Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,2,3] La tasa de supervivencia general a 5 años del sarcoma de Ewing ha aumentado durante el mismo período de un 59 % a un 75-80 % en niños menores de 15 años y de un 20 % a un 65 % en adolescentes de 15 a 19 años.[1,2]

Los estudios donde se usan marcadores inmunohistoquímicos,[4] características citogenéticas[5,6] y de genética molecular, así como cultivos tisulares, [7] indican que el sarcoma de Ewing se origina de una célula madre mesenquimatosa derivada de la médula ósea primordial.[8,9] Los términos más antiguos como tumor neuroectodérmico primitivo, tumor de Askin (sarcoma de Ewing de la pared torácica) y sarcoma de Ewing extraóseo (a menudo combinados en el término tumores de la familia del sarcoma de Ewing) se refieren al mismo tumor.

La clasificación de tumores de tejido blando y de hueso de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se modificó en 2020 para introducir un capítulo nuevo sobre los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando. En este capítulo se incluye el sarcoma de Ewing y tres categorías principales: los sarcomas de células redondas con fusiones de EWSR1 y genes que no pertenecen a la familia ETS, el sarcoma con reordenamiento de CIC y los sarcomas con alteraciones genéticas en BCOR.[10]

Antes de la disponibilidad generalizada de las pruebas genómicas, el sarcoma de Ewing se identificaba mediante análisis microscópico, por la presencia de células redondas pequeñas de color azul, y tinción inmunohistoquímica positiva para CD99. La detección de la translocación t(11;22) recurrente en la mayoría de los tumores de sarcoma de Ewing llevó al descubrimiento de que la mayoría de los tumores clasificados como sarcoma de Ewing exhibían una translocación de yuxtaposición de una porción del gen EWSR1 y una porción de un gen miembro de la familia de genes ETS, lo que produce un transcrito modificado. No todos los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando exhiben esta translocación. Con una investigación más profunda se identificaron otros cambios genéticos, como tumores que exhiben translocaciones que afectan el gen CIC o el gen BCOR. Este grupo de tumores es mucho menos frecuente que el sarcoma de Ewing y los desenlaces clínicos definitivos para estos pacientes se basan en muestras más pequeñas y un tratamiento menos homogéneo; por consiguiente, es difícil medir de manera precisa los desenlaces de los pacientes. La mayoría de los pacientes con estos tumores han recibido tratamiento con regímenes diseñados para el sarcoma de Ewing; y hay acuerdo en que estos pacientes a menudo se incluyeron en ensayos clínicos de tratamiento del sarcoma de Ewing; en ocasiones los tumores se clasificaron como tumores de sarcoma de Ewing negativo para translocaciones. Ahora el consenso es que estos tumores son lo suficientemente diferentes a los tumores del sarcoma de Ewing, por lo tanto se deben estadificar y analizar de forma independiente del sarcoma de Ewing con la translocación común, incluso si el tratamiento es similar. En este resumen, estos tipos de tumores se describen por separado. Para obtener más información en inglés sobre los grupos de tumores menos comunes, consultar las siguientes secciones:

• Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en BCOR.
• Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en CIC.
• Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones de EWSR1 con genes que no pertenecen a la familia ETS.

Incidencia

La incidencia del sarcoma de Ewing no ha cambiado durante los últimos 30 años.[11] En los Estados Unidos, la incidencia en todas las edades es de 1 caso por millón de personas. En la población de 10 a 19 años, la incidencia oscila entre 9 y 10 casos por millón de personas. El mismo análisis indica que la incidencia del sarcoma de Ewing en los Estados Unidos es 9 veces más alta en las personas blancas que en las personas negras, con una incidencia intermedia en las personas asiáticas.[12,13]

La relativa poca frecuencia del sarcoma de Ewing en las personas de ascendencia africana o asiática se puede explicar, en parte, por un polimorfismo específico en el gen EGR2.[14]

La mediana de edad de los pacientes con sarcoma de Ewing es de 15 años, y más del 50 % de los pacientes son adolescentes pero se han descrito casos bien caracterizados de sarcoma de Ewing en recién nacidos y lactantes.[15,16] Según los datos de 1426 pacientes consignados en los estudios denominados European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies, el 59 % de los pacientes son varones y el 41 % son mujeres.[17]

Predisposición genética al sarcoma de Ewing

La comprensión convencional del sarcoma de Ewing causado por una translocación indica que estos pacientes no presentan una predisposición genética,[18] En Europa se llevó a cabo un análisis retrospectivo de casos y controles de todas las ascendencias. El objetivo del estudio fue detectar enriquecimiento de variantes germinales patógenas en 141 genes conocidos por su predisposición al cáncer entre 1147 pacientes pediátricos con diagnóstico de sarcomas (226 sarcomas de Ewing, 438 osteosarcomas, 180 rabdomiosarcomas y 303 casos de otros sarcomas). Se encontró una distribución característica de las variantes patógenas del sarcoma de Ewing en comparación con otros tipos de sarcoma. El gen FANCC fue el único que exhibió una señal de enriquecimiento para las variantes patógenas heterocigotas en la cohorte de descubrimiento europea de sarcoma de Ewing (3 personas, oportunidad relativa [OR], 12,6; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0–43,2; P = 0,003; tasa de descubrimientos falsos, 0,40). Este enriquecimiento de las variantes patógenas heterocigotas de FANCC también se observó en la cohorte de validación europea de sarcoma de Ewing (3 personas; OR, 7,0; IC 95 %, 1,7–23,6; P = 0,014).

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad ósea son los siguientes:

• Extremidades inferiores (41 %).
• Pelvis (26 %).
• Pared torácica (16 %).
• Extremidades superiores (9 %).
• Columna vertebral (6 %).
• Pies y manos (3 %).[19]
• Cráneo (2 %).

Los sitios primarios más comunes de tumores primarios extraóseos son los siguientes:[20,21]

• Tronco (32 %).
• Extremidades (26 %).
• Cabeza y cuello (18 %).
• Retroperitoneo (16 %).
• Otros sitios (9 %).

El intervalo de tiempo desde el primer síntoma hasta el diagnóstico de sarcoma de Ewing suele ser prolongado, con una mediana notificada de 2 a 5 meses. Los intervalos más prolongados se relacionan con una edad avanzada y sitios primarios pélvicos. Este periodo no se vincula con la metástasis, el desenlace quirúrgico o la supervivencia.[22] Alrededor de un 25 % de los pacientes con sarcoma de Ewing presentarán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[11]

La base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program se usó para comparar pacientes menores de 40 años con sarcoma de Ewing en sitios primarios óseos (esqueléticos) y extraóseos (extraesqueléticos) (consultar el Cuadro 1).[23] Se encontró que los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo presentaban una probabilidad más alta de tener más edad, ser mujeres, pertenecer a grupos raciales diferentes a la raza blanca y presentar sitios primarios axiales; y una probabilidad más baja de tener sitios primarios pélvicos en comparación con los pacientes con sarcoma de Ewing óseo (esquelético).

Cuadro 1. Características de los niños con sarcoma de Ewing óseo y extraóseo^a

Característica	Sarcoma de Ewing extraóseo	Sarcoma de Ewing óseo	Valor deP
a Adaptación de Applebaum et al.[23]
Media de edad (intervalo), años	20 (0–39)	16 (0–39)	<0,001
Masculino	53 %	63 %	<0,001
Raza blanca	85 %	93 %	<0,001
Sitios primarios axiales	73 %	54 %	<0,001
Sitios primarios pélvicos	20 %	27 %	0,001

Evaluación diagnóstica

Para diagnosticar o estadificar un sarcoma de Ewing se usan las siguientes pruebas y procedimientos:

• Anamnesis y examen físico.
• Imágenes por resonancia magnética (IRM).
• Tomografías computarizadas (TC).
• Tomografías por emisión de positrones (TEP).
• Gammagrafías óseas.
• Aspiración de médula ósea y biopsia.
• Radiografías.
• Recuentos sanguíneos completos.
• Estudios bioquímicos de la sangre, como la concentración de lactato–deshidrogenasa (LDH).

Para los tumores de hueso apendiculares, en el procedimiento estándar se obtienen imágenes de todo el hueso afectado para evaluar si hay metástasis discontinuas. En un estudio retrospectivo, se encontraron metástasis discontinuas en el 15,8 % de los pacientes. La presencia de metástasis discontinuas se relacionó con un aumento del riesgo de enfermedad metastásica a distancia.[24]

En una revisión sistemática de estudios de sarcoma de Ewing se evaluó la incidencia de metástasis en la médula ósea y la función de la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) para detectar dichas metástasis.[25] En la revisión se notificó que la incidencia combinada de metástasis en la médula ósea fue del 4,8 % en los pacientes con diagnóstico reciente de sarcoma de Ewing y del 17,5 % en pacientes con enfermedad metastásica. Solo el 1,2 % de los pacientes presentaron metástasis en la médula ósea como el único sitio metastásico. En comparación con la aspiración y biopsia de la médula ósea, la TEP con 18F-FDG demostró una sensibilidad combinada del 100 %, una especificidad del 96 %, un valor predictivo de un resultado positivo del 75 % y un valor predictivo de un resultado negativo del 100 % para la detección de metástasis en la médula ósea. En la era de la TEP con 18F-FDG, es posible considerar la omisión de la aspiración y biopsia de la médula ósea en pacientes con enfermedad localizada después de que se obtienen los estudios de estadificación iniciales. Para obtener más información sobre la biopsia diagnóstica, consultar la sección Opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing.

Factores pronósticos

Los dos tipos principales de factores pronósticos para los pacientes con sarcoma de Ewing se agrupan como sigue:

• Factores previos al tratamiento.
• Factores de respuesta al tratamiento inicial.

Factores previos al tratamiento

• Sitio del tumor. Los pacientes con sarcoma de Ewing en sitios distales de las extremidades tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con sarcoma de Ewing en sitios proximales de las extremidades tienen un pronóstico intermedio, seguido de los pacientes con sitios centrales o pélvicos.[26,27,28,29] En un estudio se hizo un análisis retrospectivo de la experiencia en una sola institución sobre el sarcoma de Ewing visceral. Este estudio se enfocó en el tratamiento quirúrgico y en la comparación de desenlaces de los pacientes con sarcoma de Ewing visceral y los pacientes con sarcoma de Ewing de huesos y tejidos blandos.[30] Se identificaron 156 pacientes con sarcoma de Ewing: 117 casos eran de huesos, 20 de tejidos blandos y 19 de visceras. Los sarcomas de Ewing viscerales surgieron en los riñones (n = 5), pulmones (n = 5), intestinos (n = 2), esófago (n = 1), hígado (n = 1), páncreas (n = 1), glándulas suprarrenales (n = 1), vagina (n = 1), encéfalo (n = 1) y médula espinal (n = 1). Los sarcomas de Ewing viscerales fueron, con mayor frecuencia, metastásicos en el momento del cuadro clínico inicial (63,2 %; P = 0,005). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la supervivencia general (SG) o supervivencia sin recidiva entre los diferentes grupos de sarcoma de Ewing al cabo de intervalos de seguimiento similares.
• Tumores primarios óseos versus extraóseos. El Children's Oncology Group (COG) dirigió un análisis retrospectivo de 2 ensayos de cooperación grandes donde se administraron regímenes de tratamiento parecidos.[31] Identificaron 213 pacientes con tumores primarios extraóseos y 826 pacientes con tumores primarios óseos. Fue más probable que los pacientes con tumores primarios extraóseos presentaran un sitio primario axial y menos probable que tuvieran tumores primarios grandes en comparación con los pacientes con tumores primarios óseos; además los primeros presentaron un pronóstico significativamente más favorable.
• Tamaño o volumen del tumor. En la mayoría de los estudios se ha observado que el tamaño del tumor es un factor pronóstico importante. Para definir los tumores más grandes se usa un límite de volumen de 100 ml o 200 ml, o una sola dimensión mayor de 8 cm. Los tumores más grandes tienden a presentarse en sitios desfavorables.[28,29,32]
• Edad. Los lactantes y los pacientes más jóvenes tienen un mejor pronóstico que los pacientes de 15 años y más, tal como se observó en los siguientes estudios:[16,26,27,29,33,34,35]
  • En estudios realizados en América del Norte, los pacientes menores de 10 años tuvieron un mejor desenlace que aquellos de 10 a 17 años en el momento del diagnóstico (riesgo relativo [RR], 1,4). Los pacientes mayores de 18 años tuvieron un desenlace inferior (RR, 2,5).[36,37,38]
  • En una revisión retrospectiva de 2 ensayos alemanes consecutivos de pacientes con sarcoma de Ewing, se identificó a 47 pacientes mayores de 40 años.[39] Con un tratamiento multimodal adecuado, la supervivencia fue comparable a la observada en los adolescentes tratados en los mismos ensayos.
  • En una revisión de la base de datos SEER, de 1973 a 2011, se identificaron 1957 pacientes con sarcoma de Ewing.[40] De estos pacientes, 39 (2,0 %) eran menores de 12 meses en el momento del diagnóstico. Fue menos probable que los lactantes recibieran radioterapia y más probable que presentaran sitios primarios en tejidos blandos. La muerte prematura fue más frecuente en los lactantes, pero la SG no difirió significativamente de la supervivencia de los pacientes de más edad.
  • En una revisión retrospectiva europea se identificaron 2635 pacientes con sarcoma de Ewing óseo.[41] Los sitios de los tumores primarios y metastásicos variaron según el grupo de edad: niños pequeños (0–9 años), adolescencia temprana (10–14 años), adolescencia tardía (15–19 años), adultos jóvenes (20–24 años) y adultos (mayores de 24 años). Los niños pequeños exhibían las diferencias más notables con respecto al sitio de la enfermedad, con una proporción más baja de tumores primarios pélvicos y tumores axiales. Los niños pequeños también presentaron con menos frecuencia enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.
• Sexo. Las niñas con sarcoma de Ewing tienen mejor pronóstico que los niños.[12,27,29]
• LDH sérica. Las concentraciones elevadas de LDH antes del tratamiento se relacionan con un pronóstico inferior. Las concentraciones elevadas de LDH también se correlacionan con tumores primarios grandes y enfermedad metastásica.[27]
• Metástasis. La presencia o ausencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico unitario más importante para el desenlace. Cualquier tipo de enfermedad metastásica, identificada por imágenes estándar, o estudio morfológico por aspiración de médula ósea o biopsia, constituye un factor de pronóstico adverso. Se detectan metástasis en cerca del 25 % de los pacientes en el momento del diagnóstico.[11]

  Los pacientes con enfermedad metastásica confinada en el pulmón tienen un pronóstico mejor que aquellos con sitios metastásicos extrapulmonares.[26,28,29,42] El número de lesiones pulmonares no se correlaciona con el desenlace, pero los pacientes con compromiso pulmonar unilateral evolucionan mejor que los pacientes con compromiso pulmonar bilateral.[43]

  Los pacientes con metástasis solo en los huesos evolucionan mejor que los pacientes con metástasis óseas y pulmonares simultáneas.[44,45]

  A partir de un análisis de la base de datos SEER, el compromiso de ganglios linfáticos regionales se relaciona con un desenlace general inferior en comparación con la ausencia de compromiso ganglionar.[46]

• Fractura patológica. En un análisis retrospectivo de una sola institución de 78 pacientes con sarcoma de Ewing, se indicó que una fractura patológica en el cuadro clínico inicial se relacionaba con una supervivencia sin complicaciones (SSC) y una SG inferiores.[47][Nivel de evidencia C1] En otro estudio, la presencia de una fractura patológica en el momento del diagnóstico no impidió la resección quirúrgica y no se asoció con un desenlace adverso.[48]
• Tratamiento oncológico previo. En la base de datos SEER, 58 pacientes que recibieron el diagnóstico de sarcoma de Ewing después del tratamiento de una neoplasia maligna previa (2,1 % de los pacientes con sarcoma de Ewing) se compararon con 2756 pacientes que recibieron el diagnóstico de sarcoma de Ewing como un primer cáncer durante el mismo período. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing era una neoplasia maligna secundaria tenían más años (sarcoma de Ewing secundario, mediana de edad de 47,8 años; sarcoma de Ewing primario, mediana de edad de 22,5 años), fue más probable que presentaran un tumor primario en un sitio axial o extraesquelético y tuvieron un pronóstico más precario (tasas de SG a 5 años del 43,5 % en los pacientes con sarcoma de Ewing secundario y del 64,2 % en los pacientes con sarcoma de Ewing primario).[49]
• Alteraciones cromosómicas.
  • Un cariotipo complejo (definido como la presencia de 5 o más anomalías cromosómicas independientes en el momento del diagnóstico) y cifras cromosómicas modales menores de 50 son factores de pronóstico adverso.[50]
  • La ganancia del cromosoma 1q o la deleción del cromosoma 16q se relacionó con un pronóstico precario en pacientes con sarcoma de Ewing de varias cohortes.[51,52,53] Estas dos alteraciones cromosómicas a menudo se presentan juntas en varios tipos de cáncer, entre ellos, el sarcoma de Ewing.[54] La presentación simultánea probablemente sea consecuencia de una translocación t(1;16) desequilibrada que produce ganancia del cromosoma 1q y al mismo tiempo pérdida de material del cromosoma 16q.[55,56]
• Detección de DNA tumoral circulante en sangre periférica (ctDNA). Se detectó este tipo ctDNA con un ensayo de secuenciación de captura híbrida de última generación y un ensayo de secuenciación de genoma completo de muy baja frecuencia en plasma conservado de pacientes con sarcoma de Ewing. Entre los pacientes con sarcoma de Ewing localizado recién diagnosticado, la detección de ctDNA se relacionó con tasas inferiores de SSC a 3 años (48,6 vs. 82,1 %; P = 0,006) y SG a 3 años (79,8 vs. 92,6 %; P = 0,01).[57] Se evaluó el ctDNA con una reacción en cadena de la polimerasa digital en nanogotas en 102 pacientes tratados en el ensayo EWING2008 (NCT00987636).[58] El número de copias de ctDNA antes del tratamiento se correlacionó con la SSC y la SG. Se observó una reducción en la concentración de ctDNA por debajo del límite de detección en la mayoría de los pacientes después de dos bloques de quimioterapia de inducción con vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE). La persistencia de ctDNA después de dos bloques de VIDE fue un factor de predicción fuerte de desenlace precario.
• Detección de transcritos de fusión en médula con características morfológicas normales. Es posible usar una reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (PCR-RT) para detectar transcritos de fusión en la médula ósea. En un solo estudio retrospectivo en pacientes con médula de características morfológicas normales y sin ningún otro sitio metastásico, la detección de un transcrito de fusión en la médula o la sangre periférica se relacionó con un aumento del riesgo de recaída.[59] Sin embargo, en una cohorte más numerosa (n = 225) de pacientes con sarcoma de Ewing localizado no se observó diferencia en la SSC o la SG a partir de la detección de los transcritos de fusión en la sangre o la médula ósea.[60]
• Alteraciones génicas. En un análisis prospectivo de variantes de TP53 o deleciones en CDKN2A en pacientes con sarcoma de Ewing inscritos en ensayos clínicos del COG, no se encontró correlación entre estas alteraciones y la SSC.[61]

  En un estudio de 299 pacientes con sarcoma de Ewing, 41 pacientes (14 %) tenían variantes de STAG2 y 16 pacientes (5 %) tenían variantes de TP53.[53] No se encontró asociación de cada una de las variantes de STAG2 o TP53 por si solas con la SG. Sin embargo, los 9 pacientes (3 %) con tumores que tenían ambas variantes de STAG2 y TP53 exhibieron una disminución significativa en la tasa de SG (<20 % al cabo de 4 años).

  El COG analizó la expresión de STAG2 mediante inmunohistoquímica en niños con sarcoma de Ewing que participaron en ensayos de tratamientos de primera línea.[62] Presentaron pérdida de STAG2 29 de 108 pacientes con enfermedad localizada y 6 de 27 pacientes con enfermedad metastásica. Entre los pacientes a los que se les hizo el análisis inmunohistoquímico y la secuenciación, ningún caso (0 de 17) con expresión de STAG2 presentó variantes de STAG2, y 2 de 7 casos con pérdida de STAG2 tenían variantes de STAG2. Entre los pacientes con enfermedad localizada, la tasa de SSC a 5 años fue del 54 % (IC del 95 %, 34–70 %) en aquellos con pérdida de STAG2, en comparación con el 75 % (IC 95 %, 63–84 %) en aquellos con expresión de STAG2 (P = 0,0034).

Los siguientes aspectos no se consideran factores de pronóstico adverso del sarcoma de Ewing:

• Características histopatológicas. El grado de diferenciación neural no constituye un factor pronóstico del sarcoma de Ewing.[63,64]
• Patología molecular. Una translocación EWSR1::ETS que se relaciona con el sarcoma de Ewing puede ocurrir en varios sitios de ruptura posibles en cada uno de los genes que se unen para formar el nuevo segmento de DNA. Aunque se pensaba que el sitio era un aspecto importante,[65] en dos series grandes se observó que el sitio de ruptura de la translocación EWSR1::ETS no es un factor de pronóstico precario.[66,67]

Factores de respuesta al tratamiento inicial

En múltiples estudios, se observó que los pacientes con tumores residuales viables mínimos o sin tumores residuales que reciben quimioterapia prequirúrgica tienen una tasa de SSC significativamente más alta que la de los pacientes con tumores viables de mayor tamaño.[68,69,70,71,72]; [73][Nivel de evidencia C2] En especial, los pacientes con enfermedad localizada sin tumor viable observable en el momento de la cirugía de control local presentan desenlaces muy favorables.[72]; [73][Nivel de evidencia C2] El sexo femenino y la edad más joven pronostican una buena reacción histológica al tratamiento preoperatorio.[74] En pacientes sometidos a TEP antes y después de la quimioterapia de inducción, una disminución en la captación en la TEP después de la quimioterapia se correlacionó con una buena reacción histológica y mejor desenlace.[75,76,77]

Los pacientes con respuesta precaria a la quimioterapia antes de la cirugía tienen más riesgo de presentar recidiva local.[78]

Se realizó un análisis retrospectivo de los factores de riesgo para la recidiva en pacientes que recibieron quimioterapia inicial y se sometieron a resección quirúrgica del tumor primario.[79][Nivel de evidencia C1] Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,6 años en 982 pacientes se notificaron los siguientes aspectos:

• Los factores de riesgo adverso para una recidiva local fueron tumores primarios pélvicos (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,04; IC 95 %, 1,10–3,80) y una resección marginal o intralesional (CRI, 2,28; IC 95 %, 1,25–4,16). La adición de radioterapia se relacionó con mejora del desenlace (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,28–0,95).
• Los factores de riesgo adverso para una nueva metástasis pulmonar fueron la presencia de necrosis inferior al 90 % (CRI, 2,13; IC 95 %, 1,13–4,00) y el antecedente de metástasis pulmonar (CRI, 4,90; IC 95 %, 2,28–8,52).
• Los factores de riesgo adverso para muerte fueron metástasis pulmonar (CRI, 8,08; IC 95 %, 4,01–16,29), metástasis ósea o metástasis de otro tipo (CRI, 10,23; IC 95 %, 4,90–21,36) y necrosis inferior al 90 % (CRI, 6,35; IC 95 %, 3,18–12,69).
• La recidiva local temprana (0–24 meses) influyó de manera adversa en la supervivencia (CRI, 3,79; IC 95 %, 1,34–10,76).

Detección del sarcoma de Ewing en la sangre periférica

Se han propuesto varios métodos para evaluar la presencia del sarcoma de Ewing en la sangre periférica. La citometría de flujo para células que expresan el antígeno CD99 no fue lo suficientemente sensible como para convertirse en un biomarcador confiable.[59,80] La PCR-RT para la translocación EWSR1::FLI1 tampoco se ha considerado un biomarcador confiable.[81]

Un método más sensible con cebadores específicos para cada paciente diseñados después de identificar el sitio de ruptura específico de la translocación en combinación con PCR digital en nanogotas logró una sensibilidad del 0,009 % al 0,018 %.[82] Las concentraciones del DNA libre circulante fueron más altas en los pacientes con enfermedad metastásica que en los pacientes con enfermedad localizada.

También se creó un análisis de secuenciación de captura híbrida con intrones según el sitio donde se presentan las fusiones de EWSR1 y FLI1 cuyo fin es detectar indicios de la translocación EWSR1::FLI1 en DNA libre circulante.[83] Cuando se usó este método, se detectó la translocación en muestras de sangre periférica en 10 de 11 pacientes con sarcoma de Ewing. Se necesita más estudio para determinar si el DNA libre circulante tendrá utilidad clínica como biomarcador del sarcoma de Ewing para vigilar el estado de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

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Clasificación celular del sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing pertenece al grupo de neoplasias que se conocen, por lo general, como tumores de células pequeñas, redondas y azules de la niñez. Las células del sarcoma de Ewing contienen núcleos redondos u ovalados con cromatina fina y dispersa sin nucléolos. En ocasiones, hay células con núcleos más pequeños, más hipercromáticos y probablemente degenerativos, que producen una configuración de células claras y oscuras. El citoplasma varía en cantidad. En los casos clásicos, el citoplasma es trasparente y contiene glucógeno, que se puede destacar con una tinción de reacción del ácido peryódico de Schiff. Las células tumorales están muy apretujadas y crecen en un patrón difuso sin signos de organización estructural. Los tumores con la translocación necesaria para que presenten diferenciación neuronal no se consideran como una entidad separada, sino parte de un proceso continuo de diferenciación.

La proteína de membrana CD99 se expresa en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing y resulta útil para diagnosticar estos tumores cuando los resultados se interpretan en el contexto de parámetros clínicos y patológicos.[1] La positividad para CD99 no es exclusiva del sarcoma de Ewing; dicha positividad en pruebas de inmunoquímica se encuentra en otros tumores, como el sarcoma sinovial, el linfoma no Hodgkin y los tumores de estroma gastrointestinal.

Para obtener más información sobre la clasificación celular de otros sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas, consultar la sección Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas (similares al Ewing).

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Características genómicas del sarcoma de Ewing

Características moleculares del sarcoma de Ewing

La Organización Mundial de la Salud identificó la presencia de una fusión génica que involucra EWSR1 o FUS y un gen de la familia ETS como un elemento que define el sarcoma de Ewing.[1] El gen EWSR1, ubicado en la banda q12 del cromosoma 22, es un miembro de la familia FET (FUS, EWSR1, TAF15) de proteínas de unión al RNA.[2] De manera característica, el extremo amino del gen EWSR1 se yuxtapone con el extremo carboxílico de un gen de la familia ETS de factores de transcripción de unión al DNA (ver el Cuadro 2). El gen FLI1, ubicado en la banda q24 del cromosoma 11, es miembro de la familia ETS y es el compañero de fusión de la familia ETS para EWSR1 en el 85 % al 90 % de los casos pediátricos de sarcoma de Ewing.[3,4,5] Otros miembros de la familia ETS que se combinan con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 y FEV.[6] En raras ocasiones, FUS, otro miembro de la familia FET, puede sustituir a EWSR1.[7] Por último, hay algunos casos poco frecuentes en los que la translocación de EWSR1 se produce con genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. Se cree que estos tumores son distintos del sarcoma de Ewing y se analizan por separado. Para obtener más información, consultar la sección Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas (similares al Ewing).

Una translocación EWSR1::FLI1 que se relaciona con el sarcoma de Ewing puede ocurrir en varios sitios de ruptura posibles en cada uno de los genes que se unen para formar el nuevo segmento de DNA. A pesar de que en algún momento se pensó que era importante,[8] en dos series grandes se observó que el sitio de ruptura de la translocación EWSR1::FLI1 no es un factor de pronóstico adverso.[9,10]

Además de las anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1, en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing se observan anomalías numéricas y estructurales secundarias. Las ganancias cromosómicas son más comunes que las pérdidas cromosómicas, y también se observan desequilibrios cromosómicos estructurales.[11] Dos de las anomalías cromosómicas más comunes son las que afectan el cromosoma 8 o los cromosomas 1 y 16.[11]

• Ganancia de un cromosoma 8 completo (trisomía 8). La trisomía 8 es la alteración cromosómica más frecuente en el sarcoma de Ewing y se presenta en casi el 50 % de los tumores.[3,4] La ganancia del cromosoma 8 no presenta importancia pronóstica.[3,12]
• Ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q. Estas anomalías ocurren en aproximadamente el 20 % de los pacientes y, a menudo, se presentan juntas. La ganancia del cromosoma 1q o la deleción del cromosoma 16q se ha relacionado con un pronóstico más precario en los pacientes con sarcoma de Ewing de varias cohortes.[3,13,14] Estas dos alteraciones cromosómicas a menudo se presentan juntas en varios tipos de cáncer, entre ellos, el sarcoma de Ewing.[15] Es probable que la presencia simultánea se deba a que su causa es una translocación t(1;16) desequilibrada que produce ganancia del cromosoma 1q junto con pérdida de material cromosómico de 16q.[12,16]

El panorama genómico del sarcoma de Ewing se caracteriza por un genoma relativamente inactivo, con una escasez de variantes en las vías que podrían ser susceptibles de tratamiento con terapias dirigidas nuevas.[3,4,5] Las alteraciones genómicas recurrentes se describen a continuación. Para algunas de estas alteraciones genómicas, se han hecho afirmaciones de importancia pronóstica. Sin embargo, estas afirmaciones se deben considerar con cautela debido al tamaño pequeño de la mayoría de los estudios, la baja frecuencia de muchas de las alteraciones genómicas, el uso variable del tejido tumoral de las muestras del momento del diagnóstico versus las de la recaída, y la necesidad de considerar factores clínicos de pronóstico, como el tamaño del tumor y la presencia de enfermedad metastásica.

• Variantes de STAG2. Las variantes de STAG2, un miembro del complejo de la cohesina, se presentan en cerca del 15 % al 20 % de los casos.[3,4,5] Estas variantes conducen a la pérdida de la expresión y el funcionamiento de STAG2 en las células tumorales.[5] Se observó pérdida de la expresión de STAG2 (detectada mediante pruebas inmunohistoquímicas [IHQ]) en tumores en los que no se puede detectar una variante de STAG2. En un informe, la pérdida de expresión de STAG2, comprobada mediante pruebas IHQ, se relacionó con un pronóstico inferior.[17]
• Deleciones de CDKN2A. Se observaron deleciones de CDKN2A en un 12 % a un 22 % de los casos.[3,4,5]
• Variantes de TP53. Se identificaron variantes de TP53 en cerca de un 6 % a un 7 % de los casos de sarcoma de Ewing notificados por equipos de investigación en pediatría.[3,4,5] Se han descrito tasas más elevadas de variantes de TP53 (hasta en un 19 %) en cohortes de una sola institución que contienen porcentajes más altos de pacientes adultos.[18,19] En un informe retrospectivo, la coexistencia de variantes de STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.
• Alteraciones de ERF. Se notificaron alteraciones genómicas de ERF que condujeron a la pérdida de función (mutación en el marco de lectura, mutación de cambio de sentido y deleción importante) en el 7 % de los tumores de sarcoma de Ewing.[18] En un segundo informe, se observaron alteraciones de ERF a una tasa del 3 % en otra cohorte de sarcoma de Ewing.[4]
• Otros genes con alteraciones genómicas recurrentes en el sarcoma de Ewing. Se notificaron alteraciones genómicas recurrentes en menos del 5 % de los pacientes con sarcoma de Ewing: EZH2,[3,19]BCOR,[3]SMARCA4,[19]CREBBP,[19]TERT y FGFR1.[18]

Todas las traslocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, con frecuencia se realiza un análisis rápido de hibridación fluorescente in situ (FISH) en busca de una ruptura del gen EWSR1 para confirmar el diagnóstico molecular de sarcoma de Ewing.[20] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que albergan las traslocaciones FUS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que a veces dan resultados positivos cuando se someten a FISH con sonda de escisión para EWSR1. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión para EWSR1.[21] De los pacientes con fusiones EWSR1::ERG, 4 no se detectaron mediante FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99. Los ensayos de secuenciación de última generación, incluso los paneles de fusión específicos, se utilizan ahora con frecuencia para la evaluación de estos tumores.

Cuadro 2. Fusiones y translocaciones deEWSR1yFUSen el sarcoma de Ewing

Miembro de la familia FET	Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS	Translocación	Comentario
a Estos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS; por lo tanto, estos tumores no se clasifican como sarcoma de Ewing.
EWSR1	EWSR1::FLI1	t(11;22)(q24;q12)	Más común; alrededor del 85 % al 90 % de los casos
	EWSR1::ERG	t(21;22)(q22;q12)	Más común en segundo término; alrededor del 10 % de los casos
	EWSR1::ETV1	t(7;22)(p22;q12)	Poco frecuente
	EWSR1::ETV4	t(17;22)(q12;q12)	Poco frecuente
	EWSR1::FEV	t(2;22)(q35;q12)	Poco frecuente
	EWSR1::NFATC2a	t(20;22)(q13;q12)	Poco frecuente
	EWSR1::POU5F1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1::SMARCA5a	t(4;22)(q31;q12)	Poco frecuente
	EWSR1::PATZ1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1::SP3a	t(2;22)(q31;q12)	Poco frecuente
FUS	FUS::ERG	t(16;21)(p11;q22)	Poco frecuente
	FUS::FEV	t(2;16)(q35;p11)	Poco frecuente

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17. Shulman DS, Chen S, Hall D, et al.: Adverse prognostic impact of the loss of STAG2 protein expression in patients with newly diagnosed localised Ewing sarcoma: A report from the Children's Oncology Group. Br J Cancer 127 (12): 2220-2226, 2022.
18. Ogura K, Elkrief A, Bowman AS, et al.: Prospective Clinical Genomic Profiling of Ewing Sarcoma: ERF and FGFR1 Mutations as Recurrent Secondary Alterations of Potential Biologic and Therapeutic Relevance. JCO Precis Oncol 6: e2200048, 2022.
19. Rock A, Uche A, Yoon J, et al.: Bioinformatic Analysis of Recurrent Genomic Alterations and Corresponding Pathway Alterations in Ewing Sarcoma. J Pers Med 13 (10): , 2023.
20. Monforte-Muñoz H, Lopez-Terrada D, Affendie H, et al.: Documentation of EWS gene rearrangements by fluorescence in-situ hybridization (FISH) in frozen sections of Ewing's sarcoma-peripheral primitive neuroectodermal tumor. Am J Surg Pathol 23 (3): 309-15, 1999.
21. Chen S, Deniz K, Sung YS, et al.: Ewing sarcoma with ERG gene rearrangements: A molecular study focusing on the prevalence of FUS-ERG and common pitfalls in detecting EWSR1-ERG fusions by FISH. Genes Chromosomes Cancer 55 (4): 340-9, 2016.

Información sobre los estadios del sarcoma de Ewing

Los estudios de estadificación que se obtienen antes del tratamiento incluyen los siguientes:

• Imágenes por resonancia magnética (IRM).
• Tomografías computarizadas (TC) del sitio primario y el tórax.
• Tomografías por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) o TEP-TC con 18F-FDG.
• Gammagrafías óseas.
• Aspiración de médula ósea y biopsia.

En pacientes con diagnóstico confirmado de sarcoma de Ewing, los estudios de estadificación previos al tratamiento incluyen una IRM o una TC según el sitio primario. A pesar de que tanto la TC como la IRM son equivalentes en términos de estadificación, el uso de ambos tipos de imágenes puede ayudar a planificar la radioterapia.[1] La IRM de todo el cuerpo a veces proporciona información adicional que podría alterar la planificación del tratamiento.[2] Otros estudios de estadificación antes del tratamiento son la gammagrafía ósea y la TC del tórax. En algunos estudios, la determinación del volumen tumoral previo al tratamiento es una variable importante.

Aunque la TEP con 18F-FDG o la TEP-TC con 18F-FDG son modalidades opcionales de estadificación, exhiben sensibilidad y especificidad altas para el sarcoma de Ewing y pueden proporcionar información adicional que altera la planificación del tratamiento. En un estudio institucional, la TEP con 18F-FDG exhibió una correlación muy alta con la gammagrafía ósea; los investigadores indicaron que podría reemplazar la gammagrafía ósea durante la evaluación inicial de la enfermedad.[3] Esta conclusión se confirmó en una revisión retrospectiva de una sola institución.[4] La TEP-TC con 18F-FDG es más exacta que la TEP con 18F-FDG sola para el sarcoma de Ewing.[5,6,7]

La aspiración de la médula ósea y biopsia se ha considerado el estándar de atención del sarcoma de Ewing. Sin embargo, en 2 estudios retrospectivos se observó que en los pacientes (N = 141) evaluados mediante gammagrafía ósea, TEP y TC del pulmón sin indicios de metástasis, el resultado del estudio de la médula ósea fue negativo en todos los casos.[3,8] En una revisión retrospectiva de una sola institución de 504 pacientes con sarcoma de Ewing se identificaron 12 pacientes con metástasis en la médula ósea.[9] En un solo paciente se encontró compromiso de la médula ósea sin otros sitios metastásicos, con una incidencia de 1 por 367 (0,3 %) en los pacientes con enfermedad localizada desde el punto de vista clínico. Ahora se cuestiona el uso rutinario de aspiraciones y biopsias de médula ósea en pacientes sin metástasis óseas.

En el caso del sarcoma de Ewing, el tumor se define como localizado cuando en la exploración clínica y por imágenes no se encuentra diseminación fuera del sitio primario ni compromiso ganglionar regional. Es posible que se presente extensión continua al tejido blando adyacente. Cuando no está claro si hay compromiso ganglionar regional, se indica una confirmación patológica.

Referencias:

1. Meyer JS, Nadel HR, Marina N, et al.: Imaging guidelines for children with Ewing sarcoma and osteosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Bone Tumor Committee. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 163-70, 2008.
2. Mentzel HJ, Kentouche K, Sauner D, et al.: Comparison of whole-body STIR-MRI and 99mTc-methylene-diphosphonate scintigraphy in children with suspected multifocal bone lesions. Eur Radiol 14 (12): 2297-302, 2004.
3. Newman EN, Jones RL, Hawkins DS: An evaluation of [F-18]-fluorodeoxy-D-glucose positron emission tomography, bone scan, and bone marrow aspiration/biopsy as staging investigations in Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1113-7, 2013.
4. Ulaner GA, Magnan H, Healey JH, et al.: Is methylene diphosphonate bone scan necessary for initial staging of Ewing sarcoma if 18F-FDG PET/CT is performed? AJR Am J Roentgenol 202 (4): 859-67, 2014.
5. Völker T, Denecke T, Steffen I, et al.: Positron emission tomography for staging of pediatric sarcoma patients: results of a prospective multicenter trial. J Clin Oncol 25 (34): 5435-41, 2007.
6. Gerth HU, Juergens KU, Dirksen U, et al.: Significant benefit of multimodal imaging: PET/CT compared with PET alone in staging and follow-up of patients with Ewing tumors. J Nucl Med 48 (12): 1932-9, 2007.
7. Treglia G, Salsano M, Stefanelli A, et al.: Diagnostic accuracy of ¹⁸F-FDG-PET and PET/CT in patients with Ewing sarcoma family tumours: a systematic review and a meta-analysis. Skeletal Radiol 41 (3): 249-56, 2012.
8. Kopp LM, Hu C, Rozo B, et al.: Utility of bone marrow aspiration and biopsy in initial staging of Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (1): 12-5, 2015.
9. Cesari M, Righi A, Colangeli M, et al.: Bone marrow biopsy in the initial staging of Ewing sarcoma: Experience from a single institution. Pediatr Blood Cancer 66 (6): e27653, 2019.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing

Es importante que los pacientes sean evaluados por especialistas en las disciplinas adecuadas (por ejemplo, radiología, oncología médica, patología, cirugía oncológica, ortopedia oncológica y radioncología) tan pronto como sea posible.

Antes de obtener la biopsia se deben tomar las imágenes indicadas del sitio afectado. El cirujano (oncólogo u ortopedista) que llevará a cabo la intervención definitiva deberá participar en la toma de decisión sobre la ubicación de la incisión para la biopsia con el fin de asegurar que la incisión se realice en un lugar adecuado. La ubicación de la incisión es especialmente importante si se anticipa que la lesión podría extirparse por completo después de un tratamiento sistémico inicial o si se quiere intentar un procedimiento para conservar el miembro. Casi nunca está indicado intentar una resección primaria del sarcoma de Ewing. Salvo pocas excepciones, el sarcoma de Ewing es sensible a la quimioterapia y responderá al tratamiento sistémico inicial, lo que reduce el riesgo de diseminación del tumor a los tejidos circundantes y hace que la cirugía final sea más sencilla e inocua. Siempre que sea posible, la biopsia se debe obtener del tejido blando para evitar aumentar el riesgo de fractura.[1] Si la muestra de la biopsia inicial se obtiene del hueso, se le debe indicar al patólogo que guarde una porción del tejido sin descalcificar para evitar la desnaturalización del DNA, lo que haría inviable obtener el perfil genómico del tejido tumoral.[2] Se debe consultar con el patólogo antes de la biopsia o la cirugía para asegurar que la incisión no comprometa el campo de la radiación y que se extraigan varios tipos de muestras de tejido. Toda vez que sea posible, es importante obtener tejido fresco para los estudios citogenéticos y de patología molecular. Otra opción es hacer una biopsia con aguja, siempre y cuando permita obtener tejido adecuado para las pruebas de biología molecular y citogenética.[3]

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento del sarcoma de Ewing localizado, metastásico y recidivante.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing

Grupo de tratamiento	Opciones de tratamiento estándar
Sarcoma de Ewing localizado	Quimioterapia
	Medidas de control local:
		Cirugía
		Radioterapia
	Dosis altas de quimioterapia con rescate autógeno de células madre
Sarcoma de Ewing metastásico	Quimioterapia
	Cirugía
	Radioterapia
Sarcoma de Ewing recidivante	Quimioterapia(no se considera un tratamiento estándar)
	Cirugía(no se considera un tratamiento estándar)
	Radioterapia(no se considera un tratamiento estándar)
	Quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre(no se considera un tratamiento estándar)
	Otras terapias(no se consideran tratamientos estándar)

El tratamiento exitoso de los pacientes con sarcoma de Ewing exige la administración de quimioterapia sistémica [4,5,6,7,8,9,10] con cirugía o radioterapia para el control del tumor local.[11,12,13,14,15] En general, los pacientes reciben quimioterapia antes de las medidas de control local. En los pacientes que se someten a cirugía, se evalúan los márgenes quirúrgicos y la respuesta histológica para planificar el tratamiento posoperatorio. Los pacientes con enfermedad metastásica a menudo presentan una buena respuesta inicial a la quimioterapia preoperatoria; sin embargo, en la mayoría de los casos, la enfermedad solo se controla de manera parcial o recidiva después.[16,17,18,19,20,21] Los pacientes que solo presentan metástasis pulmonares tienen mejor pronóstico que aquellos con metástasis óseas o en la médula ósea. El control local adecuado de los sitios metastásicos; en especial, de las metástasis óseas quizás sea un aspecto importante.[22]

Quimioterapia para el sarcoma de Ewing

La quimioterapia multifarmacológica para el sarcoma de Ewing siempre incluye vincristina, doxorrubicina, ifosfamida y etopósido. En la mayoría de los protocolos, también se usa ciclofosfamida y en algunos se incorpora dactinomicina. La forma de administración y la intensidad de la dosis de los cursos de ciclofosfamida difiere bastante en diversos protocolos. En un ensayo del European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma (EICES), se indicó que 1,2 g de ciclofosfamida produjeron una supervivencia sin complicaciones (SSC) similar a 6 g de ifosfamida en pacientes con enfermedad de riego bajo, y se identificó una tendencia hacia una mejor SSC para pacientes con sarcoma de Ewing localizado y enfermedad de riesgo alto cuando el tratamiento incluyó etopósido (GER-GPOH-EICESS-92 [NCT00002516]).[23][Nivel de evidencia A1]

En los protocolos que se usan en los Estados Unidos por lo general se alternan cursos de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (VDC) con cursos de ifosfamida y etopósido (IE),[8] mientras que en los protocolos europeos durante muchos años se utilizó vincristina, doxorrubicina y un alquilante, con etopósido o sin este, como ciclo de tratamiento único.[10] Después de que finalizó el ensayo aleatorizado EURO EWING 2012 (EE2012) (consultar más adelante), los investigadores europeos cambiaron el tratamiento para usar ciclos de VDC en alternancia con ciclos de IE.[24][Nivel de evidencia B1] La duración de la quimioterapia primaria varía entre 6 meses y casi 1 año.

Evidencia (quimioterapia):

1. Un consorcio internacional de países europeos condujo el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) entre 2000 y 2010.[25][Nivel de evidencia A1] Todos los pacientes recibieron terapia de inducción con 6 ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE), seguidos de control local y, luego, un ciclo de vincristina, dactinomicina e ifosfamida (VAI). Los pacientes que se clasificaron como de riesgo estándar si presentaban enfermedad localizada y buena respuesta histológica a la terapia, o que tenían tumores localizados de menos de 200 ml de volumen en el momento de la presentación, se trataron con radioterapia sola como tratamiento local. Los pacientes de riesgo estándar (n = 856) se asignaron al azar a recibir terapia de mantenimiento con 7 ciclos de vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) o VAI.
   • No hubo una diferencia significativa en la SSC o la supervivencia general (SG) entre el grupo de VAC y el grupo de VAI.
   • La tasa de SSC a 3 años para esta población de riesgo bajo fue del 77 %.
   • Es difícil comparar este desenlace con el de otras series grandes porque la población del estudio excluyó a los pacientes con respuesta precaria a la terapia inicial o aquellos con tumores de más de 200 ml de volumen que recibieron la terapia de control local con radioterapia sola. En todas las otras series publicadas se notifican resultados para todos los pacientes sin metástasis clínicamente detectables en el cuadro clínico inicial; por lo tanto, en estas otras series se incluyeron pacientes con respuesta precaria y tumores primarios más grandes tratados con radioterapia sola que se excluyeron del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99.
2. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031 [NCT00006734]), los pacientes sin metástasis en el cuadro clínico inicial se asignaron al azar para recibir ciclos de VDC en alternancia con ciclos de IE en intervalos de 2 o 3 semanas.[26]
   • La administración de ciclos de VDC/IE a intervalos de 2 semanas produjo una tasa de SSC superior (tasa de SSC a 5 años, 73 %) que la administración de ciclos en alternancia a intervalos de 3 semanas (tasa de SSC a 5 años, 65 %). Durante el seguimiento más prolongado, se confirmó la ventaja de la quimioterapia de intervalo reducido.[27] La SSC a 10 años fue del 70 % con la quimioterapia de intervalo reducido y del 61 % con la quimioterapia de intervalo estándar (P = 0,03). La SG a 10 años fue del 76 % con la quimioterapia de intervalo reducido y del 69 % con la quimioterapia de intervalo estándar (P = 0,04).
3. El EE2012 fue un ensayo multicéntrico internacional de fase III en el que se incluyeron 2 grupos de tratamiento aleatorizados: el régimen de inducción VIDE europeo y el régimen VDC/IE, que es el estándar de inducción en América del Norte. Los pacientes con sarcoma de Ewing localizado y metastásico eran aptos para el estudio.[24][Nivel de evidencia B1]
   • Los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la SSC (0,71) y la SG (0,62) favorecieron el régimen VDC/IE en comparación con el VIDE. Las probabilidades posteriores fueron del 99 % para la SSC y la SG, lo cual demostró la superioridad del régimen de VDC/IE.
   • Las tasas de neutropenia febril fueron elevadas con el régimen VIDE. No hubo otras diferencias importantes en cuanto a los efectos tóxicos graves entre ambos regímenes.
   • La superioridad de VDC/IE sobre VIDE se observó en todos los subgrupos, definidos según la edad del paciente, el sexo, el estadio, el volumen tumoral o el país de residencia.
4. El Brazilian Cooperative Study Group llevó a cabo un ensayo multinstitucional en el que se incorporó carboplatino en un régimen intensivo adaptado al riesgo administrado a 175 niños con sarcoma de Ewing localizado o metastásico.[28][Nivel de evidencia B4]
   • Los investigadores encontraron que la adición de carboplatino produjo un aumento significativo de la toxicidad sin una mejora del desenlace.
5. El COG dirigió un ensayo prospectivo aleatorizado en pacientes con sarcoma de Ewing localizado. Todos los pacientes recibieron ciclos de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina además de ciclos de ifosfamida y etopósido. Los pacientes se asignaron al azar a recibir o no ciclos experimentales adicionales de ciclofosfamida y topotecán.[29]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 78 % (intervalo de confianza [IC] de 95 %, 72–82 %) en los pacientes que recibieron tratamiento experimental y del 79 % (IC 95 %, 74–83 %) en los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.
   • El tratamiento experimental no redujo de manera significativa el riesgo de eventos (CRI SSC para el grupo experimental vs. grupo estándar, 0,86; P unilateral = 0,19).

Control local (cirugía y radioterapia) del sarcoma de Ewing

Los abordajes de tratamiento para el sarcoma de Ewing y la intensidad del tratamiento deben ajustarse con el fin de aumentar al máximo el control local y al mismo tiempo reducir al mínimo la morbilidad.

La cirugía es la forma de control local más utilizada.[30] La radioterapia es otra modalidad eficaz para lograr el control local en casos en que las complicaciones funcionales o cosméticas de la cirugía se consideran demasiado altas según el criterio de cirujanos oncólogos experimentados. Sin embargo, en un esqueleto inmaduro, la radioterapia a veces causa deformidades posteriores que pueden ser más mórbidas que las causadas por una cirugía. Se indica el uso de radioterapia posoperatoria cuando no es posible obtener márgenes patológicamente negativos con una resección quirúrgica completa. Es necesario un análisis multidisciplinario entre un radioncólogo experimentado y un cirujano con el fin de determinar las mejores opciones de tratamiento para el control local de cada caso específico. Para algunas lesiones con resecabilidad limítrofe, se puede utilizar un abordaje combinado de radioterapia preoperatoria seguida de resección.

El momento en que se aplica el control local afecta el desenlace. En una revisión retrospectiva de la National Cancer Database se identificaron 1318 pacientes con sarcoma de Ewing.[31] Los pacientes que iniciaron la terapia local entre las semanas 6 y 15 presentaron una tasa de SG a 5 años del 78,7 % y una tasa de SG a 10 años del 70,3 %, y los pacientes que iniciaron la terapia local después de la semana 16 presentaron una tasa de SG a 5 años del 70,4 % y una tasa de SG a 10 años del 57,1 % (P < 0,001). La diferencia en la SG según el tiempo transcurrido hasta la terapia local fue más importante en los pacientes que recibieron radioterapia sola.

En los pacientes con sarcoma de Ewing metastásico, el beneficio de la combinación de cirugía y radioterapia en comparación con cualquiera de las terapias solas para el control local es relativamente menos importante porque el pronóstico general de estos pacientes es mucho más precario que el de los pacientes con enfermedad localizada.

No hay ensayos aleatorizados en los que se compare de manera directa la cirugía con la radioterapia y su función relativa sigue siendo polémica. Aunque en series retrospectivas institucionales se indica mejores resultados en términos de control local y supervivencia con el uso de cirugía que con el uso de radioterapia, la mayoría de estos estudios se ven comprometidos por un sesgo de selección. En un análisis en el que se utilizó un puntaje de predisposición para ajustar por las características clínicas que pueden influir en la preferencia por cirugía sola, radiación sola o cirugía combinada con radiación, se demostró que se logra una SSC similar con cada modalidad de tratamiento local luego del ajuste por predisposición.[30] Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico primario de un ensayo intergrupal norteamericano mostraron que no hay diferencia en el control local o la supervivencia según la modalidad de control local (cirugía sola, radioterapia sola o cirugía con radioterapia).[32]

En el ensayo clínico EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) se trataron de manera prospectiva 180 pacientes con tumores primarios en la pelvis sin indicios de enfermedad metastásica en la evaluación clínica.[33][Nivel de evidencia B4] En un análisis retrospectivo de los desenlaces de estos pacientes se observó una mejora de la supervivencia en aquellos cuyos tumores recibieron tratamiento con la combinación de radioterapia y cirugía. En el estudio, los criterios para seleccionar las modalidades de control local no estaban definidos de manera prospectiva y los investigadores no tuvieron acceso a información que les permitiera saber el motivo de las decisiones de tratamiento. En los tumores fuera del sacro, el tratamiento local combinado se relacionó con una probabilidad menor de recidiva (14 % [intervalo de confianza (IC) 95 %, 5–23 %] vs. 33 % [IC 95 %, 19–47 %] a 5 años; P = 0,015) y una probabilidad mayor de SG (72 % [IC 95 %, 61–83 %] vs. 47 % [IC 95 %, 33 –62 %] a los 5 años; P = 0,024) en comparación con la cirugía sola. Incluso en un subgrupo de pacientes con márgenes quirúrgicos amplios y buena respuesta histológica al tratamiento de inducción, el tratamiento local combinado se relacionó con una probabilidad más alta de SG (87 % [IC 95 %, 74–100 %] vs. 51 % [IC 95 %, 33–69 %] a 5 años; P = 0,009) en comparación con la cirugía sola. Entre los pacientes con tumores óseos que se sometieron a tratamiento quirúrgico —después de controlar por el sitio del tumor en la pelvis, el volumen tumoral y el estado del margen quirúrgico— aquellos pacientes que no se sometieron a una resección total del hueso afectado (CRI, 5,04; IC 95 %, 2,07–12,24; P < 0,001), los pacientes con una respuesta histológica deficiente a la quimioterapia de inducción (CRI, 3,72; IC 95 %, 1,51–9,21; P = 0,004) y los pacientes que no recibieron radioterapia adicional (CRI, 4,34; IC 95 %, 1,71–11,05; P = 0,002) tuvieron un riesgo de muerte más alto.

En los pacientes que se someten a resección macroscópica completa y que presentan enfermedad residual microscópica, se indica el uso de una dosis de radioterapia de 50,4 Gy; en los pacientes tratados con radioterapia como método principal, la dosis de radiación es de 55,8 Gy (45 Gy dirigidos al volumen inicial del tumor y 10,8 Gy adicionales dirigidos al volumen remanente después de la quimioterapia).[14,34]

Evidencia (radioterapia posoperatoria):

1. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital informaron sobre 39 pacientes con sarcoma de Ewing localizado que recibieron cirugía y radiación.[14]
   • La tasa de fracaso local en los pacientes con márgenes positivos fue del 17 % y la tasa de SG del 71 %.
   • La tasa de fracaso local en los pacientes con márgenes negativos fue del 5 % y la tasa de SG fue del 94 %.
2. Sin embargo, en un estudio retrospectivo italiano numeroso, 45 Gy de radioterapia adyuvante para pacientes con márgenes inadecuados no mejoró el control local ni la supervivencia sin enfermedad (SSE).[15] Estos investigadores concluyeron que se debe considerar el uso de radioterapia definitiva para los pacientes en los que se anticipa que la cirugía será subóptima.
3. En el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) se notificaron los desenlaces de 599 pacientes que tenían enfermedad localizada en el cuadro clínico inicial y que se sometieron a resección quirúrgica después de la quimioterapia inicial con por lo menos un 90 % de necrosis del tumor primario.[34][Nivel de evidencia C2] En el protocolo se recomendó la radioterapia posoperatoria para los pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados, tumores primarios vertebrales o tumores torácicos con derrame pleural, pero la decisión de usar la radioterapia posoperatoria la tomó el investigador de cada institución.
   • Los pacientes que recibieron radioterapia posoperatoria (n = 142) presentaron menor riesgo de fracaso que los pacientes que no recibieron radioterapia posoperatoria, incluso después del control por factores de pronóstico conocidos, como edad, sexo, sitio del tumor, respuesta clínica, calidad de la resección y necrosis histológica. La mejora más pronunciada se observó en la disminución del riesgo de recidiva local. La mejoría fue más alta en los pacientes con tumores grandes (>200 ml) y quienes se consideró que tenían necrosis del 100 % en comparación con los pacientes que tenían una necrosis del 90 % al 100 %.
   • Hay una interacción nítida entre el tratamiento sistémico y las modalidades de control local para el control local y la SSE. El régimen de inducción empleado en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 es menos intenso que el régimen de inducción que se usa en los protocolos contemporáneos del COG, por lo tanto, no es apropiado extrapolar los resultados del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 a otros regímenes de quimioterapia sistémica.

Tumores torácicos primarios

Evidencia (cirugía):

1. En los ensayos del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe CWS-81, CWS-86, CWS-91, CWS-96 y CWS-2002P, se notificaron los desenlaces y el respectivo tratamiento de 62 pacientes con sarcoma de Ewing torácico.[35]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 58,7 % (IC 95 %, 52,7–64,7 %) y la tasa de SSC fue del 52,8 % (IC 95 %, 46,8–58,8 %).
   • Los pacientes con tumores intratorácicos (n = 24) tuvieron desenlaces más precarios (tasa de SSC, 37,5 % [IC 95 %, 27,5–37,5 %]) que los pacientes con tumores en la pared torácica (n = 38; tasa de SSC, 62,3 % [IC 95 %, 54,3–70,3 %]; P = 0,008).
   • Los pacientes de 10 años y menos (n = 38) presentaron mejor supervivencia (tasa de SSC, 65,7 % [IC 95 %, 57,7–73,7 %]) que los pacientes mayores de 10 años (tasa de SSC, 31,3 % [IC 95 %, 21,3–41,3 %]; P = 0,01).
   • Un tamaño de tumor de 5 cm o menos (n = 15) se relacionó de modo significativo con mejor supervivencia (tasa de SSC, 93,3 % [IC 95 %, 87,3–99,3 %]) en comparación con un tumor de más de 5 cm (n = 47; tasa de SSC, 40 % [IC 95 %, 33–47 %]; P = 0,002).
   • En 36 pacientes se hicieron resecciones primarias, y el 75 % fueron incompletas, lo que se tradujo en una SSC inferior (P = 0,006).
   • En 22 de 40 pacientes se hicieron resecciones secundarias completas.
2. El COG revisó el desenlace de 98 pacientes con tumores de pared torácica que se trataron en los ensayos INT-0091 e INT-0154 desde 1988 hasta 1998 y encontró lo siguiente:[36]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 56 %.
   • Los márgenes negativos fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron quimioterapia inicial seguida de resección (41 de 53 pacientes, 77 %) que en los pacientes que se sometieron a cirugía inicial (10 de 20 pacientes, 50 %).
   • La administración de radioterapia fue más frecuente en los pacientes que se sometieron a cirugía inicial (71 %) que en aquellos que comenzaron el tratamiento con quimioterapia (48 %).

En resumen, en los pacientes aptos se escoge la cirugía como tratamiento local definitivo, pero se considera que es apropiado administrar radioterapia en pacientes con enfermedad irresecable o aquellos con complicaciones funcionales o cosméticas de la cirugía definitiva. Es necesario evaluar la posibilidad de deterioro funcional o cosmético y compararla con la posibilidad de segundos tumores en el campo de radiación. Se debe considerar la radioterapia adyuvante para los pacientes con enfermedad residual microscópica o márgenes inadecuados.

Cuando la evaluación preoperatoria indica una probabilidad alta de que los márgenes quirúrgicos serán estrechos o positivos para compromiso tumoral, la radioterapia preoperatoria logra achicar el tumor y permite una resección quirúrgica con márgenes limpios.[37]

Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre para el sarcoma de Ewing

Algunos investigadores, con el fin de mejorar el desenlace, han usado quimioterapia de dosis alta y trasplante de célula madre hematopoyéticas (TCMH) como tratamiento de consolidación para pacientes con riesgo alto de recaída después del tratamiento convencional.[19,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50]

Evidencia (terapia de dosis altas con apoyo de células madre):

1. En un estudio prospectivo, los pacientes con metástasis óseas o de médula ósea en el momento del diagnóstico recibieron quimioterapia intensiva, cirugía o radioterapia y quienes presentaban una buena respuesta inicial se sometieron a TCMH.[43]
   • El estudio no mostró beneficio del TCMH cuando se comparó con controles históricos.
2. En una revisión retrospectiva para la que se usaron registros internacionales de trasplante de médula ósea, se compararon los desenlaces después del tratamiento con acondicionamiento de intensidad reducida y con acondicionamiento de intensidad alta seguido de TCMH alogénico en pacientes con sarcoma de Ewing con riesgo alto de recaída.[51][Nivel de evidencia C1]
   • No hubo diferencia en los desenlaces y los autores concluyeron que esto indicaba la ausencia de un efecto clínico importante de implante contra tumor en las células tumorales del sarcoma de Ewing al usar los abordajes vigentes.
3. La función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre se investigó en el ensayo prospectivo, aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) que incluyó dos grupos diferentes:[52]
   1. Pacientes con metástasis pulmonares aisladas (R2pulm) en el cuadro clínico inicial.
   2. Pacientes con tumores localizados que responden mal a la quimioterapia inicial (<90 % de necrosis) o con tumores de gran tamaño (>200 ml) (R2loc).

      En ambos grupos de estudio se presentó la posibilidad de sesgo de selección de pacientes aptos para participar y que aceptaron someterse a la aleatorización, lo que limita la generalización de los resultados. Solo el 40 % de los pacientes aptos participó en la asignación aleatorizada.

      • En los pacientes del grupo R2pulm, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SSC y la SG según el grupo de tratamiento.[53]
        • Las tasas de SSC a 3 años fueron del 50,6 % en los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 56,6 % en los pacientes que recibieron BuMel; las tasas de SSC a 8 años fueron del 43,1 % en los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 52,9 % en los pacientes que recibieron BuMel.
        • Las tasas de SG a 3 años fueron del 68,0 % en los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 68,2 % en los pacientes que recibieron BuMel; las tasas de SG a 8 años fueron del 54,2 % en los pacientes que recibieron VAI e irradiación a todo el pulmón versus el 55,3 % en los pacientes que recibieron BuMel.
      • En el grupo de pacientes R2loc, la tasa de SSC a 3 años fue más alta en los que recibieron BuMel en comparación con los que recibieron quimioterapia continuada (66,9 vs. 53,1 %; P = 0,019). La tasa de SG a 3 años fue del 78,0 % con BuMel y del 72,2 % con quimioterapia continuada (P = 0,028).[52]

   El régimen de inducción que se utilizó en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 fue VIDE, que incluye dosis menos intensas que el régimen de los estudios del COG. Esto se puede inferir de la intensidad de dosis prevista para los fármacos usados durante el periodo de 21 semanas previo a la aleatorización en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (consultar el Cuadro 4). La menor intensidad de dosis también se puede inferir de los desenlaces del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 en los pacientes clasificados en el estrato de enfermedad localizada. A continuación se presenta una síntesis de los resultados de este estudio:

   • Los pacientes del estrato de menor riesgo, R1, eran pacientes con tumores primarios pequeños de volumen inferior a 200 ml. Además, los pacientes que presentaron una respuesta precaria durante los primeros 6 ciclos de VIDE, según la evaluación patológica o radiológica, pasaron del estrato R1 al R2. Esto llevó a que en el estrato R1 solo se incluyera a los pacientes con tumores primarios pequeños y respuesta favorable a la terapia inicial. La probabilidad de SSC a 3 años en este grupo de riesgo bajo (favorable) fue del 76 % y la tasa de SG a 3 años fue del 85 %.[25]
   • En todos los pacientes con sarcoma de Ewing localizado, incluso los pacientes con tumores primarios grandes y pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial que participaron en el ensayo COG-AEWS1031 (NCT01231906), la tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 años fue del 73 % y la tasa de SG a 5 años fue del 88 %.[26]

   La observación de que la terapia de dosis altas con rescate autógeno de células madre mejora los desenlaces de pacientes con respuesta precaria a la terapia inicial del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 se debe interpretar en este contexto. La ventaja de la terapia de dosis altas como consolidación para pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial que recibieron un régimen menos intenso no se puede extrapolar a la población de pacientes que reciben un tratamiento más intensivo como terapia inicial.

   Cuadro 4. Comparación de la intensidad de dosis del ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 y la reducción del intervalo de dosis del COG

   Fármaco de quimioterapia	Intensidad de dosis prescrita (mg/semana)
   ​	Ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99[25]	Reducción del intervalo de dosis del COG[26]
   COG = Children's Oncology Group.
   Vincristina	0,5 mg/m2	0,43 mg/m2
   Doxorrubicina	17,1 mg/m2	21,4 mg/m2
   Ifosfamida	3000 mg/m2	2150 mg/m2
   Ciclofosfamida	0	343 mg/m2
   Dosis equivalente de ciclofosfamida (= dosis de ciclofosfamida + dosis de ifosfamida × 0,244)	732 mg/m2	868 mg/m2

4. Se publicaron múltiples estudios pequeños que notificaron un beneficio del TCMH, pero cuya interpretación es difícil porque solo los pacientes con una buena respuesta inicial a la quimioterapia estándar se consideraron aptos para el trasplante.

Sarcoma de Ewing extraóseo

En múltiples análisis se evaluaron los hallazgos diagnósticos, el tratamiento y los desenlaces de pacientes con lesiones óseas primarias en los siguientes sitios:

• Pelvis.[54,55,56]
• Fémur.[57,58]
• Húmero.[59,60]
• Manos y pies.[61,62]
• Pared torácica o costillas.[36,63,64,65]
• Cabeza y cuello.[66]
• Columna vertebral o sacro.[67,68,69,70]

Desde el punto de vista biológico, el sarcoma de Ewing extraóseo es similar al sarcoma de Ewing que se origina en el hueso. Tradicionalmente, la mayoría de niños y adultos jóvenes con sarcoma de Ewing extraóseo se trataban con protocolos diseñados para el tratamiento del rabdomiosarcoma. Esto es importante porque muchos de los regímenes de tratamiento para el rabdomiosarcoma no incluyen una antraciclina, que es un componente fundamental de los regímenes actuales para el tratamiento del sarcoma de Ewing. En la actualidad, los pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo son aptos para participar en estudios que incluyen el sarcoma de Ewing óseo.

Evidencia (tratamiento del sarcoma de Ewing extraóseo):

1. De 1987 a 2004, 111 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo sin metástasis participaron en los protocolos RMS 88 y RMS-96.[71] Los pacientes sometidos a resección tumoral inicial completa recibieron ifosfamida, vincristina y actinomicina (IVA), mientras que los pacientes con tumores residuales recibieron IVA con doxorrubicina (VAIA) o IVA con carboplatino, epirrubicina y etopósido (CEVAIE). El 76 % de los pacientes recibieron radiación.
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 59 % y la tasa de SG fue del 69 %.
   • En un análisis multivariante, los factores independientes de pronóstico adverso fueron tumor primario axial, tamaño del tumor mayor a 10 cm, clasificación en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies Group III y ausencia de radioterapia.
2. En un estudio retrospectivo francés, se trató a pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo con un régimen para rabdomiosarcoma (sin antraciclinas) o un régimen para sarcoma de Ewing (con antraciclinas).[72,73]
   • Los pacientes que recibieron el régimen con antraciclina tuvieron una SSC y SG significativamente mejores que quienes no recibieron antraciclinas.
3. En 2 ensayos sobre sarcoma de Ewing en América del Norte participaron pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo.[26,74] En una revisión de datos de los estudios POG-9354 (INT-0154) y EWS0031 (NCT00006734), se identificaron 213 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo y 826 pacientes con sarcoma de Ewing óseo.[75][Nivel de evidencia C2]
   • El CRI de la SSC del sarcoma Ewing extraóseo fue más alto (0,62) y el sarcoma de Ewing extraóseo se consideró un factor de pronóstico favorable, independientemente de la edad, la raza y el sitio primario.
4. Además de la revisión mencionada, después en el ensayo del COG AEWS1031 (NCT01231906) los pacientes recibieron un régimen de quimioterapia de intervalos reducidos (cada 2 semanas). Los pacientes se asignaron al azar a recibir ciclos estándar de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida que se alternaba con ifosfamida y etopósido o topotecán y ciclofosfamida cada tercer ciclo. En este estudio, 116 pacientes tenían tumores extraóseos, 114 pacientes tenían tumores óseos pélvicos, y 399 pacientes tenían tumores óseos por fuera de la pelvis.[29]
   • No hubo diferencias en los desenlaces de los pacientes entre los dos regímenes de tratamiento.
   • Las tasas de SSC a 5 años fueron del 75 % (IC 95 %, 65–82 %) en los pacientes con tumores óseos pélvicos, del 78 % (IC 95 %, 73–81 %) en los pacientes con tumores óseos fuera de la pelvis, y del 85 % (IC 95 %, 76–90 %) en los pacientes con sitios primarios extraóseos (valor de P general = 0,124).
5. El Cooperative Weichteilsarkomstudiengruppe (CWS) llevó a cabo un análisis retrospectivo de 243 pacientes con sarcoma de Ewing extraóseo no metastásico tratados en 3 estudios consecutivos de sarcomas de tejidos blandos entre 1991 y 2008. Se usaron varios regímenes farmacológicos, todos con vincristina, doxorrubicina y alquilantes.[76]
   • El desenlace mejoró con el tiempo, pero fue difícil asignar la causalidad a un tratamiento específico en estas comparaciones históricas.
   • Los pacientes con tumores primarios de extremidades (en comparación con otros sitios) y los pacientes con tumores pequeños presentaron mejores desenlaces.
   • La tasa de SSC a 5 años osciló entre el 57 % y el 79 %, el mejor desenlace se observó en el protocolo más reciente.

El sarcoma de Ewing cutáneo es un tumor de tejido blando que se presenta en la piel o el tejido subcutáneo y que se comporta como un tumor menos maligno que el sarcoma de Ewing óseo primario o el sarcoma de Ewing de tejido blando. Estos tumores pueden presentarse en todo el cuerpo, aunque las extremidades son los sitios más comunes, y casi siempre están localizados.

Evidencia (tratamiento del sarcoma de Ewing cutáneo):

1. En una revisión de 78 casos notificados, algunos sin confirmación molecular, la tasa de SG fue del 91 %. El control local adecuado, definido como una resección completa con márgenes negativos, la radioterapia o un tratamiento combinado redujo significativamente la incidencia de recaída. En estos pacientes se suele usar la quimioterapia estándar indicada para el sarcoma de Ewing porque no hay datos que indiquen cuáles pacientes podrían recibir un tratamiento menos intensivo.[77,78]
2. En una serie de 56 pacientes con sarcoma de Ewing cutáneo o subcutáneo, se confirmó el excelente desenlace que se obtiene con tratamiento sistémico estándar y control local. El intento de llevar a cabo una cirugía definitiva primaria a menudo conlleva la necesidad posterior de someter al paciente a radioterapia, cirugías adicionales o una cirugía con repercusiones sobre el funcionamiento, lo que respalda la recomendación de realizar solo una biopsia como procedimiento inicial, en lugar de una resección inicial no planificada.[79][Nivel de evidencia C2]

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres infantiles. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos/hematólogos especializados en pediatría.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Referencias:

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Tratamiento del sarcoma de Ewing localizado

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Medidas de control local:
   • Cirugía.
   • Radioterapia.
3. Dosis altas de quimioterapia con rescate autógeno de células madre.

Puesto que la mayoría de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico presentan enfermedad metastásica oculta, se indica quimioterapia multifarmacológica y control local de la enfermedad con cirugía o radioterapia para el tratamiento de todos los pacientes.[1,2,3,4,5,6,7,8] Los pacientes con sarcoma de Ewing localizado que reciben regímenes terapéuticos actuales logran tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) de alrededor del 70 % a los 5 años del diagnóstico.[9]

Quimioterapia

La quimioterapia estándar vigente en los Estados Unidos incluye vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), en alternancia con ifosfamida y etopósido (IE) o VDC/IE.[9]; [10][Nivel de evidencia A1] A partir de los resultados del ensayo EURO EWING 2012 (EE2012), en el que se comparó VDC/IE con VIDE (vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido), el uso del régimen VDC/IE a nivel internacional como tratamiento inicial, en lugar del anterior régimen VIDE, ha ido en aumento.[11][Nivel de evidencia B1] Para obtener más información sobre el ensayo EE2012, consultar la sección Quimioterapia para el sarcoma de Ewing.

Evidencia (quimioterapia):

1. IE ha demostrado actividad en el sarcoma de Ewing. En un gran ensayo clínico aleatorizado y en un ensayo no aleatorizado, se demostró mejora del desenlace cuando se administró IE en alternancia con VDC.[9,12]
2. La utilización de dosis altas de VDC, mostró resultados promisorios en un número pequeño de pacientes. En un estudio de una sola institución, 44 pacientes tratados con IE y dosis altas de VDC tuvieron una tasa de SSC a 4 años del 82 %.[13]
3. Sin embargo, en un ensayo intergrupal del Pediatric Oncology Group y el Children's Cancer Group, en el que se comparó un régimen de quimioterapia con dosis intensivas de VDC/IE y alquilantes con un régimen de dosis estándar de los mismos fármacos no se observaron diferencias en los desenlaces.[14] A diferencia del ensayo de una sola institución, en este ensayo no se mantuvo la intensidad de las dosis de ciclofosfamida durante el transcurso del tratamiento.[13]
4. En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031 [NCT00006734]), 568 pacientes con sarcoma de Ewing extradural localizado recién diagnosticado se asignaron al azar para recibir quimioterapia (VDC/IE) administrado cada 2 semanas (intervalo reducido) o cada 3 semanas (estándar).[10]
   • Los pacientes asignados al azar al intervalo de tratamiento de 2 semanas presentaron una mejora de la tasa de SSC a 5 años (73 vs. 65 %, P = 0,048).
   • No se observó aumento de la toxicidad en el programa de cada 2 semanas.
   • Al cabo de un seguimiento más prolongado de 10 años, se continuó observando una SSC superior con el régimen de VDC/IE de intervalo reducido. La SG también fue significativamente más alta con este régimen que con el de VDC/IE administrado cada 3 semanas.[15]
5. En el ensayo European Ewing 2008R1 se evaluaron 284 pacientes con sarcoma de Ewing de riesgo estándar, definido como enfermedad localizada de tipo histológico favorable con respuesta a la quimioterapia inicial o volumen tumoral inicial de 200 ml o menos. Todos los pacientes recibieron quimioterapia VIDE seguida de terapia de consolidación con vincristina, dactinomicina e ifosfamida (VAI) (hombres) o vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) (mujeres). En el sexto ciclo de consolidación, los pacientes se asignaron al azar a un grupo que recibió terapia con adición de ácido zoledrónico durante 9 ciclos de 28 días o a un grupo que no recibió terapia de mantenimiento.[16]
   • Los desenlaces fueron similares entre los pacientes que recibieron ácido zoledrónico y los que no recibieron terapia de mantenimiento (tasas de SSC a 3 años, 84,0 % vs. 81,7 %).
   • Los pacientes que recibieron ácido zoledrónico presentaron tasas más altas de efectos tóxicos renales, neurológicos y gastrointestinales.
6. El EE2012 fue un ensayo de fase III, controlado, aleatorizado, sin enmascaramiento que iniciaron investigadores europeos y se realizó en 10 países. Entre 2014 y 2019, se incluyeron 640 pacientes que se asignaron al azar (1:1) a los regímenes de tratamiento europeo o del COG (320 pacientes en cada grupo de tratamiento). El régimen de tratamiento europeo para la inducción incluyó VIDE, y el régimen de consolidación incluyó vincristina, dactinomicina, con ifosfamida o ciclofosfamida, o busulfano y melfalán (grupo 1). El régimen de tratamiento del COG para la inducción incluyó VDC/IE, y el régimen de consolidación incluyó vincristina y ciclofosfamida, con ifosfamida y etopósido o busulfano y melfalán (grupo 2).[11][Nivel de evidencia B1]
   • La tasa de SSC a 3 años fue del 61 % en los pacientes del grupo 1 y del 67 % en los pacientes del grupo 2 (cociente de riesgos instantáneos ajustado [CRI], 0,71; intervalo de confianza 95 % [IC], 0,55–0,92 que favoreció al grupo 2).
   • La probabilidad de que el CRI verdadero fuera de menos de 1 fue mayor al 0,99.
   • Los investigadores llegaron a la conclusión de que la quimioterapia de inducción de dosis intensiva con el régimen VDC/IE era más eficaz, menos tóxica, y más breve para pacientes en todos los estadios de sarcoma de Ewing recién diagnosticado que el régimen VIDE.

Medidas de control local

El control local se puede lograr mediante cirugía o radioterapia. Las decisiones sobre la modalidad ideal para el control local de un paciente implica analizar los siguientes aspectos:

• La posibilidad de resección completa con márgenes adecuados después de un periodo inicial de tratamiento sistémico.
• La repercusión funcional anticipada de un procedimiento quirúrgico.
• Las complicaciones previstas de la radioterapia.
• La posibilidad de que aumente el riesgo de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia.

En un análisis con puntaje de propensión (método para ajustar según el sesgo de selección inherente a la ubicación y tamaño del tumor) para ajustar según las características clínicas que pudieran afectar la preferencia por cirugía sola, radiación sola o cirugía y radioterapia combinadas se demostró que se obtienen tasas similares de SSC con cada método de terapia local después del ajuste de propensión.[17]

Cirugía

La cirugía suele ser el abordaje preferido si la lesión es resecable.[18,19] No se ha probado en ningún ensayo aleatorizado prospectivo la superioridad de la resección para el control local. La aparente superioridad quizás represente un sesgo de selección.

1. En estudios pasados, los tumores más pequeños y de ubicación más periférica casi siempre se trataban con cirugía, y los tumores más grandes y de ubicación más central casi siempre se trataban con radioterapia.[20]
2. En un estudio retrospectivo italiano, se observó que la cirugía solo mejoró los resultados en los tumores de extremidades, aunque el número de pacientes con sarcoma de Ewing del eje central en quienes se lograron márgenes adecuados fue pequeño.[8]
3. En una serie de 39 pacientes sometidos a cirugía y radioterapia en el St. Jude Children's Research Hospital, la tasa de fracaso local a 8 años fue del 5 % en los pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y del 17 % en aquellos con márgenes positivos.[5]
4. Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico en un ensayo intergrupal norteamericano no mostraron diferencias en el control local o la supervivencia según la modalidad de control (cirugía sola, radioterapia sola o radiación con cirugía).[21]
5. Los pacientes con un tumor residual viable en la pieza resecada tienen un desenlace más precario que aquellos que exhiben una necrosis completa. En un estudio francés sobre sarcoma de Ewing (EW88), las tasas de SSC fueron del 75 % en los pacientes con menos de un 5 % de tumor viable, del 48 % en los pacientes con un 5 % a un 30 % de tumor viable y del 20 % en los pacientes con más de un 30 % de tumor viable.[20]

En un análisis retrospectivo de una sola institución en 78 pacientes con sarcoma de Ewing, se indicó que la fractura patológica en el cuadro clínico inicial se relacionaba con una SSC y una SG inferiores.[22][Nivel de evidencia C1] En otro estudio, se encontró que la presencia de una fractura patológica en el momento del diagnóstico no impide la resección quirúrgica y no se relaciona con desenlaces adversos.[23]

Radioterapia

La radioterapia suele administrarse en los siguientes casos:

• Pacientes que no tienen la opción de una cirugía que conserve la funcionalidad y el aspecto estético.
• Pacientes cuyos tumores se extirparon pero con márgenes inadecuados.
• Pacientes que pueden recibir radioterapia prequirúrgica si es posibles una resección macroscópica total pero sin márgenes adecuados (y conservación de la funcionalidad y el aspecto estético).

La radioterapia se administra en un entorno en el que se aplican técnicas estrictas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Este abordaje producirá control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[1,2,24]

La dosis de radiación se puede ajustar según el grado de enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico inicial. Cuando no se realiza una resección quirúrgica, por lo general se administra la radioterapia en dosis fraccionadas, por un total de casi 55,8 Gy dirigidos al volumen tumoral previo a la quimioterapia. En un estudio aleatorizado de 40 pacientes con sarcoma de Ewing en el que se usaron 55,8 Gy dirigidos a la zona que ocupaba el tumor antes de la quimioterapia, con un margen de 2 cm, se comparó este tratamiento con la misma dosis tumoral luego de 39,6 Gy dirigidos al hueso entero y no se observó diferencia en el control local ni la SSC.[3] La radioterapia hiperfraccionada no se relacionó con un mejor control local o una disminución de la morbilidad.[1]

La radioterapia preoperatoria es un abordaje que a veces se usa cuando se puede hacer una resección quirúrgica pero con probabilidad de enfermedad residual microscópica. Un grupo de expertos internacionales usó un método de Delphi de 3 etapas modificado para formular declaraciones de consenso sobre el tratamiento local. El grupo llegó a un consenso sólido sobre la administración preoperatoria de radioterapia cuando en las imágenes se anticipa que alguno de los márgenes será inadecuado en la resección.[25]

En los pacientes con enfermedad residual después de un intento de resección quirúrgica, el Intergroup Ewing Sarcoma Study (INT-0091) recomienda administrar 45 Gy dirigidos al sitio original de la enfermedad con un refuerzo de 10,8 Gy en los pacientes con enfermedad residual macroscópica, y 45 Gy con un refuerzo de 5,4 Gy en los pacientes con enfermedad residual microscópica. No se recomienda administrar radioterapia a los pacientes que no muestran indicios de enfermedad residual microscópica después de una resección quirúrgica.[14]

Se administra radioterapia a los pacientes que tienen una enfermedad irresecable después de la quimioterapia de inducción; se usan las mismas dosis que para los pacientes sometidos a resección parcial.[26] Los pacientes que tienen enfermedad irresecable suelen ser aquellos con tumores de extremidades y atrapamiento persistente de los haces neurovasculares o extirpación quirúrgica con complicaciones que conllevan pérdida de la funcionalidad. En un ensayo clínico controlado aleatorizado de fase III de pacientes con enfermedad irresecable, los pacientes se asignaron al azar a recibir radioterapia de dosis estándar (55,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy) o radioterapia de dosis escalonadas (70,2 Gy en fracciones de 1,8 Gy).[26] De 2005 a 2015, en el estudio se inscribieron 47 pacientes que recibieron radioterapia de dosis estándar y 48 pacientes que recibieron radioterapia de dosis escalonadas (edad intercuartílica, 13–23 años). La mediana de la mayor dimensión del tumor fue de 9,7 cm. Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 67 meses, la tasa de control local a 5 años fue significativamente más alta en el grupo de dosis escalonadas que en el grupo de dosis estándar (76,4 vs. 49,4 %; P = 0,02). Las diferencias en las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) y SG a los 5 años no fueron estadísticamente significativas (tasas de SSE, 46,7 vs. 31,8 %; P = 0,22; tasas de SG, 58,8 vs. 45,4 %; P = 0,08), posiblemente porque la tasa de enfermedad metastásica no cambió. La toxicidad cutánea de grado 2 o más fue mayor en el grupo de dosis altas (10,4 vs. 2,1 %; P = 0,08).

En un estudio no aleatorizado de una sola institución, los pacientes con tumores primarios de 8 cm o más, recibieron dosis más altas de radioterapia (mediana de dosis, 64,8 Gy). La incidencia acumulada a 5 años de la tasa de fracaso local fue del 6,6 %, que se compara de manera favorable con otras tasas de fracaso locales publicadas para este grupo de pacientes.[27]

En la comparación entre planes de tratamiento con radioterapia de haz de protones y con radioterapia de intensidad modulada (RTIM), se observó que la radioterapia de haz de protones puede conservar más tejido normal adyacente a los tumores primarios del sarcoma de Ewing que la RTIM.[28] El seguimiento hasta el momento es relativamente corto y no hay datos disponibles para determinar si una reducción en la dosis dirigida al tejido adyacente mejoraría los resultados funcionales o reduciría el riesgo de una segunda neoplasia maligna. Debido a que el número de pacientes es pequeño y el seguimiento es relativamente corto, no es posible determinar si el riesgo de recidiva local aumentaría al reducir la dosis de radiación dirigida a los tejidos adyacentes al tumor primario.

Se observaron tasas más altas de fracaso local en pacientes mayores de 14 años que presentaban tumores de más de 8 cm de longitud.[29] Entre los pacientes con tumores pélvicos, un mayor volumen tumoral, el tumor en un sitio periacetabular y el uso de radioterapia definitiva sola (en lugar de un abordaje de modalidad combinada) se relacionaron con tasas de fracaso local superiores.[30] En un análisis retrospectivo de pacientes con sarcoma de Ewing de la pared torácica, se comparó a pacientes que recibieron radioterapia dirigida a un hemitórax con aquellos que la recibieron solo en la pared torácica. Los pacientes con invasión pleural, derrame pleural o contaminación intraoperatoria se asignaron a radioterapia dirigida a un hemitórax. La SSC fue más larga en los pacientes que recibieron radiación dirigida a un hemitórax, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, las mayoría de pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radiación dirigida al hemitórax y tuvieron una probabilidad más baja de SSC.[31]

La radioterapia se relaciona con neoplasias malignas subsiguientes. En un estudio retrospectivo, se observó que los pacientes que recibieron 60 Gy o más de radiación presentaron una incidencia de segundas neoplasias malignas secundarias del 20 %. Quienes recibieron una dosis de entre 48 Gy y 60 Gy tuvieron una incidencia del 5 % y quienes recibieron menos de 48 Gy no presentaron segundas neoplasia malignas.[32]

Dosis altas de quimioterapia con rescate autógeno de células madre

Evidencia (quimioterapia de dosis alta y rescate autógeno de células madre):

1. La función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre se investigó en el ensayo prospectivo, aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566) que incluyó dos grupos diferentes:[33]
   1. Pacientes con metástasis pulmonares aisladas (R2pulm) en el cuadro clínico inicial.
   2. Pacientes con tumores localizados que responden mal a la quimioterapia inicial (<90 % de necrosis) o con tumores de gran tamaño (>200 ml) (R2loc).

      En ambos grupos de estudio se presentó la posibilidad de sesgo de selección de pacientes aptos para participar y que aceptaron someterse a la aleatorización, lo que limita la generalización de los resultados. Solo el 40 % de los pacientes aptos participó en la asignación aleatorizada.

      • En los pacientes del grupo R2pulm, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SSC y la SG según el grupo de tratamiento.[34]
        • La tasa de SSC a 3 años fue del 50,6 % en los pacientes que recibieron vincristina, dactinomicina e ifosfamida (VAI) con irradiación pulmonar total versus un 56,6 % en los pacientes que recibieron BuMel.
        • Las tasas de SSC a 8 años fueron del 43,1 % en los pacientes que recibieron VAI e irradiación pulmonar total versus un 52,9 % en los pacientes que recibieron BuMel.
        • Las tasas de SG a 3 años fueron del 68,0 % en los pacientes que recibieron VAI con irradiación pulmonar total versus un 68,2 % en los pacientes que recibieron BuMel.
        • Las tasas de SG a 8 años fueron del 54,2% en los pacientes que recibieron VAI con irradiación pulmonar total versus un 55,3% en los pacientes que recibieron BuMel.
      • En el grupo de pacientes R2loc, la tasa de SSC a 3 años fue más alta en los que recibieron BuMel en comparación con los que recibieron quimioterapia continuada (66,9 vs. 53,1 %; P = 0,019). La tasa de SG a 3 años fue del 78,0 % con BuMel y del 72,2 % con quimioterapia continuada (P = 0,028).[33]

   El régimen de inducción que se utilizó en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 fue VIDE, que incluye dosis menos intensas que el régimen de los estudios del COG. Esto se puede inferir de la intensidad de dosis prevista para los fármacos usados durante el periodo de 21 semanas previo a la aleatorización en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (consultar el Cuadro 4). La menor intensidad de dosis también se puede inferir de los desenlaces del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 en los pacientes clasificados en el estrato de enfermedad localizada. A continuación se presenta una síntesis de los resultados de este estudio:

   1. Los pacientes del estrato de menor riesgo, R1, eran pacientes con tumores primarios pequeños de volumen inferior a 200 ml. Además, los pacientes que presentaron una respuesta precaria durante los primeros 6 ciclos de VIDE, según la evaluación patológica o radiológica, pasaron del estrato R1 al R2. Esto llevó a que en el estrato R1 solo se incluyera a los pacientes con tumores primarios pequeños y respuesta favorable a la terapia inicial.[35]
      • La probabilidad de SSC a 3 años en este grupo de riesgo bajo (favorable) fue del 76 % y la tasa de SG a 3 años fue del 85 %.
   2. En todos los pacientes con sarcoma de Ewing localizado, incluso los pacientes con tumores primarios grandes y pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial que participaron en el ensayo COG-AEWS1031 (NCT01231906), la tasa de SSC a 5 años fue del 73 % y la tasa de SG a 5 años fue del 88 %.[10]

   La observación de que la terapia de dosis altas con rescate autógeno de células madre mejora los desenlaces de pacientes con respuesta precaria a la terapia inicial del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 se debe interpretar en este contexto. La ventaja de la terapia de dosis altas como consolidación para pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial que recibieron un régimen menos intenso no se puede extrapolar a la población de pacientes que reciben un tratamiento más intensivo como terapia inicial.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

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32. Kuttesch JF, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing's sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 14 (10): 2818-25, 1996.
33. Whelan J, Le Deley MC, Dirksen U, et al.: High-Dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008. J Clin Oncol : JCO2018782516, 2018.
34. Dirksen U, Brennan B, Le Deley MC, et al.: High-Dose Chemotherapy Compared With Standard Chemotherapy and Lung Radiation in Ewing Sarcoma With Pulmonary Metastases: Results of the European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups, 99 Trial and EWING 2008. J Clin Oncol 37 (34): 3192-3202, 2019.
35. Le Deley MC, Paulussen M, Lewis I, et al.: Cyclophosphamide compared with ifosfamide in consolidation treatment of standard-risk Ewing sarcoma: results of the randomized noninferiority Euro-EWING99-R1 trial. J Clin Oncol 32 (23): 2440-8, 2014.

Tratamiento del sarcoma de Ewing metastásico

Alrededor del 25 % de los pacientes con sarcoma de Ewing tienen metástasis en el momento del diagnóstico.[1] El pronóstico de los pacientes con enfermedad metastásica es precario. Los tratamientos actuales para los pacientes con enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial permiten que estos alcancen una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 6 años de cerca del 28 % y una tasa supervivencia general (SG) de cerca del 30 %.[2,3] En los pacientes con metástasis pulmonares o pleurales solas, la tasa de SSC a 6 años es de alrededor del 40 % cuando reciben irradiación pulmonar bilateral.[2,4] En contraste, los pacientes con metástasis en huesos o médula ósea tienen una tasa de SSC a 4 años de alrededor del 28 % y los pacientes con metástasis en pulmón y hueso o médula ósea tienen una tasa de SSC a 4 años del 14 %.[4,5]

Los siguientes son factores pronósticos independientes de un desenlace precario en los pacientes con enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial:[3]

• Edad mayor de 14 años.
• Volumen del tumor primario de más de 200 ml.
• Más de un sitio de metástasis óseas.
• Metástasis en la médula ósea.
• Varias metástasis pulmonares.

Las opciones de tratamiento estándar del sarcoma de Ewing metastásico son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Cirugía.
3. Radioterapia.

Quimioterapia

En los pacientes con sarcoma de Ewing metastásico, el tratamiento estándar en el que se alternan ciclos de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida con ifosfamida y etopósido (VDC/IE) combinados con medidas de control local adecuadas en el sitio primario y metastásico, suele producir respuestas completas o parciales; sin embargo, la tasa curación general es del 20 %.[5,6,7]

Los siguientes regímenes de quimioterapia no han demostrado beneficios:

• En el estudio Intergroup Ewing Sarcoma Study, los pacientes con enfermedad metastásica no mostraron ningún beneficio con la adición de ifosfamida y etopósido a un régimen estándar de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y dactinomicina.[7]
• En otro estudio de este Intergroup, el aumento en la intensidad de la dosis de ciclofosfamida, ifosfamida y doxorrubicina no mejoró el desenlace en comparación con los regímenes con dosis de intensidad estándar. Este régimen aumentó la toxicidad y el riesgo de una segunda neoplasia maligna sin mejorar la SSC ni la SG.[2]
• La intensificación de ifosfamida a 2,8 g/m² diarios durante 5 días no mejoró el desenlace cuando se administró con quimioterapia estándar a pacientes con sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado.[8][Nivel de evidencia C2]
• El Children's Oncology Group realizó un ensayo aleatorizado prospectivo (AEWS1221 [NCT02306161]) en el que se evaluó la incorporación de ganitumab a una quimioterapia multifarmacológica. En el momento de la inscripción, los pacientes se asignaron al azar (1:1) al grupo estándar (VDC/IE de intervalo comprimido) o al grupo experimental (se administra ganitumab con VDC/IE cuando comienza el ciclo y en monoterapia una vez cada 3 semanas por 6 meses después del tratamiento convencional). En el estudio se incluyeron 298 pacientes aptos (148 en el grupo estándar; 150 en el grupo experimental).[9][Level of evidence B1]
  • Las estimaciones de la tasa de SSC a 3 años fueron del 37,4 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 29,3–45,5 %) en los pacientes del grupo estándar y del 39,1 % (IC 95 %, 31,3–46,7 %) en los pacientes del grupo experimental (cociente de riesgos instantáneos [CRI] estratificado para un evento de SSC en el grupo experimental, 1,00; IC 95 %, 0,76–1,33; unilateral, P = 0,50).
  • Los pacientes del grupo experimental notificaron más casos de neumonitis posterior a la radioterapia con exposición de campos torácicos y tasas nominalmente más altas de neutropenia febril y elevación de la alanina–transaminasa.
  • La incorporación de ganitumab a la quimioterapia de intervalo comprimido no redujo de manera significativa el riesgo de un evento de SSC en los pacientes con sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado. Los desenlaces fueron similares a los de ensayos anteriores sin inhibición de IGF-1R o intervalos comprimidos.
  • La incorporación de ganitumab quizás se relacione con un aumento de los efectos tóxicos.

Cirugía y radioterapia

El uso sistemático de radioterapia y cirugía para los sitios de metástasis puede mejorar el resultado general en pacientes con metástasis extrapulmonares.

Evidencia (cirugía y radioterapia):

1. En un análisis retrospectivo de datos de 120 pacientes con sarcoma de Ewing metastásico multifocal, los pacientes que recibieron tratamiento local para el tumor primario y las metástasis presentaron mejores desenlaces que quienes recibieron tratamiento local solo en el tumor primario o que no recibieron tratamiento local (tasa de SSC a 3 años, 39 vs. 17 % y 14 %, respectivamente; P < 0,001).[10]
2. En 3 análisis retrospectivos de grupos más pequeños de pacientes que recibieron radioterapia dirigida a todos los sitios tumorales, se observó una tendencia similar con mejores desenlaces con la irradiación de todos los sitios de enfermedad metastásica.[11,12,13]

   Estos resultados se deben interpretar con prudencia. Los pacientes que recibieron terapia de control local en todos los sitios conocidos con enfermedad metastásica fueron seleccionados por el investigador que administraba el tratamiento; no se asignaron al azar. Los pacientes con tantas metástasis que la radioterapia a todos los sitios produciría una insuficiencia de la médula ósea no se asignaron a recibir radiación a todos los sitios de enfermedad metastásica. Los pacientes que no alcanzaron el control del tumor primario no continuaron recibiendo terapia de control local en todos los sitios de enfermedad metastásica. Hubo tal sesgo de selección que, aunque todos los pacientes en estos informes presentaban múltiples sitios de enfermedad metastásica, los pacientes sometidos a cirugía o radioterapia dirigida a todos los sitios de enfermedad metastásica clínicamente detectables presentaron mejores respuestas al tratamiento sistémico y menos sitios de metástasis que aquellos que no recibieron un tratamiento similar de los sitios metastásicos.

Se deberá considerar la administración de radioterapia en un centro en el que expertos en el tratamiento del sarcoma de Ewing apliquen técnicas estrictas de planificación. Este abordaje producirá control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[14]

La dosis de radiación depende del sitio de la enfermedad metastásica:

• Huesos y tejido blandos. Se ha utilizado la radioterapia corporal estereotáctica para tratar sitios metastásicos en huesos y tejidos blandos. La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica curativa o definitiva administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 30–60 Gy en 3–10 fracciones). La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica paliativa administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 16–50 Gy en 1–10 fracciones). Estos regímenes de cursos cortos con fracciones de dosis grandes son el equivalente biológico a dosis más altas administradas en fracciones de dosis más pequeñas durante cursos de tratamiento más prolongados.[15][Nivel de evidencia C1]
• Pulmones. En todos los pacientes con metástasis pulmonares se deberá considerar la administración de irradiación pulmonar total, incluso cuando se obtenga una resolución completa de la enfermedad metastásica pulmonar visible con quimioterapia.[4,5,16] Las dosis de radiación se modulan según la cantidad de pulmón que se irradiará y el funcionamiento pulmonar. Por lo general, se usan dosis de 12 Gy a 15 Gy cuando se tratan los pulmones completos.

Otras terapias

Los tratamientos más intensivos, muchos de los cuales incorporan dosis altas de quimioterapia con irradiación total del cuerpo, o sin esta, con apoyo de células madre, no lograron mejoras en las tasas de SSC de pacientes con metástasis óseas o en la médula ósea.[2,3,11,17,18,19]; [20][Nivel de evidencia C2] Para obtener más información, consultar la sección Terapia de dosis altas con rescate de células madre para el sarcoma de Ewing.

• Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre.
  • El ensayo Ewing 2008R3 (NCT00987636) fue el primer ensayo controlado aleatorizado multicéntrico de fase III en pacientes con diagnóstico reciente de sarcoma de Ewing diseminado con metástasis óseas y en otros sitios.[21][Nivel de evidencia B1] En el estudio se evaluó el efecto sobre la SSC y la SG del tratamiento con quimioterapia de dosis altas de treosulfano y melfalán (TreoMel-HDT) seguida de infusión de células madre hematopoyéticas autógenas. Después de 6 ciclos de quimioterapia (vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido), los pacientes que otorgaron el consentimiento se asignaron al azar a recibir 8 ciclos de terapia de consolidación (vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida) o terapia de consolidación con TreoMel-HDT seguida por reinfusión de células madre autógenas. Entre 2009 y 2018, 109 pacientes se asignaron al azar, 55 a recibir TreoMel-HDT. No se encontraron diferencias significativas en las tasas de SSC a 3 años entre los pacientes que recibieron TreoMel-HDT y los pacientes del grupo de control (20,9 vs. 19,2 %; mediana de seguimiento, 3,3 años).
  • Uno de los estudios más grandes fue el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 R3 en el que participaron 281 pacientes con sarcoma de Ewing primario con diseminación metastásica. Los pacientes se trataron con 6 ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido, seguidos de terapia de dosis altas y trasplante autógeno de células madre; se observó una tasa de SSC a 3 años del 27 % y una tasa de SG del 34 %. Los factores de pronóstico independientes identificados fueron la presencia de lesiones óseas y el número de lesiones, un volumen del tumor primario mayor de 200 ml, edad mayor de 14 años, múltiples metástasis pulmonares y compromiso de la médula ósea.[3][Nivel de evidencia C2]
  • La función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre se investigó en el ensayo prospectivo, aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566). En el grupo de pacientes con metástasis pulmonares aisladas, no se encontraron diferencias en las tasas de SSC a 3 años (55,7 % con BuMel vs. 50,3 % con quimioterapia continuada y radiación pulmonar completa; P = 0,21).[22]
• Melfalán. El melfalán, en dosis que no causen mielosupresión, demostró ser un fármaco activo en un estudio de tratamiento durante el intervalo inicial para pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico; sin embargo, la tasa de curación fue muy baja.[23]
• Irinotecán. Se administró irinotecán como fármaco único en un estudio de tratamiento durante el intervalo inicial para pacientes con sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado y se observó una eficacia relativamente baja (respuesta parcial en 5 de 24 pacientes).[24][Nivel de evidencia C3] Es necesario investigar más para determinar la dosificación del irinotecán y sus combinaciones con otros fármacos en los pacientes con sarcoma de Ewing.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Esiashvili N, Goodman M, Marcus RB: Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance Epidemiology and End Results data. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 425-30, 2008.
2. Miser JS, Goldsby RE, Chen Z, et al.: Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy--a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 894-900, 2007.
3. Ladenstein R, Pötschger U, Le Deley MC, et al.: Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 28 (20): 3284-91, 2010.
4. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW, et al.: Ewing's tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing's Sarcoma Studies patients. J Clin Oncol 16 (9): 3044-52, 1998.
5. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al.: Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann Oncol 9 (3): 275-81, 1998.
6. Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S, et al.: Treatment strategies for metastatic Ewing's sarcoma. Eur J Cancer 37 (11): 1338-44, 2001.
7. Miser JS, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Treatment of metastatic Ewing's sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of combination ifosfamide and etoposide--a Children's Cancer Group and Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 22 (14): 2873-6, 2004.
8. Magnan H, Goodbody CM, Riedel E, et al.: Ifosfamide dose-intensification for patients with metastatic Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (4): 594-7, 2015.
9. DuBois SG, Krailo MD, Glade-Bender J, et al.: Randomized Phase III Trial of Ganitumab With Interval-Compressed Chemotherapy for Patients With Newly Diagnosed Metastatic Ewing Sarcoma: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 41 (11): 2098-2107, 2023.
10. Haeusler J, Ranft A, Boelling T, et al.: The value of local treatment in patients with primary, disseminated, multifocal Ewing sarcoma (PDMES). Cancer 116 (2): 443-50, 2010.
11. Burdach S, Thiel U, Schöniger M, et al.: Total body MRI-governed involved compartment irradiation combined with high-dose chemotherapy and stem cell rescue improves long-term survival in Ewing tumor patients with multiple primary bone metastases. Bone Marrow Transplant 45 (3): 483-9, 2010.
12. Paulino AC, Mai WY, Teh BS: Radiotherapy in metastatic ewing sarcoma. Am J Clin Oncol 36 (3): 283-6, 2013.
13. Casey DL, Wexler LH, Meyers PA, et al.: Radiation for bone metastases in Ewing sarcoma and rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (3): 445-9, 2015.
14. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998.
15. Brown LC, Lester RA, Grams MP, et al.: Stereotactic body radiotherapy for metastatic and recurrent ewing sarcoma and osteosarcoma. Sarcoma 2014: 418270, 2014.
16. Spunt SL, McCarville MB, Kun LE, et al.: Selective use of whole-lung irradiation for patients with Ewing sarcoma family tumors and pulmonary metastases at the time of diagnosis. J Pediatr Hematol Oncol 23 (2): 93-8, 2001.
17. Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M, et al.: High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing's sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 19 (11): 2812-20, 2001.
18. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003.
19. Thiel U, Wawer A, Wolf P, et al.: No improvement of survival with reduced- versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol 22 (7): 1614-21, 2011.
20. Loschi S, Dufour C, Oberlin O, et al.: Tandem high-dose chemotherapy strategy as first-line treatment of primary disseminated multifocal Ewing sarcomas in children, adolescents and young adults. Bone Marrow Transplant 50 (8): 1083-8, 2015.
21. Koch R, Gelderblom H, Haveman L, et al.: High-Dose Treosulfan and Melphalan as Consolidation Therapy Versus Standard Therapy for High-Risk (Metastatic) Ewing Sarcoma. J Clin Oncol 40 (21): 2307-2320, 2022.
22. Whelan J, Le Deley MC, Dirksen U, et al.: High-Dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008. J Clin Oncol : JCO2018782516, 2018.
23. Luksch R, Grignani G, Fagioli F, et al.: Response to melphalan in up-front investigational window therapy for patients with metastatic Ewing's family tumours. Eur J Cancer 43 (5): 885-90, 2007.
24. Morland B, Platt K, Whelan JS: A phase II window study of irinotecan (CPT-11) in high risk Ewing sarcoma: a Euro-E.W.I.N.G. study. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 442-5, 2014.

Tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante

La recidiva del sarcoma de Ewing es más común durante los 2 años posteriores al diagnóstico inicial (alrededor del 80 %).[1,2] Sin embargo, se presentan recaídas tardías después de 5 años del diagnóstico inicial, que son más comunes en el sarcoma de Ewing (13 %; intervalo de confianza del 95 %, 9,4–16,5 %) que en otros tumores sólidos infantiles.[3] En un análisis de la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program se identificaron 1351 pacientes que sobrevivieron más de 60 meses después del diagnóstico.[4] De estos pacientes, 209 murieron; 144 de las muertes (69 %) se atribuyeron a un sarcoma de Ewing progresivo recidivante. El riesgo más alto de muerte tardía se vinculó con la raza negra, el sexo masculino, una edad mayor en el momento del diagnóstico inicial, y tumores primarios óseos de la pelvis y el esqueleto axial Este análisis abarcó el período entre 1973 y 2013, y los 1351 pacientes solo representaban el 38 % de los pacientes de la muestra original; esto refleja los desenlaces más precarios de los tratamientos en épocas anteriores. Es posible que los pacientes que alcanzan el punto de supervivencia de 5 años tras recibir el tratamiento más contemporáneo no repitan esta experiencia.

El pronóstico general para los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante es precario; la tasa de supervivencia a 5 años después de una recidiva es de alrededor del 10 % al 15 %.[2,5,6]; [1][Nivel de evidencia C1] Los pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o progresivo que presentan enfermedad mensurable tienen una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) de un 13 %.[7][Nivel de evidencia C1]

Los siguientes son los factores pronósticos:

• Tiempo hasta la recidiva. El tiempo hasta la recidiva es el factor pronóstico más importante. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó más de 2 años después del diagnóstico inicial tuvieron una tasa de supervivencia a 5 años de un 30 % en comparación con un 7 % en los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó antes de 2 años.[1,2]
• Recidiva local y a distancia. Los pacientes que presentan recidiva local y metástasis a distancia tienen desenlaces más precarios que aquellos con recidiva local aislada o recidiva metastásica sola.[1,2]
• Recidiva pulmonar aislada. La recidiva pulmonar aislada no fue un factor pronóstico importante en una serie de América del Norte.[1] En la experiencia italiano-escandinava, una edad menor, un intervalo sin enfermedad más prolongado y una recidiva solo en el pulmón se relacionaron con una supervivencia sin progresión (SSP) más larga después de la recidiva. En esta experiencia, fue menos probable que los pacientes con una recidiva de sarcoma de Ewing después del tratamiento inicial con dosis altas y rescate autógeno de células madre lograran una segunda remisión completa.[8][Nivel de evidencia C2]

La selección del tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante depende de muchos factores como los siguientes:

• Sitio de la recidiva.
• Tratamiento previo.
• Consideraciones individuales del paciente.

No hay un tratamiento de segunda línea estándar para todos los pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o resistente al tratamiento. En el momento de la primera recaída, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia sistémica convencional. Los pacientes que muestran una respuesta al tratamiento a veces se someten al control local de los sitios de recidiva.

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing recidivante incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia.
2. Cirugía.
3. Radioterapia.
4. Quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre.
5. Otras terapias.

Quimioterapia

Las combinaciones de quimioterapia, como ciclofosfamida y topotecán, o irinotecán y temozolomida, con vincristina o sin esta, son activas para el sarcoma de Ewing recidivante y son opciones a considerar para estos pacientes.[9,10,11,12,13,14]

Cuadro 5. Resultados de estudios con regímenes de ciclofosfamida y topotecán para el tratamiento de pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o resistente al tratamiento

Referencia del estudio	Fase del ensayo (Número total de pacientes)	Mediana de edad (Intervalo) (años)	RC/RP	RR	Ciclofosfamida (mg/m2) y topotecán (mg/m2) × día	Otros fármacos
II = ensayo de fase II; R = retrospectivo; VCR = vincristina.
Saylors et al.[9]	II (17)	13,8 (1–21)	1/3	29 %	250 × 5/0,75 × 5	Ninguno
Hunold et al.[11]	R (54)	17,4 (3–49)	0/16	30 %	250 × 5/0,75 × 5	Ninguno
Farhat et al.[15]	R (14)	11 (2–19)	0/3	21 %	250 × 5/0,75 × 5	Ninguno
Kebudi et al.[16]	R (14)	13 (3–16)	2/5	50 %	250 × 5/0,75 × 5	VCR

Estos estudios fueron retrospectivos, no prospectivos; hacen falta ensayos prospectivos con cohortes de elegibilidad claramente definida y análisis por intención de tratar. En combinación, en estos estudios participaron 99 pacientes y se observaron 3 remisiones completas y 27 remisiones parciales. La tasa de respuesta objetiva fue del 30 %.

Cuadro 6. Resultados de estudios con regímenes de temozolomida e irinotecán para el tratamiento de pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o resistente al tratamiento

Referencia del estudio	Fase del ensayo (Número total de pacientes)	Mediana de edad (Intervalo) (años)	RC/RP	RR	Temozolomida (mg/m2) e irinotecán (mg/m2) × día × semana	Otros fármacos
I = ensayo de fase I; II = ensayo de fase II; Acta Onc = Acta Oncológica; An Ped = Annals of Pediatrics; Clin Cancer Res = Clinical Cancer Research; Exp Opin = Expert Opinion Investigational Drugs; Clin Transl Oncol = Clinical and Translational Oncology; BEV = bevacizumab; IV = intravenoso; N/A = no aplicable; PBC = Pediatric Blood and Cancer; Ped Hem Onc = Pediatric Hematology and Oncology; VO = vía oral; R = ensayo retrospectivo; RR = tasa de respuesta objetiva; TMS = temsirólimus; D = desconocido; VCR = vincristina.
Wagner et al. (PBC, 2007)[12]	R (16)	18 (7–33)	1/3	29 %	100 × 5/IV 10–20 × 5 × 2	Ninguno
Casey et al. (PBC, 2009)[13]	R (19)	19,5 (2–40)	5/7	63 %	100 × 5/IV 20 × 5 × 2	Ninguno
Hernandez-Marques et al. (An Ped, 2013)[17]	R (8)	13 (6–18)	0/3	37 %	80–100 × 5/IV 10–20 × 5 × 2	Ninguno
Raciborska et al. (PBC, 2013)[14]	R (22)	14,3	5/7	54 %	125 × 5/IV 50 × 5	VCR
McKnall-Knapp et al. (PBC, 2010)[18]	I (1)	N/A	0/1	100 %	100 × 5/IV 20 × 5 × 2	VCR
Wagner et al. (PBC, 2010)[19]	I (5)	(<21)	1/1	40 %	100–150 × 5/VO 35–90 × 5	VCR
Wagner et al. (PBC, 2013)[20]	I (2)	20, 22	1/1	100 %	150 × 5/VO 90 × 5	VCR, BEV
Bagatell et al. (PBC, 2014)[21]	7	(<21)	0/1	14 %	100–150 × 5/VO 50–90 × 5	TMS
Kurucu et al. (Ped Hem Onc, 2015)[22]	R (20)	14 (1–18)	D	55 %	100 × 5/IV 20 × 5 × 2	Ninguno
Anderson et al. (Exp Opin, 2008)[23]	R (25)	15	7/9	64 %	100 × 5/IV 10 × 5 × 2	Ninguno
Palmerini et al. (Acta Onc, 2018)[24]	R (51)	21 (3–65)	5/12	34 %	100 × 5/IV 40 × 5	Ninguno
Salah et al. (Clin Transl Oncol, 2021)[25]	R (53)	20 (5–45)	1/11	28 %	100 × 5/IV 40 × 5 en 21 pacientes; IV 50 × 5 en 24 pacientes; IV 20 × 5 × 2 en 6 pacientes	Ninguno
Xu et al. (Clin Cancer Res, 2023)[26]pauta de 5 días:	II (24)	16,5 ± 7,9	1 RC/4 RP	20,8 %	100 × 5/50 × 5	VCR 1,4 mg/m2 día 1
Xu et al. (Clin Cancer Res, 2023)[26]pauta de 10 días:	II (22)	15,2 ± 6,3	1 RC/11 RP	54,5 %	100 × 5/20 × 5 × 2	VCR 1,4 mg/m2 días 1 y 8

La mayoría de estos estudios fueron de diseño retrospectivo, no prospectivo; solo 4 ensayos fueron prospectivos con cohortes de elegibilidad claramente definida y notificación del análisis por intención de tratar. Además, hay mucha variabilidad en los informes sobre las dosis y regímenes de dosificación de irinotecán y temozolomida, y sobre el uso de otros fármacos. En combinación, en estos estudios participaron 275 pacientes y se observaron 21 remisiones completas y 82 remisiones parciales. La tasa de respuesta objetiva fue del 37,5 %.

Evidencia (quimioterapia):

1. En un estudio de fase II de topotecán y ciclofosfamida, se observó un respuesta en 6 de 17 pacientes con sarcoma de Ewing; 16 de 49 pacientes presentaron una respuesta clínica en un ensayo similar en Alemania.[9,11]
2. En varios estudios retrospectivos se ha demostrado la eficacia de temozolomida e irinotecán en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante.[13,22,24]
   1. En el mayor estudio retrospectivo multicéntrico sobre la combinación de temozolomida e irinotecán en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante y resistente al tratamiento primario, 51 pacientes (el 66 % de los pacientes ≥18 años; mediana de edad, 21 años) recibieron temozolomida (100 mg/m² /día oral) e irinotecán (40 mg/m² /día intravenoso), los días 1 al 5, cada 21 días. El 25 % de los pacientes estaban en la primera recaída o progresión, mientras que el resto de los pacientes se encontraban en la segunda, o posterior recaída o progresión.[24]
      • Se observaron remisiones completas en 5 pacientes (10 %) remisiones parciales en 12 pacientes (24 %) y enfermedad estable en 19 pacientes (37 %), con una tasa de control de la enfermedad del 71 %.
      • En el análisis univariante, los únicos 2 factores que predijeron la respuesta a temozolomida e irinotecán en cuanto a la SSP fueron el índice de desempeño y las concentraciones de lactato–deshidrogenasa.
      • Se volvió a administrar temozolomida e irinotecán a 2 pacientes después de que se logró inducir la remisión de la enfermedad. Ambos pacientes lograron remisiones parciales durante la reexposición; la remisión de 1 de los pacientes duró al menos 15 ciclos y la otra remisión duró 22 ciclos.[24]
3. En un ensayo prospectivo aleatorizado se compararon 2 pautas de irinotecán en combinación con vincristina y temozolomida para el tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante. En una de las pautas se administraron 50 mg/m² de irinotecán diarios durante 5 días (d × 5) y en la otra pauta se administraron 20 mg/m² de irinotecán diarios por 5 días por 2 semanas consecutivas (10 dosis; d × 5 × 2).[26]
   • La tasa de respuesta objetiva a las 12 semanas fue inferior en los pacientes que se trataron con la pauta d × 5 (5 de 24; 20,8 %) que en los pacientes que se trataron con la pauta d × 5 × 2 (12 de 22; 54,5 %; P = 0,019).
4. La combinación de docetaxel con gemcitabina o irinotecán ha logrado respuestas objetivas en pacientes con sarcoma de Ewing en recaída.[27][Nivel de evidencia C1]; [28,29][Nivel de evidencia C3]
5. Las dosis altas de ifosfamida (3 g/m² diarios por 5 días = 15 g/m²) mostró actividad en pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó después de la terapia que incluyó ifosfamida estándar (1,8 g/m² diarios por 5 días = 9 g/m²).[30][Nivel de evidencia C3]
6. En una revisión retrospectiva de series publicadas se compararon los resultados del tratamiento con irinotecán y temozolomida en una pauta de 10 días con el tratamiento en una pauta de 5 días.[31]
   • Entre los 89 pacientes tratados con la pauta de 10 días de irinotecán, hubo 47 respuestas objetivas (53 %).
   • Entre 180 pacientes tratados con la pauta de 5 días de irinotecán, hubo 52 respuestas (29 %).
   • En los 2 estudios en los que se usó la pauta de 5 días de irinotecán se notificaron medianas de tiempo hasta la progresión de 3,0 y 3,9 meses, respectivamente.
   • En los 4 estudios en los que se usó la pauta de 10 días de irinotecán se notificaron medianas de tiempo hasta la progresión de 4,6, 5,5, 8,3, y 9,5 meses, respectivamente.

Tratamiento local para la recaída de la enfermedad

Cirugía

El tratamiento con cirugía radical (amputación o hemipelvectomía) a veces se considera para los pacientes con enfermedad local recidivante sin metástasis, aunque el pronóstico sea limitado.[32]

La función de la metastasectomía pulmonar en pacientes con enfermedad en recaída y metástasis pulmonares aisladas es polémica.[33,34]

Radioterapia

En el entorno de una recaída, es posible usar la radioterapia (de manera parecida a las estrategias de primera línea) en los pacientes que presentan una recaída al comienzo del tratamiento inicial o en quienes solo presentan metástasis pulmonares en el cuadro clínico inicial.[33]; [35][Nivel de evidencia C1] La radioterapia dirigida a las lesiones óseas quizás proporcione paliación, sin embargo la resección radical quizás mejore el desenlace.[2] Los pacientes con metástasis pulmonares que no han recibido radioterapia pulmonar deben considerar someterse a irradiación pulmonar total o radioterapia corporal estereotáctica.[33]; [35][Nivel de evidencia C1]; [36] Es posible extirpar la enfermedad residual en el pulmón mediante cirugía.

El alivio de las lesiones dolorosas en niños con enfermedad recidivante o progresiva se puede lograr con un curso corto (10 o menos fracciones) de radioterapia. En un estudio retrospectivo de 213 niños con diversas neoplasias malignas, que se trataron con estos cursos cortos de radioterapia, el 85 % de los pacientes tuvieron un alivio del dolor completo o parcial, con pocos efectos tóxicos.[37]

Quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre

Aunque se han llevado a cabo intentos radicales para el control de la enfermedad, incluso regímenes mielodepresores, no hay evidencia que permita concluir que la terapia mielodepresora es superior a la quimioterapia estándar.[38,39,40]; [41][Nivel de evidencia C2]

La mayoría de los informes publicados sobre el uso de terapia de dosis altas y apoyo de células madre en pacientes con sarcoma de Ewing de riesgo alto tienen defectos metodológicos importantes. El error más común es la comparación de este grupo de riesgo alto con un grupo de control inapropiado. Los pacientes con sarcoma de Ewing que presentan un riesgo alto de fracaso del tratamiento y que recibieron terapia de dosis altas se comparan con pacientes que no recibieron terapia de dosis altas. Los pacientes que reciben terapia de dosis altas deben responder al tratamiento sistémico, permanecer vivos y responder al tratamiento el tiempo suficiente como para llegar al momento en que sea posible la administración de la terapia de células madre, luego no pueden presentar toxicidad comórbida que evite la terapia de dosis altas y además deben tener una adecuada recolección de células madre. Los pacientes que reciben terapia de dosis altas y apoyo de células madre componen un grupo muy específico; comparar este grupo de pacientes con todos los pacientes con sarcoma de Ewing de riesgo alto es inadecuado y conduce a la conclusión errónea de que esta estrategia mejora el desenlace.

Las encuestas a pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico por un sarcoma de Ewing recidivante no mostraron mejora de la SSC cuando estos pacientes se compararon con los que recibieron un TCMH autógeno; además, el TCMH alogénico produjo una tasa más alta de complicaciones.[38,42,43]

Otros tratamientos

Otros tratamientos que se han estudiado para el sarcoma de Ewing recidivante son los siguientes:

• Terapia con anticuerpos monoclonales. Se informó que los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF1R) producen respuestas objetivas en apenas el 10 % de los pacientes con sarcoma de Ewing recidivante metastásico.[44,45,46,47][Nivel de evidencia C3] En estos estudios, se indicó que el tiempo hasta la progresión fue más prolongado cuando se comparó con controles históricos. Se notificaron respuestas objetivas en estudios en los que se combinó el inhibidor mTOR temsirólimus con un anticuerpo contra IGF1R. En un ensayo de fase II de 10 pacientes que se trataron con un anticuerpo IGF1R y un inhibidor CDK4/6, no se notificaron respuestas.[48] La estratificación de la expresión de IGF1R mediante inmunohistoquímica en uno de los estudios no pronosticó el desenlace clínico en pacientes con sarcoma de Ewing.[49,50] Se necesitan más estudios con el fin de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con IGF1R.
• Inmunoterapia. La inmunoterapia con células T específicas para un antígeno está en estudio para pacientes con sarcoma de Ewing porque la destrucción mediada por esta terapia no se basa en las vías utilizadas por los tratamientos convencionales a los que estos tumores son a menudo resistentes. Se han identificado varios antígenos a los que se podrían dirigir receptores de antígenos quiméricos en los sarcomas de Ewing, por ejemplo, el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2),[51] GD2,[52] CD99 (antígenos MIC2),[53] y STEAP1 (antígeno epitelial de 6 dominios transmembranario de la próstata).[54] Algunas de estas terapias están en la fase inicial de pruebas en pacientes con sarcoma.[51] El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, en monoterapia y combinados, no ha demostrado eficacia en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante. No se observaron respuestas en 5 pacientes con sarcoma de Ewing que recibieron tratamiento en un ensayo clínico con nivolumab en monoterapia o la combinación de nivolumab e ipilimumab.[55] En un ensayo sobre el uso de pembrolizumab se incluyeron 13 pacientes con sarcoma de Ewing cuyo cáncer no respondió al tratamiento.[56] En otro ensayo sobre el uso de nivolumab, se notificó que no hubo respuesta al tratamiento en 11 pacientes con sarcoma de Ewing.[57] El Children's Oncology Group (COG) condujo un ensayo de fase I/II sobre la combinación de nivolumab e ipilimumab en niños con sarcomas recidivantes.[58][Nivel de evidencia B4] Solo 1 de 14 pacientes con sarcoma de Ewing mostraron una respuesta parcial prolongada.
• Inhibidores multicinasa.
  • Regorafenib: en un estudio de fase II (SARC024 [NCT02048371]) se evaluó el uso de regorafenib en monoterapia en 30 pacientes con sarcoma de Ewing metastásico recidivante y otros tumores positivos para translocación, como el sarcoma con CIC::DUX4.[59] Se observó actividad leve, con un 10 % de tasa de respuesta objetiva mediante los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). La mediana de SSP fue de 14,8 semanas.

    En un ensayo aleatorizado, prospectivo y con enmascaramiento doble se comparó el regorafenib y el placebo en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante.[60] De 36 pacientes evaluables para eficacia, 23 recibió regorafenib y 13 placebo. Los pacientes que fueron asignados al azar a recibir regorafenib presentaron una tasa de SSP a 8 semanas del 56 %, en comparación con el 7,7 % de los pacientes asignados al azar a placebo. La mediana de SSP fue de 11,4 semanas en los pacientes que recibieron regorafenib y de 3,9 semanas en los pacientes que recibieron placebo. La tasa de respuesta fue del 13 % en los pacientes tratados con regorafenib. Del grupo de placebo, 10 pacientes pasaron a recibir regorafenib después de la progresión. Aunque los resultados no fueron significativos, los autores indicaron que este ensayo proporciona evidencia del beneficio del uso de regorafenib en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante.

    Además de la experiencia con el regorafenib en monoterapia, este fármaco se toleró en un programa de administración secuencial con vincristina e irinotecán en 21 pacientes pediátricos. En este ensayo de fase I se inscribieron 5 pacientes con sarcoma de Ewing recidivante. Se presentaron respuestas parciales en 3 de 5 pacientes que recibieron este régimen.[61]

  • Anlotinib: en un estudio que se completó en China, se evaluó el tratamiento con anlotinib (un inhibidor de receptor tirosina–cinasas oral dirigido a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 1–3, factores de crecimiento de fibroblastos 1–3, receptores α y β del factor de crecimiento derivado de plaquetas, c-KIT y RET) administrado con vincristina e irinotecán para pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o recidivante.[62][Nivel de evidencia B4] Los pacientes se trataron en 2 cohortes. En la cohorte A se incluyeron pacientes de 16 años y más, y en la cohorte B se incluyeron pacientes de menos de 16 años. A las 12 semanas, los pacientes en la cohorte A demostraron una tasa de respuesta objetiva del 62,5 % (14 de 23 pacientes) y los pacientes en la cohorte B demostraron una tasa de respuesta objetiva del 83,3 % (11 de 12 pacientes). La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos todavía no ha otorgado la aprobación para el anlotinib.
  • Cabozantinib: en un análisis de evidencia de la vida real se incluyeron 16 pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o resistente al tratamiento que recibieron cabozantinib. Se presentaron respuestas objetivas en 4 pacientes (tasa de respuesta objetiva del 25 %).[63]

La secuenciación de tumores de sarcoma de Ewing de pacientes pediátricos (n = 79) y adultos jóvenes (n = 25) que se incluyeron en el ensayo National Cancer Institute (NCI)-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH) permitió identificar alteraciones genómicas que se consideraban susceptibles de tratamiento dirigido en los grupos del estudio MATCH en 8 de 104 tumores (7,7 %), incluso variantes de EZH2 en 2 de 104 tumores (1,9 %).[64]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas (similares al Ewing)

Se han descrito sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas en huesos y tejidos blandos que no exhiben las translocaciones de EWSR1::ETS (familia de genes ETS) y que tienen características biológicas diferenciadas del sarcoma de Ewing con translocaciones de EWSR1::ETS (familia de genes ETS). Esto incluye los tumores con translocaciones del gen CIC o el gen BCOR, al igual que los tumores con translocaciones de EWSR1 con genes que no forman parte de la familia de genes ETS. Este grupo de tumores es mucho menos frecuente que el sarcoma de Ewing y los desenlaces clínicos definitivos para estos pacientes se basan en muestras más pequeñas y un tratamiento menos homogéneo; por consiguiente, es difícil cuantificar con precisión los desenlaces de los pacientes. La mayoría de estos tumores se han tratado con regímenes diseñados para el sarcoma de Ewing y el consenso es que en el pasado estos casos a menudo se incluyeron en ensayos clínicos para el tratamiento del sarcoma de Ewing, en ocasiones conocido como sarcoma de Ewing negativo para translocaciones. Ahora se acepta que estos tumores se diferencian lo suficiente del sarcoma de Ewing y por lo tanto se deben estadificar y analizar de forma independiente del sarcoma de Ewing con translocaciones comunes, aunque el tratamiento sea similar. A continuación, se presenta una descripción breve de estas entidades según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2020, Classification of Tumours: Soft Tissue and Bone Tumours, (5. edición).[1]

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enBCOR

Cuadro clínico inicial

Los sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR::CCNB3 representan alrededor del 5 % de todos los sarcomas negativos para reordenamientos EWSR1 y suelen afectar a varones. Más del 70 % de los casos se encuentran en pacientes menores de 18 años (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 13–15 años).[2,3][Nivel de evidencia C1] Estos tumores aparecen con mayor frecuencia en los huesos de la pelvis y las extremidades, y se observan metástasis en alrededor del 30 % de los casos.

Características genómicas

Los tipos más frecuentes de sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientos en BCOR son los que exhiben el reordenamiento BCOR::CCNB3.[2,4] El reordenamiento BCOR::MAML3 es menos frecuente, pero los tumores con esta translocación exhiben características biológicas parecidas a los tumores con el reordenamiento BCOR::CCNB3.[2,5,6]

Se observan duplicaciones internas en tándem (ITD) que afectan el exón 15 de BCOR en los sarcomas indiferenciados de células redondas de lactantes y en los tumores mesenquimatosos mixoides primitivos de la infancia (PMMTI).[7,8,9] Estas dos entidades coinciden en muchas características histológicas y en el perfil de transcripción, pero se diferencian por un estroma mixoide más abundante en el caso de PMMTI. A veces se observan ITD de BCOR en los sarcomas indiferenciados de células redondas que surgen en niños más grandes.[9]

Se han notificado ITD de BCOR en el 90 % de los casos de sarcoma renal de células claras, y hay un subgrupo pequeño que alberga las fusiones génicas YWHAE::NUTM2B/E o BCOR::CCNB3.[10,11] Para obtener más información, consulte la sección Sarcoma de células claras de riñón en Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.

El perfil de transcripción que inducen las fusiones génicas de BCOR, las ITD de BCOR y las fusiones YWHAE::NUTM2B/E se parece en algunos aspectos y se diferencia en otros del perfil del sarcoma de Ewing.[2,6,7] Por ejemplo, en todas estas entidades se observa una expresión elevada de BCOR, lo que quizás sea útil para diferenciar estas entidades de otros tipos de tumores indiferenciados de células redondas pequeñas.

Tratamiento de los sarcomas indiferenciados de células redondas con alteraciones genéticas enBCOR

El 75 % de los pacientes exhiben respuestas patológicas significativas relacionadas con el tratamiento cuando reciben tratamientos indicados para el sarcoma de Ewing. En una serie de 36 casos, la tasa de supervivencia a 3 y 5 años, fue del 93 % y del 72 %, respectivamente.[2][Nivel de evidencia C1] En otra serie de 26 pacientes, la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años fue del 76,5 % y la supervivencia fue superior en los pacientes que recibieron terapia de inducción con un régimen indicado para el sarcoma de Ewing.[12][Nivel de evidencia C1] La mayoría de los tumores en estas series se originaron en el hueso. En una encuesta retrospectiva de centros europeos de cáncer se identificaron 148 pacientes con sarcomas indiferenciados de células redondas que no tenían un sarcoma de Ewing relacionado con un gen de fusión.[13] De 148 pacientes, 88 (60 %) tenían sarcomas con reordenamientos en CIC (mediana de edad, 32 años; intervalo 7–78 años), 33 (22 %) tenía sarcomas con reordenamientos BCOR::CCNB3 (mediana de edad, 17 años; intervalo 5–91 años), y 27 (18 %) tenía sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas sin clasificación (mediana de edad, 37 años; intervalo 4–70 años). De los 148 pacientes, 101 (68,2 %) presentaba enfermedad localizada y 47 (31,8 %) tenía metástasis en el momento del diagnóstico. Se observó una prevalencia de sexo masculino, edad más joven, sitio primario óseo y una tasa baja de metástasis sincrónicas en los casos con reordenamientos BCOR::CCNB3. El tratamiento local fue cirugía para 67 paciente (45 %) y cirugía y radioterapia para 52 pacientes (35 %). Se administró quimioterapia a 122 pacientes (82 %). Al cabo de una mediana de seguimiento de 42,7 meses, la tasa de SG a 3 años fue del 92,2 % en los pacientes con sarcomas con el reordenamiento BCOR::CCNB3, del 39,6 % en los pacientes con sarcomas con reordenamientos en CIC y del 78,7 % (P < 0,0001) en los pacientes con sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas sin clasificación.

En un análisis retrospectivo multinstitucional de pacientes de entre 0 y 24 años se identificaron 29 pacientes con sarcomas y fusiones génicas de CIC y 25 pacientes con sarcomas asociados a BCOR (18 con fusiones génicas BCOR::CCNB3 y 7 con duplicaciones internas en tándem (ITD) de BCOR).[14] Con el uso de una variedad de tratamientos, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fueron del 44,0 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 28,7–67,5 %) en los pacientes con fusiones génicas de CIC y del 41,2 % (IC 95 %, 25,4–67,0 %) en pacientes con alteraciones en BCOR (P = 0,97).

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enCIC

Cuadro clínico inicial

Los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientos CIC::DUX4 suelen afectar a adultos jóvenes; el 50 % de los casos se presentan entre los 21 y los 40 años de edad. En una serie de 115 casos, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 32 años y el 22 % de los casos se presentaron en pacientes menores de 18 años.[3,15] Esta entidad por lo general afecta a varones y suele originarse en tejidos blandos del tronco y las extremidades.

Características genómicas

Los sarcomas con reordenamientos de CIC por lo general presentan una fusión del gen CIC con DUX4, que conlleva una translocación t(4;19)(q35;q13) o t(10;19)(q26;q13).[16,17] El gen CIC está en el cromosoma 19q13.1 y el gen DUX4 en el cromosoma 4q35 o 10q26.3. Los sarcomas con el reordenamiento CIC::DUX4 presentan perfiles de transcripción y metilación del DNA que difieren del sarcoma de Ewing, lo que respalda su clasificación como entidad clínica independiente.[6,18,19] Por ejemplo, casi todos los sarcomas con reordenamientos CIC::DUX4 expresan WT1 y ETV4, en contraste con los sarcomas de Ewing y los tumores con reordenamientos de BCOR, lo que implica que una prueba inmunohistoquímica para estas proteínas sería útil en el diagnóstico diferencial.[15,18]

Tratamiento de los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enCIC

En una serie de 115 casos de sarcoma de células redondas pequeñas con reordenamiento de CIC, se obtuvo adecuada información de seguimiento para 57 pacientes.[15] En el cuadro clínico inicial 9 pacientes presentaban metástasis y 53 % de los pacientes con enfermedad localizada experimentaron una recidiva que, por lo general, comprometió el pulmón. Los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante tuvieron una supervivencia inferior a la de los pacientes sometidos a resección quirúrgica inicial. Sin embargo, es posible que esta diferencia en la supervivencia se deba a un tumor de mayor tamaño en el cuadro clínico inicial del primer grupo. Las tasas de supervivencia a 2 y 5 años fueron del 53 % y el 43 %, respectivamente.

En un estudio de cohorte retrospectivo internacional se destacó aún más los pronósticos precarios de los pacientes con sarcomas con reordenamientos en CIC. La tasa de SG a 3 años fue de solo el 39,6 %, significativamente más precaria que los desenlaces de los pacientes con otros sarcomas indiferenciados de células redondas.[13] Asimismo, estas tasas de supervivencia son significativamente más bajas que las tasas de supervivencia observadas en pacientes con sarcoma de Ewing. Se necesitan más estudios para identificar el tratamiento óptimo de esta enfermedad.

En otra serie de 79 pacientes con sarcomas de células redondas con reordenamientos de CIC, los desenlaces también fueron precarios; la mediana de SG fue de 18 meses.[20] Los pacientes que se trataron con regímenes quimioterapéuticos del sarcoma de Ewing presentaron tasas de respuesta nominalmente más altas en comparación con los pacientes que se trataron con regímenes del sarcoma de tejido blando. Sin embargo, las tasas de SG fueron similares en los 2 grupos.

En un análisis retrospectivo multinstitucional de pacientes de entre 0 y 24 años se identificaron 29 pacientes con sarcomas y fusiones génicas de CIC y 25 pacientes con sarcomas asociados a BCOR (18 con fusiones génicas BCOR::CCNB3 y 7 con duplicaciones internas en tándem (ITD) de BCOR).[14] Con el uso de una variedad de tratamientos, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fueron del 44,0 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 28,7–67,5 %) en los pacientes con fusiones génicas de CIC y del 41,2 % (IC 95 %, 25,4–67,0 %) en pacientes con alteraciones en BCOR (P = 0,97).

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con reordenamientosCIC::NUTM1

Se han descrito sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC::NUTM1, pero su frecuencia es mucho más baja que los sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC::DUX4.[21,22,23] Estos tumores se presentan en pacientes más jóvenes y los tumores primarios se forman en el sistema nervioso central (SNC) y en la periferia. El aspecto histológico de estos tumores es similar al de los sarcomas con reordenamientos CIC::DUX4. El pronóstico de los pacientes con estos tumores es muy precario a pesar del tratamiento con cirugía, quimioterapia multifarmacológica y radioterapia.

Sarcomas indiferenciado de células redondas pequeñas con fusionesATXN1::NUTM2AoATXN1L::NUTM2A

En un informe, 3 niños presentaban tumores con fusiones ATXN1::NUTM2A o ATXN1L::NUTM2A.[24] Dos pacientes eran lactantes con lesiones en el SNC y el tercer paciente era un recién nacido con compromiso cutáneo y múltiples masas en la cavidad peritoneal. Los autores indicaron que las fusiones asociadas con ATXN1 o ATXN1L desestabilizaron la interacción con CIC y redujeron el complejo represor de la transcripción con la consecuente sobreexpresión de la familia de genes PEA3 que se sitúa más adelante en la secuencia.

Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones deEWSR1y genes diferentes aETS

Sarcomas con fusionesEWSR1::NFATC2yFUS::NFATC2

Los sarcomas con fusiones EWSR1::NFATC2 y FUS::NFATC2 suelen presentarse en los huesos largos, exhiben predomino masculino fuerte y son más comunes en adultos que en niños.[25,26] Estas entidades tienen perfiles de transcripción y metilación del DNA que los diferencian del sarcoma de Ewing y otros sarcoma de células redondas pequeñas.[6,19] Además, el perfil de transcripción de EWSR1::NFATC2 y FUS::NFATC2 difiere entre sí,[6] aunque no se conoce la repercusión de esta observación. Estas dos entidades también se diferencian en que la amplificación de la fusión génica EWSR1::NFATC2 es frecuente, mientras que la fusión génica FUS::NFATC2 no suele amplificarse.[19,25,27] Los sarcomas con fusiones EWSR1::NFATC2 y FUS::NFATC2 exhiben potencial metastásico y una respuesta precaria a los regímenes de quimioterapia que suelen usarse para otros sarcomas.[25,26]

También se observan reordenamientos EWSR1::NFATC2 y FUS::NFATC2 en una proporción importante de los quistes óseos solitarios (también llamados quistes óseos simples), una afección benigna que suele presentarse en las metadiáfisis de los huesos largos del esqueleto inmaduro.[28,29] Por lo tanto, la presencia de fusiones EWSR1::NFATC2 o FUS::NFATC2 no se debe considerar indicador de neoplasia maligna, más bien debe interpretarse en el contexto de los hallazgos clínicos.

Sarcomas con fusionesEWSR1::PATZ1

Los sarcomas con la fusión EWSR1::PATZ1 son muy infrecuentes. En el pequeño número de casos notificados, hay equilibrio entre sexos, una predisposición a presentación en sitios primarios en el tronco (en especial, en el tórax) y una mediana de edad del cuadro clínico inicial entre 40 y 50 años; muy pocos casos se presentan en edad pediátrica.[30,31] Los sarcomas con la fusión EWSR1::PATZ1 presentan un perfil de expresión génica y metilación del DNA diferentes a otros sarcomas;[6,19] las deleciones de CDKN2A suelen presentarse como alteraciones genómicas secundarias.[30,31]

La fusión EWSR1::PATZ1 se ha descrito de manera más frecuente en tumores encefálicos. Se ha indicado que esta fusión quizás defina un nuevo tipo de glioblastoma.[32] En una serie de 11 casos de tumores con fusiones EWSR1::PATZ1, 3 eran tumores encefálicos, 7 eran sarcomas y 1 se clasificó como sarcoma de tejido blando en el SNC.[30] Los pacientes tenían entre 11 y 81 años. Se notificó el tratamiento detallado solo para 3 adultos, 2 de ellos presentaron respuestas variadas a la quimioterapia seguidas de progresión de la enfermedad, y 1 paciente no recibió quimioterapia.

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Actualizaciones más recientes a este resumen (05 / 03 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células pequeñas de hueso y tejidos blandos

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio de análisis retrospectivo de la experiencia en una sola institución sobre el sarcoma de Ewing visceral. Este estudio se enfocó en el tratamiento quirúrgico y en la comparación de desenlaces de pacientes con sarcoma de Ewing visceral y los pacientes con sarcoma de Ewing de huesos y tejidos blandos (se citó a Wallace et al. como referencia 30).

Tratamiento del sarcoma de Ewing localizado

Se revisó texto para indicar que de 2005 a 2015, en el estudio se inscribieron 47 pacientes que recibieron radioterapia de dosis estándar y 48 pacientes que recibieron radioterapia de dosis escalonadas. La mediana de la mayor dimensión del tumor fue de 9,7 cm.

Se añadió texto sobre los resultados del ensayo European Ewing 2008R1 donde se evaluaron 284 pacientes con sarcoma de Ewing de riesgo estándar que recibieron quimioterapia. En el sexto ciclo de consolidación, los pacientes se asignaron al azar a a un grupo que recibió terapia con adición de ácido zoledrónico durante 9 ciclos de 28 días o a un grupo que no recibió terapia de mantenimiento (se citó a Koch et al. como referencia 16).

Se añadió texto para indicar que, en un estudio no aleatorizado de una sola institución, los pacientes con tumores primarios de 8 cm o más, recibieron dosis más altas de radioterapia. La incidencia acumulada a 5 años de la tasa de fracaso local fue del 6,6 %, que se compara de manera favorable con otras tasas de fracaso locales publicadas para este grupo de pacientes (se citó a Kacar et al. como referencia 27).

Tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante

Se añadió texto sobre los resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado con enmascaramiento doble donde se comparó el regorafenib con placebo en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante (se citó a Duffaud et al. como referencia 60).

Se añadió texto para indicar que además de la experiencia con el regorafenib en monoterapia, este fármaco se toleró en un programa de administración secuencial con vincristina e irinotecán en 21 pacientes pediátricos. En este ensayo de fase I se inscribieron 5 pacientes con sarcoma de Ewing recidivante. Se presentaron respuestas parciales en 3 de 5 pacientes que recibieron este régimen (se citó a Casanova et al. como referencia 61).

Se añadió cabozantinib como un inhibidor multidirigido de cinasas en estudio para el tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante. También se añadió texto sobre un análisis de evidencia de la vida real que incluyó a 16 pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o resistente al tratamiento que recibieron cabozantinib. Se presentaron respuestas objetivas en 4 pacientes (se citó a Peretz Soroka et al. como referencia 63).

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Información sobre este resumen del PDQ

Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing infantil y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando son:

• Holcombe Edwin Grier, MD
• Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
• Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber of Boston Children's Cancer Center and Blood Disorders Harvard Medical School)
• William H. Meyer, MD
• Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
• Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

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Niveles de evidencia

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Última revisión: 2024-05-03