Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo (antes llamado histiocitoma fibroso maligno óseo)

Aspectos generales de la enfermedad

El osteosarcoma se presenta de forma predominante en adolescentes y adultos jóvenes. En una revisión de los datos del programa National Childhood Cancer Registry del Instituto Nacional del Cáncer, se calculó una tasa de incidencia anual de osteosarcoma de 5,4 casos nuevos por millón en personas de 0 a 19 años y 4 casos por 1 millón de personas cada año en personas de menos de 40 años.[1] La Oficina del Censo de los Estados Unidos calculó que había 82 millones de personas entre los 0 y 19 años, lo que se traduce en una incidencia de más o menos 440 casos anuales en este grupo de edad.

El osteosarcoma representa cerca del 5 % de los tumores infantiles. En los niños y adolescentes, más del 50 % de estos tumores surgen en los huesos largos alrededor de la rodilla. El osteosarcoma en tejido blando o en vísceras es muy infrecuente. No hay diferencia en los síntomas de presentación inicial, la ubicación del tumor y el desenlace en los pacientes más jóvenes (<12 años) en comparación con los adolescentes.[2,3]

En la década de 1980, se realizaron dos ensayos clínicos diseñados para determinar si la quimioterapia alteraba la evolución natural del osteosarcoma después de una resección quirúrgica del tumor primario. El desenlace de estos pacientes permitió recapitular la experiencia antes de 1970: más de la mitad de estos pacientes presentaron metástasis dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico y, en general, alrededor del 90 % sufrió recidiva de la enfermedad dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico.[4] La supervivencia general (SG) de los pacientes tratados con cirugía sola fue estadísticamente inferior.[5] La evolución natural del osteosarcoma no ha cambiado con el tiempo; se anticipa que menos del 20 % de los pacientes con tumores primarios localizados y resecables tratados con cirugía sola sobrevivan sin recaída.[4,6]; [7][Nivel de evidencia A1]

En 2013, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó la clasificación de los tumores de tejido blando y hueso.[8] Eliminó el término histiocitoma fibroso maligno (HFM) y lo reemplazó por sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI). Este tipo de sarcoma es mucho más frecuente en los tejidos blandos; sin embargo, también surge en el tejido óseo, en donde exhibe características histológicas similares al osteosarcoma, pero no produce osteoide. La mayor parte de la bibliografía que describe el comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento de este tipo histológico óseo se publicó antes de la actualización de 2013 de la OMS, de manera que la búsqueda usando el término en inglés UPS of bone no identificará estos artículos. Las referencias bibliográficas de este sumario aparecen con los títulos de publicación; por lo tanto, en muchas referencias se usa el término MFH of bone (histiocitoma fibroso maligno óseo), afección que ahora se llama UPS of bone (sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo).

Evaluación diagnóstica

El osteosarcoma se diagnostica mediante una biopsia con aguja gruesa o una biopsia quirúrgica abierta. Es preferible que la biopsia la realice un cirujano experto en técnicas de conservación del miembro (extirpación del tumor óseo maligno sin amputación ni reemplazo óseo o articular con aloinjertos o prótesis). En estos casos, la ubicación de la incisión de la biopsia original es crucial. Una alineación inapropiada de la biopsia o la contaminación inadvertida de los tejidos blandos quizás imposibilite la cirugía reconstructiva para conservar el miembro.

Factores pronósticos

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,9,10] Con respecto al osteosarcoma, la tasa de supervivencia relativa a 5 años aumentó durante el mismo período del 40 % al 72 % en niños menores de 15 años, y del 56 % al 71 % en adolescentes de 15 a 19 años de edad; sin embargo, no se ha observado ninguna mejora importante desde la década de 1980.[1,11]

En general, los factores pronósticos del osteosarcoma no han sido útiles para identificar a los pacientes que se podrían beneficiar de la intensificación del tratamiento o aquellos que tal vez necesiten menos tratamiento pero mantengan un resultado excelente.

Los factores que afectan el desenlace son los siguientes:[12]

• Sitio del tumor primario.
• Tamaño del tumor primario.
• Presencia de enfermedad metastásica clínicamente detectable.
• Resecabilidad quirúrgica del tumor primario.
• Grado de necrosis tumoral después de la administración de quimioterapia neoadyuvante.
• Edad y sexo.
• Otros factores pronósticos posibles.

Sitio del tumor primario

El sitio del tumor primario es un factor pronóstico significativo en los pacientes con enfermedad localizada. Entre los tumores de las extremidades, los sitios distales tienen un pronóstico más favorable que los sitios proximales. Los tumores primarios del esqueleto axial se relacionan con el riesgo más alto de progresión y muerte, sobre todo porque no es posible lograr una resección quirúrgica completa.

Las consideraciones pronósticas para los sitios en el esqueleto axial y para los sitios extraesqueléticos son las siguientes:

• Pelvis: los osteosarcomas pélvicos abarcan entre el 7 % y el 9 % de todos los osteosarcomas; las tasas de supervivencia para pacientes con tumores primarios en la pelvis oscilan entre el 20 % y el 47 %.[13,14,15] La resección quirúrgica completa se relaciona con un desenlace favorable para el osteosarcoma de la pelvis en algunas cohortes de pacientes.[13,16]
• Craneofacial, o de cabeza y cuello: en los pacientes con osteosarcoma craneofacial, aquellos con sitios primarios en los maxilares tienen mejor pronóstico que los pacientes con otros sitios primarios en la cabeza y el cuello.[17,18,19] Para los pacientes con osteosarcoma en los huesos craneofaciales, la resección completa del tumor primario con márgenes negativos es esencial para la cura.[20,21,22] Los pacientes que tienen osteosarcoma de cabeza y cuello tratados con cirugía sola presentan un pronóstico más favorable que los pacientes con lesiones en las extremidades.

  A pesar de la tasa relativamente alta de necrosis inferior después de la quimioterapia neoadyuvante, las metástasis sistémicas se presentan en menos pacientes con tumores primarios craneofaciales que en los pacientes con osteosarcomas en las extremidades.[23,24,25]

  En un metanálisis, se concluyó que la quimioterapia sistémica adyuvante mejora el pronóstico de los pacientes con osteosarcoma de cabeza y cuello; en contraste, en series pequeñas no se observó dicho beneficio.[23,24,25] En otro metanálisis grande no se detectó un beneficio de la quimioterapia para los pacientes con osteosarcoma de cabeza y cuello; sin embargo, se encontró mejoría de la supervivencia cuando se incorporó la quimioterapia al tratamiento de los pacientes con tumores de grado alto.[22] En un análisis retrospectivo, se identificó una tendencia hacia una mejor supervivencia en pacientes con osteosarcoma de grado alto en el maxilar inferior y superior que recibieron quimioterapia adyuvante.[22,26]

  En un estudio retrospectivo, se encontró que la radioterapia mejora el control local, la supervivencia específica de la enfermedad y la SG en los pacientes con osteosarcoma de los huesos craneofaciales que presentaron márgenes positivos o indeterminados después de la resección quirúrgica.[27][Nivel de evidencia C1] Los osteosarcomas craneofaciales relacionados con la radiación por lo general son lesiones de grado alto, a menudo fibroblásticas, que tienden a recidivar localmente con una tasa alta de metástasis.[28]

• Extraesquelético: el osteosarcoma en sitios extraesqueléticos es raro en niños y adultos jóvenes. La modalidad de terapia combinada vigente produce desenlaces similares en los pacientes con osteosarcoma extraesquelético en comparación con tumores primarios de hueso.[29]

Tamaño del tumor primario

En algunas series, los pacientes con tumores más grandes presentaron un pronóstico más precario que los pacientes con tumores más pequeños.[12,30,31] El tamaño del tumor se determinó mediante la dimensión más larga, el área transversal o por estimación del volumen tumoral; todas las evaluaciones se relacionaron con el desenlace.

Es posible que la lactato–deshidrogenasa (LDH) sérica, que también se relaciona con el desenlace, sea un marcador indirecto del volumen tumoral.[14]

Presencia de enfermedad metastásica clínicamente detectable

Los pacientes con enfermedad localizada tienen un pronóstico mucho más favorable que los pacientes con enfermedad metastásica evidente. Hasta el 20 % de los pacientes tienen metástasis detectables mediante radiografías en el momento del diagnóstico, siendo el pulmón el sitio más común.[32] El pronóstico de los pacientes con enfermedad metastásica parece estar determinado en gran medida por el sitio o los sitios de las metástasis, el número de metástasis y el grado de resecabilidad quirúrgica de la enfermedad metastásica.[33,34]

• Sitio de las metástasis: el pronóstico es más favorable en los pacientes con menos nódulos pulmonares y para aquellos con metástasis pulmonares unilaterales en lugar de bilaterales.[33] No todos los pacientes con sospecha de metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico tienen un osteosarcoma confirmado en el momento de la resección pulmonar. En una serie numerosa, alrededor del 25 % de los pacientes solo presentaron lesiones benignas extirpadas en el momento de la cirugía.[34]
• Número de metástasis: se notificó que los pacientes con metástasis discontinuas (por lo menos dos lesiones discontinuas en el mismo hueso) tienen un pronóstico inferior.[35] Sin embargo, en un análisis del German Cooperative Osteosarcoma Study se indica que las lesiones discontinuas en el mismo hueso no confieren un pronóstico inferior si se incluyen en la resección quirúrgica planificada. Las metástasis discontinuas en un hueso distinto al del tumor primario se deben considerar metástasis sistémicas.[36]

  Tradicionalmente, una metástasis que atraviesa una articulación se define como una lesión discontinua. Es posible que las lesiones discontinuas en una articulación sean a causa de diseminación hematógena y acarreen un pronóstico más adverso.[36]

  Los pacientes con osteosarcoma multifocal (lesiones óseas múltiples sin un tumor primario definido) tienen un pronóstico muy precario.[37,38]

• Resecabilidad quirúrgica de las metástasis: los pacientes sometidos a una ablación quirúrgica completa del tumor primario y metastásico (cuando se limita al pulmón) tras la quimioterapia a veces sobreviven a largo plazo, pero las tasas generales de supervivencia sin complicaciones (SSC) aún se sitúan en el intervalo del 20 % al 30 % para los pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[33,34,39,40]

Resecabilidad quirúrgica del tumor primario

La resecabilidad del tumor es una característica pronóstica muy importante porque el osteosarcoma es relativamente resistente a la radioterapia. Por lo general, la resección completa del tumor primario y cualquier lesión discontinua con márgenes adecuados se considera esencial para la cura. En una revisión retrospectiva de pacientes con osteosarcoma craneofacial dirigida por el Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group, se informó que la resección quirúrgica incompleta se relacionó con una probabilidad de supervivencia más baja.[17][Nivel de evidencia C1] En un estudio cooperativo realizado en Europa, el tamaño del margen no fue significativo. Sin embargo, el pronóstico fue mejor cuando la biopsia y la resección se llevaron a cabo en un centro con experiencia en oncología ortopédica.[14]

Es posible que la radioterapia mejore la supervivencia de los pacientes con tumores primarios del esqueleto axial que no se someten a cirugía del tumor primario o que se someten a una cirugía en la que se obtienen márgenes con compromiso tumoral.[16,41]

Grado de necrosis tumoral después de quimioterapia neoadyuvante

En la mayoría de los protocolos de tratamiento del osteosarcoma, se utiliza un período inicial de quimioterapia sistémica antes de la resección definitiva del tumor primario (o la resección de los sitios con metástasis). El patólogo evalúa la necrosis en el tumor resecado. Los pacientes con un mínimo del 90 % de necrosis en el tumor primario después de la quimioterapia de inducción tienen un mejor pronóstico que quienes presentan menos necrosis.[30] Los pacientes con menos necrosis (<90 %) en el tumor primario después de la quimioterapia inicial, tienen una tasa más alta de recidiva durante los primeros 2 años en comparación con los pacientes con una cantidad de necrosis más favorable (≥90 %).[42]

Una necrosis más baja no se debe interpretar como ineficacia quimioterapéutica; las tasas de curación en los pacientes con poca o ninguna necrosis luego de la quimioterapia de inducción son mucho más altas que las tasas de curación en los pacientes que no reciben quimioterapia. La tasa de SSC para los pacientes que no reciben quimioterapia adyuvante es de cerca del 11 %.[43] En muchas series grandes publicadas de pacientes tratados con quimioterapia se notificaron tasas de SSC del 40 % al 50 % en los pacientes con poca o ninguna necrosis en el tumor primario después de la quimioterapia sistémica inicial.[44,45,46] En una revisión de dos ensayos prospectivos consecutivos realizados por el Children's Oncology Group, se observó que la necrosis histológica en el tumor primario después de la quimioterapia inicial se vio afectada por la duración e intensidad del período inicial de quimioterapia. Cuanto mayor fue la necrosis, mejor fue el desenlace en ambos ensayos; sin embargo, la magnitud de la diferencia entre los pacientes con más o menos necrosis disminuyó a medida que se prologaba e intensificaba el periodo de la quimioterapia inicial.[47][Nivel de evidencia B1]

Edad y sexo

Los pacientes del grupo etario de adolescentes mayores y adultos jóvenes, que por lo general se define por edades entre 18 y 40 años, tienden a presentar un pronóstico más precario. Además, el sexo masculino se ha vinculado con un pronóstico más precario.[31,48,49] En comparación con otros factores pronósticos enumerados, tanto la edad como el sexo tienen un efecto relativamente menor en el desenlace.

Otros factores pronósticos posibles

Otros factores que a veces son pronósticos, pero sobre los que se dispone de datos limitados o contradictorios son los siguientes:

• Neoplasias subsiguientes. Los pacientes que tienen un osteosarcoma clasificado como una neoplasia subsiguiente, entre ellos, los tumores que surgen en un campo de radiación, comparten el mismo pronóstico de los pacientes con un osteosarcoma nuevo cuando reciben tratamiento intensivo con resección quirúrgica completa y quimioterapia multifarmacológica.[50,51,52,53]

  En una serie alemana, de los pacientes con osteosarcoma craneofacial, cerca del 25 % presentaba un osteosarcoma como segundo tumor y, en 8 de estos 13 casos, el osteosarcoma apareció después del tratamiento de un retinoblastoma. En esta serie, no hubo diferencia en el desenlace para el osteosarcoma craneofacial primario o secundario.[17]

• Anomalías de las pruebas de laboratorio. Los posibles factores pronósticos que se identificaron en los pacientes con casos tradicionales de osteosarcoma de grado alto localizado son las concentraciones de LDH y fosfatasa alcalina, y el subtipo histológico.[30,45,48,54,55,56,57]
• Índice de masa corporal. Un índice de masa corporal más alto en el momento de la presentación inicial se relaciona con una SG más precaria.[58]
• Fractura patológica. En algunos estudios, se indicó que una fractura patológica en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia preoperatoria no tiene un significado de pronóstico adverso.[6]; [59,60][Nivel de evidencia C1]; [61][Nivel de evidencia C2]

  Sin embargo, en una revisión sistemática de 9 estudios de cohorte se evaluó el efecto de las fracturas patológicas en el desenlace de pacientes con osteosarcoma. La revisión incluyó a 2187 pacientes, 311 de ellos con fractura patológica. La presencia de fractura patológica se correlacionó con disminuciones en la SSC y la SG.[62] En otras dos series, una fractura patológica en el momento del diagnóstico se relacionó con un desenlace general más precario.[63]; [64][Nivel de evidencia C1] En un análisis retrospectivo de 2847 pacientes con osteosarcoma de un grupo cooperativo alemán, se identificaron 321 pacientes (11,3 %) con fractura patológica antes del comienzo del tratamiento sistémico.[65][Nivel de evidencia C1] En los pacientes pediátricos, la SG y la SSC no fueron significativamente diferentes entre los pacientes que exhibían una fractura patológica y aquellos sin una fractura patológica. La tasa de SG a 5 años en adultos con una fractura patológica fue del 46 % versus el 69 % en adultos sin una fractura patológica (P < 0,001). La tasa de SSC a 5 años fue del 36 % en adultos con fractura patológica versus el 56 % en adultos sin fractura patológica (P < 0,001). En un análisis multivariante, la presencia de fractura patológica no fue un factor estadísticamente significativo para la SG o la SSC en la cohorte total ni en los pacientes pediátricos. En adultos, la presencia de una fractura patológica permaneció como un factor pronóstico independiente para la SG (cociente de riesgos instantáneos, 1,893; P = 0,013).

• Tiempo transcurrido hasta la cirugía definitiva. En una serie numerosa, se encontró que una demora de 21 días o más desde el momento de la cirugía definitiva hasta la reanudación de la quimioterapia fue un factor de pronóstico adverso.[66]
• Factores genéticos.
  • Expresión de ERBB2. Hay datos contradictorios sobre la importancia pronóstica de este factor de crecimiento epidérmico humano.[67,68,69]
  • Ploidía de células tumorales.[70]
  • Pérdidas y ganancias cromosómicas específicas.[71]
  • Pérdida de heterocigosis del gen RB1.[72,73]
  • Pérdida de heterocigosis del locus p53.[74]
  • Aumento de expresión de la glicoproteína p.[75,76] En un análisis prospectivo de la expresión de la glicoproteína p determinada por inmunohistoquímica, no se logró definir su importancia pronóstica en pacientes con diagnóstico reciente de osteosarcoma; sin embargo, en estudios previos se indicó que la sobreexpresión de la glicoproteína p predijo un desenlace precario.[77]

  Para obtener más información, consultar la sección Características genómicas del osteosarcoma.

Referencias:

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Características genómicas del osteosarcoma

Características moleculares del osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma es distinto al de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número bastante alto de variantes estructurales y un número algo pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[1,2]

Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:

• El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[1,2] por lo tanto, el osteosarcoma exhibe el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 1 ilustran los números bastante altos de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.

  
  

• El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afectan una secuencia proteica (cerca de 25 por genoma) es más alto que para otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[1,2]
• Hay alteraciones genómicas en TP53 en la mayoría de los casos de osteosarcoma. Una forma característica de inactivación de TP53 ocurre por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53 que conllevan la alteración del gen TP53[1] Se han observado otros mecanismos de inactivación de TP53, como las mutaciones de aminoácido y las mutaciones terminadoras del gen TP53, así como deleciones.[1,2] La combinación de varios de estos mecanismos que originan la pérdida de función de TP53 conlleva una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
• En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca del 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[1,2]
• Por lo común, RB1 está inactivado en el osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[1,2]
• Otros genes con alteraciones recurrentes en el osteosarcoma son ATRX y DLG2.[1] Además, en un análisis de vías se observó que la vía PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) estaba alterada por mutación, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes y la alteración más frecuente fue la mutación o pérdida de PTEN.[2]
• En una revisión retrospectiva de 71 tumores de osteosarcoma de 66 pacientes se identificaron alteraciones, que en teoría eran susceptibles de tratamiento, en 14 pacientes (21 %), entre ellas, la amplificación de CDK4 (n = 9) o MDM2 (n = 9), y mutaciones interruptoras somáticas o deleciones en BRCA2 (n = 3) y PTCH1 (n = 1). Los autores notificaron patrones de alteraciones mutuamente excluyentes, lo que indica subgrupos biológicamente diferentes definidos por ganancias en 4q12 y 6p12-21. Específicamente, en 13 de 66 pacientes (20 %) se identificaron amplificaciones génicas en 4q12 que se podrían usar como dianas terapéuticas y que afectaban KIT, KDR y PDGFRA; estos pacientes presentaron una expresión fuerte de PDGFRA en pruebas inmunohistoquímicas. En otro subgrupo, en gran medida sin solapamiento, de 14 pacientes (24 %) con ganancias de 6p12-21, se identificó amplificación de VEGFRA.[3]
• La variedad de mutaciones notificadas en los tumores de osteosarcoma al momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja en principio la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes con posibilidad de ser dianas terapéuticas.

Predisposición genética al osteosarcoma

Las mutaciones germinales en varios genes se relacionan con susceptibilidad al osteosarcoma. En el Cuadro 1 se resumen los síndromes y los genes asociados con estas afecciones. En un reciente estudio genómico multiinstitucional de más de 1200 pacientes con osteosarcoma, se detectaron variantes germinales patógenas o probablemente patógenas en genes de susceptibilidad al cáncer de herencia autosómica dominante en un 18 % de los pacientes. Estos genes de susceptibilidad al cáncer fueron más frecuentes en niños de 10 años o menores.[4]

Mutaciones enTP53

Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con osteosarcoma más comunes. Se encuentran mutaciones en este gen en cerca del 70 % de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (SLF), que se relaciona con riesgo aumentado de osteosarcoma, cáncer de mama, varios tipos de cáncer de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común que surge en pacientes de 5 años o menos que tienen SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[5] En un estudio se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que albergaban una conocida mutación en TP53 relacionada con el SLF o posiblemente relacionada con dicho síndrome (3,8 %), o que albergaban una variante exónica muy rara en TP53 (5,7 %); la frecuencia general de mutación en TP53 fue del 9,5 %.[6] En otros grupos, se reportaron tasas más bajas (3 % al 7 %) de mutaciones de la línea germinal en TP53 en los pacientes con osteosarcoma.[4,7,8]

Mutaciones enRECQL4

Los investigadores analizaron datos de secuenciación del exoma completo de la línea germinal de 4435 pacientes con cáncer pediátrico del St. Jude Children's Research Hospital y 1127 pacientes de la base de datos National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment (TARGET). Ellos identificaron a 24 pacientes (0,43 %) que albergaban variantes de pérdida de función de RECQL4, entre ellos, 5 de 249 pacientes (2,0 %) con osteosarcoma.[9] Estas variantes en RECQL4 estaban significativamente sobrerrepresentadas en niños con osteosarcoma, el cáncer que se observa más a menudo en los pacientes con síndrome de Rothmund-Thomson, en comparación con los 134 187 controles sin cáncer de la base de datos Genome Aggregation Database (gnomAD v2.1; P = 0,00087; oportunidad relativa, 7,1; intervalo de confianza 95 %, 2,9–17). Entre 24 personas, 9 (38 %) exhibían la misma variante c.1573delT (p.Cys525Alafs) en el dominio altamente conservado de la helicasa de DNA, lo que indica que una alteración en este dominio es central para la oncogénesis.

Cuadro 1. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcoma^a

Síndrome	Descripción	Localización	Gen	Función
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; RANKL = ligando del receptor activador del factor nuclear κ β; SMD = síndrome mielodisplásico.
a Adaptación de Kansara et al.[10]
Síndrome de Bloom[11]	Es un trastorno hereditario raro caracterizado por estatura baja y cambios por fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes.	15q26.1	BLM	Helicasa de DNA
Anemia de Diamond-Blackfan[12]	Aplasia pura de células rojas hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano e hipertelorismo ocular).		Proteínas ribosómicas	Producción ribosómica[12,13]
Síndrome de Li-Fraumeni[14]	Mutación hereditaria en el genTP53. Los familiares afectados tienen un aumento del riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas.	17p13.1	TP53	Reacción al daño del DNA
Enfermedad de Paget[15]	Osteolisis excesiva con formación y remodelación de hueso anormal, lo que produce dolor por debilidad y deformidad óseas.	18q21-qa22	LOH18CR1	Señalización IL-1/FNT; vía de señalización RANKL
		5q31
		5q35-qter
Retinoblastoma[16]	Tumor maligno de retina. Cerca del 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinales presentan un riesgo más alto de neoplasias subsiguientes.	13q14.2	RB1	Punto de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también llamado poiquilodermia congénita)[17,18]	Afección autosómica recesiva. Presenta manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento en la incidencia de osteosarcoma a menor edad.	8q24.3	RECQL4	Helicasa de DNA
Síndrome de Werner[19]	Los pacientes a menudo tienen estatura baja, y un poco después de los 20 años aparecen signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante presentan otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis.	8p12-p11.2	WRN	Helicasa de DNA; actividad de exonucleasa

Para obtener más información sobre estos síndromes genéticos, consultar el siguiente sumario:

• Genética del cáncer de piel (síndrome de Bloom, síndrome de Rothmund-Thomson y síndrome de Werner).

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Clasificación celular del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo

El osteosarcoma es un tumor maligno que se caracteriza por la formación directa de hueso o tejido osteoide por parte de las células tumorales. En la clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud [1] de los tumores óseos, los osteosarcomas se dividen en tumores centrales (medulares) y tumores superficiales (periféricos),[2,3] y se reconocen varios subtipos dentro de cada grupo.

Tumores centrales (medulares)

• Osteosarcomas centrales convencionales. El subtipo patológico más común es el osteosarcoma central convencional, que se caracteriza por áreas de necrosis, mitosis atípicas, y tejido osteoide o cartilaginoso maligno. Los otros subtipos son mucho menos comunes y cada uno se presenta con una frecuencia de menos del 5 %.
• Osteosarcomas telangiectásicos.[4,5] El osteosarcoma telangiectásico a veces se confunde en la radiografía con un quiste aneurismático de hueso o un tumor de células gigantes. Esta variante se debe abordar como un osteosarcoma convencional.[4,5]
• Osteosarcomas intraóseos bien diferenciados (grado bajo).
• Osteosarcomas de células pequeñas.

Tumores superficiales (periféricos)

Los términos osteosarcoma parosteal y periosteal están incorporados en la bibliografía y son de uso amplio. Sin embargo, son confusos para los pacientes y los médicos. Sería más útil dividir el osteosarcoma por su localización y grado histológico. El osteosarcoma de grado alto, que a veces se llama osteosarcoma convencional, por lo habitual surge en el centro y crece hacia el exterior, destruye la corteza y los tejidos blandos circundantes; no obstante, hay casos inequívocos de osteosarcoma de grado alto superficiales.[6] De modo similar, hay informes de osteosarcoma de grado bajo en la cavidad medular.

• Osteosarcomas parosteales (yuxtacorticales) bien diferenciados (grado bajo).[7,8] El osteosarcoma parosteal se define como una lesión que surge en la superficie del hueso, con aspecto bien diferenciado en las imágenes y características histológicas de grado bajo.[9] El sitio más común del osteosarcoma parosteal es la parte posterior y distal del fémur. El osteosarcoma parosteal suele presentarse en pacientes mayores que el osteosarcoma convencional de grado alto, que es más común en pacientes de 20 a 30 años. El osteosarcoma parosteal se puede tratar con éxito mediante la escisión amplia del tumor primario.[7,10]
• Osteosarcomas periosteales (osteosarcomas de grado bajo a intermedio).[11,12,13] El osteosarcoma periosteal suele aparecer como una masa de tejido blando de base amplia con erosión extrínseca de la corteza ósea subyacente.[12] Las características patológicas indican un grado intermedio de diferenciación. La resección amplia es esencial.

  En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 29 pacientes con osteosarcoma periosteal.[11] La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 83 %. Los autores no pudieron emitir una conclusión definitiva sobre los beneficios de la quimioterapia adyuvante.

  En otra revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 33 pacientes con osteosarcoma periosteal.[13] La tasa de supervivencia general (SG) a 10 años fue del 84 %. La tasa de SG a 10 años fue del 83 % para los pacientes tratados con cirugía sola y del 86 % para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia.

  La European Musculoskeletal Oncology Society hizo un análisis retrospectivo de 119 pacientes con osteosarcoma periosteal; 17 pacientes con metástasis.[12] La tasa de SG fue del 89 % a los 5 años y del 83 % a los 10 años. De los pacientes, 81 recibieron quimioterapia y 50 de ellos la recibieron antes de la resección quirúrgica definitiva. No hubo diferencia en los desenlaces de los pacientes que recibieron quimioterapia y los que no la recibieron.

• Osteosarcomas superficiales de grado alto.[3,6,14]

Osteosarcoma extraóseo

El osteosarcoma extraóseo es una neoplasia mesenquimatosa maligna sin vínculo directo con el sistema esquelético. En épocas anteriores, el tratamiento del osteosarcoma extraóseo seguía las mismas directrices que el tratamiento del sarcoma de tejido blando;[15] sin embargo, en un análisis retrospectivo del Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group, se identificó un desenlace favorable del osteosarcoma extraóseo tratado con cirugía y el tratamiento del osteosarcoma convencional.[16]

Sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo

El sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI) óseo se debe diferenciar del histiocitoma fibroso angiomatoide, un tumor de grado bajo que no suele ser invasor, es pequeño y se relaciona con un desenlace excelente cuando se trata con cirugía sola.[17] En un estudio se indica que las tasas de supervivencia sin complicaciones son similares para el SPI y el osteosarcoma.[18]

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Información sobre la estadificación y el sitio del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo

Anteriormente se utilizaba el sistema de estadificación de Enneking para las neoplasias malignas esqueléticas.[1] Con este sistema se infería el grado de malignidad del tumor primario usando los descriptores intracompartimental o extracompartimental. El sistema de estadificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer para los tumores óseos malignos no se emplea de forma generalizada para el osteosarcoma infantil, y los pacientes no se estratifican a partir de grupos de estadio pronóstico.

Para el tratamiento, el osteosarcoma se define según las siguientes categorías:

• Localizado. Se considera que los pacientes sin enfermedad metastásica clínicamente detectable tienen un osteosarcoma localizado.
• Metastásico. Se considera que los pacientes con metástasis en cualquier sitio detectable mediante estudios clínicos de rutina en el momento de la presentación inicial tienen osteosarcoma metastásico.

Osteosarcoma localizado

Los tumores localizados se circunscriben al hueso de origen. Se considera que los pacientes con lesiones discontinuas confinadas al mismo hueso del tumor primario tienen una enfermedad localizada siempre y cuando las lesiones discontinuas se puedan incluir en una resección quirúrgica planificada.[2] Alrededor de la mitad de los tumores se originan en el fémur y, de estos, el 80 % se presentan en la porción distal del fémur. Otros sitios primarios, en orden descendiente de frecuencia, son la porción proximal de la tibia, la porción proximal del húmero, la pelvis, el maxilar, el peroné y las costillas.[3] Es más probable que el osteosarcoma de cabeza y cuello sea de grado bajo [4] y que se presente en pacientes de más edad que el osteosarcoma en los huesos de las extremidades.

Osteosarcoma metastásico

Se encuentran indicios radiológicos de depósitos tumorales metastásicos pulmonares en alrededor del 20 % de los pacientes en el momento del diagnóstico; del 85 % al 90 % de la enfermedad metastásica es pulmonar. El segundo sitio más común de metástasis es otro hueso, este tipo de metástasis puede ser solitaria o múltiple.[5]

El síndrome de osteosarcoma multifocal se refiere a la aparición de múltiples focos de osteosarcoma sin un tumor primario evidente, a menudo con compromiso metafisario simétrico.[3]

Evaluación para la estadificación

En los pacientes con osteosarcoma confirmado se obtienen radiografías simples del sitio primario que abarcan una proyección de un solo plano de todo el hueso afectado para evaluar metástasis discontinuas, y además también se deben llevar a cabo estudios de estadificación antes del tratamiento como los siguientes:[6]

• Imágenes por resonancia magnética (IRM) del sitio primario para incluir todo el hueso.
• Tomografía computarizada (TC) si no se dispone de IRM.
• Gammagrafía ósea.
• Radiografía del tórax posteroanterior y lateral.
• TC del tórax.

La tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18- fludesoxiglucosa es una modalidad opcional para la estadificación.

En una revisión retrospectiva de 206 pacientes con osteosarcoma, se comparó la utilidad de la gammagrafía ósea, la TEP y la TEP-TC para la detección de metástasis óseas.[7] La TEP-TC fue más sensible y exacta que la gammagrafía ósea, además la combinación de ambas imágenes logró la sensibilidad más alta para el diagnóstico de las metástasis óseas de osteosarcoma.

Referencias:

1. Enneking WF: A system of staging musculoskeletal neoplasms. Clin Orthop Relat Res (204): 9-24, 1986.
2. Kager L, Zoubek A, Kastner U, et al.: Skip metastases in osteosarcoma: experience of the Cooperative Osteosarcoma Study Group. J Clin Oncol 24 (10): 1535-41, 2006.
3. Longhi A, Fabbri N, Donati D, et al.: Neoadjuvant chemotherapy for patients with synchronous multifocal osteosarcoma: results in eleven cases. J Chemother 13 (3): 324-30, 2001.
4. Patel SG, Meyers P, Huvos AG, et al.: Improved outcomes in patients with osteogenic sarcoma of the head and neck. Cancer 95 (7): 1495-503, 2002.
5. Harris MB, Gieser P, Goorin AM, et al.: Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 16 (11): 3641-8, 1998.
6. Meyer JS, Nadel HR, Marina N, et al.: Imaging guidelines for children with Ewing sarcoma and osteosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Bone Tumor Committee. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 163-70, 2008.
7. Byun BH, Kong CB, Lim I, et al.: Comparison of (18)F-FDG PET/CT and (99 m)Tc-MDP bone scintigraphy for detection of bone metastasis in osteosarcoma. Skeletal Radiol 42 (12): 1673-81, 2013.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo

Aspectos generales del tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo

Es imprescindible que un oncólogo ortopédico familiarizado con el abordaje quirúrgico de esta enfermedad atienda a los pacientes en quienes se sospecha o se confirmó la presencia de un osteosarcoma. Esta evaluación, que incluye estudios con imágenes, se debe hacer antes de la biopsia inicial, porque una biopsia ejecutada de manera incorrecta suele poner en peligro la posibilidad de hacer un procedimiento para conservar el miembro. Además, se recomienda el uso de soportes protectores para los pacientes con tumores en huesos que soportan carga a fin de evitar fracturas patológicas que impidan la cirugía para conservar un miembro.

Un tratamiento exitoso por lo general exige la combinación de quimioterapia sistémica eficaz y una resección completa de la enfermedad clínicamente detectable.

En ensayos clínicos aleatorizados se ha establecido que tanto la quimioterapia adyuvante como la quimioterapia neoadyuvante son eficaces para prevenir las recaídas en pacientes con tumores no metastásicos en la evaluación clínica.[1]; [2][Nivel de evidencia A1] El Pediatric Oncology Group (POG) condujo un estudio en el que los pacientes se asignaron al azar para una amputación inmediata o una amputación después de la terapia neoadyuvante. Un gran porcentaje de pacientes rehusó someterse a la asignación aleatoria y el estudio se suspendió sin lograr alcanzar las metas fijadas para el número de participantes. En el pequeño grupo de pacientes que llegaron a tratarse, no hubo diferencia en los desenlaces entre quienes recibieron quimioterapia preoperatoria y los que recibieron quimioterapia posoperatoria.[3]

El tratamiento del osteosarcoma también depende del grado histológico, como se explica a continuación:

• Osteosarcoma de grado bajo. Los pacientes con osteosarcoma de grado bajo a veces se tratan con éxito mediante una resección quirúrgica amplia, independientemente del sitio de origen.
• Osteosarcoma de grado intermedio. Los patólogos describen algunos tumores como osteosarcomas de grado intermedio. Es difícil tomar decisiones sobre el tratamiento de los pacientes con osteosarcomas de grado intermedio. Cuando una biopsia tumoral indica que hay un osteosarcoma de grado intermedio, una opción es proceder con una resección amplia. Si se obtiene el tumor completo, esto permite que el patólogo examine más tejido, evalúe el tejido blando y la invasión linfovascular lo que, a menudo, aclara la naturaleza de la lesión.

  Si se confirma que la lesión contiene elementos de grado alto, se indica quimioterapia sistémica, al igual que para cualquier osteosarcoma de grado alto. El POG dirigió un estudio en pacientes con osteosarcoma de grado alto que se asignaron al azar a cirugía definitiva inmediata seguida de quimioterapia adyuvante o un período inicial de quimioterapia seguida de cirugía definitiva.[3] El desenlace fue el mismo para ambos grupos. Aunque la estrategia de quimioterapia inicial seguida de cirugía definitiva se ha convertido en el abordaje de aplicación casi universal para el osteosarcoma, en este estudio se indica que no hay un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento si se realiza la cirugía definitiva antes de la quimioterapia; esto quizás sirva para aclarar los diagnósticos equívocos del osteosarcoma de grado intermedio.

• Osteosarcoma de grado alto. Los pacientes con osteosarcoma de grado alto necesitan cirugía y quimioterapia sistémica, ya sea que el tumor se origine en un lugar central convencional o en la superficie ósea.

Es importante identificar el osteosarcoma intraóseo bien diferenciado y el osteosarcoma parosteal porque estos tipos de tumores acarrean un pronóstico más favorable y es posible tratarlos eficazmente solo con una extirpación amplia del tumor primario.[4,5] Los pacientes con osteosarcoma periosteal en general tienen un pronóstico favorable,[6] y el tratamiento se orienta a partir del grado histológico.[5,7]

Los pacientes con sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI) óseo se tratan de acuerdo con los protocolos de tratamiento del osteosarcoma.[8]

Se está investigando el uso de modalidades de imágenes como la resonancia magnética dinámica o la tomografía con emisión de positrones con el fin de usarlas como métodos no invasivos para evaluar la respuesta.[9,10,11,12,13,14,15,16,17]

En el Cuadro 2 se enumeran las opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el HFM óseo localizados, metastásicos y recidivantes.

Cuadro 2. Opciones de tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo

Grupo de tratamiento		Opciones de tratamiento
Osteosarcoma y sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo localizados		Extirpación quirúrgica del tumor primario.
		Quimioterapia.
		Radioterapia, si no es posible realizar una cirugía o si los márgenes quirúrgicos son inadecuados.
Osteosarcoma y sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico		Quimioterapia.
	Metástasis pulmonares solas	Quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor, seguida de quimioterapia combinada posoperatoria.
	Metástasis óseas con metástasis pulmonares o sin estas	Quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor primario y toda la enfermedad metastásica seguida de quimioterapia combinada posoperatoria.
		Cirugía para extirpar el tumor primario seguida de quimioterapia y, luego, resección de la enfermedad metastásica seguida de quimioterapia combinada posoperatoria.
		Resección de las lesiones óseas metastásicas si es posible.
		Radioterapia dirigida a las extremidades (quizás proporcione control local).
Osteosarcoma y sarcoma pleomórfico indiferenciado óseos recidivantes		Cirugía para extirpar todos los sitios de enfermedad metastásica.
		Quimioterapia y terapia dirigida.
		Radiofármacos y radioterapia.
	Recidiva local	Cirugía para extirpar el tumor.
	Recidiva pulmonar sola	Cirugía para extirpar el tumor.
		Terapia dirigida (sorafenib y regorafenib).
	Recidiva con metástasis óseas solas	Cirugía para extirpar el tumor.
		153Sm-EDTMP con apoyo de células madre o sin este.
		Terapia dirigida (sorafenib y regorafenib).
		Radioterapia.
	Segunda recidiva del osteosarcoma	Cirugía para extirpar el tumor, con quimioterapia o sin esta.
		Terapia dirigida (sorafenib y regorafenib).
153Sm-EDTMP = samario Sm 153-ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico.

Referencias:

1. Link MP, Goorin AM, Miser AW, et al.: The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J Med 314 (25): 1600-6, 1986.
2. Bernthal NM, Federman N, Eilber FR, et al.: Long-term results (>25 years) of a randomized, prospective clinical trial evaluating chemotherapy in patients with high-grade, operable osteosarcoma. Cancer 118 (23): 5888-93, 2012.
3. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M, et al.: Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 21 (8): 1574-80, 2003.
4. Hoshi M, Matsumoto S, Manabe J, et al.: Oncologic outcome of parosteal osteosarcoma. Int J Clin Oncol 11 (2): 120-6, 2006.
5. Schwab JH, Antonescu CR, Athanasian EA, et al.: A comparison of intramedullary and juxtacortical low-grade osteogenic sarcoma. Clin Orthop Relat Res 466 (6): 1318-22, 2008.
6. Rose PS, Dickey ID, Wenger DE, et al.: Periosteal osteosarcoma: long-term outcome and risk of late recurrence. Clin Orthop Relat Res 453: 314-7, 2006.
7. Grimer RJ, Bielack S, Flege S, et al.: Periosteal osteosarcoma--a European review of outcome. Eur J Cancer 41 (18): 2806-11, 2005.
8. Picci P, Bacci G, Ferrari S, et al.: Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histiocytoma of bone and in osteosarcoma located in the extremities: analogies and differences between the two tumors. Ann Oncol 8 (11): 1107-15, 1997.
9. Reddick WE, Wang S, Xiong X, et al.: Dynamic magnetic resonance imaging of regional contrast access as an additional prognostic factor in pediatric osteosarcoma. Cancer 91 (12): 2230-7, 2001.
10. Hawkins DS, Conrad EU, Butrynski JE, et al.: [F-18]-fluorodeoxy-D-glucose-positron emission tomography response is associated with outcome for extremity osteosarcoma in children and young adults. Cancer 115 (15): 3519-25, 2009.
11. Cheon GJ, Kim MS, Lee JA, et al.: Prediction model of chemotherapy response in osteosarcoma by 18F-FDG PET and MRI. J Nucl Med 50 (9): 1435-40, 2009.
12. Costelloe CM, Macapinlac HA, Madewell JE, et al.: 18F-FDG PET/CT as an indicator of progression-free and overall survival in osteosarcoma. J Nucl Med 50 (3): 340-7, 2009.
13. Hamada K, Tomita Y, Inoue A, et al.: Evaluation of chemotherapy response in osteosarcoma with FDG-PET. Ann Nucl Med 23 (1): 89-95, 2009.
14. Bajpai J, Kumar R, Sreenivas V, et al.: Prediction of chemotherapy response by PET-CT in osteosarcoma: correlation with histologic necrosis. J Pediatr Hematol Oncol 33 (7): e271-8, 2011.
15. Kong CB, Byun BH, Lim I, et al.: ¹⁸F-FDG PET SUVmax as an indicator of histopathologic response after neoadjuvant chemotherapy in extremity osteosarcoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 40 (5): 728-36, 2013.
16. Byun BH, Kong CB, Lim I, et al.: Combination of 18F-FDG PET/CT and diffusion-weighted MR imaging as a predictor of histologic response to neoadjuvant chemotherapy: preliminary results in osteosarcoma. J Nucl Med 54 (7): 1053-9, 2013.
17. Davis JC, Daw NC, Navid F, et al.: 18F-FDG Uptake During Early Adjuvant Chemotherapy Predicts Histologic Response in Pediatric and Young Adult Patients with Osteosarcoma. J Nucl Med 59 (1): 25-30, 2018.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres infantiles. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos ortopedistas expertos en tumores óseos.
• Patólogos
• Radioncólogos.
• Oncólogos pediatras
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed December 8, 2022.

Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo localizados

Los pacientes con osteosarcoma localizado que se someten a cirugía y quimioterapia presentan una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años del 62 % al 65 %.[1] Es indispensable llevar a cabo una resección quirúrgica completa en los pacientes con osteosarcoma localizado; sin embargo, por lo menos el 80 % de los pacientes tratados con cirugía sola presentarán enfermedad metastásica.[2] En ensayos clínicos aleatorizados se estableció que la quimioterapia adyuvante es eficaz para prevenir la recaída o recidiva en pacientes con tumores primarios localizados resecables.[2]; [3][Nivel de evidencia A1]

El sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo (SPI) es más común en adultos mayores. Los pacientes con SPI óseo se tratan según los protocolos terapéuticos para el osteosarcoma, y el desenlace para los pacientes con SPI resecable es similar al de los pacientes con osteosarcoma.[4] Del mismo modo que para el osteosarcoma, los pacientes con un grado de necrosis favorable (≥90 % de necrosis) tuvieron una supervivencia más prolongada que aquellos con un grado de necrosis inferior (<90 % necrosis).[5] Muchos pacientes con SPI necesitarán quimioterapia preoperatoria para lograr una escisión local amplia.[6]

Opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo localizados

Las opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo localizados son las siguientes:

1. Extirpación quirúrgica del tumor primario.
2. Quimioterapia (antes o después de la resección quirúrgica definitiva del tumor primario).
3. Radioterapia, si no es posible realizar una cirugía o si los márgenes quirúrgicos son inadecuados.

Extirpación quirúrgica del tumor primario

La extirpación quirúrgica del tumor primario con márgenes adecuados es un componente esencial de la estrategia curativa en los pacientes con osteosarcoma localizado. El tipo de cirugía necesaria para la ablación completa del tumor primario depende de varios factores que se deben evaluar caso por caso.[7]

Procedimientos para conservar un miembro

En general, más del 80 % de los pacientes con osteosarcoma de extremidades se pueden tratar mediante cirugía para conservar un miembro y no necesitan amputación.[8] Los procedimientos para conservar un miembro se planifican solo cuando la estadificación preoperatoria indica que es posible lograr márgenes quirúrgicos amplios. En un estudio, los pacientes sometidos a procedimientos para conservar un miembro que tuvieron una respuesta histológica precaria y márgenes quirúrgicos estrechos presentaron una tasa alta de recidiva local.[9]

Hay muchas opciones para la reconstrucción después de la cirugía para conservar un miembro, entre ellas, el uso de endoprótesis metálicas, aloinjertos, injerto óseo autógeno vascularizado y rotoplastia. Otra opción es la distracción osteogénica con transporte óseo para los pacientes cuyos tumores no comprometen la epífisis de huesos largos.[10] Con este procedimiento se logra una reconstrucción estable que restablece el funcionamiento normal de la extremidad.

La elección de la reconstrucción quirúrgica óptima implica muchos factores; entre ellos, los siguientes:[11][Nivel de evidencia A1]

• Sitio y tamaño del tumor primario.
• Capacidad para preservar el suministro neurovascular a la porción distal de la extremidad.
• Edad del paciente y posibilidad de crecimiento adicional.
• Necesidades y deseos del paciente y la familia para funciones específicas como la participación en deportes.

Si una reconstrucción complicada retrasa o prohíbe la reanudación de la quimioterapia sistémica, es posible que la conservación del miembro ponga en peligro la probabilidad de curación. En análisis retrospectivos de 703 pacientes con osteosarcoma localizado, la reanudación de la quimioterapia 21 días o más después de la cirugía definitiva se relacionó con un aumento del riesgo de muerte y efectos adversos (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,57; 1,04–2,36).[11] Las demoras en el periodo hasta que se completa la quimioterapia también se relacionaron con una supervivencia general (SG) y una supervivencia sin complicaciones (SSC) más bajas. En un análisis multivariante retrospectivo de 113 pacientes con osteosarcoma localizado, una demora en completar la quimioterapia superior a 4 semanas se relacionó con un CRI de la SG de 2,70 (1,11–6,76, P = 0,003) y un CRI de la SSC de 1,13 (1,00–1,26, P = 0,016).[12]

Amputación

En algunos pacientes, la amputación sigue siendo la mejor opción para el tratamiento del tumor primario. Una fractura patológica en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia preoperatoria no excluye la cirugía para conservar un miembro cuando se pueden obtener márgenes quirúrgicos amplios.[13] Si el examen patológico de la pieza quirúrgica muestra márgenes inadecuados, se debe considerar una amputación inmediata; en particular, si la necrosis histológica después de la quimioterapia preoperatoria fue insuficiente.[14]

Factores relacionados con un aumento del riesgo de recidiva local

Los pacientes sometidos a amputación tienen tasas de recidiva local más bajas que los pacientes sometidos a procedimientos para conservar un miembro.[15] No hay diferencia en la SG entre los pacientes tratados al inicio con una amputación y quienes se sometieron a cirugía para conservar un miembro. Los pacientes con tumores en el fémur tienen una tasa de recidiva local más alta que aquellos con tumores primarios en la tibia o el peroné. Se ha evaluado la rotoplastia y otros procedimientos de conservación de un miembro en cuanto a su resultado funcional y efecto en la supervivencia. Si bien la resección con conservación del miembro es el procedimiento vigente para el control local en la mayoría de las instituciones pediátricas, hay pocos datos que indiquen que la conservación del miembro inferior es superior a la amputación con respecto a la calidad de vida de los pacientes.[16]

El German Cooperative Osteosarcoma Study Group condujo un análisis retrospectivo de 1802 pacientes con osteosarcoma localizado y metastásico sometidos a resección quirúrgica de toda la enfermedad clínicamente detectable.[17][Nivel de evidencia C1] La recidiva local (n = 76) se relacionó con un riesgo alto de muerte por osteosarcoma. Los factores relacionados con un aumento del riesgo de recidiva local incluyeron la ausencia de participación en un ensayo clínico, sitio primario en la pelvis, cirugía para conservar un miembro, infiltración del tejido blando más allá del periostio, respuesta patológica precaria a la quimioterapia inicial, incumplimiento de la quimioterapia planificada y obtención de la biopsia en una institución diferente a la institución donde se realizará la cirugía definitiva.

Quimioterapia

Quimioterapia preoperatoria

Casi todos los pacientes reciben quimioterapia preoperatoria intravenosa como tratamiento inicial. Sin embargo, no se ha determinado un régimen de quimioterapia estándar. Los protocolos actuales de quimioterapia incluyen combinaciones de los siguientes fármacos: dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, ifosfamida, etopósido y carboplatino.[18,19,20,21,22,23,24,25,26]

Evidencia (quimioterapia preoperatoria):

1. En un metanálisis de protocolos para el tratamiento del osteosarcoma se obtuvieron las siguientes conclusiones:[27]
   • Los regímenes de 3 fármacos quimioterapéuticos fueron superiores a los regímenes con 2 fármacos activos.
   • Los regímenes de 4 fármacos activos no fueron superiores a los regímenes de 3 fármacos activos.
   • Los regímenes de 3 fármacos que no incluyeron dosis altas de metotrexato fueron inferiores a los regímenes de 3 fármacos que incluyeron dosis altas de metotrexato.
2. En un estudio italiano en el que se usaron regímenes con menos cursos de dosis altas de metotrexato se observaron los siguientes resultados:[28][Nivel de evidencia B4]
   • La probabilidad de SSC fue inferior que en estudios anteriores en los que se usaron regímenes con más cursos de dosis altas de metotrexato.
3. El Children's Oncology Group (COG) llevó a cabo un ensayo aleatorizado prospectivo de niños y adultos jóvenes con osteosarcoma localizado recién diagnosticado. Todos los pacientes recibieron cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato. La mitad de los pacientes se asignaron al azar a recibir ifosfamida. En una segunda aleatorización, la mitad de los pacientes se asignaron a recibir el compuesto biológico muramil tripéptido fosfatidiletanolamina encapsulado en liposomas (L-MTP-PE) después de la resección quirúrgica definitiva. Se observó lo siguiente:[29][Nivel de evidencia A1]
   • La adición de ifosfamida no mejoró el desenlace.
   • La adición de L-MTP-PE produjo una mejora de la tasa de SSC, que no superó la prueba convencional de significación estadística (P = 0,08), y una mejora significativa de la tasa de SG (78 vs. 70 %; P = 0,03).
   • Se ha especulado sobre la posible contribución del tratamiento posrecaída, aunque no se identificaron diferencias en los abordajes quirúrgicos posrecaída en los pacientes que recayeron. La utilidad de L-MTP-PE en el tratamiento del osteosarcoma es tema de discusión.[30]
4. El COG realizó una serie de estudios piloto en pacientes con sarcoma localizado recién diagnosticado.[31][Nivel de evidencia B4]
   1. En el estudio piloto 1, los pacientes con grados más bajos de necrosis después del tratamiento inicial con 3 fármacos recibieron terapia subsiguiente con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 600 mg/m².
   2. En el estudio piloto 2, todos los pacientes recibieron quimioterapia inicial de 4 fármacos con cisplatino, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato e ifosfamida. Los pacientes con los grados más bajos de necrosis recibieron luego quimioterapia con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 600 mg/m².
   3. En el estudio piloto 3, todos los pacientes recibieron la misma quimioterapia inicial de 4 fármacos que los pacientes del estudio piloto 2. Los pacientes con grados más bajos de necrosis recibieron dosis más altas de ifosfamida con la adición de etopósido durante el tratamiento posterior.

   Los resultados de estos estudios se enumeran a continuación:

   • Los desenlaces de los tres estudios piloto fueron similares entre sí y en comparación con los controles históricos.
   • Todos los pacientes recibieron dexrazoxano antes de cada dosis de doxorrubicina. La adición de dexrazoxano no pareció disminuir la tasa de necrosis favorable después del tratamiento inicial ni redujo la SSC.
   • La fracción de acortamiento ventricular izquierda, medida con ecocardiografía, se modificó muy poco a las 78 semanas del ingreso al estudio.
   • No se obtuvo evidencia de aumento del riesgo de una leucemia secundaria.
5. El consorcio internacional del European and American Osteosarcoma Study Group (EURAMOS) se conformó con el fin de conducir un gran ensayo prospectivo aleatorizado para determinar si la modificación del régimen de quimioterapia según el grado de necrosis mejoraría la SSC. Todos los pacientes recibieron tratamiento inicial con cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato (MAP). Los pacientes con más del 90 % de necrosis se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia luego de la cirugía o recibir la misma quimioterapia con adición de interferón α-2B. Los pacientes con menos del 90 % de necrosis se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia o recibir la misma quimioterapia con adición de dosis altas de ifosfamida y etopósido (MAPIE).[32][Nivel de evidencia A1]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses para todos los pacientes registrados (N = 2260), la tasa de SSC a 3 años fue del 59 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 57–61 %), y la tasa de SSC a 5 años fue del 54 % (IC 95 %, 52–56 %).
   • La tasa de SG a 3 años fue del 79 % (IC 95 %, 77–81 %), y la tasa de SG a 5 años fue del 71 % (IC 95 %, 68–73 %).
   • Los pacientes con enfermedad localizada en el momento del diagnóstico (M0) sometidos a resección quirúrgica completa (n = 1549) presentaron tasas de SSC y SG a 3 años desde la cirugía del 70 % y el 88 %, respectivamente; las tasas de SSC y SG a 5 años desde la cirugía fueron del 64 % y el 79 %, respectivamente.
   • De los pacientes o familias participantes en el estudio, el 40 % declinó la aleatorización después de la resección quirúrgica definitiva, lo que dificultó la interpretación de las respuestas a las preguntas del estudio aleatorizado y cuestionó las posibilidad de generalización de los resultados.
   • De los pacientes con más del 90 % de necrosis, 716 se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia luego de la cirugía, con adición del interferón α-2B, o sin este. Las tasas de SSC a 3 años fueron del 74 % (IC 95 %, 69–79 %) para los pacientes que recibieron MAP y del 77 % (IC 95 %, 72–81 %) para los pacientes que recibieron MAP con interferón α-2B. El CRI fue de 0,83 (IC 95 %, 0,61–1,12; P = 2).[33]
   • De los pacientes con menos del 90 % de necrosis, 618 se asignaron al azar a continuar con quimioterapia MAP o recibir quimioterapia MAPIE. Las estimaciones de la SSC a 3 años para los pacientes con enfermedad localizada fueron del 60 % (IC 95 %, 54–66 %) para el grupo MAP, y del 57 % (IC 95 %, 51–63 %) para el grupo de MAPIE. El CRI fue de 1,03 (IC 95 %, 0,81–1,33; P = 0,80).[34]

Quimioterapia posoperatoria

Tradicionalmente, en algunos ensayos clínicos se usó el grado de necrosis tumoral para determinar el tipo de quimioterapia posoperatoria. En general, si la necrosis tumoral excedía el 90 %, se continuaba con el régimen de quimioterapia preoperatoria. Cuando la necrosis tumoral era menor del 90 %, algunos grupos incorporaban fármacos no utilizados en la terapia preoperatoria.

Los pacientes con menos necrosis después de la quimioterapia inicial tienen un pronóstico inferior al de los pacientes con más necrosis. Aun así, el pronóstico es mucho mejor que el de los pacientes tratados con cirugía sola sin quimioterapia adyuvante.

A partir de la evidencia que sigue, es inadecuado concluir que los pacientes con menos necrosis no responden a la quimioterapia y que la quimioterapia adyuvante se debe omitir en estos pacientes. La quimioterapia después de la cirugía definitiva debe incluir los fármacos utilizados en la primera fase del tratamiento a menos que se presente una enfermedad progresiva clara e inequívoca durante la fase inicial del tratamiento.

Evidencia (uso de los mismos fármacos durante la quimioterapia posoperatoria):

1. En los primeros informes del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) se indicó que la adición de cisplatino a la quimioterapia posoperatoria mejoraba el desenlace en los pacientes con menos del 90 % de necrosis tumoral.[35]
   • Con un seguimiento más largo, el desenlace para los pacientes con menos del 90 % de necrosis tumoral tratados en el MSKCC fue el mismo, ya fuera que recibieran o no cisplatino en la fase posoperatoria de tratamiento.[36]
2. En una experiencia anterior, el grupo cooperativo alemán de osteosarcoma dirigió un ensayo en el que se cambió el régimen de quimioterapia después del tratamiento inicial para los pacientes con insuficiente grado de necrosis.[37] Se interrumpió la administración de los fármacos usados antes de la cirugía y se los reemplazó con otros.
   • Los desenlaces fueron mucho más precarios para estos pacientes que para los pacientes que continuaron recibiendo los mismos fármacos.
3. En ensayos posteriores dirigidos por otros grupos no se logró demostrar una mejora de la SSC cuando los fármacos no incluidos en el régimen preoperatorio (cisplatino) se agregaron a la terapia posoperatoria.[19,38]
4. En un ensayo piloto de una institución se probó la estrategia de interrumpir la administración de los fármacos usados durante la fase inicial para los pacientes con el grado de necrosis más precario; la terapia posoperatoria incluyó melfalán con reconstitución de células madre autógenas.[39]
   • La tasa de SSC a 5 años para este grupo fue del 28 %, que fue inferior a las tasas de SSC observadas en muchas series grandes en las que se continuaron los mismos fármacos pese a un grado de necrosis más baja.
5. El consorcio internacional del European and American Osteosarcoma Study Group (EURAMOS) se conformó con el fin de conducir un gran ensayo prospectivo aleatorizado para determinar si la modificación del régimen de quimioterapia según el grado de necrosis mejoraría la SSC. Todos los pacientes recibieron tratamiento inicial con cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato (MAP). Los pacientes con más de 90 % de necrosis se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia luego de la cirugía o recibir la misma quimioterapia con adición de interferón α-2B.[33][Nivel de evidencia B1] En el mismo ensayo del EURAMOS, los pacientes con menos del 90 % de necrosis se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia o recibir la misma quimioterapia además de dosis altas de ifosfamida y etopósido (MAPIE).[34][Nivel de evidencia B1]
   • La adición del interferón α-2b no mejoró la probabilidad de SSC.
   • Luego de una mediana de seguimiento de más de 61 meses, no hubo diferencias en la SSC entre los dos grupos.
   • La intensificación del tratamiento en el grupo que recibió MAPIE produjo más toxicidad que el tratamiento en el grupo estándar que recibió MAP.

Otros abordajes quimioterapéuticos que no se consideran eficaces

El Italian Sarcoma Group y el Scandinavian Sarcoma Group realizaron un ensayo clínico con pacientes de osteosarcoma que presentaban enfermedad metastásica clínicamente detectable.[40] La consolidación con dosis altas de etopósido y carboplatino seguida de reconstitución de células madre autógenas no mejoró el desenlace y los investigadores no recomiendan esta estrategia para el tratamiento del osteosarcoma.

En estudios de laboratorio en los que se emplearon líneas celulares y xenoinjertos, se indicó que los bisfosfonatos son activos contra el osteosarcoma.[41] En un ensayo clínico de una sola institución, se demostró que el pamidronato se podría administrar simultáneamente y de modo inocuo con la quimioterapia multifarmacológica a los pacientes con osteosarcoma recién diagnosticado.[41] Los grupos cooperativos franceses de sarcoma en niños y adultos realizaron un ensayo prospectivo para el tratamiento del osteosarcoma.[42] Todos los pacientes recibieron quimioterapia multifarmacológica y se los asignó al azar para recibir zoledronato o no recibirlo. La adición de zoledronato no mejoró la SSC.

Radioterapia

Si la resección quirúrgica completa no es factible o si los márgenes quirúrgicos son inadecuados, es posible que la radioterapia mejore la tasa de control local.[43,44]; [45][Nivel de evidencia C1] La radioterapia se debe considerar para los pacientes con osteosarcoma de cabeza y cuello que tienen márgenes de resección con compromiso tumoral positivo o incierto.[46][Nivel de evidencia C1]

Evidencia (radioterapia para el control local):

1. Si bien se acepta la idea de que el abordaje estándar es la resección quirúrgica primaria, en un análisis retrospectivo de un grupo pequeño de pacientes cuidadosamente seleccionados, se notificó que algunos pacientes lograron una SSC a largo plazo con radioterapia de haz externo para el control local.[47][Nivel de evidencia C1]
2. Investigadores de una sola institución informaron sobre 28 niños y adultos jóvenes con osteosarcoma que recibieron radioterapia para el control local. De este grupo, 16 pacientes recibieron radioterapia durante el primer curso de tratamiento y 12 pacientes recibieron radioterapia después de la recidiva.[48]
   • En los pacientes que recibieron la radioterapia durante el tratamiento primario, la incidencia acumulada de fracaso local a 5 años fue del 25 %.
   • En los pacientes con enfermedad recidivante, la incidencia acumulada de fracaso local a 5 años fue del 44 %.
   • Se observó progresión tumoral local en 3 de 13 pacientes (23 %) tratados con radioterapia adyuvante después de la resección, mientras que 3 de 6 pacientes (50 %) que recibieron radioterapia definitiva como modalidad única de control local, presentaron progresión local.

Osteosarcoma de cabeza y cuello

El osteosarcoma que surge en la cabeza y el cuello se presenta en una población de mayor edad que el osteosarcoma de extremidades.[46,49,50,51,52] En el grupo de edad pediátrica, es más probable que los osteosarcomas de cabeza y cuello sean de grado bajo o intermedio que los tumores de las extremidades.[53,54] En todas las series notificadas se recalca la necesidad de una resección quirúrgica completa.[46,49,50,51,52,53,54][Nivel de evidencia C1] La probabilidad de cura del osteosarcoma de cabeza y cuello con cirugía sola es mayor que la del osteosarcoma de extremidades. Cuando los márgenes quirúrgicos son positivos, hay una tendencia hacia la mejora de la supervivencia con radioterapia adyuvante.[46,51][Nivel de evidencia C1]

Si bien no se cuenta con ensayos aleatorizados en los que se evalúe la eficacia de la quimioterapia en pacientes con osteosarcoma de cabeza y cuello, en varias series se indica que hay un beneficio.[49,55] Se debe considerar la quimioterapia para los pacientes más jóvenes con osteosarcomas de cabeza y cuello de grado alto.[53,56]

Los pacientes con osteosarcoma de cabeza y cuello tienen un riesgo más alto de recidiva local y un riesgo más bajo de metástasis a distancia que los pacientes con osteosarcoma de extremidades.[49,51,52,57]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo metastásicos en el momento del diagnóstico

Cerca del 20 % al 25 % de los pacientes con osteosarcoma exhiben una enfermedad metastásica clínicamente detectable. Entre los pacientes de enfermedad metastásica en el momento de la presentación inicial, alrededor del 20 % permanecerá sin enfermedad y alrededor del 30 % sobrevivirá 5 años a partir del diagnóstico.[1]

El pulmón es el sitio más común de enfermedad metastásica inicial.[2] Los pacientes con metástasis limitadas a los pulmones tienen un mejor desenlace que los pacientes con metástasis en otros sitios o en los pulmones combinadas con metástasis en otros sitios.[1,3]

Opciones de tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo metastásicos en el momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI) óseo metastásicos en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia.

Los fármacos quimioterapéuticos usados incluyen el metotrexato en dosis altas, la doxorrubicina, el cisplatino, la ifosfamida en dosis altas, el etopósido y, en algunos informes, el carboplatino o la ciclofosfamida.

Evidencia (quimioterapia):

1. En un ensayo se investigó el uso de dosis altas de ifosfamida (17,5 g per curso) en combinación con etopósido para los pacientes con osteosarcoma recién diagnosticado; se observaron los siguientes resultados:[4]
   • La combinación produjo una respuesta completa en el 10 % de los pacientes y una respuesta parcial en 49 % de los pacientes.

   Sin embargo, del mismo modo que para la enfermedad localizada, no hay evidencia de que la adición de ifosfamida o etopósido contribuya a mejorar la supervivencia sin complicaciones (SSC) o la supervivencia general (SG) de los pacientes con enfermedad metastásica.

2. En un estudio de diseño factorial con pacientes de osteosarcoma metastásico (n = 91) se evaluó la adición de muramil tripéptido o ifosfamida al régimen de quimioterapia estándar que incluyó cisplatino, dosis altas de metotrexato y doxorrubicina.[5]
   • Hubo una ventaja nominal con la adición de muramil tripéptido (aunque no con la de ifosfamida) en términos de SSC y de SG, pero no se cumplieron los criterios de significación estadística.
3. En un grupo del consorcio internacional European and American Osteosarcoma Study (EURAMOS), 362 de 2186 pacientes (17 %) presentaban metástasis en el momento del diagnóstico. Los pacientes se asignaron al azar a recibir tratamiento con cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato, o cisplatino, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato e ifosfamida.[6][Nivel de evidencia A1]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 47 meses, la tasa de SSC a 3 años fue del 32 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 27–37 %), y la tasa de SSC a 5 años fue del 28 % (IC 95 %, 23–33 %).
   • La tasa de SG a 3 años fue del 56 % (IC 95 %, 50–61 %), y la tasa de SG a 5 años fue del 45 % (IC 95 %, 39–50 %).

Las opciones de tratamiento del SPI óseo con metástasis en el momento de la presentación inicial son las mismas que para el osteosarcoma metastásico. Los pacientes con SPI irresecable o metastásico tienen un desenlace muy precario.[7]

Opciones de tratamiento para las metástasis pulmonares solas en el momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones pulmonares metastásicas en el momento del diagnóstico son las siguientes:

1. Quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor, y luego quimioterapia combinada posoperatoria.

Los pacientes con lesiones pulmonares metastásicas como único sitio de enfermedad metastásica deben, si fuera posible, someterse a la resección de las lesiones pulmonares. En general, este procedimiento se hace después de la administración de la quimioterapia preoperatoria. Luego de la resección quirúrgica definitiva del tumor primario, la mayoría de los médicos reinician la quimioterapia sistémica antes de la cirugía pulmonar para evitar demoras más prolongadas en el reinicio de la quimioterapia. En cerca del 10 % de los pacientes, todas las lesiones pulmonares desaparecen después de la quimioterapia preoperatoria.[3] Es posible lograr la resección completa de la enfermedad metastásica pulmonar en un porcentaje alto de pacientes con nódulos residuales en el pulmón después de la quimioterapia preoperatoria. La supervivencia a largo plazo es precaria para los pacientes que no se someten a una resección quirúrgica completa de la enfermedad pulmonar metastásica.[8,9][Nivel de evidencia B4]

En los pacientes que presentan osteosarcoma primario y metástasis limitada a los pulmones, y que logran una remisión quirúrgica completa, la tasa de SSC a 5 años es del 20 % a 25 %. La presencia de nódulos metastásicos múltiples confiere un pronóstico más precario que la presencia de 1 o 2 nódulos, y el compromiso pulmonar bilateral es peor que el compromiso unilateral.[1] Los pacientes con lesiones pulmonares periféricas quizás tengan un mejor pronóstico que aquellos con lesiones centrales.[10] Los pacientes con menos de 3 nódulos restringidos a un pulmón tal vez logren una SSC a 5 años del 40 % al 50 %.[1] En un análisis multiinstitucional retrospectivo se comparó la toracotomía con la toracoscopia para la resección de metástasis pulmonares en pacientes con osteosarcoma.[11] En el análisis se incluyeron pacientes que tenían metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico, pacientes con recidiva pulmonar tras el tratamiento inicial de la enfermedad localizada y pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento. Los autores reconocieron un importante sesgo de selección de los pacientes elegidos para someterse a toracoscopia. En un análisis de regresión de Cox, en el que se examinaron otros factores que influyen en el desenlace, se produjo un aumento significativo del riesgo de mortalidad (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,11; IC 95 %, 1,09–4,09; P = 0,027), pero no de recidiva pulmonar (CRI, 0,96; IC 95 %, 0,52–1,79; P = 0,90), con un abordaje toracoscópico. En un análisis de subconjunto limitado a los pacientes con enfermedad oligometastásica, la toracoscopia no aumentó el riesgo de mortalidad (CRI, 1,16; IC 95 %, 0,64–2,11; P = 0,62). El ensayo aleatorizado en curso (AOST2031 [NCT05235165]) se diseñó para abordar de manera definitiva esta cuestión y el sesgo de selección. Este ensayo comparará el efecto de la toracotomía con la cirugía toracoscópica.

Opciones de tratamiento para las metástasis óseas con metástasis pulmonares o sin estas

El segundo sitio metastásico más común es otro hueso alejado del tumor primario. Los pacientes con metástasis en otros huesos alejados del tumor primario tienen unas tasas de SSC y SG de casi un 10 %.[1] En un estudio de pacientes que presentaron tumores primarios en las extremidades y metástasis sincrónica en otros huesos, solo 3 de 46 pacientes permanecieron libres de enfermedad 5 años después.[12] Los pacientes con lesiones discontinuas transarticulares tienen el pronóstico más precario.[13]

El osteosarcoma multifocal es diferente al osteosarcoma que se presenta con una lesión primaria claramente definida y una metástasis ósea limitada. El osteosarcoma multifocal se presenta de manera clásica como lesiones metafisarias simétricas, y a veces es difícil identificar la lesión primaria. Los pacientes con enfermedad ósea multifocal en el momento de la presentación inicial tienen un pronóstico muy precario, pero el tratamiento con quimioterapia sistémica y resección quirúrgica radical quizás prolongue la vida de manera significativa.[14,15]

Las opciones de tratamiento para pacientes con metástasis óseas y metástasis pulmonares o sin estas son las siguientes:

1. Quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor primario. Después de la resección quirúrgica definitiva del tumor primario, la mayoría de los médicos reinician la quimioterapia sistémica. El momento de la cirugía para extirpar los tumores metastásicos no se ha definido bien. No suele intentarse al mismo tiempo que la cirugía primaria porque los retrasos de más de 21 días en reiniciar la quimioterapia aumentan el riesgo de efectos adversos y muerte.[16]
2. Cirugía para extirpar el tumor primario seguida de quimioterapia y, luego, resección de la enfermedad metastásica seguida de quimioterapia combinada posoperatoria.

   Es posible utilizar un abordaje alternativo de tratamiento, cuando no es posible seguir el curso habitual de tratamiento de quimioterapia preoperatoria seguida de ablación quirúrgica del tumor primario, resección de toda la enfermedad metastásica visible y quimioterapia combinada posoperatoria. Este abordaje alternativo de tratamiento comienza con cirugía del tumor primario, seguida de quimioterapia y, luego, resección quirúrgica de la enfermedad metastásica. Este abordaje quizás sea apropiado para pacientes con dolor intratable, fractura patológica o infección incontrolada del tumor, cuando la quimioterapia acarree riesgo de septicemia.[17]

3. Resección de las lesiones óseas metastásicas si es posible.
4. Radioterapia dirigida a las extremidades. Se ha comprobado que la radioterapia dirigida a las extremidades quizás confiera un poco de control local.[18]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• AOST2031 (NCT05235165) (Thoracotomy Versus Thoracoscopic Management of Pulmonary Metastases in Patients With Osteosarcoma): este ensayo de fase III compara el efecto de la toracotomía con la cirugía toracoscópica (cirugía toracoscópica asistida por video) en el tratamiento de pacientes con osteosarcoma que se extendió al pulmón (metástasis pulmonares). Este ensayo se realiza para evaluar los 2 métodos quirúrgicos diferentes para estos pacientes y determinar qué procedimiento es mejor.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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5. Chou AJ, Kleinerman ES, Krailo MD, et al.: Addition of muramyl tripeptide to chemotherapy for patients with newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 115 (22): 5339-48, 2009.
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Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo recidivantes

Alrededor del 50 % de las recaídas en pacientes con osteosarcoma recidivante se presentan dentro de los 18 meses de completar el tratamiento y solo el 5 % de las recaídas se presentan después de 5 años.[1,2,3,4]

Factores pronósticos de recidiva

Los factores pronósticos del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo recidivantes son los siguientes:

• Tiempo transcurrido desde el diagnóstico. En 564 pacientes con recidiva, los pacientes cuya enfermedad recidivó dentro de los 2 años del diagnóstico tuvieron un pronóstico más precario que los pacientes cuya enfermedad recidivó luego de 2 años.[1] En otra serie de 431 pacientes, las recidivas que se presentaron a menos de 2 años desde el diagnóstico también se relacionaron con desenlaces más precarios.[5]
• Edad en el momento del diagnóstico inicial. Una mayor edad en el momento de la inscripción inicial en el estudio se relacionó con un pronóstico más precario.[5]
• Enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. La presencia de enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial se relacionó con un pronóstico más precario.[5]
• Respuesta tumoral a la quimioterapia preoperatoria. Los pacientes con respuesta histológica favorable a la quimioterapia preoperatoria inicial tuvieron una mejor supervivencia general (SG) luego de la recidiva que aquellos con respuestas precarias.[1]
• Sitio de las metástasis. La probabilidad de una metástasis pulmonar a 5 años es del 28 % en los pacientes con enfermedad localizada.[6] En dos series numerosas, la incidencia de recidiva por ubicación fue la siguiente: pulmón solo (65–80 %), hueso solo (8–10 %), recidiva local sola (4–7 %) y recaída combinada (10–15 %).[4,7] Las metástasis abdominales son infrecuentes, pero a veces se presentan incluso 4 años después del diagnóstico.[8] El Children's Oncology Group (COG) notificó los desenlaces de 431 pacientes jóvenes con osteosarcoma recidivante.[5][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con recidivas pulmonares y óseas tuvieron desenlaces más precarios que los pacientes con una recidiva pulmonar sola (P = 0,005).
• Resecabilidad quirúrgica. Los pacientes con osteosarcoma recidivante se deben evaluar para determinar la posibilidad de resección quirúrgica, ya que a veces se curan con resección quirúrgica radical, con quimioterapia o sin esta.[9,7,10,11,12,13]

  El control del osteosarcoma después de una recidiva depende de la resección quirúrgica completa de todos los sitios de metástasis clínica detectable. Si no se intenta la resección quirúrgica, o no es posible hacerla entonces la progresión y la muerte son inevitables. La capacidad de lograr una resección completa de la enfermedad recidivante es el factor pronóstico más importante en el momento de la primera recaída, con una tasa de supervivencia a 5 años del 20 % al 45 % después de una resección completa de tumores pulmonares metastásicos, y una tasa de supervivencia de 20 % después de una resección completa de metástasis en otros sitios.[4,7,13,14]

Opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo recidivantes

Las opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI) óseo recidivantes son las siguientes:

1. Cirugía para extirpar todos los sitios de enfermedad metastásica.
2. Quimioterapia y terapia dirigida.
3. Radiofármacos y radioterapia.

Cirugía

El control del osteosarcoma después de una recidiva depende de la resección quirúrgica completa de todos los sitios de metástasis clínica detectable. En un análisis multiinstitucional retrospectivo se comparó la toracotomía con la toracoscopia para la resección de metástasis pulmonares en pacientes con osteosarcoma.[15] En el análisis se incluyeron pacientes que presentaban metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico, pacientes con recidiva pulmonar tras el tratamiento inicial de la enfermedad localizada y pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento. Los autores reconocieron un importante sesgo en la selección de los pacientes elegidos para someterse a la toracoscopia. En un análisis de regresión de Cox, en el que se examinaron otros factores que influyen en el desenlace, se observó un riesgo significativamente mayor de mortalidad (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,11; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,09–4,09; P = 0,027), pero no de recidiva pulmonar (CRI, 0,96; IC 95 %, 0,52–1,79; P = 0,90) con un abordaje toracoscópico. En un análisis de subconjunto limitado a los pacientes con enfermedad oligometastásica, la toracoscopia no aumentó el riesgo de mortalidad (CRI, 1,16; IC 95 %, 0,64–2,11; P = 0,62). El ensayo aleatorio en curso (AOST2031 [NCT05235165]) se diseñó para abordar de manera definitiva esta cuestión y el sesgo de selección. Este ensayo comparará el efecto de la toracotomía con la cirugía toracoscópica.

Quimioterapia y terapia dirigida

La función de la quimioterapia sistémica para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma recidivante no está bien definida. La selección de tratamiento sistémico adicional depende de muchos factores, incluso el sitio de la recidiva, el tratamiento primario previo y las consideraciones individuales de cada paciente.

El COG notificó los desenlaces para los pacientes con osteosarcoma recidivante de 7 ensayos de fase II, en ningún caso se encontró beneficio del tratamiento.[16]

• La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) de 96 pacientes con osteosarcoma y enfermedad cuantificable fue del 12 % a los 4 meses (IC 95 %, 6–19 %).
• No hubo diferencia significativa en la SSC entre los ensayos de acuerdo con el número de regímenes de tratamientos previos, la edad, el sexo o la etnia.

Se describió otro ensayo de fase II con un diseño diferente. En este ensayo, los pacientes con osteosarcoma y metástasis pulmonares se sometieron a resección quirúrgica de todos los nódulos pulmonares y luego recibieron por vía inhalada un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) como adyuvante.[16]

• La tasa de SSC a 12 meses para 42 pacientes evaluables inscritos en este estudio fue del 20 % (IC 95 %, 10–34 %).

Se han estudiado los siguientes fármacos quimioterapéuticos y de terapia dirigida para tratar el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo recidivantes:

• Ifosfamida sola y uroprotección con mesna, o combinada con etopósido. La ifosfamida sola y la uroprotección con mesna, o combinada con etopósido fue eficaz en hasta un tercio de los pacientes con osteosarcoma recidivante que no habían recibido este fármaco.[17,18,19,20,21]
• Gemcitabina y docetaxel. En una comparación sin aleatorización de 2 dosis de gemcitabina, en ambos casos combinada con docetaxel, se indicó que el uso de una dosis más alta de gemcitabina (900 mg/m²) se relacionó con una tasa de respuesta superior y una supervivencia más prolongada que el uso de una dosis más baja de gemcitabina (675 mg/m²) en casos de osteosarcoma recidivante o resistente al tratamiento.[22][Nivel de evidencia C1] La combinación de gemcitabina (en una dosis de 900 mg/m²) con docetaxel también se notificó como eficaz en algunos estudios de pacientes con enfermedad irresecable.[23,24,25]; [26][Nivel de evidencia C3]
• Ciclofosfamida y etopósido. Se ha observado que la ciclofosfamida y el etopósido son activos para el osteosarcoma recidivante.[23]
• Sorafenib. El Italian Sarcoma Group notificó respuestas objetivas poco frecuentes y estabilización de la enfermedad cuando se usó sorafenib en pacientes con osteosarcoma recidivante.[27]
• Sorafenib y everólimus. El Italian Sarcoma Group también informó el desenlace de pacientes con osteosarcoma metastásico recidivante tratados con una combinación de sorafenib y everólimus. Se observaron 2 respuestas parciales y 2 respuestas menores en 38 pacientes; 17 de 38 pacientes no presentaron progresión de la enfermedad 6 meses después de ingresar a el estudio, pero la toxicidad fue más alta que para el grupo de monoterapia con sorafenib.[28][Nivel de evidencia B4]
• Regorafenib. En dos ensayos aleatorizados prospectivos con enmascaramiento doble se evaluó la función del regorafenib en el tratamiento del osteosarcoma metastásico recidivante. En ambos estudios se usó el régimen de tratamiento aprobado de 160 mg al día por vía oral durante 21 días seguido de 7 días sin tratamiento. En el ensayo francés se asignó al azar a los pacientes en una proporción de 2:1 a regorafenib y placebo, y se permitió el cruce de los pacientes asignados al grupo de placebo.[29] En el grupo de regorafenib, 17 de 26 pacientes (65 %; IC unilateral 95 %, 47 %) no exhibieron progresión de la enfermedad a las 8 semanas, en comparación con 0 de 12 pacientes en el grupo de placebo. El grupo Sarcoma Alliance for Research Collaboration (SARC) asignó al azar a pacientes adultos en una proporción de 1:1 a regorafenib y placebo.[30] La mediana de supervivencia sin progresión (SSP) mejoró de manera significativa con regorafenib versus placebo: 3,6 meses (IC 95 %, 2,0–7,6 meses) versus 1,7 meses (IC 95 %, 1,2–1,8 meses), respectivamente (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,21–0,85; P = 0,017).
• Lenvatinib con ifosfamida y etopósido. Un grupo multiinstitucional realizó un estudio de fase I/II usando una combinación de lenvatinib, ifosfamida y etopósido para tratar a pacientes con osteosarcoma recidivante o resistente al tratamiento.[31][Nivel de evidencia B4] En el estudio se indicó la administración de dosis de fase II para cada fármaco: 1) 14 mg/m² al día de lenvatinib (con una dosis diaria máxima de 24 mg), 2) 100 mg/m² al día de etopósido y 3) 3000 mg/m² al día de ifosfamida. Estos fármacos se administraron a los pacientes por vía intravenosa los días 1 a 3 de cada ciclo de 3 semanas, durante 5 ciclos como máximo. En total, 35 pacientes de los ensayos de fase I (cohorte 3A; n = 15) y de fase II (cohorte 3B; n = 20) recibieron las dosis recomendadas en la fase II y sus resultados se agruparon. De los 35 pacientes, 18 presentaron tasas de SSP del 51 % (IC 95 %, 34 %–69 %) al cabo de 4 meses, según la estimación binomial.

Radiofármacos y radioterapia

Es posible que las dosis altas de samario Sm 153-ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico (153Sm-EDTMP) junto con el apoyo de células madre de sangre periférica alivien de forma significativa el dolor de los pacientes con metástasis óseas.[32,33,34,35] La toxicidad del 153Sm-EDTMP es sobre todo de tipo hematológica.[36][Nivel de evidencia C2]

En una revisión retrospectiva de una sola institución, se notificó que la radioterapia fraccionada de dosis altas (2 Gy/fracción) fue una forma útil de paliación en los pacientes con sarcoma recidivante.[37][Nivel de evidencia C3] Se administraron 32 ciclos de radioterapia paliativa a 20 pacientes con enfermedad primaria sintomática metastásica o con recidiva local. De los 32 ciclos, 24 (75 %) se relacionaron con mejora de los síntomas. Las dosis más altas de radioterapia se correlacionaron con mayor duración de la respuesta de los síntomas.

Opciones de tratamiento para la recidiva local

Las opciones de tratamiento de pacientes con osteosarcoma o sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo que presentan recidiva local son las siguientes:

1. Cirugía para extirpar el tumor.

El desenlace posrecaída de los pacientes que tienen una recidiva local es bastante precario,[38,39,40] y la supervivencia en los pacientes con recidiva local y metástasis sistémicas, previas o simultáneas, es precaria.[41]

En dos series retrospectivas de una sola institución, se notificó una tasa de supervivencia del 10 % al 40 % después de la recidiva local sin metástasis sistémica relacionada.[41,42,43,44]

En una revisión retrospectiva del Italian Sarcoma Group se identificaron 62 pacientes (mediana de edad, 21 años) con recidivas locales.[45] Al cabo de una mediana de seguimiento de 43 meses (intervalo, 5–235 meses), la tasa de supervivencia posrecaída local a 5 años fue del 37 %, que fue significativamente superior para los pacientes con un intervalo libre de recaída local más largo (≤24 meses, 31 % vs. >24 meses, 61,5 %; P = 0,03), ausencia de metástasis a distancia (sin metástasis a distancia, 56 % vs. metástasis a distancia, 11,5 %; P = 0,0001), y quienes lograron una segunda remisión completa (CR2) mediante resección quirúrgica (sin CR2, 0 vs. CR2, 58,5 %; P = 0,0001). No se encontraron diferencias por edad en la supervivencia posrecaída local, y no hubo beneficio por la administración de quimioterapia.

La incidencia de recaída local fue más alta en los pacientes con una respuesta patológica deficiente a la quimioterapia en el tumor primario y en los pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados.[38,43]

Opciones de tratamiento para la recidiva pulmonar sola

Las opciones de tratamiento para los pacientes con osteosarcoma y sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI) óseo que recidivaron solo en el pulmón son las siguientes:

1. Cirugía para extirpar el tumor.
2. Terapia dirigida (sorafenib y regorafenib).

Es posible que las resecciones repetidas de las recidivas pulmonares produzcan control prolongado de la enfermedad e incluso la cura en algunos pacientes.[14,46] La supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica irresecable es de menos de 5 %.[7,47] La tasa de SSC a 5 años de pacientes con resección quirúrgica completa de todas las metástasis pulmonares oscila entre el 20 % y el 45 %.[4,13,14]; [48][Nivel de evidencia C1]

Los factores relacionados con un desenlace más favorable son los siguientes:[4,6,7,49,50]

• Menos nódulos pulmonares.
• Metástasis pulmonares unilaterales.
• Intervalos más prolongados entre la resección del tumor primario y las metástasis.
• Ubicación del tumor en la periferia del pulmón.

Cerca del 50 % de los pacientes con una lesión pulmonar aislada más de 1 año después del diagnóstico sobrevivieron a largo plazo después de una metastasectomía. La quimioterapia no ofreció ninguna ventaja.[51][Nivel de evidencia C1]

El control del osteosarcoma exige la resección quirúrgica de todos los tumores macroscópicos; sin embargo, las recomendaciones son contradictorias en cuanto al abordaje quirúrgico para el tratamiento de las metástasis pulmonares del osteosarcoma. Hay varias opciones disponibles para resecar nódulos pulmonares en pacientes con osteosarcoma, como la toracoscopia y toracotomía con palpación del pulmón atelectásico. Cuando los pacientes tienen nódulos identificados solo en un pulmón, algunos cirujanos abogan por una toracoscopia, otros por una toracotomía unilateral o por una toracotomía bilateral. La toracotomía bilateral se puede realizar como un procedimiento quirúrgico único usando un abordaje por esternotomía mediana o una incisión en concha de almeja, o también se puede hacer como toracotomías bilaterales por etapas.

Evidencia (abordaje quirúrgico de la recidiva pulmonar sola del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo):

1. El St. Jude Children's Research Hospital informó sobre 81 pacientes que presentaron nódulos pulmonares unilaterales identificados mediante tomografía computarizada (TC) en el momento la presentación inicial.[52] Se sometieron a toracotomía unilateral sin exploración del hemitórax contralateral. En el momento de la toracotomía, 44 de 81 pacientes tenían 1 nódulo solitario; 15 de 81 pacientes tenían 2 nódulos; 16 de 81 pacientes tenían entre 3 a 5 nódulos; y 6 de 81 pacientes presentaban más de 5 nódulos. El resto de los pacientes que no se consideraron aptos para una resección se excluyeron del análisis.
   • De los 81 pacientes, 39 presentaron recidiva pulmonar subsiguiente; en la mayoría de los pacientes, la recidiva se presentó dentro de los 6 meses siguientes.
   • En los primeros 6 meses, 9 de 81 pacientes presentaron recidiva ipsilateral, y 10 de 81 pacientes presentaron recidiva contralateral. Al cabo de 2 años de la toracotomía inicial, 13 de 81 pacientes presentaron recidiva ipsilateral; 19 de 81 pacientes presentaron recidiva contralateral; y 2 de 81 pacientes presentaron recidiva bilateral.
   • La SG fue similar en los pacientes con recidiva ipsilateral o bilateral.
2. El Memorial Sloan Kettering Cancer Center informó sobre recidiva de la enfermedad pulmonar metastásica después del tratamiento inicial de un osteosarcoma. En 14 pacientes se identificaron nódulos pulmonares unilaterales mediante TC; en 9 pacientes estos nódulos se encontraron menos de 2 años después del diagnóstico inicial (metástasis tempranas) y en 5 pacientes se identificaron más de 2 años después del diagnóstico inicial (metástasis tardías).[49] De los 9 pacientes con metástasis tempranas, 7 se sometieron a toracotomía contralateral por etapas; y en 6 de los 7 pacientes se extrajeron nódulos del pulmón contralateral a pesar de hallazgos negativos en la TC.
   • La ausencia de un grupo de comparación impide la evaluación del efecto de la toracotomía contralateral en la SSC o la SG posteriores.
   • El mismo grupo amplió el análisis para incluir una revisión retrospectiva de 161 toracotomías realizadas a 88 pacientes de osteosarcoma metastásico en el pulmón.[53] En esta serie ampliada, un tercio de las metástasis pulmonares confirmadas mediante exámenes patológicos fueron indetectables en la TC.

Opciones de tratamiento para la recidiva con metástasis óseas solas

Las opciones de tratamiento para pacientes con osteosarcoma o sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo que recidivó solo en el hueso son las siguientes:

1. Cirugía para extirpar el tumor.
2. 153Sm-EDTMP, con apoyo de células madre o sin este.
3. Terapia dirigida (sorafenib y regorafenib).
4. Radioterapia.

Los pacientes de osteosarcoma que tienen metástasis óseas tienen un pronóstico precario. En una serie numerosa, la tasa de SSC a 5 años fue del 11 %.[54] Los pacientes con recidiva ósea solitaria tardía tienen una tasa de SSC a 5 años de cerca del 30 %.[54,55,56,57]

En los pacientes con lesiones óseas múltiples irresecables, el uso de 153Sm-EDTMP con apoyo de células madre o sin este, a veces estabiliza la enfermedad o alivia el dolor.[36]

Es posible que la radioterapia externa proporcione control local de la enfermedad irresecable recidivante, sintomática o metastásica. Las técnicas de radioterapia conocidas como radioterapia ablativa estereotáctica o radioterapia corporal estereotáctica permiten administrar dosis elevadas muy conformadas. Este tipo de radioterapia administra el tratamiento con gran conformidad y precisión durante un corto período de tiempo, y proporcionan alivio adecuado y control local.[58]

Opciones de tratamiento para la segunda recidiva del osteosarcoma

Las opciones de tratamiento para los pacientes con osteosarcoma o sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo que recidiva dos veces, son las siguientes:

1. Cirugía para extirpar el tumor, con quimioterapia o sin esta.
2. Terapia dirigida (sorafenib y regorafenib).

Evidencia (cirugía o quimioterapia):

1. El Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group informó sobre 249 pacientes que presentaron una segunda recidiva del osteosarcoma. La característica principal del tratamiento fue la repetición de la resección quirúrgica de la enfermedad recidivante.[59]
   • De estos pacientes, 197 murieron y 37 sobrevivieron en RC (24 luego de la tercera respuesta completa, y 13 luego la cuarta respuesta o subsiguientes respuestas completas).
   • De los pacientes que no obtuvieron la remisión quirúrgica, 15 estaban vivos, pero el seguimiento de estos pacientes fue muy breve.
2. El Spanish Group for Research on Sarcoma notificó los resultados de un ensayo de fase II de pacientes con osteosarcoma recidivante o resistente al tratamiento que recibieron gemcitabina y sirólimus.[60][Nivel de evidencia C3]
   • La tasa SSP a los 4 meses fue del 44 %.
   • Luego de una revisión radiológica central de 33 pacientes evaluables, se reportaron 2 respuestas parciales y 14 estabilizaciones de la enfermedad (48,5 %).
3. El COG notificó los desenlaces para los pacientes con osteosarcoma recidivante de 7 ensayos de fase II, en ningún caso se encontró beneficio del tratamiento.[16]
   • La tasa de SSC para 96 pacientes con osteosarcoma y enfermedad cuantificable fue del 12 % a los 4 meses (IC 95 %, 6–19 %).
   • No hubo diferencia significativa en la SSC entre los ensayos de acuerdo con el número de regímenes de tratamientos previos, la edad, el sexo o la etnia.
4. Se describió otro ensayo de fase II con un diseño diferente. En este ensayo, los pacientes con osteosarcoma y metástasis pulmonares se sometieron a resección quirúrgica de todos los nódulos pulmonares, y luego recibieron por vía inhalada GM-CSF como adyuvante.[16]
   • La tasa de SSC a 12 meses para 42 pacientes evaluables inscritos en este estudio fue del 20 % (IC 95 %, 10–34 %).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del Pediatric MATCH podrán inscribirse para recibir tratamiento en este ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.

• GD2-CAR PERSIST (NCT04539366) (Testing a New Immune Cell Therapy, GD2-Targeted Modified T-cells (GD2CART), in Children, Adolescents, and Young Adults with Relapsed/Refractory Osteosarcoma and Neuroblastoma): se trata de un ensayo de fase I para determinar los efectos secundarios y la mejor dosis de GD2CART con el fin de que sea eficaz contra las células tumorales positivas para GD2.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Modificaciones a este sumario (02 / 16 / 2023)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo (antes llamado histiocitoma fibroso maligno óseo)

Se revisó el texto para indicar que, en una revisión de los datos del programa National Childhood Cancer Registry del Instituto Nacional del Cáncer, se calculó una tasa de incidencia anual de osteosarcoma de 5,4 casos nuevos por millón en personas de 0 a 19 años y 4 casos por 1 millón de personas cada año en personas de menos de 40 años (se citó al Instituto Nacional del Cáncer como referencia 1). También se revisó el texto para indicar que la Oficina del Censo de los Estados Unidos calculó que había 82 millones de personas entre los 0 y 19 años, lo que se traduce en una incidencia de más o menos 440 casos anuales en este grupo de edad.

Se revisó el texto para indicar que entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 % (se citó al Surveillance Research Program del Instituto Nacional del Cáncer como referencia 10). También se revisó texto para indicar que la tasa de supervivencia relativa a 5 años aumentó durante el mismo período del 40 % al 72 % en niños menores de 15 años, y del 56 % a cerca del 71 % en adolescentes de 15 a 19 años de edad.

Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo recidivantes

Se añadió lenvatinib con ifosfamida y etopósido como régimen combinado de quimioterapia y radioterapia que se ha estudiado para el tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo. También se añadió texto sobre los resultados de un estudio multiinstitutional de fase I/II sobre el uso de una combinación de lenvatinib, ifosfamida etopósido para tratar a pacientes con osteosarcoma recidivante o resistente al tratamiento (se citó a Gaspar et al. como referencia 31 y un nivel de evidencia B4).

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este sumario del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo son:

• Holcombe Edwin Grier, MD
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
• William H. Meyer, MD (University of Oklahoma Health Sciences Center)
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/hueso/pro/tratamiento-osteosarcoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2023-02-16