompetentes con linfoma primario del SNC recién diagnosticado, todos los pacientes recibieron quimioterapia de inducción con 6 ciclos de dosis altas de metotrexato (4 g/m²) con ifosfamida o sin esta.[3737] Al completarse la quimioterapia, los pacientes que respondieron se asignaron al azar a recibir RTTC (45 Gy) o a no recibir tratamiento en caso de respuesta completa, o a recibir citarabina en caso de respuesta parcial. No hubo una diferencia estadística en la mediana de SG de 32,4 meses para los pacientes que recibieron radioterapia en comparación con 37,1 meses para aquellos que no recibieron radioterapia (CRI, 1,06; IC 95 % , 0,80–1,40; P = 0,71).[3737][Nivel de evidencia A1] Los efectos neurotóxicos que se relacionaron con el tratamiento fueron significativamente peores para el grupo de radioterapia. Dicha toxicidad debe ser sopesada frente a la posibilidad de que la supervivencia a partir de la quimioterapia sola podría resultar marginalmente inferior a la supervivencia cuando se le añade radiación.

En un ensayo aleatorizado prospectivo, 410 pacientes inmunocompetentes con diagnóstico reciente de linfoma primario del sistema nervioso central se programaron para recibir una dosis alta de metotrexato. Los pacientes se asignaron al azar para recibir RTTC o a no recibir radiación. En la población con intención de tratar, la RTTC se relacionó con una supervivencia sin progresión más prolongada de 15,4 meses versus 9,9 meses (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,64–0,98; P = 0,034), pero no hubo diferencia en la SG de 32,4 meses versus 36,1 meses (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,26; P = 0,98). Sin embargo, el estudio no tuvo potencia estadística para excluir un beneficio o perjuicio de la RTTC.[3838][Nivel de evidencia B1] En este estudio, se encontró compromiso intraocular en 19 pacientes en el momento del diagnóstico; el linfoma intraocular fue un indicador de pronóstico precario independiente.[3939]

Ensayos clínicos en curso

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