Tratamiento del mesotelioma maligno (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el tratamiento del mesotelioma maligno

Diagnóstico y factores pronósticos

Es difícil evaluar el pronóstico del mesotelioma maligno de manera uniforme debido a la amplia variabilidad del tiempo que transcurre hasta del diagnóstico y la tasa de progresión de la enfermedad. En series retrospectivas numerosas de pacientes con mesotelioma pleural, se encontraron los siguientes factores pronósticos importantes:[1,2][Nivel de evidencia C1]

• Estadio.
• Edad.
• Estado funcional (EF).
• Características histológicas.

Sistemas de puntaje pronóstico

Se diseñaron dos sistemas de puntaje pronóstico del mesotelioma avanzado irresecable para estratificar a los pacientes que participan en ensayos clínicos: el índice Cancer and Leukemia Group B (CALGB) y el índice European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC).

Índice Cancer and Leukemia Group B

El índice CALGB se diseñó usando datos clínicos retrospectivos de 337 pacientes tratados en ensayos clínicos de quimioterapia para mesotelioma avanzado durante un período de 10 años.[3][Nivel de evidencia C1] Estas características se usaron de forma colectiva para definir 6 grupos pronósticos con medianas de supervivencia que oscilaron entre 13,9 meses (estado funcional [EF] según el Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 0, edad <49 años; o EF = 0, edad ≥49 años y hemoglobina ≥14,6 g/dl) y 1,4 meses (EF = 1 o 2 y recuento de glóbulos blancos [GB] ≥15,6 × 10⁹ /l).

La importancia pronóstica del índice CALGB se evaluó de manera retrospectiva en un ensayo clínico de fase II con 105 pacientes.[4][Nivel de evidencia C1] La mediana de supervivencia en este estudio para los pacientes del grupo de pronóstico de CALGB más favorable fue de 29,9 meses en comparación con 1,8 meses para los pacientes del grupo de pronóstico más desfavorable. Sin embargo, hubo superposición de los tiempos de supervivencia para los grupos intermedios de 2 a 4.

Índice European Organization for the Research and Treatment of Cancer

El índice EORTC también se diseñó con datos retrospectivos de las características de 181 pacientes de 5 ensayos clínicos de fase II de quimioterapia durante un período de 9 años.[5][Nivel de evidencia C1] En un análisis multivariante, las siguientes características se relacionaron con una supervivencia más corta:

• Recuento de GB >8,3 × 10⁹ /l.
• EF ECOG ≥1.
• Tipo histológico sin confirmar en una revisión central.
• Tipo histológico no epitelioide.
• Sexo masculino.

A los pacientes se les asignó un puntaje pronóstico numérico a partir de cada una de esas variables (+0,55 con GB >8,3 × 10⁹ /l, +0,60 con EF ECOG ≥1, +0,52 cuando no tenían confirmación del tipo histológico y +0,60 para sexo masculino). A continuación, los pacientes se clasificaron en dos grupos pronósticos: pacientes de riesgo bajo con un puntaje pronóstico de 1,27 o inferior (0–2 factores de riesgo) y pacientes de riesgo alto con un puntaje pronóstico superior a 1,27 (3–5 factores de riesgo). Los pacientes de riesgo alto tuvieron un riesgo relativo de muerte de 2,9, en comparación con los de riesgo bajo, pronóstico del mesotelioma maligno(P < 0,001). La tasa de supervivencia a 1 año fue del 40 % en el grupo de riesgo bajo en comparación con el 12 % en el grupo de riesgo alto.

Seguimiento y supervivencia

Los pacientes con enfermedad limitada pueden considerar el uso de la terapia multimodal de cirugía radical (neumonectomía extrapulmonar o pleurectomía radical con decorticación) con quimioterapia o sin esta, que se administra con o sin radiación. Este tratamiento se ha relacionado con una supervivencia relativamente prolongada en series de observación.[6][Nivel de evidencia C1] Para los pacientes tratados con abordajes quirúrgicos radicales, los siguientes son los factores relacionados con una mejora de la supervivencia a largo plazo:[7,8][Nivel de evidencia C2]

• Tipo histológico epitelioide.
• Ausencia de compromiso en los ganglios linfáticos.
• Ausencia de compromiso en los márgenes quirúrgicos.

Para los pacientes tratados con abordajes quirúrgicos radicales, el estado ganglionar es un factor pronóstico importante.[7] Se notificó una mediana de supervivencia de 16 meses para los pacientes con enfermedad pleural maligna y de 5 meses para los pacientes con enfermedad diseminada. En algunos casos, el tumor crece a través del diafragma, lo que dificulta la identificación del sitio de origen. Es indispensable interpretar de forma cautelosa los resultados del tratamiento de esta enfermedad, debido a las diferencias de selección entre las series. Los derrames, tanto pleurales como peritoneales, representan problemas sintomáticos importantes para por lo menos el 66 % de los pacientes. Para obtener más información, consultar Síndromes cardiopulmonares.

Carcinogenia

Se notificaron antecedentes de exposición al amianto (asbesto) en cerca del 70 % al 80 % de los casos de mesotelioma.[1,9,10]

Referencias:

1. Ruffie P, Feld R, Minkin S, et al.: Diffuse malignant mesothelioma of the pleura in Ontario and Quebec: a retrospective study of 332 patients. J Clin Oncol 7 (8): 1157-68, 1989.
2. Tammilehto L, Maasilta P, Kostiainen S, et al.: Diagnosis and prognostic factors in malignant pleural mesothelioma: a retrospective analysis of sixty-five patients. Respiration 59 (3): 129-35, 1992.
3. Herndon JE, Green MR, Chahinian AP, et al.: Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B. Chest 113 (3): 723-31, 1998.
4. Mikulski SM, Costanzi JJ, Vogelzang NJ, et al.: Phase II trial of a single weekly intravenous dose of ranpirnase in patients with unresectable malignant mesothelioma. J Clin Oncol 20 (1): 274-81, 2002.
5. Curran D, Sahmoud T, Therasse P, et al.: Prognostic factors in patients with pleural mesothelioma: the European Organization for Research and Treatment of Cancer experience. J Clin Oncol 16 (1): 145-52, 1998.
6. Flores RM, Pass HI, Seshan VE, et al.: Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 135 (3): 620-6, 626.e1-3, 2008.
7. Sugarbaker DJ, Strauss GM, Lynch TJ, et al.: Node status has prognostic significance in the multimodality therapy of diffuse, malignant mesothelioma. J Clin Oncol 11 (6): 1172-8, 1993.
8. de Perrot M, Feld R, Cho BC, et al.: Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 27 (9): 1413-8, 2009.
9. Chailleux E, Dabouis G, Pioche D, et al.: Prognostic factors in diffuse malignant pleural mesothelioma. A study of 167 patients. Chest 93 (1): 159-62, 1988.
10. Adams VI, Unni KK, Muhm JR, et al.: Diffuse malignant mesothelioma of pleura. Diagnosis and survival in 92 cases. Cancer 58 (7): 1540-51, 1986.

Clasificación celular del mesotelioma maligno

Desde el punto de vista histológico, estos tumores tienen células fusiformes (sarcomatoides), elementos epiteliales o ambos (bifásicos). El mesotelioma desmoplásico, que tiene células tumorales lisas entre bandas densas de estroma, es un subtipo de mesotelioma sarcomatoide. En ocasiones, la forma epitelioide se confunde con un adenocarcinoma de pulmón o con carcinomas metastásicos. Los tumores epitelioides representan alrededor del 60 % de los diagnósticos de mesotelioma.[1] Es frecuente que no se logre establecer el diagnóstico mediante estudios citológicos o biopsias con aguja de la pleura. A veces, cuando se usan muestras pequeñas de tejido es muy difícil diferenciar el mesotelioma de un adenocarcinoma. La toracoscopia puede ser útil para obtener muestras de tejido adecuadas para el diagnóstico.[2]

A menudo la evaluación del tumor macroscópico en el momento de la cirugía y el uso de tinciones especiales o de la microscopía electrónica sirven para definir el diagnóstico. Las tinciones de pancitoqueratina dan un resultado positivo para casi todos los mesoteliomas.[1] En particular, las citoqueratinas 5 y 6, la calretinina, el WT-1 y el D2-40 son tinciones inmunohistoquímicas útiles para el diagnóstico diferencial del mesotelioma epitelial. La positividad para la calretinina y el D2-40 en combinación con la positividad para la pancitoqueratina son muy útiles para diferenciar el mesotelioma sarcomatoide de un sarcoma u otros tipos histológicos.[1] Según parece, las características histológicas tienen importancia pronóstica, y en la mayoría de los estudios clínicos se observa que los pacientes con mesoteliomas epiteliales tienen un mejor pronóstico que los pacientes con mesoteliomas sarcomatoides o bifásicos.[3,4,5]

Referencias:

1. Travis W, Brambilla E, Müller-Hermelink H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, and Thymus. IARC Press, 2004. World Health Organization Classification of Tumours.
2. Boutin C, Rey F: Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 1: Diagnosis. Cancer 72 (2): 389-93, 1993.
3. Chahinian AP, Pass HI: Malignant mesothelioma. In: Holland JC, Frei E, eds.: Cancer Medicine e.5. 5th ed. B.C. Decker Inc, 2000, pp 1293-1312.
4. Nauta RJ, Osteen RT, Antman KH, et al.: Clinical staging and the tendency of malignant pleural mesotheliomas to remain localized. Ann Thorac Surg 34 (1): 66-70, 1982.
5. Sugarbaker DJ, Strauss GM, Lynch TJ, et al.: Node status has prognostic significance in the multimodality therapy of diffuse, malignant mesothelioma. J Clin Oncol 11 (6): 1172-8, 1993.

Información sobre los estadios del mesotelioma maligno

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el mesotelioma maligno.[1]

El sistema de estadificación del AJCC incluye las clasificaciones de los estadios de cáncer para los mesoteliomas pleurales malignos difusos, pero no incluye los mesoteliomas pleurales malignos localizados u otros tumores primarios de pleura.[1]

Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen un pronóstico bastante mejor que los pacientes en estadios avanzados. Debido a que esta enfermedad es rara, la información exacta de supervivencia a partir del estadio es escasa.[2]

Cuadro 1. Definiciones TNM para los estadios IA y IB^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Malignant Pleural Mesothelioma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 457–68.
IA	T1, N0, M0	T1 = tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con presencia o ausencia de compromiso de las siguientes superficies pleurales:
		–pleura visceral.
		–pleura mediastínica.
		–pleura diafragmática.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		M0 = sin metástasis a distancia.
IB	T2 o T3, N0, M0	T2 = tumor con compromiso de cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso del músculo diafragmático.
		–diseminación del tumor de la pleura visceral al parénquima pulmonar subyacente.
		T3 = describe un tumor localmente avanzado, peropotencialmente resecable.
		Tumor con compromiso de todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso de la fascia endotorácica.
		–diseminación a la grasa mediastínica.
		–foco solitario y completamente resecable de diseminación tumoral a los tejidos blandos de la pared torácica.
		–compromiso no transparietal del pericardio.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 2. Definiciones TNM para el estadio II^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Malignant Pleural Mesothelioma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 457–68.
II	T1, N1, M0	T1 = tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con presencia o ausencia de compromiso de las siguientes superficies pleurales:
		–pleura visceral.
		–pleura mediastínica.
		–pleura diafragmática.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales broncopulmonares, hilares o mediastínicos (incluso los mamarios internos, peridiafragmáticos, del cuerpo adiposo pericárdico o intercostales).
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T2, N1, M0	T2 = tumor con compromiso de cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso del músculo diafragmático.
		–diseminación del tumor de la pleura visceral al parénquima pulmonar subyacente.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales broncopulmonares, hilares o mediastínicos (incluso los mamarios internos, peridiafragmáticos, del cuerpo adiposo pericárdico o intercostales).
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 3. Definiciones TNM para los estadios IIIA y IIIB^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Malignant Pleural Mesothelioma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 457–68.
IIIA	T3, N1, M0	T3 = describe un tumor localmente avanzado, peropotencialmente resecable.
		Tumor con compromiso de todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso de la fascia endotorácica.
		–diseminación a la grasa mediastínica.
		–foco solitario y completamente resecable de diseminación tumoral a los tejidos blandos de la pared torácica.
		–compromiso no transparietal del pericardio.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales broncopulmonares, hilares o mediastínicos (incluso los mamarios internos, peridiafragmáticos, del cuerpo adiposo pericárdico o intercostales).
		M0 = sin metástasis a distancia.
IIIB	T1–3, N2, M0	T1 = tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con presencia o ausencia de compromiso de las siguientes superficies pleurales:
		–pleura visceral.
		–pleura mediastínica.
		–pleura diafragmática.
		T2 = tumor con compromiso de cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso del músculo diafragmático.
		–diseminación del tumor de la pleura visceral al parénquima pulmonar subyacente.
		T3 = describe un tumor localmente avanzado, peropotencialmente resecable.
		Tumor con compromiso de todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso de la fascia endotorácica.
		–diseminación a la grasa mediastínica.
		–foco solitario y completamente resecable de diseminación tumoral a los tejidos blandos de la pared torácica.
		–compromiso no transparietal del pericardio.
		N2 = metástasis en ganglios linfáticos contralaterales mediastínicos, o en ganglios supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.
		M0 = sin metástasis a distancia.
	T4, cualquier N, M0	T4 = describe un tumor localmente avanzado ytécnicamente irresecable. Tumor con compromiso de todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–diseminación difusa o masas tumorales multifocales en la pared torácica, con destrucción costal o sin esta.
		–diseminación transdiafragmática directa del tumor al peritoneo.
		–diseminación directa del tumor a la pleura contralateral.
		–diseminación directa del tumor a los órganos mediastínicos.
		–diseminación directa del tumor a la columna vertebral.
		–diseminación del tumor por la superficie interna del pericardio con derrame pericárdico o sin este; o compromiso tumoral del miocardio.
		NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales broncopulmonares, hilares o mediastínicos (incluso los mamarios internos, peridiafragmáticos, del cuerpo adiposo pericárdico o intercostales).
		N2 = metástasis en ganglios linfáticos contralaterales mediastínicos, o en ganglios supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.
		M0 = sin metástasis a distancia.

Cuadro 4. Definiciones TNM para el estadio IV^a

Estadio	TNM	Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis.
a Reproducción autorizada por el AJCC: Malignant Pleural Mesothelioma. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.:AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 457–68.
IV	Cualquier T, cualquier N, M1	TX = tumor primario no evaluable.
		T0 = sin indicios de tumor primario.
		T1 = tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con presencia o ausencia de compromiso de las siguientes superficies pleurales:
		–pleura visceral.
		–pleura mediastínica.
		–pleura diafragmática.
		T2 = tumor con compromiso de cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso del músculo diafragmático.
		–diseminación del tumor de la pleura visceral al parénquima pulmonar subyacente.
		T3 = describe un tumor localmente avanzado, peropotencialmente resecable.
		Tumor con compromiso de todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–compromiso de la fascia endotorácica.
		–diseminación a la grasa mediastínica.
		–foco solitario y completamente resecable de diseminación tumoral a los tejidos blandos de la pared torácica.
		–compromiso no transparietal del pericardio.
		T4 = describe un tumor localmente avanzado ytécnicamente irresecable. Tumor con compromiso de todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y tiene por lo menos una de las siguientes características:
		–diseminación difusa o masas tumorales multifocales en la pared torácica, con destrucción costal o sin esta.
		–diseminación transdiafragmática directa del tumor al peritoneo.
		–diseminación directa del tumor a la pleura contralateral.
		–diseminación directa del tumor a los órganos mediastínicos.
		–diseminación directa del tumor a la columna vertebral.
		–diseminación del tumor por la superficie interna del pericardio con derrame pericárdico o sin este; o compromiso tumoral del miocardio.
		NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
		N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
		N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales broncopulmonares, hilares o mediastínicos (incluso los mamarios internos, peridiafragmáticos, del cuerpo adiposo pericárdico o intercostales).
		N2 = metástasis en ganglios linfáticos contralaterales mediastínicos, o en ganglios supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.
		M1 = metástasis a distancia.

Referencias:

1. Malignant Pleural Mesothelioma. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 457–68.
2. Chahinian AP, Pass HI: Malignant mesothelioma. In: Holland JC, Frei E, eds.: Cancer Medicine e.5. 5th ed. B.C. Decker Inc, 2000, pp 1293-1312.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del mesotelioma maligno

El tratamiento estándar para el mesotelioma no suele ser curativo, salvo que sea un mesotelioma localizado. Algunos pacientes sobrevivirán a largo plazo con los abordajes de tratamiento intensivo, pero no está claro si la supervivencia general (SG) se altera de forma significativa con diferentes modalidades de tratamiento o con las combinaciones de estas.

La neumonectomía extrapleural quizás mejore la supervivencia sin recidiva en ciertos pacientes con enfermedad en estadio temprano, pero se desconoce el efecto en la SG.[1] La pleurectomía y la decorticación producen alivio paliativo de los derrames sintomáticos, el malestar de la carga tumoral y el dolor causado por un tumor invasivo. Para obtener más información, consultar El dolor y el cáncer. La terapia trimodal es la combinación de quimioterapia, cirugía definitiva y radioterapia. Dada la escasa frecuencia del mesotelioma y la complejidad de la selección de los pacientes, la técnica quirúrgica y la secuenciación óptima del tratamiento, los resultados de la administración de la terapia trimodal han sido mejores en centros con experiencia en el tratamiento del mesotelioma. La mortalidad quirúrgica de la pleurectomía con decorticación es de menos del 2 %,[2] pero la mortalidad por neumonectomía extrapleural oscila entre el 6 % y el 30 %.[1,3]

En múltiples estudios de fase II de un solo grupo se observaron tiempos de supervivencia más prolongados (comparados con el grupo de control histórico) para pacientes seleccionados que recibieron terapia adyuvante después de la cirugía definitiva.[2,4,5] La mayoría de los pacientes con mesotelioma pleural que recibieron radioterapia experimentaron alivio del dolor; sin embargo, el control sintomático de los síntomas dura poco.[6,7] En otros estudios de fase II de un solo grupo se investigó el uso de quimioterapia neoadyuvante (sobre todo con derivados del platino y pemetrexed o gemcitabina) y cirugía definitiva y luego radioterapia adyuvante.[8,9,10] En estos estudios también se observó una supervivencia más prolongada en comparación con controles históricos; no obstante, las ventajas aguardan confirmación en un estudio aleatorizado.

Referencias:

1. Rusch VW, Piantadosi S, Holmes EC: The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. A Lung Cancer Study Group trial. J Thorac Cardiovasc Surg 102 (1): 1-9, 1991.
2. Rusch V, Saltz L, Venkatraman E, et al.: A phase II trial of pleurectomy/decortication followed by intrapleural and systemic chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 12 (6): 1156-63, 1994.
3. Sugarbaker DJ, Mentzer SJ, DeCamp M, et al.: Extrapleural pneumonectomy in the setting of a multimodality approach to malignant mesothelioma. Chest 103 (4 Suppl): 377S-381S, 1993.
4. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, et al.: A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 122 (4): 788-95, 2001.
5. Batirel HF, Metintas M, Caglar HB, et al.: Trimodality treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 3 (5): 499-504, 2008.
6. Bissett D, Macbeth FR, Cram I: The role of palliative radiotherapy in malignant mesothelioma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 3 (6): 315-7, 1991.
7. Ball DL, Cruickshank DG: The treatment of malignant mesothelioma of the pleura: review of a 5-year experience, with special reference to radiotherapy. Am J Clin Oncol 13 (1): 4-9, 1990.
8. Krug LM, Pass HI, Rusch VW, et al.: Multicenter phase II trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 27 (18): 3007-13, 2009.
9. Flores RM, Krug LM, Rosenzweig KE, et al.: Induction chemotherapy, extrapleural pneumonectomy, and postoperative high-dose radiotherapy for locally advanced malignant pleural mesothelioma: a phase II trial. J Thorac Oncol 1 (4): 289-95, 2006.
10. Weder W, Kestenholz P, Taverna C, et al.: Neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 22 (17): 3451-7, 2004.

Tratamiento del mesotelioma maligno localizado (estadio I)

Opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno localizado (estadio I)

Las opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno localizado (estadio I) incluyen las siguientes:[1]

1. Cirugía. Los mesoteliomas solitarios se tratan mediante resección quirúrgica en bloque que incluye las estructuras contiguas para asegurar márgenes amplios sin enfermedad. Las lesiones polipoides sésiles se tratan con resección quirúrgica para asegurar el máximo potencial curativo.[2] Los mesoteliomas intracavitarios se tratan con neumonectomía extrapleural.
2. Cirugía paliativa. Es posible usar pleurectomía y decorticación, con radioterapia postoperatoria o sin esta, para el mesotelioma intracavitario.
3. Radioterapia paliativa (para el mesotelioma intracavitario).
4. Quimioterapia intracavitaria tras resección (en evaluación clínica).[3,4]
5. Terapia multimodal (en evaluación clínica).[4,5,6]
6. Ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Antman KH, Li FP, Osteen R, et al.: Mesothelioma. Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates 3(1): 1-16, 1989.
2. Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al.: Pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 43 (1): 113-20, 1987.
3. Markman M, Kelsen D: Efficacy of cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy as treatment of malignant peritoneal mesothelioma. J Cancer Res Clin Oncol 118 (7): 547-50, 1992.
4. Rusch V, Saltz L, Venkatraman E, et al.: A phase II trial of pleurectomy/decortication followed by intrapleural and systemic chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 12 (6): 1156-63, 1994.
5. Sugarbaker DJ, Mentzer SJ, DeCamp M, et al.: Extrapleural pneumonectomy in the setting of a multimodality approach to malignant mesothelioma. Chest 103 (4 Suppl): 377S-381S, 1993.
6. Vogelzang NJ: Malignant mesothelioma: diagnostic and management strategies for 1992. Semin Oncol 19 (4 Suppl 11): 64-71, 1992.

Tratamiento del mesotelioma maligno avanzado (estadios II, III y IV)

Opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno avanzado (estadios II, III y IV)

Las opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno avanzado (estadios II, III y IV) son las siguientes:

1. Terapia sistémica de primera línea.
   • Nivolumab e ipilimumab.[1]
   • Cisplatino y pemetrexed, con bevacizumab o sin este.[2,3,4]
   • Durvalumab y un derivado del platino con pemetrexed.[5]
   • Derivado del platino y pemetrexed, seguido de los mejores cuidados médicos de apoyo, con mantenimiento de gemcitabina o sin este.[6]
2. Participación en ensayos clínicos de modalidades múltiples.[7,8,9,10]
3. Los tratamientos sintomáticos incluyen drenaje de los derrames, pleurodesis con un tubo torácico o toracoscopia.[11] Para obtener más información, consultar Síndromes cardiopulmonares.
4. Resección quirúrgica paliativa en pacientes seleccionados.[12,13]
5. Radioterapia paliativa en los pacientes con dolor relacionado con el cáncer.[14,15]
6. Terapia intracavitaria. Se informó que en ensayos clínicos pequeños la administración intrapleural o intraperitoneal de quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino, mitomicina y citarabina) produjo reducción transitoria del tamaño de las masas tumorales y control temporal de los derrames.[16,17,18] Se necesitan más estudios para definir la función de la terapia intracavitaria.

Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Terapia sistémica de primera línea

Nivolumab e ipilimumab

Evidencia (nivolumab e ipilimumab):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III (CheckMate743 [NCT02899299]), 605 pacientes con mesotelioma pleural avanzado que no habían recibido tratamiento se asignaron al azar a recibir nivolumab e ipilimumab (n = 303) o quimioterapia (n = 302).[1]
   • En el análisis interino preespecificado, los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab presentaron una supervivencia general (SG) significativamente más prolongada, en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia (mediana de SG, 18,1 meses [intervalo de confianza (IC) 95 %, 16,8–21,4] vs. 14,1 meses [12,4–16,2]; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,74 [IC 96,6 %, 0,60–0,91]; P = 0,0020).[1][Nivel de evidencia A1]
   • No hubo diferencia significativa en la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) ni en las tasas de respuesta objetiva.
   • Los efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 y 4 se observaron en 91 de 300 pacientes (30 %) que recibieron nivolumab e ipilimumab, y en 91 de 284 pacientes (32 %) que recibieron quimioterapia.
   • Se presentaron 3 (1 %) muertes relacionadas con el tratamiento entre los pacientes que recibieron nivolumab e ipilimumab (neumonitis, encefalitis e insuficiencia cardíaca) y 1 (<1%) muerte en el grupo de quimioterapia (mielodepresión).

Cisplatino y pemetrexed, con bevacizumab o sin este

Evidencia (cisplatino y pemetrexed, con bevacizumab o sin este):

1. En un ensayo aleatorizado de fase III se demostró la inocuidad y eficacia del pemetrexed (un antifolato) y el cisplatino para pacientes con mesotelioma maligno que no habían recibido quimioterapia y que no eran aptos para someterse a cirugía curativa.[4][Nivel de evidencia A1] En este ensayo se comparó pemetrexed (500 mg/m²) y cisplatino (75 mg/m² en el día 1) con cisplatino solo (75 mg/m² intravenoso [IV] en el día 1 cada 21 días). Se inscribieron 456 pacientes en el ensayo: 226 recibieron pemetrexed y cisplatino, 222 pacientes recibieron cisplatino solo y 8 pacientes no recibieron tratamiento.

   Después de la inscripción de 117 pacientes, se añadió ácido fólico y vitamina B₁₂ con el fin de reducir los efectos tóxicos.

   • Se comenzó a administrar ácido fólico (350–1000 µg por vía oral) a diario 1 a 3 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia y se continuó todos los días hasta 1 a 3 semanas después de terminar el tratamiento.
   • Se administró una inyección de vitamina B₁₂ (1000 µg por vía intramuscular) 1 a 3 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia y se repitió, aproximadamente, cada 9 semanas hasta terminar el tratamiento.

   Todos los pacientes recibieron dexametasona (4 mg) o un corticoesteroide equivalente como profilaxis de erupciones cutáneas en 2 dosis orales diarias que se administraron 1 día antes de cada dosis de pemetrexed, el día de la dosis y 1 día después.

   • En un análisis de todos los pacientes asignados al azar que recibieron tratamiento, la combinación de pemetrexed y cisplatino se relacionó con una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia, en comparación con el cisplatino solo.
     • La mediana de supervivencia fue de 12,1 meses en el grupo de pemetrexed y cisplatino y de 9,3 meses en el grupo de cisplatino solo (P = 0,020).
     • El CRI de muerte para los pacientes del grupo de pemetrexed y cisplatino, en comparación con los pacientes del grupo de control, fue de 0,77.
     • La mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión fue significativamente más prolongada en el grupo de pemetrexed y cisplatino (5,7 vs. 3,9 meses, P = 0,001).
   • La superioridad del grupo de terapia combinada también se demostró en el subgrupo que recibió suplementos vitamínicos.
     • La mediana de supervivencia fue de 13,3 meses en el grupo de terapia combinada y de 10,0 meses en el grupo de cisplatino solo (P = 0,051).
     • Los principales efectos adversos del régimen de pemetrexed y cisplatino fueron mielodepresión, fatiga, náuseas, vómitos y disnea.
     • El consumo de suplementos vitamínicos redujo de manera significativa la mayoría de los efectos adversos de grado 3 a 4, sin disminución de la eficacia.
2. En un ensayo de fase III aleatorizado, controlado y sin anonimato (IFCT-GFPC-0701 [NCT00651456]) se evaluó la adición del bevacizumab a la quimioterapia y se observó mejora de la SG con el régimen de 3 fármacos.[3] En el ensayo participaron 448 pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable que no habían recibido quimioterapia. Los pacientes tenían un estado funcional de 0 a 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group, y no tenían contraindicaciones para usar bevacizumab, como uso de antiplaquetarios, anticoagulantes y antiinflamatorios no esteroideos. Los pacientes se asignaron al azar para recibir pemetrexed IV (500 mg/m²) y cisplatino (75 mg/m²) (PC) con o sin bevacizumab (15 mg/kg) (PCB) en ciclos de 21 días durante un máximo de 6 ciclos, hasta que se observaran progresión o efectos tóxicos.
   • El resultado primario fue la SG en la población por intención de tratar.
   • La SG fue significativamente más prolongada con PCB (mediana, 18,8 meses; IC 95 %, 15,9–22,6) que con PC (mediana, 16,1 meses; IC 95 %, 14–17,9; CRI, 0,77; 0,62–0,95 P = 0,0167).
   • En general, 158 (71 %) de 222 pacientes que recibieron PCB y 139 (62 %) de 224 pacientes que recibieron PC presentaron efectos adversos de grado 3 a 4.
     • Los pacientes que recibieron PCB presentaron más hipertensión de grado 3 (51 [23 %] de 222 vs. 0) o más episodios trombóticos (13 [6 %] de 222 vs. 2 [1 %] de 224) de grado 3 o superior, que los pacientes tratados con PC.[3][Nivel de evidencia A1]

   La combinación de terapia con inhibidores de control inmunitario se puede considerar como alternativa a la quimioterapia combinada.

Durvalumab y un derivado del platino con pemetrexed

Evidencia (durvalumab y un derivado del platino con pemetrexed):

1. En un ensayo de fase II, de un solo grupo y multicéntrico (PrE0505 [NCT02899195]) se incluyeron 55 pacientes con mesotelioma pleural irresecable que no habían recibido tratamiento. Los pacientes recibieron hasta 6 ciclos de durvalumab (un anticuerpo contra el ligando de muerte programada 1 [PD-L1]) con un derivado del platino y pemetrexed. El criterio principal de valoración fue la SG que se comparó con controles históricos (cisplatino y pemetrexed).[5]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 24,2 meses, la mediana de SG fue de 20,4 meses (IC 95 %, 13,0–28,5) en los pacientes del grupo de durvalumab en comparación con la de los controles históricos que fue de 12,1 meses (CRI, 0,034; P unilateral = 0,0014).[5][Nivel de evidencia C1]
   • La mediana de SSP fue de 6,7 meses (IC 95 %, 6,1–8,4) y la tasa de respuesta objetiva fue del 56,4 % (IC 95 %, 42,3–69,7 %).
   • En un análisis de subgrupo sin predefinir, pacientes con mesotelioma pleural maligno epitelioide tuvieron una tasa de respuesta objetiva superior (65,9 vs. 28,6%; P = 0,03) y una mediana de SG más prolongada (24,3 vs. 9,2 meses; CRI, 0,27; IC 95 %, 0,13–0,57; P < 0,001) que los pacientes con mesotelioma pleural maligno no epitelioide.
   • Los tumores con características histológicas de tipo epitelioide que presentaron una respuesta se caracterizaron por un grado de inestabilidad genómica superior. También se observaron desenlaces clínicos favorables en pacientes con una carga mutacional inmunogénica superior y una gama de células T más diversa, así como en personas con alteraciones germinales en genes de predisposición al cáncer.
   • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o superior relacionados con el tratamiento en el 65,5 % de los pacientes e incluyeron anemia (20 %), hiponatremia (9 %), fatiga (7 %), leucopenia (5 %), trombocitopenia (5 %) e hipertensión (5 %). No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.

Derivado del platino y pemetrexed, seguido de los mejores cuidados médicos de apoyo, con mantenimiento de gemcitabina o sin este

Evidencia (derivado del platino y pemetrexed, seguido de los mejores cuidados médicos de apoyo, con mantenimiento de gemcitabina o sin este):

1. En un ensayo clínico de fase II, sin enmascaramiento y aleatorizado (NVALT19 [Netherlands Trial Registry ID NTR4132/NL3847]) se incluyeron 130 pacientes con mesotelioma maligno irresecable que no presentaban evidencia de progresión de la enfermedad después de haber recibido, al menos, 4 ciclos de quimioterapia de primera línea con un derivado del platino y pemetrexed. Los pacientes se asignaron al azar (1:1) a recibir gemcitabina IV de mantenimiento (1,250 mg/m² los días 1 y 8 de ciclos de 21 días) junto con cuidados médicos de apoyo (n = 65), o a recibir solo los mejores cuidados médicos de apoyo (n = 65). Los pacientes se trataron hasta que se produjo progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables, enfermedad intercurrente grave, o hasta que se tuvo que administrar otra terapia contra el cáncer (excepto radioterapia paliativa) o el pacientes quiso suspender el tratamiento. El criterio principal de valoración fue la SSP en la población con intención de tratar.[6]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36,5 meses, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de gemcitabina (IC 95 %, 4,6–8,7) y 3,2 meses (IC 95 %, 2,8–4,1) en el grupo de cuidados médicos de apoyo (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,33–0,71; P = 0,0002). El beneficio en la SSP se confirmó mediante revisión central independiente con enmascaramiento (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,33–0,72; P = 0,0002).[6][Nivel de evidencia B1]
   • Entre los pacientes con enfermedad medible al inicio del tratamiento, la tasa de respuesta radiológica objetiva fue del 17 % en el grupo de gemcitabina y del 4 % en el grupo de cuidados médicos de apoyo (P = 0,048).
   • La mediana de SG fue de 16,4 meses (IC 95 %, 11,6–20,2) en el grupo de gemcitabina y de 13,4 meses (IC 95 %, 12,4–17,8) en el grupo de cuidados médicos de apoyo (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,60–1,34; P = 0,60).
   • Se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en el 52 % de los pacientes en el grupo de gemcitabina y en el 16 % de los pacientes en el grupo de cuidados médicos de apoyo. En el grupo de gemcitabina se produjo 1 muerte por un efecto adverso grave relacionado con el tratamiento (infección de grado 5).

   En el estudio se demostró un retraso en la progresión de la enfermedad en los pacientes que recibieron gemcitabina de mantenimiento, pero no está claro el efecto sobre la SG.

Tratamiento del mesotelioma peritoneal maligno

El mesotelioma peritoneal maligno surge en las células mesoteliales del peritoneo y se disemina dentro de los límites de la cavidad abdominal. Se han llevado a cabo pocos ensayos clínicos prospectivos en esta población de pacientes. La mayor parte de los datos probatorios proviene de estudios retrospectivos de un solo centro. El sexo masculino y los subtipos de enfermedad sarcomatoide o bifásica se relacionan con un pronóstico precario.[19,20]

La cirugía citorreductora y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) se ofrecen a los pacientes con mesotelioma peritoneal maligno difuso que no tienen diseminación extraperitoneal y que presentan un buen estado funcional, además se ofrece a los pacientes en quienes se anticipa citorreducción quirúrgica completa. En los centros con experiencia en este tipo de tratamiento, se notificó que los pacientes seleccionados obtienen una mediana de supervivencia de 3 a 4 años.[19,20]

1. En un registro multiinstitucional grande se evaluó la cirugía citorreductora combinada con HIPEC para el mesotelioma peritoneal maligno difuso.[19] Entre 401 pacientes, 187 (46 %) exhibieron citorreducción completa o casi completa y 372 (92 %) recibieron HIPEC. De los pacientes que recibieron HIPEC, 311 (83 %) recibieron cisplatino y doxorrubicina. La mediana del período de seguimiento fue de 33 meses (intervalo, 1–235 meses).
   • De los 401 pacientes, en 127 (31 %) se observaron complicaciones de grado 3 a 4, y 9 pacientes (2 %) murieron durante el perioperatorio.
   • La mediana de SG actuarial fue de 53 meses, con tasas de supervivencia del 81 % a 1 año, 60 % a los 3 años y 47 % a los 5 años.
   • Los factores pronósticos relacionados con una mejora de la supervivencia en el análisis multivariante fueron el subtipo histológico epitelioide, la ausencia de metástasis ganglionares, la resección completa o casi completa y el uso de HIPEC.
2. Otro informe multiinstitucional incluyó a 211 pacientes tratados en 3 centros en los Estados Unidos (que no participaron en el estudio anterior).[20] Todos los pacientes se sometieron a cirugía citorreductora acompañada de HIPEC con cisplatino o mitomicina.
   • La SG actuarial fue de 38 meses. Las tasas de supervivencia fueron del 41 % a los 5 años y del 26 % a los 10 años.
   • Los factores de pronóstico relacionados con mejoría de la supervivencia fueron edad menor de 60 años, resección macroscópica completa o casi completa, grado histológico bajo versus alto y el uso de cisplatino versus mitomicina.

   En los pacientes con mesotelioma peritoneal maligno, la eficacia de pemetrexed y cisplatino fue comparable a la observada en los pacientes con mesotelioma pleural, y el régimen se toleró bien. No se han llevado a cabo ensayos clínicos de fase II o III sobre este régimen en pacientes con mesotelioma peritoneal.

3. En el U.S. Pemetrexed Expanded Access Program, 98 pacientes (9,3 %) tenían mesotelioma peritoneal, 57 pacientes se habían tratado antes y 38 pacientes no habían recibido quimioterapia.[21] De los 73 pacientes con mesotelioma peritoneal maligno y enfermedad medible, 28 pacientes no habían recibido quimioterapia y 43 pacientes se habían tratado antes. En este grupo, 26 pacientes recibieron pemetrexed en monoterapia y 47 pacientes recibieron pemetrexed y cisplatino.
   • La tasa de respuesta general fue del 26 %, y se obtuvieron tasas de respuesta objetiva similares entre los pacientes que habían recibido quimioterapia o que no la habían recibido nunca.
   • La mediana de SG para los pacientes tratados antes fue de 13,1 meses. En los pacientes que no habían recibido quimioterapia antes no se había alcanzado la mediana de SG en el momento del análisis.
   • Como estaba previsto, la tasa de respuesta (29 vs. 19 %) y la mediana de supervivencia (13,1 vs. 8,7 meses) fueron más altas para los pacientes que recibieron el doblete de pemetrexed que para quienes recibieron la monoterapia de pemetrexed en el ensayo no aleatorizado.
   • Estos resultados fueron comparables a los observados para el mesotelioma pleural.

   Es posible administrar carboplatino en lugar de cisplatino.

4. En el International Pemetrexed Expanded Access Program, 29 pacientes evaluables con mesotelioma peritoneal recibieron 500 mg/m² de pemetrexed y carboplatino, dosificados con un área bajo la curva de 5.[22]
   • 7 pacientes (24 %) presentaron respuestas objetivas (1 respuesta completa), y el 52 % tenían una enfermedad estable.
   • Estos resultados fueron comparables con los obtenidos con pemetrexed y cisplatino.

Los regímenes de pemetrexed, cisplatino y bevacizumab o de nivolumab e ipilimumab que mejoraron la SG solo se administraron a pacientes con mesotelioma pleural maligno. Se necesita información que apoye la eficacia e inocuidad de estos regímenes en pacientes con mesotelioma peritoneal maligno.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al.: First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 397 (10272): 375-386, 2021.
2. Chahinian AP, Antman K, Goutsou M, et al.: Randomized phase II trial of cisplatin with mitomycin or doxorubicin for malignant mesothelioma by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 11 (8): 1559-65, 1993.
3. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al.: Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 387 (10026): 1405-14, 2016.
4. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al.: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21 (14): 2636-44, 2003.
5. Forde PM, Anagnostou V, Sun Z, et al.: Durvalumab with platinum-pemetrexed for unresectable pleural mesothelioma: survival, genomic and immunologic analyses from the phase 2 PrE0505 trial. Nat Med 27 (11): 1910-1920, 2021.
6. de Gooijer CJ, van der Noort V, Stigt JA, et al.: Switch-maintenance gemcitabine after first-line chemotherapy in patients with malignant mesothelioma (NVALT19): an investigator-initiated, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med 9 (6): 585-592, 2021.
7. Mattson K, Holsti LR, Tammilehto L, et al.: Multimodality treatment programs for malignant pleural mesothelioma using high-dose hemithorax irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (4): 643-50, 1992.
8. Weissmann LB, Antman KH: Incidence, presentation and promising new treatments for malignant mesothelioma. Oncology (Huntingt) 3 (1): 67-72; discussion 73-4, 77, 1989.
9. de Perrot M, Feld R, Cho BC, et al.: Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 27 (9): 1413-8, 2009.
10. Sugarbaker DJ, Mentzer SJ, DeCamp M, et al.: Extrapleural pneumonectomy in the setting of a multimodality approach to malignant mesothelioma. Chest 103 (4 Suppl): 377S-381S, 1993.
11. Boutin C, Viallat JR, Rey R: Thoracoscopy in Diagnosis, Prognosis and Treatment of Mesothelioma. In: Antman K, Aisner J, eds.: Asbestos-Related Malignancy. Grune & Stratton, 1987, pp 301-21.
12. Butchart EG, Ashcroft T, Barnsley WC, et al.: The role of surgery in diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Semin Oncol 8 (3): 321-8, 1981.
13. Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al.: Pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 43 (1): 113-20, 1987.
14. Bissett D, Macbeth FR, Cram I: The role of palliative radiotherapy in malignant mesothelioma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 3 (6): 315-7, 1991.
15. Ball DL, Cruickshank DG: The treatment of malignant mesothelioma of the pleura: review of a 5-year experience, with special reference to radiotherapy. Am J Clin Oncol 13 (1): 4-9, 1990.
16. Markman M, Kelsen D: Efficacy of cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy as treatment of malignant peritoneal mesothelioma. J Cancer Res Clin Oncol 118 (7): 547-50, 1992.
17. Markman M, Cleary S, Pfeifle C, et al.: Cisplatin administered by the intracavitary route as treatment for malignant mesothelioma. Cancer 58 (1): 18-21, 1986.
18. Rusch VW, Figlin R, Godwin D, et al.: Intrapleural cisplatin and cytarabine in the management of malignant pleural effusions: a Lung Cancer Study Group trial. J Clin Oncol 9 (2): 313-9, 1991.
19. Yan TD, Deraco M, Baratti D, et al.: Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma: multi-institutional experience. J Clin Oncol 27 (36): 6237-42, 2009.
20. Alexander HR, Bartlett DL, Pingpank JF, et al.: Treatment factors associated with long-term survival after cytoreductive surgery and regional chemotherapy for patients with malignant peritoneal mesothelioma. Surgery 153 (6): 779-86, 2013.
21. Jänne PA, Wozniak AJ, Belani CP, et al.: Open-label study of pemetrexed alone or in combination with cisplatin for the treatment of patients with peritoneal mesothelioma: outcomes of an expanded access program. Clin Lung Cancer 7 (1): 40-6, 2005.
22. Carteni G, Manegold C, Garcia GM, et al.: Malignant peritoneal mesothelioma-Results from the International Expanded Access Program using pemetrexed alone or in combination with a platinum agent. Lung Cancer 64 (2): 211-8, 2009.

Tratamiento del mesotelioma maligno recidivante

En el tratamiento de los pacientes con mesotelioma maligno recidivante, se utilizan, por lo general, procedimientos y fármacos no usados en el tratamiento inicial. Ningún abordaje de tratamiento estándar ha demostrado una mejora en la supervivencia ni controló los síntomas durante un período prolongado. Es posible que algunos pacientes con recidiva localizada de la enfermedad sean aptos para una resección adicional de la pared torácica.

Opciones de tratamiento del mesotelioma maligno recidivante

Las opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno recidivante son las siguientes:

1. Los pacientes que no han recibido terapia sistémica son aptos para recibir quimioterapia de primera línea, quimioterapia o terapia dual con inhibidores de puntos de control inmunitario. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del mesotelioma maligno avanzado (estadios II, III, y IV).
2. Terapia sistémica para el mesotelioma maligno recidivante que ya se trató con quimioterapia de primera línea o inmunoterapia.
   • Gemcitabina en combinación con ramucirumab.
   • Pemetrexed.
   • Nivolumab.
   • Vinorelbina.
3. Los pacientes con recidiva son aptos para participar en ensayos clínicos de fase I y II en los que se evalúen nuevas opciones de terapia dirigida, productos biológicos, quimioterapéuticos o abordajes físicos.[1,2,3,4,5,6,7,8]
4. Ciertos pacientes con recidiva localizada quizás sean aptos para resección adicional de la pared torácica. En un ensayo de 47 pacientes seleccionados minuciosamente en una sola institución, se indicó que la resección de la pared torácica se podía hacer de manera inocua. El tiempo transcurrido hasta la recidiva desde la resección inicial predijo el beneficio esperado de supervivencia y se tuvo en cuenta para tomar decisiones.[9][Nivel de evidencia C1]

Terapia sistémica

Gemcitabina en combinación con ramucirumab

Evidencia (gemcitabina en combinación con ramucirumab):

1. En un ensayo de fase II, controlado con placebo, con doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico (RAMES [NCT03560973]), se incluyó a 161 pacientes con mesotelioma pleural maligno que presentaban progresión durante o después de la primera línea de tratamiento con pemetrexed y platino. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria (1:1) para recibir gemcitabina y ramucirumab, un anticuerpo anti-VEGFR-2 (n = 80), o gemcitabina y placebo (n = 81). El criterio principal de valoración fue la supervivencia general (SG).[10] Cabe destacar que los pacientes inscritos en el ensayo RAMES no tuvieron exposición previa al bevacizumab o a inhibidores de puntos de control inmunitarios.
   • La mediana de SG fue de 13,8 meses (intervalo de confianza [IC] 70 %, 12,7–14,4) en el grupo de gemcitabina y ramucirumab, y de 7,5 meses (IC 70 %, 6,9–8,9) en el grupo de gemcitabina y placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,71; IC 70 %, 0,59–0,85; P = 0,028).[10][Nivel de evidencia A1]
   • La mediana de supervivencia sin progresión (SSP), aunque fue mayor en el grupo de gemcitabina y ramucirumab, no fue significativamente diferente (CRI, 0,79; IC 70 %, 0,66–0,94; P = 0,082).
   • Más pacientes que recibieron gemcitabina y ramucirumab lograron el control de la enfermedad que los pacientes que recibieron gemcitabina y placebo (73 % [IC 70 %, 66–78 %] vs. 52 % [IC 70 %, 46–58 %]).
   • Se notificaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 4 en 35 de 80 pacientes (44 %) que recibieron gemcitabina y ramucirumab y en 24 de 81 pacientes (30 %) que recibieron gemcitabina y placebo.
   • No hubo muertes relacionadas con el tratamiento en ninguno de los estudios.

Pemetrexed

Evidencia (pemetrexed):

1. En un estudio aleatorizado grande, se comparó el pemetrexed con los mejores cuidados de apoyo en 243 pacientes que recibieron un régimen previo de quimioterapia sin pemetrexed.[11][Nivel de evidencia A1]
   • No se observó beneficio en la supervivencia de los pacientes que recibieron pemetrexed, a pesar de que la tasa de SSP, el tiempo transcurrido hasta la progresión y las tasas de respuesta favorecieron al grupo de pemetrexed.

Nivolumab

Evidencia (nivolumab):

1. En un ensayo de fase III, controlado con placebo, con doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico (CONFIRM [NCT03063450]) se incluyeron 332 pacientes con mesotelioma pleural o peritoneal maligno y progresión de la enfermedad después de haber recibido quimioterapia de primera línea con derivados del platino. Los pacientes se asignaron al azar (2:1) a recibir nivolumab, un anticuerpo contra la proteína de muerte programada 1 (PD-1), en una dosis fija intravenosa de 240 mg cada 2 semanas (n = 221), o placebo (n = 111) hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 12 meses. Los criterios coprincipales de valoración fueron la SSP evaluada por el investigador y la SG.[12]
   • La mediana de SG fue de 10,2 meses (IC 95 %, 8,5–12,1) en el grupo de nivolumab y de 6,9 meses (IC 95 %, 5,0–8,0) en el grupo de placebo (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,91; P = 0,0090). La expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) no predijo la respuesta al tratamiento en cuanto a la SG o la SSP de acuerdo a un umbral de positividad del 1 %.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11,6 meses, la mediana de SSP fue de 3,0 meses (IC 95 %, 2,8–4,1) en el grupo de nivolumab y de 1,8 meses (IC 95 %, 1,4–2,6) en el grupo de placebo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,55–0,85; P = 0,0012).[12][Nivel de evidencia A1]
   • La tasa de respuesta general fue del 11 % en el grupo de nivolumab y del 1 % en el grupo de placebo (oportunidad relativa, 14,0; IC 95 %, 2.4–no estimable; P = 0,00086).
   • Se presentaron efectos adversos en el 41 % de los pacientes en el grupo de nivolumab y en el 44 % de los pacientes en el grupo de placebo. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento en ninguno de los grupos.

Vinorelbina

Evidencia (vinorelbina):

1. En un ensayo de fase II, sin enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico (VIM [NCT02139904]) se incluyeron 154 pacientes con mesotelioma pleural y progresión de la enfermedad después de la quimioterapia con derivados del platino. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria (2:1) a recibir un tratamiento de control de los síntomas activos (CSA) con vinorelbina oral (n = 98) o CSA solo (n = 56) cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del estudio. El criterio principal de valoración fue la SSP.[13]
   • La mediana de SSP fue de 4,2 meses en el grupo de CSA y vinorelbina y de 2,8 meses en el grupo de CSA solo (CRI ajustado, 0,60; 80 % [límite superior, 0,70]; orden logarítmico ajustado unilateral P < 0,001).[13][Nivel de evidencia B1]
   • La mediana de SG no presentó diferencias significativas entre los dos grupos (9,3 meses en el grupo de CSA y vinorelbina vs. 9,1 meses en el grupo de CSA solo).
   • La tasa de respuesta objetiva fue del 3 % en el grupo de CSA y vinorelbina y del 2 % en el grupo de CSA solo.
   • A pesar de que en los modelos preclínicos se requiere la expresión de BRCA1 para la apoptosis inducida por vinorelbina, y que es posible que la pérdida de la expresión se relacione con resistencia al tratamiento con este fármaco, la expresión baja de BRCA1 no se relacionó con la actividad clínica en este estudio.
   • Por lo general, la vinorelbina se toleró bien y la gravedad de la mayoría de los efectos adversos relacionados con el tratamiento en ambos grupos fue de leve a moderada. Los efectos adversos graves más comunes en el grupo de CSA y vinorelbina versus el grupo de CSA solo fueron disnea (5 vs. 0 %), infección en vías respiratorias inferiores (5 vs. 6 %), infección sin especificar (3 vs. 0 %) y neutropenia febril (3 vs. 0 %). Se notificaron 2 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de CSA y vinorelbina (causadas por neumonía e infección en las vías respiratorias inferiores), y 1 muerte relacionada con el tratamiento en el grupo de CSA solo (causada por infección de las vías respiratorias inferiores).

   El efecto clínico de la monoterapia con vinorelbina para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno en recaída es limitado; hay una mejora pequeña en la SSP y no hay diferencias en la SG. Este efecto clínico se debe sopesar frente al posible efecto sobre la calidad de vida que producen los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Rusch V, Saltz L, Venkatraman E, et al.: A phase II trial of pleurectomy/decortication followed by intrapleural and systemic chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 12 (6): 1156-63, 1994.
2. Markman M, Kelsen D: Efficacy of cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy as treatment of malignant peritoneal mesothelioma. J Cancer Res Clin Oncol 118 (7): 547-50, 1992.
3. Zucali PA, Ceresoli GL, Garassino I, et al.: Gemcitabine and vinorelbine in pemetrexed-pretreated patients with malignant pleural mesothelioma. Cancer 112 (7): 1555-61, 2008.
4. Boutin C, Viallat JR, Van Zandwijk N, et al.: Activity of intrapleural recombinant gamma-interferon in malignant mesothelioma. Cancer 67 (8): 2033-7, 1991.
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8. Calabrò L, Morra A, Fonsatti E, et al.: Tremelimumab for patients with chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 14 (11): 1104-11, 2013.
9. Burt BM, Ali SO, DaSilva MC, et al.: Clinical indications and results after chest wall resection for recurrent mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 146 (6): 1373-9; discussion 1379-80, 2013.
10. Pinto C, Zucali PA, Pagano M, et al.: Gemcitabine with or without ramucirumab as second-line treatment for malignant pleural mesothelioma (RAMES): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 22 (10): 1438-1447, 2021.
11. Jassem J, Ramlau R, Santoro A, et al.: Phase III trial of pemetrexed plus best supportive care compared with best supportive care in previously treated patients with advanced malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 26 (10): 1698-704, 2008.
12. Fennell DA, Ewings S, Ottensmeier C, et al.: Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (11): 1530-1540, 2021.
13. Fennell DA, Porter C, Lester J, et al.: Active symptom control with or without oral vinorelbine in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (VIM): A randomised, phase 2 trial. EClinicalMedicine 48: 101432, 2022.

Actualizaciones más recientes a este resumen (05 / 10 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento del mesotelioma maligno avanzado (estadios II, III y IV)

Se añadió Durvalumab y un derivado del platino con pemetrexed como subsección nueva.

Se añadió Derivado del platino y pemetrexed, seguido de los mejores cuidados médicos de apoyo, con mantenimiento de gemcitabina o sin este como subsección nueva.

Tratamiento del mesotelioma maligno recidivante

Esta sección fue objeto de revisión exhaustiva.

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• Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
• Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
• Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

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PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del mesotelioma maligno. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/mesotelioma/pro/tratamiento-mesotelioma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-05-10