Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1] Para el sarcoma de Ewing, la tasa de supervivencia general a 5 años aumentó durante el mismo período del 59 al 78 % en los niños menores de 15 años y del 20 % al 60 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1]

En los estudios en los que se usan marcadores inmunohistoquímicos,[2] citogenéticos,[3,4] genético-moleculares y cultivos tisulares,[5] se indica que el sarcoma de Ewing se deriva de células madre mesenquimatosas primitivas de la médula ósea.[6,7] Los términos más antiguos como tumor neuroectodérmico primitivo, tumor de Askin (sarcoma de Ewing de la pared torácica) y sarcoma de Ewing extraóseo (a menudo combinados en el término tumores de la familia del sarcoma de Ewing) se refieren al mismo tumor.

La clasificación de tumores de tejido blando y de hueso de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se modificó en 2020 para introducir un capítulo nuevo sobre los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando. En este capítulo se incluye el sarcoma de Ewing y 3 categorías principales: sarcomas de células redondas con fusiones de EWSR1 que no afectan a ETS, sarcomas con reordenamientos de CIC y sarcomas con alteraciones genéticas en BCOR.[8]

Antes de que estuvieran disponibles las pruebas genómicas de forma generalizada, se identificaba el sarcoma de Ewing mediante la observación de células redondas pequeñas de color azul en un microscopio óptico y una tinción inmunohistoquímica positiva para CD99. La detección de la translocación t(11;22) recurrente en la mayoría de los tumores de sarcoma de Ewing, derivó en el descubrimiento de que la mayoría de los tumores clasificados como de sarcoma de Ewing presentaban una translocación que yuxtaponía una porción del gen EWSR1 y una porción de un miembro de la familia de genes ETS, lo que produce un transcrito modificado. No todos los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando presentan esta translocación. En una investigación más profunda se identificaron cambios genéticos adicionales, como tumores con translocaciones del gen CIC o del gen BCOR. Este grupo de tumores es menos frecuente que el sarcoma de Ewing y los desenlaces clínicos definitivos para estos pacientes se basan en muestras más pequeñas y un tratamiento menos homogéneo; por ende, es más difícil de cuantificar con precisión los desenlaces de los pacientes. La mayoría de estos tumores se han tratado con regímenes diseñados para el sarcoma de Ewing; y existe consenso de que a menudo se incluyeron en ensayos clínicos para el sarcoma de Ewing, en ocasiones como sarcoma de Ewing negativo para translocaciones. Existe acuerdo en cuanto a que estos tumores se diferencian lo suficiente del sarcoma de Ewing; se deben estadificar y analizar de forma independiente del sarcoma de Ewing con la translocación común, así el tratamiento sea similar. En este sumario, se describen por separado. Para obtener más información sobre estos grupos pequeños de tumores, consultar las siguientes secciones de este sumario:

• Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en BCOR
• Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en CIC
• Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones de EWSR1 que no afectan a ETS

Incidencia

La incidencia del sarcoma de Ewing ha permanecido sin cambio durante los últimos 30 años.[9] En los Estados Unidos, la incidencia en todas las edades es de 1 caso por millón de personas. En los pacientes de 10 a 19 años, la incidencia oscila entre 9 y 10 casos por millón de personas. El mismo análisis indica que la incidencia del sarcoma de Ewing en los Estados Unidos es nueve veces mayor en las personas blancas que en las personas afroamericanas, con una incidencia intermedia en las personas asiáticas.[10,11]

La relativa poca frecuencia del sarcoma de Ewing en las personas de ascendencia africana o asiática se puede explicar, en parte, por un polimorfismo específico en el gen EGR2.[12]

La mediana de edad de los pacientes con sarcoma de Ewing es de 15 años, y más del 50 % de los pacientes son adolescentes. Se han descrito casos bien caracterizados de sarcoma de Ewing en recién nacidos y lactantes.[13,14] Según los datos de 1426 pacientes consignados en los estudios denominados European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies, el 59 % de los pacientes son varones y el 41 % son mujeres.[15]

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad ósea son los siguientes:

• Extremidades inferiores (41 %).
• Pelvis (26 %).
• Pared torácica (16 %).
• Extremidades superiores (9 %).
• Columna vertebral (6 %).
• Pies y manos (3 %).[16]
• Cráneo (2 %).

Los sitios primarios más comunes de los tumores extraóseos son los siguientes:[17,18]

• Tronco (32 %).
• Extremidades (26 %).
• Cabeza y cuello (18 %).
• Retroperitoneo (16 %).
• Otros sitios (9 %).

Con frecuencia, el tiempo desde el primer síntoma hasta el diagnóstico de sarcoma de Ewing es largo, con una mediana de intervalo de 2 a 5 meses. Los tiempos más prolongados se relacionan con la edad avanzada y sitios pélvicos primarios. El tiempo transcurrido desde la presentación del primer síntoma hasta el diagnóstico no se relacionó con metástasis, desenlace quirúrgico o supervivencia.[19] Alrededor del 25 % de los pacientes de sarcoma de Ewing presentarán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[9]

Se usó la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program para comparar los pacientes de sarcoma de Ewing menores de 40 años que presentaban sitios primarios óseos y extraóseos, (consultar el Cuadro 1).[20] En comparación con los pacientes de sarcoma de Ewing óseo, fue más probable que los pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo tuvieran más edad, fueran mujeres, que no fueran blancas y presentaran sitios primarios axiales; y fue menos probable que presentaran sitios primarios pélvicos.

Cuadro 1. Características de los niños con sarcoma de Ewing extraóseo y sarcoma de Ewing óseo

Característica	Sarcoma de Ewing extraóseo	Sarcoma de Ewing óseo	Valor deP
Media de edad (intervalo), años	20 (0–39)	16 (0–39)	<0,001
Masculino	53 %	63 %	<0,001
Raza blanca	85 %	93 %	<0,001
Sitios primarios axiales	73 %	54 %	<0,001
Sitios primarios pélvicos	20 %	27 %	0,001

Evaluación diagnóstica

Para diagnosticar o estadificar un sarcoma de Ewing se usan las siguientes pruebas y procedimientos:

• Examen físico y antecedentes.
• Imágenes por resonancia magnética (IRM).
• Tomografía computarizada (TC).
• Tomografía por emisión de positrones (TEP).
• Gammagrafía ósea.
• Aspiración de médula ósea y biopsia.
• Radiografía.
• Recuento sanguíneo completo.
• Estudios químicos de la sangre, como de lactato–deshidrogenasa (LDH).

Se llevó a cabo una revisión sistemática sobre los estudios del sarcoma de Ewing para evaluar la incidencia de la metástasis en la médula ósea y la función de las imágenes de la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) en la detección de la metástasis en la médula ósea.[21] En la revisión, se notificó una incidencia acumulada del 4,8 % de metástasis en la médula ósea en todos los pacientes de sarcoma de Ewing con diagnóstico reciente y del 17,5 % en los pacientes con enfermedad metastásica. Solo el 1,2 % de los pacientes presentó metástasis en la médula ósea como el único sitio metastásico. En comparación con la aspiración y biopsia de la médula ósea, la TEP con 18F-FDG demostró sensibilidad combinada del 100 %, especificidad del 96 %, valor predictivo de un resultado positivo del 75 % y valor predictivo de un resultado negativo del 100 % para la detección de metástasis en la médula ósea. En la era de la TEP con 18F-FDG, es posible considerar la omisión de la aspiración y biopsia de la médula ósea en pacientes con enfermedad localizada después de los estudios de estadificación iniciales. (Para obtener más información sobre la biopsia diagnóstica, consultar la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing).

Factores pronósticos

Los dos tipos principales de factores pronósticos para pacientes de sarcoma de Ewing se agrupan como sigue:

• Factores previos al tratamiento.
• Factores de reacción al tratamiento inicial.

Factores previos al tratamiento

• Sitio del tumor: los pacientes de sarcoma de Ewing en las extremidades distales tienen el mejor pronóstico. Los pacientes de sarcoma de Ewing en las extremidades proximales tienen un pronóstico intermedio, seguido de los pacientes con sitios centrales o pélvicos.[22,23,24,25]
• Tumores primarios extraóseos versus óseos: el Children's Oncology Group (COG) realizó un análisis retrospectivo de dos grandes ensayos en colaboración en los que usaron regímenes similares.[26] Se identificó a 213 pacientes con tumores primarios extraóseos y 826 pacientes con tumores primarios óseos. Fue más probable que los pacientes con tumores primarios extraóseos presentaran un sitio primario axial y fue menos probable que tuvieran tumores primarios de tamaño grande en comparación con los pacientes con tumores primarios óseos; además el pronóstico de los primeros fue más favorable y estadísticamente significativo.
• Tamaño o volumen del tumor: en la mayoría de los estudios se ha observado que el tamaño del tumor es un factor pronóstico importante. Para definir los tumores más grandes se usa un límite de volumen de 100 o 200 ml, o una sola dimensión mayor de 8 cm. Los tumores más grandes tienden a presentarse en sitios desfavorables.[24,25,27]
• Edad: los lactantes y los pacientes más jóvenes tienen un mejor pronóstico que los pacientes de 15 años y más, tal como se nota en los siguientes estudios:[14,22,23,25,28,29,30]
  • En estudios realizados en América del Norte, los pacientes menores de 10 años tuvieron un mejor desenlace que aquellos de 10 a 17 años en el momento del diagnóstico (riesgo relativo [RR], 1,4). Los pacientes mayores de 18 años tuvieron un desenlace inferior (RR, 2,5).[31,32,33]
  • En una revisión retrospectiva de dos ensayos alemanes consecutivos de sarcoma de Ewing, se identificó a 47 pacientes mayores de 40 años.[34] Con un tratamiento multimodal adecuado, la supervivencia fue comparable a la observada en los adolescentes tratados en los mismos ensayos.
  • En una revisión de la base de datos SEER de 1973 a 2011, se identificó a 1957 pacientes de sarcoma de Ewing.[35] Entre los pacientes, 39 (2,0 %) eran menores de 12 meses en el momento del diagnóstico. Fue menos probable que los lactantes recibieran radioterapia y más probable que presentaran sitios primarios en el tejido blando. La muerte prematura fue más frecuente en los lactantes, pero la supervivencia general (SG) no difirió significativamente de la supervivencia de los pacientes de más edad.
  • En una revisión retrospectiva realizada en Europa, se identificó a 2635 pacientes de sarcoma de Ewing óseo.[36] Los sitios de los tumores primarios y metastásicos difirieron de acuerdo con los grupos de edad de niños pequeños (0–9 años), adolescencia temprana (10–14 años), adolescencia tardía (15–19 años), adultos jóvenes (20–24 años) y adultos (mayores de 24 años). Los niños pequeños exhibían las diferencias más notables con respecto al sitio de la enfermedad, con una proporción más baja de tumores primarios pélvicos y axiales. Los niños pequeños también presentaron con menos frecuencia enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.
• Sexo: las niñas con sarcoma de Ewing tienen un pronóstico mejor que los niños con este sarcoma.[10,23,25]
• LDH sérica: un aumento en las concentraciones de LDH antes del tratamiento se relaciona con un pronóstico inferior. El aumento de las concentraciones de LDH también se correlaciona con tumores primarios grandes y enfermedad metastásica.[23]
• Metástasis: la presencia o ausencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico más importante para predecir un desenlace. Cualquier enfermedad metastásica, definida mediante técnicas estándar de imágenes y aspiración o biopsia de médula ósea para determinar sus características morfológicas, constituye un factor de pronóstico adverso. En casi el 25 % de los pacientes se detectan metástasis en el momento del diagnóstico.[9]

  Los pacientes con enfermedad metastásica confinada en el pulmón tienen pronóstico mejor que aquellos con sitios metastásicos extrapulmonares.[22,24,25,37] El número de lesiones pulmonares no parece correlacionarse con el desenlace, pero los pacientes con compromiso pulmonar unilateral tienen mejores desenlaces que aquellos con compromiso pulmonar bilateral.[38]

  Los pacientes con metástasis solo en los huesos parecen tener un mejor desenlace que aquellos con metástasis tanto óseas como pulmonares.[39,40]

  Con base en un análisis de la base de datos del SEER, el compromiso de ganglios linfáticos regionales en los pacientes se relaciona con un desenlace general inferior en comparación con aquellos pacientes sin compromiso de estos ganglios.[41]

• Fractura patológica: en un análisis retrospectivo de 78 pacientes con sarcoma de Ewing realizado en una sola institución, se sugirió que la fractura patológica en el cuadro clínico inicial se relacionaba con una supervivencia sin complicaciones (SSC) y una SG inferiores.[42][Grado de comprobación: 3iiA]
• Tratamiento previo de un cáncer: en la base de datos de SEER, se diagnosticó a 58 pacientes con sarcoma de Ewing después del tratamiento de una neoplasia maligna previa (2,1 % de los pacientes con sarcoma de Ewing) en contraste con 2756 pacientes a quienes se les diagnosticó un sarcoma de Ewing como primer cáncer durante el mismo período. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing era una neoplasia maligna secundaria tenían más años (sarcoma de Ewing secundario, mediana de edad de 47,8 años; sarcoma de Ewing primario, mediana de edad de 22,5 años), fue más probable que presentaran un tumor primario en un sitio axial o extraóseo y tuvieron un pronóstico más precario (tasas de SG a 5 años del 43,5 % para los pacientes de sarcoma de Ewing secundario y del 64,2 % para los pacientes de sarcoma de Ewing primario).[43]
• Alteraciones cromosómicas:
  • Un cariotipo complejo (definido como la presencia de 5 o más anomalías cromosómicas independientes en el momento del diagnóstico) y cifras cromosómicas modales menores de 50 parecen tener un significado pronóstico adverso.[44]
  • La ganancia del cromosoma 1q o la deleción del cromosoma 16q se vincularon con un pronóstico inferior en los pacientes con sarcoma de Ewing en varias cohortes.[45,46,47] Estas 2 alteraciones cromosómicas a menudo se presentan al mismo tiempo en una variedad de tipos de cáncer, entre ellos el sarcoma de Ewing.[48] Es probable que su presencia simultánea se deba a que derivan de una translocación t(1;16) desequilibrada que produce ganancia del cromosoma 1q junto con pérdida de material del cromosoma 16q.[49,50]
• ADN tumoral circulante detectable en sangre periférica (ADNtc): se usó un ensayo de secuenciación de captura híbrida de última generación y un ensayo de secuenciación de genoma completo de muy baja frecuencia para detectar el ADNtc en plasma conservado de pacientes con sarcoma de Ewing. Entre los pacientes con sarcoma de Ewing localizado recién diagnosticado, la detección de ADNtc se relacionó con tasas inferiores de SSC a 3 años (48,6 vs. 82,1 %; P = 0,006) y SG a 3 años (79,8 vs. 92,6 %; P = 0,01).[51]
• Transcritos de fusión detectables en médula morfológicamente normal: la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) se puede usar para detectar los transcritos de fusión en la médula ósea. En un solo estudio retrospectivo de pacientes con morfología medular normal y sin ningún otro sitio metastásico, la detección de transcritos de fusión en la médula se relacionó con un aumento de riesgo de recaída.[52] Sin embargo, en una cohorte más grande (n = 225) de pacientes con sarcoma de Ewing localizado no se demostró diferencia en la SSC ni la SG sobre la base de la detección de transcritos de fusión en la sangre y la médula ósea.[53]
• Alteraciones génicas: en un análisis prospectivo de mutaciones en TP53 o deleciones en CDKN2A en pacientes con sarcoma de Ewing inscritos en ensayos clínicos del COG, no se encontró correlación entre estas alteraciones y la SSC.[54]

  En un estudio de 299 pacientes con sarcoma de Ewing, 41 pacientes (14 %) presentaron mutaciones en STAG2 y 16 pacientes (5 %) presentaron mutaciones en TP53.[47] No se observó un vínculo con la SG en los pacientes con mutaciones solo en STAG2 o TP53. Sin embargo, los 9 pacientes (3 %) con tumores que tenían la mutación en STAG2 y en TP53 tuvieron una tasa de SG significativamente más baja (<20 % al cabo de 4 años).

Los siguientes no se consideran que sean factores de pronóstico adverso del sarcoma de Ewing:

• Características histopatológicas: el grado de diferenciación neural no constituye un factor pronóstico del sarcoma de Ewing.[55,56]
• Características patológicas moleculares: la translocación EWSR1-ETS relacionada con el sarcoma de Ewing se puede presentar en varios puntos de ruptura posibles en cada uno de los genes que se unen para formar el segmento nuevo de ADN. Si bien alguna vez se consideró como algo significativo,[57] en dos series grandes se observó que el sitio de ruptura de la translocación EWSR1-ETS no es un factor de pronóstico adverso.[58,59]

Factores de reacción al tratamiento inicial

En múltiples estudios, se observó que los pacientes con tumores viables mínimos o sin residuo tumoral sometidos a quimioterapia prequirúrgica tienen una SSC significativamente mejor que los pacientes con mayores cantidades de tumor viable.[60,61,62,63] El sexo femenino y la edad más joven pronostican una buena reacción histológica a la terapia preoperatoria.[64] En aquellos pacientes sometidos a TEP antes y después de la quimioterapia de inducción, una disminución en la captación en la TEP después de la quimioterapia se correlacionó con una buena reacción histológica y mejor desenlace.[65,66,67]

Los pacientes con respuesta precaria a la quimioterapia antes de la cirugía presentan un aumento de riesgo de recidiva local.[68]

Se realizó un análisis retrospectivo de los factores de riesgo para la recidiva en pacientes que recibieron quimioterapia inicial y se sometieron a resección quirúrgica del tumor primario.[69][Grado de comprobación: 3iiiA] Entre 982 pacientes con una mediana de seguimiento de 7,6 años, los factores de riesgo adverso para la recidiva local fueron los tumores primarios pélvicos (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,04; intervalo de confianza [IC] 95 % , 1,10–3,80) y la resección intralesional o marginal (CRI, 2,28; IC 95 %, 1,25–4,16). La adición de radioterapia se relacionó con mejores desenlaces (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,28–0,95). Los factores de riesgo adverso para la metástasis pulmonar fueron la presencia de necrosis inferior al 90 % (CRI, 2,13; IC 95 %, 1,13–4,00) y el antecedente de metástasis pulmonar (CRI, 4,90; IC 95 %, 2,28–8,52). Los factores de riesgo adverso para la muerte incluyeron la presencia de metástasis pulmonar (CRI, 8,08; IC 95 %, 4,01–16,29), metástasis ósea o de otro tipo (CRI, 10,23; IC 95 %, 4,90–21,36) y necrosis inferior a 90 % (CRI, 6,35; 95 % IC, 3,18–12,69). La recidiva local temprana (0–24 meses) influyó de manera adversa en la supervivencia (CRI, 3,79; IC 95 %, 1,34–10,76).

Detección del sarcoma de Ewing en la sangre periférica

Se han propuesto varias técnicas para evaluar la presencia del sarcoma de Ewing en la sangre periférica. La citometría de flujo para analizar células que expresan el antígeno CD99 no exhibió suficiente sensibilidad para servir como biomarcador confiable.[52,70] La RCP-RT para identificar la translocación EWSR1-FLI1 tampoco se consideró un biomarcador confiable.[71]

Con una técnica más sensible para la que se utilizaron cebadores específicos del paciente diseñados después de identificar el sitio de ruptura de la translocación específica en combinación con RCP digital en nanogotas, se notificó una sensibilidad del 0,018 % al 0,009 %.[72] Las concentraciones de ADN libre de células circulantes fueron más altas en los pacientes con enfermedad metastásica que en los pacientes con enfermedad localizada. Se formuló un ensayo de secuenciación de captura híbrida para el que se emplearon los intrones en los que aparecen las fusiones EWSR1 y FLI1 para detectar la translocación EWSR1-FLI1 en el ADN libre de células circulantes.[73] Mediante este método, se detectó la translocación en las muestras de sangre periférica de 10 de 11 pacientes de sarcoma de Ewing. Se necesita más estudio para determinar si el ADN libre de células circulantes será útil como biomarcador del sarcoma de Ewing para vigilar el estado de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

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Clasificación celular del sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing pertenece al grupo de neoplasias que se conocen, por lo general, como tumores de células pequeñas redondas y azules de la niñez. Las células individuales del sarcoma de Ewing contienen núcleos de forma redonda a ovalada con cromatina fina y dispersa sin nucléolos. En ocasiones, hay células con núcleos más pequeños, más hipercromáticos y probablemente degenerativos, que producen una configuración de célula clara/célula oscura. El citoplasma varía en cantidad, pero en el caso típico, es transparente y contiene glucógeno, que se puede destacar con un tinte de ácido peryódico de Schiff. Las células tumorales están muy apretujadas y proliferan en un patrón difuso sin signos de organización estructural. Los tumores con la translocación necesaria para que presenten diferenciación neuronal no se consideran como una entidad separada, sino parte de un proceso continuo de diferenciación.

La CD99 es una proteína de membrana que está presente en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing y resulta útil para diagnosticar estos tumores cuando los resultados se interpretan en el contexto de parámetros clínicos y patológicos.[1] La positividad para la CD99 no es exclusiva del sarcoma de Ewing; dicha positividad determinada mediante inmunoquímica se encuentra en varios tumores, como el sarcoma sinovial, el linfoma no Hodgkin y los tumores de estroma gastrointestinal.

(Para obtener más información sobre la clasificación celular de otros sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas, consultar la sección de este sumario, Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas [similares al Ewing]).

Referencias:

1. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al.: Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 30 (8): 911-8, 1999.

Características genómicas del sarcoma de Ewing

Características moleculares del sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 2).[1] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del RNA.[2] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del DNA. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico de uno de los genes de la familia ETS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 y FEV.[3] En raras ocasiones, el FUS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[4] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[5]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[6,7,8] En estos artículos, se identificaron mutaciones genómicas recidivantes en varios genes, como se describe a continuación:

• Mutaciones en STAG2. Las mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, se presentan en alrededor de un 15 % a un 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado.
• Deleciones de CDKN2A. Las deleciones de CDKN2A se observaron en un 12 % a un 22 % de los casos.
• Mutaciones en TP53. Las mutaciones en TP53 se identificaron en cerca de un 6 % a un 7 % de los casos, y la presencia simultánea de mutaciones en STAG2 y TP53 se asoció con un desenlace clínico precario.
• Ganancia de un cromosoma 8 completo (trisomía 8). La alteración cromosómica más frecuente en el sarcoma de Ewing es la ganancia del cromosoma 8 competo (trisomía 8), que se presenta en cerca del 50 % de los tumores.[6,7]
• Ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q. La ganancia del cromosoma 1q y la pérdida del cromosoma 16q se presentan en cerca de un 20 % de los pacientes y a menudo, son simultáneas. La ganancia del cromosoma 1q y la pérdida del cromosoma 16q se vincularon con un pronóstico más precario cuando se analizaron como factor único y como alteraciones simultáneas.[6] Estas dos alteraciones cromosómicas a menudo se presentan al mismo tiempo en una variedad de tipos de cáncer, entre ellos el sarcoma de Ewing.[9] Su presencia simultánea probablemente se deba a que su causa es una translocación t(1;16) desequilibrada que produce ganancia del cromosoma 1q junto con pérdida del material materno del cromosoma 16q.[10,11]

La siguiente Figura 1 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[6]

Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWSR1 y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[12] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de FUS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que a veces dan resultados positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWSR1. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[13] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.

En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[14,15,16] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[15] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las personas afroamericanas o asiáticas, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[16]

Cuadro 2. Fusiones y translocaciones deEWSR1yFUSen el sarcoma de Ewing

Miembro de la familia TET	Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS	Translocación	Comentario
a Estos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWSR1	EWSR1-FLI1	t(11;22)(q24;q12)	Más común; ~85 % a 90 % de los casos
	EWSR1-ERG	t(21;22)(q22;q12)	Más común en segundo término; ~10 % de los casos
	EWSR1-ETV1	t(7;22)(p22;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ETV4	t(17;22)(q12;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-FEV	t(2;22)(q35;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-NFATC2a	t(20;22)(q13;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-POU5F1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SMARCA5a	t(4;22)(q31;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-PATZ1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SP3a	t(2;22)(q31;q12)	Poco frecuente
FUS	FUS-ERG	t(16;21)(p11;q22)	Poco frecuente
	FUS-FEV	t(2;16)(q35;p11)	Poco frecuente

Referencias:

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3. Hattinger CM, Rumpler S, Strehl S, et al.: Prognostic impact of deletions at 1p36 and numerical aberrations in Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 24 (3): 243-54, 1999.
4. Sankar S, Lessnick SL: Promiscuous partnerships in Ewing's sarcoma. Cancer Genet 204 (7): 351-65, 2011.
5. Roberts P, Burchill SA, Brownhill S, et al.: Ploidy and karyotype complexity are powerful prognostic indicators in the Ewing's sarcoma family of tumors: a study by the United Kingdom Cancer Cytogenetics and the Children's Cancer and Leukaemia Group. Genes Chromosomes Cancer 47 (3): 207-20, 2008.
6. Tirode F, Surdez D, Ma X, et al.: Genomic landscape of Ewing sarcoma defines an aggressive subtype with co-association of STAG2 and TP53 mutations. Cancer Discov 4 (11): 1342-53, 2014.
7. Crompton BD, Stewart C, Taylor-Weiner A, et al.: The genomic landscape of pediatric Ewing sarcoma. Cancer Discov 4 (11): 1326-41, 2014.
8. Brohl AS, Solomon DA, Chang W, et al.: The genomic landscape of the Ewing Sarcoma family of tumors reveals recurrent STAG2 mutation. PLoS Genet 10 (7): e1004475, 2014.
9. Mrózek K, Bloomfield CD: Der(16)t(1;16) is a secondary chromosome aberration in at least eighteen different types of human cancer. Genes Chromosomes Cancer 23 (1): 78-80, 1998.
10. Mugneret F, Lizard S, Aurias A, et al.: Chromosomes in Ewing's sarcoma. II. Nonrandom additional changes, trisomy 8 and der(16)t(1;16). Cancer Genet Cytogenet 32 (2): 239-45, 1988.
11. Hattinger CM, Rumpler S, Ambros IM, et al.: Demonstration of the translocation der(16)t(1;16)(q12;q11.2) in interphase nuclei of Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 17 (3): 141-50, 1996.
12. Monforte-Muñoz H, Lopez-Terrada D, Affendie H, et al.: Documentation of EWS gene rearrangements by fluorescence in-situ hybridization (FISH) in frozen sections of Ewing's sarcoma-peripheral primitive neuroectodermal tumor. Am J Surg Pathol 23 (3): 309-15, 1999.
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14. Postel-Vinay S, Véron AS, Tirode F, et al.: Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma. Nat Genet 44 (3): 323-7, 2012.
15. Grünewald TG, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P, et al.: Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet 47 (9): 1073-8, 2015.
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Información sobre los estadios del sarcoma de Ewing

Los estudios de estadificación pretratamiento son los siguientes:

• Imágenes por resonancia magnética (IRM).
• Tomografía computarizada (TC) del sitio primario y el tórax.
• Tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) o TEP-TC con 18F-FDG.
• Gammagrafía ósea.
• Aspiración de médula ósea y biopsia.

Para pacientes con diagnóstico confirmado de sarcoma de Ewing, los estudios de estadificación previos al tratamiento son IRM o TC según el sitio primario. A pesar de que la TC y las IRM son equivalentes en términos de estadificación, el uso de ambas modalidades de imágenes ayuda a planificar la radioterapia.[1] Es posible que las IRM de todo el cuerpo proporcionen información adicional que altere la planificación del tratamiento.[2] Los estudios adicionales de estadificación previa al tratamiento incluyen gammagrafía ósea y TC del tórax. En algunos estudios, la determinación del volumen tumoral previo al tratamiento es una variable importante.

Aunque la TEP con 18F-FDG o la TEP-TC con 18F-FDG son modalidades opcionales de estadificación, estas demostraron sensibilidad y especificidad altas para el sarcoma de Ewing y pueden proporcionar información adicional que altera la planificación del tratamiento. En un estudio institucional, la TEP con 18F-FDG exhibió una correlación muy alta con la gammagrafía ósea; los investigadores indicaron que aquella podría reemplazar la gammagrafía ósea en el período inicial de la evaluación del grado de la enfermedad.[3] Esta conclusión se confirmó en una revisión retrospectiva de una sola institución.[4] La TEP-TC con 18F-FDG es más precisa que la TEP sola con 18F-FDG para el sarcoma de Ewing.[5,6,7]

La aspiración de la médula ósea y biopsia se consideró el estándar de atención del sarcoma de Ewing. Sin embargo, en dos estudios retrospectivos se observó que, para los pacientes (N = 141) que se evaluaron mediante gammagrafía ósea o TEP y TC del pulmón sin pruebas de metástasis, los resultados de las aspiraciones y biopsias de médula ósea fueron negativos en cada caso.[3,8] En una revisión retrospectiva de 504 pacientes con sarcoma de Ewing de una sola institución, se identificó a 12 pacientes con metástasis en la médula ósea.[9] Se encontró a solo 1 paciente con compromiso de la médula ósea sin otros sitios de enfermedad metastásica que corresponde a una incidencia de 1 por 367 pacientes (0,3 %) con enfermedad clínicamente localizada. En este momento, se cuestiona el uso rutinario de aspiraciones y biopsias de médula ósea para pacientes sin metástasis óseas.

En el caso del sarcoma de Ewing, el tumor se define como localizado cuando, mediante técnicas clínicas y de imágenes, no hay diseminación más allá del sitio primario o no hay compromiso de ganglios linfáticos regionales. A veces hay una extensión continua en el tejido blando adyacente. Si existiera duda sobre el compromiso de los ganglios linfáticos regionales, se indica una confirmación patológica.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing

Es importante que los pacientes sean evaluados por especialistas en las disciplinas correspondientes (por ejemplo, radiólogos, quimioterapeutas, patólogos, oncólogos especializados en cirugía u ortopedia, y radioncólogos) tan pronto como sea posible.

Se deben obtener estudios de imágenes adecuados del sitio antes de la biopsia. El cirujano u oncólogo ortopedista que llevará a cabo la cirugía definitiva participa en la decisión sobre la ubicación de la incisión para la biopsia para asegurar que la incisión se realice en un lugar adecuado. Esto es muy importante, si se considera que más adelante la lesión se podría extirpar totalmente después de una terapia sistémica inicial, o si se piensa que se podría intentar un procedimiento para conservar el miembro. Casi nunca es apropiado intentar una resección primaria del sarcoma de Ewing. Salvo pocas excepciones, el sarcoma de Ewing es sensible a la quimioterapia y responderá a la terapia sistémica inicial, lo que hace que la cirugía final sea más sencilla e inocua. La cirugía primaria acarrea un riesgo de diseminación tumoral a los tejidos circundantes que se reduce con el uso de terapia sistémica inicial. Siempre que como sea posible, la biopsia se debe obtener del tejido blando para no aumentar el riesgo de fractura.[1] Si la muestra de biopsia inicial se obtiene del hueso, se debe notificar al patólogo para conservar parte del tejido sin descalcificar porque la descalcificación desnaturaliza el ADN e impide realizar el perfil genómico del tejido tumoral.[2] Se debe consultar con el patólogo antes de la biopsia o la cirugía para asegurar que la incisión no comprometa el campo de la radiación y que se extraigan muestras suficientes de tejido. Toda vez que sea posible, es importante obtener tejido fresco para los estudios citogenéticos y de patología molecular. Una segunda opción es realizar una biopsia con aguja siempre y cuando se obtenga tejido adecuado para las pruebas de biología molecular y citogenética.[3]

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing localizado, metastásico y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing

Grupo de tratamiento	Opciones de tratamiento estándar
Sarcoma de Ewing localizado	Quimioterapia
	Medidas de control local:
		Cirugía
		Radioterapia
		Quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre
Sarcoma de Ewing metastásico	Quimioterapia
	Cirugía
	Radioterapia
Sarcoma de Ewing recidivante	Quimioterapia(no se considera un tratamiento estándar)
	Cirugía(no se considera un tratamiento estándar)
	Radioterapia(no se considera un tratamiento estándar)
	Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre(no se considera un tratamiento estándar)
	Otras terapias(no se consideran tratamientos estándar)

Para el tratamiento exitoso del sarcoma de Ewing es indispensable la quimioterapia sistémica [4,5,6,7,8,9,10] junto con cirugía o radioterapia para el control local del tumor.[11,12,13,14,15] En general, los pacientes reciben quimioterapia antes de que se pongan en práctica medidas de control local. En los pacientes sometidos a cirugía, se consideran los márgenes quirúrgicos y la respuesta histológica para planificar el tratamiento posoperatorio. Los pacientes con enfermedad metastásica presentan a menudo una buena reacción inicial a la quimioterapia preoperatoria; sin embargo, en la mayoría de los casos, la enfermedad solo se controla parcialmente o recidiva después.[16,17,18,19,20,21] Los pacientes cuyo sitio único de metástasis es el pulmón tienen mejor pronóstico que aquellos con metástasis óseas o en la médula ósea. Puede ser un aspecto importante el control local adecuado de los sitios metastásicos; en particular, las metástasis óseas.[22]

Quimioterapia para el sarcoma de Ewing

La quimioterapia multifarmacológica para el sarcoma de Ewing siempre incluye vincristina, doxorrubicina, ifosfamida y etopósido. En la mayoría de los protocolos, también se usa ciclofosfamida y en algunos también se incorpora dactinomicina. La forma de administración y la intensidad de la dosis de la ciclofosfamida entre ciclos difieren de forma marcada entre protocolos. En un ensayo del European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma (EICESS), se indicó que 1,2 g de ciclofosfamida produjeron una supervivencia sin complicaciones (SSC) similar a 6 g de ifosfamida en pacientes con enfermedad de riego bajo, y se identificó una tendencia hacia una mejor SSC para pacientes de sarcoma de Ewing localizado y enfermedad de riesgo alto cuando el tratamiento incluyó etopósido (GER-GPOH-EICESS-92 [NCT00002516]).[23][Grado de comprobación: 1iiA]

En los protocolos de los Estados Unidos, por lo general se alternan ciclos de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (VDC) con ciclos de ifosfamida y etopósido (IE),[8] mientras que, por muchos años, en los protocolos europeos, se solía combinar vincristina, doxorrubicina y un alquilante con etopósido o sin este, en un solo ciclo de tratamiento.[10] Después de finalizar un ensayo aleatorizado, los investigadores europeos optaron por el tratamiento con ciclos de VDC alternados con ciclos de IE.[24] La duración de la quimioterapia primaria varía entre 6 meses y cerca de 1 año.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. Un consorcio internacional de países europeos condujo el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) entre 2000 y 2010.[25][Grado de comprobación: 1iiA] Todos los pacientes recibieron terapia de inducción con seis ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE), seguido de control local y, luego, un ciclo de vincristina, dactinomicina e ifosfamida (VAI). Los pacientes que se clasificaron como de riesgo estándar se trataron con radioterapia sola como tratamiento local si presentaban enfermedad localizada y una buena reacción histológica a la terapia, o tenían tumores localizados de menos de 200 ml de volumen en el momento de la presentación inicial. Los pacientes de riesgo estándar (n = 856) se asignaron al azar para recibir terapia de mantenimiento con siete ciclos de vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) o VAI.
   • No hubo una diferencia significativa en la SSC o la supervivencia general (SG) entre el grupo de VAC y el grupo de VAI.
   • La tasa de SSC a 3 años para esta población de riesgo bajo fue del 77 %.
   • La toxicidad renal aguda fue más baja en el grupo de VAC que en el de VAI, pero el desenlace a largo plazo del funcionamiento renal y los análisis de fertilidad aún están pendientes.
   • Es difícil comparar este resultado con el de otras series grandes porque en la población del estudio se excluyó a los pacientes con reacción precaria a la terapia inicial o aquellos con tumores de más de 200 ml de volumen que recibieron la terapia de control local con radioterapia sola. Todas las otras series publicadas notifican resultados de todos los pacientes sin metástasis clínicamente detectables en el cuadro clínico inicial; por lo tanto, en estas otras series, se incluyeron pacientes con respuesta precaria y tumores primarios más grandes tratados con radioterapia sola, los cuales se excluyeron del estudio EURO-Ewing-INTERGRUPO-EE99.
2. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031 [NCT00006734]), los pacientes sin metástasis se asignaron al azar para recibir ciclos de VDC alternados con ciclos de IE en intervalos de 2 o 3 semanas.[26]
   • La administración de ciclos de VDC/IE en intervalos de 2 semanas, produjo una SSC superior (tasa de SSC a 5 años, 73 %) que la administración de ciclos alternados en intervalos de 3 semanas (tasa de SSC a 5 años, 65 %).
3. El EURO EWING 2012 fue un ensayo multicéntrico internacional de fase III en el que se incluyeron 2 tratamientos aleatorizados: el régimen VIDE/VAI/VAC europeo y el tratamiento estándar VDC/IE norteamericano. El estudio aceptaba pacientes con sarcoma de Ewing localizado y metastásico.[24]
   • Los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la SSC (0,7) y la SG (0,64) favorecieron el régimen VDC/IE en comparación con el VIDE/VAI/VAC, con probabilidades posteriores del 98 % para la SSC y la SG, lo cual demostró la superioridad del régiment de VDC/IE.
   • No hubo diferencias importantes en cuanto a los efectos tóxicos graves entre ambos regímenes.
   • Las pruebas de heterogeneidad no mostraron que el beneficio de VDC/IE fuera diferente según los valores iniciales de las características clínicas, como la edad del paciente, el sexo, el estadio, el volumen tumoral o el país de residencia.
4. El Brazilian Cooperative Study Group llevó a cabo un ensayo multinstitucional en el que se incorporó carboplatino en un régimen intensivo adaptado al riesgo administrado a 175 niños con sarcoma de Ewing localizado o metastásico.[27][Grado de comprobación: 2Dii]
   • Los investigadores encontraron un aumento importante de toxicidad sin una mejora del resultado con la adición de carboplatino.

Control local (cirugía y radioterapia) del sarcoma de Ewing

Los enfoques de tratamiento para el sarcoma de Ewing y la intensidad de la terapia deben ajustarse con el fin de aumentar al máximo el control local mientras que también se reduce al mínimo la morbilidad.

La cirugía es la forma de control local más utilizada.[28] La radioterapia es otra modalidad efectiva para lograr el control local en casos en los que la morbilidad funcional o cosmética de la cirugía se considera demasiado alta según los cirujanos oncólogos con experiencia. Sin embargo, en el caso del esqueleto inmaduro, la radioterapia a veces causa posteriormente deformidades que quizás sean más mórbidas que las causadas por una cirugía. Cuando la resección quirúrgica completa no permite obtener márgenes patológicamente negativos, se indica radioterapia posoperatoria. Es necesario un planteamiento multidisciplinario entre el radioncólogo experimentado y el cirujano a fin de determinar las mejores opciones de tratamiento para el control local de un caso determinado. Es posible establecer un abordaje combinado de radioterapia preoperatoria seguida de resección para algunas lesiones con resecabilidad limítrofe.

El momento del control local afecta el desenlace. En una revisión retrospectiva de la National Cancer Database, se identificaron 1318 pacientes con sarcoma de Ewing.[29] Los pacientes que iniciaron la terapia local entre la semana 6 y la 15 tuvieron una tasa de SG a 5 años del 78,7 % y una SG a 10 años del 70,3 %, y los pacientes que iniciaron la terapia local después de 16 semanas tuvieron una tasa de SG a 5 años del 70,4 % y una tasa de SG a 10 años del 57,1 % (P < 0,001). La diferencia en la SG según el tiempo transcurrido hasta la terapia local fue más importante en los pacientes que recibieron radioterapia sola.

Para los pacientes con sarcoma de Ewing metastásico, el beneficio de la combinación de cirugía y radioterapia en comparación con cualquiera de las terapias solas para el control local es relativamente menos importante porque el pronóstico general de estos pacientes es mucho más precario que el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada.

No hay ensayos aleatorizados en los que se compare directamente la cirugía con la radioterapia; sus funciones relativas siguen siendo polémicas. Aunque en series retrospectivas institucionales se indica control local y supervivencia superiores de la cirugía que de la radioterapia, la mayoría de estos estudios se ven comprometidos por un sesgo en la selección. En un análisis en el que se utilizó un puntaje de predisposición para ajustar las características clínicas que influyen en la preferencia por cirugía sola, radiación sola o cirugía combinada con radiación, se demostró que se logra una SSC similar con todas las modalidades de tratamiento local.[28] Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico primario de un ensayo intergrupal norteamericano mostraron que no hay diferencia en el control local o la supervivencia según la modalidad de control local (cirugía sola, radiación o cirugía con radiación).[30]

En el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) se trataron de manera prospectiva 180 pacientes con tumores primarios pélvicos sin enfermedad metastásica apreciable de forma clínica.[31][Grado de comprobación: 2A] En un análisis retrospectivo de los desenlaces de estos pacientes se demostró una mejor supervivencia de los pacientes cuyos tumores se trataron con radioterapia y cirugía combinadas. En el estudio, no se definieron de manera prospectiva los criterios para seleccionar modalidades de control local y los investigadores no tuvieron acceso a información que les permitiera poner en claro por qué se tomaron estas decisiones. Para los tumores fuera del sacro, el tratamiento local combinado se relacionó con una probabilidad menor de recidiva (14 % [intervalo de confianza (IC) 95 %, 5–23 %] vs. 33 % [IC 95 %, 19–47 %] a 5 años; P = 0,015) y una probabilidad mayor de SG (72 % [IC 95 %, 61–83 %] vs. 47 % [IC 95 %, 33–62 %] a 5 años; P = 0,024) en comparación con la cirugía sola. Incluso en un subgrupo de pacientes con márgenes quirúrgicos amplios y una buena respuesta histológica al tratamiento de inducción, el tratamiento local combinado se relacionó con una probabilidad más alta de SG (87 % [IC 95 %, 74–100 %] vs. 51 % [IC 95 %, 33–69 %] a 5 años; P = 0,009) en comparación con la cirugía sola. En los pacientes con tumores óseos que se sometieron a tratamiento quirúrgico, después de controlar por el sitio del tumor en la pelvis, el volumen tumoral y el estado del margen quirúrgico, aquellos pacientes que no se sometieron a una resección total del hueso afectado (CRI, 5,04; IC 95 %, 2,07–12,24; P < 0,001), los pacientes con una respuesta histológica deficiente a la quimioterapia de inducción (CRI, 3,72; IC 95 %, 1,51–9,21; P = 0,004) y los pacientes que no recibieron radioterapia adicional (CRI, 4,34; IC 95 %, 1,71–11,05; P = 0,002) tuvieron un riesgo de muerte más alto.

Para los pacientes que se someten a resección macroscópica completa y que tienen enfermedad residual microscópica, se indica el uso de una dosis de radioterapia de 50,4 Gy; para pacientes tratados principalmente con radioterapia, la dosis de radiación es de 55,8 Gy (45 Gy dirigidos al volumen inicial del tumor y 10,8 Gy adicionales dirigidos al volumen posterior a la quimioterapia).[14,32]

Datos probatorios (radioterapia posoperatoria):

1. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital informaron sobre 39 pacientes de sarcoma de Ewing localizado que recibieron tanto cirugía como radiación.[14]
   • La tasa de fracaso local en los pacientes con márgenes positivos fue del 17 % y la tasa de SG del 71 %. La tasa de fracaso local en los pacientes con márgenes negativos fue del 5 % y la tasa de SG fue del 94 %.
2. En un estudio retrospectivo italiano numeroso, 45 Gy de radioterapia adyuvante para pacientes con márgenes inadecuados no pareció mejorar el control local ni la supervivencia sin enfermedad (SSE).[15] Estos investigadores concluyeron que para los pacientes en los que se anticipa que la cirugía será subóptima se debe sopesar la radioterapia definitiva.
3. En el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) se notificaron los desenlaces de 599 pacientes que presentaron al inicio enfermedad localizada y se sometieron a resección quirúrgica después de la quimioterapia inicial con por lo menos un 90 % de necrosis del tumor primario.[32][Grado de comprobación: 3iiDi] En el protocolo se recomendó la radioterapia posoperatoria para los pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados, tumores primarios vertebrales o tumores torácicos con derrame pleural, pero la decisión de usar la radioterapia posoperatoria la tomó el investigador de cada institución.
   • Los pacientes sometidos a radioterapia posoperatoria (n = 142) presentaron menor riesgo de fracaso que los pacientes que no recibieron radioterapia posoperatoria, aún después del control de los factores de pronóstico conocidos, como la edad, el sexo, el sitio del tumor, la respuesta clínica, la calidad de la resección y la necrosis histológica. La mayoría de las mejoras se observaron en la disminución del riesgo de recidiva local. La mejoría fue más alta para los pacientes con tumores grandes (>200 ml) y quienes se consideró que tenían el 100 % de necrosis en comparación con los pacientes para los que se calculó una necrosis de entre un 90 % a un 100 %.
   • Hubo una interacción clara entre la terapia sistémica y las modalidades de control local para el control local y la SSE. El régimen de inducción empleado en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 es menos intenso que el régimen de inducción que se usa en los protocolos contemporáneos del COG, por lo tanto, no es apropiado extrapolar los resultados del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 a otros regímenes de quimioterapia sistémica.

Tumores torácicos primarios

Datos probatorios (cirugía):

1. Se notificaron el tratamiento y los desenlaces de 62 pacientes con sarcoma de Ewing torácico en los ensayos del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe CWS-81, -86, -91, -96 y -2002P.[33]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 58,7 % (IC 95 %, 52,7–64,7%) y la tasa de SSC fue del 52,8 % (IC 95 %, 46,8–58,8 %).
   • Los pacientes con localización intratorácica del tumor (n = 24) tuvieron un desenlace más precario (tasa de SSC, 37,5 % [IC 95 %, 27,5–37,5 %]) que los pacientes con tumores en la pared torácica (n = 38; tasa de SSC, 62,3 % [IC 95 %, 54,3–70,3 %]; P = 0,008).
   • Los pacientes de 10 años y menos (n = 38) tuvieron mejor supervivencia (tasa de SSC, 65,7 % [IC 95 %, 57,7–73,7 %]) que los pacientes mayores de 10 años (tasa de SSC, 31,3 % [IC 95 %, 21,3–41,3 %]; P = 0,01).
   • El tamaño del tumor de 5 cm o menos (n = 15) se relacionó de modo significativo con mejor supervivencia (tasa de SSC, 93,3 % [IC 95 %, 87,3–99,3 %]) en comparación con un tumor de más de 5 cm (n = 47; tasa de SSC, 40 % [IC 95 %, 33–47 %]; P = 0,002).
   • Se realizaron resecciones primarias en 36 pacientes, de las que un 75 % fueron incompletas; esto resultó en una SSC inferior (P = 0,006).
   • Se realizaron 22 resecciones secundarias completas en 22 de 40 pacientes.
2. El COG revisó los desenlaces de 98 pacientes con tumores de pared torácica que se trataron en los ensayos INT-0091 e INT-0154 desde 1988 hasta 1998 y encontró lo siguiente:[34]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 56 %.
   • Los márgenes negativos fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron quimioterapia inicial seguida de resecciones (41 de 53 pacientes, 77 %) que en los pacientes que se sometieron a cirugía inicial (10 de 20 pacientes, 50 %).
   • Recibieron radioterapia más pacientes que se sometieron a cirugía inicial (71 %) que aquellos que comenzaron con quimioterapia (48 %).

En resumen, se escoge la cirugía como tratamiento local definitivo para los pacientes aptos, pero la radioterapia es apropiada para pacientes con enfermedad irresecable o aquellos que experimentarían un compromiso funcional o cosmético con la cirugía definitiva. Es necesario medir la posibilidad de deterioro funcional o cosmético en contraste con la posibilidad de segundos tumores en el campo de radiación. Se debe considerar la radioterapia adyuvante para los pacientes con enfermedad residual microscópica o márgenes inadecuados.

Cuando la evaluación preoperatoria indicó una probabilidad alta de que los márgenes quirúrgicos serán estrechos o positivos, la radioterapia preoperatoria logra la reducción tumoral y permite un resecado quirúrgico con márgenes limpios.[35]

Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre para el sarcoma de Ewing

Para los pacientes con riesgo alto de recaída sometidos a tratamientos convencionales, ciertos investigadores utilizaron quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) como tratamiento de consolidación, con el fin de mejorar el desenlace.[19,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48]

Datos probatorios (terapia de dosis altas con apoyo de células madre):

1. En un estudio prospectivo, los pacientes con metástasis óseas o de médula ósea en el momento del diagnóstico se trataron con quimioterapia intensiva, cirugía o radiación, y TCMH si se lograba una buena respuesta inicial.[41]
   • El estudio no mostró beneficio alguno del TCMH cuando se lo comparó con controles históricos.
2. En una revisión retrospectiva para la que se usaron registros internacionales de trasplante de médula ósea, se compararon los resultados después del tratamiento con acondicionamiento de intensidad reducida y con acondicionamiento de intensidad alta, seguido de TCMH alogénico en pacientes con sarcoma de Ewing con riesgo alto de recaída.[49][Grado de comprobación: 3iiiA]
   • No hubo diferencia en los resultados y los autores concluyeron que esto indicó la ausencia de efecto de implante contra tumor clínicamente importante contra las células tumorales del sarcoma de Ewing con los abordajes actuales.
3. Se publicaron múltiples estudios pequeños que notifican un beneficio del TCMH, pero cuya interpretación es difícil porque solo se considera un TCMH para los pacientes con una buena reacción inicial a la quimioterapia estándar.
4. En el ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se investigó la función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre para los siguientes dos grupos:[50]
   1. Pacientes que presentan metástasis pulmonares aisladas (R2pulm).
   2. Pacientes con tumores localizados que responden mal a la quimioterapia inicial (<90 % de necrosis) o que tienen tumores de gran tamaño (>200 ml) (R2loc).

      En ambos grupos de estudio se presentó la posibilidad de sesgo de selección de pacientes aptos para participar que aceptaron someterse a la aleatorización, lo que limita la generalización de los resultados. Solo se asignó al azar al 40 % de los pacientes aptos.

      • Para los pacientes R2pulm, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SSC y la SG entre los grupos de tratamiento.[51]
        • Las tasas de SSC a 3 años fueron del 50,6 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 56,6 % para los pacientes que recibieron BuMel; las tasas de SSC a 8 años fueron del 43,1 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 52,9 % para los pacientes que recibieron BuMel.
        • Las tasas de SG a 3 años fueron del 68,0 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 68,2 % para los pacientes que recibieron BuMel; las tasas de SG a 8 años fueron del 54,2 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 55,3 % para los pacientes que recibieron BuMel.
      • En el grupo de pacientes R2loc, la tasa de SSC a 3 años fue más alta para BuMel en comparación con la quimioterapia continuada (66,9 vs. 53,1 %; P = 0,019). La tasa de SG a 3 años fue del 78,0 % con BuMel y del 72,2 % con quimioterapia continuada (P = 0,028).[50]

   VIDE fue el régimen de inducción que se utilizó en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99. En este régimen, la intensidad de dosificación es menor que en el régimen de los estudios del COG. Esto se puede inferir de la intensidad de dosificación prevista para los fármacos usados durante el periodo de 21 semanas previo a la aleatorización en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (consultar el Cuadro 4). La menor intensidad de dosificación también se puede inferir de los resultados del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 para los pacientes clasificados en el estrato de enfermedad localizada. Los siguientes son los resultados de este estudio:

   • Los pacientes del estrato de menor riesgo, R1, eran pacientes con tumores primarios pequeños de volumen inferior a 200 ml. Además, los pacientes que presentaron una respuesta precaria durante los primeros 6 ciclos de VIDE (de acuerdo con la evaluación patológica o radiológica), pasaron del estrato R1 al R2. Esto llevó a que en el estrato R1 se incluyera a los pacientes con tumores primarios más pequeños y respuesta favorable a la terapia inicial. La probabilidad de SSC a 3 años para este grupo de riesgo bajo fue del 76 % y la tasa de SG a 3 años fue del 85 %.[25]
   • La probabilidad de SSC a 5 años fue del 73 % y la tasa de SG a 5 años fue del 88 % para todos los pacientes con sarcoma de Ewing localizado que recibieron tratamiento en el ensayo COG-AEWS1031 (NCT01231906), incluso los pacientes con tumores primarios grandes y los que presentaron respuesta precaria a la terapia inicial.[26]

   La observación de que la terapia de dosis altas con rescate autógeno de células madre mejora los desenlaces de pacientes con respuesta precaria a la terapia inicial del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 debe interpretar en este contexto. La ventaja de la terapia de dosis altas como consolidación para pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial con un régimen menos intenso no se puede extrapolar a la población de pacientes que reciben un tratamiento más intensivo como terapia inicial.

   Cuadro 4. Comparación de la intensidad de dosificación del ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 y la reducción de intervalo de dosis del COG

   Fármaco quimioterapéutico	Intensidad de dosificación prescrita (mg/semana)
   ​	EURO-EWING-INTERGROUP-EE99	Reducción de intervalo de dosificación de COG
   COG = Children's Oncology Group.
   Vincristina	0,5 mg/m2	0,43 mg/m2
   Doxorrubicina	17,1 mg/m2	21,4 mg/m2
   Ifosfamida	3000 mg/m2	2150 mg/m2
   Ciclofosfamida	0	343 mg/m2
   Dosis equivalente de ciclofosfamida (igual a la suma de dosis de ciclofosfamida y la dosis de ifosfamida multiplicada por 0,244)	732 mg/m2	868 mg/m2

Sarcoma de Ewing extraóseo

En múltiples análisis se evaluaron los hallazgos diagnósticos, el tratamiento y los desenlaces obtenidos en pacientes con lesiones óseas primarias en los siguientes sitios:

• Pelvis.[52,53,54]
• Fémur.[55,56]
• Húmero.[57,58]
• Manos y pies.[59,60]
• Pared torácica o costillas.[34,61,62,63]
• Cabeza y cuello.[64]
• Columna vertebral o sacro.[65,66,67,68]

Desde el punto de vista biológico, el sarcoma de Ewing extraóseo es similar al sarcoma de Ewing que se origina en el hueso. Tradicionalmente, la mayoría de niños y adultos jóvenes con sarcoma de Ewing extraóseo se trataban con protocolos diseñados para el tratamiento del rabdomiosarcoma. Esto es importante porque muchos de los regímenes de tratamiento para el rabdomiosarcoma no incluyen una antraciclina, que es un componente de suma importancia en los regímenes actuales de tratamiento del sarcoma de Ewing. En la actualidad, los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo son aptos para participar en estudios que incluyen el sarcoma de Ewing óseo.

Datos probatorios (tratamiento del sarcoma de Ewing extraóseo):

1. De 1987 a 2004, 111 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo sin metástasis se inscribieron en los protocolos RMS-88 y RMS-96.[69] Los pacientes con resección tumoral inicial completa recibieron ifosfamida, vincristina y actinomicina (IVA), mientras que los pacientes con tumores residuales recibieron IVA más doxorrubicina (VAIA) o IVA más carboplatino, epirrubicina y etopósido (CEVAIE). Setenta y seis por ciento de los pacientes recibieron radiación.
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 69 %.
   • En un análisis multivariante, los factores independientes de pronóstico adverso incluyeron tumor primario axial, tamaño del tumor mayor de 10 cm, según la clasificación de Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies Group III, y ausencia de radioterapia.
2. En estudios realizados por el German Pediatric Oncology Group, participaron 236 pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo.[70] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 15 años y 133 pacientes eran varones. El sitio primario de tumor estuvo en las extremidades (n = 62) o en un sitio central (n = 174). De los 236 pacientes, 60 presentaban metástasis en el momento del diagnóstico. La quimioterapia contenía vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y actinomicina (VACA), CEVAIE o VIDE.
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 49 % y la tasa de SG fue del 60 %.
   • La tasa de supervivencia a 5 años fue del 70 % para los pacientes con enfermedad localizada y del 33 % para los pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico.
   • La SG de pacientes con enfermedad localizada no pareció relacionarse con el sitio o el tamaño del tumor.
3. En un estudio retrospectivo francés, se trató a pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo con un régimen para rabdomiosarcoma (sin antraciclinas) o un régimen para sarcoma de Ewing (con antraciclinas).[71,72]
   • Los pacientes que recibieron el régimen con antraciclina tuvieron una SSC y SG significativamente mejores que aquellos que no recibieron antraciclinas.
4. En dos ensayos de sarcoma de Ewing realizados en América del Norte, se incluyeron pacientes de sarcoma de Ewing extraóseo.[26,73] En una revisión de los estudios POG-9354 (INT-0154) y EWS0031 (NCT00006734), se identificó a 213 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo y 826 pacientes con sarcoma de Ewing óseo.[74][Grado de comprobación: 3iiDi]
   • El CRI del sarcoma Ewing extraóseo fue más alto (0,62) y el sarcoma de Ewing extraóseo fue un factor de pronóstico favorable, independiente de la edad, la raza y el sitio primario.

El sarcoma de Ewing cutáneo es un tumor del tejido blando en la piel o el tejido subcutáneo que parece comportarse como un tumor menos maligno que el sarcoma de Ewing óseo primario o el sarcoma de Ewing de tejido blando. Los tumores se pueden presentar en todo el cuerpo, aunque las extremidades son los sitios más comunes, y casi siempre están localizados.

Datos probatorios (tratamiento del sarcoma de Ewing cutáneo):

1. En una revisión de 78 casos notificados, algunos sin confirmación molecular, la tasa de SG fue del 91 %. El control local adecuado, definido como una resección completa con márgenes negativos, la radioterapia o una combinación, redujo significativamente la incidencia de recaída. Para estos pacientes, se suele usar quimioterapia estándar para un sarcoma de Ewing porque no hay datos que indiquen cuáles son los pacientes que se podrían tratar de forma menos radical.[75,76]
2. En una serie con 56 pacientes de sarcoma de Ewing cutáneo o subcutáneo, se confirmó el excelente resultado de la terapia sistémica estándar y el control local. El intento de una cirugía definitiva primaria a menudo produjo la necesidad de radioterapia o más cirugía que comprometería la función; ello apoyó la recomendación de la biopsia sola como cirugía inicial, en lugar de una resección inicial no planificada.[77][Grado de comprobación: 3iiD]

Referencias:

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3. Hoffer FA, Gianturco LE, Fletcher JA, et al.: Percutaneous biopsy of peripheral primitive neuroectodermal tumors and Ewing's sarcomas for cytogenetic analysis. AJR Am J Roentgenol 162 (5): 1141-2, 1994.
4. Craft A, Cotterill S, Malcolm A, et al.: Ifosfamide-containing chemotherapy in Ewing's sarcoma: The Second United Kingdom Children's Cancer Study Group and the Medical Research Council Ewing's Tumor Study. J Clin Oncol 16 (11): 3628-33, 1998.
5. Shankar AG, Pinkerton CR, Atra A, et al.: Local therapy and other factors influencing site of relapse in patients with localised Ewing's sarcoma. United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG). Eur J Cancer 35 (12): 1698-704, 1999.
6. Nilbert M, Saeter G, Elomaa I, et al.: Ewing's sarcoma treatment in Scandinavia 1984-1990--ten-year results of the Scandinavian Sarcoma Group Protocol SSGIV. Acta Oncol 37 (4): 375-8, 1998.
7. Ferrari S, Mercuri M, Rosito P, et al.: Ifosfamide and actinomycin-D, added in the induction phase to vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin, improve histologic response and prognosis in patients with non metastatic Ewing's sarcoma of the extremity. J Chemother 10 (6): 484-91, 1998.
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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Para los niños y adolescentes con cáncer se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Tratamiento del sarcoma de Ewing localizado

Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia.
2. Medidas de control local:
   • Cirugía.
   • Radioterapia.
   • Quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre.

Puesto que la mayoría de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico presentan enfermedad metastásica oculta, se indica quimioterapia multifarmacológica y control local de la enfermedad con cirugía o radioterapia para el tratamiento de todos los pacientes.[1,2,3,4,5,6,7,8] Los pacientes con sarcoma de Ewing localizado que reciben los regímenes actuales para el tratamiento logran tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) y de supervivencia general (SG) a 5 años a partir del diagnóstico de cerca del 70 %.[9]

Quimioterapia

La quimioterapia actual en los Estados Unidos incluye vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), alternadas con ifosfamida y etopósido (IE) o VDC/IE.[9]; [10][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia):

1. La combinación IE mostró eficacia en el sarcoma de Ewing y, tanto en un ensayo clínico aleatorizado grande como en un ensayo clínico no aleatorizado, se demostró que el resultado mejoró cuando el IE se alternó con VDC.[9,11]
2. En los Estados Unidos ya no se usa la dactinomicina para el sarcoma de Ewing, pero se continúa usando en los estudios Euro-Ewing Consortium.
3. La utilización de dosis altas de VDC mostró resultados promisorios en un número pequeño de pacientes. En un estudio realizado en una sola institución, 44 pacientes tratados con IE y dosis altas de VDC tuvieron una tasa de SSC a 4 años del 82 %.[12]
4. Sin embargo, en un ensayo intergrupal del Pediatric Oncology Group y el Children's Cancer Group, en el que se comparó un régimen de quimioterapia con alquilantes y dosis intensivas de VDC/IE con dosis estándar del mismo régimen VDC/IE, no se observaron diferencias en los resultados.[13] A diferencia del ensayo de una sola institución, en este ensayo no se mantuvo la intensidad de las dosis de ciclofosfamida durante el transcurso del tratamiento.[12]

En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031 [NCT00006734]), 568 pacientes con sarcoma de Ewing extradural localizado recién diagnosticado se asignaron al azar para recibir quimioterapia (VDC/IE) administrada cada dos semanas (intervalo corto) o cada tres semanas (estándar). Los pacientes asignados al azar al intervalo de tratamiento cada dos semanas presentaron una mejora de la tasa de SSC a 5 años (73 vs. 65 %, P = 0,048). No se observó aumento de la toxicidad en el plan de cada dos semanas.[10]

Medidas de control local

El control local se puede lograr mediante cirugía o radioterapia. Las decisiones sobre la modalidad ideal para el control local de un paciente implica el análisis de los siguientes aspectos:

• La posibilidad de resección completa con márgenes adecuados después de un periodo inicial de terapia sistémica.
• El efecto funcional previsto de un procedimiento quirúrgico.
• Las complicaciones previstas después de la radioterapia.
• La posibilidad de aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia.

En un análisis con puntaje de propensión (método para ajustar según el sesgo de selección inherente a la ubicación y tamaño del tumor) para ajustar según las características clínicas que pudieran afectar la preferencia por cirugía sola, radiación sola o cirugía y radioterapia combinadas se demostró que se obtienen tasas similares de SSC con cada método de terapia local después del ajuste de propensión.[14]

Cirugía

La cirugía suele ser el enfoque preferido si la lesión es resecable.[15,16] No se ha probado en ningún ensayo prospectivo aleatorizado la superioridad de la resección para el control local. La aparente superioridad puede representar un sesgo de selección.

1. En estudios pasados, fue más probable que los tumores más periféricos y pequeños se trataran con cirugía y que los tumores más centrales se trataran con radioterapia.[17]
2. En un estudio retrospectivo italiano, se observó que la cirugía solo mejoró los resultados en los tumores de las extremidades, aunque el número de pacientes con sarcoma de Ewing del eje central en los que se lograron márgenes adecuados fue pequeño.[8]
3. En una serie de 39 pacientes sometidos a cirugía y radioterapia en el St. Jude Children's Research Hospital, la tasa de fracaso local a 8 años fue del 5 % para los pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y del 17 % para aquellos con márgenes positivos.[5]
4. Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico en un ensayo intergrupal norteamericano no mostraron diferencias en el control local o la supervivencia con base en la modalidad de control (cirugía sola, radioterapia sola o radiación más cirugía).[18]

Los beneficios posibles de la cirugía son los siguientes:

• Si un niño muy pequeño presenta un sarcoma de Ewing, la cirugía puede ser una terapia menos mórbida que la radioterapia debido a que la radiación retrasa el crecimiento óseo.
• Es posible que el tratamiento con cirugía permita omitir la radioterapia, que se podría relacionar con un aumento de riesgo de neoplasias subsiguientes.
• Otro de los beneficios posibles de la resección quirúrgica del tumor primario se relaciona con la cantidad de necrosis del tumor resecado. Los pacientes con un tumor residual viable en el espécimen resecado tienen un desenlace más precario que aquellos que exhiben una necrosis completa. En un estudio francés sobre Ewing (EW88), las tasas de SSC fueron del 75 % en los pacientes con menos de un 5 % de tumor viable, del 48 % en los pacientes con un 5 % a un 30 % de tumor viable y del 20 % en los pacientes con más de un 30 % de tumor viable.[17]

En un grupo del ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se demostró beneficio de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán seguida de rescate de células madre en comparación con quimioterapia continuada para los pacientes con tumores localizados y respuesta precaria a la quimioterapia inicial.[19]

La presencia de una fractura patológica en el momento del diagnóstico no excluye la resección quirúrgica y no se relaciona con resultados adversos.[20]

Radioterapia

La radioterapia se suele emplear en los siguientes casos:

• Pacientes que no tienen la opción de una cirugía que preserve la funcionalidad.
• Pacientes cuyos tumores se resecaron, pero con márgenes inadecuados.

La radioterapia se administra en un entorno en el que se aplican técnicas estrictas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Tal enfoque producirá un control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[1,2,21]

La dosis de radiación se ajusta en ocasiones según el grado de enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico inicial. Cuando no se realiza una resección quirúrgica, por lo general se administra la radioterapia en dosis fraccionadas, por un total de casi 55,8 Gy dirigidos al volumen tumoral previo a la quimioterapia. En un estudio aleatorizado de 40 pacientes con sarcoma de Ewing en el que se usaron 55,8 Gy dirigidos a la zona que ocupaba el tumor antes de la quimioterapia, con un margen de 2 cm, se comparó este tratamiento con la misma dosis tumoral total luego de 39,6 Gy dirigidos al hueso entero y no se observó diferencia en el control local ni la SSC.[3] La radioterapia hiperfraccionada no se relacionó con un mejor control local o una disminución de la morbilidad.[1]

En aquellos pacientes con enfermedad residual después de un intento de resecado quirúrgico, el Intergroup Ewing Sarcoma Study (INT-0091) recomienda 45 Gy dirigidos al sitio original de la enfermedad más un refuerzo de 10,8 Gy para pacientes con enfermedad residual macroscópica y 45 Gy más un refuerzo de 5,4 Gy para los pacientes con enfermedad residual microscópica. No se recomienda radioterapia para aquellos que no muestran pruebas de enfermedad residual microscópica después de una resección quirúrgica.[13]

En la comparación entre planes de tratamiento con radioterapia de haz de protón y con radioterapia de intensidad modulada (RTIM), se observó que la radioterapia de haz de protón puede preservar más tejido normal adyacente a los tumores primarios del sarcoma de Ewing que la RTIM.[22] El seguimiento continúa siendo relativamente corto y no hay datos disponibles para determinar si una reducción en la dosis al tejido adyacente mejoraría los resultados funcionales o reduciría el riesgo de una neoplasia maligna secundaria. Debido a que el número de pacientes es pequeño y el seguimiento es relativamente corto, no es posible determinar si el riesgo de recidiva local podría aumentar al reducirse la dosis de radiación a los tejidos adyacentes al tumor primario.

Se observaron tasas más altas de fracaso local en pacientes mayores de 14 años que presentaban tumores de más de 8 cm de longitud.[23] En un análisis retrospectivo de pacientes con sarcoma de Ewing de la pared torácica, se comparó a pacientes que recibieron radioterapia dirigida a un hemitórax con aquellos que la recibieron solo en la pared torácica. Los pacientes con invasión pleural, derrame pleural o contaminación intraoperatoria se asignaron a radioterapia dirigida a un hemitórax. La SSC fue más larga en los pacientes que recibieron radiación dirigida a un hemitórax, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, la mayoría de pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radiación dirigida al hemitórax y tuvieron una probabilidad más baja de SSC.[24]

La radioterapia se relaciona con la presentación de neoplasias malignas subsiguientes. En un estudio retrospectivo, se notó que los pacientes que recibieron 60 Gy o más presentaron una incidencia de segundas neoplasias malignas del 20 %. Los pacientes que recibieron de 48 a 60 Gy tuvieron una incidencia del 5 % y quienes recibieron menos de 48 Gy no presentaron una segunda neoplasia maligna.[25]

Quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre

Datos probatorios (quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre):

1. En el ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se investigó la función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre para los siguientes dos grupos:[19]
   1. Pacientes que presentaban metástasis pulmonares aisladas (R2pulm).
   2. Pacientes con tumores localizados que responden mal a la quimioterapia inicial (<90 % de necrosis) o que tienen tumores de gran tamaño (>200 ml) (R2loc).

      En ambos grupos de estudio se presentó la posibilidad de sesgo de selección de pacientes aptos para participar que aceptaron someterse a la aleatorización, lo que limita la generalización de los resultados. Solo el 40 % de los pacientes aptos se asignaron al azar.

      • En el grupo de pacientes R2pulm, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SSC o la SG entre los grupos de tratamiento.[26]
        • Las tasas de SSC a 3 años fueron del 50,6 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 56,6 % para los pacientes que recibieron BuMel; las tasas de SSC a 8 años fueron del 43,1 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 52,9 % para los pacientes que recibieron BuMel.
        • Las tasas de SG a 3 años fueron del 68,0 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 68,2 % para los pacientes que recibieron BuMel; las tasas de SG a 8 años fueron del 54,2 % para los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 55,3 % para los pacientes que recibieron BuMel.
      • En el grupo de pacientes R2loc, la tasa de SSC a 3 años fue más alta para BuMel en comparación con la quimioterapia continuada (66,9 vs. 53,1 %; P = 0,019). La tasa de SG a 3 años fue del 78,0 % con BuMel y el 72,2 % con quimioterapia continuada (P = 0,028).

   Vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE) fue el régimen de inducción que se utilizó en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99. En este régimen, la intensidad de dosificación es menor que en el régimen de los estudios del COG. Esto se puede inferir de la intensidad de dosificación prevista para los fármacos usados durante el periodo de 21 semanas previo a la aleatorización en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (consultar el Cuadro 4). La menor intensidad de dosificación también se puede inferir de los resultados del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 para los pacientes clasificados en el estrato de enfermedad localizada. Los siguientes son los resultados de este estudio:

   • Los pacientes del estrato de menor riesgo, R1, eran pacientes con tumores primarios pequeños de volumen inferior a 200 ml. Además, los pacientes que presentaron una respuesta precaria durante los primeros 6 ciclos de VIDE (de acuerdo con la evaluación patológica o radiológica), pasaron del estrato R1 al R2. Esto llevó a que en el estrato R1 solo se incluyera a los pacientes con tumores primarios más pequeños y respuesta favorable a la terapia inicial. La probabilidad de SSC a 3 años para este grupo de riesgo bajo fue del 76 % y la tasa de SG a 3 años fue del 85 %.[27]
   • La probabilidad de SSC a 5 años fue del 73 % y la tasa de SG a 5 años fue del 88 % para todos los pacientes con sarcoma de Ewing localizado que recibieron tratamiento en el ensayo COG-AEWS1031 (NCT01231906), incluso los pacientes con tumores primarios grandes y los que presentaron respuesta precaria a la terapia inicial.[10]

   La observación de que la terapia de dosis altas con rescate autógeno de células madre mejora los desenlaces de pacientes con respuesta precaria a la terapia inicial del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 se debe interpretar en este contexto. La ventaja de la terapia de dosis altas como consolidación para pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial con un régimen menos intenso no se puede extrapolar a la población de pacientes que reciben un tratamiento más intensivo como terapia inicial.

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del sarcoma de Ewing metastásico

Cerca del 25 % de los pacientes con sarcoma de Ewing presentan metástasis en el momento del diagnóstico.[1] El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica es precario. Con los tratamientos actuales, los pacientes que presentan enfermedad metastásica obtienen una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 6 años de casi un 28 % y una tasa de supervivencia general (SG) de casi un 30 %.[2,3] En los pacientes con metástasis pulmonar o pleural sola, la tasa de SSC a 6 años es de cerca del 40 % cuando se utiliza la irradiación pulmonar bilateral.[2,4] En contraste, los pacientes con metástasis en huesos o médula ósea tienen una tasa de SSC a 4 años de cerca del 28 % y los pacientes con una metástasis combinada de pulmón y hueso o médula ósea tienen una tasa de SSC a 4 años del 14 %.[4,5]

Los siguientes factores pronostican de forma independiente un desenlace precario para pacientes que presentan enfermedad metastásica:[3]

• Edad mayor de 14 años.
• Volumen del tumor primario de más de 200 ml.
• Más de un sitio de metástasis óseas.
• Metástasis en la médula ósea.
• Metástasis pulmonares adicionales.

Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia.
2. Cirugía.
3. Radioterapia.

Quimioterapia

En los pacientes con sarcoma de Ewing metastásico, el tratamiento estándar en el que se alternan ciclos de vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida y ifosfamida/etopósido combinados con medidas de control local adecuadas aplicadas al sitio primario y al metastásico, con frecuencia produce respuestas parciales o completas; sin embargo, la tasa general de curación es del 20 %.[5,6,7]

Los regímenes de quimioterapia que siguen no mostraron proporcionar beneficios:

• En el estudio Intergroup Ewing Sarcoma Study, los pacientes con enfermedad metastásica no mostraron ningún beneficio de la adición de ifosfamida y etopósido a un régimen estándar de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y dactinomicina.[7]
• En otro estudio del Intergroup, el aumento en la intensidad de la dosis de ciclofosfamida, ifosfamida y doxorrubicina no mejoró el resultado comparado con los regímenes de dosis de intensidad estándar. Este régimen aumentó la toxicidad y el riesgo de una segunda neoplasia maligna sin mejorar la SSC o la SG.[2]
• La intensificación de ifosfamida a 2,8 g/m² diarios durante 5 días no mejoró el resultado cuando se administró con quimioterapia estándar a pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado.[8][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Cirugía y radioterapia

El uso sistemático de radioterapia y cirugía para los sitios de metástasis puede mejorar el resultado general en pacientes con metástasis extrapulmonares.

Datos probatorios (cirugía y radioterapia):

1. En un análisis retrospectivo de datos de 120 pacientes de sarcoma de Ewing metastásico multifocal, los pacientes que recibieron tratamiento local para el tumor primario y las metástasis tuvieron un resultado mejor que aquellos que recibieron tratamiento local solo en el tumor primario o que no recibieron tratamiento local(tasa de SSC a 3 años, 39 % vs. 17 % y 14 %, respectivamente; P < 0,001).[9]
2. En tres análisis retrospectivos de grupos más pequeños de pacientes que recibían radioterapia dirigida a todos los sitios tumorales, se observó una tendencia similar a un resultado mejor con la irradiación de todos los sitios de enfermedad metastásica.[10,11,12]

   Estos resultados se deben interpretar con cautela. Los pacientes que recibieron terapia de control local en todos los sitios con enfermedad metastásica fueron seleccionados por el investigador que administraba el tratamiento; no se asignaron al azar. Los pacientes con tantas metástasis que la radioterapia dirigida a todos los sitios produciría una insuficiencia de la médula ósea no se seleccionaron para recibir radiación dirigida a todos los sitios de enfermedad metastásica. Los pacientes que no alcanzaron el control del tumor primario no continuaron recibiendo terapia de control local en todos los sitios de enfermedad metastásica. Hubo tal sesgo de selección que, aunque todos los pacientes en estos informes presentaban sitios múltiples de enfermedad metastásica, los pacientes sometidos a cirugía o radioterapia dirigida a todos los sitios de enfermedad metastásica clínicamente detectable presentaron mejores respuestas a la terapia sistémica y menos sitios de metástasis que aquellos que no recibieron un tratamiento similar de los sitios metastásicos.

Se deberá considerar la administración de radioterapia en un centro en el que expertos en el tratamiento del sarcoma de Ewing apliquen técnicas estrictas de planificación. Dicho enfoque proporcionará un control local del tumor con una morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[13]

La dosis de radiación depende del sitio de la enfermedad metastásica:

• Hueso y tejido blando. Se ha utilizado la radioterapia corporal estereotáctica para tratar sitios metastásicos en huesos y tejidos blandos. La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica curativa o definitiva administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 30–60 Gy en 3–10 fracciones). La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica paliativa administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 16–50 Gy en 1–10 fracciones). Estos regímenes de ciclos cortos con fracciones de dosis grandes son el equivalente biológico a dosis más altas administradas en fracciones de dosis más pequeñas durante ciclos más largos de tratamiento.[14][Grado de comprobación: 3iiiC]
• Pulmonar. Para todos los pacientes con metástasis pulmonar, se deberá considerar la radiación dirigida a todo el pulmón, incluso cuando se obtenga una resolución completa de la metástasis pulmonar manifiesta con quimioterapia.[4,5,15] Las dosis de radiación se modulan según el tamaño del pulmón que se irradiará y el funcionamiento pulmonar. Por lo general, se usan dosis de 12 a 15 Gy cuando se tratan los pulmones completos.

Otros tratamientos

Los tratamientos más intensivos, muchos de los que incorporan dosis altas de quimioterapia con irradiación corporal total o sin esta, junto con apoyo de células madre, no lograron mostrar mejora en las tasas de SSC de pacientes con metástasis óseas o en la médula ósea.[2,3,10,16,17,18]; [19][Grado de comprobación: 3iiiDi] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia de dosis altas con rescate de células madre para el sarcoma de Ewing).

• Dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre. Uno de los estudios más grandes fue el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 R3 en el que participaron 281 pacientes de sarcoma de Ewing primario con diseminación metastásica. Los pacientes se trataron con seis ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido, seguidos de terapia de dosis altas y trasplante autógeno de células madre; se demostró una tasa de SSC a 3 años del 27 % y una tasa de SG del 34 %. Se identificaron como factores pronósticos independientes la presencia y número de lesiones óseas, un volumen del tumor primario mayor de 200 ml, edad mayor de 14 años, metástasis pulmonares adicionales y compromiso de la médula ósea.[3][Grado de comprobación: 3iiDi] En el ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se investigó la función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre. En el grupo de pacientes con metástasis pulmonares aisladas, no se encontraron diferencias en las tasas de SSC a 3 años (55,7 % con BuMel vs. 50,3 % con quimioterapia continuada y radiación pulmonar completa; P = 0,21). [20]
• Melfalán. El melfalán, en dosis que no causen mielosupresión, mostró ser un fármaco activo en un estudio de tratamiento inicial para pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico; sin embargo, la tasa de curación permaneció extremadamente baja.[21]
• Irinotecán. Se administró irinotecán como fármaco único en un estudio de tratamiento inicial para pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado y mostró eficacia relativamente baja (reacción parcial en 5 de 24 pacientes).[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Es necesario investigar más para determinar la dosificación del irinotecán y sus combinaciones con otros fármacos para pacientes de sarcoma de Ewing.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante

La recidiva del sarcoma de Ewing es más común durante los 2 años posteriores al diagnóstico inicial (casi un 80 %).[1,2] Sin embargo, las recaídas tardías que ocurren después de 5 años del diagnóstico inicial son más comunes en el sarcoma de Ewing (13 %; intervalo de confianza de 95 %, 9,4–16,5 %) que en el caso de otros tumores sólidos infantiles.[3] En un análisis de la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program se identificaron a 1351 pacientes que sobrevivieron más de 60 meses después del momento del diagnóstico.[4] Entre estos pacientes, fallecieron 209; 144 de estas muertes (69 %) se atribuyeron al sarcoma de Ewing recidivante progresivo. El riesgo más alto de fallecimiento tardío se vinculó con la raza negra, el sexo masculino y una edad mayor en el momento del diagnóstico inicial, y tumores primarios óseos pélvicos y axiales. Este análisis abarcó el período entre 1973 y 2013, y los 1351 pacientes solo representaban al 38 % de los pacientes de la muestra original; esto refleja los resultados inferiores de los tratamientos de épocas anteriores. Es posible que los pacientes que alcanzan la supervivencia a 5 años tras recibir tratamiento más contemporáneo no repitan esta experiencia.

El pronóstico general para los pacientes de sarcoma de Ewing recidivante es precario; la tasa de supervivencia a 5 años después de una recidiva es de cerca del 10 % al 15 %.[2,5,6]; [1][Grado de comprobación: 3iiA]

Los siguientes son los factores pronósticos:

• Tiempo hasta la recidiva. El tiempo hasta la recidiva es el factor pronóstico más importante. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidiva más de 2 años después del diagnóstico inicial tuvieron una tasa de supervivencia a 5 años del 30 % versus el 7 % para los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó antes de 2 años.[1,2]
• Recidiva local y a distancia. Los pacientes que presentan tanto recidiva local como metástasis a distancia tienen desenlaces más precarios que aquellos con recidiva local aislada o recidiva metastásica sola.[1,2]
• Recidiva pulmonar aislada. La recidiva pulmonar aislada no fue un factor pronóstico importante en una serie de América del Norte.[1] En la experiencia italiano-escandinava, una edad menor, un intervalo sin enfermedad más prolongado y una recidiva solo en el pulmón se relacionaron con una supervivencia sin progresión (SSP) más larga después de la recidiva. En esta experiencia, fue menos probable que lograran una segunda remisión completa aquellos pacientes con una recidiva de sarcoma de Ewing después del tratamiento inicial con dosis altas de terapia con rescate autógeno de células madre.[7][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Opciones de tratamiento para el sarcoma de Ewing recidivante

La selección del tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante depende de muchos factores, incluso, los siguientes:

• Sitio de recidiva.
• Tratamiento previo.
• Consideraciones individuales del paciente.

No hay un tratamiento estándar de segunda línea para los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante o resistente al tratamiento. La mayoría de los pacientes en la primera recaída se tratan con quimioterapia sistémica convencional. Los pacientes que muestran una respuesta al tratamiento a veces se someten al control local de los sitios de recidiva.

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing recidivante incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia.
2. Cirugía.
3. Radioterapia.
4. Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre.
5. Otras terapias.

Quimioterapia

Las combinaciones de quimioterapia, como ciclofosfamida y topotecán, o irinotecán y temozolomida, con vincristina o sin esta, son activas para el sarcoma de Ewing recidivante y se pueden tener en cuenta para estos pacientes.[8,9,10,11,12,13]

Cuadro 5. Resultados de estudios en los que se usaron regímenes de ciclofosfamida y topotecán para tratar a pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o recidivante

Referencia del estudio	Fase del ensayo (número total de pacientes)	Mediana de edad (intervalo) (años)	Respuesta completa/respuesta parcial	Tasa de respuesta objetiva	Ciclofosfamida (mg/m2)/topotecán (mg/m2) × día	Otros fármacos
VCR = vincristina.
Saylors et al.[8]	Fase II (17)	13,8 (1–21)	1/3	29 %	250 × 5/0,75 × 5	Ninguno
Hunold et al.[10]	Retrospectivo (54)	17,4 (3–49)	0/16	30 %	250 × 5/0,75 × 5	Ninguno
Farhat et al.[14]	Retrospectivo (14)	11 (2–19)	0/3	21 %	250 × 5/0,75 × 5	Ninguno
Kebudi et al.[15]	Retrospectivo (14)	13 (3–16)	2/5	50 %	250 × 5/0,75 × 5	VCR

Estos estudios fueron de diseño retrospectivo, no prospectivo; hacen falta ensayos prospectivos con cohortes de elegibilidad claramente definida y análisis por intención de tratar. En estos estudios combinados participaron 99 pacientes y se observaron 3 remisiones completas y 27 remisiones parciales. La tasa de respuesta objetiva fue del 30 %.

Cuadro 6. Resultados de estudios en los que se usaron regímenes de temozolomida e irinotecán para tratar a pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o recidivante

Referencia del estudio	Fase del ensayo (número total de pacientes)	Mediana de edad (intervalo) (años)	Respuesta completa/respuesta parcial	Tasa de respuesta objetiva	Temozolomida (mg/m2)/irinotecán (mg/m2) × día × semana	Otros fármacos
BEV = bevacizumab; IV = intravenoso; TMS = temsirólimus VCR = vincristina; VO = vía oral.
Wagner et al.[11]	Retrospectivo (16)	18 (7–33)	1/3	29 %	100 × 5/IV 10–20 × 5 × 2	Ninguno
Casey et al.[12]	Retrospectivo (19)	19,5 (2–40)	5/7	63 %	100 × 5/IV 20 × 5 × 2	Ninguno
Hernandez-Marques et al.[16]	Retrospectivo (8)	13 (6–18)	0/3	37 %	80–100 × 5/IV 10–20 × 5 × 2	Ninguno
Raciborska et al.[13]	Retrospectivo (22)	14,3	5/7	54 %	125 × 5/IV 50 × 5	VCR
McKnall-Knapp et al.[17]	Fase I (1)	N/A	0/1	100 %	100 × 5/IV 20 × 5 × 2	VCR
Wagner et al.[18]	Fase I (5)	(<21)	1/1	40 %	100–150 × 5/VO 35–90 × 5	VCR
Wagner et al.[19]	Fase I (2)	20, 22	1/1	100 %	150 × 5/VO 90 × 5	VCR, BEV
Bagatell et al.[20]	Fase I (7)	(<21)	0/1	14 %	100–150 × 5/VO 50–90 × 5	TMS
Kurucu et al.[21]	Retrospectivo (20)	14 (1–18)	Desconocido	55 %	100 × 5/IV 20 × 5 × 2	Ninguno
Anderson et al.[22]	Retrospectivo (25)	15	7/9	64 %	100 × 5/IV 10 × 5 × 2	Ninguno
Palmerini et al.[23]	Retrospectivo (51)	21 (3–65)	5/12	34 %	100 × 5/IV 40 × 5	Ninguno

La mayoría de estos estudios fueron de diseño retrospectivo, no prospectivo; solo cuatro ensayos fueron prospectivos con cohortes de elegibilidad claramente definida y notificación del análisis por intención de tratar. Además, hay mucha variabilidad en los informes de dosis y regímenes de dosificación de irinotecán y temozolomida, y sobre el uso de otros fármacos. En estos estudios combinados participaron 176 pacientes y se observaron 18 remisiones completas y 56 remisiones parciales. La tasa de respuesta objetiva fue del 42 %.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. En un estudio de fase II de topotecán y ciclofosfamida, se observó un respuesta en 6 de 17 pacientes de sarcoma de Ewing; 16 de 49 pacientes presentaron una respuesta clínica en un ensayo similar en Alemania.[8,10]
2. En varios estudios retrospectivos se ha demostrado la eficacia de temozolomida e irinotecán en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante.[12,21,23]

   En el mayor estudio retrospectivo multicéntrico sobre la combinación de temozolomida e irinotecán en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante y resistente primario, 51 pacientes (el 66 % de los pacientes con edad ≥18 años; mediana de edad: 21 años) se trataron con temozolomida (100 mg/m² /día oral) e irinotecán (40 mg/m² /día intravenoso), los días 1 al 5, cada 21 días. De los pacientes, el 25 % se encontraban en la primera recaída o progresión, mientras que el resto de los pacientes se encontraban en la segunda o posterior recaída o progresión.[23]

   • Cinco pacientes (10 %) lograron remisiones completas, 12 pacientes (24 %) lograron remisiones parciales y 19 pacientes (37 %) tuvieron enfermedad estable, con una tasa de control de la enfermedad del 71 %.
   • En el análisis univariado, los únicos dos factores que predijeron la respuesta a temozolomida e irinotecán en la SSP fueron el índice de rendimiento y las concentraciones de lactato–deshidrogenasa.
   • Luego de inducir la remisión de la enfermedad se reexpuso a dos pacientes a temozolomida e irinotecán. Ambos pacientes lograron remisiones parciales durante la reexposición; la remisión de uno de los pacientes duró al menos 15 ciclos y la otra remisión duró 22 ciclos.[23]
3. La combinación de docetaxel con gemcitabina o irinotecán logró respuestas objetivas en los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante.[24][Grado de comprobación: 3iiA]; [25,26][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
4. Las dosis altas de ifosfamida (3 g/m² diarios por 5 días = 15 g/m²) mostraron actividad en pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó después de la terapia que incluyó ifosfamida estándar (1,8 g/m² diarios por 5 días = 9 g/m²).[27][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Tratamiento local para la enfermedad recidivante

Cirugía

El tratamiento con cirugía intensiva (amputación o hemipelvectomia) a veces se considera para los pacientes con enfermedad local recurrente sin metástasis, aunque el pronóstico sea limitado.[28]

La función de la metastasectomia pulmonar en pacientes con enfermedad recidivante y metástasis pulmonar aislada es polémica.[29,30]

Radioterapia

En el entorno de una recaída, es posible usar la radiación (en forma similar a las estrategias de primera línea) para los pacientes que recidivan después de comenzar el tratamiento inicial o que solo presentan metástasis pulmonar.[29]; [31][Grado de comprobación: 3iiiA] La radioterapia dirigida a las lesiones óseas quizás proporcione paliación, aunque la resección radical a veces mejora el desenlace.[2] Se debe tener en cuenta la irradiación de todo el pulmón o el tratamiento con radioterapia estereotáctica corporal para los pacientes con metástasis pulmonar que no recibieron radioterapia dirigida a los pulmones.[29]; [31][Grado de comprobación: 3iiiA]; [32] La enfermedad residual en el pulmón se puede extirpar mediante cirugía.

Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre

Aunque se han llevado a cabo intentos radicales de control de esta enfermedad, incluso regímenes mielosupresores, no hay pruebas actuales que permitan concluir que la terapia mielosupresora es superior a la quimioterapia estándar.[33,34,35]; [36][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La mayoría de los informes publicados sobre el uso de terapia de dosis altas y apoyo de células madre para pacientes de sarcoma de Ewing de riesgo alto tienen defectos metodológicos importantes. El error más común es la comparación de este grupo de riesgo alto con un grupo de control inapropiado. Los pacientes de sarcoma de Ewing con riesgo alto de fracaso del tratamiento que recibieron terapia de dosis altas se compararon con pacientes que no recibieron terapia de dosis altas. Los pacientes sometidos a terapia de dosis altas deben responder a la terapia sistémica, permanecer vivos y responder al tratamiento el tiempo suficiente como para llegar al momento en que se puedan someter a la terapia de células madre, además no pueden presentar efectos tóxicos comórbidos que impidan la terapia de dosis altas y se debe lograr una adecuada recolección de células madre. Los pacientes que se someten a terapia de dosis altas y apoyo de células madre componen un grupo altamente seleccionado; comparar este grupo de pacientes con todos los pacientes de sarcoma de Ewing de riesgo alto es inadecuado y conduce a la conclusión errónea de que esta estrategia mejora el desenlace.

Las encuestas de pacientes sometidos a trasplante de células madre (TCM) alogénico por un sarcoma de Ewing recidivante no mostraron mejora de la supervivencia sin complicaciones cuando se compararon con los pacientes que recibieron un TCM autógeno; además, el TCM alogénico se relacionó con una tasa más alta de complicaciones.[33,37,38]

Otras terapias

Otras terapias que se han estudiado para el tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante son las siguientes:

• Terapia con anticuerpos monoclonales. Se informó que los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (RFCI1) producen respuestas objetivas en el sarcoma de Ewing recidivante metastásico en casi el 10 % de los casos.[39,40,41,42][Grado de comprobación: 3iiDiv] En estos estudios, se indicó que el tiempo transcurrido hasta la progresión fue más prolongado cuando se comparó con controles tradicionales. Se notificaron respuestas objetivas en estudios en los que combinó el inhibidor mTOR temsirólimus con un anticuerpo RFCI1. La estratificación de la expresión de RFCI1 mediante inmunohistoquímica en uno de los estudios no pronosticó un desenlace clínico en pacientes de sarcoma de Ewing.[43,44] Se necesitan estudios adicionales a fin de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con RFCI1. Sin embargo, el estudio aleatorizado, AEWS1221 (NCT02306161), de ganitumab en pacientes con sarcoma de Ewing metastásico de diagnóstico reciente se cerró de manera prematura debido a la baja probabilidad de eficacia significativa cuando el ganitumab se administró con quimioterapia de intervalos reducidos.[45]
• Inmunoterapia. La inmunoterapia con células T antígeno específicas está en estudio para pacientes de sarcoma de Ewing porque la destrucción mediada por esta terapia no se basa en las vías utilizadas por los tratamientos convencionales a los que estos tumores son a menudo resistentes. Varios posibles receptores de antígenos quiméricos se dirigen a antígenos que se han identificado en los sarcomas de Ewing. Estos incluyen HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano),[46] GD2,[47] CD99 (antígenos MIC2)[48] y STEAP1 (seis antígenos epiteliales transmembranarios de la próstata).[49] Algunas de estas terapias se están sometiendo a pruebas de fase temprana en pacientes de sarcoma.[46] El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario con un fármaco único para pacientes de sarcoma de Ewing ha demostrado una eficacia limitada.[50,51,52]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

• TK216-01 (NCT02657005) (TK216 in Patients With Relapsed or Refractory Ewing Sarcoma): TK216 es un fármaco novedoso que se dirige directamente a la interacción de EWSR1-FLI1 con una proteína recíproca helicasa A del ARN y, a su vez, disminuye la actividad transcripcional de la proteína de fusión EWSR1-FLI1.[53,54] Este es el primer estudio de TK216 en seres humanos para pacientes de sarcoma de Ewing. El estudio se diseñó para determinar los datos iniciales de inocuidad y eficacia, así como el potencial para continuar con su investigación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas (similares al Ewing)

Existen sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando que no presentan las translocaciones de EWSR1 con miembros de la familia de genes ETS y que parecen tener características biológicas distintivas del sarcoma de Ewing con translocaciones de EWSR1 con miembros de la familia de genes ETS. Esto incluye los tumores con translocaciones del gen CIC o el gen BCOR, al igual que los tumores con translocaciones de EWSR1 que afectan a genes que no forman parte de la familia de genes ETS. Este grupo de tumores es menos frecuente que el sarcoma de Ewing y los desenlaces clínicos definitivos para estos pacientes se basan en muestras más pequeñas y un tratamiento menos homogéneo; por ende, es más difícil de cuantificar con precisión los desenlaces de los pacientes. La mayoría de estos tumores se han tratado con regímenes diseñados para el sarcoma de Ewing; y existe consenso de que a menudo se incluyeron en ensayos clínicos para el sarcoma de Ewing, en ocasiones como sarcoma de Ewing negativo para translocaciones. Existe acuerdo en cuanto a que estos tumores se diferencian lo suficiente del sarcoma de Ewing; se deben estadificar y analizar de forma independiente del sarcoma de Ewing con la translocación común, así el tratamiento sea similar. A continuación, se presenta un resumen sobre estas entidades, el cual sigue el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2020, Classification of Tumours: Soft Tissue and Bone Tumours, (5. ^a edición).[1]

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enBCOR

Cuadro clínico inicial

Los sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos de BCOR-CCNB3 representan el 5 % de todos los sarcomas sin el reordenamiento de EWSR1 y, por lo general, afectan a los varones. Más del 70 % de los casos se encuentran en pacientes menores de 18 años (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 13–15 años).[2,3][Grado de comprobación: 3iiA] Estos tumores aparecen con mayor frecuencia en los huesos de la pelvis y las extremidades, y se observan metástasis en alrededor del 30 % de los casos.

Características genómicas

Los tipos más comunes de sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientos de BCOR son aquellos que presentan el reordenamiento BCOR-CCNB3.[2,4] Se observa, con menor frecuencia, el reordenamiento BCOR-MAML3, pero los tumores con esta translocación parecen presentar características biológicas similares a las de los tumores con reordenamientos BCOR-CCNB3.[2,5,6]

Se observaron duplicaciones internas en tándem (ITD) que afectaban el exón 15 del gen BCOR en los sarcomas indiferenciados de células redondas y los tumores mesenquimatosos mixoides primitivos de la infancia (PMMTI).[7,8,9] Estas 2 entidades tienen una superposición histológica importante y perfiles de transcripción similares; y se distinguen porque los PMMTI presentan un estroma mixoide más prominente. En ocasiones, es posible observar ITD en BCOR en los sarcomas indiferenciados de células redondas que surgen en niños mayores.[9]

Se han identificado ITD en BCOR en el 90 % de los casos de sarcoma de células claras de riñón; un subgrupo pequeño que alberga fusiones de los genes YWHAE-NUTM2B/E o BCOR-CCNB3.[10,11] (Para obtener más información, consultar la sección, Sarcoma de células claras de riñón en el sumario del PDQ, Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Los perfiles de transcripción inducidos por las fusiones del gen BCOR, las ITD en BCOR y las fusiones YWHAE-NUTM2B/E parecen ser similares entre sí y distintos de los del sarcoma de Ewing.[2,6,7] Por ejemplo, se observa una expresión elevada de BCOR en todas estas entidades, lo cual quizás sea útil al momento de diferenciarlas de otros tumores indiferenciados de células redondas pequeñas.

Tratamiento de los sarcomas indiferenciados de células redondas con alteraciones genéticas enBCOR

Cuando se los trata con terapias similares a las del sarcoma de Ewing, el 75 % de los pacientes exhiben respuestas patológicas significativas relacionadas con el tratamiento. En una serie de 36 casos, la tasa de supervivencia a 3 y 5 años, fue del 93 % y el 72 %, respectivamente.[2][Grado de comprobación: 3iiA] En otra serie de 26 pacientes, la tasa de SG a 5 años fue del 76,5 % y la supervivencia fue superior en el caso de los pacientes que recibieron terapia de inducción con un régimen de tipo sarcoma de Ewing.[12][Grado de comprobación: 3iiA] La mayoría de los tumores en estas series se originaron en el hueso.

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enCIC

Cuadro clínico inicial

Los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientos de CIC-DUX4 afectan por lo general a adultos jóvenes; el 50 % de los casos se presentan entre los 21 y los 40 años de edad. En una serie de 115 casos, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 32 años y el 22 % de los casos se presentaron en pacientes menores de 18 años.[3,13] Esta entidad por lo general afecta a varones y se origina en el tejido blando del tronco y las extremidades.

Características genómicas

Los sarcomas con reordenamientos de CIC por lo general presentan una fusión del gen CIC con DUX4, que da como resultado una translocación t(4;19)(q35;q13) o una translocación t(10;19)(q26;q13).[14,15]CIC se encuentra en el cromosoma 19q13.1 y DUX4 en el cromosoma 4q35 o el cromosoma 10q26.3. Los sarcomas con el reordenamiento CIC-DUX4 tienen un perfil de transcripción y un perfil de metilación del DNA que difieren de los del sarcoma de Ewing, lo que sustenta su clasificación como una entidad distinta.[6,16,17] Por ejemplo, a diferencia del sarcoma de Ewing y los tumores con reordenamientos de BCOR, la gran mayoría de los sarcomas con reordenamientos CIC-DUX4 expresan WT1 y ETV4, lo que hace que las pruebas inmunohistoquímicas para estas proteínas sean útiles al momento de diferenciar estos diagnósticos.[13,16]

Tratamiento de los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enCIC

En una serie de 115 casos de sarcoma de células redondas pequeñas con reordenamiento de CIC, se obtuvo información de seguimiento adecuada de 57 pacientes.[13] De los pacientes, 9 presentaron metástasis y el 53 % de los pacientes con enfermedad localizada experimentaron una recidiva que, por lo general, comprometió el pulmón. Los pacientes que se trataron con quimioterapia neoadyuvante tuvieron una supervivencia inferior que la de los pacientes tratados con resección quirúrgica inicial; sin embargo, esta diferencia podría haberse relacionado con un tamaño de tumor mayor en el cuadro clínico inicial del primer grupo. Las tasas de supervivencia a 2 y 5 años fueron del 53 % y el 43 %, respectivamente. Estas tasas de supervivencia son significativamente más bajas que las tasas observadas en pacientes de sarcoma de Ewing. Se necesitan más estudios para identificar el tratamiento óptimo de esta enfermedad.

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientosCIC-NUTM1

Se han descrito sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientos CIC-NUTM1, estos se presentan con menor frecuencia que los sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4.[18,19,20] Estos tumores se presentan en pacientes más jóvenes, y los tumores primarios se forman en el sistema nervioso central y en la periferia. El aspecto histológico es similar al de los sarcomas con el reordenamiento CIC-DUX4. El pronóstico de los pacientes con estos tumores es muy precario a pesar del tratamiento con cirugía, quimioterapia multifarmacológica y radioterapia.

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones deEWSR1que no afectan a ETS

Sarcomas con fusionesEWSR1-NFATC2yFUS-NFATC2

Los sarcomas con fusiones EWSR1-NFATC2 y FUS-NFATC2 por lo general surgen en los huesos largos, muestran un predominio masculino marcado y son más comunes en adultos que en niños.[21,22] Estas entidades presentan perfiles de transcripción y de metilación del DNA diferentes a los del sarcoma de Ewing y otros sarcomas de células redondas pequeñas.[6,17] Además, los perfiles de transcripción de EWSR1-NFATC2 y FUS-NFATC2 difieren entre sí,[6] aunque no está clara la importancia de esta observación. Las 2 entidades también se diferencian en que se observa con frecuencia una amplificación del gen de fusión EWSR1-NFATC2, pero por lo general no hay amplificación del gen de fusión FUS-NFATC2.[17,21,23] Los sarcomas con fusiones EWSR1-NFATC2 y FUS-NFATC2 tienen potencial metastásico y parecen responder poco a los regímenes de quimioterapia comunes en el tratamiento de los sarcomas.[21,22]

Los reordenamientos de EWSR1-NFATC2 y FUS-NFATC2 también se observan en una proporción considerable de quistes óseos solitarios (también llamados quistes óseos simples), una afección benigna que por lo general se presenta en la metadiafisis de los huesos largos en las personas con esqueletos inmaduros.[24,25] Por ende, la presencia de EWSR1-NFATC2 o FUS-NFATC2 no debe considerarse como un indicador de neoplasia maligna, sino que debe interpretarse dentro del entorno clínico.

Sarcomas con fusionesEWSR1-PATZ1

Los sarcomas con fusiones EWSR1-PATZ1 son muy poco frecuentes. En la pequeña cantidad de casos que se describen, parece haber un equilibrio en cuanto al género, una predisposición a presentarse en sitios primarios del tronco (en particular en el tórax) y una mediana de edad en el momento de la presentación entre los 40 y 50 años, con casos que surgen rara vez en el intervalo de edad pediátrica.[26,27] Los sarcomas con la fusión EWSR1-PATZ1 presentan perfiles de expresión génica y de metilación del DNA que los diferencian de otros sarcomas,[6,17] y las deleciones en CDKN2A ocurren con frecuencia como alteraciones genómicas secundarias.[26,27]

Referencias:

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Modificaciones a este sumario (12 / 17 / 2021)

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• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
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Última revisión: 2021-12-17