Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de un 50 %.[1] En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años del rabdomiosarcoma aumentó del 53 % al 67 % en los niños menores de 15 años, y del 30 % al 51 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1]

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

El rabdomiosarcoma infantil es un tumor maligno de tejido blando de origen mesenquimatoso. Representa alrededor del 3,5 % de los casos de cáncer en niños de 0 a 14 años, y el 2 % de los casos entre adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 19 años.[2,3] La incidencia es de 4,5 casos por millón de niños, lo que se traduce en cerca de 350 casos por año. De ellos, el 50 % se presenta en la primera década de vida.[4] Los pacientes varones tienen una incidencia más alta de tumores embrionarios y los pacientes negros tienen una incidencia un poco más alta de tumores alveolares.[4]

La incidencia depende del subtipo histológico del rabdomiosarcoma, como se expresa a continuación:

• Embrionario: el rabdomiosarcoma embrionario predomina en los varones (proporción hombre a mujer, 1:5). La incidencia máxima se presenta en el grupo etario de 0 a 4 años, alrededor de 4 casos por millón de niños; la tasa es menor en adolescentes: alrededor de 1,5 casos por millón de adolescentes. Este subtipo agrupa al 57 % de los pacientes en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[4]
• Alveolar: la incidencia del rabdomiosarcoma alveolar no varía por sexo y es constante entre los 0 a 19 años, alrededor de 1 caso por millón de niños y adolescentes. Este subtipo agrupa al 23 % de los pacientes en la base de datos SEER.[4]
• Otros tipos: los subtipos pleomórfico o anaplásico, mixto y de células fusiformes agrupan cada uno menos del 2 % de los niños con rabdomiosarcoma.[4]

Los sitios primarios más comunes del rabdomiosarcoma son los siguientes:[5,6]

• Región de la cabeza y el cuello (parameníngea) (alrededor del 25 %).
• Aparato genitourinario (alrededor del 31 %).
• Extremidades (alrededor del 13 %). Entre los tumores de las extremidades, los tumores de la mano y el pie son más frecuentes en pacientes de más edad y tienen características histológicas alveolares.[7]

Otros sitios primarios menos comunes son el tronco, la pared torácica, la región anal o perianal y el abdomen, incluso el retroperitoneo y el sistema hepatobiliar.[6]

Factores de riesgo

La mayoría de casos de rabdomiosarcoma se presentan de forma esporádica sin ningún factor de riesgo predisponente identificado, con excepción de los siguientes:[8]

• Factores genéticos:
  • síndrome de susceptibilidad al cáncer de Li-Fraumeni (con mutaciones germinales en TP53).[9,10,11]
  • Síndrome de DICER1.[12,13]
  • Neurofibromatosis de tipo I.[14,15]
  • Síndrome de Costello (con mutaciones germinales en HRAS).[16,17,18,19]
  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann (se relaciona de manera más frecuente con tumor de Wilms y hepatoblastoma).[20,21]
  • Síndrome de Noonan.[19,22,23]
• Un peso alto al nacer y un tamaño grande en relación con la edad gestacional se vinculan con el aumento en la incidencia del rabdomiosarcoma embrionario.[24]

Factores pronósticos

El rabdomiosarcoma suele ser curable en los niños con enfermedad localizada que reciben terapia de modalidad combinada, con una supervivencia de más del 70 % a los 5 años del diagnóstico.[5,6,25] Las recaídas son infrecuentes en los pacientes vivos sin complicaciones a los 5 años, la tasa de episodios tardíos a 10 años es del 9 %. Sin embargo, las recaídas son más frecuentes en pacientes con enfermedad irresecable en un sitio desfavorable en el momento del diagnóstico y en pacientes que tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[26]

El pronóstico de un niño o adolescente con rabdomiosarcoma se relaciona con los siguientes factores clínicos y biológicos:

• Edad.
• Sitio de origen.
• Tamaño del tumor.
• Resecabilidad.
• Subtipo histopatológico.
• Estado de la fusión PAX-FOXO1.
• Metástasis en el momento del diagnóstico.
• Compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico.
• Características biológicas.
• Respuesta al tratamiento.

Debido a que el tratamiento y el pronóstico dependen en parte de las características histológicas y geneticomoleculares del tumor, es necesario que patólogos y citogenetistas, o genetistas moleculares con experiencia en la evaluación y diagnóstico de tumores infantiles, examinen el tejido tumoral. Además, la diversidad de sitios primarios, los tratamientos quirúrgicos y de radioterapia especiales disponibles para cada sitio primario, y la subsiguiente rehabilitación específica para cada sitio subrayan la importancia de tratar a los niños con rabdomiosarcoma en centros médicos especializados en todas las modalidades terapéuticas.

Edad

Los niños de 1 a 9 años tienen el mejor pronóstico, mientras que los mayores o menores tienen un pronóstico menos favorable. En los ensayos recientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), la supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 5 años fue del 57 % para los pacientes menores de 1 año, del 81 % para los pacientes de 1 a 9 años y del 68 % para los pacientes mayores de 10 años. Las tasas de supervivencia a 5 años fue del 76 % para los pacientes menores de 1 año, del 87 % para los pacientes de 1 a 9 años y del 76 % para los pacientes mayores de 10 años.[27] Los datos históricos indican que los adultos presentan una evolución menos favorable que los niños (tasas de supervivencia general [SG] a 5 años, 27 ± 1,4 % y 61 ± 1,4 %, respectivamente; P < 0,0001).[28,29,30,31]

• Edad temprana: los lactantes a veces tienen una evolución desfavorable porque las dosis de quimioterapia se reducen un 50 % a partir de los informes de tasas de mortalidad más altas relacionadas con la toxicidad por quimioterapia en comparación con los pacientes mayores; por lo tanto, a veces se usan dosis insuficientes en los pacientes más jóvenes.[32] Además, los lactantes menores de 1 año tienen menos probabilidades de recibir radioterapia para el control local debido a la preocupación por la incidencia alta de efectos tardíos en este grupo de edad.[25,33,34]

  Se encontró que la SSF a 5 años para los lactantes fue del 67 % en comparación con el 81 % en un grupo emparejado de pacientes de más edad tratados por el Children's Oncology Group (COG).[27,35] Esta tasa SSF inferior se explicó en gran medida por una tasa relativamente alta de fracaso local.

  En otro estudio retrospectivo de 126 pacientes (edad ≤24 meses) inscritos en los ensayos ARST0331 (NCT00075582) y ARST0531 (NCT00354835), la tasa de fracaso local a 5 años fue del 24 %, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue del 68,3 %, y la tasa de SG fue del 81,9 %. El 43 % de los pacientes se sometió a un plan de terapia local personalizada en el que, en la mayoría de los casos, se omitió la radioterapia. Estos pacientes presentaron tasas inferiores de control local y de SSC.[35]

  Los miembros del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) revisaron 155 pacientes con rabdomiosarcoma que se presentó entre el nacimiento y los 12 meses de vida; 144 pacientes tenían enfermedad localizada; 11 pacientes tenían metástasis; y 32 pacientes presentaron rabdomiosarcoma alveolar. Se notificaron los siguientes resultados:[36][Nivel de evidencia: 3iiA]

  • De los 144 pacientes con enfermedad localizada, 129 pacientes lograron una respuesta completa.
  • Se presentó recidiva de la enfermedad en 51 lactantes; se presentó recaída en el 63 % de los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar y el 28 % de los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario.
  • Las tasas de SG a 5 años fueron del 69 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 14 % en los pacientes con enfermedad metastásica y del 41 % en los pacientes con enfermedad recidivante.

  Un análisis retrospectivo de 5 estudios consecutivos del grupo CWS evaluó a lactantes y niños más grandes con rabdomiosarcoma localizado del aparato genitourinario femenino.[37] Entre los 67 pacientes tratados desde 1981 a 2019, la edad de 12 meses o menos en el momento del diagnóstico fue el único factor pronóstico negativo de carácter significativo que influyó en la SSC.

• Niños mayores: en los niños mayores, los límites superiores de las dosis de vincristina y dactinomicina se determinan según el área de superficie corporal (ASC), y es posible que estos pacientes necesiten dosis reducidas de vincristina debido a neurotoxicidad.[34,38]
• Adolescentes: en un informe del Soft Tissue Sarcoma Committee de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Paediatrica (AIEOP), se indica que los adolescentes presentan con mayor frecuencia características tumorales desfavorables que justifican el pronóstico precario, como tipo histológico alveolar, compromiso ganglionar regional y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En este estudio también se encontró que la SG a 5 años y las tasas de supervivencia sin progresión (SSP) fueron algo más bajas en adolescentes que en niños, sin embargo, las diferencias entre los grupos de edad menores de 1 año y de 10 a 19 años en el momento del diagnóstico fueron significativamente más desfavorables que las del grupo de 1 a 9 años.[39]

  Dos informes del COG han documentado tasas inferiores de SSC a 5 años en pacientes mayores de 10 años.[34,38] En comparación con los pacientes más jóvenes, este grupo de pacientes mayores tenía más probabilidades de presentar tumores alveolares en estadio avanzado, grandes e invasivos, con compromiso ganglionar que surgió en las extremidades y en las zonas paratesticulares. Los pacientes mayores experimentaron menos mielodepresión y más toxicidad en el sistema nervioso periférico, lo cual sugiere que las modificaciones de la dosis durante el tratamiento no explican las diferencias relacionadas con la edad en la SSC.

• Adultos: los adultos con rabdomiosarcoma tienen una incidencia más alta del tipo histológico pleomórfico (19 %) que los niños (<2 %). Los adultos también tienen una incidencia más alta de tumores en sitios desfavorables que los niños.[28]

Sitio de origen

El pronóstico del rabdomiosarcoma infantil varía de acuerdo con el sitio del tumor primario (consultar el Cuadro 1).

Cuadro 1. Supervivencia a 5 años según el sitio primario de la enfermedad

Sitio primario	Números de pacientes	Supervivencia a 5 años (%)
a Pacientes tratados en el estudio ARST0331.[40]
b Pacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies III–IV.[41]
c Análisis conjunto de grupos de Europa y Norteamérica.[42]
d Resultado combinado de los grupos Children's Oncology Group, German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study, Italian Cooperative Group e International Society of Pediatric Oncology.[43]
e Análisis conjunto de grupos de Europa y Norteamérica.[44]
f Pacientes tratados en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study III.[5]
g Pacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I–IV.[45]
Órbitaa	82	97
Cabeza y cuello (no parameníngeos)b	164	83
Craneal parameníngeoc	204	69,5
Genitourinario (excluye la vejiga y la próstata)b	158	89
Localizado en la vejiga o próstatad	322	84
Localizado en una extremidade	643	67
Tronco, abdomen, perineo, etc.f	147	67
Biliarg	25	78

Tamaño del tumor

Los niños con tumores de 5 cm o menos tienen una supervivencia superior comparada con los niños con tumores de más de 5 cm.[5] El volumen y el diámetro máximo del tumor se relacionan con el resultado.[46][Nivel de evidencia: 3iiA]

En una revisión retrospectiva de sarcomas de tejido blando en niños y adolescentes, se indica que el límite de 5 cm para los adultos con sarcoma de tejido blando quizás no sea apropiado para los niños más pequeños, en especial, los lactantes. En la revisión se identificó una interacción entre el diámetro del tumor y el ASC.[47] Esto no se confirmó en un estudio del COG de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[48] Se necesitan estudios prospectivos para determinar las implicaciones terapéuticas de esta relación observada.

Resecabilidad

La extensión de la enfermedad después del procedimiento quirúrgico primario (es decir, el grupo quirúrgico patológico, que también se llama grupo clínico) también se correlaciona con el resultado.[5] En el estudio IRS-III, los pacientes con enfermedad residual macroscópica localizada después de la cirugía inicial (grupo quirúrgico patológico III) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de alrededor del 70 %, comparadas con una tasa superior al 90 % en pacientes sin tumor residual después de la cirugía (grupo I) y una tasa de alrededor del 80 % en pacientes con tumor residual microscópico después de la cirugía (grupo II).[5,49] El grupo I y el grupo II abarcan una minoría de los pacientes; alrededor del 50 % de los pacientes tienen una enfermedad irresecable de grupo III en el momento del diagnóstico.[5]

La resecabilidad sin deficiencia funcional se relaciona con el tamaño y el sitio del tumor inicial, sin incluir las características biológicas de la enfermedad. El resultado se optimiza con el uso de terapia multimodal. Todos los pacientes necesitan quimioterapia y por lo menos el 85 % también se benefician del uso de radioterapia, con un resultado favorable incluso para los pacientes con enfermedad irresecable. En el estudio IRS-IV, los pacientes del grupo III con enfermedad localizada irresecable tratados con quimioterapia y radioterapia tuvieron una SSF a 5 años de casi el 75 % y una tasa de control local del 87 %.[50]

Subtipo histopatológico

El subtipo alveolar es más prevalente en pacientes con características clínicas menos favorables (por ejemplo, menores de 1 año o mayores de 10 años, tumores primarios de extremidades y tronco y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico) y, en general, se relaciona con un resultado más precario que los pacientes con características similares y rabdomiosarcoma embrionario.

• En los estudios IRS-I e IRS-II el subtipo alveolar se relacionó con un resultado menos favorable, incluso en los pacientes cuyo tumor primario se resecó por completo (grupo I).[51]
• Cuando se analizó un grupo de 1285 pacientes con rabdomiosarcoma de los estudios IRS-III e IRS-IV, no se observó una diferencia estadística significativa en la supervivencia a 5 años por subtipo histopatológico (el 82 % para el rabdomiosarcoma embrionario vs. el 65 % para el rabdomiosarcoma alveolar).[52]
• En el estudio IRS-III, el resultado de los pacientes con tumores de subtipo alveolar en el grupo I fue similar al de otros pacientes con tumores del grupo I, aunque los pacientes con tumores alveolares recibieron tratamiento más intensivo.[5]
• Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar con compromiso de los ganglios linfáticos regionales tienen resultados significativamente más precarios (SSF a 5 años del 43 %) que los pacientes sin compromiso de los ganglios linfáticos regionales (SSF a 5 años del 73 %).[53]
• Las tasas de control local después de la radioterapia son similares entre los pacientes con tumores alveolares y embrionarios. Sin embargo, los pacientes con tumores de 5 cm o más grandes presentan una tasa significativamente más alta de fracaso local.[54]

Se observó anaplasia en el 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; es posible que su presencia afecte de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio. Sin embargo, no se observó que la anaplasia fuera un factor pronóstico independiente.[55,56]

Estado de la fusiónPAX3-FOXO1oPAX7-FOXO1

En ocasiones, los pacientes con características histológicas compatibles con un rabdomiosarcoma alveolar no tienen ninguna de las dos fusiones génicas características de la enfermedad. Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar con resultado negativo para translocaciones tienen resultados similares a los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, y evolucionan mejor que los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar positivos para una fusión.[57,58,59] Por ejemplo, en un estudio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG con 434 casos de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, los pacientes positivos para una fusión génica tuvieron una tasa de SSC más baja (PAX3, 54 % y PAX7, 65 %) que aquellos con rabdomiosarcoma embrionario (tasa de SSC, 77 %).

En un estudio del COG, los pacientes con tumores positivos para PAX3 del grupo III y en estadio 2 o 3 tuvieron tasas de SG peores que los pacientes con tumores positivos para PAX7.[59] Se observaron resultados comparables en otro estudio; los pacientes con tumores positivos para PAX7 y los pacientes con tumores negativos para una fusión exhibieron resultados similares.[60] En un análisis retrospectivo de 1727 pacientes con rabdomiosarcoma de 6 estudios consecutivos del COG, se informó que, después del estado metastásico, el estado de FOXO1 era el factor pronóstico más importante y que mejoró la estratificación del riesgo de los pacientes con rabdomiosarcoma localizado.[61]

El COG realizó un análisis retrospectivo de 269 pacientes con rabdomiosarcoma positivo para una fusión de FOXO1 confirmada que estaban inscritos en tres ensayos clínicos completados para rabdomiosarcoma localizado.[62] La tasa de SSC estimada a 4 años fue del 53 % (IC 95 %, 47–59 %), y la tasa de SG fue del 69 % (IC 95 %, 63–74 %). El análisis multivariante identificó la edad más avanzada (≥10 años) y el mayor tamaño del tumor (>5 cm) como factores pronósticos independientes adversos para la SSC dentro de esta población, y los pacientes que tenían ambas características adversas experimentaron resultados sustancialmente inferiores.

En estos estudios también se demostró que el estado de la fusión es un predictor más apropiado del resultado que el tipo histológico, y ahora esta variable se incorporó en la estratificación del riesgo de los pacientes en el estudio vigente del COG ARST1431 (NCT02567435) para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. Se alcanzaron conclusiones similares en un estudio retrospectivo de 3 ensayos consecutivos realizados en el Reino Unido. Los autores subrayaron el valor probable del tratamiento de pacientes negativos para una fusión, cuyos tumores son de tipo histológico alveolar, con una terapia para tumores de tipo histológico embrionario, indicada para cada estadio.[63][Nivel de evidencia: 3iiA]

Metástasis en el momento del diagnóstico

Los niños con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico tienen el pronóstico más precario.

La importancia pronóstica de la enfermedad metastásica se ve modificada por los siguientes aspectos:

• Características histológicas del tumor (el rabdomiosarcoma embrionario es más favorable que el alveolar). Solo los pacientes con características histológicas alveolares y enfermedad ganglionar regional tienen un pronóstico más precario siempre que la enfermedad regional se trate con radioterapia.[53]
• Edad en el momento del diagnóstico (<10 años en niños con rabdomiosarcoma embrionario).
• Sitio de la enfermedad metastásica. los pacientes con tumores primarios genitourinarios metastásicos (fuera de la vejiga y la próstata) presentan un resultado más favorable que los pacientes con enfermedad metastásica de otros sitios primarios.[64]
• Número de sitios metastásicos.[65,66,67,68]

El COG llevó a cabo una revisión retrospectiva de los pacientes inscritos en protocolos de rabdomiosarcoma de riesgo alto. El estado de fusión de PAX se correlacionó con las características clínicas en el momento del diagnóstico, incluso la edad, el estadio, el tipo histológico y el grado de diseminación metastásica (estado de Oberlin). Entre los pacientes con enfermedad metastásica, el estado de la fusión de PAX-FOXO1 no fue un predictor independiente del resultado.[69][Nivel de evidencia: 1iiDi]

Compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico

Se observa compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico en el 23 % de los pacientes con rabdomiosarcoma y esto se relaciona con un pronóstico adverso.[52,70] La evaluación clínica o por imágenes se realiza antes del tratamiento y de manera preoperatoria; estos hallazgos se incorporan a la estadificación y agrupamiento iniciales de un paciente con rabdomiosarcoma. Es posible que la identificación del ganglio linfático centinela mediante una metodología adecuada sea útil para esta evaluación. Se realiza un muestreo quirúrgico de los ganglios sospechosos, para el que se prefiere una biopsia abierta en lugar de una aspiración con aguja, aunque esta es apropiada en algunos casos. La evaluación patológica de ganglios sin compromiso clínico es específica del sitio; en los Estados Unidos, se realiza para sitios en las extremidades o para varones mayores de 10 años con tumores primarios paratesticulares.[71]

Los datos sobre la frecuencia del compromiso de los ganglios linfáticos en varios sitios son útiles para la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, hasta el 40 % de los pacientes con rabdomiosarcoma en sitios genitourinarios tienen compromiso ganglionar, mientras que los pacientes con sitios en la cabeza y el cuello tienen una probabilidad mucho menor (<10 %). Los pacientes con enfermedad en sitios pélvicos que no son genitourinarios (por ejemplo, ano o perineo) presentan una frecuencia intermedia de compromiso ganglionar.[72]

En las extremidades y el tronco, la evaluación del ganglio linfático centinela es más exacta para el diagnóstico que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos regionales. Cuando no hay compromiso clínico ganglionar en las extremidades o el tronco, la biopsia de ganglio linfático centinela es la forma preferida del COG para el muestreo de ganglios linfáticos. Los cirujanos especializados proporcionan las consideraciones técnicas. Es apropiado el uso de una biopsia con aguja o una biopsia abierta para los ganglios linfáticos agrandados.[73,74,75,76]

Características biológicas

Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características moleculares del rabdomiosarcoma.

Respuesta al tratamiento

Según los estudios del IRSG, el COG y la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en los que no se encontró relación, es improbable que la respuesta a la quimioterapia de inducción, según se juzga mediante las imágenes anatómicas, se correlacione con la probabilidad de supervivencia en pacientes con rabdomiosarcoma.[77,78]; [79][Nivel de evidencia: 3iiDi]; [80][Nivel de evidencia: 3iiiA] Sin embargo, en un estudio italiano, se encontró que la respuesta del paciente se correlacionó con la probabilidad de supervivencia.[46][Nivel de evidencia: 3iiA] En pacientes con rabdomiosarcoma embrionario con metástasis solo en los pulmones, el CWS evaluó la relación entre la respuesta completa de las metástasis pulmonares durante las semanas 7 a 10 después de la quimioterapia y el resultado en 53 pacientes.[81][Nivel de evidencia: 3iiA] La supervivencia a 5 años fue del 68 % para los 26 pacientes que lograron una respuesta completa entre las semanas 7 a 10 versus el 36 % para los 27 pacientes que lograron respuestas completas en momentos posteriores (P = 0,004).

En otros estudios en los que se investigó la respuesta a la terapia de inducción, se observó un beneficio para la respuesta. Estos datos son un tanto defectuosos porque el tratamiento por lo general se adapta según la respuesta y, por lo tanto, la situación no es tan clara como indican los datos del COG.[82,83,84,85,86,87]

Es posible que la respuesta, según se juzga mediante estudios de imágenes funcionales secuenciales con tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa, sea un indicador temprano del resultado [88] y varios grupos cooperativos pediátricos están investigando este indicador. En un análisis retrospectivo de 107 pacientes de una sola institución, se examinaron las TEP realizadas al inicio, después de la quimioterapia de inducción y después de la terapia local.[88] El valor estandarizado de absorción medido al inicio predijo la SSP y la SG, pero no el control local. Un resultado negativo en la imagen después de la quimioterapia de inducción se correlacionó con una SSP significativamente mejor desde el punto de vista estadístico. Un resultado positivo en la imagen después de la terapia local predijo que la SSP, la SG y el control local serían más precarios. Se demostró que las TEP son útiles para comprender las modalidades de diseminación, en especial, en pacientes con enfermedad en las extremidades.[89][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]

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Clasificación celular del rabdomiosarcoma infantil

Subtipos histológicos

En la 4.ª edición de la clasificación de los tumores de tejido blando y hueso de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se reconocen las siguientes cuatro categorías de rabdomiosarcoma:[1,2]

• Rabdomiosarcoma embrionario.
• Rabdomiosarcoma alveolar.
• Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante.
• Rabdomiosarcoma pleomórfico.

Rabdomiosarcoma embrionario

El subtipo embrionario, que incluye la variedad botrioide, es el que se observa con mayor frecuencia en los niños; y representa alrededor del 60 % al 70 % de los rabdomiosarcomas infantiles.[1] Por lo general, los tumores de tipo histológico embrionario surgen en la región de la cabeza y el cuello, o en el aparato genitourinario, aunque es posible que se presenten en cualquier sitio primario.

Se observó anaplasia en el 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; su presencia quizás afecte de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio. Sin embargo, no se observó que la anaplasia fuera un factor pronóstico independiente.[3,4]

Los tumores botrioides representan cerca del 10 % de todos los casos de rabdomiosarcomas; son tumores embrionarios que surgen debajo de la mucosa en los orificios corporales como la vagina, la vejiga, la nasofaringe y el sistema hepatobiliar. En la 4.ª edición de la clasificación de los tumores de tejido blando y hueso de la OMS y en la clasificación del Children's Oncology Group (COG), se eliminó el rabdomiosarcoma botrioide, ahora estos casos se clasifican como rabdomiosarcoma embrionario clásico.[5]

En un estudio del COG de 2192 niños con rabdomiosarcoma con diagnóstico de tipo histológico embrionario (incluso variantes botrioides y de células fusiformes) e inscritos en ensayos clínicos se observó una mejora de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con tumores botrioides (80 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–84 %) en comparación con los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario clásico (73 %; IC 95 %, 71–75%).[6] Sin embargo, después de un ajuste por sitio primario, resección y estado metastásico, no hubo diferencia en la SSC por subtipo histológico. En este informe del COG, los tumores botrioides se presentaron en el 14 % de los pacientes de riesgo intermedio y el 15 % de los pacientes de riesgo bajo; este tipo histológico conservó su importancia pronóstica solo en una proporción pequeña de los pacientes con tumores de riesgo bajo en la cabeza y el cuello, que se sabe que tienen resultados excelentes. Por estos motivos, el COG concluyó que la adición de esta clasificación histológica de rabdomiosarcoma tiene poca utilidad clínica y avaló las recomendaciones de la OMS para eliminar este subtipo de la clasificación patológica del COG vigente.

Rabdomiosarcoma alveolar

Cuando solo se considera el estudio histológico para determinar el subtipo, alrededor del 30 % de los niños con rabdomiosarcoma tienen un subtipo alveolar.[7] Este subtipo se observa con mayor frecuencia en adolescentes y pacientes con sitios primarios que comprometen las extremidades, el tronco y la región perineal o perianal.[1] De los pacientes con características histológicas alveolares, el 80 % presentan una de dos fusiones génicas: PAX3 en el cromosoma 2, o PAX7 en el cromosoma 1, con FOXO1 en el cromosoma 13.[8,9,10] Los pacientes sin una fusión tienen resultados similares a los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario.[11,12,13]

En el ensayo vigente para pacientes de riesgo intermedio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (ARST1431 [NCT02567435]) y en todos los ensayos futuros se utilizará el estado de fusión, en lugar del tipo histológico, para determinar la elegibilidad; los pacientes con el subtipo alveolar negativo para una fusión se someterán a los mismos tratamientos que los pacientes con el tipo histológico embrionario.

Rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante

En la 4.ª edición de la clasificación de los tumores de tejido blando y hueso de la OMS, se agregó el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como un subtipo separado de rabdomiosarcoma.[5] Las variantes de células fusiformes del rabdomiosarcoma embrionario se observan con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[6,14]

En un estudio del COG de 2192 niños con rabdomiosarcoma con diagnóstico de tipo histológico embrionario (incluso variantes botrioides y de células fusiformes) e inscritos en ensayos clínicos se observó una mejora de la SSC en pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes (83 %; IC 95 %, 77–87 %) en comparación con los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario clásico (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[6] Los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes con tumores primarios parameníngeos (n = 18) fueron la excepción de pronóstico general favorable para este subtipo; tuvieron una SSC a 5 años de 28 % (en comparación con una SSC >70 % para el rabdomiosarcoma embrionario parameníngeo sin células fusiformes).

En la clasificación de la OMS, el rabdomiosarcoma esclerosante se considera una variante del rabdomiosarcoma de células fusiformes, ya que en las descripciones se registran aumento de los grados de hialinización y formación de matrices en los tumores de células fusiformes. Existen al menos dos subtipos moleculares distintivos de rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosantes en pediatría.

• Un subtipo afecta a los pacientes en su primer año de vida, con una mediana de edad en el momento de la presentación de 3 meses. Los tumores suelen surgir en el tronco y tienen una morfología similar al fibrosarcoma infantil. Esta variante se caracteriza por fusiones que comprometen al gen VGLL2 con los genes CITED2 o NCOA2. En una serie de 6 pacientes de los que se contaba con información de seguimiento a largo plazo, 2 presentaron una recidiva local, pero todos estaban vivos al cabo de una mediana de 7 años.[15]
• Otro subtipo se caracteriza por mutaciones en MYOD1 (p.L122R), y alrededor de un tercio de este subgrupo tiene mutaciones coexistentes en PIK3CA.[16] Es posible que estos tumores afecten a los niños, adolescentes y adultos. Con frecuencia, surgen en la región de la cabeza y el cuello y se caracterizan por una evolución clínica más maligna. En una serie, 10 de 12 pacientes pediátricos con seguimiento disponible murieron por la enfermedad.[16]

Rabdomiosarcoma pleomórfico

El rabdomiosarcoma pleomórfico se presenta sobre todo en adultos en la quinta y sexta décadas de vida, los sitios de compromiso más frecuentes son las extremidades y se vincula con un pronóstico precario. Las variantes histológicas son muy infrecuentes y no se han caracterizado bien en la población pediátrica.[17,18]

Características moleculares del rabdomiosarcoma

Características genómicas del rabdomiosarcoma

Los tipos histológicos embrionario y alveolar exhiben características moleculares diferenciales que se usan para confirmar el diagnóstico, y quizás sean útiles para asignar un grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[8,19,20,21,22]

1. Tipo histológico embrionario. Los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[9,23,24] Los tumores embrionarios exhiben una tasa mutacional de fondo más alta y también una tasa de variantes de un nucleótido más alta que los tumores alveolares; el número de mutaciones somáticas aumenta con una edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[25,26] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que en conjunto se detectan en alrededor de un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que en conjunto se detectan en menos del 10 % de los casos.[25,26]

   Tipo histológico embrionario con anaplasia. La anaplasia se ha notificado en pocos niños con rabdomiosarcoma; esta característica casi siempre se observa en niños menores de 10 años que exhiben el subtipo embrionario.[3,27] El rabdomiosarcoma con características morfológicas de anaplasia no alveolar quizás corresponda a un tipo de presentación en niños con el síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal en TP53.[28] De 8 niños atendidos de manera consecutiva por rabdomiosarcoma con mutaciones de la línea germinal en TP53, todos exhibían características morfológicas de anaplasia. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de mutación de la línea germinal en TP53, se encontró que 3 de los 7 niños presentaban mutaciones de la línea germinal en TP53 con un efecto funcional de interés. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con estado conocido de mutación de la línea germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses). En otra serie, 26 de 31 pacientes con mutaciones de la línea germinal en TP53 tenían tumores con tipo histológico embrionario. De los 16 tumores que se sometieron a revisión patológica central, 12 tenían anaplasia focal o difusa. La mediana de edad de los pacientes de este grupo fue de 2,3 años.[29]

2. Tipo histológico alveolar. Entre el 70 y el 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por presentar translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2;13) (q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[8,9,10] Otras fusiones infrecuentes son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[25] Las translocaciones que afectan al gen PAX3 se encuentran en cerca del 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 está afectado en cerca del 19 % de los casos.[8] Los pacientes que exhiben un tipo histológico alveolar de variante sólida presentan una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los que exhiben un tipo histológico alveolar clásico.[30]

   Durante el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar es posible detectar el reordenamiento del gen FOXO1 mediante una prueba de hibridación fluorescente in situ o de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción, ambas con buena sensibilidad y especificidad.[31]

   El tipo histológico alveolar asociado con el gen PAX7, en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta, se presenta a una edad más temprana y quizás se vincule con una tasa de supervivencia sin complicaciones más prolongada que la tasa de pacientes con reordenamientos del gen PAX3.[32,33,34,35,36,37] Los pacientes que exhiben el tipo histológico alveolar y el gen PAX3 son de más edad y presentan una incidencia más alta de tumor invasivo (T2). En cerca del 22 % de los casos que exhiben un tipo alveolar no se detecta una translocación del gen PAX.[22,30]

   Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores negativos para fusiones, y además exhiben menos genes con mutaciones recurrentes.[25,26] También se describieron mutaciones en BCOR y PIK3CA, y amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.

3. Tipo histológico de células fusiformes o esclerosante. En la World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone, se propuso el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como una entidad separada.[38]

   En un estudio se informó que 10 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos pacientes presentaron tumores primarios de tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), entre ellos, la fusión VGLL2-NCOA2 en 4 pacientes y la fusión VGLL2-NCOA2 en 2 pacientes.[15] Se encontraron diferentes fusiones del gen NCOA2 en 3 pacientes (27 %), TEAD1-NCOA2 en 2 pacientes y SRF-NCOA2 en 1 paciente. Todos los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil positivo para fusiones de los que se contaba con información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y en buenas condiciones; ningún paciente presentó metástasis a distancia.[15] Se necesitan más estudios para precisar la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en niños de corta edad con rabdomiosarcoma de células fusiformes.

   En una gran proporción de niños mayores y adultos con rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante, se ha encontrado una mutación específica en MYOD1 (p.L122R).[15,39,40,41] Las mutaciones activadoras en PIK3CA se observan en cerca de la mitad de los casos, y el 60 % de ellos exhibe un tipo morfológico esclerosante puro.[16] La presencia de la mutación en MYOD1 se asocia con aumento del riesgo de fracaso local y distante al tratamiento.[15,39,40] En un estudio de 15 niños con tumores que exhibían mutaciones en MYOD1, el sitio primario más común fue la región de la cabeza y el cuello.[14] Estos pacientes exhibían características histológicas de células fusiformes esclerosantes o características histológicas compuestas, 10 a 15 pacientes murieron por la enfermedad a pesar de una terapia multimodal intensiva.

En un análisis retrospectivo, se sometió a una secuenciación de captura personalizada a las muestras tumorales recogidas de pacientes inscritos en ensayos del Children's Oncology Group (1998–2017) y a pacientes del Reino Unido inscritos en ensayos de la International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor y del RMS 2005 (1995–2016).[42] El DNA de 641 pacientes fue apropiado para los análisis.

• En los casos negativos para la fusión de FOXO1, más del 50 % de los casos tuvieron mutaciones en cualquier gen de la vía RAS, y en el 21 % de los casos no se identificó ningún posible iniciador de la mutación.
• Las mutaciones en TP53 se relacionaron con desenlaces peores en los casos negativos y positivos para la fusión de FOXO1.
• Las mutaciones en las isoformas de RAS predominaron en lactantes menores de 1 año (el 64 % de los casos).

Estos resultados subrayan las diferencias importantes entre los tumores embrionarios y los tumores alveolares. Esta información indica que los tumores alveolares positivos para la fusión PAX-FOXO1 presentan diferencias biológicas y clínicas con los tumores alveolares negativos para fusiones y los tumores embrionarios.[12,13,22,43,44] En un estudio de pacientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se analizó una cohorte completa de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar negativo para translocaciones fue mejor que el observado para los pacientes con resultado positivo para translocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, y se demostró que el estado de fusión es un factor determinante en la estratificación de riesgo para el rabdomiosarcoma infantil.

Los ensayos de metilación del genoma completo identifican con exactitud los rabdomiosarcomas positivos para fusiones en PAX3 y PAX7, así como los tumores negativos para fusiones que tienen mutaciones en RAS o un gen de tipo natural.[45]

Referencias:

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Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil

Evaluación para la estadificación

Antes de realizar una biopsia de una presunta masa tumoral, se deben obtener imágenes de la misma y estudios de laboratorio iniciales. Después de diagnosticar el rabdomiosarcoma y antes de comenzar el tratamiento, se deberá llevar a cabo una evaluación amplia para determinar la extensión de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir los siguientes aspectos:

1. Radiografía del tórax.
2. Tomografía computarizada del tórax.

   El European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group revisó 367 pacientes que participaron en el estudio CCLG-EPSSG-RMS-2005 (NCT00379457).[1][Nivel de evidencia: 2A] De acuerdo con el diseño del estudio prospectivo, los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados identificados en la TC de tórax inicial (definidos como ≤4 nódulos pulmonares que miden <5 mm; o 1 nódulo que mide ≥5 y <10 mm) recibieron el mismo tratamiento que los pacientes sin nódulos pulmonares identificables en la TC de tórax inicial. Las tasas de supervivencia sin complicaciones y supervivencia general fueron las mismas en ambos grupos. Los autores concluyeron que los nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico (definidos en el sumario) no afectan el resultado en pacientes con rabdomiosarcoma localizado.

3. TC del abdomen y la pelvis (para tumores primarios en las extremidades inferiores o tumores genitourinarios).
4. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) de la base del cráneo y el encéfalo (para los tumores parameníngeos primarios) y del sitio primario para otros tumores primarios no parameníngeos, según sea conveniente.
5. Evaluación de los ganglios linfáticos regionales.
   • TC o IRM: se deberán obtener imágenes transversales (TC o IRM) de los ganglios linfáticos regionales.
   • Evaluación de los ganglios linfáticos: siempre que sea posible, se deberán realizar biopsias de los ganglios linfáticos claramente agrandados. La biopsia de ganglio linfático centinela es más exacta que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos, y se prefiere en los pacientes con rabdomiosarcoma de extremidades y tronco, en donde los ganglios linfáticos no se identifican en las imágenes ni en el examen físico.[2] En muchos estudios, se demostró que las biopsias de ganglios linfáticos centinelas se pueden llevar a cabo de forma inocua en niños con rabdomiosarcoma, y que los resultados positivos de estas biopsias alteran el plan de tratamiento.[2,3,4,5,6,7]

     En la actualidad, se exige la evaluación patológica de los ganglios regionales de apariencia normal para todos los participantes de los estudios del Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group (COG-STS) con rabdomiosarcoma primario de extremidad y tronco. En niños de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular, se exige en la actualidad la disección de ganglio retroperitoneal (conservación de nervios ipsilateral) para los ganglios linfáticos con apariencia normal, porque a menudo se identifica un tumor microscópico, incluso cuando los ganglios son de tamaño normal.[8] El International Society of Paediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumour Group ha confirmado que se trata de un abordaje necesario.[9] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Ganglios linfáticos regionales y en tránsito para tumores de las extremidades).

   • Tomografía por emisión de positrones: las tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa permiten identificar áreas de posible enfermedad metastásica que no se pueden observar con otras modalidades de imágenes.[10,11,12]

   La eficacia de estas imágenes para identificar ganglios linfáticos comprometidos u otros sitios de enfermedad es importante para la estadificación; las imágenes con TEP se recomiendan en los protocolos de tratamiento actuales del COG-STS.

6. Aspiraciones bilaterales de médula ósea y biopsias para pacientes seleccionados.
7. Gammagrafía ósea para pacientes seleccionados.

En un estudio retrospectivo de 1687 niños con rabdomiosarcoma que participaron en los estudios del Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) y del COG de 1991 a 2004, se indica que aquellos con tumores embrionarios no invasivos localizados sin compromiso ganglionar regional y tumores alveolares del grupo I (cerca de un tercio de los pacientes) se pueden someter a un número limitado de procedimientos de estadificación, y se eliminan la evaluación de la médula ósea y las gammagrafías óseas en el momento del diagnóstico.[13]

Proceso de estadificación

La estadificación del rabdomiosarcoma es compleja. El proceso incluye los siguientes pasos:

1. Asignación a un estadio: se determina a partir del sitio primario, el tamaño del tumor (dimensión más ancha), y la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales o metástasis a distancia (criterios de tumor, ganglio linfático y metástasis [TNM]).
2. Asignación a un grupo: se determina a partir del estado del procedimiento quirúrgico inicial (resección o biopsia) con evaluación patológica del margen tumoral y del compromiso ganglionar antes de comenzar el tratamiento.
3. Asignación a un grupo de riesgo: se determina a partir del estadio, el grupo y el tipo histológico.

El pronóstico de los niños con rabdomiosarcoma depende sobre todo del sitio primario, el tamaño del tumor, el grupo y el subtipo histológico. Los grupos de pronóstico favorable se identificaron en estudios previos del IRSG y los planes de tratamiento se diseñaron a partir de la asignación de los pacientes a diferentes grupos de tratamientos de acuerdo con el pronóstico.

Hace varios años, el IRSG se integró con el National Wilms Tumor Study Group y dos grupos cooperativos grandes de tratamiento de cáncer pediátrico y se conformó el COG. El COG-STS diseña los protocolos nuevos para los niños con sarcoma de tejido blando.

Asignación a un estadio

En los protocolos actuales del COG-STS para el rabdomiosarcoma se usa un sistema de estadificación previo al tratamiento basado en TNM que incorpora el sitio de tumor primario, la presencia o ausencia de invasión tumoral en los tejidos circundantes, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos regionales, y la presencia o ausencia de metástasis. Este sistema de estadificación se describe a continuación en el Cuadro 3 .[14,15]

Los términos que definen los criterios TNM se describen en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Definición de términos

Término	Definición
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
Sitio favorable	La órbita, sitio no parameníngeo en la cabeza y el cuello; el aparato genitourinario fuera del riñón, la vejiga y la próstata; el sistema hepatobiliar.
Sitio desfavorable	Cualquier sitio que no sea favorable.
T1	Tumor confinado en el órgano o tejido de origen (no invasivo).
T2	Tumor que se extiende más allá del órgano o tejido de origen (invasivo).
a	Tumor que mide ≤5 cm en su mayor dimensión.
b	Tumor que mide >5 cm en su mayor dimensión.
N0	Sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
N1	Compromiso clínico de ganglios linfáticos regionales.
NX	Ganglios linfáticos regionales no evaluados; sin información.
M0	Sin enfermedad metastásica.
M1	Enfermedad metastásica.

Cuadro 3. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: sistema de estadificación previo al tratamiento

Estadio	Sitios del tumor primario	Estadio Ta	Tamaño del tumor	Ganglios linfáticos regionalesa	Metástasis a distanciaa
a Para obtener información sobre las definiciones de los criterios TNM, consultar el Cuadro 2.
1	Sitios favorables	T1 o T2	Cualquier tamaño	N0 o N1 o NX	M0
2	Sitios desfavorables	T1 o T2	a, ≤5 cm	N0 o NX	M0
3	Sitios desfavorables	T1 o T2	a, ≤5 cm	N1	M0
			b, >5 cm	N0 o N1 o NX
4	Cualquier sitio	T1 o T2	Cualquier tamaño	N0 o N1 o NX	M1

Asignación a un grupo

En los estudios IRS-I, IRS-II, IRS-III e IRS-IV se recomendaban programas de tratamiento de acuerdo con el sistema del grupo quirúrgico patológico. En este sistema, los grupos se definen a partir de la extensión de la enfermedad y por la integridad o extensión de la resección quirúrgica inicial después de la revisión patológica de las piezas tumorales. Las definiciones de estos grupos se indican a continuación en el Cuadro 4 .[16,17,18]

Cuadro 4. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: sistema de grupo quirúrgico patológico

Grupo	Incidencia	Definición
I	Alrededor del 13 %.	Tumor localizado, con extirpación completa y márgenes microscópicos limpios sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
II	Alrededor del 20 %.	Tumor localizado con extirpación completa y uno de los siguientes aspectos: a) enfermedad residual microscópica; b) enfermedad regional y compromiso ganglionar regional con extirpación ganglionar macroscópica;o c) enfermedad regional con compromiso ganglionar y extirpación macroscópica, pero con compromiso residual microscópico o histológico del ganglio linfático más alejado del tumor primario.
III	Alrededor del 48 %.	Tumor localizado con extirpación incompleta y enfermedad residual macroscópica luego de uno de los siguientes procedimientos: (a) biopsia solao(b) resección subtotal.
IV	Alrededor del 18 %.	Metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Esta categoría incluye una de las siguientes situaciones: (a) indicios radiológicos de diseminación tumoralo(b) células tumorales en el líquido cefalorraquídeo, el líquido pleural o peritoneal, o implantes en estas áreas.

Asignación a un grupo de riesgo

Después de clasificar a los pacientes por estadio y grupo quirúrgico patológico, se asigna un grupo de riesgo teniendo en cuenta el estadio, el grupo y el tipo histológico. Los pacientes se clasifican para fines del protocolo, como de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto de recidiva de la enfermedad.[19,20] La asignación al tratamiento se basa en el grupo de riesgo, como se indica en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: clasificación del Rhabdomyosarcoma Risk Group a partir del ensayo en curso ARST1431

Grupo de riesgo	Tipo histológico	Estadio	Grupo
Riesgo bajo	Embrionario	1	I, II, III (solo orbitario)
	Embrionario	2	I, II
Riesgo intermedio	Embrionario	1	III (no orbitario)
		2, 3	III
		3	I, II
		4	IV (edad <10 años)
	Alveolar	1, 2, 3	I, II, III
Riesgo alto	Alveolar	4	IV
	Embrionario	4	IV (edad ≥10 años)

En el protocolo más reciente del COG se usa el estado de fusión, y no el tipo histológico, para definir los grupos de riesgo.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil

Tratamiento multimodal

Todos los niños con rabdomiosarcoma necesitan un tratamiento multimodal con quimioterapia sistémica, junto con cirugía, radioterapia (RT) o ambas modalidades, para lograr el máximo control tumoral local.[1,2,3] La resección quirúrgica se realiza antes de la quimioterapia si no produce desfiguración, compromiso funcional ni disfunción orgánica. Si esto no es posible, solo se realiza una biopsia inicial.

La mayoría de los pacientes (cerca del 50 %) presentan enfermedad del grupo III (residual macroscópica); el resto de los pacientes presentan enfermedad de grupo I (cerca del 15 %), grupo II (cerca del 20 %) y grupo IV (cerca del 15 %).[4] Después de la quimioterapia inicial, los pacientes del grupo III reciben RT definitiva para controlar el tumor primario. Es posible que algunos pacientes con tumores no resecados al inicio se sometan a una escisión primaria diferida para extraer el tumor residual antes de comenzar la RT. Esto es apropiado solo si se considera factible la escisión diferida con un resultado funcional y estético aceptable, y si se anticipa una resección macroscópica completa. Si mediante la escisión primaria diferida se obtiene una resección completa o enfermedad residual microscópica, es posible reducir un poco la RT.[5]

La RT se dirige a los ganglios linfáticos sospechosos en el examen clínico (detectados por palpación o imágenes) a menos que estos se sometan a biopsia y no exhiban un rabdomiosarcoma. También se administra RT dirigida a las cuencas ganglionares en donde la biopsia de ganglio linfático centinela identificó enfermedad microscópica.[5]

En las siguientes secciones se describen las opciones de tratamiento para los niños con rabdomiosarcoma:

• Cirugía (tratamiento de control local).
• Radioterapia (tratamiento de control local).
• Cirugía y radioterapia por sitio primario de enfermedad (tratamiento de control local).
• Quimioterapia.

Las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma utilizadas por el Children's Oncology Group (COG) y los grupos europeos (como lo ejemplifican los ensayos del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS), el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group [IRSG] y el International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor [MMT] Group) difieren en su filosofía de atención y tratamiento general de la enfermedad, como se explica a continuación.[2]

• El objetivo principal del COG-STS ha sido emplear la terapia local justo después de la operación o la biopsia iniciales (excepto en pacientes con enfermedad metastásica), mediante el uso de RT para pacientes con enfermedad residual. El criterio de valoración objetivo es la supervivencia sin complicaciones (SSC), de manera que se evita la recaída y la terapia de rescate posterior.[3]
• En los ensayos MMT, el objetivo principal es reducir el uso de terapias locales mediante el uso de la quimioterapia de primera línea seguida de quimioterapia de segunda línea si la respuesta es precaria. Se prefiere la resección quirúrgica posterior en lugar de la RT, que solo se utiliza cuando la resección es incompleta, se documentó compromiso ganglionar regional o hay respuesta clínica precaria a la quimioterapia inicial. Este abordaje se diseñó para evitar los procedimientos quirúrgicos mayores y los efectos dañinos a largo plazo de la RT. Algunos pacientes no recibieron terapia local intensiva; es posible que esto reduzca el potencial de morbilidad relacionada con dicha terapia.[1,2,3]

El abordaje del MMT Group condujo a una tasa de supervivencia general (SG) del 71 % en el estudio europeo MMT89, en comparación con una tasa de SG del 84 % en el estudio IRS-IV. De igual modo, las tasas de SSC a 5 años fueron del 57 % en el estudio MMT89 versus el 78 % en el estudio IRS-IV. Las diferencias en los resultados fueron más sorprendentes en los pacientes con tumores no parameníngeos de extremidades, cabeza y cuello. La supervivencia sin fracaso terapéutico fue más baja para los pacientes con tumores primarios en la vejiga o la próstata que no recibieron RT como parte de su tratamiento inicial, pero no hubo diferencia en la SG entre las dos estrategias para estos pacientes.[6] La impresión general es que la supervivencia en la mayoría de los subconjuntos de pacientes es superior con el uso de un tratamiento local temprano, como la RT.[1,2,3]

Referencias:

1. Donaldson SS, Meza J, Breneman JC, et al.: Results from the IRS-IV randomized trial of hyperfractionated radiotherapy in children with rhabdomyosarcoma--a report from the IRSG. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (3): 718-28, 2001.
2. Stevens MC, Rey A, Bouvet N, et al.: Treatment of nonmetastatic rhabdomyosarcoma in childhood and adolescence: third study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89. J Clin Oncol 23 (12): 2618-28, 2005.
3. Donaldson SS, Anderson JR: Rhabdomyosarcoma: many similarities, a few philosophical differences. J Clin Oncol 23 (12): 2586-7, 2005.
4. Wexler LH, Skapek SX, Helman LJ: Rhabdomyosarcoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 7th ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2015, pp 798-826.
5. Wolden SL, Lyden ER, Arndt CA, et al.: Local Control for Intermediate-Risk Rhabdomyosarcoma: Results From D9803 According to Histology, Group, Site, and Size: A Report From the Children's Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 93 (5): 1071-6, 2015.
6. Rodeberg DA, Anderson JR, Arndt CA, et al.: Comparison of outcomes based on treatment algorithms for rhabdomyosarcoma of the bladder/prostate: combined results from the Children's Oncology Group, German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study, Italian Cooperative Group, and International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumors Committee. Int J Cancer 128 (5): 1232-9, 2011.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Para los niños y adolescentes con cáncer se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médico de atención primaria.
• Cirujano pediatra.
• Radioncólogo.
• Oncólogo pediátrico y hematólogo.
• Radiólogo pediátrico.
• Especialista en rehabilitación.
• Enfermero especializado en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Psicólogo.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed February 1, 2022.

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil

Debido a que el rabdomiosarcoma puede surgir en múltiples sitios, las decisiones sobre la atención quirúrgica y las opciones radioterapéuticas se deben adaptar a los aspectos específicos de cada sitio y analizarse con un equipo multidisciplinario conformado por representantes de esas especialidades y por oncólogos pediatras. Estos análisis multidisciplinarios se hacen después de la biopsia diagnóstica, antes de iniciar el tratamiento.

El tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los sitios primarios más comunes se aborda en la sección de este sumario Cirugía y radioterapia por sitio primario de enfermedad (tratamiento de control local).

Las opciones de tratamiento para el rabdomiosarcoma infantil son las siguientes:

1. Cirugía (tratamiento de control local).
2. Radioterapia (tratamiento del control local).
3. Cirugía y radioterapia por sitio primario de enfermedad (tratamiento de control local).
4. Quimioterapia.

Cirugía (tratamiento de control local)

En los últimos años, el sitio predominante de fracaso del tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma localizado inicial ha sido la recidiva local. La cirugía y la radioterapia (RT) son medidas que se toman sobre todo para obtener el control local, pero cada tratamiento tiene riesgos y beneficios.

Al principio se debe considerar la extirpación quirúrgica de todo el tumor solo cuando no produzca deterioros funcionales ni cosméticos.[1] Bajo dicha condición, los autores recomiendan la resección completa del tumor primario con un margen circundante de tejido normal y muestreo de ganglios que quizás estén comprometidos en la cuenca de drenaje ganglionar. Hay algunas excepciones importantes a esta regla sobre márgenes normales (por ejemplo, tumores de órbita y región genitourinaria).[2,3] El principio de resección amplia y completa del tumor primario es menos aplicable a pacientes con enfermedad metastásica confirmada en el momento de la operación inicial, pero esta es una alternativa de abordaje si se puede lograr de manera sencilla sin pérdida de forma (cosmética) ni funcionamiento.

Los pacientes con tumor residual microscópico después de la extirpación inicial tienen mejor pronóstico cuando, antes de comenzar la quimioterapia, se someten a un segundo procedimiento quirúrgico (nueva escisión primaria) para resecar el lecho del tumor primario y se logra la extirpación completa del tumor sin pérdida de forma ni funcionamiento.[4]

Hay muy poca evidencia de que la cirugía de citorreducción (es decir, cirugía de la que se espera que deje residuos tumorales macroscópicos) mejore el resultado, en comparación con la biopsia sola; por lo tanto, no se recomienda la cirugía de citorreducción para pacientes con rabdomiosarcoma.[5][Nivel de evidencia: 2A] En un estudio retrospectivo de 73 pacientes seleccionados, los procedimientos de revisión (también llamados de escisión primaria diferida) permitieron identificar tumores viables que quedaron después de la quimioterapia inicial; 65 de estos pacientes también recibieron RT. Los pacientes con un tumor viable tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) más cortas que quienes no tenían tumores viables, pero no hubo efecto en la supervivencia general (SG).[6] Por tanto, se prefiere demorar la cirugía hasta después de la quimioterapia. Tampoco hay evidencia de que la extirpación quirúrgica de las masas residuales detectadas mediante imágenes en el momento de terminar el tratamiento planificado mejore el resultado.[7] Por ende, es posible vigilar las masas residuales sin intervención terapéutica.

Para los niños con rabdomiosarcoma de riesgo bajo, el control local no disminuyó con dosis reducidas de RT después de la resección quirúrgica.[8] Con posterioridad, el Soft Tissue Sarcoma Committee de Children's Oncology Group (COG-STS) evaluó la escisión primaria diferida en 73 pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio que participaron en el estudio D9803 (1999–2005).[7] La escisión primaria diferida se completó en el 45 % de los pacientes con rabdomiosarcoma del grupo III con tumores de la cúpula vesical, extremidades y tronco (el 16 % de la población total de pacientes); el 84 % de aquellos sometidos a una escisión primaria diferida sin enfermedad residual macroscópica fueron aptos para una reducción moderada de la dosis de radiación (pacientes sin tumor o solo con tumor microrresidual después de una escisión primaria diferida). Los resultados de control local fueron semejantes a los resultados notificados por el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) en el estudio IRS-IV de RT sola.[6]

Radioterapia (tratamiento del control local)

El control local continúa siendo un problema importante en los niños con rabdomiosarcoma. En el ensayo IRS II de pacientes que alcanzaron una remisión completa con quimioterapia y cirugía, casi el 20 % de los pacientes con enfermedad de los grupos I a III presentaron recaída local o regional, y el 30 % de los pacientes con enfermedad del grupo IV presentaron recaída local o regional. Las recaídas locales o regionales representaron entre el 70 y el 80 % de todas las recaídas en niños con enfermedad de los grupos I a III, y 46 % de todas las recaídas de pacientes con enfermedad del grupo IV.[9]

La radioterapia (RT) es un método eficaz para lograr el control local del tumor en pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica después de una biopsia, resección quirúrgica inicial o quimioterapia.

• Grupo I: los pacientes a quienes se les extirpó por completo un rabdomiosarcoma embrionario (grupo I) evolucionan bien sin RT. Sin embargo, debido a que alrededor del 75 % de los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario pertenecen a los grupos II a IV, la RT se usa para la mayoría de los pacientes.[10]

  En un estudio anterior de pacientes del grupo l con rabdomiosarcoma alveolar y sarcoma de tejido blando indiferenciado, se encontró que la omisión de la RT condujo a una disminución del control local.[11] En una revisión posterior de pacientes con rabdomiosarcoma alveolar solo, se encontró que la mejora del resultado con RT no alcanzó significación estadística para los pacientes con tumores en estadio 1 y estadio 2. Hubo muy pocos pacientes (n = 4) con tumores grandes (estadio 3, >5 cm) que no recibieron RT, pero sus resultados fueron precarios.[12][Nivel de evidencia: 3iiiDii]

• Grupo II: en más del 50 % de los pacientes con rabdomiosarcoma del grupo II, la recidiva local se produjo por la falta de cumplimiento de las instrucciones o la omisión de la RT.[9]

  El German Cooperative Weichteilsarkom Studien (CWS) Group hizo una revisión de los ensayos europeos realizados entre 1981 y 1998, en los que se omitió la RT en algunos pacientes del grupo II. En la revisión, se demostró el beneficio de utilizar RT como componente del control tumoral local para todos los subconjuntos de pacientes del grupo II, definidos por las características histológicas, el tamaño y el sitio del tumor.[13]

• Grupo III: el tipo predominante de recaída en los pacientes con enfermedad del grupo III es el fracaso local. Cerca del 35 % de los pacientes con enfermedad del grupo III no logran alcanzar una remisión completa o presentan recaída local. Los pacientes con compromiso tumoral de los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico también tienen un riesgo más alto de fracaso local y a distancia que los pacientes sin compromiso ganglionar.[14]

Radioterapia de haz externo

Así como en el caso del tratamiento quirúrgico de pacientes con rabdomiosarcoma, las recomendaciones para la RT dependen de los siguientes aspectos:

• Sitio del tumor primario.
• Subtipo histológico o estado de fusión.
• La cantidad de enfermedad residual posquirúrgica (ninguna vs microscópica vs. macroscópica), si se realizó una cirugía.
• Compromiso ganglionar.

Para que el tratamiento de radiación al que se someten los pacientes pediátricos se considere óptimo, es de suma importancia la participación de radioncólogos, técnicos en radiación y enfermeros especializadas en el tratamiento de niños. Es posible que se necesite la intervención de un anestesiólogo para sedar a los pacientes jóvenes. Es esencial disponer de un sistema computarizado de planificación con un programa tridimensional. Son apropiadas las técnicas de administración de radiación directa al tumor que no afectan el tejido normal (por ejemplo, radioterapia conformada, radioterapia de intensidad modulada [RTIM], terapia con arco volumétrico modulado [VMAT], terapia con haz de protones [radioterapia con partículas cargadas] o braquiterapia).[15,16,17,18,19,20]

La comparación dosimétrica entre los planes de tratamiento con RT con haz de protones y de RTIM con fotones mostró que los programas de radiación con haz de protones afectan menos tejido normal adyacente al volumen diana que los programas de RTIM.[21,22]

Evidencia (técnicas de administración de radiación):

1. En un ensayo prospectivo de fase II, se comparó la RT con haz de protones y la RTIM en el entorno del rabdomiosarcoma infantil.[23]
   • La meta de cobertura fue comparable entre ambos programas. Sin embargo, la media de la dosis integral de RTIM fue de 1,8 a 3,5 veces más alta que la terapia con protones, según el sitio. La radiación con protones disminuye la dosis de radiación dirigida a los tejidos circundantes no comprometidos y, en consecuencia, evita mejor el tejido normal que la RTIM.
   • El seguimiento de los pacientes tratados sigue siendo breve y no se dispone de datos para determinar si la reducción de las dosis al tejido adyacente resultará en una mejora del resultado funcional o si reducirá el riesgo de segundas neoplasias malignas o de otros efectos tóxicos.
2. En una revisión retrospectiva de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, se comparó la RT conformada tridimensional con la RTIM.[24][Nivel de evidencia: 2B]
   • La RTIM mejoró la cobertura diana, pero no se observó una diferencia en la tasa de fracaso local ni la SSC.
3. En un estudio de los tipos de fracaso en 11 de 66 niños con rabdomiosarcoma no metastásico que se trataron con RT con haz de protones, se realizaron las siguientes observaciones:[25]
   • Una tasa de control local a 2 años del 88 %.
   • Los 11 niños que presentaron recidivas locales fueron del grupo III (enfermedad residual macroscópica) y recayeron en el campo de radiación, lo que indica que la conformación del campo de protones no condujo a fracasos fuera del campo de radiación. La dosis de radiación fue de 41,4 Gy (eficacia biológica relativa [EBR]) para el volumen del tumor antes de la quimioterapia y de 50,4 Gy (EBR) para la enfermedad visible en el momento de la RT.
   • Ocho pacientes con recidivas locales tenían tumores que medían más de 5 cm en el momento del diagnóstico; en el protocolo del COG ARST1431 (NCT02567435) se está evaluando la intensificación de la dosis hasta 59,4 Gy para estos pacientes.
   • En este estudio no se define si las recidivas ocurrieron en quienes se irradiaron con volúmenes de 41,4 Gy o 50,4 Gy.
4. En el estudio más reciente del COG, ARST0531 (NCT00354835) , las tasas de fracaso local fueron similares entre los pacientes tratados con radioterapia de protones y fotones.[26]

La dosis de radiación según el grupo, el tipo histológico y el sitio de la enfermedad en niños con rabdomiosarcoma se describe en el Cuadro 6:

Cuadro 6. Dosis de radioterapia según el grupo de rabdomiosarcoma, el tipo histológico y el sitio de la enfermedad (Children's Oncology Group [COG])

Grupo	Tratamiento
N = ganglio linfático regional.
Grupo I
Embrionario, negativo para una fusión	No se necesita radioterapia.
Positivo paraFOXO1	36 Gy dirigidos al sitio comprometido (prequimioterapia).
Grupo II
N0 (enfermedad residual microscópica después de la cirugía)	36 Gy dirigidos al sitio comprometido (prequimioterapia).
N1 (compromiso de ganglio linfático regional resecado)	36 Gy dirigidos al sitio y los ganglios comprometidos (prequimioterapia).
Grupo III
Tumores orbitarios y no orbitarios	45,4 Gy para tumores orbitarios en remisión completa. Para otros sitios y para los tumores orbitarios en remisión parcial, se usa 50,4 Gy con reducción del volumen después de 36 Gy si la respuesta a la quimioterapia es excelente (o la remisión es completa luego de la escisión diferida) y hay tumores no invasivos que hagan presión; sin reducción del volumen para tumores invasivos. 59,4 Gy para mejorar la enfermedad residual a las 9 semanas para tumores que miden >5 cm (si se inscribieron en el protocolo del COGARST1431 [NCT02567435]).
N1 con enfermedad residual macroscópica después de cirugía o quimioterapia	50,4 Gy
Grupo IV
	Igual que para los otros grupos e incluye todos los sitios metastásico, si es inocuo y posible.Excepción: los pulmones (metástasis pulmonares) se tratan con 12 a 15Gy según la edad.

En el estudio del COG ARST1431 (NCT02567435) , el grupo de riesgo se determina en parte a partir del estado de fusión. La dosis recomendada de radioterapia depende de la cantidad de enfermedad residual, si la hay, después del procedimiento quirúrgico primario inicial y del estado de fusión. Se recomienda la radioterapia con 36 Gy para los pacientes con rabdomiosarcoma positivo a la fusión que han tenido una resección completa inicial (grupo 1).

• Grupo II. En general, los pacientes con enfermedad residual microscópica (grupo II) reciben 36 Gy de RT si no hay compromiso ganglionar, y 41 Gy si hay compromiso ganglionar.[11,27] Los pacientes de riesgo bajo (tipo histológico embrionario y sitios favorables con enfermedad residual microscópica) tratados en el estudio del COG, lograron control local con 36 Gy, que es comparable al resultado de los controles históricos que recibieron 41,4 Gy.[8] Se recomiendan 36 Gy de radioterapia para los pacientes del grupo II.
• Grupo III. Los pacientes del estudio IRS-II con enfermedad residual macroscópica (grupo III) que recibieron de 40 a más de 50 Gy presentaron tasas de recaída locorregional superiores al 30 %, pero las dosis más altas de radiación (>60 Gy) se relacionaron con efectos tóxicos a largo plazo inaceptables.[28,29] Los pacientes del grupo III del grupo de tratamiento estándar del IRS-IV recibieron 50,4 a 59,4 Gy, y presentaron una supervivencia sin progresión a 5 años del 55 % al 75 % y una tasa de control local del 85 % al 88 %.[30]

  Subgrupos seleccionados del COG con enfermedad del grupo III recibieron dosis de radiación algo reducidas de 36 Gy después de la resección macroscópica total diferida con márgenes negativos, o recibieron 41,4 Gy si tenían compromiso microscópico en los márgenes o compromiso ganglionar. En el estudio COG-D9602 , un número limitado de pacientes de riesgo bajo tuvo una probabilidad superior al 85 % de control local con dosis de 36 Gy.[8] Este abordaje solo es apropiado para subgrupos seleccionados específicos para el sitio.

En el estudio D9803 de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, el control local fue del 90 % en 41pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de los grupos I y II, pero fue menor en 280 pacientes con rabdomiosarcoma del grupo III, embrionario (80 %) y alveolar (83 %). El tipo histológico, el estado de los ganglios linfáticos regionales y el sitio primario no se relacionaron con la probabilidad de fracaso local; sin embargo, la tasa de fracaso local de 47 pacientes con tumores retroperitoneales fue del 33 % (es probable que fuera debido a tumores de ≥5 cm de diámetro) en comparación con entre el 14 % y el 19 % en pacientes con tumores de vejiga, próstata, extremidades y tumores parameníngeos. El tamaño del tumor fue el factor pronóstico más importante de fracaso local (el 10 % para los pacientes con tumores primarios que miden <5 cm vs. el 25 % para tumores más grandes, P = 0,0004).[31][Nivel de evidencia: 3iiiDi]

El volumen de radiación tratado se deberá determinar según la extensión del tumor en el momento del diagnóstico antes de la resección quirúrgica y antes de la quimioterapia, y se incluyen los ganglios linfáticos regionales con compromiso clínico. Sin embargo, con los programas de radioterapia conformada y guiada por imágenes, es posible usar un margen de 1 a 1,3 cm dirigido al volumen clínico diana o el volumen diana planificado.[11] Si bien el volumen irradiado se puede modificar por consideraciones relacionadas con la tolerabilidad del tejido normal, se deberán usar dosis completas de radiación dirigidas a la enfermedad residual macroscópica en el momento de la radiación. Es apropiada una reducción del volumen después de 36 Gy cuando la enfermedad responde a la quimioterapia en pacientes sin desplazamiento invasivo (T1) que remitieron en tamaño, pero no para tumores invasivos (T2).

En general, la sincronización de la RT permite administrar la quimioterapia entre 1 y 3 meses antes de iniciar la RT. Por lo general, la RT se administra durante 5 a 6 semanas (por ejemplo, 1,8 Gy una vez por día, 5 días por semana), y durante este período se suele modificar la quimioterapia para evitar los radiosensibilizadores dactinomicina y doxorrubicina.

• El ensayo IRS-IV fue un estudio aleatorizado en el que se informó que fue posible administrar RT 2 veces por día durante 5 días por semana, con intervalos de 6 horas entre fracciones y dosis de 1,1 Gy por fracción (programa hiperfraccionado), pero no mejoró el control local y se relacionó con aumento del riesgo de toxicidad aguda.[32]

En consecuencia, la RT sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes con rabdomiosarcoma con enfermedad residual macroscópica.[33]

Braquiterapia

La braquiterapia con implantes intracavitarios o intersticiales es otro método de control local que se ha usado en determinadas situaciones para niños con rabdomiosarcoma; en especial, para pacientes con tumores primarios en un sitio vaginal [34,35,36,37,38,39] y determinados sitios en la vejiga o la próstata.[40][Nivel de evidencia: 3iiiA] Esta técnica exige destreza técnica especializada y pericia, y solo se administra en pocas instituciones. En una serie pequeña de una o dos instituciones, este abordaje de tratamiento se relacionó con una tasa alta de supervivencia y conservación de órgano o tejido funcionales en la mayoría de los pacientes.[35,41]; [42][Nivel de evidencia: 3iiDii] Otros sitios, en especial, en la cabeza y el cuello, se han tratado con braquiterapia.[43]

Los pacientes con enfermedad inicial del grupo III, que con posterioridad presentaron enfermedad residual microscópica después de la quimioterapia con cirugía diferida o sin esta, necesitan dosis de RT de haz externo de 36 Gy a 40 Gy para un control local duradero.[44]

Tratamiento de niños de 3 años y menos

Los niños muy pequeños (≤36 meses) con diagnóstico de rabdomiosarcoma presentan un desafío terapéutico por su riesgo alto de morbilidad relacionada con el tratamiento.[8] Se han usado dosis de radiación reducidas cuando se obtienen márgenes negativos con la cirugía diferida. Sin embargo, se administran dosis más altas de RT para la mayoría de los pacientes y para aquellos para los que la resección quirúrgica no sea apropiada.[45] Las técnicas de radiación se diseñan para evitar la mayor cantidad de tejido normal y deben incluir abordajes conformacionales y, a menudo, técnicas de intensidad modulada o protones. Cuando se omite la radiación, incluso en los pacientes con enfermedad en estadio 1, hay un riesgo alto de recidiva, por lo general local, lo que confirma la necesidad de RT.[46,47,48]

La escisión primaria diferida quizás permita la reducción de las dosis de radiación y se ha estudiado en pacientes seleccionados.[7] Sin embargo, los pacientes más jóvenes con frecuencia no reciben RT adecuada por preocupaciones relacionadas con los efectos tóxicos que afectan el tejido normal; estos pacientes son candidatos ideales para considerar la resección quirúrgica mediante escisión primaria diferida. Se puede lograr el control local con RT y con cirugía; quizás lo óptimo es usar ambos tratamientos, pero por lo menos se necesita otro abordaje además de la quimioterapia. Las tasas de control local de la escisión primaria diferida y la RT son equivalentes a la RT sola.[7]

En estudios de lactantes menores de 1 o 2 años se incluyeron 77 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico y se observó una supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 5 años del 57 % al 68 % y una tasa de SG del 76 % al 82 %.[49] La mayoría de los fracasos fueron locales; con frecuencia debido a que no se administró RT con incumplimiento de las directrices del protocolo. En contraste, para los lactantes tratados de acuerdo con las directrices, la SSF y la SG fueron superiores.[50] Estos resultados se confirmaron en niños de hasta 2 años.[49]

Cirugía y radioterapia por sitio primario de enfermedad (tratamiento de control local)

Sitios en la cabeza y el cuello

Los sitios primarios del rabdomiosarcoma infantil en la cabeza y el cuello son orbitarios, cabeza y cuello no orbitarios y craneales parameníngeos; y cabeza y cuello no orbitarios y no parameníngeos. A continuación, se tratan las consideraciones específicas para el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.

En el caso de pacientes con tumores primarios de cabeza y cuello que se consideran irresecables, la quimioterapia y la RT son la base del tratamiento primario con conservación de los órganos.[51,52,53,54,55,56] En varios estudios se notificó un control local excelente en pacientes con rabdomiosarcoma de cabeza y cuello tratados con RTIM, radioterapia estereotáctica fraccionada, o RT de protones y quimioterapia. Si bien son necesarios más estudios, el uso de RTIM y quimioterapia para pacientes con rabdomiosarcoma de cabeza y cuello quizás produzca efectos tardíos menos graves.[57,58,59]; [60][Nivel de evidencia: 3iiiA]

1. Órbita.

   No se debe hacer una exenteración orbitaria para los rabdomiosarcomas de órbita, pero es necesaria una biopsia para establecer el diagnóstico.[61,62] Después de la biopsia se administra quimioterapia y RT, y la exenteración orbitaria se reserva para una cantidad pequeña de pacientes con enfermedad persistente de forma local o recidivante.[53,63] La RT y la quimioterapia son el estándar de atención, con supervivencias que superan del 90 % al 95 %. Cuando se omite la RT, hay riesgo de recaída local. Para los pacientes con tumores orbitarios, se debe tener cuidado para limitar la dosis de RT dirigidas al cristalino, la conjuntiva y la córnea,

   Los investigadores del COG han demostrado que los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario orbitario que logran una respuesta completa a la quimioterapia de inducción tienen un mejor control local tras la radioterapia de 45 Gy en comparación con los pacientes que no logran una respuesta completa.[64][Nivel de evidencia: 2Div] Para aquellos pacientes en los que no se ha conseguido una respuesta completa con la quimioterapia de inducción, los investigadores recomiendan 50,4 Gy.

   El COG estudió la administración de una dosis inferior de ciclofosfamida para disminuir el riesgo de esterilidad. En el estudio del COG ARST0331 (NCT00075582), solo 4 ciclos de terapia contenían ciclofosfamida con una exposición total de este medicamento de 4,8 g/m². Se trataron 62 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario orbitario del grupo III. Ninguno de los 15 pacientes con respuesta completa (RC) radiográfica presentó recidivas locales en comparación con 6 de 38 pacientes que presentaron menos que una RC después de 12 semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) (P = 0,11). Los autores concluyeron que para los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario orbitario del grupo III que logran una RC después de quimioterapia con VAC que incluya dosis bajas de ciclofosfamida, es posible que sea suficiente usar 45 Gy de radiación para lograr una SSF duradera. Sin embargo, para los pacientes con menos de una RC tratados con la terapia sistémica del ARST0331, es posible que se necesite una dosis de radiación de 50,4 Gy o una dosis más alta de ciclofosfamida para alcanzar la tasa de control notificada en el ensayo IRS-IV.[64][Nivel de evidencia: 2Di]

2. Tumores no orbitarios y craneales parameníngeos.

   Para los tumores no orbitarios y craneales parameníngeos (surgen en oído medio o la mastoides, nasofaringe o cavidad nasal, senos paranasales, región parafaríngea, fosa pterigopalatina o fosa infratemporal), se deberá obtener imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del sitio primario y el encéfalo para determinar la presencia de erosión de la base del cráneo y una posible diseminación a la dura o a través de esta.[54,65,66] Si la erosión craneal o la diseminación transdural son ambiguas, se indica una tomografía computarizada (TC) con contraste de la misma región. También, si se sospecha diseminación a la médula espinal, se debe obtener una IRM con contraste de toda la médula. En todos los pacientes con tumores parameníngeos de riesgo alto se debe examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de células malignas. Debido a que la extirpación completa de estos tumores es difícil debido a su ubicación, el procedimiento quirúrgico inicial para el diagnóstico de estos pacientes suele ser solo una biopsia.

   Los rabdomiosarcomas de cabeza y cuello no orbitarios, incluso los tumores craneales parameníngeos, se tratan de modo óptimo con RT conformada y quimioterapia. Los pacientes con enfermedad parameníngea y diseminación intracraneal contigua al tumor primario o signos de compresión meníngea (es decir, erosión ósea en la base del cráneo o parálisis de los nervios craneales) no necesitan irradiación a todo el encéfalo ni terapia intratecal, a menos que haya células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico.[65] Los pacientes deben recibir RT en el lugar del tumor primario con un margen de 1,5 cm que incluya las meninges adyacentes al tumor primario y la región de diseminación intracraneal, si estuviera presente, con un margen de 1,5 cm.[66]

   Evidencia (sincronización de la RT para los tumores no orbitarios y craneales parameníngeos):

   1. En un ensayo retrospectivo, el inicio de la RT dentro de las 2 semanas siguientes al diagnóstico en pacientes con signos de compresión meníngea se relacionó con tasas más bajas de fracaso local, pero su importancia fue marginal.[66]
      • Cuando no había compresión meníngea, la demora de la RT durante más de 10 semanas no modificó las tasas de fracaso local.
   2. En una comparación de control local, las tasas de SSF y de SG no exhibieron una diferencia estadística significativa entre la irradiación temprana (día 0) para los pacientes del grupo III en el estudio IRS-IV con parálisis de los nervios craneales o erosión ósea en la base del cráneo versus el comienzo posterior de la RT (semana 12) para los pacientes del grupo III en el estudio D9803 que presentaban signos similares de compromiso meníngeo. Esto sugiere que no es necesaria la RT temprana para este grupo de pacientes.[67][Nivel de evidencia: 2A]
   3. En un análisis retrospectivo de 47 pacientes con sitios primarios parameníngeos, se indicó que el subgrupo de pacientes adolescentes con rabdomiosarcoma alveolar (n = 13) se podría beneficiar de la adición de irradiación profiláctica (36 Gy) dirigida a los ganglios cervicales bilaterales.[68][Nivel de evidencia: 3iiDii]
   4. En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 14 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de cabeza y cuello. Todos los pacientes se trataron con quimioterapia multifarmacológica y RT dirigida al sitio primario y a los ganglios linfáticos con compromiso clínico.[69][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
      • En la cohorte se presentaron 10 recaídas: 7 en ganglios linfáticos regionales, 1 en una combinación de ganglios linfáticos locales y regionales, y 2 leptomeníngeas.
      • En 6 de los 8 pacientes (75 %) sin enfermedad ganglionar en el momento del diagnóstico, se presentó una recaída aislada en ganglios linfáticos regionales.
      • Los autores recomendaron la administración programada de irradiación ganglionar para tratar las estaciones ganglionares de drenaje en riesgo de compromiso por el sitio de tumor primario en pacientes con rabdomiosarcoma alveolar de cabeza y cuello.
   5. En un análisis de 1105 pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo localizado tratados con protocolos desde 1984 hasta 2004 en América del Norte y Europa, se encontró que se pueden usar varios factores pronósticos para definir subgrupos de pacientes con tasas de supervivencia que difieren de modo significativo.[70][Nivel de evidencia: 3iiiA]
      • La tasa de SG a 10 años para toda la cohorte fue del 66 %. Los pacientes con 0 o 1 factor adverso (edad <3 o >10 años en el momento del diagnóstico, compromiso meníngeo, diámetro del tumor >5 cm, sitio parameníngeo primario desfavorable) presentaron una tasa de supervivencia a 10 años del 80,7 % ; aquellos con 2 factores adversos presentaron una tasa de SG a 10 años del 68,4 % y aquellos con 3 o 4 factores adversos presentaron una tasa de SG a 10 años del 52,2 %.
      • Los pacientes que no recibieron RT como componente de su tratamiento inicial tuvieron un pronóstico precario y sus tumores no se pudieron tratar cuando se inició la RT después de la recaída; esto determina que la RT es un componente necesario del tratamiento inicial.
   6. Un registro prospectivo en una sola institución identificó a 25 pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo de cabeza y cuello tratados con RT con haz de protones.[71]
      • De un total de 25 pacientes, 11 tenían una diseminación intracraneal al inicio, de los cuales 6 experimentaron una recidiva local.
      • Esta tasa de recidiva es similar a la registrada en los ensayos IRS-IV y D9803 para pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo de riesgo alto.[67]

   Es posible que los niños que tienen células tumorales en el LCR (estadio 4) presenten o no otros indicios de enfermedad meníngea difusa o metástasis a distancia. En una revisión de la experiencia obtenida con los protocolos II a IV del IRSG, 8 pacientes tenían células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico; 3 de los 4 pacientes que no presentaban otras metástasis a distancia estaban vivos después de 6 a 16 años del diagnóstico; también estaban vivos 1 de los 4 que tenían metástasis simultáneas en otro lugar.[72]

   Es posible que los pacientes presenten metástasis encefálicas intraparenquimatosas múltiples de un tumor primario distante. Estos pacientes a veces se pueden tratar con RT dirigida al sistema nervioso central además del tratamiento con quimioterapia y RT dirigida al tumor primario. También se puede indicar el uso de RT del eje encefalomedular.[73,74]

3. Tumores de cabeza y cuello no orbitarios y no parameníngeos.

   Para los tumores de cabeza y cuello no orbitarios y no parameníngeos, quizás sea apropiado efectuar una escisión amplia del tumor primario (cuando sea factible sin que provoque deterioro funcional) y muestreo de los ganglios linfáticos ipsilaterales del cuello con compromiso clínico; sin embargo, esto exige el uso de RT posoperatoria si hay compromiso de los márgenes o los ganglios.[75]; [76][Nivel de evidencia: 3iiA] Los márgenes de resección estrechos (<1 mm) son aceptables debido a las restricciones anatómicas. Siempre se deberán considerar los factores cosméticos y funcionales; sin embargo, con las técnicas modernas, la resección completa en pacientes con tumores superficiales no tiene que ser incompatible con buenos resultados cosméticos y funcionales.

   Hay equipos quirúrgicos multidisciplinarios especializados que también realizaron resecciones de tumores en la parte anterior del cráneo en áreas que antes se consideraban inaccesibles para tratamiento quirúrgico definitivo, incluso la zona nasal, los senos paranasales y la fosa temporal. Sin embargo, estas técnicas solo se deben considerar para niños con enfermedad locorregional recidivante o enfermedad residual después de la quimioterapia y la RT.

Extremidades

Cuatro grupos cooperativos internacionales de Europa y América del Norte realizaron un análisis conjunto de 642 pacientes para identificar factores pronósticos en pacientes con rabdomiosarcoma de extremidades localizado. El compromiso ganglionar regional fue casi 2,5 veces más alto en el rabdomiosarcoma alveolar que en el rabdomiosarcoma embrionario. La tasa de SG a 5 años fue del 67 %. En un análisis multivariante se observó que la disminución de la SG se correlacionó con una edad mayor de 3 años, estado T2 y N1, cirugía inicial incompleta, tratamiento anterior a 1995 y tratamiento administrado por grupos europeos. Este análisis también indicó que la duración de la quimioterapia podría tener un efecto en el resultado de estos pacientes.[77]

La repetición de la escisión primaria antes de comenzar la quimioterapia (es decir, no diferida) a veces es apropiada para los pacientes que después del procedimiento quirúrgico inicial tienen enfermedad residual microscópica resecable mediante un segundo procedimiento sin afectación cosmética o funcional.[4] La quimioterapia o la escisión primaria diferida no mejoran el resultado en comparación con la quimioterapia y la RT.[7]

En el ensayo D9803 de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, se estudió la escisión primaria diferida. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Cirugía [tratamiento de control local]). Es posible que la escisión primaria diferida sea más apropiada para lactantes porque los efectos tardíos de la RT son más graves que en pacientes mayores; así que, es deseable una reducción, incluso moderada, de la dosis.

Es posible utilizar la RTIM para evitar el hueso y al mismo tiempo proporcionar una cobertura óptima del tejido blando; esta opción se utiliza para el tratamiento del rabdomiosarcoma en extremidades. En la mayoría de los casos no es posible la extracción completa del tumor primario en la mano o el pie debido al deterioro funcional.[78][Nivel de evidencia: 3iiA] Para los niños que presentan un tumor primario en manos o pies, en los estudios del COG se observó el 100 % de control local a 10 años con RT y quimioterapia, evitándose la amputación.[79][Nivel de evidencia: 3iiiA] En el ensayo IRS-IV, la RT y la quimioterapia definitivas para tumores del grupo III produjo entre un 90 % y un 95 % de control local.[32]

Ganglios linfáticos regionales y en tránsito para tumores de las extremidades

Debido a la incidencia significativa de diseminación ganglionar regional en pacientes con tumores primarios en extremidades (con frecuencia sin indicios clínicos del compromiso) y debido a las consecuencias pronósticas y terapéuticas del compromiso ganglionar, se justifica hacer una evaluación extensa previa al tratamiento de los ganglios linfáticos regionales (también en tránsito).[80,81,82,83,84]; [85][Nivel de evidencia: 3iiDi] Los ganglios en tránsito se definen como epitrocleares y braquiales para los tumores de extremidad superior y poplíteos para los tumores de extremidad inferior. Los ganglios linfáticos regionales se definen como axilares o infraclaviculares para los tumores de extremidad superior e inguinales o femorales para los tumores de extremidad inferior.

• En una revisión de 226 pacientes con rabdomiosarcoma primario en extremidades, el 5 % tenían ganglios en tránsito con compromiso tumoral y, en el transcurso de 5 años, la tasa de recidiva en los ganglios en tránsito fue del 12 %. Muy pocos pacientes (n = 11) se sometieron al examen de los ganglios en tránsito en el momento del diagnóstico; pero 5 de ellos, todos con rabdomiosarcoma alveolar, tenían compromiso ganglionar. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en las tasas de SSC entre los que se evaluaron al inicio y los que no se evaluaron al inicio, en relación con la enfermedad ganglionar en tránsito.[85]

Se recomienda la tomografía por emisión de positrones (TEP) para evaluar y estadificar los tumores primarios en extremidades antes de comenzar el tratamiento. [85] y es útil en la planificación del tratamiento con RT.[86]

Para los pacientes que participan en ensayos clínicos, el COG-STS recomienda la biopsia de todos los ganglios agrandados o sospechosos en el examen clínico si esta es posible sin retrasar el tratamiento ni provocar un resultado funcional desfavorable. Si la biopsia no es posible, los ganglios linfáticos con compromiso clínico se deben incluir en el plan de tratamiento con RT.

Si no se identifican ganglios linfáticos agrandados en la cuenca linfática de drenaje del tronco y la extremidad, se recomienda una biopsia de ganglio linfático centinela; que es una forma más exacta para la evaluación de los ganglios linfáticos regionales, en lugar de un muestreo aleatorio de ganglios linfáticos. La biopsia de ganglio linfático centinela se obtiene con métodos estandarizados y la debe hacer un cirujano experto.[83,87,88,89,90,91,92,93]

En un estudio prospectivo de una sola institución de 28 pacientes entre las edades de 6 meses y 32 años con sarcomas de tejido blando, sin limitarse al rabdomiosarcoma, se comparó la biopsia de ganglio linfático centinela con la TEP-TC para la detección de metástasis ganglionares. Se obtuvieron resultados negativos para compromiso ganglionar en imágenes transversales y funcionales (TEP-TC) del 43 % de los pacientes (3 de 7) con ganglios linfáticos centinelas malignos comprobados. Además, en las TEP-TC se indicó compromiso de ganglios linfáticos en 14 pacientes, aunque solo 4 de ellos tenían enfermedad metastásica comprobada. En el estudio no se menciona la tasa de recidiva ni el seguimiento de estos pacientes. Por lo tanto, el uso de la TEP-TC en el proceso de estadificación para diagnosticar la enfermedad ganglionar en pacientes con sarcoma de tejido blando es de utilidad dudosa.[94]

Sitios en el tronco

Los sitios primarios del rabdomiosarcoma infantil en el tronco son la pared torácica o la pared abdominal, el área intratorácica o intrabdominal, el árbol biliar, y el perineo o el ano. A continuación, se tratan las consideraciones específicas para el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.

1. Pared torácica o pared abdominal.

   Para el tratamiento quirúrgico de los pacientes con lesiones en la pared torácica o abdominal, se siguen las mismas directrices indicadas para las lesiones en extremidades, (es decir, escisión local amplia con el objetivo de obtener márgenes microscópicos negativos si los resultados cosméticos y funcionales son aceptables).[95] Es posible que para estas resecciones se necesite utilizar materiales prostéticos.

   Se realiza una cirugía inicial si hay una expectativa realista de lograr márgenes negativos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con tumores grandes en estos sitios tienen enfermedad localizada irresecable en el momento del diagnóstico, pero a veces se vuelven susceptibles de resección con márgenes negativos después de la quimiorradioterapia preoperatoria; es posible que esos pacientes tengan una excelente supervivencia a largo plazo.[95,96,97,98]

   Para un rabdomiosarcoma en la pared torácica, que suele ser del grupo III, no se necesita la resección R0 (sin enfermedad microrresidual) en el momento de la resección primaria diferida. En los datos del COG se indica equivalencia de la supervivencia para las resecciones R0 y R1 (enfermedad microrresidual en el margen) en el rabdomiosarcoma de pared torácica, y es probable que se deba a la adición de RT posoperatoria.[98] Las resecciones radicales en el momento del diagnóstico antes de la quimioterapia no son necesarias porque el rabdomiosarcoma es muy quimiosensible y radiosensible.

2. Sarcomas intratorácicos o intrabdominales.

   A veces no es factible la extirpación de los sarcomas intratorácicos o intrabdominales en el momento del diagnóstico debido al gran tamaño del tumor y su diseminación a órganos o vasos vitales.[99]

   En los pacientes con tumores irresecables de retroperitoneo o pelvis al inicio, la extirpación quirúrgica completa después de la quimioterapia, con RT o sin esta, ofrece una ventaja significativa para la supervivencia (73 vs. 34–44 % sin la extirpación).[99]

   Evidencia (quimioterapia con radioterapia o sin esta seguida de cirugía):

   1. El International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor (SIOP-MMT) Group encontró que la RT mejoró el control local en pacientes con rabdomiosarcoma pélvico localizado cuyo procedimiento inicial de cirugía fue solo una biopsia que dejó un tumor residual macroscópico.[100][Nivel de evidencia: 2A]
      • La edad mayor de 10 años y el compromiso ganglionar fueron factores pronósticos desfavorables.
   2. En un estudio alemán se encontró que, de 100 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario intraabdominal no metastásico con un tamaño superior a 5 cm, el 61 % tenían tumores de más de 10 cm y el 88 % eran T2. De los pacientes, 81 se trataron con quimioterapia y escisión primaria diferida; mientras que 19 pacientes con cuadro clínico inicial que exigió atención de urgencia (ruptura tumoral, íleo, hidronefrosis, oliguria y congestión venosa) se sometieron a una cirugía citorreductora inicial.[101][Nivel de evidencia: 3iiA]
      • La tasa de SSC fue del 52 % (± 10 %) y la tasa de SG fue del 65 % (± 9 %).
      • Los factores desfavorables fueron el diagnóstico inicial a una edad mayor de 10 años, la falta de remisión completa y el control local inadecuado (resección secundaria incompleta o ausencia de RT).
   3. En una serie pequeña de 7 pacientes con rabdomiosarcoma que tenían diseminación peritoneal o ascitis maligna, se alcanzaron resultados favorables con irradiación total del abdomen cuando se usó la RTIM con conformación de dosis precisas.[102][Nivel de evidencia: 3iiA] Esta técnica implica irradiar de modo simultáneo todo el abdomen con una dosis más baja que la usada para el tumor primario (o el lecho de resección); el volumen más grande recibe una dosis diaria más baja (fraccionada) que la dosis alta que recibe la diana.
3. Árbol biliar.

   Para el rabdomiosarcoma de árbol biliar, pocas veces es factible hacer una resección total y el tratamiento estándar incluye quimioterapia y RT. Los resultados de los pacientes con tumor primario en este sitio se consideraron favorables a pesar de la enfermedad residual después de la cirugía; sin embargo, en un análisis de estudios recientes del COG de casos de riesgo bajo se encontró que los pacientes con enfermedad en este sitio tuvieron resultados subóptimos.[103] Los drenajes biliares externos aumentan de manera significativa el riesgo de complicaciones por infección posoperatoria. Por tanto, no se justifica el uso de drenajes biliares externos.[104]

   Evidencia (quimioterapia, cirugía y radioterapia):

   1. En una revisión retrospectiva del CWS, se identificó a 17 pacientes con rabdomiosarcoma del árbol biliar.[105]
      • La tasa de SG a 5 años fue del 58 % (45–71 %) y la tasa de SSC fue del 47 % (34–50 %).
      • Los pacientes mayores de 10 años y aquellos con histología alveolar tuvieron el peor pronóstico (tasa de SG, 0 %).
      • Los pacientes con tipo histológico botrioide tuvieron una excelente supervivencia (tasa de SG, 100 %) en comparación con aquellos con tipo histológico no botrioide (tasa de SG, 38 %; 22–54 %; P = 0,047).
      • Se logró la resección microscópica completa del tumor en 5 de los 6 pacientes que recibieron una biopsia tumoral inicial seguida de quimioterapia y cirugía diferida.
4. Perineo o ano.

   Los pacientes con rabdomiosarcoma que surge del tejido que circunda el perineo o el ano suelen presentar la enfermedad en estadio avanzado. Estos pacientes tienen una probabilidad alta de compromiso ganglionar regional y casi la mitad de los tumores tienen características histológicas alveolares.[106] La frecuencia alta de compromiso ganglionar, la relación pronóstica entre el compromiso ganglionar y un resultado más precario indican que es apropiado el muestreo de los ganglios linfáticos regionales.[107] Siempre que sea posible sin morbilidad inaceptable, la extirpación de todo el tumor macroscópico antes de la quimioterapia es posible que mejore la probabilidad de cura; sin embargo, la quimioterapia y la RT siguen siendo el estándar de atención. Con la preservación de órganos como meta, los pacientes con tumores del perineo o ano se tratan de manera preferente con quimioterapia y RT, sin cirugía radical que puede producir la pérdida del control del esfínter. No se indica la cirugía muy agresiva debido a las múltiples estructuras críticas que limitan la capacidad de lograr márgenes negativos cerca del ano y la uretra.[107]

   • En los protocolos I a IV del IRSG, la tasa de SG luego de un tratamiento intensivo de 71 pacientes con tumores en este sitio fue del 49 %; mejor para pacientes con enfermedad en estadio 2 (tumores pequeños, ganglios regionales negativos), intermedio para aquellos con enfermedad en estadio 3 y precario para pacientes en estadio 4 en el momento del diagnóstico.[107]
   • En un informe posterior de los ensayos alemanes CWS, 32 pacientes presentaron SSC y SG a 5 años del 47 %; además, los pacientes con características histológicas embrionarias evolucionaron considerablemente mejor que los pacientes con características histológicas alveolares.[108][Nivel de evidencia: 3iiiA]

Sitios del aparato genitourinario

Los sitios primarios de rabdomiosarcoma infantil en el aparato genitourinario incluyen el área paratesticular, la vejiga, la próstata, el riñón, la vulva, la vagina y el útero. A continuación, se tratan las consideraciones específicas para el tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.[109]

1. Testículos o cordón espermático (paratesticular).

   Las lesiones adyacentes al testículo o el cordón espermático, y hasta el anillo inguinal interno se deben extraer mediante orquiectomía con resección del cordón espermático a través de una incisión inguinal con control vascular proximal (es decir, orquiectomía radical).[110] Es necesaria la resección de la piel hemiescrotal cuando hay fijación del tumor o invasión.

   El COG, los grupos alemanes y los grupos italianos recomiendan una hemiescrotectomía cuando antes se realizó una biopsia transescrotal. En contraste, en un estudio retrospectivo del CWS alemán de 28 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario se encontró una tasa de SSC a 5 años del 91,7 % en 12 pacientes sometidos a una escisión transescrotal inicial seguida de hemiescrotectomía mientras que la SSC a 5 años de 16 pacientes sin hemiescrotectomía fue del 93,8 %. Todos estos pacientes también recibieron quimioterapia con vincristina, dactinomicina, un alquilante y otros fármacos.[111][Nivel de evidencia: 3iiiDi]

   En un estudio retrospectivo de 842 pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular localizado que participaron en los estudios del COG, CWS, European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG), Italian Cooperative Group y MMT de 1988 a 2013, un 7,7 % de los pacientes se sometió a resección transescrotal; no obstante, este factor quirúrgico no contribuyó a una SSC inferior en el análisis estratificado univariante o multivariante.[112]

   En el ensayo EpSSG-RMS-2005 (NCT00379457) se inscribió a 237 pacientes con tumores paratesticulares. Entre estos, 75 pacientes (32 %) tuvieron una primera cirugía inapropiada, definida como tumorectomía sin orquidectomía, orquidectomía transescrotal sin abordaje inguinal ni biopsia en un tumor resecable. Estos pacientes requirieron una terapia intensificada para mantener unas excelentes SG y SSC; 10 pacientes requirieron cirugía local adicional y quimioterapia intensificada.[113]

   En el caso de los pacientes con extirpación incompleta de tumores paratesticulares que necesitan RT, es posible que la reubicación temporal del testículo contralateral en el muslo adyacente antes de la radioterapia dirigida al escroto conserve la producción hormonal; sin embargo, de nuevo, se necesitan más datos.[114][Nivel de evidencia: 3iiiC] En una revisión retrospectiva de 49 pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular derivados al Memorial Sloan Kettering Cancer se encontró que a 20 pacientes se les había afectado el escroto durante la cirugía inicial. De estos pacientes, 15 se sometieron a cirugía o RT de rescate; entre ellos, 11 presentaron supervivencia sin progresión continua, mientras que 4 de los 5 pacientes tratados sin procedimientos de rescate presentaron recidivas.[115][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]

   Los tumores paratesticulares tienen una incidencia relativamente alta de diseminación linfática (26 % en los ensayos IRS-I e IRS-II),[80] y todos los pacientes con tumores primarios paratesticulares se deberán someter a una TC pélvica y abdominal con cortes delgados y contraste intravenoso para evaluar el compromiso ganglionar. Para los pacientes con enfermedad del grupo I, menores de 10 años y en quienes las TC no exhiben indicios de agrandamiento de ganglios linfáticos, no es necesaria la biopsia ni el muestreo de los ganglios retroperitoneales, pero se recomienda repetir una TC cada 3 meses.[116,117] Para los pacientes con TC indicativas o con resultados positivos, se recomienda el muestreo de los ganglios linfáticos retroperitoneales (sin disección formal de los ganglios), y el tratamiento se basa en los hallazgos obtenidos en este procedimiento.[3,33,118] Los pacientes en quienes se sospecha o se documenta el compromiso ganglionar retroperitoneal necesitan recibir RT ganglionar.

   Los pacientes mayores de 10 años sin indicios clínicos ni radiológicos de agrandamiento de ganglios retroperitoneales se deben someter a disección ganglionar retroperitoneal ipsilateral con conservación nerviosa.[119] En los estudios del COG-STS, en la actualidad se exige la estadificación mediante un muestreo ipsilateral de los ganglios linfáticos retroperitoneales para todos los niños de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular. Sin embargo, la disección de ganglios linfáticos no fue rutinaria en Europa para los adolescentes con resección de un rabdomiosarcoma paratesticular. Muchos investigadores europeos confían en la evaluación radiográfica más que en la evaluación quirúrgico patológica del compromiso ganglionar retroperitoneal.[110,116]

   Evidencia (muestreo de ganglios linfáticos):

   1. En los estudios SIOP MMT, 89 y -95 los pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular se evaluaron mediante imágenes, pero no se sometieron a un muestreo de ganglio linfático ipsilateral de modo rutinario.[120][Nivel de evidencia: 2Di]
      • De los pacientes de 10 años y más con enfermedad en estadio N0, el 31 % presentaron recidiva ganglionar en comparación con el 8 % de los pacientes con enfermedad en estadio N0 menores de 10 años (P = 0,0005).
      • Con posterioridad, el grupo SIOP MMT recomendó el muestreo de ganglios linfáticos ipsilaterales para todos los pacientes de 10 años y más.
   2. Los grupos cooperativos de América del Norte y Europa realizaron un análisis conjunto de 12 estudios de 5 grupos cooperativos.[112][Nivel de evidencia: 3iiA]
      • Para los pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular (N = 842), la edad de 10 años y más en el momento del diagnóstico y el tamaño del tumor mayor a 5 cm fueron características pronósticas desfavorables.
      • Con una mediana de seguimiento de 7,5 años, la tasa de SSC fue del 87,7 % y la SG del 94,8 % a los 5 años.
      • La única variable de tratamiento que se relacionó con la SSC en pacientes de 10 años y más fue la evaluación quirúrgica de los ganglios linfáticos regionales y esto quizás permita identificar de manera más exacta a los pacientes que se beneficiarían de la RT.
   3. En el estudio EpSSG-RMS-2005 (NCT00379457) del grupo cooperativo (n = 237) de pacientes con rabdomiosarcoma paratesticular, la estadificación de los ganglios linfáticos retroperitoneales se basó en imágenes convencionales de ultrasonografía, TC o IRM, y no en la estadificación quirúrgica sistemática.[113]
      • De las 26 recidivas, 21 se produjeron en pacientes mayores de 10 años y fueron principalmente locorregionales en 16 de los 26 pacientes.
      • Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron significativamente peores en los pacientes mayores de 10 años, en comparación con los menores de 10 años (tasas de SG, 86,7 % vs. 98,1 %, respectivamente; P = 0,0013; tasas de SSC, 79,6 % vs. 95,8 %, respectivamente; P = 0,0004).
      • De las 10 recaídas en ganglios linfáticos, 8 se produjeron en pacientes mayores de 10 años; el grupo EpSSG aboga por la estadificación quirúrgica en pacientes de 10 años o más.

   En la actualidad, los grupos SIOP, EpSSG y COG recomiendan la resección quirúrgica, es decir, muestreo ganglionar retroperitoneal ipsilateral de ganglios normales en el examen clínico (sin aumento de tamaño detectado mediante TC o IRM) en pacientes de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular debido a la tasa alta de recidiva y una SSC peor en pacientes con estadio N0.[112] Se debe considerar la RT en los casos de pacientes con resultado positivo en la biopsia ganglionar.

2. Vejiga o próstata.

   El procedimiento quirúrgico inicial para la mayoría de los pacientes es una biopsia, a menudo guiada por ecografía o cistoscopia, o mediante visualización directa por vía transanal.[121]

   La conservación de la vejiga es una meta terapéutica importante para los pacientes con tumores que surgen en la vejiga o la próstata. En dos revisiones se proporcionó información sobre los abordajes de tratamiento tradicionales, actuales y futuros para pacientes con rabdomiosarcoma de vejiga y próstata.[122,123]

   En casos poco frecuentes, el tumor está confinado en la cúpula de la vejiga y se puede resecar por completo, sin afectar al funcionamiento de la vejiga. Por otro lado, para conservar una vejiga funcionante en pacientes con enfermedad residual macroscópica, en América del Norte y algunas partes de Europa se ha utilizado quimioterapia y RT para disminuir el tamaño de la masa tumoral,[124,125] algunas veces seguidas de un procedimiento quirúrgico más limitado, como la cistectomía parcial.[126] La experiencia previa con este abordaje fue decepcionante, solo entre el 20 % y el 40 % de los pacientes con tumores de vejiga o próstata estaban vivos y con vejigas funcionantes 3 años después del diagnóstico (SG a 3 años de 70 % en el ensayo IRS-II).[126,127] La experiencia posterior de los estudios IRS-III e IRS-IV en los que se usaron quimioterapia y RT más intensivas, mostró que el 55 % de los pacientes estaban vivos con vejigas funcionantes 3 años después del diagnóstico con una SG a 3 años superior al 80 %.[125,128,129]

   En un estudio de registro prospectivo de 19 pacientes (mediana de edad, 1,8 años en el momento del diagnóstico; rango, 0,5-5,0) tratados con terapia de protones, las tasas de SG y de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue del 76 %. La tasa de control local a 5 años fue del 76 %. El tamaño del tumor predijo la tasa de control local, con tasas de control local a 5 años del 43 % para los pacientes cuyos tumores eran mayores de 5 cm versus el 100 % para los pacientes cuyos tumores eran de 5 cm o menos (P = 0,006). Los 4 pacientes que recayeron murieron.[130]

   Los pacientes con un tumor primario de vejiga o próstata que presentan al inicio una gran masa pélvica como resultado de la distensión de la vejiga producida por la obstrucción infravesical en el momento del diagnóstico, reciben RT con un volumen definido a partir de las imágenes después de la quimioterapia inicial que se usa para aliviar la obstrucción. Este abordaje terapéutico continúa siendo un procedimiento por lo general aceptado y se cree que la quimioterapia y la RT más eficaces continuarán aumentando la frecuencia de conservación de la vejiga.

   En casos seleccionados en una serie, la cirugía para conservar la vejiga y la braquiterapia para jóvenes varones con rabdomiosarcoma de próstata o cuello vesical condujeron a una supervivencia excelente, conservación de la vejiga y resultados funcionales a corto plazo.[40][Nivel de evidencia: 3iiiB] En el caso de los pacientes con un tumor maligno residual confirmado mediante biopsia después de la quimioterapia y la RT, el tratamiento quirúrgico apropiado a veces incluye cistectomía parcial, prostatectomía o exenteración (por lo general, con abordaje anterior y conservación del recto). En muy pocos estudios se han hecho evaluaciones objetivas a largo plazo del funcionamiento vesical y los estudios urodinámicos son importantes para obtener una evaluación exacta de dicho funcionamiento.[131]

   Una estrategia alternativa, que se utiliza en los protocolos europeos de SIOP, ha sido evitar en lo posible una cirugía radical mayor y omitir la RT de haz externo si se logra la desaparición completa del tumor mediante quimioterapia y procedimientos quirúrgicos conservadores. La meta es conservar el funcionamiento de la vejiga y la próstata sin provocar los efectos tardíos de la RT o tener que realizar una cistectomía o prostatectomía totales. Desde 1984 hasta 2003, se inscribieron 172 pacientes con rabdomiosarcoma de vejiga no metastásico o rabdomiosarcoma de vejiga o próstata en un estudio de SIOP-MMT. De los 119 sobrevivientes, el 50 % no recibieron terapia local importante y solo el 26 % recibieron RT. La tasa de SG a 5 años fue del 77%.[132][Nivel de evidencia: 3iiA]

   Otra estrategia alternativa para pacientes muy seleccionados es realizar una cirugía conservadora seguida de braquiterapia en un centro especializado.[133]; [134][Nivel de evidencia: 3iiDiii]; [135][Nivel de evidencia: 3iiiA] En un análisis prospectivo no aleatorizado de esta estrategia se notificaron los resultados de 100 niños. La tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 84 %, y la tasa de SG fue del 91 %. En el último seguimiento, la mayoría de los sobrevivientes manifestaron solo secuelas genitourinarias moderadas y continencia urinaria diurna normal. De los pacientes, 5 necesitaron cistectomía total secundaria, 3 pacientes por vejiga disfuncional y 2 pacientes por recaída.

   En los pacientes tratados con quimioterapia y RT por un rabdomiosarcoma en la región de la vejiga o la próstata, la presencia de rabdomioblastos bien diferenciados en las muestras quirúrgicas o las biopsias obtenidas después del tratamiento, no parece relacionarse con un riesgo alto de recidiva; tampoco es una indicación para un procedimiento quirúrgico mayor como una cistectomía total.[128,136,137] En un estudio se indicó que se deben administrar ciclos adicionales de quimioterapia antes de considerar una cistectomía en los pacientes con tumores residuales de vejiga si hay indicios histológicos de maduración.[128] Solo se deberá considerar la cirugía si las células tumorales malignas no desaparecen con el tiempo después de la quimioterapia y la RT iniciales. Debido a la escasez de datos, no resulta claro si esta situación es análoga a la de los pacientes con rabdomiosarcoma en otras partes del cuerpo.

3. Riñón.

   El riñón es con escasa frecuencia el sitio primario del sarcoma. Entre 5746 pacientes aptos inscritos en protocolos IRSG, se identificó a 10 pacientes: 6 con rabdomiosarcoma embrionario y 4 con sarcoma indiferenciado. Los tumores eran grandes (con una media de 12,7 cm de diámetro en la parte más ancha) y 4 pacientes (67 %) presentaban anaplasia. De los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, sobrevivieron 3 pacientes del grupo I y el grupo II, 1 paciente del grupo III murió por infección y 2 pacientes del grupo IV murieron por enfermedad recidivante; estos niños tenían entre 5,8 y 6,1 años en el momento del diagnóstico. Con esta experiencia muy limitada, se concluyó que el riñón es un sitio desfavorable para el sarcoma primario.[138]

4. Vulva, vagina o útero.

   En pacientes con tumores primarios genitourinarios de vulva, vagina o útero, el procedimiento quirúrgico inicial suele ser una biopsia vulvar o transvaginal. En el caso del rabdomiosarcoma de vulva, vagina o útero, no se indica cirugía radical inicial.[3] Una intervención quirúrgica conservadora para el rabdomiosarcoma vaginal, con quimioterapia primaria y radiación (radioterapia externa o braquiterapia) para la enfermedad residual (grupos II o III) produce tasas excelentes de supervivencia a 5 años.[46,139,140][Nivel de evidencia: 3iA]

   En el estudio COG-ARST0331, la tasa de recidivas locales fue inaceptablemente alta en niñas con tumores de vagina del grupo III que no recibieron RT.[46][Nivel de evidencia: 3iiiDiii] En 21 niñas con enfermedad del aparato genitourinario que no se trataron con radioterapia (la mayoría con tumores primarios de vagina del grupo III), la tasa de SSF a 3 años fue del 57 %, en comparación con una tasa de SSF del 77 % en otras 45 pacientes con tumores primarios fuera del área genitourinaria femenina (P = 0,02).[47][Nivel de evidencia: 2Dii] En consecuencia, el COG-STS recomendó que se administrara RT a pacientes con tumor de vagina residual viable a partir de la semana 12.[48][Nivel de evidencia: 3iA]

   Debido a la pequeña cantidad de pacientes con rabdomiosarcoma de útero, fue difícil tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, pero la quimioterapia con RT o sin esta también es eficaz.[139,141] De las 14 niñas con rabdomiosarcoma embrionario primario de cuello uterino (en su mayoría botrioide), 12 no presentaban enfermedad después de recibir quimioterapia VAC y cirugía conservadora. Cabe destacar que 2 niñas también tenían un blastoma pleuropulmonar y otra tenía un tumor de células de Sertoli-Leydig.[142] Por lo general, no se necesita la exenteración de tumores primarios en estos sitios pero, si lo fuera, es posible hacerla con conservación rectal en la mayoría de los casos.

   Cuatro grupos cooperativos de los Estados Unidos y Europa evaluaron pacientes con tumores de vagina o útero localizados (N = 427). Algunas pacientes recibieron RT inicial para el control local de una enfermedad residual después de la quimioterapia de inducción, mientras que otros la recibieron después o no recibieron radioterapia si no se encontraba enfermedad. La tasa de SSC a 10 años fue del 74 % y la tasa de SG a 10 años fue del 92 %. Los factores desfavorables fueron enfermedad con compromiso ganglionar y cuerpo uterino como sitio primario. No hubo diferencia estadística de los resultados entre las pacientes que recibieron RT temprana y aquellas que la recibieron después. Casi la mitad de las pacientes se curaron sin cirugía radical ni RT sistémica.[39][Nivel de evidencia: 3iiA]

   Para las niñas con tumores primarios genitourinarios que recibirán irradiación pélvica, se debe considerar la transposición ovárica (ovariopexia) antes de la radioterapia a menos que los cálculos de dosis indiquen buena probabilidad de conservar el funcionamiento ovárico.[143] De otro modo, es posible considerar la conservación del tejido ovárico que está en investigación.[144]

Sitios primarios no habituales

En ocasiones, el rabdomiosarcoma surge en sitios diferentes a los descritos antes.

1. Encéfalo.

   Los pacientes con rabdomiosarcoma localizado en el encéfalo a veces se curan con una combinación de escisión tumoral, RT y quimioterapia.[145][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]

2. Laringe.

   Por lo general, los pacientes con rabdomiosarcoma de laringe se tratan con quimioterapia y RT después de una biopsia como forma de intentar conservar la laringe.[146]

3. Diafragma.

   Los pacientes con tumores de diafragma a menudo tienen enfermedad en estadio local avanzado que al inicio no se puede resecar a nivel macroscópico por su fijación a estructuras vitales adyacentes como el pulmón, los vasos grandes, el pericardio o el hígado. En tales circunstancias, se deberán iniciar la quimioterapia y la RT después de una biopsia diagnóstica; se debe considerar la extracción posterior del tumor residual si está indicada desde el punto de vista clínico.[147]

4. Ovario.

   Se notificaron 2 casos bien documentados de rabdomiosarcoma primario de ovario (1 en estadio III y 1 en estadio IV) como complemento a las 8 pacientes notificadas con anterioridad. Estas 2 pacientes estaban vivas 20 y 8 meses después del diagnóstico. Seis de las 8 pacientes notificadas con anterioridad habían muerto debido a la enfermedad.[148][Nivel de evidencia: 3iiiDiii] Algunas veces es exitoso el tratamiento con quimioterapia combinada, seguida de la extirpación de la masa o masas residuales.[148]

Sitios metastásicos

La resección primaria de la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (estadio 4, M1, grupo IV) se indica con poca frecuencia. Un sitio de enfermedad macroscópica casi nunca se cura solo con quimioterapia; por lo tanto, el COG recomienda el uso de RT dirigida a los sitios de enfermedad macroscópica.

Evidencia (tratamiento de la enfermedad metastásica solo en el pulmón):

1. El CWS revisó 4 ensayos consecutivos e identificó a 29 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario M1 y metástasis limitada al pulmón en el momento del diagnóstico.[149][Nivel de evidencia: 3iiiA]
   • El grupo notificó una SSC a 5 años de alrededor del 38 % para la cohorte y no identificó ningún beneficio para el control local de la metástasis pulmonar, ya sea mediante irradiación del pulmón (n = 9), metastasectomía pulmonar (n = 3) o sin terapia dirigida al pulmón (n = 19).
2. El IRSG analizó a 46 pacientes del estudio IRS-IV (1991–1997) que tenían enfermedad metastásica limitada a los pulmones en el momento del diagnóstico. Solo 11 pacientes (24 %) se sometieron a una biopsia del pulmón, incluso 6 pacientes en el momento del diagnóstico primario. Estos pacientes se compararon con 234 pacientes con sitios metastásicos únicos extrapulmonares o con otros múltiples sitios de metástasis. Fue más probable que los pacientes con compromiso restringido al pulmón tuvieran rabdomiosarcoma embrionario y tumores primarios parameníngeos que el grupo más grande de 234 pacientes y fue menos probable que tuvieran enfermedad en los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico.[150][Nivel de evidencia: 3iiiB]
   • A los 4 años, la tasa de SSF fue del 35 % y la tasa de SG fue del 42 %; estas fueron mejores que las tasas de los pacientes con 2 o más sitios de metástasis (P = 0,005 y 0,002, respectivamente).
   • La edad menor de 10 años en el momento del diagnóstico también fue un factor de pronóstico favorable.
   • En los protocolos se recomendó la irradiación del pulmón para el grupo con compromiso del pulmón solo, pero muchos no la recibieron. Quienes recibieron irradiación del pulmón tuvieron SSF y SG a 4 años mejores que quienes no la recibieron (P = 0,01 y P = 0,039, respectivamente).

Quimioterapia

Todos los niños con rabdomiosarcoma deberán recibir quimioterapia. La intensidad y duración de la quimioterapia dependen del grupo de riesgo asignado.[151] (Consultar el Cuadro 5 en la sección de este sumario Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil para obtener más información sobre los grupos de riesgo).

Los adolescentes en tratamiento para el rabdomiosarcoma experimentan menos efectos tóxicos hematológicos y más efectos tóxicos en los nervios periféricos que los pacientes más jóvenes.[152]

Grupo de riesgo bajo

Los pacientes de riesgo bajo presentan tumores localizados de tipo histológico embrionario (no metastásicos) en un sitio favorable con resección macroscópica (grupos I y II), tumores embrionarios de órbita con resección incompleta (grupo III) y tumores localizados en un sitio desfavorable con resección macroscópica (grupos I y II). (Consultar el Cuadro 4 en la sección de este sumario Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil para obtener más información). Alrededor del 25 % de los pacientes con diagnóstico reciente se definen como de riesgo bajo.

Ciertos subgrupos de pacientes de riesgo bajo lograron tasas de supervivencia superiores al 90 % cuando se trataron con un régimen quimioterapéutico de dos fármacos que incluye vincristina y dactinomicina (VA) con RT para un tumor residual. (Consultar el Cuadro 7 a continuación).

Cuadro 7. Características de los pacientes de riesgo bajo con tasas altas de supervivencia mediante tratamiento de dos fármacos, con vincristina y dactinomicina, con radioterapia o sin esta (subconjunto A)

Sitio del tumor	Tamaño del tumor	Grupo quirúrgico patológico	Ganglios
N0 = ausencia de diseminación ganglionar.
Favorable	Cualquiera	I, IIA	N0
Orbitario	Cualquiera	I, II, III	N0
Desfavorable	≤5 cm	I	N0

Evidencia (quimioterapia para los pacientes del grupo de riesgo bajo):

1. Régimen de dos fármacos.
   1. En el ensayo COG-D9602 se estratificó a 388 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo en 2 grupos.[153] El tratamiento para el subgrupo A de pacientes (n = 264; estadio 1, grupo I/IIA, estadio 2 grupo I y estadio 1 grupo III orbitario) consistió en VA durante 48 semanas con RT o sin esta. Los pacientes con enfermedad del subgrupo B (n = 78; estadio 1 grupo IIB/C, estadio I grupo III no orbitario, estadio 2 grupo II y enfermedad en estadio 3 grupo I/II) recibieron VAC (dosis total acumulada de ciclofosfamida de 28,6 g/m²). Las dosis de radiación se redujeron de 41,4 a 36 Gy para los pacientes en estadio 1 grupo llA y de 50 o 59 Gy a 45 Gy para los pacientes del grupo III orbitario.
      • En los pacientes del subgrupo A, la tasa general de SSF a 5 años fue del 89 % y la tasa de SG fue del 97 %.
      • En los pacientes del subgrupo B, la tasa de SSF a 5 años fue del 85 % y la tasa de SG fue del 93 %.
   2. El ensayo clínico del COG COG-ARST0331 para el subconjunto 2 de pacientes de riesgo bajo se diseñó para probar la inocuidad de la reducción de la dosis acumulada total de ciclofosfamida con el fin de disminuir el riesgo de esterilidad permanente.[47][Nivel de evidencia: 2Dii]
      • Mediante la reducción total de ciclofosfamida, los investigadores observaron tasas de SSF subóptimas entre los pacientes con rabdomiosarcoma del subconjunto 2 de pacientes de riesgo bajo. La eliminación de la RT combinada con la reducción total de ciclofosfamida pareció contribuir al resultado subóptimo de las niñas del grupo III con tumores de vagina. Sin embargo, la tasa de SG fue similar a la tasa de SG observada en estudios anteriores con dosis más altas de ciclofosfamida. Ahora estos pacientes (estadio I, grupo III no orbitario y estadio 3, grupo I/II) se tratan en el ensayo para pacientes de riesgo intermedio ARST1431 (NCT02567435) del Children's Oncology Group (COG).
      • En los pacientes con tumor primario orbitario que lograron solo una respuesta parcial o estabilidad después de 12 semanas de inducción con quimioterapia, la SSF a 5 años fue solo del 84 % en comparación con el 100 % para los pacientes que lograron una RC.[64][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
2. Régimen de tres fármacos.

   Otros subgrupos de pacientes de riesgo bajo lograron tasas de supervivencia de por lo menos el 90 % con quimioterapia de tres fármacos con VAC (dosis total de ciclofosfamida de 28,6 g/m²) y RT para el tumor residual. (Consultar el Cuadro 8 a continuación).

   Cuadro 8. Características de los pacientes de riesgo bajo con tasas de supervivencia altas mediante terapias de tres fármacos con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida, con radioterapia o sin esta (subconjunto B)

   Sitio del tumor	Tamaño del tumor	Grupo quirúrgico patológico	Ganglios
   N0 = ausencia de diseminación ganglionar; N1 = presencia de diseminación ganglionar regional fuera del sitio primario.
   Favorable (orbitario o no orbitario)	Cualquiera	IIB, IIC, III	N0, N1
   Desfavorable	≤5 cm	II	N0
   Desfavorable	>5 cm	I, II	N0, N1

3. Duración del tratamiento.

   En el ensayo COG-ARST0331, se evaluó un refinamiento del tratamiento en dos subconjuntos de pacientes de riesgo bajo.[48]

   1. En el subgrupo 1 se inscribió a 271 pacientes recién diagnosticados con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo, definidos como pacientes que presentaban tumores en estadio 1 o estadio 2; tumores del grupo I o grupo II; o tumores orbitarios en estadio 1, grupo III. Se usó un régimen quimioterapéutico de corta duración que incluyó 4 ciclos de quimioterapia VAC seguidos de 10 semanas de terapia con vincristina y dactinomicina.[48]
      • La tasa de SSF a 3 años fue del 89 % y la tasa de SG fue del 98 %. Por ende, un tratamiento de corta duración no pareció alterar el resultado para estos pacientes.
   2. En el subgrupo 2 se incluyeron pacientes con tumores no orbitarios en estadio 1, grupo III, o tumores embrionarios en estadio 3, grupo I/II. El tratamiento consistió en 4 ciclos de quimioterapia VAC seguidos de 22 semanas de terapia VA.[46,47]
      • Entre 66 pacientes aptos, hubo 20 fracasos, con una tasa de SSC estimada a 3 años del 70 % y una tasa de SG del 92 %.
      • Las tasas de SSF a 3 años fueron aún peores (57 %) para las niñas con tumores de aparato genital.
      • Es probable que los resultados de este ensayo fueron subóptimos, en particular para las niñas con tumores de aparato genital, quizás debido a la eliminación de la radioterapia para los tumores vaginales en combinación con dosis totales más bajas de ciclofosfamida.

Grupo de riesgo intermedio

Alrededor del 50 % de los pacientes con diagnóstico reciente pertenecen a la categoría de riesgo intermedio. VAC es el régimen de quimioterapia multifarmacológica estándar para el grupo de pacientes de riesgo intermedio.

Evidencia (quimioterapia para los pacientes del grupo de riesgo intermedio):

1. En el estudio IRS-IV, los pacientes de riesgo intermedio se asignaron al azar para recibir terapia VAC estándar o uno de dos regímenes de quimioterapia distintos con ifosfamida como alquilante. Esta categoría incluye apacientes con rabdomiosarcoma embrionario en sitios desfavorables (estadios 2 y 3) con enfermedad residual macroscópica (es decir, grupo III) y pacientes con rabdomiosarcoma alveolar no metastásico (estadios 2 y 3) en cualquier sitio (grupos I, II y III).[33]
   • Los pacientes de riesgo intermedio presentaron tasas de supervivencia a 3 años del 84 % al 88 %.[33]
   • No hubo diferencia en los resultados entre estos tres tratamientos y, como la administración del régimen VAC es más fácil de administrar, ello confirma el VAC como la quimioterapia combinada estándar para niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[33]
   • La supervivencia de pacientes con tumores de tipo histológico embrionario tratados en el IRS-IV (que recibieron dosis altas de alquilantes) se comparó con la de pacientes similares tratados en el IRS-III (que recibieron dosis más bajas de alquilantes); se indicó un beneficio del uso de dosis más altas de ciclofosfamida para ciertos grupos de pacientes de riesgo intermedio. Estos pacientes son aquellos con tumores en sitios favorables y compromiso ganglionar, pacientes con enfermedad residual macroscópica o pacientes con tumores en sitios desfavorables sometidos a resección macroscópica completa, pero no incluye pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no resecado en sitios desfavorables.[154] Para otros grupos de pacientes de riesgo intermedio, la intensificación de la ciclofosfamida fue factible pero no mejoró los resultados.[155] En una revisión retrospectiva de una sola institución de pacientes con rabdomiosarcoma de cabeza y cuello se identificó un aumento del riesgo de fracaso local con el uso de dosis reducidas de ciclofosfamida.[156]
2. El COG también evaluó si la adición de topotecán y ciclofosfamida al tratamiento estándar con VAC mejoraba el resultado en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. Se dio prioridad a la evaluación del topotecán por su actividad preclínica en modelos de xenoinjertos de rabdomiosarcoma, así como por su actividad como fármaco único en niños con rabdomiosarcoma sin tratamiento previo; en especial en aquellos con rabdomiosarcoma alveolar.[157,158] Además, la combinación de ciclofosfamida y topotecán mostró actividad importante en pacientes con enfermedad recidivante y en pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica.[159,160]
   1. En el ensayo COG-D9803 con pacientes recién diagnosticados con enfermedad de riesgo intermedio, los pacientes se asignaron al azar para recibir terapia VAC o terapia VAC con ciclos adicionales de topotecán y ciclofosfamida.
      • Los pacientes que recibieron topotecán y ciclofosfamida no evolucionaron mejor que los tratados con VAC sola; la tasa de SSF a 4 años fue del 73 % con VAC y del 68 % con VAC combinado con vincristina, topotecán y ciclofosfamida (VTC).[159][Nivel de evidencia: 1iiA]
3. En un estudio piloto limitado a una sola institución, se usó una combinación de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), que se alternó con ifosfamida y etopósido (IE) para tratar a pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[161][Nivel de evidencia: 3iiiA]
   • La eficacia relativa de este abordaje versus el abordaje estándar exige investigación adicional.
4. En un ensayo europeo (SIOP-MMT-95), de 457 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario sometidos a resección incompleta, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma indiferenciado o tumor neuroectodérmico primitivo de tejido blando, se agregó carboplatino, epirrubicina y etopósido al tratamiento estándar con ifosfamida, vincristina y dactinomicina (IVA).[162]
   • La adición de carboplatino, epirrubicina y etopósido no mejoró el resultado (SG a 3 años con IVA fue del 82 %; SG con IVA y carboplatino, epirrubicina y etopósido fue del 80 %).
   • La toxicidad fue significativamente peor en el grupo de 6 fármacos.
5. El COG informó sobre un ensayo aleatorizado prospectivo de 2 estrategias de tratamiento para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[163][Nivel de evidencia: 1iiA] Los pacientes se asignaron al azar para recibir tratamiento con VAC o VAC y el reemplazo con vincristina e irinotecán (VAC/VI) de la mitad de los ciclos de ciclofosfamida. Todos los pacientes recibieron una dosis acumulada más baja de ciclofosfamida y una introducción más temprana de la RT que los pacientes tratados en estudios previos del COG. Los pacientes tratados con VAC/VI recibieron la mitad de la dosis acumulada de ciclofosfamida que recibieron los pacientes tratados con VAC.
   • Con una mediana de seguimiento de 4,8 años, la SSC a 4 años fue del 63 % con VAC y del 59 % con VAC/VI (P = 0,51), y la SG a 4 años fue del 73 % para VAC y el 72 % para VAC/VI (P = 0,80). El COG concluyó que la adición de VI a VAC no mejoró la SSC ni la SG para los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.
   • Entre los pacientes con tumores embrionarios del grupo III, el fracaso local fue más alto en el ensayo ARST0531 (NCT00354835) que en el ensayo D9803 (NCT00003958) (27,9 % vs. 19,4 %) y fue similar en los grupos de VAC y VAC/VI.
   • Después de ajustar por otros factores pronósticos, la SG fue inferior en el ensayo ARST0531.
   • El tratamiento con VAC/VI produce menos toxicidad hematológica, usa una dosis acumulada más baja de ciclofosfamida y continúa siendo el pilar de tratamiento en el estudio ARST1431 (NCT02567435).
6. El European Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) realizó un ensayo aleatorizado de fase III para ensayar la adición de vinorelbina y dosis bajas de ciclofosfamida como quimioterapia de mantenimiento en pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto.[164]

   El EpSSG clasificó como de riesgo alto a los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario no metastásico sometidos a resección incompleta en sitios desfavorables, de 10 años o más, o con un tumor mayor de 5 cm, o ambos; rabdomiosarcoma embrionario con compromiso ganglionar; o rabdomiosarcoma alveolar sin compromiso ganglionar. El COG clasificaría a estos pacientes como de riesgo intermedio.

   Los pacientes recibieron un tratamiento inicial con ciclos de ifosfamida (6 g/m²), dactinomicina (1,5 mg/m²), y vincristina (1,5 mg/m²) durante 7 semanas (IVA) seguido de una aleatorización para continuar con IVA, o para continuar con IVA con adición de doxorrubicina (60 mg/m²). IVA representa una dosis de alquilante inferior a la dosis de ciclofosfamida de 2,2 g/m² usada en los estudios del COG sobre el rabdomiosarcoma. Los pacientes evaluados que estaban en remisión completa al final del tratamiento inicial fueron asignados de forma aleatoria a observación o a la adición de 6 ciclos de 4 semanas de quimioterapia de mantenimiento con vinorelbina (25 mg/m²) los días 1, 8 y 15 de cada ciclo con ciclofosfamida diaria continua (25 mg/m² /día).

   • La tasa de SSE a 5 años fue del 69,8 % para los pacientes del grupo de observación y del 77,6 % para los pacientes del grupo de quimioterapia de mantenimiento (P = 0,061).
   • La tasa de SG a 5 años fue del 73,7 % para los pacientes del grupo de observación y del 86,5 % para los pacientes del grupo de quimioterapia de mantenimiento (P = 0,0097).

Alrededor del 20 % de los pacientes del grupo III tendrán una masa residual al finalizar el tratamiento. La presencia de una masa residual no tuvo importancia pronóstica adversa.[165,166] No se justifica un tratamiento alternativo intensivo para pacientes con rabdomiosarcoma con una masa residual al final del tratamiento planificado, a menos que tengan una enfermedad maligna residual comprobada mediante biopsia. En un análisis del COG de 2009 se informó que, para los pacientes del grupo III, la mejor respuesta (resolución completa versus respuesta parcial o ausencia de respuesta) a la quimioterapia inicial no afectó el resultado general.[166] En 2020, el COG informó sobre un análisis retrospectivo de 601 pacientes con enfermedad del grupo clínico III. Se inscribió a los pacientes en 2 estudios del COG (ARST0531 [n = 285] y D9803 [n = 316]) y se completó todo el protocolo de tratamiento sin que se presentara enfermedad progresiva.[167] La respuesta se consideró de manera radiográfica: 393 pacientes tuvieron resolución completa (65,4 %), y 208 pacientes tuvieron respuesta parcial o ausencia de respuesta (34,6 %). La tasa general de SSF a 5 años fue del 75 % para los pacientes que lograron una resolución completa y del 66,5 % para aquellos que tuvieron una respuesta parcial o ausencia de respuesta (P ajustada [adj.] = 0,094). Los pacientes con sitios primarios parameníngeos que lograron una resolución completa tuvieron una SSF significativamente mejor (P adj. = 0,037), mientras que aquellos con sitios primarios no parameníngeos tuvieron resultados similares (P adj. = 0,47). No se relacionó la respuesta radiográfica con la SG (P adj. = 0,21). La resección de la masa al final del tratamiento no mejoró la SSF (P = 0,12) ni la SG (P = 0,37). En conclusión, el estado de resolución completa al final del protocolo de tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo del grupo clínico III se relacionó con una mejora de la SSF, pero no de la SG. Si bien la quimioterapia de inducción se administra por lo común durante 9 a 12 semanas, el 2,2 % de los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio en los estudios IRS-IV y D9803 presentaron progresión temprana de la enfermedad y no recibieron su ciclo planificado de RT.[168]

Los miembros del EpSSG evaluaron la función de los nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico en pacientes con rabdomiosarcoma. Los criterios para definir los nódulos pulmonares indeterminados fue la presencia de 1 a 4 nódulos menores de 5 mm o 1 nódulo de 5 a 10 mm. De 316 pacientes, 67 tenían nódulos y 249 no tenían nódulos. Con una mediana de seguimiento de 75 meses, la tasa de SSC a 5 años fue del 77 % en los pacientes con nódulos y del 73,2 % en los pacientes sin nódulos (P = 0,68). La SG a 5 años fue del 82 % en los pacientes con nódulos y del 80,8 % en los pacientes sin nódulos (P = 0,76). Los autores llegaron a la conclusión de que no es necesario realizar una biopsia o aumentar el estadio en los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico.[169][Nivel de evidencia: 3iiA]

Grupo de riesgo alto

Los pacientes de riesgo alto tienen enfermedad metastásica en uno o más sitios en el momento del diagnóstico (estadio IV, grupo IV). Estos pacientes continúan presentando un pronóstico relativamente precario con el tratamiento actual (tasa de supervivencia a 5 años del ≤50 %); se necesitan nuevos abordajes de tratamiento para mejorar la supervivencia en este grupo.[150,170,171] En 2 estudios retrospectivos se analizaron pacientes con metástasis limitadas a los pulmones;[149,150] los resultados se resumen en la sección de este sumario Sitios metastásicos.

La terapia sistémica estándar para niños con rabdomiosarcoma metastásico es la combinación de tres fármacos en VAC.

Evidencia (quimioterapia para los pacientes del grupo de riesgo alto):

1. Se realizó un análisis multinacional agrupado de 788 pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto tratados con quimioterapia multifarmacológica (en todos los regímenes se usó ciclofosfamida o ifosfamida con dactinomicina y vincristina, con otros fármacos o sin estos), seguida de terapia local (cirugía con RT o sin esta) en el transcurso de 3 a 5 meses después de comenzar la quimioterapia.[172][Nivel de evidencia: 3iiiA]

   En el análisis se identificaron varios factores pronósticos adversos (factores de riesgo de Oberlin):

   • Edad menor de 1 año, o de 10 años o más, en el momento del diagnóstico.
   • Sitio primario desfavorable (todos los sitios en cabeza y cuello no orbitarios, no parameníngeos, aparato genitourinario, sin incluir la vejiga o la próstata, y el sistema hepatobiliar).
   • Compromiso óseo o de la médula ósea.
   • Tres o más sitios o tejidos metastásicos diferentes.

   La tasa de SSC a 3 años dependió del número de factores pronósticos adversos:[172][Nivel de evidencia: 3iiiA]

   • La tasa de SSC fue del 50 % para los pacientes sin ninguno de estos factores pronósticos adversos.
   • Las tasas de SSC fueron del 42 % para pacientes con 1 factor pronóstico adverso, el 18 % para pacientes con 2 factores pronósticos adversos, el 12 % para pacientes con 3 factores pronósticos adversos y del 5 % para los pacientes con 4 factores pronósticos adversos (P < 0,0001).

A pesar de los muchos ensayos clínicos realizados con la intención de mejorar los resultados en los que se añadieron otros fármacos adicionales a la quimioterapia VAC estándar o se usaron fármacos nuevos en lugar de uno o más de los componentes de la quimioterapia VAC, hasta la fecha, ningún régimen quimioterapéutico ha mostrado ser más eficaz que VAC, ni siquiera los siguientes:

1. En el estudio IRS-IV se analizaron tres combinaciones de pares de fármacos durante el período de tratamiento inicial: ifosfamida y etopósido (IE), vincristina y melfalán (VM),[173] e ifosfamida y doxorrubicina (ID).[174] Estos pacientes recibieron VAC luego de la evaluación de los fármacos del tratamiento inicial en las semanas 6 y 12.
   • Las tasas de SG para pacientes tratados con IE e ID fueron comparables (31 % y 34 %, respectivamente) y mejores que en aquellos tratados con VM (22 %).[174]

     Los resultados de la quimioterapia VAC para el rabdomiosarcoma en estadio IV en América del Norte son similares.

2. En los resultados de un ensayo inicial de fase II con pacientes de enfermedad metastásica en el momento de presentación y tratados con topotecán y ciclofosfamida, se observó actividad de esta combinación de dos fármacos.[159,160]
   • La supervivencia no difirió de la observada en regímenes previos.
   • En un ensayo de tratamiento inicial con topotecán en niños y adolescentes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo se observaron resultados similares.[158]
3. También se evaluó la combinación de irinotecán con vincristina en ensayos de tratamiento inicial del COG-STS.[175]
   • Las tasas de respuesta fueron mejores cuando el irinotecán se administró con vincristina que sin esta, pero la supervivencia no mejoró en un análisis preliminar en comparación con los estudios previos.
4. En un estudio francés, 20 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico recibieron tratamiento inicial con doxorrubicina durante dos ciclos.[176]
   • De los 20 pacientes, 13 respondieron al tratamiento y 4 presentaron enfermedad progresiva.
5. En un estudio de la SIOP se demostraron resultados precarios continuos en aquellos pacientes con características de riesgo alto, como edad de 10 años o más, o compromiso óseo o de la médula ósea. En este estudio se comparó una combinación estándar con 6 fármacos seguida de mantenimiento con VDC versus un grupo en el que se evaluó un período de tratamiento inicial con un solo fármaco, doxorrubicina o carboplatino, seguido de cursos de dosis altas de monoterapia secuencial con ciclofosfamida, etopósido y carboplatino, seguidos de mantenimiento con VAC.[177]
   • No se observó ningún beneficio en el grupo de terapia con dosis altas.
6. En un estudio del COG-STS de pacientes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo, se examinó el resultado de 109 pacientes con la enfermedad.[172] Se administraron las siguientes estrategias de tratamiento durante las 54 semanas planificadas:
   1. Un período de un programa reducido (cada 2 semanas) de quimioterapia con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida alternadas con ifosfamida y etopósido.
   2. Durante la RT se incluyó la administración de vincristina e irinotecán.
   3. Un período de terapia con vincristina, actinomicina y ciclofosfamida.

   Se observaron los siguientes resultados:

   • Según los factores de riesgo de Oberlin (edad de <1 o >10 años, sitio primario desfavorable, número de sitios metastásicos, y presencia o ausencia de compromiso óseo o de médula ósea), la estrategia permitió mejorar el resultado en comparación con controles históricos para pacientes con enfermedad de riesgo bajo. Las tasas de SSC a 3 años fueron del 69 % para aquellos con un puntaje de Oberlin de 0 a 1 y del 60 % para pacientes menores de 10 años con rabdomiosarcoma embrionario.[178][Nivel de evidencia: 3iiDi]
   • Sin embargo, los pacientes con 2 o más factores de riesgo de Oberlin tuvieron una SSC a 3 años del 20 %, comparable a los resultados históricos. El protocolo intensivo no parece mejorar el resultado para los pacientes de riesgo más alto.
7. El EpSSG realizó un ensayo prospectivo aleatorizado de fase III de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto. Compararon un grupo de tratamiento estándar que abarcó 9 ciclos de ifosfamida, vincristina y dactinomicina (IVA) y un grupo de tratamiento en investigación que abarcó 4 ciclos de IVA y doxorrubicina seguidos de 5 ciclos de IVA.[179][Nivel de evidencia: 3iiA]
   • La terapia experimental se relacionó con aumento de la toxicidad, incluso de la mortalidad relacionada con el tratamiento y no se vinculó con mejora de la SSC ni la SG.
8. El COG realizó 2 ensayos piloto no aleatorizados en pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto. Todos los pacientes recibieron 54 semanas de quimioterapia, que incluyó vincristina e irinotecán; vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida de intervalo reducido alternada con ifosfamida y etopósido; y vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida.[180][Nivel de evidencia: 3iiDi]
   1. En el ensayo piloto 1, los pacientes recibieron cixutumumab (3, 6 o 9 mg/kg) 1 vez por semana durante todo el tratamiento. El cixutumumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina.
   2. En el ensayo piloto 2, los pacientes recibieron temozolomida oral diaria (100 mg/m²) con irinotecán durante 5 días.

   Se observaron los siguientes resultados:

   • Con una mediana de seguimiento de 2,9 años, la tasa de SSC a 3 años fue del 16 % (IC 95 %, 7–25 %) con cixutumumab y del 18 % (IC 95 %, 2–35 %) con temozolomida.
   • Estos resultados no difirieron de los resultados observados en el ensayo ARST0431 (NCT00354744) en el que se utilizó el mismo régimen de quimioterapia.

Otros abordajes terapéuticos

• Se evaluó la quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre autógenas y alogénicas en un número limitado de pacientes con rabdomiosarcoma.[181,182,183] El uso de esta modalidad no mejoró los resultados de pacientes con rabdomiosarcoma recién diagnosticado o recidivante.[183]
• La Pediatric Oncology Branch intramural del Instituto Nacional del Cáncer llevó a cabo un estudio piloto de un tratamiento citorreductor seguido por inmunoterapia de consolidación, que incorpora la reconstitución de células T junto con una vacuna de células dendríticas y péptidos tumorales, que se administró con muy pocos efectos tóxicos a pacientes de sarcoma de Ewing metastásico positivo para translocaciones o recidivante (n = 37) y de rabdomiosarcoma alveolar (n = 15). En 10 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar la supervivencia mejoró, en comparación con 5 pacientes que no recibieron inmunoterapia.[184][Nivel de evidencia: 3iiiA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el rabdomiosarcoma infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• ARST1431 (NCT02567435) (Combination Chemotherapy With or Without Temsirolimus in Treating Patients With Intermediate-Risk Rhabdomyosarcoma): este ensayo incluye tres regímenes básicos de tratamiento. Los pacientes se asignan al azar para recibir el régimen A o el B, que solo se diferencian por la adición de temsirólimus. El régimen C se usa en los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar negativo para una fusión con enfermedad en estadio 1, grupo III (orbitaria), o enfermedad en estadio 2, grupo I/II. Estos pacientes recibirán 3 ciclos de VAC y 4 ciclos de VA.
• ADVL1622 (NCT02867592) (Cabozantinib-S-Malate in Treating Younger Patients With Recurrent, Refractory, or Newly Diagnosed Sarcomas, Wilms Tumor, or Other Rare Tumors): en estos estudios de fase II se estudia la eficacia del s-malato de cabozantinib para el tratamiento de pacientes jóvenes con sarcomas, tumor de Wilms u otros tumores infrecuentes que recidivaron, no respondieron a la terapia o se diagnosticaron hace poco. El s-malato de cabozantinib quizás detenga la multiplicación de las células cancerosas al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento del tumor y el crecimiento de los vasos sanguíneos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

Pronóstico y factores pronósticos

Aunque los pacientes con rabdomiosarcoma progresivo o recidivante a veces logran una remisión completa con terapia secundaria, el pronóstico a largo plazo suele ser precario.[1,2] El rabdomiosarcoma quizás recidive a nivel local o en el pulmón, el hueso o la médula ósea. Aunque es menos frecuente, el sitio de la primera recidiva puede ser la mama, en adolescentes de sexo femenino, o el hígado.[3]

Los siguientes estudios informaron sobre los factores pronósticos relacionados con la enfermedad progresiva o recidivante:

• En un estudio de 605 niños realizado en 1999, el pronóstico fue más favorable (tasas de supervivencia a 5 años, 50–70 %) en los niños que presentaron al inicio enfermedad en estadio 1 o del grupo I y características histológicas embrionarias o botrioides con tumores pequeños, y en aquellos con recidiva ganglionar local o regional. Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar del grupo I o sarcoma indiferenciado tuvieron una supervivencia general (SG) a 5 años del 40 % a 50 %. Solo se incluyó en estos grupos al 20 % de los pacientes con recaída.[1][Nivel de evidencia: 3iiiA]
• En un estudio de 24 niños realizado en 2014, 22 (82 %) niños con sarcoma orbitario localizado inicial, sobrevivieron por lo menos 5 años después de la recaída tras recibir un nuevo tratamiento con intención curativa.[4][Nivel de evidencia: 3iiA]
• En un estudio de 125 pacientes realizado en 2005 con rabdomiosarcoma no metastásico que recayeron después de una remisión completa previa, se observó que los factores pronósticos favorables en el momento del diagnóstico inicial incluyeron los siguientes: características histológicas no alveolares, sitio primario en la órbita, región de la cabeza y cuello no parameníngeo, sitios genitourinarios no vesicales ni prostáticos, tamaño del tumor de 5 cm o menos, recaída local, recaída después de 18 meses del diagnóstico inicial y falta de radioterapia (RT) inicial.[2]
• En un informe realizado en 2008 con 337 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico se observó que los factores favorables durante el diagnóstico inicial fueron la edad de 10 años o menos, características histológicas embrionarias, tamaño del tumor de 5 cm o menos, sitio favorable y falta de radioterapia inicial.[5]
• En un estudio realizado en 2009 con 234 pacientes que recayeron después de una remisión completa y que completaron el tratamiento primario, se notificaron los factores pronósticos favorables para una SG a 3 años; estos fueron: sitio primario favorable, recaída local, más de 12 meses hasta la recaída, tamaño del tumor de 5 cm o menos, y no haber recibido antes radioterapia.[6][Nivel de evidencia: 3iiB]
• En un estudio realizado en 2011 con 474 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico que habían logrado el control local de la enfermedad en el sitio primario se indicaron los factores desfavorables para la supervivencia a 3 años después de la primera recaída. Estos factores desfavorables incluyeron la recaída con enfermedad metastásica, RT (inicial), tamaño del tumor de más de 5 cm, menos de 18 meses transcurridos hasta la recaída, compromiso ganglionar regional, características histológicas alveolares y enfermedad desfavorable en el momento del diagnóstico inicial.[7]
• En 2013, se volvió a tratar a 90 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar no metastásico con quimioterapia adicional, con escisión local del sitio primario (si estaba indicada), con radioterapia o sin esta. Los cuatro factores más importantes para la supervivencia después de la recaída fueron ausencia de compromiso ganglionar, ausencia de metástasis, terapia local adecuada y logro de una segunda remisión completa. La SG a 5 años fue del 21 %.[8][Nivel de evidencia: 3iiA]
• En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 23 pacientes con recaída en el sistema nervioso central (SNC) después del tratamiento inicial del rabdomiosarcoma.[9][Nivel de evidencia: 3iiA] Las características de riesgo alto en el momento de la presentación inicial se analizaron en 16 pacientes con el tipo histológico alveolar, 13 pacientes en estadio IV y 13 pacientes con tumores primarios en ubicaciones parameníngeas. Todos los pacientes murieron. De ellos, 21 pacientes murieron por enfermedad del SNC y 2 por enfermedad metastásica en otros sitios. La mediana de supervivencia después de la recaía en el SNC fue de 5 meses (intervalo, 0,1–49 meses).

Opciones de tratamiento de rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

La selección de nuevos tratamientos depende de muchos factores; entre ellos, lo sitios de progresión o recidiva, el tratamiento previo y las consideraciones individuales de cada paciente.

Las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante son las siguientes:

1. Cirugía. El tratamiento de la recidiva regional o local incluye escisión local amplia o extirpación quirúrgica radical del tumor, sobre todo en ausencia de metástasis óseas diseminadas.[10,11] También se ha informado sobre algunos sobrevivientes luego de la extirpación quirúrgica de una o varias metástasis pulmonares.[10] En una revisión de 108 niños italianos con tumores de próstata o vejiga en los que no se logró erradicar el tumor después de la quimioterapia con o sin RT, se encontró que solo 2 factores se correlacionaron con la incapacidad de alcanzar la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 o más años: las características histológicas iniciales de sarcoma indiferenciado (P = 0,008) y el diámetro del tumor extirpado por cirugía que superó 5 cm. Los márgenes con compromiso tumoral en el momento de la cirugía de rescate no lograron predecir un fracaso definitivo.[12][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
2. RT. Se debe considerar el uso de RT para pacientes con rabdomiosarcoma embrionario que aún no han recibido radioterapia en el área de recidiva, o de manera selectiva para aquellos que recibieron RT previa, en particular para aquellos que no se pueden someter a escisión quirúrgica. Las técnicas de RT incluyen las siguientes: haz externo en cursos fraccionados o hipofraccionados (por ejemplo, radioterapia corporal estereotáctica, CyberKnife, o braquiterapia). Ante todo, la justificación es conseguir mejorar el control local (que puede traducirse en un beneficio en la calidad de vida), ya que es poco probable un impacto en la SG debido a la enfermedad metastásica que se presenta a menudo. Incluso es difícil demostrar de manera inequívoca un beneficio en el control local debido al pequeño número de pacientes en los informes disponibles. Por ejemplo, en un estudio multicéntrico de 23 pacientes con recaída local sola (n = 19) o recaída local con fracaso a distancia (n = 4) que fueron tratados con (n = 12) o sin (n = 11) reirradiación, la supervivencia sin fracaso local y la SG en los pacientes reirradiados versus a los no irradiados fue de 19,6 meses frente a 12,4 meses (P = 0,1) y de 26,1 meses frente a 18,8 meses (P = 0,46). En este informe, los pacientes con sitio favorable y fracaso local de la enfermedad del grupo 3 (solo) o histología embrionaria tuvieron una mejor supervivencia sin recaída local a 3 años con la reirradiación (62,3 % vs. 40 %; P = 0,11).[13]
3. Quimioterapia. En un estudio alemán, se encontró que el tratamiento con quimioterapia multifarmacológica con carboplatino y etopósido, junto con RT, fue eficaz para pacientes con rabdomiosarcoma embrionario (supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años, 41 %), pero fue menos eficaz para pacientes con rabdomiosarcoma alveolar (SSC a 5 años, 25 %).[14] Los fármacos activos únicos o las combinaciones farmacológicas también mejoran la probabilidad de control de la enfermedad.

Los siguientes regímenes de quimioterapia estándar se han empleado para tratar el rabdomiosarcoma progresivo o recidivante:

1. Carboplatino o etopósido.[14]
2. Ifosfamida, carboplatino y etopósido.[15,16]
3. Ciclofosfamida o topotecán.[17]
4. Topotecán, carboplatino, ciclofosfamida y etopósido.[18]
   1. En un estudio italiano de 2018, 38 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento se trataron con topotecán, carboplatino, ciclofosfamida y etopósido.[18][Nivel de evidencia: 3iiA]
      • De los 32 pacientes, 9 obtuvieron una respuesta parcial o completa, pero la tasa de SG a 5 años fue del 17 %, y la tasa de SSP fue del 14 %.
5. Vinorelbina como fármaco único.[19,20]
   • En un ensayo de fase II, 4 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante respondieron a la vinorelbina como fármaco único.[19]
   • En otro ensayo, 6 de 12 pacientes jóvenes (9–29 años) presentaron una respuesta parcial.[20]
6. Vinorelbina y ciclofosfamida.[21,22]
   1. En un estudio piloto, 3 de 9 pacientes con rabdomiosarcoma tuvieron una respuesta objetiva.[21]
   2. En un estudio de fase II realizado en Francia (N = 50), se trató a niños con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento con vinorelbina y dosis bajas de ciclofosfamida oral.[22][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
      • Se observaron 4 respuestas completas y 14 respuestas parciales con una tasa de respuesta objetiva del 36 %.
7. Gemcitabina y docetaxel.[23]
   • En un ensayo de una sola institución, 2 pacientes (N = 5) con rabdomiosarcoma recidivante lograron una respuesta objetiva.[23]
8. Sirólimus.[24]
9. Topotecán, vincristina y doxorrubicina.[25][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
10. Vincristina, irinotecán y temozolomida.[26,27,28]
    1. De 4 pacientes con rabdomiosarcoma alveolar recidivante, 1 presentó una respuesta radiográfica completa que se sostuvo por 27 semanas sin efectos tóxicos de grado 3 o 4.[26]; [27][Nivel de evidencia: 3iiiDiii]
    2. Se trató un grupo de 15 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante con vincristina, irinotecán y temozolomida. Muchos de los pacientes ya habían recibido terapia para la recaída.[28][Nivel de evidencia: 3iiiA]
       • No se presentaron remisiones completas ni parciales; 4 pacientes tenían enfermedad estable y 11 pacientes tenían enfermedad progresiva.
11. Vincristina, irinotecán, doxorrubicina, ciclofosfamida, etopósido, ifosfamida y tirapazamina.[29]
    1. En 2019, el Children's Oncology Group (COG) notificó 3 ensayos de pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento en los que se usaron criterios de elegibilidad específicos. Los pacientes con riesgo alto y enfermedad cuantificable podían participar en un estudio de tratamiento inicial de fase II de 6 semanas. Los pacientes que obtuvieron por lo menos una respuesta parcial recibieron 44 semanas de la quimioterapia asignada. Los pacientes de riesgo alto sin enfermedad cuantificable, sin respuesta radiográfica o que rechazaron iniciar el tratamiento inicial recibieron 31 semanas de quimioterapia multifarmacológica y tirapazamina.[29][Nivel de evidencia: 3iiA]
       • El grupo de riesgo bajo tuvo una tasa de SSF del 79 % y una tasa de SG del 84 %.
       • Treinta pacientes con enfermedad de riesgo alto que no recibieron tratamiento con VI presentaron una tasa de SSC a 3 años del 21 % y una tasa de SG del 39 %.
12. Irinotecán con vincristina o sin esta y con temozolomida o sin esta.[30,31,32,33,34,35]
    1. En un ensayo prospectivo, aleatorizado, de tratamiento inicial del COG, COG-ARST0121, se comparó vincristina e irinotecán (20 mg/m² /d) diario × 5 días durante 4 semanas en un ciclo de tratamiento de 6 semanas (régimen 1A) e irinotecán (50 mg/m² /d) diario × 5 días durante 2 semanas en un ciclo de tratamiento de 6 semanas (régimen 1B) para pacientes de riesgo alto que recayeron o presentaban rabdomiosarcoma progresivo.[34][Nivel de evidencia: 1iiA]
       • Un año después de iniciar el tratamiento de la recidiva, la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) fue del 37 % y la tasa de SG fue del 55 % con el régimen 1A.
       • Un año después de iniciar el tratamiento de la recidiva, la SSF fue del 38 % y la tasa de SG del 60 % con el régimen 1B.
       • El Soft Tissue Sarcoma Committee del COG recomendó que se investigara en profundidad el más conveniente régimen 1B.
    2. En un estudio del European Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG), 120 pacientes con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento se asignaron al azar a recibir vincristina e irinotecán (VI) o vincristina, irinotecán y temozolomida (VIT).[35]
       • El grupo de VIT se relacionó con tasas más altas de respuesta (44 vs. 31 %), mejora de la SSP (4,7 vs. 3,2 meses), mejora de la SG (15 vs. 10,3 meses), y una incidencia más alta de efectos tóxicos de grado 3 y 4.
13. Temsirólimus, irinotecán y temozolomida.[36]
    1. En un ensayo de fase I con estos fármacos, 4 pacientes tenían rabdomiosarcoma.[36]
       • El régimen se toleró bien.
       • 1 paciente tuvo una respuesta parcial y otro presentó enfermedad estable.
14. Temsirólimus, ciclofosfamida y vinorelbina.[37]
    1. En un ensayo aleatorizado de fase II del COG con diseño de selección en pacientes con rabdomiosarcoma en recaída; se comparó bevacizumab con temsirólimus, administrados ambos con ciclofosfamida y vinorelbina.[38][Nivel de evidencia: 3iiD]
       • Los pacientes del grupo de temsirólimus tuvieron una mejora de la SSC (P = 0,003). Las tasas de SSC a 6 y 12 meses del grupo de temsirólimus fueron del 65 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 44–79 %) y del 40,5 % (IC 95 %, 25,6–55,3 %) respectivamente, en comparación con el 50 % (IC 95 %, 32–66 %) y el 18,2 % (IC 95 %, 6,8–29,6 %) en el grupo de bevacizumab.
       • La tasa de respuesta completa (remisión completa y remisión parcial) fue más alta en el grupo de temsirólimus (47 %) que en el grupo de bevacizumab (28 %). No se observó una diferencia estadística significativa en el grado 0,05 (P = 0,12).
       • Estos resultados son el fundamento del posterior ensayo del COG en el que se aleatorizó el uso de temsirólimus para pacientes recién diagnosticados con rabdomiosarcoma no metastásico (ARST1431 [NCT02567435]).

También está en investigación la quimioterapia muy intensiva seguida de reinfusión de médula ósea autógena para pacientes con rabdomiosarcoma recidivante. Sin embargo, en una revisión de los datos publicados no se determinó un beneficio significativo para los pacientes sometidos a este abordaje terapéutico como terapia de rescate.[39,40,41]

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa..

Con independencia de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el rabdomiosarcoma infantil progresivo o recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• ADVL1312 (NCT02095132) (WEE1 Inhibitor MK-1775 and Irinotecan Hydrochloride in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors): en este ensayo de fase I/II se estudian los efectos secundarios y la mejor dosis del inhibidor de WEE1 MK-1775 y el clorhidrato de irinotecán para tratar a pacientes más jóvenes con tumores sólidos que volvieron o no respondieron al tratamiento estándar. Es posible que el inhibidor de WEE1 MK-1775 y el clorhidrato de irinotecán impidan la multiplicación de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para la multiplicación celular. Se abrió un grupo de rabdomiosarcoma en la parte de fase II de este ensayo.
• ADVL1412 (NCT02304458) (Nivolumab With or Without Ipilimumab in Treating Younger Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Sarcomas): en este ensayo de fase I/II se estudian los efectos secundarios y la mejor dosis de nivolumab, con ipilimumab o sin este, para determinar su eficacia en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores sólidos o sarcomas que regresaron (recidivante) o no respondieron al tratamiento (resistentes). Es posible que los anticuerpos monoclonales como el nivolumab y el ipilimumab impidan el crecimiento tumoral de diferentes maneras al dirigirse a ciertas células. Todavía no se sabe si el nivolumab es más eficaz solo o con ipilimumab para el tratamiento de los pacientes con tumores sólidos o sarcomas recidivantes o resistentes al tratamiento.
• ADVL1621 (NCT02332668) (A Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Pediatric Participants With Advanced Melanoma or Advanced, Relapsed, or Refractory PD-L1-Positive Solid Tumors or Lymphoma [MK-3475-051/KEYNOTE-051]): este es un estudio de dos partes de pembrolizumab (MK-3475) para niños participantes que presentan melanoma en estadio avanzado, o un tumor sólido o un linfoma en estadio avanzado con recaída o resistente al tratamiento positivo para el ligando 1 de muerte celular programada (PDL-1). En la parte 1 se intentará encontrar la dosis máxima tolerada o administrada, confirmar la dosis, y determinar la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 se evaluarán con mayor profundidad la inocuidad y la eficacia de la dosis pediátrica de fase II recomendada.
• ADVL1622 (NCT02867592) (Cabozantinib-S-Malate in Treating Younger Patients with Recurrent, Refractory, or Newly Diagnosed Sarcomas, Wilms Tumor, or Other Rare Tumors): este es un ensayo de fase II sin anonimato de dos etapas sobre cabozantinib para tumores sólidos seleccionados, como el rabdomiosarcoma. El cabozantinib es un inhibidor micromolecular oral de múltiples tirosinas cinasas como MET, VEGFR2 y RET, que son dianas terapéuticas potenciales de muchos tumores sólidos en niños y adultos.
• ADVL1921 (NCT03709680) (Study Of Palbociclib Combined With Chemotherapy In Pediatric Patients With Recurrent/Refractory Solid Tumors): en este estudio se evaluará el palbociclib en combinación con quimioterapia (temozolomida e irinotecán) en niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos recidivantes o resistentes al tratamiento. El principal objetivo del estudio es evaluar la inocuidad del palbociclib en combinación con quimioterapia con el fin de evaluar la dosis máxima tolerada. También se evaluará el comportamiento farmacocinético y la eficacia de palbociclib en combinación con quimioterapia.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

• Para los pacientes con recaída, se deben tomar en cuenta los fármacos nuevos en evaluación clínica en ensayos de fase I y fase II.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Modificaciones a este sumario (03 / 09 / 2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Holcombe Edwin Grier, MD
• Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (University of North Carolina - Chapel Hill School of Medicine)
• William H. Meyer, MD (University of Oklahoma Health Sciences Center)
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-rabdomiosarcoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

Última revisión: 2022-03-09