Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el neuroblastoma

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,2,3] La tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma aumentó durante el mismo período del 86 % al 95 % en menores de 1 año, y del 34 % al 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y epidemiología

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en los Estados Unidos.[4,5] La prevalencia se aproxima a 1 caso por 7000 nacidos vivos; la incidencia anual es casi 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente el 37 % de los casos se diagnostican durante la lactancia; el 90 % de los pacientes tienen menos de 5 años en el momento del diagnóstico, y la mediana de edad es de 19 meses en el momento del diagnóstico.[6] Los datos sobre la edad en el momento del diagnóstico indican que se trata de una enfermedad de lactantes: la tasa más alta de diagnóstico se ubica en el primer mes de vida.[4,5,6]

La incidencia del neuroblastoma en niños negros es ligeramente inferior a la incidencia en los niños blancos.[7] Sin embargo, también hay diferencias raciales en las características biológicas del tumor: es más probable que los pacientes afroamericanos presenten una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]

En los estudios poblacionales sobre exámenes de detección de neuroblastoma en lactantes, se observó que durante el primer año de vida la prevalencia de neuroblastoma sin detección clínica y con remisión espontánea es casi igual a la prevalencia del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10,11,12]

En estudios epidemiológicos se observó que no hay exposiciones ambientales, o de otro tipo, con una relación inequívoca de aumento o disminución de la incidencia de neuroblastoma.[13]

Características anatómicas

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal, y en las regiones paravertebral o periaórtica donde hay tejido del sistema nervioso simpático (consultar la Figura 1).

Exámenes de detección del neuroblastoma (predisposición genética y neuroblastoma familiar)

Los estudios de análisis del ADN constitucional en cohortes poco frecuentes de pacientes con neuroblastoma familiar han proporcionado información sobre el complejo fundamento genético del inicio tumoral. Alrededor del 1 % al 2 % de los pacientes con neuroblastoma tienen antecedentes familiares de esta enfermedad. Estos niños son más pequeños en promedio (9 meses en el momento del diagnóstico) y alrededor del 20 % presentan neuroblastomas primarios multifocales.

Mutaciones de la línea germinal. La predisposición genética al neuroblastoma se ha relacionado con varias mutaciones de la línea germinal, como las siguientes:

• Mutación en el gen ALK. La causa primaria del neuroblastoma familiar (cerca del 75 % de casos familiares) es la activación anómala de la vía de señalización de ALK como producto de mutaciones puntuales de la línea germinal en el dominio de la tirosina cinasa del gen ALK.[14] También se observan mutaciones puntuales activadoras somáticas en ALK en cerca del 9 % de los casos de neuroblastoma esporádico. Además, en una proporción pequeña de casos de neuroblastoma con amplificación de MYCN, se coamplifica ALK (ALK está cerca de MYCN en el cromosoma 2), lo que es posible que también active ALK. ALK es un receptor de tirosina cinasa (para obtener más información sobre las mutaciones en ALK, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).
• Mutación en el gen PHOX2B. En muy pocas ocasiones, el neuroblastoma familiar se relaciona con un síndrome de hipoventilación central congénita (síndrome de Ondina) que obedece a una mutación de la línea germinal en el gen PHOX2B.[15] La mayoría de las mutaciones en PHOX2B causantes del síndrome de Ondina o la enfermedad de Hirschsprung son repeticiones de polialanina que no se relacionan con el neuroblastoma familiar. Sin embargo, se identificaron mutaciones de la línea germinal con pérdida de función de PHOX2B en muy pocos pacientes de neuroblastoma esporádico y síndrome de Ondina o enfermedad de Hirschsprung.[16] No se han observado anomalías de la línea germinal en PHOX2B en pacientes de neuroblastoma esporádico sin el síndrome de Ondina o la enfermedad de Hirschsprung. Por otra parte, las mutaciones somáticas en PHOX2B se presentan en cerca del 2 % de los casos de neuroblastoma esporádico.[17,18]
• Deleción en el locus 1p36 o 11q14-23. En estudios de casos, la deleción de la línea germinal en el locus 1p36 o 11q14-23 se relacionó con el neuroblastoma familiar, y las mismas deleciones somáticas se encuentran en algunos casos de neuroblastoma esporádico.[19,20]

Otros síndromes de predisposición al cáncer. Los niños con anomalías en los genes relacionadas con otros síndromes de predisposición al cáncer pueden tener un aumento de riesgo más alto de padecer neuroblastoma y otros cánceres. Los síndromes que se enumeran a continuación presentan en su gran mayoría alteraciones en genes de la vía canónica de RAS:

• Síndrome de Costello.[21]
• Síndrome de Noonan.[22]
• Neurofibromatosis de tipo 1.[23]

Por otra parte, se ha encontrado neuroblastoma en pacientes con los siguientes síndromes:

• Síndrome de Li-Fraumeni.
• Síndromes hereditarios de feocromocitoma o paraganglioma.[24]
• Síndrome de ROHHAD (obesidad de progresión rápida, disfunción hipotalámica, hipoventilación y disautonomía).[25]
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann.[26]

Cabe la posibilidad de que el neuroblastoma esporádico tenga una incidencia mayor producto de predisposiciones de la línea germinal menos potentes. En estudios de asociación de genoma completo, se identificaron diversas variables genómicas comunes (polimorfismos de un solo nucleótido [PSN]) que aumentan un poco el riesgo de neuroblastoma. Gran parte de estas variables genómicas de riesgo tienen una relación significativa con fenotipos de neuroblastoma diferenciados (es decir, enfermedad de riesgo alto o de riesgo bajo).[27]

Predisposición y vigilancia del neuroblastoma

Las recomendaciones para los exámenes de detección de la American Association for Cancer Research (AACR) surgieron del Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2016. La AACR recomienda que las siguientes personas se sometan a vigilancia bioquímica y radiográfica para la detección temprana de tumores durante los primeros 10 años de vida:[24]

• Personas con mutaciones hereditarias y de penetrancia alta en ALK o PHOX2B (45–50 % de riesgo de presentar uno o más tumores).
• Personas con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal p.R337H en TP53.
• Personas con síndrome de Beckwith-Wiedemann y mutaciones de la línea germinal en CDKN1C.
• Personas con síndrome de Costello y mutaciones en HRAS.
• Personas con neuroblastoma y antecedentes familiares marcados de neuroblastoma, o neuroblastoma bilateral o multifocal evidente.

La vigilancia se compone de los siguientes procedimientos:[24]

• Ecografía abdominal.
• Evaluación cuantitativa y normalizada de catecolaminas urinarias, como el ácido vanililmandélico (VMA) y el ácido homovanílico (HVA) urinarios, mediante cromatografía de gases y espectroscopia de masas (por ejemplo, análisis de muestra de orina al azar normalizada según la creatinina urinaria).
• Radiografía del tórax.

La vigilancia comienza en el momento del nacimiento o del diagnóstico de la predisposición al neuroblastoma y continúa cada 3 meses hasta los 6 años de edad, y luego continúa cada 6 meses hasta los 10 años de edad. Los pacientes con síndrome de Costello a veces tienen una concentración urinaria alta de catecolaminas en ausencia de un tumor que secreta catecolaminas; por lo tanto, solo cuando estas concentraciones sean muy altas o aumenten mucho de manera progresiva se contemplarán otros estudios además de la ecografía y la radiografía torácica.[28] Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni no se deben someter a radiografías torácicas.[24]

Las mutaciones que disminuyen la actividad de CDKN1C son la causa molecular de alrededor del 5 % de los casos de niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann. En una revisión de todos los estudios grandes de subtipos genéticos del síndrome Beckwith-Wiedemann se identificaron 70 niños con mutación en CDKN1C, de ellos el 4,6 % presentaron neuroblastoma; no hubo casos de tumor de Wilms o hepatoblastoma. Hay poca experiencia sobre los exámenes de detección de neuroblastoma para estos niños, por lo tanto no hay directrices de aceptación general, aunque los autores del estudio sugieren hacer exámenes de detección con VMA o HVA urinarios cada 4 a 6 meses. Otros subtipos genéticos del síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una prevalencia de neuroblastoma de menos del 1 %, además no se encontraron tumores neuroblásticos entre 123 niños con el genotipo de ganancia de la metilación en la región de control de impronta 1.[29]

Exámenes de detección del neuroblastoma (para la población general)

Los datos vigentes no respaldan el uso de exámenes de detección del neuroblastoma para la población general. El uso de exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año de vida no conduce a una reducción de la incidencia de neuroblastoma en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de mayor edad, ni disminuye la mortalidad general por neuroblastoma.[11,12] Se ha observado que someter a los lactantes a exámenes de detección de neuroblastoma en estas edades no tiene beneficios para la salud pública. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma).

Datos probatorios (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):

1. En un estudio poblacional grande de América del Norte, en el que se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de vida, se observó que dichos exámenes identifican muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado en forma clínica, aparentemente debido a la remisión espontánea de los tumores.
2. En otro estudio de lactantes sometidos a exámenes de detección al año de edad, se observaron resultados similares.[12]

Características genómicas y biológicas del neuroblastoma

Características moleculares del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos presentes en el momento del diagnóstico.

• Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable con tasas de supervivencia superiores al 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. A menudo, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina con citometría de flujo.[30,31]
• Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto es más reservado con una tasa de supervivencia a largo plazo menor al 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto suele presentarse en niños mayores de 18 meses, a menudo, con metástasis en hueso y médula ósea. En estos tumores, es habitual que se detecten anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) o amplificación del gen MYCN. Según se observa en la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[30,31,32,33,34,35,36] Los tumores de riesgo alto pocas veces exhiben mutaciones exónicas, pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones génicas. Para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas en el neuroblastoma. En comparación con los cánceres en adultos, el neuroblastoma infantil exhibe un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[37]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

• Anomalías cromosómicas segmentarias.
• Amplificaciones del gen MYCN.
• Activación de FOXR2.
• Tasas bajas de mutaciones exónicas; la alteración recurrente más común son las mutaciones activadoras en ALK.
• Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias, que a menudo se encuentran en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa. Estas anomalías se encuentran en la mayoría de los tumores de neuroblastoma en estadio 4 o de riesgo alto.[32,33,34,35,36,38] En todos los pacientes con neuroblastoma, un mayor número de puntos de ruptura de cromosomas (es decir, un mayor número de anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con las siguientes características:[32,33,34,35,36][Nivel de evidencia C2]

• Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
• Estadio avanzado de la enfermedad.
• Riesgo más alto de recaída.
• Desenlace más precario.

En un análisis del neuroblastoma localizado, resecable y sin amplificación de MYC, se evaluaron casos de dos estudios europeos consecutivos y una cohorte de Norte América (que incluyó casos en estadios 1, 2A y 2B de acuerdo al INSS) para detectar alteraciones cromosómicas segmentarias (a saber, ganancia de 1q, 2p y 17q, además de pérdida de 1p, 3p, 4p y 11q). En el estudio se descubrió que las características genómicas del tumor tenían una repercusión pronóstica diferente según la edad del paciente (<18 meses o >18 meses). Los pacientes se trataron solo con intervención quirúrgica, con independencia de la presencia de residuo tumoral.[39][Nivel de evidencia C1]

• La presencia de anomalías cromosómicas segmentarias, en particular la pérdida de 11q, redujo significativamente la supervivencia en los pacientes mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 2, pero no en la cohorte de pacientes menores de 18 meses.
• La pérdida del cromosoma 1p es un factor de riesgo para la recaída, pero no para la disminución de la supervivencia general (SG) en los pacientes menores de 18 meses. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 62 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 87 % en aquellos sin pérdida de 1p (P < 0,019). La tasa de SG a 5 años fue del 92 % en los pacientes con pérdida de 1p y del 97 % en los pacientes sin pérdida de 1p.
• Las anomalías cromosómicas segmentarias (en particular, la pérdida de 11q) representan factores de riesgo para la reducción de la SSC y la SG en pacientes mayores de 18 meses. En los pacientes menores de 18 meses, solo las anomalías cromosómicas segmentarias condujeron a recaída y muerte; la pérdida de 11q fue el marcador más fuerte (pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 48 %; sin pérdida de 11q: tasa de SSC a 5 años, 85 %; P = 0,033; pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 46 %; sin pérdida de 11q: tasa de SG a 5 años, 92 %; P = 0,038).

En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios irresecables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los pacientes. Los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías por célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto significativo en la SSC, pero no en la SG. Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre aquellos con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y aquellos sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[36]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico o neuroblastoma localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[30,31]

En un análisis de pacientes de riesgo intermedio en un estudio del Children's Oncology Group (COG), la pérdida de 11q, pero sin pérdida de 1p, se asoció a una SSC inferior; sin embargo, no afectó la SG (con pérdida de 11q y sin pérdida de 11q: tasas de SSC a 3 años, 68 % y 85 %, respectivamente P = 0,022; tasas de SG a 3 años, 88 % y 94 %, respectivamente; P = 0,09).[40][Nivel de evidencia B4]

En un estudio de colaboración internacional de 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionaron con desenlaces muy desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en el 6 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo el 3,4 %. Además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en el 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años del 5,8 %.[38]

Amplificación del genMYCN

La amplificación de MYCN se detecta en el 16 % al 25 % de los tumores de neuroblastoma.[41] De los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, el 40 % al 50 % de los casos exhiben amplificación de MYCN.[42]

De acuerdo a la mayoría de los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos, en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto para el tiempo hasta la progresión del tumor como para la SG.[30,31] En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que aquellos con tumores diploides.[43] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[32]

En un estudio del Children's Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[44]

• El 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, el 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida como el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ [FISH]) y el 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
• Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en los que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría de ganancia de MYCN.
• Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al estadio 4, y los pacientes con enfermedad que no es de riesgo alto, pero con ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes que tenían tumores con MYCN de tipo natural.

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan, en cierta medida, con la amplificación de MYCN. En un análisis multivariante de regresión logística en 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y las ganancias de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario, aún cuando no estaban asociadas a la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, otra característica de pronóstico precario, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[45,46]

En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG se observó en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, como una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[47][Nivel de evidencia C1]

La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente. Es posible que se presente dentro del tumor, así como entre el tumor y la metástasis; al mismo tiempo o de forma transitoria durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, para aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma sin amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 meses presentaron un desenlace más favorable en todos los estadios en comparación con los pacientes de más edad. Se estableció una correlación significativa de los antecedentes genómicos con la frecuencia de la recaída y la SG. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores con hetMNA se deben evaluar teniendo en cuenta las características genómicas del tumor y el cuadro clínico, incluso la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiban enfermedad localizada con hetMNA.[48]

Activación deFOXR2

La expresión del gen FOXR2 se observa en alrededor del 8 % de los casos de neuroblastoma. La expresión del gen FOXR2 por lo general es nula después del nacimiento, a excepción de los tejidos reproductivos en varones.[49] La expresión de FOXR2 también se observa en un subgrupo de tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central (SNC), llamados NB-FOXR2 del SNC.[50] La sobreexpresión de FOXR2 fue casi mutuamente excluyente en tumores de neuroblastoma con expresión elevada de MYC y MYCN. A pesar de que la expresión del gen MYCN no fue elevada en el neuroblastoma con activación de FOXR2, el perfil de expresión génica en los casos que expresaban FOXR2 fue parecido al del neuroblastoma con amplificación de MYCN. FOXR2 se une MYCN y estabiliza la proteína MYCN, lo que deriva en concentraciones elevadas de proteína MYCN en el neuroblastoma con activación de FOXR2. Este hallazgo explica la similitud entre los perfiles de expresión génica del neuroblastoma con activación de FOXR2 y el neuroblastoma con amplificación de MYCN.

El neuroblastoma con activación de FOXR2 se observa en tasas similares en los casos con riesgo alto y sin riesgo alto.[49] Entre los casos de riesgo alto, los desenlaces de los pacientes cuyos tumores presentaban activación de FOXR2 fueron similares a los de los casos con amplificación de MYCN. En un análisis multivariante, la activación de FOXR2 se relacionó significativamente con una SG inferior, así como con el estadio 4 del INSS, edad de 18 meses o más y amplificación de MYCN.

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma (incluso mutaciones y amplificaciones deALK)

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca del 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutaciones son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[51,52,53,54,55,56,57] Como se muestra en la figura , la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

El gen ALK proporciona las instrucciones para la elaboración de un receptor tirosina–cinasa de superficie celular que se expresa en concentraciones importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. La mutación exónica en ALK es la mutación que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma. Las mutaciones germinales de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras en ALK adquiridas de forma somática también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[56]

En 2 estudios de cohortes numerosas se examinaron los marcadores clínicos y la importancia pronóstica de las alteraciones en ALK. En un estudio del COG se analizó el estado de ALK en 1596 muestras de diagnóstico de neuroblastoma en todos los grupos de riesgo.[56] En otro estudio de la SIOPEN se evaluaron 1092 pacientes con riesgo alto de neuroblastoma.[58]

• Las mutaciones en ALK que afectan el dominio de tirosina–cinasa se presentaron sobre todo en 3 puntos de gran actividad (posiciones F1174, R1275 y F1245); el 10 % al 15 % de las mutaciones ocurrieron en otras posiciones del dominio de cinasa.
• En la cohorte del COG la frecuencia de las mutaciones en ALK fue del 10 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, del 8 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y del 6 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
• En la población de riesgo alto de la SIOPEN, las mutaciones en ALK se dividieron en clonales (frecuencia del alelo mutante [MAF] >20 %) y subclonales (MAF 0,1 %–20 %). Se observaron mutaciones clonales en ALK en un 10 % de los casos, y mutaciones subclonales en un 3,9 % de los pacientes. El 13,9 % de los casos presentaban mutaciones en ALK.
• Se encontraron tasas más altas de mutaciones en ALK en los pacientes con tumores con amplificación de MYCN en comparación con aquellos sin amplificación de MYCN: el 10,9 % versus el 7,2 %, respectivamente, en la cohorte del COG y el 14 % versus el 6,5 %, respectivamente, en la cohorte de la SIOPEN (para las mutaciones clonales en ALK).
• En los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, la amplificación de ALK se observó en cerca del 4 % de los casos en las cohortes del COG y de la SIOPEN. La amplificación de ALK se presentó casi de manera exclusiva en casos que también tenían amplificación de MYCN.
• Las alteraciones en ALK se relacionaron con un pronóstico inferior en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en el estudio del COG y en el de la SIOPEN:
  • en la cohorte de la SIOPEN, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los casos con amplificación de ALK (ALKa) o mutación clonal en ALK (ALKm) versus ALKm subclonal o sin alteraciones en ALK (tasa de SG a 5 años: ALKa, 26 % [IC 95 %, 10–47 %]; ALKm clonal, 33 % [IC 95 %, 21–44 %]; ALKm subclonal, 48 % [IC 95 %, 26–67 %], y sin alteración, 51 % [IC 95 %, 46–55 %], respectivamente P = 0,001). En un modelo multivariante, la amplificación en ALK (CRI, 2,38; P = 0,004) y la mutación clonal en ALK (CRI, 1,77; P = 0,001) fueron factores independientes de predicción de desenlace precario.
  • En la población de neuroblastoma de riesgo alto del COG se observaron pronósticos inferiores, similares a los observados en la cohorte de la SIOPEN, en los casos con mutaciones en ALK y amplificaciones en ALK.

En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), el 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[59]

Los inhibidores de molécula pequeña de la cinasa de ALK, como el loratinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes de neuroblastoma con mutación recurrente en ALK (NCT03107988) y en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado con activación de ALK (COG ANBL1531).[56] Para obtener más información, consultar las secciones Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto y Tratamiento del neuroblastoma recidivante en Tratamiento del neuroblastoma.

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras emparejadas de tumores de neuroblastoma obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[60] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras emparejadas obtenidas en el momento del diagnóstico y de la recaída.[61] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras obtenidas durante la recaída en comparación con las muestras del diagnóstico. Esto se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[62]

• En el primer estudio, se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores de recaída en comparación con los tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes que participan en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[60]

  Asimismo, en 3 muestras de recaída se encontraron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía, es decir que se detectaron anomalías en esta vía en 18 de 23 (78 %) muestras de recaída. Se encontraron anomalías en ALK (n = 10) y en NF1 (n = 2), además de una anomalía en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Incluso con una secuenciación masiva, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

• En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK en el momento del diagnóstico ni en la recaída, pero se detectaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el presunto gen supresor de tumores del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[61]
• En un tercer estudio retrospectivo de secuenciación de mutaciones, se usaron datos de la Foundation Medicine para comparar las muestras de tumores de pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con las muestras de tumores de pacientes de neuroblastoma resistente al tratamiento y en recaída. En el estudio se encontró un porcentaje más alto de mutaciones susceptibles de tratamiento dirigido con fármacos actuales en el grupo de pacientes en recaída y resistente al tratamiento.[62]

En un informe donde se evaluaba el mecanismo de mantenimiento de los telómeros se encontró que la proporción de casos con activación del alargamiento alternativo de telómeros era mucho más alto en una cohorte de pacientes en recaída que en una cohorte de pacientes recién diagnosticados (48 % vs. 10 %, respectivamente).[63] Estos hallazgos quizás reflejen una evolución relativamente poco activa de los tumores con activación del alargamiento alternativo de los telómeros después de la recaída en comparación con la evolución clínica de otros tumores después de la recaída, lo que con el tiempo conduce a un aumento de la primera población.

En un estudio de secuenciación masiva, 276 muestras de neuroblastoma (en todos los estadios y de pacientes de todas las edades en el momento del diagnóstico) se evaluaron mediante secuenciación de solo 2 puntos de gran actividad mutacional de ALK, lo que reveló un 4,8 % de mutaciones clonales y otro 5 % de mutaciones subclonales. Este hallazgo indica que las mutaciones subclonales en el gen ALK son comunes.[64] Por lo tanto, la secuenciación masiva permite descubrir mutaciones en minúsculos subgrupos de células tumorales de neuroblastoma que no se destruyen durante el tratamiento y se convierten en el origen de una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el mantenimiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada replicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de la célula para replicarse. Los pacientes cuyos tumores carecen de mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico excelente, mientras que los que albergan mecanismos de mantenimiento de telómeros tienen un pronóstico bastante más precario.[65] Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo, caracterizados según sus características clínicas o biológicas, exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en los tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[51,52,65,66] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

• Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en el 20 % al 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y la activación del alargamiento alternativo de los telómeros.[51,52,66] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores. Los niños cuyos tumores presentan reordenamientos en TERT tienen un pronóstico precario, comparable con el pronóstico de los niños con tumores con amplificación de MYCN.[66]
• Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[67] que se relaciona con cerca del 40 % al 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
• El alargamiento alternativo de los telómeros es un mecanismo adicional de mantenimiento de telómeros que utilizan los tumores de neuroblastoma. La activación del alargamiento alternativo de los telómeros se presenta en alrededor del 20 % al 25 % de los casos de riesgo alto recién diagnosticados, en comparación con cerca del 5 % al 12 % de los casos de riesgo bajo y riesgo intermedio.[63,66,68] En comparación con los casos recién diagnosticados, la proporción de casos de neuroblastoma con tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros fue mayor en una cohorte de pacientes en recaída.[63] Los casos de neuroblastoma con activación del alargamiento alternativo de los telómeros tienen expresión baja de TERT y se pueden identificar mediante prueba inmunohistoquímica por la presencia de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica asociados a alargamiento alternativo de los telómeros. Estos casos también se identifican con una prueba de círculo C o con FISH al usar una sonda telomérica para observar los puntos brillantes de los telómeros.[63,68] Alrededor del 55 % al 60 % de los casos positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros se caracterizan por presentar mutaciones deletéreas en ATRX.[53,63,68] Los casos que no tienen mutaciones en ATRX a menudo presentan expresión baja de la proteína ATRX.[63]

  Los tumores positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros en las poblaciones infantiles casi nunca se presentan antes de los 18 meses de edad y surgen casi de forma exclusiva en niños más grandes (mediana de edad en el momento del diagnóstico, cerca de los 8 años).[63,66] La proporción de casos de neuroblastoma con mutaciones en ATRX aumenta con la edad en las poblaciones de adolescentes y adultos jóvenes.[53]

  El pronóstico para la SSC de los pacientes de riesgo alto con activación del alargamiento alternativo de los telómeros es tan precario como el de los pacientes con amplificación de MYCN,[63,66] sin embargo, la SG es superior en los pacientes con activación del alargamiento alternativo de los telómeros. La SG más favorable es consecuencia de una evolución un poco más prolongada de la enfermedad después de la recaída, pero con una supervivencia a largo plazo (10 a 15 años) tan baja como la de otros pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[63,66] En un informe, la SSC y la SG en los pacientes de riesgo intermedio y riesgo bajo con activación del alargamiento alternativo de los telómeros fueron similares a las observadas en pacientes positivos para el alargamiento alternativo de los telómeros con enfermedad de riesgo alto.[63]

Otros factores biológicos relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o poco diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[69] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC, que fue mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En los tumores que expresaban MYC, no se observó la amplificación del gen MYC ni la del gen MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[69]

• Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 % ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 % ± 3,2 %).
• Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o poco diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 63,1 % (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años del 83,5 % (± 9,4 %).
• Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron del 48,1 % (± 11,5 %), del 46,2 % (± 12 %) y del 43,4 % (± 23,1 %), respectivamente. Las tasas de SG fueron del 65,8 % (± 11,1 %), del 63,2 % (± 12,1 %), y del 63,5 % (± 19,2 %), respectivamente.
• Además, cuando se hizo un análisis multivariante de la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN y otros factores pronósticos, como la amplificación génica de MYC/MYCN, se concluyó que la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN es independiente de otros marcadores pronósticos.

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[70]

Inhibición del sistema inmunitario

Para tratar a los pacientes de neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de estos anticuerpos condujo a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el dinutuximab. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario entre pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[71,72] Este hallazgo se confirmó y se amplió mediante un análisis de desenlaces de pacientes del estudio nacional aleatorizado COG-ANBL0032 (NCT00026312) tratados con dinutuximab (un anticuerpo anti-GD2) combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 2. En el estudio, se encontró que ciertos genotipos positivos para KIR y el ligando de KIR se relacionaban con mejores desenlaces en pacientes tratados con inmunoterapia.[73][Nivel de evidencia A2] La presencia de ligandos inhibitorios de KIR o del ligando de KIR se vinculó con una disminución del efecto de la inmunoterapia. Por lo tanto, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta del neuroblastoma a la inmunoterapia. Son necesarios más estudios para determinar si esta forma de genotipificación del sistema inmunitario puede guiar la selección de pacientes que deben recibir ciertos tipos de inmunoterapias.

Cuadro clínico inicial

Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis, y comprenden los siguientes:

• Masa abdominal: este es el cuadro clínico inicial más común del neuroblastoma.
• Proptosis y equimosis periorbitaria: comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
• Distensión abdominal: en lactantes se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
• Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
• Pancitopenia: puede ser consecuencia de metástasis extensas en la médula ósea.
• Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
• Parálisis: el neuroblastoma que se origina en los ganglios paravertebrales a veces invade a través de los agujeros intervertebrales y causa compresión extradural de la médula espinal. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la compresión de la médula espinal).
• Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave porque el tumor segrega péptido intestinal vasoactivo o por enteropatía con pérdida de proteínas y linfangiectasia intestinal.[74] Es posible que la segregación de péptido intestinal vasoactivo ocurra en el momento de la presentación (siendo la diarrea el primer síntoma de neuroblastoma), al inicio de la quimioterapia, o más adelante durante el curso del tratamiento. La resección del tumor reduce la segregación de péptido intestinal vasoactivo.[75]
• Síndrome de Horner: este síndrome se caracteriza por miosis, ptosis y anhidrosis. Esto puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin otra causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[76]
• Nódulos subcutáneos: las metástasis subcutáneas de un neuroblastoma a menudo tienen coloración azulada en la piel suprayacente; estos nódulos se suelen observar solo en lactantes.

El cuadro clínico inicial del neuroblastoma en adolescentes es similar al que se observa en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el encéfalo.[77]

Síndrome opsoclono-mioclono

En casos infrecuentes, los niños con neuroblastoma presentan manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, como ataxia cerebelosa, opsoclonía y mioclonía.[78] En niños pequeños que presentaban un síndrome opsoclono-mioclono, cerca de la mitad tenían un neuroblastoma.[79,80] En el Reino Unido, se calcula que la incidencia es de 0,18 casos de síndrome opsoclono-mioclono por millón de niños por año, y la edad promedio en el momento del diagnóstico es entre 1,5 y 2 años.[81]

El cuadro clínico inicial más común del síndrome opsoclono-mioclono es de disfunción neurológica progresiva durante unos pocos días antes del descubrimiento de un neuroblastoma, pero a veces los síntomas neurológicos surgen mucho después de la extirpación del tumor primario.[79,82,83] Los pacientes de neuroblastoma que presentan el síndrome opsoclono-mioclono a menudo tienen neuroblastoma con características biológicas favorables y tasas de supervivencia excelentes, aunque se han notificado defunciones relacionadas con el tumor.[79]

Se analizaron los perfiles genómicos de número de copias en 44 casos de neuroblastoma relacionado con el síndrome opsoclono-mioclono. Debido a que no hubo recaídas tumorales ni muertes relacionadas con la enfermedad, se concluyó que el perfil genómico general no tuvo importancia pronóstica.[84]

El síndrome opsoclono-mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[79] El tumor primario por lo general tiene una infiltración difusa de linfocitos.[85] En el líquido cefalorraquídeo se encuentran números elevados de células B, y a menudo se ven bandas de inmunoglobulinas oligoclonales. También se observan elevaciones de las citocinas relacionadas con las células B en respuesta a corticoesteroides.[86]

Algunos pacientes tienen una respuesta neurológica rápida a intervenciones inmunitarias o simplemente a la extirpación del neuroblastoma, pero en muchos casos, la mejora es lenta y parcial. La mejoría que se observa en las manifestaciones iniciales de déficit motor y ataxia en respuesta a la terapia inmunológica no se relaciona de manera clara con mejoría de la discapacidad neuropsicológica a largo plazo, que consta sobre todo de deterioro cognitivo y comportamental. No están claros los beneficios a largo plazo de la mejora rápida con el tratamiento, ya sea en los síntomas o en el neuroblastoma de fondo, pero la mejoría rápida es valiosa.[83,87]

El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica o con corticoesteroides surte efecto para los síntomas agudos, pero algunos pacientes no responden a los corticoesteroides.[82,88] Se notificó que en casos seleccionados otros tratamientos son eficaces, como varios tipos de fármacos inmunomoduladores, la plasmaféresis, la gammaglobulina intravenosa y el rituximab.[82,89,90,91,92] Se ha analizado el uso de tratamiento inmunodepresor combinado, con una mejora de los resultados a corto plazo.[93] Los desenlaces neurológicos a corto plazo quizás sean superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente por sus efectos inmunodepresivos.[78]

El Children's Oncology Group (COG) condujo el primer estudio aleatorizado, sin anonimato de fase III de pacientes con síndrome opsoclono-mioclono-ataxia.[94] Los pacientes menores de 8 años con neuroblastoma de diagnóstico reciente y síndrome opsoclono-mioclono-ataxia se asignaron al azar a un grupo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y un grupo sin IVIG; además los pacientes recibieron tratamiento con prednisona y tratamiento adaptado al riesgo del tumor. De los 53 pacientes que participaron, 21 de 26 pacientes (81 %) en el grupo de IVIG respondieron con mejoría del síndrome opsoclono-mioclono-ataxia durante un periodo de semanas a meses, en comparación con 11 de 27 pacientes (41 %) en el grupo sin IVIG (oportunidad relativa [OR], 6,1; P = 0,0029). En este estudio se demuestra que la respuesta neurológica a corto plazo mejora en pacientes tratados con quimioterapia, corticoesteroides e inmunoglobulina, en comparación con pacientes tratados con quimioterapia y corticoesteroides sin inmunoglobulina.[94] Se requiere de seguimiento adicional para evaluar los problemas a largo plazo de desarrollo neurológico y aprendizaje en esta población.

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:

• Imágenes del tumor: las imágenes de la masa tumoral primaria por lo general se obtienen mediante tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. Los tumores paraespinales que están a punto de comprimir la médula espinal se estudian mediante IRM.

  La gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG) es una parte esencial de la evaluación diagnóstica estándar del neuroblastoma, tanto para el tumor primario como para los sitios de metástasis.[95,96] Asimismo, la gammagrafía con MIBG es esencial para evaluar la respuesta al tratamiento.[96] Cerca del 90 % de los casos de neuroblastoma son ávidos de MIBG; se utiliza una tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa para evaluar la extensión de la enfermedad en pacientes cuyos tumores no son ávidos de MIBG.[97] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).

• Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de los metabolitos de las catecolaminas VMA y HVA por miligramo de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores permanecen elevados, indican persistencia de la enfermedad.

  Las concentraciones séricas de catecolaminas, en contraste con las concentraciones en orina, no se utilizan de rutina para el diagnóstico del neuroblastoma, excepto en circunstancias no habituales.

• Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita extraer tejido tumoral para obtener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y determinar la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de una biopsia tisular es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En los estudios del COG, se ha usado la INPC como parte del esquema de asignación del grupo de riesgo o tratamiento para determinar el tratamiento de los pacientes con enfermedad en estadio 3 conforme al International Neuroblastoma Staging System (INSS), los pacientes con enfermedad en estadio 4S y los pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad importante de células tumorales para determinar el número de copias de MYCN, el índice de ADN y la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias. Se necesita tejido de varias biopsias con aguja, o aproximadamente 1 cm³ de tejido de una biopsia abierta para la estadificación biológica correcta.

  El hallazgo de compromiso tumoral extenso de la médula ósea en combinación con concentraciones altas de metabolitos de las catecolaminas quizás sea adecuado para el diagnóstico o la asignación del grupo de riesgo o tratamiento de los pacientes mayores de 18 con enfermedad en estadio 4; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de un tumor metastásico en la médula ósea. Se puede realizar con éxito una prueba de amplificación de MYCN en la médula ósea comprometida si el compromiso tumoral alcanza al menos el 30 %. Sin embargo, se debe intentar obtener una biopsia adecuada del tumor primario.

  Diagnóstico de neuroblastoma fetal o neonatal. En casos infrecuentes, el neuroblastoma se descubre antes del nacimiento mediante ecografía fetal.[98] Las recomendaciones de atención están en evolución en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata para los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que probablemente desaparezcan en forma espontánea. En un estudio del COG sobre una conducta expectante de observación de masas suprarrenales pequeñas de 3,1 cm o menos en neonatos, la biopsia no constituyó un requisito para los lactantes; se evitó que el 81 % se sometieran a cirugía.[99] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses de vida o menos con presunto neuroblastoma localizado, se sometieron a observación sin biopsia por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[100] En consecuencia, es posible hacer un seguimiento inocuo de las masas suprarrenales que miden 3,1 cm o menos y se identifican antes del nacimiento en bebés que no tienen enfermedad metastásica o compromiso de vasos grandes o de órganos.[99]

El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.

El criterio mínimo, establecido por acuerdo internacional, para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

1. Un diagnóstico patológico inequívoco mediante análisis de tejido tumoral con microscopia óptica (con inmunohistología microscopía electrónica, o sin estas).[101]
2. La combinación de la identificación inequívoca de células tumorales en una muestra de médula ósea obtenida por aspiración o biopsia por trépano (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de metabolitos de catecolaminas urinarios.[101]

Factores pronósticos

El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:

• Período de tratamiento.
• Edad en el momento del diagnóstico.
• Características histológicas del tumor.
• Características biológicas.
• Sitio del tumor primario.
• Estadio de la enfermedad.
• Respuesta al tratamiento.
• Concentraciones de lactato–deshidrogenasa (LDH) y ferritina.

Se combinaron algunos de estos factores pronóstico para crear grupos de riesgo a fin de definir el tratamiento. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y el Agrupamiento por riesgo para el neuroblastoma del Children's Oncology Group).

Período de tratamiento

Entre 1975 y 2010, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos aumentó del 86 % al 95 % niños menores de 1 año y del 34 % al 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] La supervivencia general (SG) a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó del 46 % (diagnósticos de 1974 a 1989), al 71 % (diagnósticos de 1999 a 2005).[102] Este único valor estadístico puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. Sin embargo, en los estudios se demostró una mejora significativa de la supervivencia en pacientes de riesgo alto que recibieron el diagnóstico y el tratamiento entre 2000 y 2010, en comparación con aquellos que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999.[103] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 1). Del mismo modo, en el estudio ANBL0531 (NCT00499616) del COG se encontraron resultados equivalentes para muchos subgrupos de niños de riesgo intermedio tratados con quimioterapia que se redujo de manera considerable en comparación con el estudio anterior COG-A3961 (NCT00003093).[40]

Edad en el momento del diagnóstico

Lactantes y niños

El efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es pronunciado. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[102]

• Edad menor de 1 año: 90 %.
• Edad de 1 a 4 años: 68 %.
• Edad de 5 a 9 años: 52 %.
• Edad de 10 a 14 años: 66 %.

El efecto de la edad del paciente en el pronóstico está muy influenciado por factores clínicos y anatomopatológicos, como se muestra a continuación:

• En el estudio ANBL0531 (NCT00499616) del COG para pacientes de riesgo intermedio con neuroblastoma, el tratamiento se asignó mediante un algoritmo que tuvo en cuenta las características biológicas y las respuestas, incluso el estado alélico de 1p36 y 11q23. Se excluyeron los pacientes que presentaban tumores con amplificación de MYCN.[40]
  • La supervivencia sin complicaciones (SSC) fue significativamente mejor en los lactantes con enfermedad en estadio 4 y tumor de características biológicas favorables (n = 61) (tasa de SSC a 3 años, 86,9 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 78,3–95,4 %) en comparación con aquellos con tumor de características biológicas desfavorables confirmadas (n = 47) (tasa de SSC a 3 años, 66,8 %; IC 95 %, 53,1–80,6 %; P = 0,02).
  • En la SG de los lactantes con enfermedad en estadio 4 y tumor de características biológicas favorables se observó una tendencia hacia una SG superior (tasa de SG a 3 años: 95,0 %; IC 95 %, 89,5–100 % vs. 86,7 %; IC 95 %, 76,6 %–96,7 %; P = 0,08).
  • La tasa estimada de SSC a 3 años fue del 63,9 % (IC 95%, 43,8–84,0 %), y la tasa estimada de SG a 3 años fue del 77,3 % (IC 95 %, 59,2–95,3 %) en 4 lactantes (n = 24) con enfermedad en estadio 4 y tumores con confirmación de diploidía o con características histológicas desfavorables, con pérdida de heterocigosidad en 1p36/11q23 o sin esta.
  • En los lactantes con tumores hiperdiploides y de características histológicas favorables en estadio 4 que se asignaron al grupo 4 debido a la pérdida de heterocigosidad en 1p36/11q23 o estado alélico desconocido (n = 32), las tasas estimadas de SSC y SG a 3 años fueron del 68,6 % (IC 95 %, 52,2–85,1 %) y el 93,8 % (IC 95 %, 85,2–100 %), respectivamente.
  • Las tasas estimadas de SSC y SG en 8 niños (12–18 meses de edad) con tumores hiperdiploides de características histológicas favorables en estadio 4 fueron del 62,5 % (IC 95 %, 28,9–96,1 %) y el 100 %, respectivamente.
  • Los pacientes con características biológicas favorables y enfermedad localizada tuvieron una tasa de supervivencia del 100 %.
• Desde 2000, en estudios no aleatorizados de pacientes de riesgo bajo e intermedio se demostró que la edad del paciente no afecta el desenlace de la enfermedad en estadios 1 o 2A según el INSS. Sin embargo, los pacientes en estadio 2B menores de 18 meses tuvieron una SG a 5 años del 99 % (± 1 %) versus el 90 % (± 4 %) de los niños de 18 meses o más.[104]
• En el estudio de riesgo intermedio del COG A3961 (NCT00003093) que solo incluyó tumores sin amplificación de MYCN, los lactantes con tumores en estadio 3 del INSS se compararon con niños con tumores de tipo histológico favorable en estadio 3 del INSS. Cuando se hizo una comparación entre los lactantes con tumores en estadio 3 del INSS de cualquier tipo histológico y los niños con tumores en estadio 3 de tipo histológico favorable, solo las tasas de SSC, pero no las tasas de SG, fueron diferentes en forma significativa (SSC a 3 años, 95 % ± 2 % versus 87 % ± 3 %; OS, 98 % ± 1 % versus 99 % ± 1 %).[105]
• Los lactantes menores de 12 meses con enfermedad en estadio 4 del INSS y amplificación de MYCN se clasifican como de riesgo alto y tienen una SSC a 3 años del 10 %.[106]

Adolescentes y adultos jóvenes

El neuroblastoma es infrecuente en adolescentes y adultos, quienes dan cuenta de menos del 5 % de todos los casos. Cuando se presenta un neuroblastoma en este intervalo de edad, tiene una evolución clínica menos maligna que el neuroblastoma en los pacientes más jóvenes, y exhibe resistencia a la quimioterapia de nueva aparición.[53] A veces, el neuroblastoma en adolescentes y adultos jóvenes también exhibe características clinicopatológicas inusuales como tumores grandes, enfermedad suprarrenal bilateral y elementos similares a los del feocromocitoma.[107][Nivel de evidencia C1] El neuroblastoma tiene un pronóstico a largo plazo más precario en los adolescentes mayores de 10 años o en los adultos, sin importar el estadio o el sitio.

Aunque la amplificación de MYCN es infrecuente en los pacientes adolescentes y adultos jóvenes (un 9 % en pacientes de 10 a 21 años de edad), los niños mayores con enfermedad avanzada tienen una tasa de supervivencia precaria. Habitualmente, los tumores en la población de adolescentes y adultos jóvenes exhiben anomalías cromosómicas segmentarias, y las mutaciones en ALK y ATRX son mucho más frecuentes.[36,37,108] En adolescentes, alrededor del 40 % de los tumores exhibirán mutaciones de pérdida de función en ATRX, en comparación con menos del 20 % en los niños más jóvenes y el 0 % en lactantes menores de 1 año.[53] En algunos pacientes, se han reportado hallazgos complejos en la micromatriz de DNA y mutaciones novedosas.[107][Nivel de evidencia C1]

La tasa de SG a 5 años en pacientes adolescentes y adultos jóvenes (15–39 años) es del 38 %.[109][Nivel de evidencia C1] La tasa de SSC a 5 años en pacientes de 10 a 21 años es del 32 % y la tasa de SG es del 46 %; para la enfermedad en estadio 4, la tasa de SSC a 10 años es del 3 % y la tasa de SG es del 5 %.[110] La quimioterapia intensiva y la cirugía producen un estado de enfermedad mínima en más del 50 % de estos pacientes.[77,111] Otras modalidades, como la radioterapia local, el trasplante autógeno de células madre y la utilización de sustancias de eficacia comprobada, mejoran el pronóstico adverso de los adolescentes y adultos.[110,111]

Adultos

Las características biológicas de los neuroblastomas de inicio en los adultos son diferentes de las características biológicas de los neuroblastomas en niños y adolescentes de acuerdo con una serie de una sola institución con 44 pacientes (edad, 18–71 años). Las anormalidades genéticas en los pacientes adultos incluyen mutaciones somáticas en ATRX (58 %) y ALK (42 %), pero no amplificaciones de MYCN. Se realizaron análisis de la línea germinal en 4 pacientes, 2 de los cuales presentaron anomalías (un paciente con una mutación en BRCA1 y el otro paciente con mutaciones en TP53 y NF1). En los 11 pacientes con enfermedad locorregional, la supervivencia sin progresión (SSP) a 10 años fue del 35 %, y la SG fue del 61 %. Entre 33 adultos con neuroblastoma en estadio 4, 7 (21 %) pacientes lograron una respuesta completa (RC) después de la quimioterapia de inducción o cirugía. En los pacientes con diagnóstico de enfermedad en estadio 4, la SSP a 5 años fue del 10 % y la mayoría de los pacientes vivos que todavía tenían la enfermedad al cabo de 5 años, murieron debido al neuroblastoma en el transcurso de 5 años; la SG a 10 años fue del 19 %. La RC después de la inducción fue el único factor pronóstico de la SSP y SG. La inmunoterapia anti-GD2 (m3F8 o hu3F8) se toleró bien en adultos.[112]

Características histológicas del tumor

Las características histológicas tumorales del neuroblastoma tienen un efecto significativo en el pronóstico y la asignación del grupo de riesgo (para obtener más información consultar en este sumario la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos y el Cuadro 4).

Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:

• Diferenciación y maduración celular. Grados más elevados de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 que exhiben cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los neuroblastomas que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, a veces tienen una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o tienen nódulos de células no diferenciadas cuyo tipo histológico, junto con el estado de MYCN, determina el pronóstico.[113,114]
• Estroma schwanniano.
• Neuroblastoma quístico. Se notificó que alrededor del 25 % de los neuroblastomas diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos, este tipo tiene una estadificación más baja y una incidencia más alta de características biológicas favorables.[115]

Un índice alto de mitosis-cariorrexis y células tumorales indiferenciadas se consideran características histológicas desfavorables para el pronóstico, pero el valor pronóstico depende de la edad.[116,117]

En un estudio del COG (P9641 [NCT00003119]) en el que se investigaron los efectos de las características histológicas, entre otros factores, en el desenlace, se trató con cirugía inicial y observación al 87 % de 915 niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 sin amplificación de MYCN. Los pacientes (13 %) con enfermedad sintomática o en riesgo de presentarla, los pacientes con resección tumoral inferior al 50 % en el momento del diagnóstico, y los pacientes con enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía sola, se trataron con quimioterapia y cirugía. En los pacientes con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años del 90 % al 94 % y una SG del 99 % al 100 %, mientras que los pacientes con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC del 80 % al 86 % y una SG del 89 % al 93 %.[104]

Características biológicas

(Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).

Sitio del tumor primario

Las características clínicas y biológicas del neuroblastoma difieren según el sitio del tumor primario. En un estudio con datos de 8389 pacientes que participaron en ensayos clínicos y que fueron compilados por el International Risk Group Project, se observaron los siguientes resultados que confirman los resultados de estudios anteriores mucho más pequeños con menos datos clínicos y biológicos completos:[118]

• Tumores suprarrenales. Los tumores primarios suprarrenales en comparación con los tumores originados en otros sitios tuvieron mayor probabilidad de exhibir características pronósticas desfavorables, como la amplificación de MYCN, incluso después de que los investigadores introdujeron controles por edad, estadio y grado histológico. Los neuroblastomas suprarrenales también se relacionaron con una incidencia más alta de tumores en estadio 4, anomalías cromosómicas segmentarias, diploidía, tipo histológico del INPC desfavorable, edad menor de 18 meses y concentraciones elevadas de LDH y ferritina. El riesgo relativo de una amplificación de MYCN comparado con el de tumores suprarrenales fue de 0,7 en tumores abdominales no suprarrenales y cercano a 0,1 en tumores paravertebrales extrabdominales.
• Tumores torácicos. Los tumores torácicos se compararon con tumores extratorácicos; después de que los investigadores realizaron ajustes por edad, estadio y grado histológico, los resultados mostraron que los pacientes con tumores torácicos experimentaron menos muertes y recidivas (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,79; IC 95 %, 0,67–0,92) y que los tumores torácicos tenían una incidencia más baja de amplificación de MYCN (OR ajustada, 0,20; IC 95 %, 0,11–0,39).

En un estudio se usaron los Therapeutically Applicable Research to Generate Effect Treatments (TARGET) y los conjuntos de datos de estudios de asociación de genoma completo para comparar los datos genómicos y epigenómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario de origen en la glándula suprarrenal (n = 646) y de los neuroblastomas de origen en ganglios simpáticos torácicos (n = 118). Los neuroblastomas con origen en la glándula suprarrenal fueron más propensos a albergar anomalías estructurales en el ADN como amplificación de MYCN, mientras que los tumores torácicos exhibieron defectos en los puntos de control mitóticos que producen hiperdiploidía. Los tumores torácicos fueron más propensos a albergar anomalías de ganancia de la función en ALK en comparación con los tumores de suprarrenal en todos los casos (OR, 1,89; P = 0,04) y en los casos sin amplificación de MYCN (OR, 2,86; P = 0,003). Debido a que el 6 % de los tumores torácicos albergan mutaciones en ALK, se debe considerar la secuenciación de rutina para estas mutaciones en este contexto.[59]

En la cohorte TARGET, el 70 % de los pacientes con tumores primarios suprarrenales y el 51 % de los pacientes con tumores primarios torácicos estaban en el estadio 4; en el estudio de asociación de genoma completo sin amplificación de MYCN, el 43 % de los pacientes con tumores primarios suprarrenales y el 17 % de los pacientes con tumores primarios torácicos estaban en estadio 4. Según el análisis multivariante, la localización suprarrenal fue un factor pronóstico independiente de resultados más precarios en el estudio de asociación de genoma completo, pero no en la cohorte TARGET después de que se ajustara por estado de la amplificación de MYCN, estadio de la enfermedad, y una edad de al menos 18 meses. En otro análisis multivariante similar del estudio de asociación de genoma completo y de la cohorte TARGET, se encontró que el neuroblastoma suprarrenal no fue un factor pronóstico independiente para una SSC más precaria.[59]

No queda claro si el efecto pronóstico del sitio del tumor primario del neuroblastoma depende completamente de las diferencias en las características biológicas del tumor según el sitio tumoral.

El neuroblastoma multifocal se presenta con poca frecuencia, a menudo en lactantes, y por lo general, tiene un buen pronóstico.[119] Se debe considerar un neuroblastoma familiar y una mutación de la línea germinal en el gen ALK en pacientes con neuroblastomas primarios múltiples.

Estadio de la enfermedad

Antes de la década del 90 se utilizaban varios sistemas basados en imágenes y sistemas quirúrgicos para asignar el estadio de la enfermedad. En un esfuerzo por facilitar la comparación de los resultados obtenidos de todo el mundo, se creó un sistema de estadificación patológica y quirúrgica, conocido como el International Neuroblastoma Staging System (INSS).[101] El INSS predijo desenlaces según el estadio en el momento del diagnóstico, aunque también se encontraron interacciones importantes con variables biológicas.[2,3,4,7,43,44,101,104,105] Sin embargo, el estadio del INSS para pacientes con enfermedad locorregional puede variar mucho debido a las diferencias en los abordajes quirúrgicos de una institución a otra. De manera más reciente, se creó el International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) para el International Neuroblastoma Risk Group Classification System, con el fin de definir de manera uniforme la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico.[30,120] El INRGSS se utiliza actualmente en estudios de grupos cooperativos de América del Norte y Europa. A diferencia del INSS, el compromiso de los ganglios linfáticos locorregionales no modifica el estadio del INRGSS.

Para obtener más información consultar las siguientes secciones en este sumario:

• Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma
• International Neuroblastoma Risk Group Staging System
• Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo, datos probatorios (quimioterapia)
• Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio, datos probatorios (quimioterapia con cirugía o sin esta)
• Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio, radioterapia

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el desenlace. En pacientes con enfermedad de riesgo intermedio que tuvieron una respuesta deficiente a la terapia inicial en el estudio ANBL0531 (NCT00499616) del COG, 6 de 20 pacientes presentaron enfermedad recidivante o progresiva, y 1 paciente murió.[40] Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células de neuroblastoma en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[121,122,123] De modo similar, la persistencia de un tumor ávido de MIBG con un puntaje Curie superior a 2 (para obtener más información sobre el puntaje Curie y el puntaje SIOPEN, consultar la sección de este sumario sobre Puntaje Curie) después de completar el tratamiento de inducción indica un pronóstico precario para pacientes con tumores de alto riesgo sin amplificación de MYCN. Un puntaje Curie superior a 0 después del tratamiento de inducción se relaciona con un desenlace más precario para pacientes con enfermedad de riesgo alto con amplificación de MYCN.[124,125]

Una disminución de las mitosis y un aumento de la diferenciación histológica del tumor primario después del tratamiento también predicen la respuesta.[126]

La exactitud del pronóstico a partir de la disminución del tamaño del tumor primario es menos clara. En un estudio realizado en 7 grandes centros internacionales, se trató a 229 pacientes de riesgo alto con una variedad de procedimientos, como quimioterapia, extirpación quirúrgica del tumor primario, radiación dirigida al lecho tumoral, terapia mielosupresora con trasplante de células madre y, en la mayoría de los casos, isotretinoína e inmunoterapia con un anticuerpo anti-GD2 y potenciada con citocinas. La respuesta del tumor primario después de la quimioterapia de inducción se midió de 3 maneras: reducción del 30 % o más en la dimensión más larga del tumor, reducción del 50 % o más del volumen tumoral, o una reducción del 65 % o más del volumen tumoral (calculado con una técnica radiológica convencional de 3 dimensiones del tumor). Las mediciones se realizaron en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia de inducción antes de la resección del tumor primario. Ninguno de los métodos de medición de la respuesta del tumor primario al final de la quimioterapia de inducción predijo la supervivencia.[127]

Concentraciones de lactato–deshidrogenasa y ferritina

Las concentraciones séricas altas de LDH y ferritina confirieron unas tasas peores de SSC y de SG a 5 años en una cohorte internacional grande de pacientes con diagnóstico de neuroblastoma (n > 8575) desde 1990 hasta 2016. Las concentraciones séricas más altas de LDH y ferritina también confirieron tasas peores de SSC y de SG a 3 años en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto después de 2009. En un análisis multivariante en el que se ajustó por edad en el momento del diagnóstico, estado de MYCH y enfermedad en estadio IV según el INSS, las concentraciones de LDH y ferritina conservaron capacidad pronóstica independiente (P < 0,0001).[128][Nivel de evidencia C1]

Aunque no se evaluaron las concentraciones séricas de ferritina y LDH en el sistema de clasificación INRG original, un análisis subsecuente del INRG Data Commons ha demostrado con claridad la significancia estadística independiente de estas concentraciones séricas en el pronóstico de todos los pacientes y de los pacientes de riesgo alto, incluso en el periodo transcurrido entre 2010 y 2016. Por lo tanto, se sugirió que estos valores, de obtención fácil mediante prueba de laboratorio, se incorporen en el sistema de clasificación pronóstica del INRG.[128]

Regresión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de regresión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma, en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[129] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).

Por lo general, la regresión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[130]

• Número de cromosomas casi triploide.
• Sin amplificación de MYCN.
• Sin pérdida del cromosoma 1p.

Otras características relacionadas con una regresión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[131,132] la expresión de la proteína H-Ras,[133] y la expresión del receptor de neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[134]

En estudios se ha indicado que algunos lactantes asintomáticos que tienen un neuroblastoma suprarrenal pequeño de grado bajo, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante una ecografía prenatal, a menudo presentan una regresión espontánea del tumor y se pueden vigilar de manera inocua sin intervención quirúrgica o diagnóstico tisular.[135,136,137]

Datos probatorios (observación [regresión espontánea]):

1. En un estudio del COG, se hizo un seguimiento con observación sin biopsia en 83 lactantes menores de 6 meses seleccionados que tenían masas suprarrenales pequeñas en estadio 1 conforme a estudios de imágenes. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o progresión de la masa, o aumento de las concentraciones de metabolitos de catecolaminas en la orina.[99]
   • De los pacientes, el 81 % no necesitó cirugía; todos estaban vivos después de 2 años de seguimiento (para obtener más información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
2. En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o la ausencia de progresión tumoral se presentó en 44 de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3 sin amplificación de MYCN. Todos fueron sometidos a observación luego de una biopsia, una resección parcial o ninguna intervención.[100] En algunos casos, la regresión ocurrió más de un año después del diagnóstico.
3. En ensayos de detección del neuroblastoma realizados en Quebec y Alemania, la incidencia del neuroblastoma fue el doble de la notificada sin detección, lo cual indica que muchos neuroblastomas nunca se identifican y remiten de manera espontánea.[10,11,12]

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Clasificación celular de los tumores neuroblásticos

Los neuroblastomas se clasifican como uno de los tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas. Conforman un grupo heterogéneo de tumores compuestos de agregados celulares con diferentes grados de diferenciación: ganglioneuromas maduros, ganglioneuroblastomas menos maduros y neuroblastomas inmaduros; ello refleja el potencial maligno variable de estos tumores.[1]

Hay dos sistemas de clasificación celular del neuroblastoma:

• International Neuroblastoma Pathology Classification System (INPC).
• International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System.

Internacional Neuroblastoma Pathology Classification System

El Internacional Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) System derivó de la experiencia con la clasificación de Shimada original. En el Cuadro 1 se comparan los dos sistemas. El INPC comprende la evaluación de muestras tumorales obtenidas antes del tratamiento para determinar las siguientes características morfológicas:[2,3,4,5,6]

• Volumen de estroma schwanniano.
• Grado de maduración neuroblástica.
• Índice de mitosis-cariorrexis (MKI) de las células neuroblásticas.

Los pronósticos favorables y desfavorables se definen según estos parámetros histológicos y la edad del paciente. En varios estudios, se confirmó la importancia pronóstica de este sistema de clasificación y de los sistemas relacionados en los que se usan criterios similares (consultar el Cuadro 1).[2,3,4,6]

Cuadro 1. Evaluación pronóstica de los tumores neuroblásticos según la International Neuroblastoma Pathology Classification (Shimada System)^a

International Neuroblastoma Pathology Classification				Clasificación de Shimada original	Grupo pronóstico
MKI = índice de mitosis-cariorrexis.
a Reproducción autorizada. Copyright © 1999 American Cancer Society. Todos los derechos reservados.[2]Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volumen 86, edición 2, páginas 364–72.
b Los subtipos de neuroblastoma se describen en detalle en otra parte.[7]
c Subtipo poco frecuente; sobre todo cuando se diagnostica en este grupo de edad. Se necesita más investigación y análisis.
d Los grupos pronósticos de estas categorías de tumores no se relacionan con la edad del paciente.
Neuroblastoma:			(Estroma schwanniano escaso)b	Estroma escaso
	Favorable:			Favorable	Favorable
		<1,5 años	Tumor pobremente diferenciado, o tumor en diferenciación y MKI bajo o intermedio
		1,5–5 años	Tumor en diferenciación y MKI bajo
	Desfavorable:			Desfavorable	Desfavorable
		<1,5 años	a) tumor indiferenciadoc
			b) tumor con MKI alto
		1,5–5 años	a) tumor indiferenciado o pobremente diferenciado
			b) tumor con MKI intermedio o alto
		≥5 años	Todos los tumores
Ganglioneuroblastoma, entremezclado			(estroma schwanniano abundante)	Estroma abundante, entremezclado (favorable)	Favorabled
Ganglioneuroma:			(estroma schwanniano dominante)
	En maduración			Bien diferenciado (favorable)	Favorabled
	Maduro			Ganglioneuroma
Ganglioneuroblastoma, nodular			(compuesto por mezcla de estroma schwanniano abundante, estroma dominante y estroma escaso)	Nodular con estroma abundante (desfavorable)	Desfavorabled

La mayoría de los neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema INPC también tienen características histológicas desfavorables, pero cerca del 7 % tiene características histológicas favorables. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN y características histológicas favorables, la mayoría no expresa MYCN, a pesar de la amplificación de este gen; estos pacientes tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyos tumores expresan MYCN.[8]

Se analizaron los datos del INRG Data Commons (18 865 pacientes) para validar la capacidad pronóstica independiente de la edad en el momento del diagnóstico, la categoría histológica, el MKI y el grado de diferenciación. Se identificaron cuatro grupos de pacientes con pronóstico histológico (edad <18 meses con MKI bajo vs. MKI alto; edad >18 meses con tumores diferenciados vs. no diferenciados o poco diferenciados). Mediante el uso de un esquema de riesgo carente de los factores de confusión de edad e INPC, en este análisis se identificó un novedoso y desfavorable subgrupo de pacientes mayores de 547 días de edad con tumores diploides en estadio 1 o 2, sin amplificación de MYCN, con MKI intermedio o alto, quienes tuvieron una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) muy precaria (tasa SSC, 46 %).[9][Nivel de evidencia C1]

International Neuroblastoma Risk Group Classification System

En el International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System se utilizó un análisis tipo árbol de supervivencia para comparar 35 factores pronósticos en más de 8800 pacientes con neuroblastoma de varios de ensayos clínicos. En el análisis se incluyeron los siguientes factores histológicos del INCP (sistema de Shimada):[10,11]

• Categoría diagnóstica.
• Grado de diferenciación.
• MKI.

Debido a que la edad del paciente se usa en todos los sistemas de estratificación del riesgo, era deseable un sistema de clasificación celular que no empleara la edad del paciente, por lo que se usaron los criterios histológicos subyacentes en el árbol de decisión final, en lugar del INPC o la clasificación de Shimada. Los hallazgos histológicos permitieron diferenciar más claramente dos subconjuntos de pacientes según los grupos pronósticos, conforme se muestra en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Diferenciación histológica de subconjuntos de pacientes con neuroblastoma del International Neuroblastoma Risk Group^a

Estadio del INSS y subtipo histológico		Número de casos	SSC (%)	SG (%)
GNB = ganglioneuroblastoma; GN = ganglioneuroma; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NB = neuroblastoma; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
a Adaptado de Cohn et al.[10]
Estadio 1, 2, 3, 4S del INSS		5131	83 ± 1	91 ± 1
	GN, en maduración	162	97 ± 2	98 ± 2
	GNB, entremezclado
	NB	4970	83 ± 1	90 ± 1
	GNB, nodular
Estadio 2, 3 del INSS; edad >547 días		260	69 ± 3	81 ± 2
	11q normal y en diferenciación	16	80 ± 16	100
	Anomalía de 11q o indiferenciado	49	61 ± 11	73 ± 11

Los subconjuntos histológicos del INRG se incorporan en el esquema de clasificación de riesgo del INRG. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma).

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Información sobre los estadios del neuroblastoma

Evaluación para la estadificación

Aproximadamente el 70 % de los pacientes con neuroblastoma tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Se realiza una evaluación completa de la enfermedad metastásica antes de iniciar el tratamiento. Por lo general, se hacen los estudios descritos a continuación.[1]

Gammagrafía con metayodobencilguanidina

La extensión de la enfermedad metastásica se evalúa mediante una gammagrafía con metayodobencilguanidina (MlBG), que sirve para todos los sitios de enfermedad, incluso el tejido blando, la médula ósea y el hueso cortical. Alrededor del 90 % de los neuroblastomas estarán ávidos de MIBG. La gammagrafía con MIBG tiene una sensibilidad y especificidad del 90 % al 99 %, y la avidez de MIBG se distribuye por igual entre los sitios primarios y metastásicos.[2] Se prefiere usar el yodo I 123 (123I), aunque tiene una semivida más breve que el 131I, porque el primero emite una dosis de radiación más baja, permite obtener imágenes de mejor calidad, produce menos toxicidad tiroidea y su costo es menor.

Las imágenes con 123I-MIBG son óptimas para identificar metástasis en el tejido blando y los huesos; en una comparación prospectiva, demostraron ser superiores al uso de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC).[3] En una revisión retrospectiva de 132 niños con neuroblastoma, la centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP) no logró identificar sitios únicos de enfermedad metastásica que cambian el estadio de la enfermedad o el tratamiento clínico determinado a partir de 1231-MIBG o TEP. Se concluyó que las gammagrafías óseas se pueden omitir en la mayoría de los casos.[4]

Las exploraciones con MIBG iniciales realizadas en el momento del diagnóstico proporcionan un método excelente para verificar la respuesta de la enfermedad y realizar la vigilancia posterior al tratamiento.[5] En un análisis retrospectivo de 123I-MIBG y TEP emparejadas en 60 pacientes de neuroblastoma recién diagnosticado se demostró que, para los pacientes en estadios 1 y 2 del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la TEP fue superior para determinar la extensión de la enfermedad primaria y más sensible para detectar masas residuales. En contraste, para la enfermedad en estadio 4, las imágenes con 123I-MIBG fueron superiores para detectar metástasis en la médula ósea y los huesos.[6]

Métodos de puntaje Curie y SIOPEN

Varios grupos han investigado un método semicuantitativo de puntaje para evaluar la extensión de la enfermedad y el valor pronóstico. Los métodos más comunes de puntaje que se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta son los métodos Curie y de la Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN).

• Método de puntaje Curie: el puntaje Curie es un sistema de puntuación semicuantitativo formulado para predecir la extensión y la gravedad de la enfermedad ávida de MIBG. El uso del sistema de puntaje Curie fue evaluado como un marcador pronóstico de la respuesta y la supervivencia de neuroblastomas de riesgo alto recién diagnosticados, ávidos de MIBG en estadio 4 (N = 280), tratados con el protocolo del Children's Oncology Group (COG) COG-A3973 (NCT00004188). Para pacientes de neuroblastoma sin amplificación de MYCN, un puntaje Curie superior a 2 después de la quimioterapia de inducción identificó un riesgo más alto de un episodio, independiente de otros factores clínicos y biológicos conocidos del neuroblastoma, como edad, estado de MYCN, ploidía, índice de mitosis-cariorrexis y grado histológico.[7] Para pacientes de tumores sin amplificación de MYCN, un puntaje Curie superior a 0 después de la quimioterapia de inducción se relacionó con desenlaces más precarios.

  La importancia pronóstica de los puntajes Curie después de la inducción se validó en una cohorte independiente de pacientes.[8] Se hizo un estudio retrospectivo de las puntuaciones Curie de gammagrafías con 123I-MIBG obtenidas en pacientes de riesgo alto inscritos de manera prospectiva en el ensayo SIOPEN/HR-NBL1 (NCT00030719). Se evaluaron gammagrafías de 10 regiones anatómicas, cada región fue calificada entre 0 y 3 según la extensión de la enfermedad y se generó un puntaje Curie acumulado. En el ensayo SIOPEN/HR-NBL1 se usó un puntaje Curie de 12 como valor límite con utilidad pronóstica óptima en el momento del diagnóstico, y se observó una diferencia significativa en el desenlace según el puntaje Curie (tasa de supervivencia sin complicaciones [SSC] a 5 años, 43,0 % ± 5,7 % [puntaje Curie ≤12] versus 21,4 % ± 3,6 % [puntaje Curie >12], P < 0,0001). El límite óptimo del puntaje Curie después de la quimioterapia de inducción fue de 2 en SIOPEN/HR-NBL1, un puntaje Curie posinducción superior a 2 se relacionó con un desenlace inferior (tasa de SSC a 5 años, 39,2 % ± 4,7 % [puntaje Curie ≤2] versus 16,4 % ± 4,2 % [puntaje Curie >2], P < 0,0001). El puntaje Curie posinducción mantuvo la significación estadística independiente en los modelos de Cox cuando se ajustó según las covariables de edad y número de copias del gen MYCN.[8]

• Método de puntaje SIOPEN: es un sistema de puntaje independiente formulado por SIOPEN para las gammagrafías con MIBG que, en comparación con el sistema de puntaje Curie, divide el cuerpo en 12 segmentos, en lugar de 10, y en cada segmento se asignan 6 grados, en lugar de 4 grados para la absorción de MIBG.[9] Posteriormente el sistema de puntaje SIOPEN se validó en forma independiente con datos de un segundo ensayo clínico grande.[10]

El German Pediatric Oncology Group comparó el valor pronóstico de los métodos de puntajes Curie y SIOPEN en un estudio retrospectivo con 58 pacientes de neuroblastoma en estadio 4, mayores de 1 año de vida. Se observaron resultados muy similares. En el momento del diagnóstico, un puntaje Curie de 2 o inferior, y un puntaje SIOPEN de 4 o inferior (el mejor valor límite) se correlacionaron con tasas de SSC y supervivencia general (SG) significativamente mejores, en comparación con puntajes más altos. Al cabo de 4 ciclos de quimioterapia de inducción, los pacientes con respuesta completa según los puntajes SIOPEN y Curie tuvieron mejores desenlaces que los pacientes con captación residual en las metástasis; sin embargo, la resolución subsiguiente de las metástasis captadoras de MIBG entre el 4 y 6 ciclo de quimioterapia no afectó al pronóstico.[11]

Los ensayos clínicos mencionados no incluyeron evaluaciones de la fase de posinducción de los puntajes Curie o SIOPEN después del trasplante y la inmunoterapia; los valores límite y los desenlaces relacionados con estas evaluaciones quizás difieran de los que se obtienen con los puntajes de preinducción y posinducción.

Tomografía por emisión de positrones

Se utilizan tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa para evaluar la extensión de la enfermedad en pacientes con tumores que no están ávidos de MIBG.[6]

Otras pruebas y procedimientos de estadificación

Otras pruebas y procedimientos que se utilizan para la estadificación del neuroblastoma son las siguientes:

• Aspiración de la médula ósea y biopsia: la médula ósea se evalúa mediante aspiración bilateral en la cresta ilíaca y biopsias con trépano (por punción con aguja gruesa) para excluir el compromiso de la médula ósea. Para que las muestras de la biopsia por punción con aguja gruesa se consideren adecuados deben contener por lo menos 1 cm de médula, sin cartílago. En muchos estudios del COG se exigen dos biopsias por punción con aguja gruesa y dos aspirados. Las muestras de la médula ósea tal vez sean innecesarias para los tumores que, de otra forma, están en estadio 1.[12]
• Evaluación de ganglios linfáticos: cuando se usa la estadificación del INSS para evaluar la extensión de la enfermedad, se hace una evaluación clínica y confirmación patológica del compromiso de los ganglios linfáticos palpables.[1] Se usan una TC, imágenes por resonancia magnética (IRM), o ambos tipos de imágenes para evaluar ganglios linfáticos en regiones que no se pueden identificar fácilmente durante el examen físico. El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) no exige la evaluación de los ganglios linfáticos, si bien la presencia de masas ganglionares incide en los factores de riesgo definidos por imágenes (IDRF) (consultar las listas de factores de riesgo IDRF [IDRF originales e IDRF del COG]).
• Tomografía computada e imágenes por resonancia magnética:
  • se obtienen imágenes tridimensionales del tumor primario y los sitios posibles de drenaje linfático mediante TC o IRM del tórax, el abdomen y la pelvis. En general, las ecografías se consideran subóptimas para mediciones tridimensionales exactas.
  • Los tumores paraespinales a veces se diseminan a través de los agujeros neurales y comprimen la médula espinal. Por lo tanto, la IRM de la columna adyacente a cualquier tumor paraespinal hace parte de la evaluación para la estadificación.
  • Se realizan una TC o IRM de encéfalo y órbita si hay una indicación clínica según el examen médico o la gammagrafía con MlBG.

Se evita la punción lumbar porque las metástasis en el sistema nervioso central (SNC) son infrecuente en el momento del diagnóstico;[13] además, es posible que una punción lumbar aumente la incidencia subsiguiente de metástasis en el SNC.[14]

Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma

International Neuroblastoma Staging System

El Internacional Neuroblastoma Staging System (INSS) combina ciertas características de cada uno de los sistemas de estadificación utilizados previamente, el sistema de Evans y el del Pediatric Oncology Group (POG),[1,15] y se describe en el Cuadro 3. Este sistema representó el primer paso para armonizar la estadificación de la enfermedad y la estratificación del riesgo en el ámbito mundial. El INSS es un sistema de estadificación quirúrgica que se formuló en 1988 y se emplea para evaluar la extensión de la resección y estadificar a los pacientes. Esto introdujo cierta variabilidad en la asignación de estadios en diferentes países debido a las diferencias regionales en la estrategia quirúrgica y, posiblemente, el acceso limitado a cirujanos pediatras experimentados. Como resultado de nuevos avances en la comprensión de las características biológicas y genéticas del neuroblastoma, se estableció un sistema de clasificación de riesgo que incorpora factores biológicos y clínicos, además del estadio del INSS para facilitar la asignación del grupo de riesgo y el tratamiento en los estudios del COG.[1,15,16,17]

Cuadro 3. International Neuroblastoma Staging System

Estadio y grupo pronóstico	Descripción
MlBG = metayodobencilguanidina.
Estadio 1	Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; no hay compromiso microscópico de los ganglios linfáticos ipsilaterales representativos (es decir, es posible que se obtenga un resultado positivo en los ganglios extirpados que estaban unidos al tumor primario).
Estadio 2A	Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; no hay compromiso microscópico de los ganglios linfáticos ipsilaterales representativos no adheridos al tumor.
Estadio 2B	Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta, hay compromiso de los ganglios linfáticos ipsilaterales no adheridos al tumor. Se debe obtener un resultado negativo para compromiso microscópico en los ganglios linfáticos contralaterales agrandados.
Estadio 3	Tumor unilateral irresecable con infiltración que pasa la línea media, con compromiso ganglionar regional o sin este; o tumor unilateral localizado con compromiso ganglionar regional contralateral; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o compromiso ganglionar. La línea media se define como la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrar la columna vertebral o más allá del lado opuesto de la columna.
Estadio 4	Cualquier tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
Estadio 4S	Tumor primario localizado, como se define para los estadios 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (por definición, solo incluye a lactantes menores de 12 meses).[18]El compromiso medular debe ser mínimo (es decir, <10 % de células nucleadas totales malignas identificadas en la muestra de biopsia ósea o por aspiración de médula ósea). Un compromiso más extenso de la médula ósea se considera enfermedad en estadio 4. Si se hace una gammagrafía con MlBG, el resultado debe indicar ausencia de enfermedad en la médula ósea.

El agrupamiento por riesgo para el neuroblastoma del COG que incorpora el INSS se describe en el Cuadro 6 en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma.

En un estudio de la base de datos del INRG, se identificó a 146 pacientes con metástasis a distancia limitada a los ganglios linfáticos (estadio 4N), que tendían a presentar enfermedad con características biológicas favorables y desenlace favorable (SG a 5 años, 85 %), lo que indica la posibilidad de considerar tratamiento menos intensivo.[19]

International Neuroblastoma Risk Group Staging System

El último estudio del COG que usó el INSS fue el estudio ANBL0531 (NCT00499616) de riesgo intermedio, que se cerró en 2014. Los estudios posteriores han utilizado el International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS). El INRGSS es un sistema de estadificación preoperatoria que se formuló específicamente para el sistema de clasificación del INRG (consultar el Cuadro 4). Este sistema de estadificación reemplazó el sistema INSS en los ensayos clínicos activos del COG y la SIOPEN. La extensión de la enfermedad se determina por la presencia o ausencia de IDRF, o un tumor metastásico en el momento del diagnóstico, antes de cualquier tratamiento o cirugía. Los IDRF son factores de riesgo quirúrgico identificados mediante imágenes, que indican riesgo alto o dificultad para hacer la escisión total del tumor en el momento del diagnóstico y también indican aumento del riesgo de complicaciones quirúrgicas.

Cuadro 4. International Neuroblastoma Risk Group Staging System^a

Estadio	Descripción
IDRF = factores de riesgo definidos por imágenes; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
a Adaptación de Monclair et al.[20];[21]
L1	Tumor localizado sin compromiso de estructuras vitales según la definición de la lista de IDRF,a y limitado a un compartimiento específico del cuerpo.
L2	Tumor locorregional con uno o más IDRF.a
M	Metástasis a distancia (excepto estadio MS).
MS	Metástasis limitadas a la piel, el hígado o la médula ósea en niños menores de 18 meses. El tumor primario puede estar en estadios 1, 2 o 3 del INSS.

Conforme se definen en la bibliografía original, los IDRF comprenden los siguientes aspectos:[20,22]

• Extensión tumoral ipsilateral a dos compartimientos corporales: cuello y tórax; tórax y abdomen; o abdomen y pelvis.
• Infiltración de órganos o estructuras adyacentes: pericardio, diafragma, riñón, hígado, bloque duodenopancreático, o mesenterio.
• Encapsulamiento tumoral de vasos sanguíneos mayores: arteria vertebral, yugular interna, vasos subclavios, arteria carótida, aorta, vena cava, vasos torácicos mayores, ramas en la raíz de la arteria mesentérica superior y el tronco celíaco, y vasos ilíacos.
• Compresión de la tráquea o los bronquios principales.
• Encapsulamiento del plexo braquial.
• Infiltración a nivel portohepático o del ligamento hepatoduodenal.
• Infiltración de la unión costovertebral entre T9 y T12.
• Tumor que cruza la escotadura ciática.
• Tumor que invade el pedículo renal.
• Extensión del tumor a la base del cráneo.
• Extensión tumoral intraespinal con invasión de más de un tercio del canal espinal, desaparición del espacio leptomeníngeo o señal anómala de la médula espinal en la IRM.

Los IDRF del COG, en los que se usa un abordaje de localización anatómica, son los siguientes:[21,23]; [22][Nivel de evidencia C1]

• Nuca y unión cervicotorácica: compromiso o encapsulamiento tumoral del plexo braquial, los vasos subclavios o la arteria carótida, la vena yugular interna, la base del cráneo; compresión tumoral de la tráquea.
• Tórax: compromiso o encapsulamiento tumoral de la aorta o sus ramas principales; compresión tumoral de la tráquea o los bronquios principales; tumor en mediastino inferior, infiltración de la unión costovertebral entre T9 y T12.
• Toracoabdominal: compromiso o encapsulamiento tumoral de la aorta o la vena cava.
• Abdomen y pelvis: compromiso o encapsulamiento tumoral del hilio hepático o el ligamento hepatoduodenal, la arteria mesentérica superior en la raíz, el origen del tronco celíaco, o de la arteria mesentérica; invasión tumoral de uno o ambos pedículos renales; encapsulamiento tumoral de la aorta o la vena cava; encapsulamiento o compromiso tumoral de los vasos iliacos; tumor pélvico que compromete o encapsula la escotadura ciática.
• Diseminación intraespinal del tumor: invade más de un tercio del plano transversal o los espacios subaracnoideos perimedulares no son visibles; señal anómala de la médula espinal; tumores en forma de mancuerna con síntomas de compresión de la médula espinal.
• Compromiso o infiltración de órganos o estructuras adyacentes en cualquier localización: pericardio, diafragma, riñón, hígado, bloque duodenopancreático, mesenterio y otros.
• Tumor que compromete dos espacios corporales: cuello y tórax, tórax y abdomen, abdomen y pelvis.
• Sin IDRF, pero con trastornos registrados: efusión pleural multifocal, ascitis.

La evaluación de la resecabilidad quirúrgica debe incluir los IDRF. A medida que sube el número de IDRF, aumenta la morbilidad quirúrgica y disminuye la posibilidad de resección completa.

La quimioterapia neoadyuvante no siempre elimina de manera eficaz los IDRF, conforme se observó en el ensayo retrospectivo European Unresectable Neuroblastoma realizado entre 2001 y 2006 en el que se analizaron datos de 143 pacientes mayores de 1 año con neuroblastoma en estadio 3 del INSS sin amplificación de MYCN. Todos los pacientes tenían factores de riesgo quirúrgico que indicaban la irresecabilidad de los tumores. En una revisión central de un subconjunto se encontraron características histológicas desfavorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification en un 53 % de los pacientes. En el momento del diagnóstico, se identificaron 228 IDRF.[23]; [24][Nivel de evidencia C1]

• Después de 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino y etopósido alternados con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina, solo el 32,2 % de los pacientes presentaron resolución de los IDRF, el 49 % de los pacientes no presentaron cambios en los IDRF y el 18,8 % de los pacientes presentaron IDRF nuevos.
• La resección completa fue posible en el 71,2 % de los pacientes en quienes los IDRF disminuyeron o desaparecieron. Se logró la resección completa o casi completa, en el 84 % de los pacientes (37 de 44) en quienes los IDRF disminuyeron o desaparecieron. Se logró la resección completa o casi completa, en el 70 % de los pacientes (39 de 56) con IDRF estables y en el 52 % de los pacientes (13 de 25) con IDRF nuevos.
• No se observaron diferencias significativas en la SSC o la SG conforme a la respuesta a la quimioterapia de los IDRF y los resultados quirúrgicos. No se estableció una asociación entre el tipo de IDRF antes de la cirugía y la extensión de la resección.
• Cuando el tumor rodeaba la arteria mesentérica superior o el tronco celíaco, se vieron afectadas la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la SG (tal vez por la dificultad para lograr una resección completa en estas áreas).
• La quimioterapia prolongada con más de cinco cursos no ayudó a reducir los IDRF y se relacionó con SSE y SG más bajas.

El INRGSS incorporó este sistema de estadificación en un sistema de grupos de riesgo mediante la aplicación de múltiples parámetros en el momento del diagnóstico.[25] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma).

El INRGSS simplifica los estadios y usa L1, L2, M o MS (para obtener más información, consultar el Cuadro 4 y las listas de los IDRF [IDRF originales e IDRF del COG]). Los tumores localizados se clasifican como enfermedad en estadio L1 o L2, según la presencia de uno o más de los 20 IDRF.[20] Por ejemplo, en el caso de compresión de la médula espinal, se considera que hay un IDRF cuando el compromiso afecta más de un tercio del canal espinal en el plano axial, no se pueden ver los espacios leptomeníngeos o la intensidad de la señal de la médula espinal en la resonancia magnética es anómala. En la colaboración con el INRG también se definieron técnicas para detectar y cuantificar el neuroblastoma en la médula ósea, tanto en el momento del diagnóstico como después del tratamiento. La cuantificación de la enfermedad metastásica en la médula ósea podría dar lugar a evaluaciones más exactas de la respuesta al tratamiento, pero todavía no se ha aplicado en ningún ensayo clínico.[26]

La decisión del INRG Task Force de reemplazar la categoría de enfermedad 4S con la de la nueva definición de MS se tomó a partir de los informes de desenlaces favorables en un número pequeño de lactantes con tumores primarios L2 y patrones metastásicos, incluso aquellos de 12 a 18 meses de vida. [18,20] En un estudio posterior de los datos originales del INRG se encontró que algunas características biológicas predijeron desenlaces precarios de pacientes con enfermedad en estadio MS (edad entre 12 y 18 meses), y que solo los lactantes con características biológicas favorables presentaban desenlaces a largo plazo similares a los de aquellos con el diagnóstico 4S tradicional.[18]

Al combinar el INRGSS, los IDRF preoperatorios y los factores biológicos, se asigna a cada paciente a un estadio de riesgo que predice el desenlace y determina el enfoque adecuado de tratamiento. La validez del INRGSS se analizó en los siguientes estudios retrospectivos de neuroblastoma localizado sin amplificación de MYCN y con estadio del INRGSS definido antes:

• En el primer estudio se analizaron datos de un ensayo de la SIOPEN y se encontraron tumores L2 en pacientes en estadio 1 (21 %), estadio 2 (45 %) y estadio 3 (94 %) del INSS. El INRGSS tuvo un valor predictivo para los resultados, el estadio L1 tuvo una SSC a 5 años del 90 % y una SG del 96 %, mientras que el estadio L tuvo una SSC del 79 % y una SG del 89 %.[20]
• En el segundo estudio se usaron datos del ensayo multicéntrico europeo LNESG1, sobre cirugía inicial seguida por observación, que se realizó entre 1995 y 1999; 291 niños tuvieron tumores L1 y todos fueron sometidos a cirugía inicial. De los pacientes L2, 118 fueron sometidos a cirugía inicial y 125 no fueron intervenidos quirúrgicamente (106 niños del segundo grupo recibieron quimioterapia neoadyuvante).[27]
  • Las tasas de SSC y SG a 5 años fueron del 92 % y el 98 % para el grupo L1, del 86 % y el 95 % para el grupo L2 con cirugía inicial; y del 73 % y el 83 % para el grupo L2 sin cirugía inicial.
  • Cabe destacar que muchos niños con tumores L2 que se sometieron a cirugía inicial tuvieron un desenlace significativamente superior al de los niños sometidos a biopsia sola como procedimiento quirúrgico inicial (tasa de SG a 5 años de 93 vs. 83 %). Es posible que los tumores L2 que se resecaron de manera primaria se seleccionaran debido a una resecabilidad de menor riesgo. Sin embargo, estos niños también tuvieron una tasa de complicaciones quirúrgicas del 17 % (vs. 5 % para las resecciones del grupo L1).
  • Entre los pacientes sometidos a cirugía inicial, aquellos que presentaron complicaciones quirúrgicas tuvieron una SG más baja (92 % vs. 97 %, P = 0,05), pero este efecto en el desenlace fue estadísticamente significativo solo en pacientes con tumores L1.
  • Para los pacientes del grupo L2, las complicaciones quirúrgicas no guardaron relación estadística con los IDRF.[27]

En la mayoría de los protocolos internacionales se está empezando a registrar los IDRF que se usan para la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento.[28,29] El COG ha estado recopilando y evaluando los datos del INRGSS desde 2006. En un ensayo del COG que se inició en 2014, se usa el INRGSS y la opinión del cirujano para determinar el tratamiento para subconjuntos de pacientes que no tienen un riesgo alto, incluso los que presentan enfermedad en estadios L1, L2 y MS (ANBL1232 [NCT02176967]). Cabe señalar que el INSS acepta que los pacientes de hasta 12 meses se clasifiquen en estadio 4S, mientras que el INRGSS acepta que los pacientes de hasta 18 meses se clasifiquen en el estadio MS. Un tumor primario en estadio 4S del INSS es equivalente a un estadio 1 o 2 del INSS, mientras que un tumor primario en MS se puede asignar a un estadio 3 del INSS. En agosto de 2018, se inició un estudio del COG para subconjuntos de pacientes de riesgo alto (ANBL1531 [NCT03126916]). Los pacientes aptos para participar incluyen los que presentan enfermedad en estadio M y tienen más de 547 días de vida, los pacientes en estadio M con menos de 547 días de vida y amplificación de MYCN; y los pacientes de cualquier edad con enfermedad en estadio L2 o MS y amplificación de MYCN. Se prevé que el uso de una nomenclatura estandarizada contribuirá de modo importante a una estadificación más uniforme y, en consecuencia, facilitará las comparaciones entre ensayos clínicos realizados en diferentes partes del mundo.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma

La mayoría de los niños con neuroblastoma en América del Norte se han tratado de acuerdo con la asignación al grupo de riesgo del Children's Oncology Group (COG), aunque no participen en un estudio del COG. Por el contrario, en los estudios más recientes en curso del COG, se usa el agrupamiento por riesgo del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para asignar el tratamiento. Debido a que algunos médicos todavía usan el sistema más antiguo para planificar el tratamiento, los tratamientos descritos en este sumario se basan tanto en la agrupación por riesgo del INRG que parte del International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) como en el sistema de estadificación del riesgo del COG de 2007 que emplea el International Neuroblastoma Staging System (INSS), conforme se describe en el estudio biológico del COG ANBL00B1 (NCT00904241). El COG está revisando el esquema de estadificación de riesgo del COG y la siguiente versión se basará en el INRGSS.

En el antiguo sistema de determinación del riesgo del COG, cada niño se asignaba a un grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto (para obtener más información, consultar los Cuadros 7, 10 y 13) a partir de los siguientes factores:[1,2,3,4,5,6]

• Estadio del INSS.
• Edad.
• International Neuroblastoma Pathologic Classification (INPC).
• Ploidía.
• Amplificación del oncogén MYCN en el tejido tumoral.[1,2,3,4,5,6]

Otros factores biológicos que influyeron la selección del tratamiento en estudios del COG previos fueron la pérdida desequilibrada de heterocigosidad en 11q y la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p.[7,8] Sin embargo, en 2012, el COG Neuroblastoma Committee definió las características genómicas favorables con el propósito de asignar el riesgo, como las células de neuroblastoma hiperdiploides sin anomalías segmentarias en el número de copias, que incluye la ausencia de pérdida del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, y la ausencia de ganancia en el número de copias en 1q, 2p o 17q. Esto no se corresponde con el INRGSS, que solo incluye las anomalías en 11q; sin embargo, los criterios podrían modificarse en versiones futuras.

Por lo general, el tratamiento se basa en la clasificación del tumor en riesgo bajo, intermedio o alto, conforme consta a continuación:

• Riesgo bajo. Para los pacientes con tumores de riesgo bajo, la estrategia es la observación o la resección, y quimioterapia solo para los pacientes sintomáticos con características biológicas de riesgo bajo. La supervivencia general (SG) a 5 años fue del 97 % en un estudio grande del COG.[9] En el estudio del COG en curso se está analizando la reducción del tratamiento en un subconjunto limitado de pacientes con tumores de riesgo bajo.
• Riesgo intermedio. Para pacientes con tumores de riesgo intermedio, con frecuencia se administra quimioterapia antes de la resección definitiva, y el número de ciclos de quimioterapia depende de los factores de riesgo clínicos y biológicos del tumor, así como de la respuesta al tratamiento. En estudios recientes, se observó a determinados pacientes sin someterlos a quimioterapia ni intentar una resección. En un estudio grande del COG, la tasa de SG a 3 años para pacientes con riesgo intermedio fue cercana al 96 %.[10] En el estudio ANBL0531 (NCT00499616) del COG, la duración y la intensidad de la quimioterapia se disminuyó en varios subgrupos de niños de riesgo intermedio para reducir aún más los efectos secundarios; no se observó un empeoramiento de los desenlaces.[11]
• Riesgo alto. Para los pacientes de riesgo alto, el tratamiento se intensifica con quimioterapia, cirugía, radioterapia, terapia mielosupresora y trasplante de células madre (TCM), isotretinoína e inmunoterapia, lo que produce tasas de supervivencia cercanas al 50 %. En un estudio aleatorizado de fase III del COG (ANBL0532 [NCT00567567]) se observó una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia con ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM, en comparación con un ciclo único de terapia mielosupresora y TCM. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años en los pacientes que recibieron trasplantes en tándem fue superior (P = 0,006) a la tasa de SSC en los pacientes que recibieron trasplantes únicos; sin embargo, hubo un posible sesgo de selección como resultado de una gran proporción de pacientes que no se aleatorizaron.[12][Nivel de evidencia A1] (Para obtener más información, consultar la subsección Fase de consolidación en la sección en este sumario sobre Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

En el Cuadro 5 se describen las opciones de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo bajo, riesgo intermedio, riesgo alto, en estadio 4S y recidivante según el grupo de riesgo del INSS.

Cuadro 5. Opciones de tratamiento del neuroblastoma

Asignación al grupo de riesgo del COG		Opciones de tratamiento
131I-MlBG = yodo I 131-metayodobencilguanidina; COG = Children's Oncology Group; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; TCM = trasplante de células madre.
Neuroblastoma de riesgo bajo		Cirugía seguida de observación.
		Quimioterapia con cirugía o sin esta(para enfermedad sintomática o enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía).
		Observación sin biopsia(para neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños).
		Radioterapia(solo para tratamiento de urgencia).
Neuroblastoma de riesgo intermedio		Quimioterapia con cirugía o sin esta.
		Cirugía y observación(para lactantes).
		Radioterapia(si fuera necesaria).
Neuroblastoma de riesgo alto		Un régimen quimioterapéutico, cirugía, ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM, radioterapia y dinutuximab con interleucina 2, GM-CSF e isotretinoína.
Neuroblastoma en estadio 4S/MS		Observación con cuidados médicos de apoyo(para pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
		Quimioterapia(para pacientes sintomáticos, lactantes de muy corta edad o con características biológicas desfavorables).
		Radioterapia(poco frecuente para los pacientes con síntomas relacionados con una hepatomegalia por enfermedad metastásica).
Neuroblastoma recidivante	Recidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo	Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
		Quimioterapia y posible cirugía posterior.
	Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo	Observación(si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en un lactante).
		Quimioterapia.
		Cirugía seguida de quimioterapia.
		Tratamiento de riesgo alto.
	Recidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio	Cirugía(resección completa).
		Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.
		Radioterapia(solo para los pacientes con progresión de la enfermedad después de la quimioterapia y la revisión quirúrgica).
	Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio	Tratamiento de riesgo alto.
	Recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto	Quimioterapia en combinación con inmunoterapia.
		131I-MIBG solo, en combinación con otro tratamiento, o seguido de rescate de células madre.
		Inhibidores de ALK.
		Quimioterapia.
	Recidiva en el sistema nervioso central	Cirugía y radioterapia.
		Abordajes terapéuticos nuevos.

Agrupamiento por riesgo para el neuroblastoma del Children's Oncology Group

En este sumario, las secciones de tratamiento se organizan de acuerdo con el plan de tratamiento a partir del grupo de riesgo del COG, en el que todos los pacientes se asignan a un grupo de riesgo: riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto. El plan de tratamiento a partir del grupo riesgo del COG se usa en el estudio del COG ANBL1232 (NCT02176967) que está en curso, mientras que en el estudio ANBL1531 (NCT03126916) de neuroblastoma de riesgo alto se usa el agrupamiento por riesgo del INRG. Este esquema de riesgo se basó en los siguientes factores:

• Edad del paciente en el momento del diagnóstico.
• Ciertas características biológicas del tumor, que incluyen el estado de MYCN y las anomalías segmentarias genómicas, la clasificación histológica del INPC y el índice de ADN tumoral.
• El estadio del tumor se define de acuerdo con el INSS.

En el Cuadro 7 (en la sección sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo), el Cuadro 10 (en la sección sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio) y el Cuadro 13 (en la sección sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto) se describen los criterios de asignación del grupo de riesgo utilizados para determinar el tratamiento en el ensayo de riesgo bajo COG-P9641, en los ensayos de riesgo intermedio COG-A3961 y ANBL0531 (NCT00499616), y en los ensayos de riesgo alto COG-A3973 y ANBL0532 (NCT00567567).

La evaluación del riesgo para el neuroblastoma en estadio bajo con amplificación de MYCN es objeto de polémica por su escasa frecuencia. En un estudio con 87 pacientes de neuroblastoma en estadio 1 y estadio 2 del INSS, tomados de varios grupos de ensayos clínicos, se mostró que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto en el desenlace. La tasa de SSC fue del 53 % y la tasa de SG fue del 72 %. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores eran hiperdiploides en vez de diploides (SSC, 82 ± 20 % vs. 37 ± 21 %; SG, 94 ± 11 % vs. 54 ± 15 %).[13] En un estudio europeo, la SSC general y la SG de lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación de MYCN fueron de solo del 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[14] El COG considera que los lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S, y con amplificación de MYCN tienen riesgo alto.[4]

Agrupamiento del International Neuroblastoma Risk Group

En el esquema de clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), se asigna a los pacientes de neuroblastoma a 1 de 16 grupos de riesgo pretratamiento a partir del estadio del INRG, la edad, la categoría histológica, el grado de diferenciación tumoral, la amplificación de MYCN, la anomalía en 11q (la única anomalía cromosómica segmentaria estudiada) y la ploidía. Se definieron cuatro niveles de riesgo de acuerdo con los desenlaces de 8800 pacientes de los que se obtuvieron datos de alta calidad a medida que ingresaron en ensayos clínicos (consultar el Cuadro 6). En el agrupamiento general por riesgo, las características histológicas son determinantes importantes del riesgo para todos los tumores en estadios L1 y L2; el grado de diferenciación separa a los neuroblastomas de los ganglioneuroblastomas nodulares en pacientes mayores de 18 meses. Las metas del INRG son establecer datos compartidos sobre los pacientes en ensayos clínicos y definir grupos de riesgo para ensayos futuros.[15]

Cuadro 6. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group^a

Estadio del INRG		Categoría histológica	Grado de diferenciación tumoral	MYCN	Anomalía en 11q	Ploidía	Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; NA = no amplificado.
a Reproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[16]
L1/L2		GN en maduración, GNB entremezclado					A (muy bajo)
L1		Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado		NA			B (muy bajo)
				Amplificado			K (alto)
L2
	Edad <18 meses	Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado		NA	No		D (bajo)
					Sí		G (intermedio)
	Edad ≥18 meses	GNB, neuroblastoma nodular	En diferenciación	NA	No		E (bajo)
					Sí		H (intermedio)
			Pobremente diferenciado o indiferenciado	NA			H (intermedio)
				Amplificado			N (alto)
M
	Edad <18 meses			NA		Hiperdiploidía	F (bajo)
	Edad <12 meses			NA		Diploidía	I (intermedio)
	Edad 12 a <18 meses			NA		Diploidía	J (intermedio)
	Edad <18 meses			Amplificado			O (alto)
	Edad ≥18 meses						P (alto)
MS
	Edad <18 meses			NA	No		C (muy bajo)
					Sí		Q (alto)
				Amplificado			R (alto)

El uso del sistema actual de agrupamiento por riesgo del COG, el esquema de agrupamiento por riesgo del INRG y el tratamiento de ciertos subconjuntos pequeños de pacientes son polémicos.[17,18,19] Se prevé que las definiciones de grupos de riesgo de subconjuntos de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto y los tratamientos recomendados evolucionarán con la identificación de biomarcadores nuevos y el análisis de otros datos de resultados. Por ejemplo, en 2005, se modificó la asignación al grupo de riesgo para un neuroblastoma en estadio 4 del INSS en pacientes de 12 a 18 meses cuyos tumores tenían una copia única de MYCN y todas las características biológicas favorables; si bien estos pacientes antes se clasificaban como de riesgo alto, los datos de los estudios del Pediatric Oncology Group y del Children's Cancer Group indicaron que este subgrupo de pacientes se podía tratar con éxito si se consideraba como de riesgo intermedio.[20,21,22] Se espera que las nuevas versiones de esta clasificación del INRG contengan más criterios sobre características genómicas de los tumores para ayudar a asignar el riesgo.[16]

International Neuroblastoma Response Criteria revisados

En los ensayos clínicos del COG; antes de interrumpir el tratamiento luego del número inicial de ciclos planificados, se deben cumplir ciertos criterios de respuesta según el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento.[23,24,25] Para determinar los International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) revisados se usan imágenes tridimensionales (3 D) combinadas con las siguientes pruebas:

• Gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG). Gammagrafía con MIBG para al tumor primario, y las metástasis en los huesos, los ganglios linfáticos o los tejidos blandos.
• Tomografía por emisión de positrones (TEP). Se utilizan TEP en lugar de MIBG en el 10 % de los pacientes con tumores sin avidez de MIBG.

Las gammagrafías óseas con tecnecio Tc 99m (99mTc) ya no se usan porque no se observó utilidad para la estadificación en un estudio retrospectivo de 132 pacientes que se hicieron gammagrafías con MIBG y 99mTc.[26]

La respuesta general en los INRC revisados integra la respuesta tumoral del tumor primario y de las metástasis en la médula ósea, los tejidos blandos y los huesos. Los sitios de compromiso de tejido blando primarios y metastásicos se evalúan según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) y las gammagrafías con yodo I 123 (123I)-MIBG o la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) si el tumor no es ávido de MIBG. La médula ósea se evalúa mediante pruebas histológicas, pruebas inmunohistoquímicas y citológicas o pruebas inmunocitológicas con la ayuda de herramientas de inmunorreconocimiento. La médula ósea con compromiso tumoral menor al 5 % se clasifica como enfermedad mínima. Las concentraciones urinarias de catecolaminas no se incluyen en la evaluación de la respuesta.[25]

Los criterios de respuesta generales del INRC se definen de la siguiente manera:[23,24]

• Respuesta completa: no hay indicios de enfermedad, incluye la desaparición de la captación de MIBG (o del resultado positivo de la TEP para la enfermedad sin avidez de MIBG) en cualquier sitio de tejido blando o hueso y el compromiso residual mide menos de 10 mm en una imagen tridimensional del tumor primario; los ganglios linfáticos diana miden menos de 10 mm en su dimensión corta y no hay indicios histológicos de tumor en 2 biopsias de médula ósea y 2 aspiraciones de médula ósea.
• Respuesta parcial: disminución del 30 % o más del diámetro mayor del sitio primario y ausencia de lesiones nuevas y estabilidad o mejora de la captación de MIBG (o TEP con 18F-FDG) y una reducción de por lo menos un 50 % en el puntaje óseo absoluto de MIBG o una reducción de un 50 % o mayor en el número de lesiones óseas ávidas en la TEP con 18F-FDG.
• Respuesta menor: respuesta parcial o respuesta completa de por lo menos un componente de la enfermedad, pero hay por lo menos un componente de enfermedad estable y no hay componentes de enfermedad progresiva.
• Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva; un aumento de un 20 % en el diámetro mayor de cualquier lesión medible y aumento de por lo menos 5 mm en el diámetro mayor; la médula ósea que no tenía compromiso inicial, ahora muestra compromiso tumoral; cualquier lesión nueva en el tejido blando que es ávida de MIBG (o TEP con 18F-FDG) o que se confirma su compromiso mediante biopsia; un nuevo sitio óseo ávido; o aumento de un 1,25 % o más del puntaje relativo de la MIBG.
• Enfermedad estable: reducción insuficiente para definir una respuesta parcial o aumento insuficiente para definir una enfermedad progresiva, y es posible encontrar infiltración tumoral mayor a un 5 % como se define en la enfermedad mínima.

Se debe interpretar con cuidado la evolución de la enfermedad metastásica en un lactante clasificado al inicio con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de las metástasis en dicho paciente es congruente con un patrón de enfermedad 4S (compromiso de piel, hígado, o de menos del 10 % de médula ósea), estos pacientes no se incluyen en la categoría de enfermedad progresiva o metastásica, que sería un criterio típico para excluirlos del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes se tratan como los pacientes en estadio 4S.

Hay polémica en torno a la necesidad de usar una medición tridimensional del tumor primario para definir la respuesta o si esto es igual a medir la dimensión más larga, como se hace para determinar la respuesta tumoral según RECIST.[27] Esta última estrategia se adoptó para su uso en los INRC.

Cirugía

En pacientes sin enfermedad metastásica, el estándar de atención es someterlos a una cirugía inicial, sobre la base del estadio y el grupo de riesgo con el fin de completar los siguientes objetivos:

• Obtener tejido para el diagnóstico. La resección inicial no se debe intentar para la enfermedad L2. En este caso se recomienda una biopsia incisional o una biopsia por punción con aguja gruesa. Los tumores de glándula suprarrenal unilaterales, la enfermedad torácica L1 o la enfermedad en el cuello L1 se deben resecar al inicio (a juicio del cirujano).[28][Nivel de evidencia C1] (Para obtener más información sobre los factores de riesgo definidos por imágenes consultar la sección de este sumario International Neuroblastoma Risk Group Staging System).
• Resecar el tumor primario tanto como sea viable e inocuo. Esto es más pertinente para la enfermedad de riesgo bajo (excepto para los lactantes con diagnóstico prenatal) y la enfermedad de riesgo intermedio.
• Determinar con exactitud el estadio de la enfermedad mediante muestreo de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor. Esto es más pertinente para los pacientes que no son de riesgo alto que se someten a resección en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar solo no se usa para diferenciar entre enfermedad L1 y L2.

El COG notificó que una conducta expectante de observación en lactantes menores de 6 meses con masas suprarrenales pequeñas (L1) produjo SSC y SG excelentes al mismo tiempo que evitó una intervención quirúrgica en una gran mayoría de los pacientes.[29] De acuerdo con las pautas quirúrgicas descritas en el ensayo clínico sobre neuroblastoma de riesgo intermedio (ANBL0531 [NCT00499616]), por lo general no se extirpa el tumor primario en pacientes con neuroblastoma 4S.

En los pacientes con tumores L1 (ausencia de factores de riesgo quirúrgicos definidos por imágenes), los tumores son resecables y es menos probable que la resección produzca complicaciones quirúrgicas. Los tumores L2, que tienen por lo menos un factor de riesgo quirúrgico definido por imagen, se tratan con quimioterapia cuando la resección se considera demasiado riesgosa, y luego se hace la cirugía si hay respuesta tumoral. En estudios alemanes recientes de grupos seleccionados de pacientes, se realizó una biopsia tisular y se observó a los lactantes con tumores L1 y L2 sin amplificación de MYCN, evitando una cirugía adicional y quimioterapia en la mayoría de los pacientes.[30]

Continúa siendo polémico el hecho de si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total de la masa del tumor primario después de la quimioterapia para pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses.[31,32,33,34,35,36] En un metanálisis con pacientes de todas las edades que tenían neuroblastoma en estadio 3 versus estadio 4, se encontró un beneficio de la resección macroscópica total (>90 %) en comparación con la resección parcial únicamente para el neuroblastoma en estadio 3, pero no para el estadio 4.[37] Además, en un estudio pequeño se indicó que después de la quimioterapia neoadyuvante, el número restante de factores de riesgo definidos por imágenes afectó la integridad de la resección.[38] Cuando el procedimiento lo llevó a cabo un cirujano con experiencia, una resección de un 90 % o más del tumor primario en neuroblastoma en estadio 4 generó una tasa de control local más alta, pero no cambió de forma estadísticamente significativa la SG.[39]

Radioterapia

En el modelo de tratamiento vigente, la radioterapia en pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio se reservó para masas tumorales sintomáticas que ponían en peligro la vida o algún órgano, que no respondieron de manera suficientemente rápida a la quimioterapia. Las situaciones comunes en las que se usa radioterapia para estos pacientes son las siguientes:

• Lactantes de 60 días de vida o menos en estadio 4S y compromiso respiratorio grave por metástasis hepáticas que no respondieron a la quimioterapia.[40]
• Para los lactantes con compresión de la médula espinal, el tratamiento por lo general se hace con quimioterapia o intervención neuroquirúrgica, esto debido al grado de respuesta del neuroblastoma a la quimioterapia y los posibles efectos tardíos de la radioterapia en niños muy pequeños.[41]

La radioterapia se volvió parte del estándar de atención para los pacientes con enfermedad de riesgo alto y a menudo se administra después de dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre. El fundamento para este abordaje inicial viene de un informe de una sola institución en el que se demostró una recaída en el sitio primario de solo el 10 % cuando se administran 21 Gy de radioterapia.[42] En ensayos posteriores de grupos cooperativos se incorporó la irradiación dirigida al lecho tumoral primario después del trasplante, aunque todavía no se conoce la dosis óptima.

Tratamiento de la compresión de la médula espinal

La compresión de la médula espinal se considera una urgencia médica. Los pacientes se someten a tratamiento inmediato porque aumenta la probabilidad de recuperación neurológica cuando los síntomas están presentes por un período relativamente corto antes del diagnóstico y el tratamiento. La recuperación también depende de la gravedad de los defectos neurológicos (debilidad o parálisis). El resultado neurológico es similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque la radioterapia se utiliza con menos frecuencia que en el pasado.

En los ensayos clínicos del COG sobre neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio, se recomendó la quimioterapia inmediata para la compresión medular en pacientes de riesgo bajo o intermedio.[41,43,44] En un estudio único en este entorno realizado para analizar el efecto de los glucocorticoides en el desenlace neurológico, se indicó que este tratamiento se vinculó con una mejora de los síntomas tempranos. Sin embargo, los glucocorticoides no evitaron el deterioro residual tardío.[44]

Es posible que una intervención neuroquirúrgica sea beneficiosa para los niños con compresión medular grave que no mejora de inmediato o cuyos síntomas empeoran. En algunas ocasiones, la laminectomía produce cifoescoliosis posterior y no elimina la necesidad de quimioterapia.[41,43,44] Se pensó que la laminotomía osteoplástica, procedimiento sin extirpación ósea, produciría menos deformación de la columna vertebral. La laminotomía osteoplástica a veces se relaciona con una incidencia más baja de deformidad espinal progresiva que exige fusión, pero no se ha comprobado que la laminoplastia mejore el déficit neurológico funcional.[45]

La carga de problemas de salud a largo plazo en los supervivientes de neuroblastoma con diseminación intraespinal es alta. En una revisión sistemática de 28 estudios de tratamiento y resultado de pacientes con diseminación intraespinal, la gravedad de los síntomas en el momento del diagnóstico y las modalidades de tratamiento se asociaron más con la presencia de problemas de salud a largo plazo. En particular, la gravedad del déficit motor neurológico tuvo mayor probabilidad de predecir el desenlace neurológico.[46] La gravedad del déficit motor en el momento del diagnóstico se relaciona con deformidad espinal y disfunción del esfínter al final del seguimiento, mientras que la disfunción del esfínter en el momento del diagnóstico se relacionó con problemas de esfínter a largo plazo.[47] Esto respalda el inicio del tratamiento antes del deterioro de los síntomas hasta la pérdida completa de la función neurológica.

En una serie de 34 lactantes con compresión medular epidural sintomática, ni la cirugía ni la quimioterapia produjeron resultados satisfactorios una vez que se estableció la paraplejia. La frecuencia de los déficits motores de grado 3 y de la disfunción intestinal aumentó con un intervalo más prolongado de duración de los síntomas. La mayoría de los lactantes con compresión medular epidural sintomática presentaron secuelas, que fueron graves en alrededor de la mitad de los casos.[48]

Vigilancia durante y después del tratamiento

Los estudios de vigilancia durante y después del tratamiento permiten identificar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo importante de pacientes. En un plan de vigilancia general, que incluya pruebas urinarias de ácido vanililmandélico y ácido homovanílico, una de las pruebas con imágenes más confiables para identificar la progresión de la enfermedad o su recidiva es la gammagrafía con 123I-MIBG.[49,50]

El uso de imágenes de corte transversal con tomografía computarizada es controversial por la cantidad de radiación que emite y la baja proporción de recidivas que se detectan con esta modalidad.[51]

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23. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993.
24. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988.
25. Park JR, Bagatell R, Cohn SL, et al.: Revisions to the International Neuroblastoma Response Criteria: A Consensus Statement From the National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting. J Clin Oncol 35 (22): 2580-2587, 2017.
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27. Bagatell R, McHugh K, Naranjo A, et al.: Assessment of Primary Site Response in Children With High-Risk Neuroblastoma: An International Multicenter Study. J Clin Oncol 34 (7): 740-6, 2016.
28. Newman EA, Nuchtern JG: Recent biologic and genetic advances in neuroblastoma: Implications for diagnostic, risk stratification, and treatment strategies. Semin Pediatr Surg 25 (5): 257-264, 2016.
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34. Simon T, Häberle B, Hero B, et al.: Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis. J Clin Oncol 31 (6): 752-8, 2013.
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40. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996.
41. Katzenstein HM, Kent PM, London WB, et al.: Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 19 (4): 1047-55, 2001.
42. Kushner BH, Wolden S, LaQuaglia MP, et al.: Hyperfractionated low-dose radiotherapy for high-risk neuroblastoma after intensive chemotherapy and surgery. J Clin Oncol 19 (11): 2821-8, 2001.
43. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al.: Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 19 (1): 183-90, 2001.
44. Simon T, Niemann CA, Hero B, et al.: Short- and long-term outcome of patients with symptoms of spinal cord compression by neuroblastoma. Dev Med Child Neurol 54 (4): 347-52, 2012.
45. McGirt MJ, Chaichana KL, Atiba A, et al.: Incidence of spinal deformity after resection of intramedullary spinal cord tumors in children who underwent laminectomy compared with laminoplasty. J Neurosurg Pediatr 1 (1): 57-62, 2008.
46. Kraal K, Blom T, van Noesel M, et al.: Treatment and outcome of neuroblastoma with intraspinal extension: A systematic review. Pediatr Blood Cancer 64 (8): , 2017.
47. Angelini P, Plantaz D, De Bernardi B, et al.: Late sequelae of symptomatic epidural compression in children with localized neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 473-80, 2011.
48. De Bernardi B, Quaglietta L, Haupt R, et al.: Neuroblastoma with symptomatic epidural compression in the infant: the AIEOP experience. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1369-75, 2014.
49. Papathanasiou ND, Gaze MN, Sullivan K, et al.: 18F-FDG PET/CT and 123I-metaiodobenzylguanidine imaging in high-risk neuroblastoma: diagnostic comparison and survival analysis. J Nucl Med 52 (4): 519-25, 2011.
50. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Sensitivity of surveillance studies for detecting asymptomatic and unsuspected relapse of high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1041-6, 2009.
51. Owens C, Li BK, Thomas KE, et al.: Surveillance imaging and radiation exposure in the detection of relapsed neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 63 (10): 1786-93, 2016.

Consideraciones especiales para el tratamiento de los niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médico de atención primaria.
• Patólogos pediatras.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos pediatras.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de vida infantil.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. En otros tipos de ensayos clínicos, se exploran o definen tratamientos novedosos cuando no se cuenta con un tratamiento estándar para un diagnóstico de cáncer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed June 7, 2022.

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

El neuroblastoma de riesgo bajo representa casi la mitad de todos los pacientes con diagnóstico reciente. El éxito de los ensayos clínicos anteriores del Children's Oncology Group (COG) contribuyó a la reducción continua del tratamiento en algunos pacientes de neuroblastoma.

Los criterios de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo del COG utilizados antes se describen en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Esquema de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo del Children's Oncology Group utilizado en los estudios de este grupo^a

Estadio del INSS	Edad	Estado deMYCN	Tipo histológico del INPC	Ploidía del ADNb	Otras
DI= índice de ADN; INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NA = no amplificado.
a En los ensayosCOG-P9641 (NCT00003119)(riesgo bajo) yCOG-A3961 (NCT00003093)(riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para los pacientes de neuroblastoma en términos de la asignación a un grupo de riesgo y las estrategias de tratamiento.
b Ploidía del ADN: DI >1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI <1) se tratará como un tumor con DI >1 (DI <1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
c Los pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión de la médula espinal, déficits neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con 4 ciclos de quimioterapia.
d La resección de los tumores 2A/2B debe ser >50 % para que se clasifiquen como de riesgo bajo. Los tumores con resección de <50 % se clasifican como de riesgo intermedio.
e Los lactantes en estadio 4S del INSS, con características histológicas favorables y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responde a la terapia de reemplazo.
1	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera
2A/2Bc, d	Cualquiera	NA	Cualquiera	Cualquiera	Resección ≥50 %, asintomático
4Se	<365 días	NA	Favorable	DI >1	Asintomático

En el Cuadro 8 se describe el esquema de clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para el neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajo que se usa en los estudios actuales del COG, entre ellos el estudio ANBL1232 (NCT02176967) para pacientes de riesgo bajo y de riesgo intermedio.

Cuadro 8. Esquema de clasificación pretratamiento para el neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajo del International Neuroblastoma Risk Group^a

Estadio del INRG		Categoría histológica	Grado de diferenciación tumoral	MYCN	Anomalía en 11q	Ploidía	Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; NA = no amplificado.
a Reproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1]
L1/L2		GN en maduración, GNB entremezclado					A (muy bajo)
L1		Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado		NA			B (muy bajo)
L2
	Edad <18 meses	Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado		NA	No		D (bajo)
	Edad ≥18 meses	GNB, neuroblastoma nodular	En diferenciación	NA	No		E (bajo)
M
	Edad <18 meses			NA		Hiperdiploidía	F (bajo)
MS
	Edad <18 meses			NA	No		C (muy bajo)

(Para obtener más información acerca del tratamiento de los pacientes con neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Un cirujano con experiencia debe resecar el tumor de los pacientes con enfermedad localizada que parece resecable (ausencia de factores de riesgo definidos por imágenes [L1] o según la pericia del cirujano). Si se confirma que las características biológicas son favorables después de la cirugía, la enfermedad residual no se considera un factor de riesgo de recaída y no se indica quimioterapia. En varios estudios se observó que los pacientes con características biológicas favorables y enfermedad residual tienen desenlaces excelentes con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior al 90 % y una supervivencia general (SG) que oscila entre el 99 % y el 100 %.[2,3] Algunos pacientes con sospecha de neuroblastoma se observan sin biopsia; esta estrategia está en evaluación en el ensayo ANBL1232 (NCT02176967).[4,5]

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo son las siguientes:

1. Cirugía seguida de observación.
2. Quimioterapia con cirugía o sin esta (para enfermedad sintomática o enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía).
3. Observación sin biopsia (para neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños). La experiencia del COG con la observación de un aparente neuroblastoma sin hacer una biopsia diagnóstica es limitada y está en investigación.
4. Radioterapia (solo como tratamiento de urgencia).

Cirugía seguida de observación

El tratamiento de pacientes en la categoría de riesgo bajo (consultar el Cuadro 7) puede hacerse con cirugía sola.

Datos probatorios (cirugía seguida de observación):

1. En los resultados del estudio COG-P9641 se observó que la cirugía sola, incluso sin una resección completa, cura a casi todos los pacientes con neuroblastoma en estadio 1 y a la gran mayoría de pacientes con enfermedad en estadios 2A y 2B del Neuroblastoma Staging System (INSS) que son asintomáticos y tienen características biológicas favorables.[3]
2. En un ensayo clínico no aleatorizado en Japón se observaron resultados similares.[6]

Quimioterapia con cirugía o sin esta

La quimioterapia con cirugía o sin esta se usa para tratar los siguientes tipos de enfermedad:

• Enfermedad sintomática. La quimioterapia también se reserva para los pacientes de riesgo bajo (por ejemplo, estadio 1 o L1 del INSS) que son sintomáticos (por ejemplo, compresión de la médula espinal). La quimioterapia comprende carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada fármaco quimioterapéutico se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo.[3] Los pacientes sintomáticos con enfermedad en estadio 2A/2B o 4S se clasifican como de riesgo intermedio y reciben quimioterapia.
• Enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. El ensayo COG-P9641 fue uno de los primeros estudios del COG en los que se probó la estratificación del riesgo a partir de factores derivados de un consenso. En este ensayo no aleatorizado de fase III, se sometió a 915 a una operación inicial con el fin de obtener tejido para estudios diagnósticos y biológicos, y lograr la máxima resección inocua del tumor primario. Se reservó la quimioterapia para pacientes con enfermedad sintomática o en riesgo de tenerla, con una resección de menos del 50 % del tumor en el momento del diagnóstico o con enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía sola.[3]
   • Estadio 1: los pacientes con enfermedad en estadio 1 lograron una SSC a 5 años del 93 % y una SG a 5 años del 99 %.
   • Estadios 2A y 2B: los pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B (n = 306), que se sometieron a observación después de la operación inicial, tuvieron una SSC a 5 años del 87 % y una tasa de SG a 5 años del 96 %. La SSC fue significativamente mejor para los pacientes de neuroblastoma en estadio 2A que para los pacientes en estadio 2B (92 vs. 85 %; P = 0,0321), pero la SG no difirió de modo significativo (98 vs. 96 %; P = 0,2867). Se cumplió con el objetivo principal del estudio (lograr una SG a 3 años del 95 % para los pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B).

     Los pacientes de enfermedad en estadio 2B tuvieron SSC y SG más bajas en casos de características histológicas desfavorables (SSC, 72 %; SG, 86 %), tumores diploides (SSC, 75 %; SG, 84 %) o más de 18 meses de edad. Los desenlaces para los pacientes con tumores diploides en estadio 2B y características histológicas desfavorables fueron en especial precarios (SSC, 54 %; SG, 70 %), sin sobrevivientes entre los pocos pacientes que además tenían pérdida de la heterocigosidad en 1p. Todas las muertes fueron de niños mayores de 18 meses.

   • Los pacientes asintomáticos en el momento del diagnóstico se sometieron a observación después de la operación inicial: de los 915 pacientes originales, 800 eran asintomáticos en el momento del diagnóstico y se sometieron a observación después de sus operaciones iniciales. Dentro de este grupo, el 11 % de los pacientes presentaron enfermedad recidivante o progresiva. De los 115 pacientes que recibieron quimioterapia inmediata (mediana, 4 ciclos; intervalo, 1 a 8), el 81 % de los pacientes presentaron una respuesta parcial muy buena o mejor. Después de la quimioterapia, el 10 % de los pacientes presentaron recidiva o progresión de la enfermedad.

     Para los pacientes tratados con cirugía sola, la tasa de SSC a 5 años fue del 89 % y se calculó que la SG fue del 97 %; para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia inmediata, la tasa de SSC a 5 años fue del 91 % y se calculó que la SG fue del 98 %.

   • Amplificación de MYCN: se analizó el efecto de los tumores con amplificación de MYCN en pacientes con enfermedad en estadio I. Para los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue del 93 % y la SG del 99 %; para los que tenían tumores con amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue del 70 % (P = 0,0042) y la SG fue del 80 % (P < 0,001).

Observación sin biopsia

La observación sin biopsia se ha utilizado en el tratamiento del neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños.

En un estudio del COG, se determinó que se puede observar a lactantes menores de 6 meses que tienen determinados tipos de masas suprarrenales pequeñas en estadio 1 o estadio 2 del INSS, que se sospecha son neuroblastomas, detectadas mediante exámenes de detección o una ultrasonografía incidental, sin necesidad de obtener un diagnóstico histológico definitivo ni de realizar una intervención quirúrgica. De este modo, se evitan las posibles complicaciones de una cirugía en el recién nacido.[4] Los controles de los pacientes en observación son frecuentes para detectar el crecimiento o la diseminación tumoral, lo que indicaría la necesidad de una intervención. En el estudio ANBL1232 (NCT02176967) en curso, se investigan otras opciones, que incluyen la ampliación de los criterios que permiten la observación sin cirugía (consultar el Cuadro 9).

Datos probatorios (observación sin biopsia):

1. En el estudio COG-ANBL00P2 se notificó que una conducta expectante de observación es inocua cuando en pacientes menores de 6 meses con tumores suprarrenales sólidos que miden menos de 3,1 cm (o tumores quísticos de menos de 5 cm) y enfermedad en estadio 1 del INSS.[4]
   • En este estudio, el 81 % de los pacientes tuvieron regresión espontánea y se evitó la intervención quirúrgica.
   • De los 87 pacientes aptos, se observaron 83 sin biopsia ni resección y solo 16 (19 %) finalmente se sometieron a cirugía.
   • La SSC a 3 años (para casos de neuroblastoma) fue del 97,7 % y la SG fue del 100 %.

Hay polémica sobre la necesidad de intentar una resección, en el momento del diagnóstico o después, en los lactantes asintomáticos de 12 meses de vida o menos con enfermedad en estadios 2B y 3, sin amplificación de MYCN y con características biológicas favorables. En un ensayo clínico alemán, se observaron algunos de estos pacientes después de una biopsia o una resección parcial sin quimioterapia ni radioterapia; muchos pacientes no presentaron progresión localizada y nunca se sometieron a resección adicional.[5] Esta cohorte también está en evaluación en el estudio ANBL1232 (NCT02176967) (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica). Los lactantes menores de 18 meses con tumores L2 y características biológicas favorables se someten a observación después de la biopsia tumoral.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): En este ensayo de fase III, se estudia la eficacia del tratamiento guiado por la respuesta y los factores de riesgo biológico para los pacientes más jóvenes con neuroblastoma de riesgo no alto. En el Cuadro 9 se describen las asignaciones de tratamiento para los pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo del ensayo ANBL1232. Muchos pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo y riesgo intermedio que no participan en el ensayo del COG, están inscritos en el estudio de características biológicas del neuroblastoma ANBL00B1 (NCT00904241), para realizar el seguimiento de los resultados.

  Cuadro 9. Asignación de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo bajo en el ensayo ANBL1232

  Estadio del INRG	Características biológicas (histológicas y genómicasa)	Edad	Otras	Tratamiento
  INRG = International Neuroblastoma Risk Group.
  a Las características genómicas incluyen la amplificación del genMYCN, las anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q), y el índice de ADN.
  b Las características genómicas favorables se definen por una o más ganancias de cromosomas completos, o un tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
  c El carácter asintomático se define como síntomas que no ponen en peligro la vida, ni generan secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitarias o en la bóveda craneal con compromiso de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
  L1		<12 meses	Diámetro <5 cm; estudio de confirmación si no es suprarrenal	Observación en el estudio sin biopsia
  L2	Características histológicas y genómicas favorablesb	<18 meses	Asintomáticoc	Observación en el estudio
  MS	Cualquier tipo histológico o genómico	<3 meses	Hepatomegalia progresiva o sintomática	Tratamiento inmediato, quimioterapia a partir de la respuesta, según el protocolo
  	Características histológicas y genómicas favorablesb	<3 meses	Asintomáticoc y ausencia de hepatomegalia	Observación según el sistema de puntaje clínico
  	Características histológicas y genómicas favorablesb	3–18 meses	Asintomáticoc	Observación según el sistema de puntaje clínico
  			Sintomático	Quimioterapia a partir de la respuesta, según el protocolo

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.
2. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998.
3. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012.
4. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012.
5. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.
6. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013.

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Los criterios de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo intermedio del Children's Oncology Group (COG) utilizados antes se describen en el Cuadro 10. En gran parte se derivan del estudio COG-A3961 (NCT00003093) y se usaron en el estudio del COG ANBL0531 (NCT00499616).

Cuadro 10. Esquema de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo intermedio del Children's Oncology Group utilizado en el estudio COG-A3961^a

Estadio del INSS	Edad	Estado deMYCN	Tipo histológico del INPC	Ploidía del ADNb	Otras
DI= índice de ADN; INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NA = no amplificado.
a En el estudioCOG-P9641 (NCT00003119)(riesgo bajo) yCOG-A3961 (NCT00003093)(riesgo intermedio) se estableció el estándar actual de atención para los pacientes de neuroblastoma de riesgo no alto en términos de la asignación a un grupo de riesgo y las estrategias de tratamiento.
b Ploidía del ADN: DI >1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI <1) se tratará como un tumor con DI >1 (DI <1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
c Los pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con síntomas clínicos como los indicados antes reciben quimioterapia de forma inmediata.
d Los lactantes en estadio 4S del INSS, con características histológicas favorables y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.
2A/2B	Cualquiera	NA	Cualquiera	Cualquiera	Resección ≥50 %, sintomático
	Cualquiera	NA	Cualquiera	Cualquiera	Resección <50 %
	Cualquiera	NA	Cualquiera	Cualquiera	Biopsia sola
3c	<547 días	NA	Cualquiera	Cualquiera
	≥547 días	NA	Favorable	Cualquiera
4c	<365 días	NA	Cualquiera	Cualquiera
	365 días a <547 días	NA	Favorable	DI >1
4Sd	<365 días	NA	Cualquiera	DI = 1	Asintomático o sintomático
	<365 días	Faltante	Faltante	Faltante	Demasiado enfermo para someterse a biopsia
	<365 días	NA	Cualquiera	Cualquiera	Sintomático
	<365 días	NA	Desfavorable	Cualquiera	Asintomático o sintomático

Los resultados del estudio COG-A3961 (NCT00003093) de riesgo intermedio,[1] en combinación con los resultados de estudios europeos, se utilizaron para redefinir el agrupamiento de riesgo intermedio que se usó en el ensayo ANBL0531 (NCT00499616).[2] Las modificaciones al agrupamiento por riesgo para el estudio biológico en curso ANBL00B1 (NCT00904241) se muestran en el Cuadro 10.

En el Cuadro 11 se describe la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para el neuroblastoma de riesgo intermedio que se usa en los estudios actuales del COG.

Cuadro 11. Esquema de clasificación pretratamiento para el neuroblastoma de riesgo intermedio del International Neuroblastoma Risk Group^a

Estadio del INRG		Categoría histológica	Grado de diferenciación tumoral	MYCN	Anomalía en 11q	Ploidía	Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; NA = no amplificado.
a Reproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[3]
L2
	Edad <18 meses	Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado		NA	Sí		G (intermedio)
	Edad ≥18 meses	GNB, neuroblastoma nodular	Pobremente diferenciado o indiferenciado	NA	Sí		H (intermedio)
				NA	No		H (intermedio)
M
	Edad <12 meses			NA		Diploidía	I (intermedio)
	Edad 12 a <18 meses			NA		Diploidía	J (intermedio)

(Para obtener más información acerca del tratamiento de los pacientes con neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio son las siguientes:

1. Quimioterapia con cirugía o sin esta.
2. Cirugía y observación (para lactantes).
3. Radioterapia (si fuera necesaria).

Quimioterapia con cirugía o sin esta

Los pacientes de la categoría de riesgo intermedio se tratan con éxito mediante cirugía y 4 a 8 ciclos de quimioterapia neoadyuvante (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido; la dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico) (COG-A3961, ANBL0531 [NCT00499616]). Por regla general, los pacientes cuyos tumores tenían características biológicas desfavorable recibieron 8 ciclos de quimioterapia, en comparación con 4 ciclos para pacientes cuyos tumores tenían características biológicas favorables. En el ensayo de fase III COG-A3961, se demostró que el tratamiento se puede reducir significativamente para pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio al mismo tiempo que se mantiene una supervivencia excepcional.[1] En un ensayo clínico no aleatorizado realizado en el Japón, también se notificaron resultados excelentes en lactantes con neuroblastoma en estadio 3 sin amplificación del MYCN.[4] En el estudio ANBL0531 (NCT00499616) del COG se redujo aún más la duración y la intensidad de la quimioterapia de forma satisfactoria en varios subgrupos de niños con tumores de riesgo intermedio.

En los casos de neuroblastoma abdominal en los que se piensa que hay compromiso renal, no se realiza una nefrectomía antes de la administración de un curso de quimioterapia.[5]

Son necesarios más estudios para determinar si la quimioterapia inicial está indicada para todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio.

Datos probatorios (quimioterapia con cirugía o sin esta):

1. En América del Norte, en el estudio COG-A3961 se investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma a partir del riesgo por el que se asignó a todos los pacientes a los grupos de riesgo bajo, intermedio o alto conforme a la edad, el estadio del International Neuroblastoma Staging System (INSS) y las características biológicas del tumor (es decir, amplificación del gen MYCN, la International Neuroblastoma Pathology Classification y la ploidía del ADN). El grupo de riesgo intermedio se estudió más adelante en el ensayo ANBL0531 (NCT00499616) del COG.

   En el estudio A3961 se investigó la reducción general de tratamiento en comparación con los planes de tratamiento previos para pacientes con tumores irresecables, tumores localizados, tumores sin amplificación de MYCN y lactantes con enfermedad en estadio 4 sin amplificación de MYCN. El grupo de riesgo intermedio recibió 4 a 8 ciclos de quimioterapia neoadyuvante en dosis moderadas (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido), cirugía adicional en algunos casos y se evitó la radioterapia. De los 464 pacientes con tumores de riesgo intermedio (estadios 3, 4 y 4S), el 69,6 % tenían características favorables, definidas como hiperdiploidía y tipo histológico favorable, y se asignaron a recibir 4 ciclos de quimioterapia.[1]

   En el estudio ANBL0531 (NCT00499616) se trató a un grupo similar de 404 niños sin amplificación de MYCN definido según la edad y el estadio, y en varios subgrupos de pacientes se redujo la duración y la intensidad de la quimioterapia. El estudio añadió pacientes en estadio 4 con características biológicas favorables y edades entre 12 y 18 meses.[2]

   • En el estudio A3961, la administración de la quimioterapia neoadyuvante facilitó al menos una resección parcial en el 99,6 % de los tumores que antes se consideraban irresecables. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia general (SG) de acuerdo con el grado de resección obtenido (completa o incompleta) en ninguno de los dos estudios.
   • Menos del 3 % de los pacientes en los estudios A3961 y ANBL0531 recibieron radioterapia local, y solo los pacientes con agrandamiento hepático progresivo o compresión de la médula espinal recibieron radioterapia en el segundo estudio. En el estudio A3961, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue del 88 %, y la tasa de SG fue del 95 %. En el estudio ANBL0531 posterior, la tasa de SSC a 3 años fue del 83 % y la tasa de SG fue del 95 %.[2]
   • La tasa de SSC a 3 años fue del 92 % para los pacientes con enfermedad en estadio 3 y tipo histopatológico favorable (n = 269); del 90 % para los pacientes con enfermedad en estadio 4S y características biológicas desfavorables diploidía o tipo histológico desfavorable, (n = 31), y del 81 % para los lactantes con enfermedad en estadio 4 (n = 176) (P < 0,001 para los estadios 3 y 4S vs. el estadio 4).
   • Solo se estratificó a los lactantes según la ploidía; aquellos con tumores diploides recibieron 8 ciclos de quimioterapia en lugar de 4. La tasa de SG a 3 años fue del 98 % para la enfermedad en estadio 3, del 97 % para la enfermedad en estadio 4S y del 93 % para la enfermedad en estadio 4 (P = 0,002 para los estadios 3 y 4S vs. el estadio 4). Los lactantes con diploidía tuvieron un desenlace más precario (P = 0,03), al igual que el grupo combinado de todos los pacientes con diploidía (P = 0,03).
   • No hubo diferencia en la SG en pacientes con características biológicas favorables entre los que recibieron 8 ciclos de quimioterapia (100 %) para una enfermedad persistente en comparación con aquellos que recibieron 4 ciclos (96 %).
   • No hubo toxicidad inesperada.
2. En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3, verificados histológicamente y sin amplificación de MYCN. En el momento del diagnóstico, se administró quimioterapia a 57 lactantes con órganos amenazados por el tumor. El tumor se resecó en forma total o subtotal en 190 lactantes que se sometieron a cirugía de riesgo bajo. Se observó sin administrar quimioterapia a 93 lactantes cuyos tumores solo se podían resecar con cirugía de riesgo alto, debido a la edad o el compromiso orgánico.[6]
   • La SG a 3 años fue excelente (95 %) para los lactantes que recibieron quimioterapia.
   • Se evitó realizar más cirugías a 33 lactantes y se evitó la quimioterapia en 72 lactantes.
   • La tasa de SG a 3 años para los lactantes observados sin tratamiento fue del 99 %. La tasa de supervivencia sin metástasis fue del 94 % para los lactantes con tumores no resecados y no fue diferente a la de los lactantes tratados con cirugía o quimioterapia (mediana de seguimiento, 58 meses).
   • De los 93 lactantes con tumores no resecados, 44 experimentaron una remisión espontánea (17 remisiones completas) y 39 lactantes experimentaron progresión.
   • Los investigadores indicaron que una conducta expectante es adecuada para lactantes con neuroblastoma localizado porque se han observado remisiones después del primer año de vida.
3. La quimioterapia de dosis moderada demostró ser eficaz en el ensayo prospectivo Infantil Neuroblastoma European Study (EURO-INF-NB-STUDY-1999-99.1); cerca de la mitad de los lactantes con neuroblastoma irresecable no metastásico y sin amplificación de MYCN se sometieron a una resección quirúrgica inocua y se evitaron efectos adversos a largo plazo.[7][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 99 % y la tasa de SSC fue del 90 % (mediana de seguimiento, 6 años).
   • En este estudio, los lactantes sometidos a resección quirúrgica tuvieron mejor SSC que aquellos no sometidos a cirugía.
4. En un ensayo prospectivo de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN), se trató a lactantes con neuroblastoma irresecable en estadio 2 o 3, sin amplificación de MYCN y niños de 12 a 18 meses de edad con características favorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification.[8][Nivel de evidencia C2]
   • La tasa de SSC fue del 98 % con quimioterapia convencional.
   • Estos resultados son similares a los resultados del ensayo COG-A3961.
5. En dos ensayos prospectivos europeos con lactantes que tenían neuroblastoma diseminado sin amplificación del gen MYCN, los lactantes con enfermedad en estadio 3 del INSS o centellografía esquelética positiva sin metástasis ósea radiológica (identificada principalmente por gammagrafía con metayodobencilguanidina, otros solo por gammagrafía con tecnecio Tc99m) no recibieron quimioterapia a menos que presentaran síntomas que pusieran en peligro su vida o sus órganos. Cuando se administró quimioterapia, se usaron dosis bajas o dosis estándar.[9]
   • La SG fue del 100 % en los 41 pacientes que no tenían enfermedad en estadio 4S del INSS, independientemente de la quimioterapia inicial.
   • En los lactantes con metástasis evidentes en el esqueleto, los pulmones y el sistema nervioso central (por gammagrafía con radionúclidos, pero no por una radiografía común o tomografía computarizada [TC]), la tasa de SG a 2 años fue del 96 % (n = 45).
   • Ningún paciente murió por complicaciones relacionadas con la cirugía o la quimioterapia en ninguno de los protocolos.

Cirugía y observación (en lactantes)

La necesidad de quimioterapia para todos los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadios 3 o 4 resulta algo polémica porque en algunos estudios europeos se observaron resultados favorables con cirugía y observación.[9]

Datos probatorios (cirugía y observación para lactantes):

1. En un estudio francés, se notificó que los lactantes clasificados en estadio 4 debido a un tumor primario infiltrante más allá de la línea media (primario en estadio 3 del INSS con metástasis limitadas a la categoría 4S) o con centellografía ósea positiva que no se relaciona con cambios de hueso cortical documentados mediante radiografías simples o TC, tienen un mejor desenlace con quimioterapia menos intensiva que otros lactantes en estadio 4 (SSC, 90 vs. 27 %).[10] Sin embargo, una proporción mucho más alta de aquellos con lesiones óseas corticales, según se demostró radiológicamente, también tenían tumores con amplificación de MYCN.[10]
2. A partir del estudio francés, la SIOPEN condujo un ensayo prospectivo con 125 lactantes (n = 41 con tumores primarios en estadio 3 del INSS o centellografía positiva) con neuroblastoma diseminado sin amplificación de MYCN para verificar si estos pacientes se podían someter a observación ante la ausencia de síntomas. Sin embargo, los médicos no siempre usaron una conducta expectante.[9]
   • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios irresecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), ni entre los pacientes con centellografía ósea negativa y positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).
3. En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3, verificados histológicamente y sin amplificación de MYCN. De los 190 lactantes sometidos a resección, 8 lactantes tenían enfermedad en estadio 3. Se observó sin administrar quimioterapia a 93 lactantes cuyos tumores solo se podía resecar con una cirugía de riesgo alto debido a la edad o compromiso orgánico; 21 de ellos tenían enfermedad en estadio 3. Cincuenta y siete lactantes, incluso 41 pacientes en estadio 3, se trataron con quimioterapia para controlar síntomas amenazantes.[6]
   • La SG a 3 años fue excelente en todo el grupo de lactantes con tumores no resecados (99 %), en los lactantes sometidos a quimioterapia (95 %) y en los lactantes con tumores resecados (98 %) (P = 0,45).

Radioterapia

La radioterapia para los niños con enfermedad de riesgo intermedio se reserva para los pacientes que presentan enfermedad progresiva durante el tratamiento con quimioterapia, o una enfermedad progresiva irresecable después del tratamiento con quimioterapia.

En un ensayo aleatorizado prospectivo del COG en el que se evaluó la quimioterapia de intensidad reducida para los pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio, solo 12 de 479 pacientes (2,5 %) recibió radioterapia local (21 Gy). Un paciente tuvo enfermedad en estadio 4S, 5 pacientes enfermedad en estadio 3, y 6 pacientes enfermedad en estadio 4. La radioterapia se administró a los pacientes con deterioro clínico sin importar el tipo de tratamiento inicial (8 pacientes), a los pacientes con enfermedad residual macroscópica y características biológicas desfavorables (3 pacientes) y a los pacientes con recaída después de la terapia (1 paciente).[1,11,12]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): En este ensayo de fase III, se estudia la eficacia del tratamiento guiado por la respuesta y los factores de riesgo biológico para los pacientes más jóvenes con neuroblastoma de riesgo no alto. En el Cuadro 12 se describen las asignaciones de tratamiento para pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio del ensayo ANBL1232. Muchos pacientes de riesgo intermedio no reunirán las condiciones para participar en este estudio; estos pacientes se pueden inscribir y seguir en el estudio del COG sobre características biológicas ANBL00B1 (NCT00904241).

  Cuadro 12. Asignación del tratamiento para el neuroblastoma de riesgo intermedio en el ensayo ANBL1232

  Estadio del INRG	Características biológicas (histológicas y genómicasa)	Edad	Otras	Tratamiento
  a Las características genómicas incluyen la amplificación del genMYCN, las anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q), y el índice de ADN.
  b Las características genómicas favorables se definen por una o más ganancias de cromosomas completos, o un tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
  c El carácter asintomático se define como síntomas que no ponen en peligro la vida, ni generan secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitarias o en la bóveda craneal con compromiso de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
  d Las características genómicas desfavorables se definen por la presencia de cualquier anomalía cromosómica segmentaria (pérdida somática en el número de copias en 1p, 3p 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q) o tumor diploide (índice de ADN = 1). Esto incluye la pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias.
  e Solo los pacientes con tumores sin amplificación deMYCNreúnen las condiciones para participar en el estudio ANBL1232.
  L2	Características histológicas y genómicas favorablesb	<18 meses	Asintomáticoc	Observación en el estudio
  MS	Características histológicas y genómicas favorablesb	3–18 meses	Asintomáticoc	Observación según el sistema de puntaje clínico
  			Sintomático	Quimioterapia a partir de la respuesta, según el protocolo
  	Desfavorabled /características histológicas y genómicas desconocidase	<18 meses		Quimioterapia a partir de la respuesta, según el protocolo
  INRG = International Neuroblastoma Risk Group.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010.
2. Twist CJ, Schmidt ML, Naranjo A, et al.: Maintaining Outstanding Outcomes Using Response- and Biology-Based Therapy for Intermediate-Risk Neuroblastoma: A Report From the Children's Oncology Group Study ANBL0531. J Clin Oncol 37 (34): 3243-3255, 2019.
3. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.
4. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013.
5. Shamberger RC, Smith EI, Joshi VV, et al.: The risk of nephrectomy during local control in abdominal neuroblastoma. J Pediatr Surg 33 (2): 161-4, 1998.
6. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.
7. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011.
8. Kohler JA, Rubie H, Castel V, et al.: Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer 49 (17): 3671-9, 2013.
9. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.
10. Minard V, Hartmann O, Peyroulet MC, et al.: Adverse outcome of infants with metastatic neuroblastoma, MYCN amplification and/or bone lesions: results of the French society of pediatric oncology. Br J Cancer 83 (8): 973-9, 2000.
11. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998.
12. Kim C, Choi YB, Lee JW, et al.: Excellent treatment outcomes in children younger than 18 months with stage 4 MYCN nonamplified neuroblastoma. Korean J Pediatr 61 (2): 53-58, 2018.

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los criterios de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) utilizados antes se describen en el Cuadro 13.

Cuadro 13. Esquema de asignación para el grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children's Oncology Group

Estadio INSS	Edad	Estado deMYCN	Tipo histológico del INPC	Ploidía del ADNa	Otras
DI= Índice de ADN; INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NA = no amplificado.
a Ploidía del ADN: DI >1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI <1) se tratará como un tumor con DI >1 (DI <1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
b Los pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión de la médula espinal, déficits neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con 4 ciclos de quimioterapia.
c Los pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con síntomas clínicos como los indicados antes reciben quimioterapia de forma inmediata.
2A/2Bb	Cualquiera	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Cualquier grado de resección
3c	≥547 días	NA	Desfavorable	Cualquiera
	Cualquiera	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera
4c	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera
	365 días a <547 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera
	365 días a <547 días	Cualquiera	Cualquiera	DI = 1
	365 días a <547 días	Cualquiera	Desfavorable	Cualquiera
	≥547 días	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera
4S	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Asintomático o sintomático

En el Cuadro 14 se describe la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para el neuroblastoma de riesgo alto que se usa en los estudios actuales del COG, entre ellos el ANBL1531 (NCT03126916).

Cuadro 14. Esquema de clasificación pretratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto del International Neuroblastoma Risk Group^a

Estadio del INRG		Categoría histológica	Grado de diferenciación tumoral	MYCN	Anomalía en 11q	Ploidía	Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; NA = no amplificado.
a Reproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1]
L1		Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado		Amplificado			K (alto)
L2
	Edad ≥18 meses	GNB, neuroblastoma nodular	Pobremente diferenciado o indiferenciado	Amplificado			N (alto)
M
	Edad <18 meses			Amplificado			O (alto)
	Edad ≥18 meses						P (alto)
MS
	Edad <18 meses			NA	Sí		Q (alto)
				Amplificado			R (alto)

Alrededor del 8 % al 10 % de los lactantes con enfermedad en estadio 4S tendrán tumores con amplificación de MYCN y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) general y la supervivencia general (SG) para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S y amplificación de MYCN fueron de solo el 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[2]

Con los tratamientos actuales, la SG a 5 años para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor del 50 % en pacientes que recibieron el diagnóstico entre 2005 y 2010.[1,3] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo intenso a veces presentan recidivas tardías, algunos más de 5 años después de concluido el tratamiento.[4,5]

En un estudio de la base de datos del INRG, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitadas a los ganglios linfáticos, denominadas en estadio 4N, con tendencia a presentar enfermedad con características biológicas favorables y buen desenlace (SG a 5 años, 85 %), lo que indica que para este subgrupo especial de pacientes en estadio 4 de riesgo alto, se puede considerar la administración de un tratamiento menos intensivo.[6]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los desenlaces para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios a pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos aleatorizados.

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto suelen ser las siguientes:

1. Régimen quimioterapéutico, cirugía, ciclos en tándem de terapia mielosupresora y trasplante de células madre (TCM), radioterapia y dinutuximab con interleucina 2 (IL-2), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e isotretinoína.

Quimioterapia, cirugía, ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM, radioterapia y dinutuximab con IL-2, GM-CSF e isotretinoína

Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las siguientes 3 fases:

• Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
• Consolidación (ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM).
• Posconsolidación (radioterapia dirigida al sitio del tumor primario y a los sitios metastásicos residuales, inmunoterapia y terapia con retinoides).

Fase de inducción

La pieza fundamental de la terapia de inducción más usada incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[7] El topotecán y la ciclofosfamida se añadieron a este régimen sobre la base de la actividad antineuroblastoma observada en pacientes con recaída.[8] La respuesta al tratamiento después de 4 ciclos de quimioterapia o al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC al finalizar el tratamiento de riesgo alto.[9,10,11] En un análisis multivariante de 407 pacientes de 4 ensayos consecutivos de riesgo alto del COG, se demostró que la pérdida de heterocigosidad en 11q es un factor pronóstico importante de enfermedad progresiva, y la ausencia de pérdida de heterocigosidad en 11q se relacionó con tasas más altas de respuesta completa al final de la inducción y de respuesta parcial al final de la inducción.[11][Nivel de evidencia C1]

En un ensayo europeo prospectivo controlado y aleatorizado se investigó la terapia de inducción ampliada en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria para recibir quimioterapia de inducción estándar con 6 ciclos de quimioterapia o quimioterapia de inducción experimental que comenzó con 2 ciclos adicionales de topotecán, ciclofosfamida y etopósido seguidos de quimioterapia de inducción estándar. En los 422 pacientes aleatorizados, la tasa de SSC a 3 años fue del 34 % en los pacientes que recibieron el régimen de inducción experimental y del 32 % en los pacientes que recibieron el régimen de inducción estándar. La adición de 2 ciclos de quimioterapia con topotecán no mejoró la SSC de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto y produjo más toxicidad por paciente.[12][Nivel de evidencia B3]

En otro estudio, la adición del tratamiento con dinutuximab anti-GD2 con GM-CSF y dosis bajas de IL-2 administradas con cada ciclo de quimioterapia de inducción, tuvo resultados alentadores en 42 niños con enfermedad en estadio IV recién diagnosticada. Esta terapia de inducción, seguida de una terapia estándar de consolidación y posconsolidación produjo respuestas parciales tempranas o mejores en la mayoría de los pacientes, redujo los volúmenes tumorales y mejoró los puntajes de Curie al final de la inducción. [13]

Después de una respuesta a la quimioterapia de inducción, por lo general se intenta resecar el tumor primario. Es debatible si la resección macroscópica total es beneficiosa antes o después de la quimioterapia de inducción.[14]

Datos probatorios (resección del tumor primario antes o después de la quimioterapia):

1. En el estudio del COG, A3973 (NCT00004188) se hizo una revisión quirúrgica centralizada de 220 pacientes en quienes se intentó la resección macroscópica total después de la quimioterapia de inducción. Según el cálculo del cirujano, el grado de la resección se determinó como el 90 % o más versus menos del 90 %, pero la concordancia solo fue del 63 % durante la revisión centralizada con imágenes.[15][Nivel de evidencia C1]
   • Sin embargo, la evaluación del cirujano de una resección del 90 % o más o de menos del 90 % predijo una SSC del 46 % versus el 38 % (P = 0,01), respectivamente, y una incidencia acumulada de recidiva local del 8,5 % versus el 20 %, respectivamente.
   • La SG no tuvo una diferencia significativa (57 vs. 49 %, P = 0,3).
   • La conclusión del autor sustenta la continuidad de la iniciativa de lograr una resección mayor del 90 % con el fin de disminuir la recidiva local.
2. En un estudio retrospectivo de un solo centro con 87 niños de neuroblastoma de riesgo alto, no se observó un beneficio significativo de la resección macroscópica total en comparación con la resección subtotal (>90 %).[16][Nivel de evidencia C2]
   • No obstante, los resultados indican que la resección de más del 90 % se relaciona con mejora de la SG en comparación con una resección de menos del 90 %.

No se ha demostrado de manera inequívoca el posible beneficio de los abordajes quirúrgicos radicales para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica con el fin de lograr la resección completa del tumor, en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia. En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes depende más de las características biológicas del tumor, que a veces determinan la resecabilidad, y no tanto de la extensión de la resección quirúrgica.[17,18,19] En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, existe controversia sobre si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total del tumor primario después de la quimioterapia.[15,18,19,20] Sin embargo, en algunos estudios, los pacientes que se sometieron a resecciones incompletas experimentaron peores desenlaces que aquellos que se sometieron a resecciones completas; estos desenlaces podrían haber sido consecuencia de las características biológicas de los tumores irresecables o de la reducción de las masas tumorales.[21][Nivel de evidencia B1]

Fase de consolidación

Para la fase de consolidación de los regímenes de riesgo alto se usa la quimioterapia mielosupresora y el TCM, en un intento por erradicar la enfermedad residual mínima (ERM) con dosis de quimioterapia supresora, que de otra manera serían mortales, luego se hace un rescate con células madre autógenas (recogidas durante la quimioterapia de inducción) con el fin de regenerar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados grandes se observó una mejora en la SSC a 3 años con el tratamiento de TCM (31 % al 47 %) versus la quimioterapia convencional (22 % al 31 %).[22,23,24] Anteriormente, la irradiación corporal total se utilizó en regímenes de acondicionamiento para el TCM. En la mayoría de los protocolos actuales, se usa la quimioterapia en tándem y el TCM, o un régimen acondicionamiento para el TCM con carboplatino, etopósido y melfalán o con busulfano y melfalán.[25][Nivel de evidencia C1]

Datos probatorios (quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre):

1. En un ensayo multicéntrico europeo grande de terapia de consolidación se asignó al azar a los pacientes que habían finalizado un régimen de inducción con varios fármacos (cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopósido con topotecán, vincristina y doxorrubicina o sin estos) y que lograron una respuesta adecuada a la administración de busulfano y melfalán o carboplatino, etopósido y melfalán.[26][Nivel de evidencia A1]
   • El tratamiento de inducción con cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopósido, y la consolidación para el TCM con busulfano y melfalán mejoró la SSC pero no afectó la SG y no produjo efectos secundarios graves.
2. Se observó que 2 ciclos consecutivos de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre administrados en tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[27]
3. En un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) se evaluó la eficacia de 2 ciclos versus 1 ciclo de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre.[28][Nivel de evidencia A1] Los niños mayores de 18 meses con neuroblastoma en estadio 4, que recibieron antes 6 ciclos de quimioterapia de inducción, se asignaron al azar a un solo TCM autógeno con carboplatino, etopósido y melfalán o trasplantes en tándem con ciclofosfamida y tiotepa seguido de una dosis reducida de carboplatino, etopósido y melfalán. Después de la radioterapia dirigida al lecho tumoral, la mayoría de los pacientes se asignaron al azar en el entorno de otro ensayo independiente para recibir isotretinoína sola o isotretinoína con dinutuximab y refuerzo inmunitario.
   • La tasa de SSC a 3 años del momento de la aleatorización fue del 62 % para los trasplantes en tándem y del 48 % para un solo TCM (P = 0,006). La tasa de SG a 3 años fue del 74 % para los TCM autógenos en tándem y del 69 % para un solo TCM autógeno (P = 0,25).
   • La tasa de SSC a 3 años en los pacientes aleatorizados que después recibieron dinutuximab y estimulación inmunológica fue del 73 % para los TCM en tándem y del 55 % para un solo TCM (P = 0,004), mientras que la tasa de SG fue del 84 y el 74 %, respectivamente.[28][Nivel de evidencia B1]
   • Los resultados de estos estudios presentan una limitación importante: no se hizo una asignación aleatoria del tratamiento para un número considerable de pacientes inscritos en el estudio (debido a la preferencia del paciente o del proveedor de atención de la salud), lo que introduce un posible un sesgo de selección.

(Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar Trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría).

Después de la terapia mielosupresora, se indica administrar radiación al tumor primario (independientemente de si la escisión fue completa o no). La radioterapia de refuerzo para la enfermedad residual macroscópica no demostró mejora del control local cuando se estudió de forma prospectiva en el ensayo ANBL0532 (NCT00567567).[29][Nivel de evidencia C1]

Datos probatorios (radioterapia con refuerzo vs. radioterapia sin refuerzo para la resección incompleta):

1. Debido a las tasas altas de recidiva local después de la resección quirúrgica incompleta, en el ensayo ANBL0532 (NCT00567567) del COG, se evaluó de manera prospectiva el potencial de beneficio de la radioterapia de refuerzo para los pacientes con tumor residual macroscópico y comparó los resultados con los del ensayo clínico de COG anterior para el neuroblastoma de riesgo alto (A3973 [NCT00004188]), en el que los pacientes no recibieron radioterapia de refuerzo. Todos los pacientes en el ensayo ANBL0532 recibieron 21,6 Gy de radiación en el volumen del tumor primario preoperatorio después de la quimioterapia de inducción.[29][Nivel de evidencia C1]
   • No hubo diferencias en los resultados de los pacientes tratados en el ensayo ANBL0532 quienes recibieron un solo TCM y radioterapia de refuerzo (n = 74) y los pacientes tratados en el ensayo A3973 quienes se sometieron a una resección incompleta y no recibieron radioterapia de refuerzo (n = 47).
   • La incidencia acumulada a 5 años de progresión local fue del 16,3 % para los pacientes en el ensayo ANBL0532 versus el 10,6 % para los pacientes en el ensayo A3973 (P = 0,4126).
   • La tasa de SSC fue del 50,9 % para los pacientes en el ensayo ANBL0532 versus el 48,9 % para los pacientes en el ensayo A3973 (P = 0,5084).
   • La tasa de SG fue del 68,1 % para los pacientes en el ensayo ANBL0532 versus el 56,9 % para los pacientes en el ensayo A3973 (P = 0,2835).

El tratamiento de los sitios metastásicos que continúan captando metayodobencilguanidina (MIBG) después de la terapia de inducción a menudo se hace después de la terapia mielosupresora. No se ha determinado la dosis de radioterapia óptima.[30]

La administración de radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo para los pacientes inscritos en los estudios. Por lo general, las recaídas de las metástasis óseas del neuroblastoma se presentan en sitios anatómicos donde antes había enfermedad. El riesgo de compromiso en la primera recaída es mayor en los sitios de metástasis identificados en el momento del diagnóstico que no recibieron radiación durante el tratamiento inicial en comparación con los sitios de metástasis irradiados con anterioridad.[31] Estas observaciones sustentan el paradigma actual de irradiación de las metástasis que siguen captando MIBG tras la quimioterapia de inducción en los pacientes de riesgo alto.[32] En casos en los que hay metástasis óseas difusas persistentes después de la quimioterapia de inducción, se hace una reevaluación al terminar las dosis altas de quimioterapia y antes de la radioterapia de consolidación. No se aconseja irradiar más del 50 % de la médula ósea.

Se publicaron resultados preliminares del tratamiento de radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto, que reflejaron niveles aceptables de eficacia y toxicidad.[33]

Fase de posconsolidación

La terapia de posconsolidación está diseñada para tratar la posible ERM después de un TCM.[34] Se ha usado la radioterapia para tratar el sitio primario y a veces las áreas de metástasis con resolución incompleta. En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCM, se ha observado que la administración de dinutuximab con GM-CSF, IL-2 e isotretinoína mejora la SSC.[35,36]

Datos probatorios (todos los tratamientos):

1. En un estudio aleatorizado se comparó el tratamiento con dosis altas y trasplante autógeno de médula ósea (TAMO) purgada con 3 ciclos de quimioterapia de consolidación intensiva. Además, después de finalizar la quimioterapia o el TAMO, se asignó al azar a los pacientes en este estudio para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante 6 meses. Los resultados de SSC y SG descritos a continuación reflejan el desenlace desde el momento de cada aleatorización.[22]; [34][Nivel de evidencia A1]
   • La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo del TAMO (30 %) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19 %, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años entre los 2 grupos (39 vs. 30 %, P = 0,08).
   • Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento (42 vs. 31 %), aunque la diferencia no fue significativa (P = 0,12). La SG fue más prolongada en los pacientes asignados al azar a recibir isotretinoína (50 %) que en los pacientes que interrumpieron el tratamiento (39 %), pero esta diferencia no fue significativa (P = 0,10).
2. En una revisión de Cochrane actualizada se evaluaron 3 ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el TAMO con la quimioterapia estándar.[22,23,24,34,37]
   • La SSC fue significativamente más prolongada con el TAMO, pero no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la SG.
3. En un ensayo retrospectivo no aleatorizado de una sola institución, se compararon a los pacientes que recibieron terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 después de someterse a un TCM autógeno o quimioterapia convencional.[38] El grupo de pacientes era una mezcla de aquellos derivados para el tratamiento inicial o para otras terapias, e incluyó a pacientes con resistencia al tratamiento o recaídas, algunos de los cuales ya se habían sometido a TCM autógeno en las instituciones remitentes. En el grupo de TCM autógeno, el tiempo desde la primera quimioterapia o desde el TCM autógeno hasta el comienzo de la terapia con GM-CSF y anticuerpo 3F8 anti-GD2 fue significativamente más prolongado. El grupo de TCM autógeno también tuvo un número mayor de pacientes con riesgo muy alto.
   • Se observó una tendencia hacia una mejor SSC para los pacientes del grupo de terapia con GM-CSF, anticuerpo 3F8 anti-GD2 y TCM autógeno (65 vs. 51 %, P = 0,128), pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG entre el grupo de quimioterapia sola y el grupo de TCM autógeno.
4. En otro estudio prospectivo aleatorizado, no se encontraron ventajas de eliminar las células de neuroblastoma de las células madre obtenidas antes del trasplante.[39]
5. En una revisión de 147 casos de trasplantes alogénicos presentados al Center for International Blood and Marrow Transplant Research, no se encontraron ventajas para los trasplantes alogénicos en comparación con los trasplantes autógenos, incluso cuando se trató del segundo trasplante alogénico del receptor.[40]
6. En un ensayo de fase III del COG, después del TCM, los pacientes se asignaron al azar para recibir dinutuximab administrado con GM-CSF, IL-2 e isotretinoína, en comparación con isotretinoína sola.[35]
   • El uso de inmunoterapia e isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior al tratamiento estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46 %). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCM se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.
   • A partir de los estudios del COG, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el dinutuximab.
7. En un estudio europeo se comparó el uso de dinutuximab beta (dinutuximab producido en células de cricetos en lugar de células de ratones) y el uso de dinutuximab beta con IL-2 en inyecciones subcutáneas (SC) como terapia de mantenimiento después de dosis altas de quimioterapia y TCM autógeno. Además, todos los pacientes recibieron isotretinoína. [41]
   • La adición de IL-2 SC no mejoró el desenlace; la SSC a 3 años fue del 56 % para los pacientes tratados con dinutuximab beta y del 60 % para los pacientes tratados con dinutuximab beta e IL-2 SC (P = 0,76).

A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la extirpación quirúrgica del tumor primario (sin importar si se obtuvo una extirpación completa) y terapia mielosupresora.[42,43]; [44][Nivel de evidencia C1] La dosis óptima de radioterapia no se ha determinado.[30] La irradiación ganglionar extensa, sin importar el grado de resección antes del TCM no fue beneficiosa para los pacientes en términos de progresión local o SG.[45][Nivel de evidencia C1]

El tratamiento de la enfermedad metastásica ósea también se debe considerar para potenciar el control de la enfermedad, y se administra en el momento de la irradiación dirigida al lecho del tumor primario. La administración de radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo para los pacientes inscritos en los estudios. Muchos niños presentan al inicio metástasis óseas generalizadas. No es posible irradiar todos los sitios iniciales, por lo tanto la práctica vigente es tratar los sitios que no responden y evaluar mediante MIBG antes del TCM.[31,46,47] El riesgo de compromiso en la primera recaída es mayor en los sitios de metástasis identificados en el momento del diagnóstico que no recibieron radiación durante el tratamiento inicial en comparación con los sitios de metástasis irradiados con anterioridad.[31] Estas observaciones sustentan el paradigma actual de irradiación de las metástasis que siguen captando MIBG tras la quimioterapia de inducción en los pacientes de riesgo alto. No se aconseja irradiar más del 50 % de la médula ósea.

En los casos con metástasis óseas difusas persistentes después de la quimioterapia de inducción, se hace una reevaluación después de las dosis altas de quimioterapia antes de decidir si se administra radioterapia de consolidación.

Se publicaron resultados preliminares del tratamiento con radioterapia de protones para los pacientes con tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto, que reflejaron niveles aceptables de eficacia y toxicidad.[33]

Se ha usado la terapia con MIBG radiactiva para tratar el neuroblastoma recurrente con algo de éxito y están en curso algunos ensayos que la incorporan en el tratamiento complejo del neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. En un ensayo neerlandés, se encontró que a pesar de que la administración de 131I-MIBG antes de otra quimioterapia era posible, esto resultó en la pérdida de células madre de médula ósea (obtenidas después de administrar 131I-MIBG) después de la descongelación, lo que retrasó la incorporación del injerto de plaquetas luego del TCM autógeno.[48][Nivel de evidencia C1]

En un ensayo clínico multinstitucional de fase II de niños con neuroblastoma de riesgo alto, se investigó la terapia de mantenimiento con difluorometilornitina (DFMO), un inhibidor de la ornitina descarboxilasa.[49] Aunque del estudio se afirmó una mejora de la supervivencia en comparación con la de un subconjunto de pacientes que se trataron antes en el ensayo ANBL0032 (NCT00026312), la comparación histórica y el posible sesgo en la selección de los pacientes limitan la validez de este hallazgo. Ante la ausencia de datos aleatorizados, no se puede afirmar el valor de la adición de DFMO al tratamiento multidisciplinario de niños con neuroblastoma. Se planifican más estudios del tratamiento con DFMO para pacientes de neuroblastoma y hay algunos ensayos en curso.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ANBL1531 (NCT03126916) (A Phase III Study of 131I-MIBG or Crizotinib Added to Intensive Therapy for Children With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma): antes se describió el tratamiento estándar actual del COG; comprende quimioterapia de inducción, consolidación con cirugía y TCM en tándem, y radioterapia posconsolidación con isotretinoína, inmunoterapia con dinutuximab. Durante el ciclo de quimioterapia inicial de 4 semanas, se harán exámenes de detección de anomalías en el gen ALK (se presentan en cerca del 10 % al 15 % de los pacientes de riesgo alto). Antes del segundo ciclo de quimioterapia de inducción, se asignan los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes inscritos tendrán avidez por MIBG y no tendrán anomalías en el gen ALK; este grupo de pacientes se asignará al azar a uno de los siguientes 2 grupos de tratamiento:
  1. El grupo A comprende el tratamiento estándar del COG conforme se describió antes.
  2. El grupo B comprende el tratamiento estándar del COG pero con un ciclo de MIBG agregado después del tercer ciclo de quimioterapia de inducción.

  Los pacientes con una mutación en el gen ALK o una amplificación del gen ALK recibirán la quimioterapia de inducción estándar actual del COG y el inhibidor del ALK crizotinib, seguido por tratamiento adicional según el plan de tratamiento estándar del COG.

  Los pacientes con tumores no ávidos de MIBG, sin anomalías del ALK recibirán la misma quimioterapia estándar actual del grupo A ya mencionada.

  La clasificación del ensayo ANBL1531 se basó en el sistema de estadificación de INRG.

  La radioterapia de refuerzo se interrumpió en este ensayo porque no se observó un beneficio claro en comparación con los controles históricos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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48. Kraal KCJM, Timmerman I, Kansen HM, et al.: Peripheral Stem Cell Apheresis is Feasible Post 131Iodine-Metaiodobenzylguanidine-Therapy in High-Risk Neuroblastoma, but Results in Delayed Platelet Reconstitution. Clin Cancer Res 25 (3): 1012-1021, 2019.
49. Sholler GLS, Ferguson W, Bergendahl G, et al.: Maintenance DFMO Increases Survival in High Risk Neuroblastoma. Sci Rep 8 (1): 14445, 2018.

Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S del INSS y estadio MS del INRG

Los pacientes en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS) son menores de 12 meses y tienen un tumor primario en estadio 1 o estadio 2 del INSS, mientras que los pacientes en estadio MS del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) son menores de 18 meses y tienen un tumor primario de cualquier estadio. Ambos sistemas de estratificación usan la misma definición de patrón limitado de metástasis.

La decisión del INRG Task Force de reemplazar la categoría de enfermedad 4S con la de la nueva definición de MS se tomó a partir de los informes de desenlaces favorables en un número pequeño de lactantes con tumores primarios L2 y patrones metastásicos, incluso aquellos de 12 a 18 meses de vida. [1,2] En un estudio posterior de los datos originales del INRG se encontró que algunas características biológicas predijeron desenlaces precarios de pacientes con enfermedad en estadio MS (edad entre 12 y 18 meses), y que solo los lactantes con características biológicas favorables presentaban desenlaces a largo plazo similares a los de aquellos con el diagnóstico 4S tradicional.[2]

Muchos pacientes con neuroblastoma en estadio 4S/MS no requieren tratamiento. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia progresiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con dosis bajas o moderadas de quimioterapia. Entre el 8 % y el 10 % de estos pacientes tendrán amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[3]

Los criterios de asignación para el grupo de neuroblastoma 4S del Children's Oncology Group (COG) utilizados antes se describen en el Cuadro 15.

Cuadro 15. Esquema de asignación para el grupo de neuroblastoma en estadio 4S del Children's Oncology Group utilizado en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973^a

Estadio del INSS	Edad	Estado deMYCN	Clasificación INCP	Ploidía del ADNb	Otras	Grupo de riesgo
DI = Índice de ADN; INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
a En los ensayosCOG-P9641 (NCT00003119),COG-A3961 (NCT00003093)yCOG-A3973 (NCT00004188)se estableció el estándar actual de atención para los pacientes de neuroblastoma en términos de la asignación a un grupo de riesgo y las estrategias de tratamiento.
b Ploidía del ADN: DI >1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI <1) se tratará como un tumor con DI >1 (DI <1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
c Los lactantes en estadio 4S del INSS con características biológicas favorables y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia o según las directrices del protocolo hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.
4Sc	<365 días	No amplificado	Favorable	DI >1	Asintomático	Bajo
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	DI = 1	Asintomático o sintomático	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Desfavorable	Cualquiera	Asintomático o sintomático	Intermedio
	<365 días	Faltante	Faltante	Faltante	Demasiado enfermo para someterse a biopsia	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Sintomático	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Asintomático o sintomático	Alto

En el Cuadro 16 se describe la clasificación del INRG para la estadificación del neuroblastoma en estadio MS que se usa en estudios actuales del COG.

Cuadro 16. Esquema de clasificación pretratamiento para el neuroblastoma en estadio MS del International Neuroblastoma Risk Group^a

Estadio del INRG		Categoría histológica	Grado de diferenciación tumoral	MYCN	Anomalía en 11q	Ploidía	Grupo de riesgo pretratamiento
NA = no amplificado.
a Reproducción autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[4]
MS
	Edad <18 meses			NA	No		C (muy bajo)
					Sí		Q (alto)
				Amplificado			R (alto)

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S o MS

No existe un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S/MS.

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S/MS son las siguientes:

1. Observación con cuidados médicos de apoyo (para pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
2. Quimioterapia (para pacientes sintomáticos, lactantes de muy corta edad o pacientes con características biológicas desfavorables).
3. Radioterapia (poco frecuente para los pacientes con síntomas relacionados con una hepatomegalia por enfermedad metastásica).

La resección del tumor primario no mejora el desenlace.[5,6,7] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático en estadio 4S/MS presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[8]

Observación con cuidados médicos de apoyo

La observación con cuidados médicos de apoyo se usa para tratar a pacientes asintomáticos con tumores de características biológicas favorables.

El tratamiento de los niños con enfermedad en estadio 4S/MS depende del cuadro clínico inicial.[5,6] La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, a menos que la masa tumoral cause compromiso de órganos o riesgo de muerte.

Quimioterapia

La quimioterapia se usa para tratar a pacientes sintomáticos, lactantes de muy corta edad (diagnosticados antes de los 2 meses de vida) o pacientes con características biológicas desfavorables. Los pacientes con indicios de crecimiento tumoral rápido en las primeras semanas de vida necesitan una intervención inmediata con quimioterapia para evitar el síndrome compartimental abdominal potencialmente irreversible e insuficiencia renal y hepática.[9]

Los lactantes con diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4S/MS del INSS, en especial, aquellos con hepatomegalia o menores de 3 meses, quizás presenten un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento.[9] Es difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia.

Para evaluar mejor a este grupo de pacientes en estadio 4S, se formuló un sistema de puntaje para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[10] Este sistema de puntaje se evaluó de manera retrospectiva y se encontró que predice la evolución clínica; se aplica de forma prospectiva para orientar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[10,11] El sistema de puntaje se modificó a partir de los resultados descritos antes del estudio ANBL0531 (NCT00499616) de lactantes de más corta edad, para guiar la intervención quimioterapéutica de los lactantes en estadio 4S/MS.[9]

Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino y etopósido, o ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia solo mientras hay síntomas con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más precaria. Además, a menudo se recomienda el uso de dosis más bajas de quimioterapia para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.

Datos probatorios (quimioterapia para la enfermedad en estadio 4S/MS):

1. En el ensayo del COG, ANBL0531 (NCT00499616) se estudió en forma prospectiva a un subconjunto de pacientes en estadio 4S que tenían tumores sin amplificación de MYCN con disfunción orgánica inminente o características biológicas desfavorables (tipo histológico desfavorable o índice de ADN diploide). Se inscribió a 49 pacientes, 41 sintomáticos y 28 con características biológicas desfavorables. Se asignó a los pacientes a recibir 2, 4 u 8 ciclos de quimioterapia a partir de las características biológicas del tumor, la edad del paciente y los síntomas.[9][Nivel de evidencia C1]
   • La supervivencia general (SG) a 3 años fue del 81,4 %. De las 9 muertes que ocurrieron, 8 fueron de pacientes menores de 2 meses de vida en el momento del diagnóstico. Las causas de 5 muertes fueron complicaciones agudas de una hepatomegalia de progresión rápida (es decir, síndrome compartimental abdominal, insuficiencia renal, insuficiencia respiratoria, coagulopatía e infección). Los pacientes menores de 40 días de vida en el momento del diagnóstico tuvieron un riesgo de muerte 13 veces mayor en comparación con los pacientes mayores de 47 días de vida. El estudio se modificó después de las primeras 5 muertes, y se ordenó la administración inmediata de quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio 4S menores de 2 meses de vida en el momento del diagnóstico y con hepatomegalia progresiva. No hubo muertes por complicaciones de la hepatomegalia en los lactantes inscritos después, incluso 18 lactantes con menos de 2 meses de vida.

     La descompresión abdominal quirúrgica de urgencia se puede usar para evitar el deterioro respiratorio y mejorar la ventilación.[12,13]

   • En este estudio se confirmó el desenlace inferior de los pacientes con características biológicas desfavorables en comparación con los pacientes sintomáticos con características biológicas favorables. Dos pacientes murieron en etapas posteriores, uno de ellos murió debido a enfermedad metastásica y tenía características biológicas desfavorables.
   • En este estudio, la resección del tumor primario no era obligatoria y solo en 16 pacientes se logró una resección mayor al 50 % del tumor primario. Los pacientes sintomáticos que no tenían biopsia fueron aptos para participar en el ensayo a fin de favorecer el inicio rápido del tratamiento rápido y evitar procedimientos arriesgados. En el ensayo se permitió que los pacientes con enfermedad sintomática en estadio 4S aplazaran la biopsia y, así, la caracterización biológica hasta la mejoría del estado clínico del paciente cuando la biopsia se considerara inocua, esto fue objeto de estudio.
2. En el ensayo COG-P9641 se inscribieron a 80 pacientes en estadio 4S.[14]
   • En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 77 % y la SG fue del 91 %.
   • La SSC a 5 años fue del 63 % y la SG fue del 84 % para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma en estadio 4S tratados con cirugía o biopsia sola; la SSC fue del 95 % y la SG fue del 97 % para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302).

     Antes, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la supervivencia más precaria de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en el ensayo COG-P9641 se limitó a situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.

3. Asimismo, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S del INSS y características biológicas favorables (sin amplificación de MYCN) no recibieron quimioterapia hasta que se manifestaron enfermedad progresiva o síntomas clínicos.[14]
   • Los lactantes que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4 a 8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años para los lactantes que no recibieron quimioterapia fue del 84 % versus el 97 % de los lactantes que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).
4. En el COG-ANBL0531 la tasa de SG a 2 años para pacientes en estadio 4S del INSS fue del 81 %, que es inferior a la notificada en otros ensayos cooperativos, como el COG-P9641.[9] Muchos pacientes inscritos en el estudio ANBL0531 estaban más enfermos que los pacientes que ingresaron en estudios anteriores, en parte porque no se requirió de la biopsia del tumor en lactantes sintomáticos. Los ensayos anteriores incluyeron principalmente a pacientes asintomáticos y la mayoría tuvo características biológicas favorables. El tratamiento en el estudio ANBL0531 se asignó según los síntomas, la edad y las características biológicas del tumor.
5. Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S sin amplificación de MYCN, tumores primarios en estadio 3 del INSS y centellografía ósea positiva sin cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples o tomografía computarizada.[11] Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los lactantes con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los lactantes con puntajes altos de síntomas (n = 37).

   La quimioterapia para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 cursos de 3 días de carboplatino y etopósido; si los síntomas persistían o la enfermedad progresaba, se administraban hasta 4 cursos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.

   • No hubo diferencias en las SSC y la SG a 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88 %; SG, 98 vs. 97 %), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.
   • Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia en el resultado de los lactantes no tratados inicialmente (n = 56; SG, 93 %) y los lactantes tratados (n = 30; SG, 86 %).
   • La SG fue del 90 % para los lactantes con puntajes altos de síntomas.
   • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios irresecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), ni entre los pacientes con centellografía ósea negativa y positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).

Radioterapia (para los pacientes con síntomas relacionados con una hepatomegalia por enfermedad metastásica)

En casos poco frecuentes de hepatomegalia marcada en lactantes sintomáticos MS (4S) con neuroblastoma que no respondieron a la quimioterapia, se administraron dosis muy bajas de radioterapia. En una serie de 41 lactantes sintomáticos con enfermedad MS, se administró radioterapia a 5 lactantes y 3 murieron.[9]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma):
  • Todos los pacientes menores de 18 meses con diagnóstico reciente de neuroblastoma en estadio MS del INRG, participan de la siguiente manera:
    • Los pacientes menores de 3 meses con hepatomegalia progresiva o sintomática ingresan al ensayo y reciben quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de 1 mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente se estabiliza.
    • Los pacientes sintomáticos de 3 a 12 meses ingresan al ensayo y reciben quimioterapia de inmediato. La biopsia tumoral se realiza después de que el paciente se estabiliza.
    • Los pacientes sintomáticos de 12 a 18 meses se someten a biopsia tumoral antes de comenzar la quimioterapia.
    • Los pacientes de 3 a 18 meses asintomáticos y los pacientes menores de 3 meses asintomáticos y sin hepatomegalia progresiva se someten a una biopsia tumoral seguida inicialmente de observación minuciosa durante 3 años.

      Los pacientes sintomáticos o asintomáticos con tumores en estadio MS del INRG que presentan características histológicas o genómicas desfavorables, se tratan según un algoritmo basado en la respuesta para determinar el tiempo de tratamiento. En los casos de pacientes en estadio MS del INRG bajo observación y sin quimioterapia, se usa un sistema de puntaje objetivo a fin de vigilar cualquier cambio clínico e iniciar un tratamiento. En los pacientes con resolución total de los síntomas y que tienen una reducción del volumen del tumor primario de por lo menos el 50 % (respuesta parcial), se interrumpe la quimioterapia y se continúa la observación durante 3 años después de terminar el tratamiento. Si la enfermedad progresa, el paciente abandona el estudio.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 298-303, 2009.
2. Taggart DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Prognostic value of the stage 4S metastatic pattern and tumor biology in patients with metastatic neuroblastoma diagnosed between birth and 18 months of age. J Clin Oncol 29 (33): 4358-64, 2011.
3. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009.
4. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.
5. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996.
6. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17, 1998.
7. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000.
8. Steele M, Jones NL, Ng V, et al.: Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 515-7, 2013.
9. Twist CJ, Naranjo A, Schmidt ML, et al.: Defining Risk Factors for Chemotherapeutic Intervention in Infants With Stage 4S Neuroblastoma: A Report From Children's Oncology Group Study ANBL0531. J Clin Oncol 37 (2): 115-124, 2019.
10. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996.
11. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.
12. Keene DJ, Minford J, Craigie RJ, et al.: Laparostomy closure in stage 4S neuroblastoma. J Pediatr Surg 46 (1): e1-4, 2011.
13. Harper L, Perel Y, Lavrand F, et al.: Surgical management of neuroblastoma-related hepatomegaly: do material and method really count? Pediatr Hematol Oncol 25 (4): 313-7, 2008.
14. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012.

Tratamiento del neuroblastoma recidivante

El crecimiento del tumor resultante de la maduración del niño se deberá diferenciar de la progresión tumoral mediante biopsia y revisión de las características histológicas. Los pacientes a veces tienen una enfermedad en maduración persistente con captación de metayodobencilguanidina (MlBG), que no afecte el resultado; en especial, en pacientes con enfermedad de riesgo bajo e intermedio.[1] En un análisis emparejado de 23 gammagrafías con MIBG y tomografías por emisión de positrones (TEP) realizadas a 14 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto resistente al tratamiento o recidivante tratados con yodo I 131-MIBG (131I-MIBG), se estableció que la gammagrafía con MIBG fue más sensible que la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) para detectar lesiones óseas metastásicas, aunque hubo una tendencia de la TEP con 18F-FDG a ser más sensible para las lesiones de tejido blando.[2]

A veces se identifican mutaciones subclonales en ALK u otras lesiones en la vía MAPK en el momento del diagnóstico, con una expansión clonal subsiguiente en el momento de la recaída. En consecuencia, un muestreo en serie de tumores progresivos quizás lleve a la identificación de mutaciones posiblemente útiles.[3,4] El análisis molecular exhaustivo moderno, en el que se comparan neuroblastomas primarios y recidivantes de los mismos pacientes, reveló un enriquecimiento clonal extenso y se descubrieron múltiples mutaciones nuevas; muchos de los tumores exhiben mutaciones nuevas o enriquecimiento clonal en la vía RAS-MAPK. Esto se observó en los pacientes con tumores de riesgo alto y de riesgo bajo en el momento del diagnóstico.[5,6] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).

Si un niño presenta una recidiva de un neuroblastoma que originalmente se diagnosticó como enfermedad de riesgo alto, por lo general, el pronóstico es precario a pesar del tratamiento intensivo adicional.[7,8,9,10] Sin embargo, a menudo es posible prolongar la vida de estos pacientes muchos meses más, cuando se usan otros regímenes de quimioterapia.[11,12] La participación en ensayos clínicos es una opción apropiada para estos pacientes y se puede ofrecer esta opción a los pacientes. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante

En el International Neuroblastoma Risk Group Project se realizó un análisis del árbol de supervivencia de las características clínicas y biológicas (definidas en el momento del diagnóstico) relacionadas con la supervivencia después de la recaída en 2266 pacientes de neuroblastoma participantes en grandes ensayos clínicos de grupos de ensayos clínicos bien establecidos de todo el mundo.[7] En el análisis del árbol de supervivencia se reveló lo siguiente:

• La supervivencia general (SG) en toda la población con recaída fue del 20 %.
• Entre los pacientes en todos los estadios de enfermedad en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYCN predijo un pronóstico más precario, medido como SG a 5 años.
• Entre los pacientes con diagnóstico de enfermedad en estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) sin amplificación, la edad mayor de 18 meses y la concentración alta de lactato deshidrogenasa (LDH) predijeron un pronóstico precario.
• Entre los pacientes con amplificación de MYCN, aquellos con diagnóstico de enfermedad en estadios 1 y 2 tienen un mejor pronóstico que los de enfermedad en estadios 3 y 4.
• Entre los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN que no están en estadio 4, los pacientes menores de 18 meses con hiperdiploidía tuvieron un mejor pronóstico que los pacientes menores de 18 meses con diploidía; mientras que, entre los mayores de 18 meses, los pacientes con tumores en diferenciación tuvieron un pronóstico mucho mejor que los pacientes con tumores indiferenciados y pobremente diferenciados.

Los factores pronósticos significativos para la supervivencia posterior a la recaída determinados en el momento del diagnóstico son los siguientes:[7]

• Edad.
• Estadio del INSS.
• Estado de MYCN.
• Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera recaída.
• Concentración de LDH, ploidía y grado de diferenciación tumoral (en menor medida).

La experiencia del Children's Oncology Group (COG) indica que se puede salvar a la mayoría de los pacientes con neuroblastomas de riesgo bajo y riesgo intermedio que presentan recidiva. El COG notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años del 88 % y una SG a 3 años del 96 %, en pacientes de riesgo intermedio y una SSC a 5 años del 89 % y una SG a 5 años del 97 % en pacientes de riesgo bajo.[13,14] Por otra parte, en la mayoría de los pacientes con diagnóstico inicial de enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, la recidiva local o la recidiva del patrón 4S se pueden tratar con éxito mediante observación sola, cirugía sola o dosis moderadas de quimioterapia, sin terapia mielosupresora ni trasplante de células madre.

Aunque por lo general la SG después de una recidiva en los niños que presentan inicialmente neuroblastoma de riesgo alto es muy precaria, en un estudio de una sola institución se halló una SG a 5 años del 35 % en los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto en el momento de la primera recaída después de una remisión completa o enfermedad residual mínima en quienes la recaída ocurrió en un solo sitio con una masa de tejido blando (algunos niños también tenían enfermedad en la médula ósea o en el hueso en el momento de la recaída). Se sometió a todos los pacientes a resección quirúrgica de la enfermedad en el tejido blando. La amplificación de MYCN y la enfermedad de tejido blando multifocal se relacionaron con una supervivencia posterior a la progresión más precaria.[15] Los niños de mayor edad con recidiva local, de categoría desfavorable según la International Neuroblastoma Pathology Classification en el momento del diagnóstico o con amplificación del gen MYCN, tienen un pronóstico precario y se pueden tratar con cirugía, quimioterapia combinada intensiva; o se les puede ofrecer la participación en un ensayo clínico.

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma locorregional recidivante inicialmente clasificado como de riesgo bajo son las siguientes:

1. Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
2. Quimioterapia y posible cirugía posterior.

El cáncer recidivante local o regional se extirpa cuando es posible.

Los pacientes con características biológicas favorables y recidiva regional más de 3 meses después de finalizar el tratamiento planificado se observan si la resección de la recidiva es total o subtotal (≥90 % de resección). Aquellos con características biológicas favorables y un grado de resección más bajo se tratan con quimioterapia.[13,14]

Los lactantes menores de 1 año en el momento de la recidiva locorregional cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables se observan, si la resección es total o subtotal. Si el grado de resección es más bajo que un grado subtotal, estos mismos lactantes se tratan con quimioterapia. La quimioterapia se compone de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido, o de ciclofosfamida y topotecán. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usó en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).[13,14]

Datos probatorios (cirugía, seguida de observación o quimioterapia):

1. En un estudio del COG sobre el tratamiento de pacientes de riesgo bajo con neuroblastomas en estadios 1, 2A, 2B y 4S, participaron 915 pacientes, de los cuales 800 eran asintomáticos, que se trataron con cirugía sola seguida de observación. Los demás pacientes recibieron quimioterapia con cirugía o sin esta.[14]
   • Alrededor del 10 % de los pacientes presentaron tumores progresivos o recidivantes. En el estudio, la mayoría de las recidivas se trataron con cirugía sola o quimioterapia en dosis moderadas, con cirugía o sin esta; y se rescató a la mayoría de los pacientes como lo demuestran las tasas de SSC (89 %) y de SG (97 %) a 5 años.

Recidiva metastásica o enfermedad resistente al tratamiento estándar

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo bajo son las siguientes:

1. Observación.
2. Quimioterapia.
3. Cirugía seguida de quimioterapia.
4. Tratamiento de riesgo alto.

El neuroblastoma recidivante metastásico o progresivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo y menor de 1 año en el momento de la recidiva se puede tratar de acuerdo con las características biológicas del tumor según se definió en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):

1. Si las características biológicas son completamente favorables, la metástasis tiene un patrón 4S y la recidiva o progresión se presenta dentro de los 3 meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
2. Si la progresión o la recidiva metastásica se produce más de 3 meses después del diagnóstico o no tiene un patrón 4S, el tumor primario se reseca, si es posible, y se administra quimioterapia.

   La quimioterapia se compone de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usó en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Cualquier niño clasificado inicialmente como de riesgo bajo que tenga más de 1 año en el momento de la recidiva metastásica o la enfermedad progresiva, y que no tenga una recidiva de patrón 4S, por lo general, tiene un pronóstico adverso y se trata de la siguiente forma:

1. Tratamiento de riesgo alto.

Los pacientes con neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto de este sumario).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio

En el estudio ANBL0531 (NCT00499616) del COG se trataron pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio recién diagnosticado con quimioterapia compuesta por carboplatino, etopósido, ciclofosfamida y doxorrubicina. En el protocolo se incluyó una terapia de recuperación para los pacientes que presentaron enfermedad progresiva no metastásica en los primeros 3 años desde la inscripción en el estudio. Se podía administrar a los pacientes hasta 6 ciclos de ciclofosfamida y topotecán. De 27 pacientes que recibieron ciclofosfamida y topotecán, 18 pacientes no tuvieron complicaciones, 9 pacientes presentaron recaída, y 2 pacientes murieron. Entre los pacientes, 20 de los que presentaron una respuesta inicial inadecuada a 8 ciclos de quimioterapia se trataron con ciclofosfamida y topotecán. De esos 20 pacientes, 9 alcanzaron una respuesta parcial o mejor; sin embargo, 6 pacientes presentaron enfermedad progresiva o recaída, y 1 paciente murió. Esto indica que se necesita una terapia más intensiva para los pacientes que no alcanzan el criterio de valoración definido para el tratamiento después de 8 semanas de quimioterapia.[16]

Entre 479 pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio tratados en el ensayo clínico COG-A3961, 42 pacientes presentaron enfermedad progresiva. La tasa fue del 10 % en pacientes con características biológicas favorables y del 17 % en pacientes con características biológicas desfavorables. Se presentó recidiva locorregional en 30 pacientes, recidiva metastásica en 11 pacientes y ambos tipos de enfermedad recidivante en 1 paciente. De los 42 pacientes, 6 murieron por la enfermedad y 36 pacientes respondieron al tratamiento. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio y progresión de la enfermedad se pueden salvar.[13]

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma con recidiva locorregional inicialmente clasificado como de riesgo intermedio son las siguientes:

1. Cirugía (resección completa).
2. Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.
3. Radioterapia. La radioterapia se considera solo para los pacientes con progresión de la enfermedad después de la quimioterapia y la revisión quirúrgica.[13]

La recidiva locorregional del neuroblastoma con características biológicas favorables que se presenta más de 3 meses después de terminar la quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser subtotal, es posible que se administre quimioterapia adicional. La quimioterapia debe seleccionarse en base a la quimioterapia previa recibida.[13]

Recidiva metastásica

La opción de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo intermedio es la siguiente:

1. Tratamiento de riesgo alto.

Los pacientes con neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto de este sumario).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto

Cualquier recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy precario.[7] Se puede analizar la posibilidad de participar en ensayos clínicos. También se deben considerar los cuidados paliativos como parte del plan de tratamiento del paciente.

En un análisis de varios ensayos se incluyeron a 383 pacientes de neuroblastoma recidivante o progresivo que participaron en los ensayos de fase inicial de la era moderna del COG. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 1 año fue del 21 %, y la tasa de SSP a 4 años fue del 6 %, mientras que las tasas de SG fueron del 57 % a 1 año y el 20 % a 4 años. Menos del 10 % de los pacientes no tuvieron recidiva ni progresión posterior. La amplificación de MYCN permitió predecir peores tasas de SSP y SG.[17] Aunque por lo general la SG después de una recidiva en los niños que presentan inicialmente neuroblastoma de riesgo alto es muy precaria, en un estudio de una sola institución se halló una SG a 5 años del 35 % en los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto en el momento de la primera recaída después de una remisión completa o enfermedad residual mínima en quienes la recaída ocurrió en un solo sitio con una masa de tejido blando (algunos niños también presentaron enfermedad en la médula ósea o en el hueso en el momento de la recaída).[15]

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto son las siguientes:

1. Quimioterapia en combinación con inmunoterapia.
   • Temozolomida, irinotecán y dinutuximab.[18]
2. 131I-MIBG. 131I-MlBG solo, en combinación con otro tratamiento, o seguido de rescate de células madre.
3. Inhibidores de ALK. Crizotinib u otros inhibidores de ALK, para pacientes con mutaciones en ALK.[19]
4. Quimioterapia.
   • Topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido.[20]
   • Temozolomida con irinotecán.
5. Inmunoterapia. Se han evaluado nuevos fármacos anti-GD2 en pacientes con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento. El anti-GD2 Hu14.18 se ha unido de forma química a la IL-2 y se ha combinado con el GM-CSF, y un ensayo de fase II de este régimen notificó algunas respuestas duraderas.[21]

La quimioterapia combinada con inmunoterapia produce la mejor tasa de respuesta y duración de respuesta de los tratamientos para pacientes de riesgo alto con progresión de la enfermedad.

Datos probatorios (quimioterapia en combinación con inmunoterapia):

1. El ensayo ANBL1221 (NCT01767194) fue el primer ensayo multicéntrico en el que se evaluó la terapia anti-GD2 combinada con quimioterapia en una cohorte bastante grande de pacientes con neuroblastoma en recaída o resistente al tratamiento. Los pacientes en su primera recaída o progresión se asignaron al azar a recibir irinotecán, temozolomida, dinutuximab y GM-CSF (I/T/DIN/GM-CSF) o temozolomida, irinotecán y temsirólimus.[18]; [22][Nivel de evidencia C3]
   • De los 17 pacientes tratados con la combinación que incluía dinutuximab, 9 pacientes (53 %) tuvieron respuestas objetivas, en comparación con 1 de 18 pacientes tratados con el régimen que contenía temsirólimus.
   • En una cohorte de ampliación, 36 pacientes adicionales se asignaron de manera no aleatoria a recibir I/T/DIN/GM-CSF, se observaron respuestas objetivas en 13 pacientes (36,1 %). Los 53 pacientes inscritos en el estudio y tratados con I/T/DIN/GM-CSF tuvieron 22 respuestas objetivas (41,5 %).[22][Nivel de evidencia C3] Este desenlace supera a cualquier otro publicado para los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto resistente al tratamiento o en recaída.

Datos probatorios (131I-MlBG):

1. Para los niños con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento, 131I-MlBG es una sustancia paliativa eficaz y se debe considerar sola o en combinación con quimioterapia (con rescate de células madre) en un ensayo clínico de investigación.[23,24,25,26,27,28]; [29,30][Nivel de evidencia C1]
2. En un estudio retrospectivo realizado en América del Norte de más de 200 pacientes tratados con 131I-MIBG, se comparó a niños que tenían enfermedad recidivante o progresiva con niños que tenían enfermedad estable o persistente desde el momento del diagnóstico.[31]
   • La tasa de progresión inmediata después de la terapia con 131I-MIBG fue más baja y la SG a 2 años fue mejor (65 vs. 39 %) en los pacientes con enfermedad estable o persistente.
3. Se notificó de modo retrospectivo sobre 8 pacientes sometidos a consolidación en tándem con 131I-MIBG, vincristina e irinotecán con trasplante de células madre (TCM) autógeno seguido de busulfano y melfalán con TCM autógeno; se obtuvieron 3 respuestas completas, 2 respuestas parciales y 1 respuesta leve.[30]
4. En otros pacientes, se estudió el TCM autógeno solo con aumento gradual de la dosis de 131I-MIBG y carboplatino, etopósido y melfalán.[32]
   • Después de la quimioterapia de inducción, se trató a 27 pacientes con resistencia al tratamiento y 15 pacientes con enfermedad progresiva; se obtuvieron 4 respuestas. Se trató a 8 pacientes que exhibieron una respuesta parcial a la inducción y se obtuvieron 3 respuestas.
   • La incidencia del 12 % de síndrome de obstrucción sinusoidal fue un factor limitante de la dosis.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo una tasa de respuesta del 15 %.[33][Nivel de evidencia B4]
2. En un estudio retrospectivo, se notificó sobre 74 pacientes que recibieron 92 ciclos de ifosfamida, carboplatino y etopósido; este número incluyó a 37 pacientes que recibieron rescate de células madre de sangre periférica después de responder a esta combinación de fármacos.[34]
   • Se lograron regresiones de la enfermedad (respuestas mayores y menores) en 14 de 17 pacientes (82 %) con una recaída nueva, 13 de 26 pacientes (50 %) con neuroblastoma resistente al tratamiento, y 12 de 34 pacientes (35 %) tratados por enfermedad progresiva durante la quimioterapia (P = 0,005).
   • Los efectos tóxicos de grado 3 fueron poco frecuentes.
3. El topotecán en combinación con ciclofosfamida sola o con etopósido se ha utilizado en pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron inicialmente topotecán.[35,36]; [20][Nivel de evidencia A2]
4. Se han empleado dosis altas de carboplatino, irinotecán o temozolomida para tratar a pacientes con enfermedad recidivante resistente a regímenes que contienen topotecán.[36]

Tradicionalmente, el trasplante alogénico presenta una tasa de éxito bajo en los neuroblastomas recidivantes o progresivos. En un estudio retrospectivo de registros, el TCM alogénico luego de un TCM autógeno previo tuvo beneficios mínimos. La recidiva de la enfermedad sigue siendo la causa más común de fracaso del tratamiento.[37]

Están en fase de investigación en ensayos clínicos abordajes terapéuticos novedosos, como los de una vacuna diseñada para inducir en el huésped la producción de anticuerpos antigangliósidos que pueden replicar la actividad antineoplásica de los anticuerpos monoclonales administrados por vía intravenosa. Los pacientes también se someten a un tratamiento con betaglucano, que tiene un espectro amplio de efectos inmunoestimulantes y tiene sinergia con los anticuerpos monoclonales anti-GD2/GD3. En un estudio de fase I de 15 niños con neuroblastoma de riesgo alto, el tratamiento se toleró sin ningún efecto tóxico que limitara la dosis.[38] Se ha notificado una SSP a largo plazo en pacientes que alcanzan una segunda remisión completa o posterior, o una remisión parcial muy buena después de la consolidación con inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína, con terapia de mantenimiento o sin esta. Esto incluyó a pacientes que recibieron antes inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína.[39]

Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central

El compromiso del sistema nervioso central (SNC), aunque es poco frecuente durante el cuadro clínico inicial, se produce en un 5 % a un10 % de los pacientes de neuroblastoma recidivante. Debido a que el tratamiento inicial de los pacientes con diagnóstico reciente no permite tratar de manera adecuada el SNC, este sitio se ha convertido en una zona resguardada que lleva a la recaída.[40,41] Las recaídas en el SNC son casi siempre mortales, con una mediana de tiempo hasta la muerte de 6 meses.

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante en el SNC son las siguientes:

1. Cirugía y radioterapia.
2. Abordajes terapéuticos nuevos.

Los abordajes actuales de tratamiento incluyen por lo general la erradicación de la enfermedad residual macro y microscópica en el SNC y la enfermedad sistémica residual mínima precursora de recaídas futuras. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extirpar la masa tumoral antes de iniciar la radioterapia.

Una sola institución tuvo algo de éxito cuando evaluó la radioinmunoterapia compartimental intraventricular con administración intratecal de anticuerpos monoclonales anti-GD2 radioyodados en combinación con dosis de 18 o 21 Gy de radiación craneoespinal con refuerzos para la enfermedad macroscópica en el SNC en pacientes con neuroblastoma metastásico recidivante en el SNC.[12] La tasa de supervivencia sin enfermedad en el SNC a 5 años después del tratamiento fue cerca del 69 %, y la tasa de SG a 5 años fue cerca del 45 %.[42][Nivel de evidencia C2]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• ANBL1821 (NCT03794349) (Irinotecan Hydrochloride, Temozolomide, and Dinutuximab With or Without Eflornithine [DFMO] in Treating Patients With Relapsed or Refractory Neuroblastoma): en este ensayo se está estudiando la incorporación de DFMO a la quimioinmunoterapia de base, lo que ha demostrado resultados prometedores en pacientes con neuroblastoma recidivante. DFMO es un inhibidor irreversible de ODC1, que es una diana transcripcional de MYCN secuencia abajo y una enzima fundamental en la vía de la síntesis de las poliaminas. DFMO agota las poliaminas necesarias para la supervivencia del tumor.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• ADVL1621 (NCT02332668) (A Phase I/II Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Children With Advanced Melanoma or a PD-L1–Positive Advanced, Relapsed or Refractory Solid Tumor or Lymphoma): en la parte 1 de este estudio se medirá la dosis máxima tolerada, se confirmará la dosis y se determinará la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 del estudio se evaluará en más profundidad la inocuidad y la eficacia de la dosis pediátrica recomendada para la fase II.
• ENCIT-01 (NCT02311621) (A Phase I Feasibility and Safety Study of Cellular Immunotherapy for Recurrent/Refractory Neuroblastoma Using Autologous T-cells Lentivirally Transduced to Express CD171-Specific Chimeric Antigen Receptors [CAR]): los pacientes con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento no responden a la quimioterapia convencional. Por este motivo, los investigadores están intentando usar linfocitos T directamente obtenidos en el paciente, que pueden ser sometidos a modificación genética para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR). El CAR permite al linfocito T reconocer y destruir la célula del neuroblastoma mediante el reconocimiento de CD171, proteína expresada en la superficie de la célula del neuroblastoma. Este es un estudio de fase I diseñado para determinar la dosis máxima tolerada de las células T con CAR.
• NANT2015-02 (NCT03107988) (Phase I Study of Lorlatinib [PF-06463922], an Oral Small Molecule Inhibitor of ALK/ROS1, for Patients With ALK-Driven Relapsed or Refractory Neuroblastoma): este es un estudio para determinar la dosis pediátrica de un inhibidor de ALK de tercera generación. El lorlatinib es sensible sobre algunas mutaciones en ALK para las que hay resistencia al crizotinib. Se está planeando también un estudio de ampliación para incluir más niños.
• NANT2017-01 (NCT03332667) (MIBG with dinutuximab): en este ensayo pediátrico de fase I, se administrará 131I-MIBG en combinación con dinutuximab (anticuerpo monoclonal quimérico 14.18) a pacientes de neuroblastoma resistente al tratamiento o recidivante. En este estudio se utilizará un diseño de intensificación de dosis de fase I 3+3 para determinar la dosis pediátrica recomendada para la fase II. Luego, es posible que se inscriban 6 pacientes adicionales en una cohorte de ampliación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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2. Taggart DR, Han MM, Quach A, et al.: Comparison of iodine-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate response after iodine-131 MIBG therapy for relapsed neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (32): 5343-9, 2009.
3. Schleiermacher G, Javanmardi N, Bernard V, et al.: Emergence of new ALK mutations at relapse of neuroblastoma. J Clin Oncol 32 (25): 2727-34, 2014.
4. Padovan-Merhar OM, Raman P, Ostrovnaya I, et al.: Enrichment of Targetable Mutations in the Relapsed Neuroblastoma Genome. PLoS Genet 12 (12): e1006501, 2016.
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6. Schramm A, Köster J, Assenov Y, et al.: Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nat Genet 47 (8): 872-7, 2015.
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Modificaciones a este sumario (11 / 03 / 2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del neuroblastoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma son:

• Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
• Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (Howard University)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del neuroblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/neuroblastoma/pro/tratamiento-neuroblastoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2022-11-03