Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil recién diagnosticado
Tumores adipocíticos
Los tumores adipocíticos representan menos del 10 % de las lesiones de tejido blando en pacientes menores de 20 años. Los tumores adipocíticos más comunes en los niños son los lipomas y los lipoblastomas.
En el Cuadro 11 se resumen las neoplasias adipocíticas que se observan en pacientes pediátricos y se incluye información sobre las características clínicopatológicas y moleculares correspondientes.[1]
Cuadro 11. Neoplasias adipocíticas en población pediátricaa
| Tumores adipocíticos |
Frecuencia[2,3] |
Epidemiología |
Sitio preferido |
Tipo histológico |
Alteraciones citogenéticas y moleculares |
| M = masculino; F = femenino;HGMA2=high-mobility group AT-hook 2;PLAG1=pleomorphic adenoma gene 1;MDM2=mouse double minute 2 homolog;FUS=fused in sarcoma;DDIT3=DNA damage inducible transcript 3. |
| a Reproducción autorizada deSeminars in Diagnostic Pathology, volumen 36, número 2, Putra J, Al-Ibraheemi A, Adipocytic tumors in Children: A contemporary review, páginas 95–104, derechos de autor 2019, con autorización de Elsevier.[1] |
| Benignas |
| Lipoma |
64–70 % (incluye las variantes) |
• Solitario: M = F |
Tronco. |
Capas monótonas de adipocitos maduros. |
Cromosomas 12q (HMGA2), 13q y 6p. |
| • Múltiple: M > F |
| • Infrecuente en los primeros 20 años de vida. |
| • Más frecuente entre los 40–60 años. |
| Angiolipoma |
4–28 % |
• M > F |
Tronco y extremidades. |
• Proliferación de adipocitos maduros. |
— |
| • Más común al final de la adolescencia y alrededor de los 20 años. |
• Proliferación vascular (proliferación capilar con trombos de fibrina). |
| Lipoblastoma |
18–30 % |
• M > F |
Tronco y extremidades. |
• Arquitectura lobulillar. |
Reordenamiento del cromosoma 8q (PLAG1). |
| • Zonas de maduración. |
| • <3 años (90 %) |
• Células estrelladas primitivas. |
| • Lipoblastos multivacuolados. |
| • Área mixoide con vasos plexiformes prominentes. |
| Hibernoma |
2 % |
• M = F |
Región dorsal (área escapular), de la pared torácica, axilar e inguinal. |
• Arquitectura lobulillar. |
Reordenamiento del cromosoma 11q13-21. |
| • Infrecuente en los primeros 20 años de vida (5 %). |
• Diferentes tipos de células: células grasas pardas, lipoblastos multivacuolados y células grasas maduras. |
| • El 60 % se presenta entre los 20 y 40 años. |
• Red de capilares prominente (menos pronunciada que el lipoblastoma y el liposarcoma mixoide). |
| Intermedio |
| Tumor lipomatoso atípico y liposarcoma bien diferenciado. |
Raro |
• M = F |
Extremidades, cabeza y cuello, tronco. |
• Proliferación de adipocitos maduros. |
Anillo supernumerario y cromosoma marcador gigante 12q14-15 (MDM2). |
| • Es sumamente infrecuente en niños (asociado con el síndrome de Li-Fraumeni). |
• Variación significativa de tamaño. |
| • Incidencia máxima entre los 60 y 70 años. |
• Núcleos hipercromáticos con atipia. |
| Maligno |
| Liposarcoma mixoide |
4 % |
• F > M |
Extremidades, tronco, región de la cabeza y el cuello, y región abdominal. |
• Arquitectura nodular. |
t(12;16)(q13;p11) recurrente que da lugar a la fusión génicaFUS::DDIT3gene. |
| • Mezcla de células no lipogénicas redondas o fusiformes, además de lipoblastos. |
| • El liposarcoma más común en niños (10 a 20 años), pero el menos frecuente en los adultos. |
• Estroma mixoide prominente con vasculatura en alambrada. |
| • Variantes en niños: subtipos pleomórfico y de células fusiformes. |
| • Incidencia máxima entre los 40 y 60 años. |
• La progresión al tipo morfológico de células redondas es infrecuente en niños. |
| Liposarcoma desdiferenciado. |
Raro |
• Notificado en un niño de 8 años con liposarcoma bien diferenciado.[4] |
• En extremidad inferior en un informe de un caso de un paciente pediátrico.[4] |
• Transición de un liposarcoma bien diferenciado a un sarcoma no lipogénico de grado alto. |
Anillo supernumerario y cromosoma marcador gigante 12q14-15 (MDM2). |
| • La desdiferenciación se presenta hasta en el 10 % de los liposarcomas bien diferenciados en adultos. |
• Retroperitoneo (adultos). |
• Diferenciación heterogénea (5–10 %). |
| • Incidencia máxima entre los 60 y 70 años. |
| Liposarcoma pleomórfico |
Infrecuente o no notificado |
• La incidencia máxima del liposarcoma pleomórfico ocurre entre los 70 y 80 años. |
• Extremidades (adultos). |
• Lipoblastos pleomórficos. |
— |
| • El subtipo se ha notificado en el entorno de los síndromes de Li-Fraumeni[5]y Muir-Torre.[6] |
• Fondo de sarcoma pleomórfico de grado alto (no lipogénico). |
Liposarcoma, bien diferenciado, sin otra indicación
El liposarcoma representa el 3 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
El liposarcoma es infrecuente en la población pediátrica. En una revisión de 182 pacientes pediátricos con sarcomas de tipo adulto, solo 14 recibieron un diagnóstico de liposarcoma.[7] En un estudio retrospectivo, entre 1960 y 2011, se identificó a 34 pacientes menores de 22 años.[8] Hubo un número casi igual de hombres y mujeres, y la mediana de edad fue de 18 años. En una revisión clinicopatológica internacional, se describieron las características de 82 casos de liposarcoma infantil.[9] La mediana de edad fue de 15,5 años y las mujeres resultaron más afectadas. En ambos informes, la mayoría de los pacientes tenía liposarcoma mixoide.[8,9]
En una revisión de la bibliografía médica sobre 275 casos de liposarcoma infantil se observó que el liposarcoma mixoide fue el tipo histológico más común (68 %), seguido por el liposarcoma bien diferenciado (10,5 %). De los pacientes, el 12 % murió por la enfermedad, la mayoría fueron casos de los subtipos pleomórfico y mixoide pleomórfico. Cerca del 70 % de los pacientes con liposarcoma mixoide y bien diferenciado se trataron solo con una cirugía. Los desenlaces clínicos generales en estos grupos de pacientes fueron excelentes, sin indicios de enfermedad en 114 de 127 pacientes. Por el contrario, más del 50 % de los pacientes de liposarcoma pleomórfico se sometió a radioterapia y quimioterapia además de la cirugía, y el desenlace clínico fue subóptimo, sin indicios de enfermedad en solo 5 de 10 pacientes. Se encontraron mutaciones germinales en TP53 en 2 pacientes con liposarcoma mixoide pleomórfico y en 2 pacientes con liposarcoma bien diferenciado que tenían una historia familiar compatible con el síndrome de Li-Fraumeni.[10]
Clasificación histopatológica
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del liposarcoma es la siguiente:[11]
- Liposarcomas intermedios (localmente invasores).
- Tumor lipomatoso atípico. Estos tumores no metastatizan a menos que experimenten una desdiferenciación.
- Liposarcomas malignos.
- Liposarcoma desdiferenciado.
- Liposarcoma mixoide. Los liposarcomas mixoides puros se caracterizan por la translocación t(12;16)(q13;p11) y, aunque metastatizan, suelen presentar un desenlace excelente en ausencia de un componente de células redondas.[12] El liposarcoma mixoide es el subtipo más común en la población pediátrica.[8,9]
- Liposarcoma pleomórfico. Es un tipo de liposarcoma infrecuente que de manera primaria surge en adultos mayores.
- Liposarcoma mixoide pleomórfico. Esta entidad rara se presenta de manera primaria en niños, adolescentes y adultos jóvenes. A menudo surge en el mediastino y exhibe un comportamiento clínico muy maligno.
- Liposarcoma, bien diferenciado, SAI.
Cuadro clínico inicial
La mayoría de los liposarcomas en niños y adolescentes son de grado bajo y se localizan a nivel subcutáneo. Las metástasis ganglionares son infrecuentes y la mayoría de las metástasis son pulmonares. Es más probable que los tumores que surgen en la periferia sean de grado bajo y mixoides. Los tumores que surgen a nivel central tienen más probabilidades de ser de grado alto, pleomórficos y de manifestarse inicialmente con metástasis, o recidivar con metástasis.
Características genómicas
- Tumor lipomatoso atípico. Esta entidad se caracteriza por un anillo supernumerario y cromosomas marcadores gigantes que contienen la región cromosómica 12q14-q15, que abarca MDM2. La amplificación de MDM2 se detecta en casi todos los casos de tumor lipomatoso atípico o liposarcoma bien diferenciado, y es frecuente que se presenten coamplificaciones de MDM2 con genes cercanos como CDK4 y FRS2.[13]
- Liposarcoma desdiferenciado. Esta entidad, igual que el tumor lipomatoso atípico, se caracteriza por amplificación de MDM2, anillo supernumerario y cromosomas marcadores gigantes que contienen la región cromosómica 12q14-q15. El liposarcoma desdiferenciado contiene un número alto de alteraciones segmentarias en el número de copias, pero pocas mutaciones génicas.[14]
- Liposarcoma mixoide. Esta entidad se caracteriza por la translocación t(12;16)(q13;p11) que produce el gen de fusión FUS::DDIT3.[14] En un porcentaje pequeño de los casos, EWSR1 substituye a FUS, y se produce el gen de fusión EWSR1::DDIT3 (t(12;22)(q13;q12)). El gen DDIT3 (llamado antes CHOP y GADD153) se activa por estrés y tiene un efecto inhibitorio en la adipogénesis.[15] El liposarcoma mixoide es el subtipo de liposarcoma más común en la población pediátrica. La mayoría de los casos pediátricos exhiben el gen de fusión FUS::DDIT3.[8,9,16]
- Liposarcoma pleomórfico. Esta entidad es de manera primaria una afección de adultos mayores que no exhibe los reordenamientos génicos de DDIT3 ni la amplificación de MDM2. Los casos de liposarcoma pleomórfico suelen presentar varios desequilibrios cromosómicos, incluso se han observado mutaciones en TP53 y NF1 en algunos casos.[17]
- Liposarcoma pleomórfico mixoide. Esta entidad a menudo se presenta en la población de adolescentes y adultos jóvenes, carece del reordenamiento génico DDIT3 del liposarcoma mixoide y de la amplificación MDM2 propia del tumor lipomatoso atípico y del liposarcoma desdiferenciado.[9,16,18] En su lugar, el liposarcoma pleomórfico mixoide exhibe múltiples ganancias y pérdidas cromosómicas. Suele observarse pérdida de la expresión de Rb, a veces asociada a una pérdida del cromosoma 13q14 donde se ubica el gen RB1.[18,19] Aunque la mayoría de los casos de liposarcoma pleomórfico mixoide carecen de mutaciones en TP53, una minoría presentan mutaciones en TP53 que, en algunos casos, se asocian con el síndrome de Li-Fraumeni.[20,21,22]
Pronóstico
Los tumores centrales o de grado más alto se relacionan con un riesgo de muerte significativamente más alto. En una revisión retrospectiva internacional, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 42 % en pacientes con tumores centrales. De 10 pacientes con liposarcoma mixoide pleomórfico, 7 murieron por la enfermedad.[9] En un estudio retrospectivo de 14 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 78 %. El grado del tumor, el subtipo histológico y la ubicación primaria se correlacionaron con la supervivencia.[8]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del liposarcoma son las siguientes:
- Cirugía. Si el tumor no se extirpó por completo o si hay recidiva local, se puede llevar a cabo otra cirugía.[23,24,25]
- Quimioterapia seguida de cirugía.
- Cirugía precedida por radioterapia o seguida de radioterapia (de acuerdo con evidencia de estudios con adultos).[26,27]
La cirugía es el tratamiento más importante para el liposarcoma. Después de una resección quirúrgica completa de un liposarcoma bien diferenciado o mixoide, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) y de supervivencia general (SG) son aproximadamente del 90 %.[28] Si la cirugía inicial es incompleta, se debe llevar a cabo una nueva resección para obtener un margen amplio de resección. Se observaron recidivas locales que se controlaron con otra resección del tumor, en particular para el liposarcoma de grado bajo. También se considera la radioterapia pre o posoperatoria en función de las consecuencias estéticas o funcionales del tratamiento adicional con cirugía y radioterapia.[29,30]
Se ha usado quimioterapia para reducir el tamaño del liposarcoma antes de la cirugía con el fin de facilitar la resección completa; en particular, de los tumores centrales.[31,32] La función de la quimioterapia posoperatoria para un liposarcoma no está bien definida. No se necesita tratamiento posoperatorio para los liposarcomas mixoides que se resecaron por completo. La supervivencia del liposarcoma pleomórfico sigue siendo precaria, aunque se administre quimioterapia posoperatoria.[33]
La trabectedina ha provocado respuestas prometedoras en adultos con liposarcoma mixoide en estadio avanzado.[34] En un estudio, se asignó al azar a pacientes adultos con liposarcoma y leiomiosarcoma recidivantes para someterse a tratamiento con trabectedina o dacarbazina. Los pacientes tratados con trabectedina presentaron una reducción del 45 % en la progresión de la enfermedad.[35][Nivel de evidencia B1] Hay muy pocos datos que respalden el uso de la trabectedina en pacientes pediátricos.[36]
El tratamiento con eribulina, un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos que no pertenece al grupo de los taxanos, mejoró de manera significativa la supervivencia en pacientes adultos con liposarcoma recidivante en comparación con la dacarbazina. La mediana de SG fue de 15,6 meses en los pacientes que recibieron eribulina versus 8,4 meses en los pacientes que recibieron dacarbazina. Las diferencias en la supervivencia fueron aún mayores en pacientes con liposarcoma pleomórfico y desdiferenciado. La eribulina fue eficaz para prolongar la supervivencia de pacientes con tumores de grado intermedio o alto.[37][Nivel de evidencia A1] En un ensayo pediátrico de fase I con eribulina no participó ningún paciente con liposarcoma.[38]
En una estudio multicéntrico de un solo grupo de fase II, 41 adultos con liposarcoma de grado intermedio o de grado alto irresecable o metastásico recibieron pazopanib en dosis de 800 mg al día. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a las 12 semanas fue de un 68,3 %, significativamente más alto que el valor de la hipótesis nula de un 40 %. Se obtuvo control tumoral en el 44 % de los pacientes. Un paciente tuvo una respuesta parcial y 17 enfermedad estable. A las 24 semanas, el 39 % de los pacientes continuaba sin progresión. La mediana de supervivencia sin progresión fue de 4,4 meses y la mediana de SG fue de 12,6 meses.[10][Nivel de evidencia B4]
Tumores osteocondrales
Hay varios subtipos de tumores osteocondrales, entre ellos los siguientes:
- Condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético.
- Osteosarcoma extraesquelético.
Condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético
Las neoplasias óseas y condromatosas representan el 0,8 % de los sarcomas de tejido blando en los pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Características histopatológicas y moleculares
El condrosarcoma mesenquimatoso es un tumor raro que se caracteriza por células redondas pequeñas y cartílago hialino que suele afectar a adultos jóvenes y que se presenta sobre todo en la región de la cabeza y el cuello.
Se ha establecido una relación entre el condrosarcoma mesenquimatoso y un reordenamiento cromosómico constante. En un análisis retrospectivo de casos de condrosarcoma mesenquimatoso, se encontró una fusión HEY1::NCOA2 en 10 de 15 muestras evaluadas.[39] Esta fusión génica no se ha relacionado con cambios cromosómicos que se puedan detectar por cariotipificación. En una ocasión, se encontró la translocación t(1;5)(q42;q32) en un caso de condrosarcoma mesenquimatoso y se observó que se relacionaba con un nuevo gen de fusión IRF2BP::CDX1.[40]
Pronóstico
En una encuesta retrospectiva llevada a cabo en instituciones europeas, se identificó a 113 niños y adultos con condrosarcoma mesenquimatoso. A continuación se describen los factores relacionados con un pronóstico más favorable:[41][Nivel de evidencia C1]
- Ausencia de enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial.
- Márgenes de resección limpios.
- Administración de quimioterapia posoperatoria después de la resección en pacientes cuya enfermedad estaba inicialmente localizada.
En un análisis retrospectivo con datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program desde 1973 hasta 2011, se identificó a 205 pacientes con condrosarcoma mesenquimatoso; 82 pacientes tenían tumores primarios esqueléticos y 123 pacientes tenían tumores extraesqueléticos.[42] Los desenlaces de los tumores primarios esqueléticos y extraesqueléticos fueron los mismos. Los factores relacionados con los desenlaces fueron los siguientes:
- Sitio primario. Se observó una tasa de SG a 5 años del 50 % en pacientes con tumores de apéndice, del 37 % en pacientes con tumores axiales y del 74 % en pacientes con tumores craneales.
- Metástasis y tamaño del tumor. La presencia de enfermedad metastásica y un tamaño tumoral más grande, se vincularon de manera independiente con un mayor riesgo de muerte.
En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 43 casos de condrosarcoma mesenquimatoso desde 1979 hasta 2010.[43] Se evaluó a 30 pacientes con enfermedad localizada. La media de edad en el momento del diagnóstico fue de 33 años (intervalo, 11–65 años). La tasa de SG a 5 años fue del 51 % y la tasa de SG a 10 años fue del 37 %. La edad más joven (<30 años de edad) y el sexo masculino se relacionaron con una SG y una supervivencia sin enfermedad (SSE) más precarias. Los pacientes que no recibieron radioterapia adyuvante fueron más propensos a presentar una recidiva local.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético son las siguientes:
- Cirugía. Si el tumor no se extirpó por completo, también se puede administrar radioterapia.
- Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.[26,27]
- Quimioterapia seguida de cirugía y quimioterapia adicional. También se puede administrar radioterapia.
En una revisión de 15 pacientes menores de 26 años incluidos en los protocolos del German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study Group (11 con lesiones de tejido blando) y del German-Austrian-Swiss Cooperative Osteosarcoma Study Group (4 con lesiones óseas primarias), se indicó que es necesaria una resección quirúrgica completa o una resección incompleta seguida de radioterapia, para el control local.[44][Nivel de evidencia C1]
En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 12 pacientes pediátricos con condrosarcoma mesenquimatoso.[45] En los tumores de estos pacientes se documentó la presencia de un reordenamiento de NCOA2. También se corroboró que, para la cura, es necesaria la resección quirúrgica. De estos pacientes, 11 tenían enfermedad localizada y 1 tenía nódulos pulmonares. Todos los pacientes recibieron quimioterapia: 6 pacientes antes y después de la resección quirúrgica y 6 pacientes solo después de la resección. Todos los pacientes recibieron quimioterapia posoperatoria (con mayor frecuencia ifosfamida y doxorrubicina), con radioterapia (mediana de dosis, 59,4 Gy) o sin esta. En el momento de una mediana de seguimiento de 4,8 meses, la tasa de SSC a 5 años fue del 68,2 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 39,8–96,6 %), y la tasa de SG fue del 88,9 % (IC 95 %, 66,9–100 %).
En un estudio japonés de pacientes con condrosarcoma mixoide extraesquelético y condrosarcoma mesenquimatoso, los pacientes se asignaron al azar a un tratamiento con trabectedina o al mejor cuidado médico de apoyo.[46] La mediana de edad de los pacientes fue de 38 años (intervalo, 21–77 años). La SG fue más alta en los pacientes asignados a recibir trabectedina que en los pacientes asignados a recibir el mejor cuidado médico de apoyo.
Osteosarcoma extraesquelético
Las neoplasias óseas y condromatosas representan el 0,8 % de los sarcomas de tejido blando en los pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
El osteosarcoma extraesquelético es sumamente infrecuente en niños y adolescentes. En un análisis de datos del SEER, desde 1973 hasta 2009, se identificaron 256 pacientes (6 %) con osteosarcoma extraesquelético entre 4173 pacientes con osteosarcoma de grado alto. En comparación con los pacientes que tenían un osteosarcoma esquelético, fue más probable que los pacientes con osteosarcoma extraesquelético fueran mayores, mujeres, presentaran un tumor primario axial y compromiso de ganglio linfático regional. Las características de pronóstico adverso incluyeron la presencia de enfermedad metastásica, mayor tamaño del tumor, edad avanzada y sitio axial del tumor primario.[47]
Características moleculares
En una revisión de 32 pacientes adultos con osteosarcoma extraesquelético se observaron varias alteraciones uniformes.[48] Algunas alteraciones genómicas frecuentes incluyeron pérdida del número de copias en CDKN2A (70 %), TP53 (56 %) y RB1 (49 %). Se identificaron mutaciones que afectaron la metilación y la desmetilación (40 %), la reestructuración de cromatina (27 %) y las vías WNT/SHH (27 %). Los casos con pérdidas en el número de copias bialélicas simultáneas de TP53 y RB1 se relacionaron con SSE y SG más precarias.
Pronóstico
El osteosarcoma extraesquelético se relacionó con un riesgo alto de recidiva local y metástasis pulmonar.[49] En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificó a 43 pacientes con osteosarcoma extraesquelético: 37 pacientes tenían enfermedad localizada y 6 pacientes presentaron enfermedad metastásica.[50] La mediana de edad fue de 55 años (intervalo de edad de 7–81 años). La mediana de SSP fue de 21 meses y la mediana de SG fue de 50 meses. El 75 % de los pacientes recibieron quimioterapia. Hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia para los pacientes que recibieron quimioterapia y una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia de los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.
En una revisión de 274 pacientes con una mediana de edad de 57 años en el momento del diagnóstico (intervalo, 12–91 años), las tasas de SSE y SG a 5 años fueron significativamente mejores para los pacientes que recibieron quimioterapia. El uso de un régimen de tipo osteosarcoma se relacionó con mejoras en las tasas de respuesta.[51][Nivel de evidencia C1]
La European Musculoskeletal Oncology Society realizó un análisis retrospectivo de 266 pacientes con osteosarcoma extraesquelético aptos y tratados entre 1981 y 2014.[51] Entre ellos, 50 pacientes (19 %) presentaron enfermedad metastásica. En un análisis de los 211 pacientes que alcanzaron remisión completa luego de la resección quirúrgica del tumor primario, se observó una tasa de SG a 5 años del 51 % y una tasa de SSE a 5 años del 43 %. Hubo una tendencia favorable a la supervivencia entre los pacientes que se trataron con la quimioterapia que se suele usar para los pacientes con osteosarcoma óseo. En un análisis multivariante, los factores que se relacionaron con un pronóstico más favorable incluyeron una edad menor (<40 años), tumores más pequeños y el uso de quimioterapia.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del osteosarcoma extraesquelético son las siguientes:
- Cirugía seguida de quimioterapia.[49,50,51]
Los regímenes de quimioterapia característicos para el osteosarcoma incluyen alguna combinación de cisplatino, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato e ifosfamida.[49,50,51]
Para obtener más información sobre el tratamiento del osteosarcoma extraóseo, como las opciones de quimioterapia, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.
Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos
Hay varios subtipos de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos, entre ellos los siguientes:
- Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (localmente invasores).
- Fibromatosis de tipo desmoide (antes denominada tumor desmoide o fibromatosis agresiva).
- Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (metastatizan con poca frecuencia).
- Dermatofibrosarcoma protuberante sin otra indicación.
- Tumor miofibroblástico inflamatorio.
- Sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide.
- Fibrosarcoma infantil.
- Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos.
- Fibrosarcoma sin otra indicación.
- Mixofibrosarcoma.
- Sarcoma fibromixoide de grado bajo.
- Fibrosarcoma epitelioide esclerosante.
Fibromatosis tipo desmoide
La fibromatosis tipo desmoide antes se llamaba tumor desmoide o fibromatosis agresiva.
Factores de riesgo
La mayoría de tumores desmoides son esporádicos, pero una proporción baja se asocia con una mutación en el gen APC (vinculado con pólipos intestinales e incidencia alta de cáncer de colon). En un estudio de 519 pacientes mayores de 10 años con diagnóstico de fibromatosis tipo desmoide, se encontró que 39 pacientes (7,5 %, por una posible subestimación) tenían poliposis adenomatosa familiar (PAF).[52] Los pacientes con PAF y fibromatosis tipo desmoide eran más jóvenes, con mayor frecuencia eran hombres y presentaban más tumores en la pared abdominal o el mesenterio que los pacientes con fibromatosis tipo desmoide sin PAF.
Los antecedentes familiares de cáncer de colon, la presencia de hiperplasia congénita del epitelio pigmentario de la retina,[53,54] o la presencia de fibromatosis tipo desmoide en el abdomen o la pared abdominal [52] debe dar lugar a una derivación inmediata a un asesor genético. En la actualidad, no se cuenta con recomendaciones generales sobre pruebas genéticas en niños con fibromatosis tipo desmoide. Las características moleculares y patológicas del tumor solo orientan la detección. Si el tumor exhibe una mutación somática en CTNNB1, no son necesarios los exámenes de detección porque no se ha descrito una mutación en el gen APC en este entorno. Si no se encuentra una mutación en CTNNB1, es posible que se justifiquen el uso de exámenes de detección para la mutación en APC.[55,56] Los tumores desmoides pediátricos a veces albergan otras mutaciones en los genes AKT, TP53 y RET, así como la mutación BRAFV600E.[10] Para obtener más información en inglés, consultar la sección Familial Adenomatous Polyposis (FAP) en Genetics of Colorectal Cancer.
Pronóstico
La fibromatosis tipo desmoide tiene un potencial muy bajo de producir metástasis. Los tumores infiltran a nivel local y lograr el control quirúrgico es difícil por la necesidad de conservar las estructuras normales.
La fibromatosis tipo desmoide tiene un potencial alto de recidiva local. Estos tumores tienen una evolución natural muy variable, incluso hay ejemplos bien documentados de regresión espontánea.[57] Se han observado mutaciones en el exón 3 del gen CTNNB1 en más del 80 % de los casos de fibromatosis de tipo desmoide. La mutación 45F en el exón 3 del gen CTNNB1 se ha vinculado con aumento del riesgo de recidiva de la enfermedad.[58] En ocasiones, se logra el control de las lesiones recidivantes con una segunda resección quirúrgica.[59]
Tratamiento
Es muy difícil evaluar el beneficio de las intervenciones terapéuticas para la fibromatosis tipo desmoide, porque esta enfermedad tiene una evolución natural muy variable, y se observan regresiones parciales hasta en el 20 % de los pacientes.[60] En series grandes de adultos y en series pediátricas más pequeñas, se encontraron periodos prolongados de estabilización de la enfermedad, incluso regresión sin tratamiento sistémico.[59,61]; [62][Nivel de evidencia C2] Por ejemplo, en un gran ensayo controlado con placebo de sorafenib en adultos con tumor desmoide, los pacientes que no recibieron tratamiento (observación o placebo) exhibieron una tasa de regresión parcial del 20 %, y el 46 % de los pacientes en el grupo de placebo no presentaron progresión al cabo de 1 año.[60]
Las opciones de tratamiento de la fibromatosis tipo desmoide son las siguientes:
- Observación. Debido a la evolución natural variable de los tumores desmoides, como se describió antes, la observación a veces es una opción viable. En especial en pacientes asintomáticos, cuando las lesiones no representan un peligro para órganos vitales y en tumores sometidos a una resección incompleta.[59,63,64,65,66,67,68,69] Se organizó una reunión mundial de consenso de expertos en sarcoma con experiencia en tumores desmoides pediátricos y de adultos con el fin de definir el tratamiento correcto. El Desmoid Tumor Working Group indicó que un abordaje de vigilancia activa inicial no afectaba la eficacia de tratamientos posteriores. Se indicó que el tratamiento activo solo debía considerarse en casos de progresión persistente. La vigilancia activa incluye el control continuo con imágenes por resonancia magnética (IRM) iniciales 1 a 2 meses después del diagnóstico e imágenes posteriores a intervalos de 3 a 6 meses. Se deben tomar decisiones encaminadas a iniciar un tratamiento activo cuando la enfermedad afecta estructuras vitales, como el mesenterio o la región de la cabeza y el cuello, que puedan causar morbilidad significativa.[70]
- En un estudio prospectivo de 771 pacientes con fibromatosis tipo desmoide se comparó una cirugía inicial con observación inicial, y no se encontraron diferencias en las tasas de SSC en los 2 grupos (53 % vs. 58 %; P = 0,415). Entre los pacientes con localización tumoral favorable, es decir, pared abdominal, intraabdominal, mama, vísceras digestivas y extremidades inferiores, la tasa de SSC a 2 años fue similar en los pacientes sometidos a una cirugía (70 %) u observación (63 %; P = 0,41). Entre los pacientes con tumores en una localización desfavorable, es decir, pared torácica, cabeza y cuello y extremidad superior, la tasa de SSC a 2 años fue significativamente superior en quienes recibieron tratamiento no quirúrgico (52 %) en comparación con quienes se sometieron a una cirugía inicial (25 %; P = 0,001).[71][Nivel de evidencia C2]
- De 173 pacientes con fibromatosis tipo desmoide tratados en los estudios del European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) desde 2005, todos los pacientes estaban vivos en el momento del análisis. Entre ellos, 13 pacientes (8 %) solo se sometieron a biopsia (no recibieron tratamiento), 65 pacientes (42 %) recibieron quimioterapia sola, 31 pacientes (20 %) se sometieron a una cirugía sola, 36 pacientes (23 %) se sometieron a quimioterapia y cirugía, y 9 pacientes (6 %) recibieron radioterapia además de otras terapias. Los autores concluyeron que el abordaje conservador no quirúrgico no afectó los desenlaces en pacientes pediátricos.[72][Nivel de evidencia C2]
- Se ha cuestionado la falta de intervención quirúrgica o de otro tipo. En el Toronto Hospital for Sick Children, se evaluó la repercusión emocional de los pacientes con tumores desmoides al tener que volver, de forma regular, a un centro oncológico para realizar tomografías computarizadas (TC) e IRM continuas, y consultas de seguimiento. Las personas con tumores desmoides presentaban grados más altos de ansiedad, incluso cuando se los comparaba con pacientes de sarcoma; esto no disminuyó con el tratamiento y continuó durante todo el seguimiento.[73][Nivel de evidencia C1]
- Quimioterapia para tumores recidivantes o irresecables.
- Metotrexato y vinblastina: esta combinación produce respuestas objetivas en casi un tercio de los pacientes con fibromatosis tipo desmoide irresecable o recidivante.[74]
- Doxorrubicina y dacarbazina: en una serie compuesta en su mayoría por pacientes adultos con PAF y fibromatosis tipo desmoide irresecable que no respondió bien a la terapia hormonal, se observó que la doxorrubicina con dacarbazina seguida de meloxicam (medicamento antiinflamatorio no esteroide [AINE]) es un tratamiento inocuo que puede provocar respuestas.[75]
- Doxorrubicina liposomal pegilada: se han notificado algunas respuestas.[76] En una serie de 5 pacientes, se notificó una mediana del intervalo sin progresión de 29 meses.[77]
- Hidroxiurea: en un ensayo retrospectivo, se notificaron los desenlaces de 16 niños que habían recibido antes tratamiento para tumores desmoides y que recibieron hidroxiurea. Antes de la administración de la hidroxiurea, 7 pacientes exhibieron progresión del tumor, 2 pacientes notificaron aumento del dolor y 7 pacientes exhibieron ambos. Se presentó achicamiento del tumor en el 37,5 % de los pacientes (18,7 % de remisiones parciales) y mejora de los síntomas en el 68,7 % de los pacientes.[78]
- Inhibidores de tirosina–cinasas.
- Sorafenib: se condujo un estudio internacional prospectivo de fase III con enmascaramiento doble a través de la National Clinical Trials Network para evaluar la eficacia del sorafenib en pacientes con tumores desmoides irresecables progresivos o sintomáticos. Los pacientes adultos se asignaron al azar en una proporción 2:1 (sorafenib: placebo) y se permitió el cambio al grupo de sorafenib luego de la progresión de la enfermedad. Se inscribieron 87 pacientes (entre 18 y 72 años de edad). La tasa de respuesta objetiva fue del 33 % (IC 95 %, 20–48 %) en el grupo de sorafenib y del 20 % (IC 95 %, 8–38 %) en el grupo de placebo. La mediana de tiempo hasta la respuesta objetiva fue de 9,5 meses para los pacientes tratados con sorafenib y de 13,3 meses para los pacientes que recibieron el placebo. La tasa de SSC a 2 años fue del 81 % para los pacientes tratados con sorafenib, comparada con el 36 % para los pacientes que recibieron el placebo.[60][Nivel de evidencia B1]
- Pazopanib: en una serie pequeña, se notificó una mejora de los síntomas y enfermedad estable en 7 pacientes con fibromatosis tipo desmoide tratados con pazopanib.[79] En un estudio aleatorizado no comparativo de adultos con tumores desmoides se trató a los pacientes con pazopanib o metotrexato y vinblastina. Cerca del 84 % de los pacientes que recibieron pazopanib no presentaban progresión a los 6 meses.[80]
- Inhibidor de la vía NOTCH/inhibidor de la gamma–secretasa.
- La vía NOTCH se ha relacionado con la formación de tumores desmoides.[81]
- El nirogacestat, un inhibidor de la vía NOTCH/inhibidor de la gamma–secretasa, se ha evaluado en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio de 17 pacientes adultos con tumores desmoides (15 de ellos con mutaciones en los genes APC o CTNNB1), 5 pacientes (29 %) obtuvieron una respuesta parcial confirmada.[82][Nivel de evidencia C3] Entre las pacientes adultas, 4 presentaron menstruación irregular de grado 1. En un ensayo en curso (NCT03785964), el 28 % de las mujeres en edad fértil notificaron complicaciones relacionadas con deficiencia ovárica primaria. En una serie pequeña de 4 pacientes menores de 20 años que recibieron nirogacestat en el marco de un uso compasivo, 3 exhibieron un beneficio duradero, definido como respuesta completa (n = 1), respuesta parcial (n = 1) o enfermedad estable (n = 1). Ningún paciente presentó efectos adversos de grado 3 o 4.[83][Nivel de evidencia C3]
- Antiinflamatorios no esteroideos. Se han usado los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el sulindac, en casos aislados de fibromatosis tipo desmoide; las respuestas fueron en general de estabilización de la enfermedad.[84]
- Tratamiento antiestrogénico. El tratamiento antiestrogénico, por lo general con tamoxifeno y sulindac, también produjo estabilización de la enfermedad.[85] En un ensayo prospectivo de la combinación de tamoxifeno y sulindac, se notificaron pocos efectos secundarios, pero fueron comunes los quistes de ovario asintomáticos en niñas. La combinación fue relativamente poco activa, según se evaluó mediante las tasas de respuesta y SSP.[86][Nivel de evidencia B4]
- Cirugía. Si se opta por una cirugía, la intención es lograr márgenes limpios. No obstante, en una revisión retrospectiva de niños sometidos a cirugía por fibromatosis tipo desmoide en el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), no se notificó una correlación entre los márgenes quirúrgicos y el riesgo de recidiva.[69] En este estudio, 10 de 39 pacientes presentaron recidiva después de la cirugía, al cabo de una mediana del intervalo de tiempo de 2,5 años.
- La resección quirúrgica se debe usar de manera sensata en los pacientes con tumores desmoides porque hay regresión espontánea en hasta el 20 % de los casos. Se recomienda la resección quirúrgica cuando el crecimiento del tumor amenaza la integridad de las vías respiratorias o cuando hay síntomas persistentes, como el dolor. En caso contrario se prefiere una estrategia de conducta expectante.
- Radioterapia.
- Se ha utilizado radiación para la fibromatosis tipo desmoide irresecable y sintomática o en el ámbito posoperatorio después de una resección tumoral inadecuada cuando la progresión hubiese causado consecuencias patológicas. Las posibles complicaciones a largo plazo de la radioterapia, en particular las neoplasias subsiguientes, hacen que esta modalidad sea menos llamativa para una población joven.[87]
- Se puede considerar la radioterapia posoperatoria cuando la recidiva o la progresión implicaría una cirugía adicional que podría causar compromiso funcional o cosmético, siempre y cuando la radiación se considere aceptable en términos de morbilidad.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- ARST1921 (NCT04195399) (A Safety, Pharmacokinetic, and Efficacy Study of a Gamma-Secretase Inhibitor, Nirogacestat [PF-03084014] in Children and Adolescents With Progressive, Surgically Unresectable Desmoid Tumors): En estos ensayos de fase II se estudia la toxicidad y el comportamiento farmacocinético del nirogacestat en pacientes con tumores desmoides irresecables progresivos.
Dermatofibrosarcoma protuberante sin otra indicación
El dermatofibrosarcoma es un tumor raro que se presenta en todos los grupos de edad, pero muchos de los casos notificados son de niños.[88,89,90] En una revisión de 451 casos en personas menores de 20 años de la base de datos SEER, se encontró que la incidencia fue de 1 caso por millón. La incidencia fue más alta en pacientes negros de 15 a 19 años. Los sitios más comunes fueron el tronco y las extremidades, semejante a lo que se encuentra en adultos. El 95 % de los pacientes se sometió a cirugía. La tasa de SG fue del 100 % a los 5 años, del 98 % a los 15 años, y del 97 % a los 30 años. La supervivencia de los hombres fue más baja comparada con la de las mujeres (P < 0,05).[91][Nivel de evidencia C1]
Características moleculares
El tumor tiene una translocación cromosómica t(17;22)(q22;q13) constante en la que se yuxtapone el gen COL1A1 con el gen PDGFRB.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante son las siguientes:
- Cirugía.
- Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.
- Radioterapia y terapia con imatinib para los tumores irresecables o recidivantes.
La mayoría de los pacientes con tumores de dermatofibrosarcoma pueden curarse con una resección quirúrgica completa. Una resección amplia con márgenes negativos, una operación de Mohs o una operación de Mohs modificada prevendrán la recidiva de la mayoría de los tumores.[92] A pesar del comportamiento invasor a nivel local del tumor las metástasis ganglionares o viscerales son infrecuentes.
En el ensayo prospectivo EpSSG NRSTS 2005 (NCT00334854) se identificaron 46 pacientes con dermatofibrosarcoma protuberante.[93] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 6,9 años (intervalo, 0,4–7,5 años). Todos los pacientes presentaban enfermedad localizada, el 93 % de los pacientes tenían tumores pequeños (<5 cm) y el 76 % de los pacientes tenía tumores del grupo I del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS). Todos los pacientes se sometieron al inicio a una cirugía y 32 pacientes necesitaron 2 procedimientos. Hubo 11 pacientes con tumores del grupo II del IRS, 2 de ellos presentaron una recidiva local. Al cabo de una mediana de seguimiento de 49 meses (intervalo, 4,2–130,9 meses) en el momento de este informe todos los pacientes estaban vivos. La tasa de SSC a 5 años fue del 92,6 % (IC 95 %, 78,8–97,6 %), y la tasa de SG fue del 100 %.
En revisiones retrospectivas, la radioterapia posoperatoria después de la resección incompleta quizás fue el factor que disminuyó la probabilidad de recidiva.[94,95]
Cuando no se puede llevar a cabo una resección quirúrgica o el tumor recidiva, el tratamiento con imatinib ha sido eficaz.[96,97,98] Debido a que la probabilidad de enfermedad metastásica es mayor después de recidivas múltiples, se debe considerar el uso de radiación u otras terapias adyuvantes para los pacientes con recidivas que no se pueden tratar con cirugía.[89,91]
En una revisión sistemática de 9 estudios se evaluó a 152 pacientes con dermatofibrosarcoma protuberante comprobado mediante análisis histológico, quienes recibieron imatinib. En el estudio se demostró una tasa de respuesta completa del 5,2 %, una tasa de respuesta parcial del 55,2 % y una tasa de enfermedad estable del 27,6 %. No se presentaron diferencias en las tasas de respuesta al imatinib en dosis de 400 mg o 800 mg por día.[99]
Se publicaron directrices para la evaluación diagnóstica y el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante.[100]
Tumor miofibroblástico inflamatorio y sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide
El tumor miofibroblástico inflamatorio es un tumor mesenquimatoso raro que se presenta sobre todo en niños y adolescentes.[101,102,103]
Para obtener información sobre el tratamiento de este tumor en los pulmones, consultar Tratamiento de los tumores miofibroblásticos inflamatorios pulmonares en la niñez.
Cuadro clínico inicial
Los tumores miofibroblásticos inflamatorios son tumores raros que afectan los tejidos blandos y las vísceras de niños y adultos jóvenes.[104] Casi nunca producen metástasis, pero tienden a ser localmente invasores. Los sitios anatómicos comunes de la enfermedad son los tejidos blandos, los pulmones, el bazo, el colon y las mamas.[101] En 2015, se publicó una revisión de 42 casos pediátricos de tumor miofibroblástico inflamatorio en la vejiga.[105]
El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide es un subtipo infrecuente de tumor miofibroblástico inflamatorio. Este subtipo exhibe características morfológicas epitelioides y una configuración membranosa perinuclear o nuclear de inmunotinción de ALK.[106] El sitio más común de presentación es en el abdomen, aunque se han notificado otros sitios primarios.[106,107,108] El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide exhibe un predomino masculino, y se puede presentar desde la lactancia hasta la edad adulta.[106,107,108]
Características moleculares
Cerca de la mitad de los tumores miofibroblásticos inflamatorios exhiben una mutación clonal que activa el gen ALK (codificador de un receptor tirosina–cinasa) en el cromosoma 2p23.[109] Se han identificado fusiones de cinasas ROS1 y PDGFRB en 8 de 11 casos (73 %) con pruebas inmunohistoquímicas negativas para ALK.[110][Nivel de evidencia C3]
La mayoría de los casos de sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide tienen un gen de fusión RANBP2::ALK. También se ha notificado un gen de fusión RRBP1::ALK.[106,107,108] Debido a que RANBP2 se ubica en el poro nuclear, quizás esto explique la configuración de tinción de membrana perinuclear o nuclear ALK del sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide.
Pronóstico
Es frecuente que el tumor miofibroblástico inflamatorio recidive, pero casi nunca es metastásico.[101,102,103] Los estudios de niños con tumor miofibroblástico inflamatorio muestran tasas de supervivencia a 5 años superiores al 80 %.[111]
El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide es un tumor de gran malignidad; antes de que el inhibidor de ALK estuviera disponible, era frecuente la progresión de la enfermedad y las tasas de mortalidad elevadas.[106,107,112] El sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide suele responder a los inhibidor de ALK, pero se ha observado progresión durante el tratamiento, lo que es compatible con el comportamiento clínico maligno del tumor.[108]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor miofibroblástico inflamatorio son las siguientes:
- Cirugía.
- Quimioterapia.
- Tratamiento con corticoesteroides.
- Tratamiento con AINE.
- Terapia dirigida (inhibidores de ALK).
La resección quirúrgica completa, cuando es factible, es el tratamiento de elección.[113] En una serie de 9 pacientes, 4 pacientes lograron remisión sostenida después de una resección completa, 3 pacientes con enfermedad residual recayeron, pero luego lograron una remisión sostenida, y 1 paciente con enfermedad metastásica respondió a la quimioterapia multifarmacológica.[114][Nivel de evidencia C1] En otro estudio de 31 pacientes sometidos a resección quirúrgica completa, 4 pacientes presentaron recidivas locales: todos estaban vivos después de una segunda resección quirúrgica (3 pacientes) o después de quimioterapia adyuvante y resección (1 paciente).[111] En una revisión de estudios alemanes, se identificó a 37 pacientes menores de 21 años con tumores miofibroblásticos inflamatorios.[115][Nivel de evidencia C1] La tasa de SSC general a 5 años fue del 75 %, y la tasa de SG fue del 91 %. De 20 pacientes, 17 tuvieron resecciones completas sin recidivas. El resto de los pacientes se trataron con una combinación de cirugía y varios regímenes de quimioterapia. Las resecciones quirúrgicas se pueden restringir a aquellos procedimientos que permiten conservar la forma y la función.
El beneficio de la quimioterapia se ha notificado en informes de casos.[116] En un registro prospectivo de niños con tumor miofibroblástico inflamatorio del European Soft Tissue Sarcoma Group (2005–2016) se encontró una tasa de SSC de un 82,9 % y una tasa de SG de un 98,1 % a los 5 años en todos los pacientes. La tasa de respuesta para los pacientes que recibieron tratamiento sistémico fue del 63 % cuando se usó como tratamiento de primera línea y del 66 % cuando se usó como tratamiento de segunda línea. Se notificó respuesta al tratamiento en 8 de los 10 pacientes que recibieron vinblastina y dosis bajas de metotrexato y en los 5 pacientes que recibieron inhibidores de ALK (todos exhibían tumores positivos para ALK).[111]
Hay informes de casos de respuesta a los corticoesteroides o a los AINE.[117,118] En una serie de 32 pacientes de 18 años o menos, se encontró que la resección completa fue el tratamiento de elección, aunque algunos pacientes recibieron corticoesteroides o quimioterapia citotóxica. La tasa de SG fue del 94 %. Recayeron 3 pacientes y, de estos, 2 murieron por la enfermedad. Cuando se realizó una resección completa, con la administración de otros tratamientos como los corticoesteroides, la tasa de supervivencia fue más alta para estos pacientes.[119][Nivel de evidencia C1]
Los tumores miofibroblásticos inflamatorios respondieron al tratamiento con inhibidores de ALK, de la siguiente manera:
- Crizotinib. Dos adultos que tenían tumores miofibroblásticos inflamatorios con reordenamientos de ALK obtuvieron una respuesta parcial al crizotinib.[120][Nivel de evidencia C3] En pacientes pediátricos con enfermedad cuantificable, el uso de crizotinib produjo respuestas tumorales parciales en 3 de 6 pacientes que tenían tumores miofibroblásticos inflamatorios con translocaciones en ALK.[121] En un informe de caso de un paciente de 16 años con tumor miofibroblástico inflamatorio metastásico o multifocal positivo para ALK, se describió una respuesta completa y un intervalo sin enfermedad de 3 años con el crizotinib.[122] Por último, en un estudio participaron 14 pacientes con tumor miofibroblástico inflamatorio que se trataron con crizotinib. De estos pacientes, 5 presentaron una respuesta completa, 7 respuesta parcial y los otros 2 enfermedad estable. Ningún paciente recayó en el momento de publicación del artículo.[123][Nivel de evidencia C3] Para obtener información sobre el tratamiento de este tumor en el pulmón, consultar Tratamiento de los tumores miofibroblásticos inflamatorios pulmonares en la niñez.
- Ceritinib. En un ensayo de fase I de ceritinib para pacientes adultos tratados antes con inhibidores de ALK, 1 paciente con tumor miofibroblástico inflamatorio presentó respuesta parcial.[124] Se observó respuesta al tratamiento de ceritinib en 2 pacientes pediátricos participantes de un ensayo clínico. Un paciente presentó una respuesta completa que permaneció durante varios años de tratamiento continuo, otro paciente presentó una respuesta parcial después de interrumpir el fármaco debido a toxicidad hepática y renal graves.[125] En un estudio multicéntrico de fase I de ceritinib, 7 de 10 pacientes con tumor miofibroblástico inflamatorio tuvieron respuestas objetivas al ceritinib.[126]
Los pacientes con sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide suelen tratarse con cirugía. A menudo se usan inhibidores de ALK para inducir respuestas, aunque es posible que ocurra progresión durante el tratamiento.[106,108,112]
Fibrosarcoma infantil
Hay 2 tipos diferentes de fibrosarcoma en niños y adolescentes: el fibrosarcoma infantil (también llamado fibrosarcoma congénito) y el fibrosarcoma sin otra indicación que no se puede distinguir del fibrosarcoma de adultos. Estos tipos de fibrosarcoma corresponden a 2 diagnósticos patológicos diferenciados y exigen diferente tratamiento. El fibrosarcoma sin otra indicación se trata más adelante.
Cuadro clínico inicial
Por lo general, el fibrosarcoma infantil se presenta como una masa de crecimiento rápido, que, a menudo, se observa en el momento del nacimiento o incluso en la ecografía prenatal. Es frecuente que estos tumores sean muy voluminosos en el cuadro clínico inicial.[127] Se ha notificado hipercalcemia secundaria a concentraciones elevadas de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea como una característica de presentación inicial de esta enfermedad en los recién nacidos.[128]
Características moleculares
El tumor por lo general tiene una translocación citogenética característica: t(12;15)(p13;q25) que da lugar al gen de fusión ETV6::NTRK3. El fibrosarcoma infantil comparte esta translocación y tiene un aspecto histológico prácticamente idéntico al nefroma mesoblástico.
El fibrosarcoma infantil suele presentarse en niños menores de 1 año. En ocasiones, se presenta en niños hasta los 4 años. Se identificó un tumor con características morfológicas similares en niños más grandes; en estos niños, los tumores no exhiben la fusión ETV6::NRTK3, que es característica de los pacientes más jóvenes.[129] Se han descrito deleciones intragénicas en BRAF en casos de fibrosarcoma infantil, y aparecen junto con fusiones de NTRK3.[130] En un estudio se describieron los casos de 4 niños pequeños con tumores que se clasificaron, según sus características histológicas, como fibrosarcomas infantiles y que tenían reordenamientos en ALK.[131]
Pronóstico
La incidencia de metástasis en el momento del diagnóstico de estos tumores es baja.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del fibrosarcoma infantil son las siguientes:
- Cirugía seguida de observación.
- Cirugía seguida de quimioterapia.
- Quimioterapia seguida de cirugía.
- Terapia dirigida.
La resección completa es curativa en la mayoría de los pacientes con fibrosarcoma infantil. No obstante, el gran tamaño de la lesión hace que con frecuencia sea imposible llevar a cabo una resección sin causar consecuencias funcionales importantes. Por ejemplo, a menudo se necesita una amputación para los tumores de las extremidades con el fin de lograr una resección completa. Un grupo pediátrico europeo notificó que la observación también es una opción para pacientes con enfermedad de grado II después de una cirugía.[132] Se presentó recidiva en 2 de 12 pacientes con enfermedad del grupo II que no recibieron tratamiento adicional. Después de la quimioterapia se observó remisión completa en 1 paciente. Se administró quimioterapia posoperatoria a los pacientes con enfermedad en los grupos más altos y para aquellos cuya enfermedad progresó. En un estudio posterior, solo se presentó progresión de la enfermedad en 1 de 7 pacientes del grupo II, dicho paciente logró una remisión completa con quimioterapia.[133][Nivel de evidencia C1]
La quimioterapia preoperatoria ha hecho posible un abordaje quirúrgico más conservador. Los fármacos activos en este entorno son vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida e ifosfamida.[134,135]; [133,136,137][Nivel de evidencia C1] En 3 estudios de pacientes con fibrosarcoma infantil, se indicó que un régimen sin alquilantes es eficaz y se debe administrar como tratamiento de primera elección en los pacientes con enfermedad macroscópica.[132,133,138]
Se observó respuesta al crizotinib en 2 casos de pacientes con variantes de fusiones LMNA::NTRK1.[139,140]
Se completó un ensayo de fase I/II de larotrectinib en pacientes con fibrosarcoma infantil recidivante que albergaban una fusión de NTRK. El larotrectinib es un fármaco oral de tipo inhibidor competitivo del ATP de los TRK A, B y C. Se observaron respuestas objetivas en los 8 pacientes, y las respuestas se presentaron a una mediana de edad de 1,7 meses. La mayoría de los efectos tóxicos fueron de grados 1 y 2, lo que incluyó transaminitis, leucopenia, neutropenia y vómitos. No se presentaron efectos de grados 4 o 5 atribuidos al larotrectinib.[141] De los 5 pacientes que lograron una respuesta parcial luego de tratarse con larotrectinib neoadyuvante, 3 pacientes se sometieron a una resección quirúrgica completa con márgenes negativos. Estos 3 pacientes obtuvieron una respuesta patológica excelente (efecto del tratamiento >98 %) y permanecieron sin enfermedad 7 a 15 meses después de la cirugía.[142,143]; [144][Nivel de evidencia C2] En un informe de seguimiento, 159 pacientes con tumores positivos para fusiones de TRK se inscribieron en ensayos de fase I/II. En 28 pacientes con fibrosarcoma infantil que recibieron larotrectinib en monoterapia, la tasa de respuesta fue del 96 %.[145][Nivel de evidencia C2]
En este ensayo, entre 8 pacientes que tenían fibrosarcoma infantil con el reordenamiento ETV6::NTRK3, 1 presentó enfermedad progresiva luego de 8 meses de larotrectinib y se determinó que tenía una resistencia adquirida por mutación en G623R. El paciente se trató con LOXO-195, un inhibidor selectivo de TRK diseñado para remediar la resistencia adquirida por mutaciones recurrentes en el dominio cinasa, y experimentó una respuesta parcial transitoria.[146]
Un paciente de 2 meses con fibrosarcoma infantil se trató primero con quimioterapia. En el momento de progresión de la enfermedad, se observó respuesta al pazopanib.[147]
Se notificó de un caso poco frecuente de regresión espontánea sin tratamiento.[148][Nivel de evidencia C3]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
- APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento abiertos en este ensayo podrán inscribirse para recibir tratamiento en el Pediatric MATCH. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.
En el subprotocolo de fase II, se evalúa el uso de larotrectinib en pacientes con tumores que albergan fusiones de NTRK aprovechables.
- LOXO-TRK-15003 (NCT02637687) (A Study to Test the Safety and Efficacy of the Drug Larotrectinib for the Treatment of Tumors With NTRK Fusions in Children): este ensayo de fase I del inhibidor pan-TRK larotrectinib está en curso para niños con tumores sólidos o tumores de encéfalo cuya enfermedad progresó o no respondió a los tratamientos disponibles, y para la que no existe un tratamiento curativo estándar, o no está disponible dicho tratamiento. El larotrectinib es un inhibidor muy selectivo de las 3 cinasas de la familia TRK.
- RXDX-101-03 (NCT02650401) (Study Of Entrectinib [RXDX-101] in Children and Adolescents With Locally Advanced Or Metastatic Solid Or Primary CNS Tumors and/or Who Have No Satisfactory Treatment Options): este estudio multicéntrico sin anonimato de fase I/Ib sobre aumento gradual de la dosis consta de 5 partes y se lleva a cabo en pacientes pediátricos con tumores sólidos recidivantes o resistentes al tratamiento; tumores primarios en el SNC; neuroblastoma; tumores sólidos extracraneales (diferentes al neuroblastoma) con reordenamientos de los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK; y pacientes que son por lo demás aptos pero incapaces de tragar cápsulas. El estudio se diseñó para explorar la inocuidad, la dosis máxima tolerada o la dosis recomendada para la fase II, el comportamiento farmacocinético y la actividad antitumoral del entrectinib.
- NCT02568267 (Basket Study of Entrectinib [RXDX-101] for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 [Trk A/B/C], ROS1, or ALK Gene Rearrangements [Fusions]): este estudio en canasta multicéntrico mundial y sin anonimato de fase II sobre el entrectinib (RXDX-101), se diseñó para el tratamiento de pacientes de 18 o más años con tumores sólidos que albergan una fusión en los genes NTRK 1/2/3, ROS1 o ALK. Los pacientes se asignarán a diferentes canastas de acuerdo con el tipo de tumor y fusión génica.
- ADVL1823 (NCT03834961) (Larotrectinib in Treating Patients With Previously Untreated TRK-Fusion Solid Tumors and TRK-Fusion Relapsed Acute Leukemia): este ensayo de fase II tiene como fin estudiar los efectos secundarios y la eficacia del larotrectinib en el tratamiento de pacientes que tienen tumores sólidos con una fusión de TRK que no han sido tratados antes y leucemia con una fusión de TRK que ha recidivado.
Fibrosarcoma sin otra indicación
Estos tumores carecen de la translocación que se observa en los fibrosarcomas infantiles. Se manifiestan como la mayoría de tumores no rabdomiosarcomatosos y el abordaje de tratamiento es similar.
Mixofibrosarcoma
El mixofibrosarcoma es una lesión rara, en especial en niños. Por lo general se trata con resección quirúrgica completa.
Sarcoma fibromixoide de grado bajo
El sarcoma fibromixoide de grado bajo es una neoplasia de tejidos blandos engañosa en el análisis histológico, que afecta en su mayoría a adultos jóvenes y de mediana edad. A menudo está ubicado de manera profunda en las extremidades y se caracteriza por la translocación FUS::CREB3L2 y, con menos frecuencia, por otras translocaciones como FUS::CREB3L1 y EWSR1::CREB3L1.[11,149,150,151,152]
Pronóstico
En una revisión de 33 pacientes (3 menores de 18 años) con sarcoma fibromixoide de grado bajo, 21 pacientes presentaron una recidiva local después de intervalos de hasta 15 años (mediana, 3,5 años). Se observaron metástasis hasta 45 años (mediana, 5 años) después del diagnóstico en 15 pacientes, los órganos de metástasis más frecuentes fueron los pulmones y la pleura. Este hallazgo acentúa la necesidad de seguimiento continuado para estos pacientes.[149] Incluso hasta después de una metástasis, es posible que la evolución de la enfermedad sea lenta.[153]
En otro informe, 14 de 73 pacientes eran menores de 18 años. En esta serie de seguimiento relativamente corto (mediana de 24 meses), solo 8 de 54 pacientes sometidos a un seguimiento adecuado presentaron recidiva local (9 %) o a distancia (6 %). Este informe indica que el comportamiento de este tumor podría ser mucho mejor de lo que se notificó antes.[154] Sin embargo, debido a la aparición de metástasis tardías, se justifica una vigilancia minuciosa de estos pacientes.
En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (ARST0332 [NCT00346164]) se inscribió a 11 pacientes con esta entidad tumoral. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 13 años y los varones fueron los más afectados. Los sitios tumorales más frecuentes fueron las extremidades superiores e inferiores (n = 9). Ninguno de los pacientes presentó recidiva de la enfermedad local ni a distancia al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 2,7 años.[155]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma fibromixoide de grado bajo son las siguientes:
- Cirugía.
Debido a que el sarcoma fibromixoide de grado bajo no es muy quimiosensible, la poca información disponible indica que el tratamiento de elección es quirúrgico.[153] El German Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) notificó los resultados de un estudio de 31 pacientes menores de 21 años con sarcoma fibromixoide de grado bajo.[151][Nivel de evidencia C2] La tasa de SSC a 5 años fue del 71 % (IC 95 %, ±18,6 %), la tasa de supervivencia sin recaída local a 5 años fue del 76 % (IC 95 %, ± 17,6 %) y la tasa de SG a 5 años fue del 100 %. De 24 pacientes con resecciones R0, 5 (21 %) presentaron recaídas (3 locales, 1 metastásica y 1 combinada). De 7 pacientes con resecciones R1, 3 (43 %) presentaron recaída local.
Hay pocos datos sobre el uso de quimioterapia o radioterapia para esta enfermedad. En un informe, se indica que la trabectedina quizás sea eficaz para tratar el sarcoma fibromixoide de grado bajo.[156]
Fibrosarcoma epitelioide esclerosante
El fibrosarcoma epitelioide esclerosante es un sarcoma maligno raro que suele albergar fusiones en el gen EWSR1 y tiene una evolución clínica muy maligna. Este tumor presenta una respuesta precaria a la quimioterapia,[157,158,159] por lo tanto, el tratamiento suele ser una resección quirúrgica completa. Se recomienda un seguimiento prolongado debido a que se pueden presentar recidivas locales o metástasis tardías
Características genómicas
El fibrosarcoma epitelioide esclerosante por lo común tiene la fusión génica EWSR1::CREB3L1. Sin embargo, EWSR1 quizás se una a otros compañeros de fusión, como CREB3L2 y CREB3L3.[160,161] Las fusiones génicas que afectan FUS (como la fusión FUS::CREB3L2 asociada con el sarcoma fibromixoide de grado bajo) y PAX5 (por ejemplo, PAX5::CREB3L1) son infrecuentes pero ocurren.[161,162] Los casos de fibrosarcoma epitelioide esclerosante que carecen de la expresión de MUC4, por lo general tampoco presentan fusiones en el gen EWSR1; mientras que es común observar de manera simultánea fusiones génicas que afectan YAP1 y KMT2A.[157,160,163,164] El fibrosarcoma epitelioide esclerosante presenta más alteraciones estructurales y cromosómicas segmentarias que el fibrosarcoma fibromixoide de grado bajo.[160]
Tumores de músculo esquelético
Hay varios subtipos de tumores de músculo esquelético, entre ellos los siguientes:
- Rabdomiosarcoma.
- Ectomesenquimoma.
Rabdomiosarcoma
Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.
Ectomesenquimoma
El ectomesenquimoma es un tumor raro de vaina de nervio que casi siempre ocurre en la niñez. Se trata de un sarcoma de tejido blando bifenotípico con componentes mesenquimatosos y ectodérmicos.
- En una revisión retrospectiva de una sola institución con 6 pacientes de ectomesenquimoma maligno, se identificó el rabdomiosarcoma como el elemento mesenquimatoso en 5 de los 6 tumores.[165] Los tumores con características morfológicas de rabdomiosarcoma alveolar exhibieron la translocación característica. No se identificaron anomalías moleculares unificadoras.
- En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificaron 7 casos de ectomesenquimoma maligno.[166] Los 7 pacientes eran hombres con una media de edad de 7,5 meses (intervalo, 0,6–17,0 meses). En la mayoría de los pacientes se observaron elementos de rabdomiosarcoma embrionario. Los elementos neuroectodérmicos mixtos se componían de células ganglionares difusas, ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma. De los 7 casos, 6 presentaron mutaciones en HRAS. En todos los casos se mantuvo la trimetilación en la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3), que suele perderse en los tumores malignos de vaina de nervio periférico. De los 7 pacientes en esta serie, 5 estaban sanos, sin enfermedad en el momento del informe.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del ectomesenquimoma son las siguientes:
- Cirugía.
- Quimioterapia.
- Radioterapia.
El CWS informó sobre 6 pacientes (0,2–13,5 años de edad) registrados en el transcurso de 14 años.[167][Nivel de evidencia C1] Los tumores se localizaron en diferentes sitios; por ejemplo, las extremidades, el abdomen y la órbita. Los 6 pacientes se trataron con cirugía y quimioterapia dirigida al rabdomiosarcoma. Dos pacientes recibieron radioterapia y tres pacientes presentaron recidivas tumorales con características de rabdomiosarcoma. Aunque los datos son escasos, parece que el tumor quizás responda a la quimioterapia.[167]
Tumores de músculo liso
Leiomiosarcoma sin otra indicación
El leiomiosarcoma representa el 2 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Factores de riesgo
De 43 niños con VIH/SIDA que presentaron tumores, 8 tenían un leiomiosarcoma relacionado con el virus de Epstein-Barr.[168] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento estadísticamente significativo del riesgo de presentar leiomiosarcoma y el 78 % de estos pacientes reciben el diagnóstico 30 años después del diagnóstico inicial del retinoblastoma o más tarde.[169]
Tratamiento
La opción de tratamiento del leiomiosarcoma es la siguiente:
- Quimioterapia (trabectedina).
La trabectedina se ha estudiado en adultos con leiomiosarcoma. Los resultados de los estudios son los siguientes:
- En un estudio sin anonimato de trabectedina en adultos con sarcomas recidivantes, la mejor tasa de respuesta general (remisión completa y remisión parcial) se observó en los pacientes con leiomiosarcoma (7,5 %).[170] La tasa de beneficio clínico (que incluye la enfermedad estable) fue del 54 % en pacientes con leiomiosarcoma.
- En otro estudio de adultos, se asignó al azar a pacientes con liposarcoma recidivante y leiomiosarcoma para recibir tratamiento con trabectedina o dacarbazina. Los pacientes tratados con trabectedina presentaron una reducción del 45 % en la progresión de la enfermedad.[35]
No hay datos que respalden el uso de trabectedina para pacientes pediátricos.
Tumores denominados fibrohistiocíticos
Tumor fibrohistiocítico plexiforme
El tumor fibrohistiocítico plexiforme es un tumor raro de grado bajo a intermedio, que afecta, con mayor frecuencia, a niños y adultos jóvenes. Según la serie, la mediana de edad en el momento de la presentación oscila entre 8 y 14,5 años; sin embargo, se describió el tumor en pacientes de apenas 3 meses.[171,172]
Cuadro clínico inicial
El tumor por lo común aparece como una masa indolora en la piel o el tejido subcutáneo y, más a menudo, compromete las extremidades superiores, incluso los dedos, las manos y la muñeca.[173,174,175] Hay escasos informes de diseminación del tumor a los ganglios linfáticos regionales o los pulmones.[171,175,176]
Características moleculares
No se han detectado anomalías cromosómicas constantes, pero se notificó una translocación t(4;15)(q21;q15).[177]
Pronóstico
El tumor fibrohistiocítico plexiforme es de grado intermedio y casi nunca produce metástasis.
Tratamiento
La opción de tratamiento del tumor fibrohistiocítico plexiforme es la siguiente:
- La cirugía es el tratamiento de elección, pero se ha informado recidiva local en el 12 % al 50 % de los casos.[178]
Tumores de vaina de nervio periférico
Hay varios subtipos de tumores de vaina de nervio periférico, incluso los siguientes:
- Tumor maligno de vaina de nervio periférico sin otra indicación.
- Tumor tritón maligno.
Tumor maligno de vaina de nervio periférico sin otra indicación
Los tumores malignos de vaina del nervio periférico representan el 5 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Factores de riesgo
El tumor maligno de vaina del nervio periférico en ocasiones aparece de manera esporádica en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1).[179] Entre los pacientes con NF1, los antecedentes familiares de tumor maligno de vaina del nervio periférico se relacionan con un aumento del riesgo de presentación prematura de un tumor maligno de vaina de nervio periférico.[180]
Se notificó un caso raro de un niño con neurofibromatosis de tipo 2 (NF2) confirmada y 1 neurofibroma benigno que presentó 5 recidivas. Durante ese periodo, las lesiones progresivamente perdieron marcadores (como S-100) y adquirieron signos definitivos de transformación maligna a un tumor maligno de vaina de nervio periférico, documentado por múltiples marcadores, incluso el primer ejemplo de NOTCH2 en esta enfermedad.[181]
Características moleculares
Las características moleculares del tumor maligno de vaina del nervio periférico son las siguientes:
- Se describieron mutaciones inactivadoras de SUZ12 en esos tumores y están ausentes en los neurofibromas.[182]
- Se usó una matriz de metilación de DNA para una caracterización del perfil cromosómico basado en el metiloma de 171 tumores de vaina de nervio periférico.[183] Los neurofibromas atípicos y los tumores malignos de vaina del nervio periférico no se pudieron distinguir, con un perfil de metilación común y pérdida de CDKN2A. En el análisis epigenómico se identificaron 2 grupos de tumores malignos de vaina del nervio periférico de grado alto convencionales que compartían la pérdida frecuente de neurofibromina. El grupo más grande presentaba una pérdida adicional de la trimetilación de H3K27me3. El grupo más pequeño de pacientes con sitios primarios en su mayoría raquídeos presentó retención de H3K27me3.
- Se realizó el perfil genómico en 201 tumores malignos de vaina del nervio periférico.[184] Se observaron alteraciones en BRAF en 13 de los 201 tumores.
Pronóstico
Las características relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:[179,185,186,187]
- Tamaño más pequeño del tumor. En un análisis multivariante, se encontró que solo el tamaño del tumor y la expresión nuclear de p53 fueron factores de predicción independientes de la supervivencia específica de la enfermedad.[186]
- Sexo masculino, y población de raza blanca que no es hispana.[188]
- Ausencia de metástasis en el momento de la presentación. En una revisión retrospectiva de 140 pacientes con tumor maligno de vaina del nervio periférico del MD Anderson Cancer Center, se incluyó a niños y adolescentes. La supervivencia específica de la enfermedad a 10 años fue del 32 %. En esta serie, la enfermedad metastásica se relacionó con un pronóstico mucho más precario.[186]
- Estadio más bajo.
- Grado histológico más bajo.
- Extremidad como sitio primario.
Las características relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:[189]
- Grado alto.
- Localización profunda del tumor.
- Estadio localmente avanzado en el momento del diagnóstico.
- Resección (R2) macroscópica incompleta.
- Inactivación de p53, ya sea por mutación o por amplificación de MDM2.[190]
- Expresión alta de p53 y ciclina D1. Estos marcadores se identificaron como factores de pronóstico adverso mediante tinción inmunohistoquímica del tejido de la biopsia diagnóstica.[191][Nivel de evidencia C2]
En los pacientes con enfermedad localizada del estudio del MD Anderson Cancer Center, no se observó una diferencia significativa en el desenlace entre los pacientes con NF1 y aquellos sin NF1.[186] En otros estudios, no se definió bien si la ausencia de NF1 es un factor de pronóstico favorable puesto que se ha relacionado con desenlaces favorables [185] y desfavorables.[179,185,187] En el estudio del French Sarcoma Group, se relacionó la NF1 con otras características de pronóstico precario, pero no fue un factor de predicción independiente de un desenlace precario.[189] En un análisis retrospectivo de datos de un registro de cáncer de los Países Bajos, se identificaron 784 pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico; 70 pacientes tenían18 años o menos.[192][Nivel de evidencia C1] En niños con NF1, los tumores grandes (5 cm, 92,3 vs. 59,1 %) fueron más comunes. En general, la tasa estimada de supervivencia a 5 años fue del 52,4 % (error estándar [EE], 10,1 %) en los pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico y NF1, en comparación con el 75,8 % (EE, 7,1 %) en pacientes sin NF1.
El Italian Sarcoma Group informó sobre el desenlace luego de la recidiva en 73 niños y adolescentes con tumor maligno de vaina del nervio periférico.[193][Nivel de evidencia C1] La mediana de SG después de la primera recaída fue de 11 meses, y las tasas de supervivencia fueron del 39,2 % al cabo de 1 año y del 15,8 % a los 5 años. Los factores vinculados con un mejor pronóstico para estos pacientes que recayeron fueron menor grado de invasión tumoral en el inicio, mayor tiempo transcurrido hasta la recaída y logro de una segunda remisión completa (que se relacionó con la viabilidad de una cirugía radical).
El CWS notificó una revisión retrospectiva de pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico tratados en 5 ensayos consecutivos del CWS.[194] En total se analizaron 159 pacientes. Se notificó NF1 en 38 pacientes (24 %). En el momento del diagnóstico, se documentó compromiso ganglionar en 15 pacientes (9 %) y se observaron metástasis a distancia en 15 pacientes (9 %). En general, la tasa de SG fue del 40,5 % a los 5 años y del 36,3 % a los 10 años. La tasa de SG fue del 54,6 % a los 5 años y del 47,1 % a los 10 años. En el análisis univariante, los factores de pronóstico adverso de la SSC o la SG fueron edad más avanzada, estado de positividad para NF1, sitio del tumor primario diferente a una extremidad, tamaño tumoral más grande, grupo IRS más alto, presencia de enfermedad metastásica y fracaso en alcanzar la primera remisión completa.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor maligno de vaina del nervio periférico son las siguientes:
- Cirugía.
- Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.[26,27]
- Quimioterapia, para tumores irresecables.
La resección quirúrgica completa del tumor, cuando es posible, es el tratamiento de elección.
La función de la radioterapia es difícil de evaluar, pero no se puede asegurar un control local duradero de un residuo tumoral microscópico posoperatorio identificado después de la radioterapia.
- La quimioterapia ha producido respuestas objetivas en niños con tumor maligno de vaina del nervio periférico. En un análisis retrospectivo numeroso en Alemania e Italia sobre la experiencia con el tumor maligno de vaina del nervio periférico, se informó que el 65 % de los tumores medibles presentaron respuestas objetivas a los regímenes de quimioterapia que incluían ifosfamida; sin embargo, el análisis no demostró de forma concluyente una mejora en la supervivencia producida por la quimioterapia.[179] En este análisis retrospectivo, también se observó una tendencia a la mejora del desenlace con radioterapia posoperatoria.[179]
- En una serie de 37 pacientes jóvenes con tumor maligno de vaina del nervio periférico y NF1, se observó que la mayoría de los pacientes tenían tumores invasores de gran tamaño que respondieron de manera precaria a la quimioterapia. La tasa de SSP fue del 19 % y la tasa de SG a 5 años fue del 28 %.[195]
- El EpSSG condujo un estudio prospectivo en pacientes de 21 años o menos con tumor maligno de vaina de nervio periférico.[196] La resección quirúrgica del tumor primario se clasificó como R0 si la resección fue completa con márgenes negativos al microscopio, R1 si los márgenes fueron positivos al microscopio y R2 si después de la resección se encontró tumor macroscópico residual. Los pacientes se asignaron sin aleatorización a 1 de los siguientes 4 grupos de riesgo:
- Cohorte 1. Pacientes que tenían tumores con resección completa (R0) sometidos a cirugía sola (n = 13); la tasa de SSC a 5 años fue del 92 %.
- Cohorte 2. Pacientes que tenían tumores con resección incompleta (R1/R2) que recibieron radioterapia adyuvante (n = 4); la tasa de SSC a 5 años fue del 33 %.
- Cohorte 3. Pacientes que tenían tumores con resección incompleta (R1/R2) que recibieron quimioterapia adyuvante (n = 7); la tasa de SSC a 5 años fue del 29 %.
- Cohorte 4. Pacientes que recibieron quimioterapia antes de la resección quirúrgica o que exhibían compromiso ganglionar (n = 27); la tasa de SSC a 5 años fue del 52 %.
Para los pacientes que recibieron quimioterapia, el tratamiento incluyó 4 cursos de ifosfamida con doxorrubicina y 2 cursos de ifosfamida simultáneos con radioterapia (50,4–54 Gy). La tasa de respuesta a la quimioterapia (respuesta parcial y respuesta completa) en los pacientes con enfermedad cuantificable fue del 46 %. La presencia de NF1 (51 % de los pacientes) fue un factor independiente de pronóstico precario para la SG y la SSC.
- En un estudio de niños y adultos con tumores malignos de vaina del nervio periférico esporádicos (n = 14) o vinculados con NF1 que no habían recibido quimioterapia (n = 34), se trató a los pacientes con 2 ciclos de ifosfamida y doxorrubicina además de 2 ciclos de ifosfamida y etopósido.[197]
- Las tasas de respuesta fueron inferiores en los pacientes con tumores relacionados con NF1 que en los pacientes con tumores esporádicos (17,9 % vs. 44,4 %). No obstante, debido al cierre prematuro del estudio no se contó con una potencia estadística suficiente para detectar diferencias significativas en las respuestas objetivas entre los 2 grupos.
- Las tasas de enfermedad estable fueron similares en ambos grupos.
Tumor maligno de vaina del nervio periférico recidivante
En un análisis de 120 pacientes inscritos en protocolos pediátricos italianos entre 1979 y 2004, se identificó a 73 pacientes menores de 21 años con tumor maligno de vaina del nervio periférico recidivante. El momento de la recaída desde el diagnóstico inicial varió desde 1 hasta 204 meses, con una mediana de tiempo hasta la recaída de 7 meses. La mediana de SG desde la primer recaída fue de 11 meses, con una tasa de SG del 39 % al cabo de 1 año y del 16 % a los 5 años. Los factores relacionados con una mayor probabilidad de supervivencia luego de una recaída fueron menor grado de invasión en el cuadro clínico inicial, mayor tiempo transcurrido hasta la recaída y resección quirúrgica completa del tumor en la recaída.[193]
En un estudio retrospectivo se evaluaron 9 pacientes con tumor maligno de vaina de nervio periférico irresecable o metastásico (7 pacientes tratados antes) tratados con selinexor con doxorrubicina o sin esta. Se observó que 3 pacientes exhibieron una respuesta parcial de 3 a más de 8 meses, y 4 pacientes presentaron enfermedad estable.[198]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
- APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento abiertos en este ensayo podrán inscribirse para recibir tratamiento en el Pediatric MATCH. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.
- NCT04465643 (Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab for Newly Diagnosed Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor): el objetivo de este estudio es evaluar la inocuidad y la viabilidad del nivolumab neoadyuvante con ipilimumab antes del tratamiento estándar (cirugía, quimioterapia o radioterapia) en pacientes con NF1 que reciben un diagnóstico nuevo de tumores malignos o premalignos de vaina del nervio periférico, en quienes se indica la cirugía de resección del tumor.
Tumor tritón maligno
El tumor tritón maligno es una variante de los tumores malignos de la vaina de nervio periférico. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes con NF1 y constan de componentes neurogénicos y rabdomioblásticos. Los tumores tritón malignos son neoplasias malignas de grado alto. Por lo general, aparecen antes de los 35 años y son muy infrecuentes en niños (solo informes de casos).[199]
Tratamiento
Aunque los tumores tritón malignos no suelen responder a la quimioterapia y la radioterapia, hasta ahora se tratan como rabdomiosarcomas.[199][Nivel de evidencia C1] Para obtener más información, consultar Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.
Tumores pericíticos (perivasculares)
Hay varios subtipos de tumores pericíticos (perivasculares), entre ellos los siguientes:
- Miopericitoma.
- Miofibromatosis infantil.
Miopericitoma
El hemangiopericitoma infantil, un subtipo de miopericitoma, es un tumor muy vascularizado de origen incierto.
Los niños menores de 1 año con hemangiopericitoma parecen tener mejor pronóstico que los niños mayores de 1 año con hemangiopericitoma.[200,201,202]
Tipo histológico
En el análisis histológico, los hemangiopericitomas contienen células redondas o fusiformes empaquetadas alrededor de una vasculatura compleja con muchas ramificaciones. Con frecuencia hay hialinización. El hemangiopericitoma infantil presenta características histológicas semejantes, pero muchos tumores son multilobulados con vasculatura por fuera de la masa tumoral.[203]
Tratamiento y desenlace
Las opciones de tratamiento del hemangiopericitoma infantil son las siguientes:
- Quimioterapia.
En una serie de 17 niños, se demostraron con claridad las diferencias entre el potencial metastásico y la reacción al tratamiento del hemangiopericitoma infantil y de adultos.[204] Once niños eran mayores de 1 año. Varios pacientes tenían enfermedad ganglionar o pulmonar. Murieron 6 pacientes con progresión de la enfermedad en estadios II o III. Sobrevivieron 3 pacientes con enfermedad en estadio I, aunque 1 paciente presentó una recidiva pulmonar. Entre los pacientes, 6 tenían hemangiopericitoma infantil, 5 de ellos en estadio superior al I. Los 6 pacientes sobrevivieron y 3 de ellos presentaron una respuesta favorable a la vincristina, la actinomicina y la ciclofosfamida.
En muchos estudios, se notificaron tumores en niños que se parecen más a la miofibromatosis infantil o al hemangiopericitoma.[140,205] Se encontró una proteína de fusión LMNA::NTRK1, en lugar de la proteína de fusión ETV6::NTRK3 que se encuentra en el fibrosarcoma infantil congénito.[206] Un paciente con esta fusión respondió bien al crizotinib. Para obtener más información sobre la miofibromatosis infantil, consultar la sección Miofibromatosis infantil.
Miofibromatosis infantil
Esta entidad es un tumor fibroso de la lactancia y la niñez que aparece con más frecuencia en los primeros 2 años de vida.[207]
La lesión se puede presentar como un nódulo subcutáneo aislado (miofibroma) que, por lo común, afecta la región de la cabeza y el cuello, o como lesiones que afectan múltiples áreas de la piel, los músculos y los huesos (miofibromatosis).[208,209,210,211]
Se ha descrito una forma autosómica dominante de la miofibromatosis infantil. Se asocia con mutaciones germinales en el gen PDGFRB, la variante R561C es la más frecuente.[212,213,214] La variante R561C produce una activación relativamente débil de PDGFRB, lo que quizás explique la presencia de otras mutaciones en PDGFRB que exhiben más actividad en algunos casos de miofibromatosis infantil familiar.[212,215]
El Host Genome Working Group de la European Society for Paediatric Oncology formuló pautas de asesoramiento y pruebas germinales para estos grupos de pacientes. Este grupo recomienda el análisis germinal de los niños con miofibromatosis infantil que presentan por lo menos 1 de los siguientes criterios:[216]
- Enfermedad multicéntrica.
- Miofibromatosis infantil en familiares de primer y segundo grado o que presentan nódulos de tejidos blandos durante la niñez.
- Presencia de una variante germinal de PDGFR en la familia.
- Sospecha de variantes germinales en mosaico de PDGFR.
Se han identificado mutaciones somáticas de ganancia de función en PDGFRB en casos esporádicos de miofibromatosis infantil, entre ellas, mutaciones puntuales activadoras, indels en el marco de lectura y duplicaciones.[217,218] Se han observado mutaciones en PDGFRB en la mayoría de los casos de nódulos multicéntricos, pero son menos comunes en los casos de miofibroma solitario.[215,218] Algunas mutaciones en PDGFRB causales de miofibromatosis infantil son sensibles a los inhibidores de tirosina–cinasas como el imatinib.[215,218]
Tratamiento y desenlace
Estas lesiones tienen un pronóstico excelente y a veces remiten de manera espontánea. Cerca de un tercio de los casos con compromiso multicéntrico también tendrán compromiso visceral; el pronóstico para estos pacientes es precario.[210,211,219]
Las opciones de tratamiento de la miofibromatosis infantil son las siguientes:
- Observación.
- Quimioterapia.
- Inhibidores de tirosina–cinasas eficaces contra PDGFRB.
La administración de terapia combinada de vincristina con dactinomicina y vinblastina con metotrexato probó ser eficaz en casos de enfermedad multicéntrica con compromiso visceral y en casos potencialmente mortales por progresión de la enfermedad (por ejemplo, obstrucción de las vías respiratorias superiores).[210,211,220]
En informes de casos, se ha notificado regresión tumoral rápida en pacientes con miofibromatosis infantil que exhiben mutaciones en PDGFRB cuando se tratan con inhibidores de tirosina–cinasas como imatinib y sunitinib, que inhiben la ganancia de función del gen PDGFRB mutado en el tumor.[221,222,223,224]
Tumores de diferenciación incierta
Hay muchos subtipos de tumores de diferenciación incierta, entre ellos los siguientes:
- Mixoma sin otra indicación (benigno).
- Sarcoma sinovial sin otra indicación (poco diferenciado, de células fusiformes y variedades bifásicas).
- Sarcoma epitelioide.
- Sarcoma alveolar de partes blandas.
- Sarcoma de células claras sin otra indicación.
- Crondrosarcoma mixoide extraesquelético.
- Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas.
- Tumor rabdoide sin otra indicación (extrarrenal).
- Tumor epitelioide perivascular (PEComa) maligno .
- Sarcoma indiferenciado.
- Sarcoma pleomórfico indiferenciado.
- Sarcoma de células redondas indiferenciado.
Mixoma sin otra indicación
Complejo de Carney
El complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante causado por mutaciones en el gen PPKAR1A, que se encuentra en el cromosoma 17.[225] El síndrome se caracteriza por mixomas cardíacos y cutáneos, lentigos de color marrón pálido a marrón, nevos azules, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria que causa el síndrome de Cushing y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos, incluso adenomas de hipófisis, tumores tiroideos y tumor testicular de células de Sertoli calcificante de células grandes.[225,226,227] Se han publicado directrices para los pacientes con complejo de Carney, que incluyen ecografía cardíaca, testicular y de tiroides.
Para los pacientes con complejo de Carney, el pronóstico depende de la frecuencia de recidivas de los mixomas cardíacos y cutáneos y otros tumores.
Para obtener más información sobre los tratamientos de las afecciones relacionadas con el complejo de Carney, consultar los siguientes sumarios:
- Tratamiento de los tumores cardíacos infantiles.
- Tratamiento del cáncer de testículo infantil.
- Tratamiento del cáncer de tiroides infantil.
Sarcoma sinovial sin otra indicación
El sarcoma sinovial representa el 9 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
El sarcoma sinovial es uno de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos más frecuentes en niños y adolescentes. En una revisión de SEER, entre 1973 y 2005, se identificó un grupo de 1268 pacientes con sarcoma sinovial. Alrededor del 17 % de estos pacientes eran niños y adolescentes, y la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 34 años.[228] Además, en los protocolos COG ARST0332 (NCT00346164) y EpSSG 2005, el sarcoma sinovial fue el subtipo histológico más común.[229]
Clasificación histológica
El sarcoma sinovial se subclasifica en los siguientes tipos:
- Sarcoma sinovial poco diferenciado.
- Sarcoma sinovial de células fusiformes.
- Sarcoma sinovial bifásico.
Cuadro clínico inicial
Las localizaciones más frecuente son las extremidades, seguidas del tronco, la cabeza y el cuello.[228] Muy pocas veces el sarcoma sinovial surge en el corazón o el pericardio y presenta manifestaciones pleuropulmonares.[230,231,232,233]
El CWS notificó 432 casos de sarcoma sinovial en pacientes menores de 21 años entre 1981 y 2018.[234] En el estudio, se compararon 3 grupos de edad de pacientes: niños (0–12 años; n = 176), adolescentes (13–16 años; n = 178) y adultos jóvenes (17–21 años; n = 78). La proporción de tumores invasores fue significativamente más alta en los pacientes de más edad (niños, 33 %; adolescentes, 39 %; adultos jóvenes, 54 %; P = 0,009). La proporción de tumores más grandes que 10 cm (niños; 13 %; adolescentes, 21 %; adultos jóvenes, 31 %; P = 0,006) y la presencia de metástasis en el diagnóstico inicial también fueron más altas en los pacientes de más edad (niños, 6 %; adolescentes, 10 %; adultos jóvenes, 21 %; P = 0,001).
El sitio más común de metástasis es el pulmón.[235,236] El riesgo de metástasis está más condicionado por el tamaño del tumor. Los pacientes con tumores que miden más de 5 cm tienen un riesgo estimado 32 veces más alto de presentar metástasis en comparación con los otros pacientes.
Evaluación diagnóstica y características moleculares
El diagnóstico del sarcoma sinovial se hace mediante análisis inmunohistoquímico, hallazgos ultraestructurales y comprobación de una translocación cromosómica específica: t(x;18)(p11.2;q11.2). Esta anomalía es específica del sarcoma sinovial y se encuentra en todos los subtipos morfológicos. El sarcoma sinovial se produce como consecuencia de un reordenamiento del gen SS18 en el cromosoma 18 con uno de los subtipos (1, 2 o 4) del gen SSX en el cromosoma X.[237,238] Se piensa que el transcrito SS18::SSX promueve la inactivación epigenética de genes oncosupresores importantes.[239]
En un informe, se observó la reducción de la reactividad nuclear de SMARCB1 en la tinción inmunohistoquímica de 49 casos de sarcoma sinovial; ello indica la posibilidad de que este modelo ayude a distinguir el sarcoma sinovial de otros tipos histológicos.[240]
Pronóstico
Los pacientes menores de 10 años tienen desenlaces y características clínicas más favorables que los pacientes de más edad. Las características clínicas favorables incluyen tumores primarios en extremidades, tumores más pequeños y enfermedad localizada.[228,241,242] En un metanálisis también se indicó que la respuesta a la quimioterapia se correlacionó con mejora de la supervivencia.[243]
En los siguientes estudios se notificaron múltiples factores relacionados con desenlaces desfavorables:
- En un análisis retrospectivo de sarcoma sinovial en niños y adolescentes tratados en Alemania e Italia, el tamaño del tumor (>5 cm o ≤5 cm en su mayor dimensión) fue un factor pronóstico importante de la SSC.[244] En este análisis, el grado de invasión local confirió una menor probabilidad de SSC, pero el desenlace clínico no se relacionó con los márgenes quirúrgicos.
- En un análisis retrospectivo de una sola institución de 111 pacientes con sarcoma sinovial menores de 22 años en el momento del diagnóstico, se encontró que la SG más precaria se relacionó con un tamaño tumoral más grande, una mayor profundidad en el tejido, mayor grado de invasión local y una ubicación más proximal del tumor.[245][Nivel de evidencia C1]
- En un análisis multicéntrico de 219 niños de diversos centros de tratamiento, incluso de Alemania, el SJCRH, el Instituto Tumori y el MD Anderson Cancer Center, se notificó una tasa estimada de SG a 5 años del 80 % y una SSC del 72 %.[243] En este análisis, se observó una interacción entre el tamaño del tumor y el grado de invasión. En análisis multivariantes, los pacientes con tumores grandes o tumores invasores o enfermedad del grupo III del IRS (localizada, con resección incompleta o de la que solo se obtuvo una biopsia) y del grupo IV del IRS (metástasis en el momento del diagnóstico) presentaron una SG más precaria. El tratamiento con radioterapia se relacionó con una mejora de la SG (CRI, 0,4; IC 95 %, 0,2–0,7). En los pacientes del grupo III del IRS, la respuesta objetiva a la quimioterapia (18 de 30 [60 %]) se correlacionó con una mejora de la supervivencia. En adultos, el pronóstico más precario se relacionó con factores como el estadio III y el estadio IVA del International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer, la necrosis tumoral, la localización en el tronco, un índice mitótico alto, la edad y el grado histológico.[246,247,248]
- Se ha estudiado el uso de firmas pronósticas de expresión e índice genómico del sarcoma sinovial. Los perfiles genómicos más complejos, con mayor reordenamiento del genoma, son más frecuentes en adultos que en los pacientes más jóvenes con sarcoma sinovial y se relacionan con mayor riesgo de metástasis.[249]
- En una revisión de 84 pacientes con sarcoma sinovial localizado donde se contaba con información sobre el estado de la fusión (SS18::SSX) y la clasificación histológica, no se encontró una diferencia en la SG según estos criterios. Sin embargo, en cuanto al tamaño del tumor en el momento del diagnóstico, en el estudio se halló que los pacientes con tumores de entre 5 cm y 10 cm presentaron un pronóstico más precario que aquellos con tumores más pequeños (P = 0,02); los pacientes con tumores de más de 10 cm tuvieron una SG aún más precaria (P = 0,0003).[250][Nivel de evidencia C1]
- El grupo alemán CWS analizó a 27 pacientes evaluables menores de 21 años con metástasis pulmonares entre 296 pacientes con sarcoma sinovial. Las metástasis comprometían los pulmones en todos los pacientes. La tasa de SSC a 5 años fue del 26 % y la tasa de SG fue del 30 %. El factor pronóstico más importante en el momento de la presentación fue que las metástasis se limitaran a una lesión en un solo pulmón o una lesión en ambos pulmones (grupo que llamaron oligometastásico). Los elementos del tratamiento vinculados con una supervivencia superior fueron la terapia local adecuada del tumor primario y, cuando fue posible, de las metástasis. El uso de irradiación dirigida a todo el pulmón no se correlacionó con mejores desenlaces.[251][Nivel de evidencia C1]
- El EpSSG diseñó un índice genómico para el sarcoma sinovial.[252][Nivel de evidencia C2] El índice genómico se definió como A2 /C, donde A es el número total de alteraciones (ganancias y pérdidas segmentarias) y C es el número de cromosomas afectados en los resultados de la matriz de hibridación genómica comparativa. En un análisis multivariante de 61 pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes (edad <25 años), el índice genómico alto fue un factor de predicción independiente de SSC y SG inferiores.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma sinovial son las siguientes:
- Cirugía. Es posible administrar radioterapia o quimioterapia antes de la cirugía o después de esta.[26,27]
- Quimioterapia.
El COG y el EpSSG informaron sobre un análisis combinado de 60 pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial localizado que se asignaron de manera prospectiva a cirugía sin radioterapia ni quimioterapia adyuvante.[253] La inscripción se limitó a los pacientes con resección completa inicial con márgenes limpios en el análisis histológico y un tumor de grado 2 de cualquier tamaño o un tumor de grado 3 de 5 cm o menos. La tasa de SSC a 3 años fue del 90 % (mediana de seguimiento, 5,2 años; intervalo, 1,9–9,1). Se presentaron 8 casos de recidiva tumoral, ningún caso de recidiva metastásica. Todos los pacientes con enfermedad recidivante se trataron de manera eficaz con terapia de segunda línea que produjo una tasa de SG del 100 %. Por lo tanto, los autores concluyeron que un abordaje quirúrgico exclusivo fue óptimo para para los pacientes que alcanzaron una resección R0 y tenían tumores de menos de 5 cm, sin importar el grado.
El sarcoma sinovial es más sensible a la quimioterapia que muchos otros tipos de sarcomas de tejido blando. Los niños con sarcoma de sinovial tienen mejor pronóstico que los adultos con este tipo sarcoma.[32,236,248,254,255,256,257,258] Los regímenes más utilizados para el tratamiento del sarcoma sinovial incorporan ifosfamida y doxorrubicina.[243,257,259] Las tasas de respuesta al régimen de ifosfamida y doxorrubicina son más altas que para otros sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos.[260]
En algunos estudios se notificaron los siguientes resultados relacionados con el tratamiento de quimioterapia:
Sarcoma sinovial recidivante, sin otra indicación
La supervivencia tras una recidiva es precaria (30–40 % a 5 años). Los factores relacionados con el desenlace tras una recidiva son la duración de la primera remisión (> o ≤ 18 meses) y la ausencia de una segunda remisión.[266,267] En la experiencia alemana, la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica fue el método más frecuente para alcanzar una remisión completa.[267] La quimioterapia de mantenimiento por vía oral con trofosfamida, idarrubicina y etopósido o con ciclofosfamida oral y vinblastina intravenosa se administró de forma individual.
La radioterapia (radioterapia corporal estereotáctica) se puede utilizar para tratar metástasis pulmonares específicas. Por lo habitual, se considera su uso después de por lo menos una resección para confirmar la presencia de enfermedad metastásica. En particular, la radioterapia es apropiada para pacientes con lesiones que comprometan el intercambio gaseoso por su localización adyacente a los bronquios o que causen dolor al invadir la pared torácica.[268]
Del 70 % al 80 % de los sarcomas sinoviales expresan NY-ESO-1, un antígeno testicular inmunógeno de cáncer.[269] Es posible usar transferencia adoptiva de células T modificadas para que expresen NY-ESO-1c259, un receptor de célula T (TCR) con alta afinidad para NY-ESO-1/LAGE1a, dirigida a NY-ESO-1.[270] El procedimiento para fabricar las células T genomanipuladas restringe su reactividad a un solo tipo de HLA. Todos los ensayos clínicos de este tipo de tecnología han usado HLA-A*02 como la diana inicial y restringen la inscripción a los pacientes cuyos tumores expresan NY-ESO-1 y HLA-A*02. En un ensayo multinstitucional, se confirmó la presencia de respuestas antitumorales en el 50 % de los pacientes (6 de 12) caracterizadas por achicamiento del tumor en el transcurso de varios meses. Se encontraron células NY-ESO-1c259T circulantes después de la infusión en todos los pacientes, y las células perduraron por lo menos 6 meses en todos los pacientes que respondieron a la infusión.[271]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- NCT03967223 (Master Protocol to Assess the Safety and Antitumor Activity of Genetically Engineered T Cells in NY-ESO-1 and/or LAGE-1a Positive Solid Tumors): en este ensayo se evalúa la inocuidad y la eficacia de las terapias de células T humanas modificadas en participantes con tumores avanzados.
Sarcoma epitelioide
El sarcoma epitelioide es un tumor mesenquimatoso raro con histogénesis incierta que exhibe diferenciación multilinaje.[272]
Cuadro clínico inicial
El sarcoma epitelioide suele presentarse como un nódulo firme de crecimiento lento en el tejido blando profundo. El tipo proximal afecta de manera predominante a adultos y compromete el esqueleto axial y sitios proximales. El tumor es muy maligno y tiene una predisposición a metástasis ganglionares.
Características moleculares
El sarcoma epitelioide se caracteriza por inactivación del gen SMARCB1, presente en los tipos convencional y proximal de este sarcoma.[273] Esta anomalía produce aumento de la dependencia de EZH2 y formación de tumores.[274]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma epitelioide son las siguientes:
- Quimioterapia.
- Cirugía.
- Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.
Se debe evaluar atentamente a los pacientes para identificar el compromiso ganglionar; se toma una biopsia de los ganglios linfáticos sospechosos. El tratamiento más eficaz es la resección quirúrgica de cualquier tumor primario o recidivante.[275][Nivel de evidencia C1] Debido a que esta enfermedad tiene una predisposición a presentar metástasis ganglionar oculta, se recomienda la biopsia de ganglio linfático centinela para el sarcoma epitelioide de extremidades o glúteos en ausencia de comprobación clínica (por imágenes o por examen físico) de ganglios linfáticos agrandados.[276]
En una revisión de 30 pacientes pediátricos con sarcoma epitelioide (mediana de edad en el cuadro clínico inicial, 12 años), se notificaron respuestas a la quimioterapia en el 40 % de los pacientes que recibieron regímenes propios del sarcoma. El 60 % de los pacientes estaban vivos al cabo de 5 años del diagnóstico inicial.[277] En una revisión retrospectiva de una sola institución con 20 pacientes, entre ellos niños y adultos (mediana de edad de 27,3 años), no se encontraron diferencias en la probabilidad de recidiva entre los pacientes que recibieron quimioterapia y aquellos que no la recibieron. Los autores indican que la radioterapia quizás sea útil.[275]
En un análisis retrospectivo del grupo alemán CWS de 67 niños, adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad 14 años) con sarcoma epitelioide, 53 pacientes tenían enfermedad localizada y 14 pacientes tenían enfermedad metastásica.[278][Nivel de evidencia C1] De 67 pacientes, se trató a 58 pacientes con resecciones primarias. De acuerdo con el examen microscópico, las resecciones se consideraron completas en 35 pacientes e incompletas en 12 pacientes; en el examen macroscópico las resecciones fueron incompletas en 20 pacientes. Se trató con quimioterapia a 49 pacientes y con radioterapia a 33 pacientes. Se logró la remisión completa en 45 de 53 pacientes (85 %) con enfermedad localizada. Se observaron recidivas en 27 pacientes después de una mediana de tiempo de 0,9 años (intervalo, 0,1–2,3 años). Los pacientes con enfermedad localizada tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 35 % (IC 95 %, ±12 %) y una tasa de SG del 48 % (IC 95 % ±14 %). Los pacientes con enfermedad metastásica tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 7 % (IC 95 %, ±14 %) y una tasa de SG del 9 % (IC 95 %, ±16 %). Los factores que se correlacionaron con un pronóstico favorable en los pacientes con enfermedad localizada fueron un tamaño tumoral pequeño, un grupo del IRS más bajo, menor grado de invasión tumoral, un estado negativo para el compromiso ganglionar y una resección completa según el análisis microscópico.
En un análisis retrospectivo se revisaron los ensayos clínicos prospectivos del COG y el EpSSG en los que participaron pacientes menores de 30 años con sarcoma epitelioide.[279][Nivel de evidencia B4] En el análisis, se identificó a 63 pacientes tratados entre julio de 2005 y noviembre de 2015. Los pacientes se estratificaron en 3 grupos de riesgo mediante una combinación de características clínicas y los tratamientos recibidos. Los pacientes de riesgo bajo (n = 34) se sometieron a cirugía con radioterapia o sin esta. Este grupo incluyó de modo predominante a pacientes con tumores no metastásicos con resección amplia o marginal que medían 5 cm o menos. El grupo de riesgo intermedio incluyó a pacientes (n = 16) con tumores no metastásicos de grado alto y tumores que medían más de 5 cm o irresecables. Los pacientes de riesgo alto (n = 13) tenían enfermedad ganglionar o metástasis a distancia, sin importar el grado o el tamaño del tumor. Se observaron respuestas parciales en 11 de 22 pacientes (50 %) que recibieron terapia neoadyuvante. Se presentaron casos de recidiva local (n = 10) y recidiva a distancia (n = 15). Las tasas estimadas de SG a 5 años fueron del 86,4 % en los pacientes de riesgo bajo, del 63,5 % en los pacientes de riesgo intermedio y del 0 % en los pacientes de riesgo alto. Los factores de predicción de una SSC más precaria en los pacientes sin metástasis fueron un compromiso ganglionar locorregional, un tumor invasor, un grado alto y un menor alcance de la resección.
En un ensayo de fase II de 62 adultos con sarcoma epitelioide en quienes se documentó por análisis inmunohistioquímico la pérdida de INI1 o las alteraciones bialélicas en SMARCB1 (gen codificador de INI1), el tazemetostat demostró actividad clínica. Se presentaron 9 de 62 respuestas parciales confirmadas, la tasa de respuesta objetiva fue del 15 % y la tasa de control de la enfermedad fue del 26 %. En enero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada al uso del tazemetostat en pacientes adultos y jóvenes de 16 años o más con sarcoma epitelioide metastásico o localmente avanzado que no cumplían los requisitos para una resección completa.[280]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma epitelioide
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- PEPN2121 (NCT05286801) (Tiragolumab and Atezolizumab for the Treatment of Relapsed or Refractory SMARCB1- or SMARCA4-Deficient Tumors): en este estudio se evalúa la combinación de un anticuerpo dirigido a PD-L1 (atezolizumab) con un anticuerpo dirigido a TIGIT (tiragolumab) para pacientes que presentan tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4. Los pacientes con sarcoma epitelioide quizás sean aptos para participar en este estudio.
Sarcoma alveolar de partes blandas
Los sarcomas alveolares de partes blandas representan el 1,4 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Cuadro clínico inicial
La mediana de edad de presentación es de 25 años en pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas. Este tumor surge de manera más frecuente en las extremidades, pero también puede aparecer en la región oral y maxilofacial.[281,282,283] El sarcoma alveolar de partes blandas en niños a veces se manifiesta con indicios de enfermedad metastásica.[284] Son infrecuentes las metástasis encefálicas y pulmonares tardías.[281]
En una serie de 61 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas que se trataron en 4 ensayos consecutivos del CWS y del registro SoTiSaR, 46 pacientes presentaron enfermedad localizada y 15 pacientes presentaron indicios de metástasis en el momento del diagnóstico.[285] En 9 pacientes menores de 30 años con sarcoma alveolar de partes blandas tratados entre 1980 y 2014 en 4 instituciones importantes, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 17 años, y 64 % de los pacientes eran mujeres. El sitio más común de la enfermedad fue la extremidad inferior, y 26 pacientes tenían una translocación ASPSCR1::TFE3. La distribución según el grupo del IRS fue la siguiente: 19 pacientes con enfermedad IRS I, 7 pacientes con enfermedad IRS II, 5 pacientes con enfermedad IRS III y 38 pacientes con enfermedad IRS IV.[286]
Características moleculares
Este tumor de histogénesis incierta se caracteriza por una translocación cromosómica constante t(X;17)(p11.2;q25) en la que se fusiona el gen ASPSCR1 con el gen TFE3.[287,288]
Pronóstico
El sarcoma alveolar de partes blandas en niños a veces presenta una evolución poco activa.[284] Es posible que los pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas presenten una recidiva muchos años después de un largo periodo de remisión aparente.[285,289] Debido a que estos son tumores raros, todos los niños con sarcoma alveolar de partes blandas deben considerar la inscripción en ensayos clínicos prospectivos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
En un estudio se notificó que en una serie de 19 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas tratados la tasa de SG a 5 años fue del 80 %. La tasa de SG fue del 91 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 100 % en los pacientes con tumores que miden 5 cm o menos y del 31 % en los pacientes con tumores que miden más de 5 cm.[290] En otra serie de 33 pacientes, la tasa de SG fue del 68 % a los 5 años del diagnóstico y del 53 % a los 10 años del diagnóstico. La supervivencia fue mejor para los pacientes con tumores más pequeños (≤5 cm) y los tumores sometidos a resección completa.[291][Nivel de evidencia C1]
En una revisión retrospectiva de niños y adultos jóvenes menores de 30 años (mediana de edad, 17 años; intervalo, 1,5–30 años) de 4 instituciones, se identificó a 69 pacientes tratados de manera primaria con cirugía entre 1980 y 2014.[286][Nivel de evidencia C1] La translocación ASPSCR1::TFE3 estaba presente en los 26 pacientes analizados. Hubo 19 pacientes con tumores del grupo I del IRS (28 %), 7 pacientes con tumores del grupo II del IRS (10 %), 5 pacientes con tumores del grupo III del IRS (7 %) y 38 pacientes con tumores del grupo IV del IRS (55 %). En los 31 pacientes con tumores localizados (grupos posquirúrgicos I, II y III del IRS), la tasa de SSC a 5 años fue del 80 % y la tasa de SG fue del 87 %. En los 38 pacientes con tumores metastásicos (grupo IV del IRS), la tasa de SSC a 5 años fue del 7 % y la tasa de SG fue del 61 %.
En los pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas, las metástasis son frecuentes y, a menudo, tienen una evolución poco activa y prolongada. En una serie de pacientes tratados en estudios consecutivos de Alemania, 15 de 61 pacientes (25 %) presentaron metástasis, por lo general de índole miliar. A pesar de la falta de respuesta a la quimioterapia, la tasa de SG a 5 años fue del 61 %, con una tasa de SSC del 20 %.[285]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma alveolar de partes blandas son las siguientes:
- Cirugía.
- Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.[26,27]
- Terapia dirigida (inhibidores de tirosina–cinasas).
- Inhibidores de puntos de control.[292]
El abordaje estándar de tratamiento es la resección completa de la lesión primaria.[290] Si la resección completa no es viable, se administra radioterapia. En un estudio realizado en China, se notificó sobre 18 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas en la región oral y maxilofacial. Entre ellos, 15 pacientes eran menores de 30 años.[283][Nivel de evidencia C2] El tratamiento primario fue la resección quirúrgica con márgenes negativos. Todos los pacientes sobrevivieron y solo 1 paciente presentó una recidiva de enfermedad metastásica.
En una serie de pacientes tratados en estudios consecutivos de Alemania, la SSP para los pacientes sin metástasis en el momento de la presentación mejoró con la resección completa del tumor primario. La tasa de SSC a 5 años fue del 100 % en los pacientes con tumores resecados por completo en comparación con el 50 % de los pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica.[285]
En una serie de 51 pacientes pediátricos de 0 a 21 años con sarcoma alveolar de partes blandas, se encontró una tasa de SG a 10 años del 78 % y una tasa de SSC de cerca del 63 %. En los pacientes con enfermedad localizada (n = 37) la tasa de SG a 10 años fue del 87 %. Los 14 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico presentaron una tasa de SG a 10 años del 44 %, en parte debido a la resección quirúrgica del tumor primario y de las metástasis pulmonares en algunos pacientes. Solo 3 de 18 pacientes (17 %) con enfermedad cuantificable presentaron una reacción favorable a la quimioterapia antisarcoma convencional, pero 2 de 4 pacientes tratados con sunitinib presentaron una respuesta parcial.[281][Nivel de evidencia C1]
Hay informes esporádicos de respuestas objetivas al tratamiento con interferón α y bevacizumab.[281,293,294]
En estudios de inhibidores de tirosina–cinasas se observó lo siguiente:
- En un estudio retrospectivo pequeño con 9 pacientes adultos de sarcoma alveolar de partes blandas metastásico que recibieron sunitinib, se notificaron respuestas parciales en 5 pacientes y enfermedad estable en 2 pacientes.[295][Nivel de evidencia C3]
- En otro estudio, 15 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas se trataron con sunitinib y 6 pacientes presentaron respuestas parciales. La mediana de SSP fue de 19 meses y la mediana de SG fue de 56 meses. La tasa de SG a 5 años fue del 49 %.[296][Nivel de evidencia C1] Se trató a 5 pacientes con sunitinib durante más de 2 años.
- En un ensayo de fase II de cediranib, un inhibidor de los 3 receptores del factor de crecimiento epidérmico vascular que se conocen, 15 de 43 pacientes adultos (35 %) con sarcoma alveolar de partes blandas metastásico presentaron respuestas parciales.[297][Nivel de evidencia C3] En un ensayo pediátrico de fase II de cediranib, al utilizar 70 % de la dosis máxima tolerada para adultos en pacientes menores de 16 años, 5 de 7 pacientes presentaron enfermedad estable durante 14 meses o más.[298][Nivel de evidencia B4]
- Un grupo internacional realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase II sobre cediranib en pacientes adolescentes y adultos con sarcoma alveolar de partes blandas.[299][Nivel de evidencia A1] La mediana del cambio porcentual en la suma de los diámetros de la lesión objetivo en la población evaluable fue de un -8,3 % (intervalo intercuartílico [IIC], -26,5 a 5,9) en los pacientes que recibieron cediranib, en comparación con un 13,4 % (IIC, 1,1–21,3) en los pacientes que recibieron el placebo (P unilateral = 0,0010). Los autores concluyeron que el cediranib es un fármaco activo en pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas.
- En un ensayo sin anonimato en el que se evaluó la eficacia del pazopanib en 6 pacientes adultos, 1 paciente alcanzó una respuesta parcial y 5 pacientes tuvieron enfermedad estable.[300] En otro ensayo con 30 pacientes adultos que recibieron pazopanib, 1 paciente tuvo una respuesta completa, 7 pacientes tuvieron respuestas parciales y 17 pacientes presentaron enfermedad estable. La mediana de SSP fue de 13,6 meses.[301]
- En un ensayo, los pacientes con sarcomas en estadio avanzado recibieron una combinación de axitinib (inhibidor del receptor tirosina–cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular) y pembrolizumab (inhibidor del punto de control inmunitario de la proteína de muerte programada).[292] La tasa de SSP a 3 meses en 12 pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas fue del 73 %. De 11 pacientes con enfermedad evaluable, 6 pacientes exhibieron respuestas parciales con axitinib.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma alveolar de partes blandas
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- NCT03141684 (Atezolizumab in Treating Patients With Newly Diagnosed and Metastatic Alveolar Soft Part Sarcoma That Cannot Be Removed by Surgery): en este ensayo de fase II se estudia la eficacia del atezolizumab en el tratamiento de pacientes con sarcoma alveolar de partes blandas que no ha sido tratado, que se diseminó del lugar inicial a otras partes del cuerpo y que no se puede extirpar con cirugía. Es posible que la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales como el atezolizumab, ayude al sistema inmunitario a combatir el cáncer y quizás interfiera con la multiplicación y la diseminación de las células tumorales. Los pacientes de 2 años o más son aptos para participar en este ensayo.
Sarcoma de células claras sin otra indicación
El sarcoma de células claras (que antes se llamaba de modo incorrecto melanoma maligno de partes blandas) es un sarcoma de tejido blando infrecuente que suele afectar los tejidos blandos profundos de las extremidades. También se llama sarcoma de células claras de tendones y aponeurosis. El tumor suele afectar a adolescentes y adultos jóvenes.
Los pacientes con tumores pequeños localizados con índice mitótico bajo y un grado histológico intermedio presentan los mejores desenlaces.[302]
Cuadro clínico inicial
El tumor afecta con más frecuencia la extremidad inferior, en especial, el pie, el talón y el tobillo.[303,304] Tiene una predisposición alta a la diseminación ganglionar, en especial las metástasis en los ganglios linfáticos regionales (12–43 %).[304,305] Es común que el tumor tenga una evolución clínica poco activa.
Características moleculares
El sarcoma de células claras de tejido blando se caracteriza por las fusiones EWSR1::ATF1 o EWSR1::CREB1.[306,307]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma de células claras de tejido blando son las siguientes:
- Cirugía.
- Cirugía antes de la radioterapia o después de esta.[26,27]
- Terapia dirigida.
En una serie de 28 pacientes pediátricos de los Soft Tissue Cooperative Studies en Italia y Alemania, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 14 años y la extremidad inferior fue el sitio primario más común (50 %). La cirugía, con radioterapia o sin esta, es el tratamiento de elección y ofrece la mejor probabilidad de cura. En esta serie, se curaron 12 de 13 pacientes con tumores resecados por completo. En los pacientes con estadio más avanzado de la enfermedad, el desenlace es precario y la quimioterapia casi nunca es eficaz.[308]; [309][Nivel de evidencia C2] En un estudio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer, 26 pacientes con sarcoma de células claras y enfermedad metastásica en quienes se documentó la presencia de reordenamientos de EWSR1, recibieron crizotinib.[310] Un paciente tuvo una respuesta parcial y 17 enfermedad estable.
Crondrosarcoma mixoide extraesquelético
El condrosarcoma mixoide extraesquelético es un tipo relativamente infrecuente de sarcoma de tejido blando, representa solo el 2,3 % de todos los sarcomas de tejido blando.[311] Se ha notificado en niños y adolescentes.[312]
Características moleculares
El condrosarcoma mixoide extraesquelético es una neoplasia multinodular. Las células redondeadas se organizan en cordones y cadenas sobre un fondo mixoide de sulfato de condroitina. Se han identificado varias anomalías citogenéticas (consultar el Cuadro 2), la más frecuente es la fusión EWSR1::NR4A3.[313]
Pronóstico
Este tumor tradicionalmente se ha considerado de bajo potencial maligno.[314] Sin embargo, en informes de instituciones grandes se observó que el condrosarcoma mixoide extraesquelético exhibe un potencial maligno importante; en particular en pacientes sometidos a seguimiento prolongado.[315,316] Los pacientes tienden a presentar una evolución lenta prolongada. Se ha descrito bien el compromiso ganglionar. Además, se ha notificado recidiva local (57 %) y diseminación metastásica a los pulmones (26 %).[316]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del condrosarcoma mixoide extraesquelético son las siguientes:
- Cirugía.
- Radioterapia.
El control local intensivo y la resección de las metástasis produjo tasas de SG del 87 % a los 5 años y del 63 % a los 10 años. Los tumores fueron relativamente resistentes a la radioterapia.[315] No se ha establecido el beneficio terapéutico de la quimioterapia.
Hay posibles dianas genéticas para la acción de moléculas pequeñas, pero se deben estudiar en un ensayo clínico. En un estudio de adultos, 6 de 10 pacientes que recibieron sunitinib lograron respuestas parciales.[317]
Sarcoma de Ewing extraesquelético
Para obtener más información, consultar Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.
Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas
El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas es un sarcoma primitivo raro.
Cuadro clínico inicial
El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas afecta con mayor frecuencia el peritoneo abdominal, la pelvis o el peritoneo del escroto, pero también se presenta en los riñones y otras vísceras macizas.[318,319,320,321,322] Con frecuencia se encuentran docenas o cientos de implantes intraperitoneales. El tumor predomina en hombres (85 %) y se puede diseminar a los pulmones y a otros sitios.[322,323]
En una serie grande de 65 pacientes en una sola institución, se compararon las TC (n = 54) y las TC combinadas con tomografías por emisión de positrones (TEP)-TC (n = 11). Las TEP-TC produjeron muy pocos resultados negativos falsos y permitieron la detección de sitios metastásicos que no se encontraron en las TC convencionales.[323]
Características moleculares
En estudios citogenéticos de estos tumores, se observó una translocación recurrente t(11;22)(p13;q12), que se ha caracterizado como una fusión de los genes WT1 y EWSR1.[321,324] La fusión EWSR1::WT1 permite confirmar el diagnóstico del tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. La carga mutacional del tumor es en promedio baja para el tumor desmoplásico de células redondas pequeñas (<1 mutación por megabase), y es infrecuente la presencia de alteraciones génicas recurrentes diferentes a la fusión EWSR1::WT1.[325] Un porcentaje bajo de los casos (alrededor del 3 %) tienen mutaciones activadoras en FGFR4, y con igual frecuencia se observó la amplificación de FGFR4.[325,326] Se han observado mutaciones inactivadoras en TP53 y ARID1A en un porcentaje pequeño de los casos de tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas.[325,326]
Pronóstico
El pronóstico general del tumor desmoplásico de células redondas continúa siendo muy precario y la tasa de mortalidad notificada es del 90 %. Una resección de más del 90 % del tumor, en el momento de la presentación inicial o después de la quimioterapia preoperatoria a veces es un factor de pronóstico favorable para la SG.[327,328]; [329][Nivel de evidencia C1] La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y la resección completa (cercana al 100 %) se relaciona con una mejora en el desenlace.[322,330]
Tratamiento
No hay un abordaje estándar para el tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas pequeñas.
Las opciones de tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas pequeñas son las siguientes:
- Cirugía.
- Quimioterapia seguida de cirugía.
- Radioterapia.
Las resecciones quirúrgicas completas son infrecuentes y a menudo se realizan en centros muy especializados, pero son decisivas para mejorar la supervivencia. Las modalidades de tratamiento exitosas incluyen quimioterapia neoadyuvante de tipo Ewing, seguida de resección quirúrgica completa de los tumores intraabdominales extensos, seguida de radioterapia abdominal total. Con este tratamiento multimodal, es posible lograr una supervivencia a 5 años en el 30 % al 40 % de los pacientes.[318,319,327,331,332,333,334]
La adición de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) para completar la resección quirúrgica (cirugía citorreductora) es una técnica nueva que se utilizó por primera vez en niños durante un ensayo clínico de fase I realizado en 2006. La cirugía citorreductora y la HIPEC para el tratamiento de tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas forman parte de un abordaje multidisciplinario y solo se administran en centros muy especializados. Las cirugías suelen durar más de 12 horas y se deben tomar en cuenta aspectos técnicos de esta resección tumoral en particular. La HIPEC es un método de tratamiento local que quizás proporcione más control de la enfermedad intraabdominal microscópica. La teoría es que el calor y la quimioterapia que se introduce en la cavidad abdominal después de la resección quirúrgica (en el momento de la cirugía ) produce citotoxicidad sinérgica sobre las células microscópicas que quedan en el abdomen.[335]
En un estudio de fase II de una sola institución, se observó que la HIPEC es una adición prometedora de la resección quirúrgica completa. En el estudio se inscribieron 14 pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas y 5 pacientes con otros sarcomas. Estos pacientes muy seleccionados tenían tumores confinados a la cavidad abdominal. Estos pacientes exhibieron una respuesta parcial a la quimioterapia neoadyuvante de tipo Ewing, se sometieron a resecciones quirúrgicas completas, recibieron HIPEC con cisplatino además de radioterapia adyuvante dirigida a todo el abdomen seguida de quimioterapia adyuvante. Con este abordaje estandarizado, los pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas tuvieron una tasa de SG del 80 % a los 30 meses y del 40 % a los 50 meses. Los pacientes con tumores desmoplásico de células redondas pequeñas sin metástasis hepáticas no presentaron recidivas intraabdominales; sin embargo, el 87 % de los pacientes con metástasis hepáticas o enfermedad portal presentaron recidivas.[335]
En otras instituciones se ha utilizado este abordaje de cirugía citorreductora con HIPEC en los pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas. En un estudio retrospectivo en varias instituciones de Francia, se trató a los pacientes con cirugía citorreductora e HIPEC. Se seleccionó a 22 pacientes con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 14,8 años (intervalo, 4,2–17,6 años). Entre estos, 7 pacientes tenían mesoteliomas peritoneales, 7 tenían tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas y 8 pacientes exhibían otros tipos histológicos. Se logró una resección macroscópica completa (CC-0, donde CC indica integridad de la citorreducción) en 16 casos (73 %). Se observó recaída en 16 pacientes (72 %) luego de una mediana de tiempo de 9,6 meses (intervalo, 1,4–86,4 años). Después de una mediana de tiempo de 5,3 meses (intervalo, 0,1–36,1 meses), 9 pacientes (41 %) murieron por enfermedad recidivante. No se lograron resecciones completas en los 7 pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas.[336][Nivel de evidencia C1]
En otro estudio realizado en Francia, se analizó el uso de cirugía citorreductora con HIPEC para el tratamiento de pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas con enfermedad limitada al abdomen. De los 107 pacientes con tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas, 48 que no tenían metástasis extraperitoneales se sometieron a cirugía citorreductora. De 48 pacientes, 38 (79 %) recibieron quimioterapia pre o posoperatoria y 23 pacientes (48 %) recibieron radioterapia posoperatoria dirigida a toda la cavidad abdominopélvica. Se administró quimioterapia intraperitoneal a 11 pacientes (23 %); 2 pacientes recibieron quimioterapia intraperitoneal posoperatoria temprana (EPIC) y 9 pacientes recibieron HIPEC. Después de una mediana de seguimiento de 30 meses, la mediana de SG de toda la cohorte fue de 42 meses. La tasa de SG a 2 años fue del 72 % y la tasa de SG a 5 años fue del 19 %. La tasa de SSE a 2 años fue del 30 % y la tasa de SSE a 5 años fue del 12 %. La radioterapia dirigida a toda la cavidad abdominopélvica fue la única variable relacionada con supervivencia sin recidiva peritoneal y SSE después de la cirugía citorreductora. Se utilizaron 6 regímenes diferentes de quimioterapia en los 11 pacientes que recibieron quimioterapia intraperitoneal (HIPEC o EPIC). En el manuscrito, no se indica la supervivencia o el desenlace para este grupo. La repercusión de HIPEC o EPIC sobre la SG y la SSE no fue estadísticamente significativa pero, como no se utilizaron regímenes estandarizados en todos los pacientes, resulta difícil evaluar los resultados.[337]
En un estudio retrospectivo de una sola institución, se informó sobre 9 pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. La mayoría de los pacientes tenían enfermedad generalizada, incluso 4 pacientes con enfermedad extraabdominal y 5 pacientes con compromiso hepático. Estos 9 pacientes se sometieron a 10 tratamientos citorreductores con HIPEC. Además, 7 pacientes recibieron radioterapia y 3 pacientes un trasplante de células madre. La tasa de supervivencia sin recaída a 3 años fue del 13 %, y la tasa de SG fue del 55 %. El tratamiento a menudo se vinculó con hospitalizaciones prolongadas. Fue necesario administrar nutrición parenteral a largo plazo en 8 pacientes durante una mediana de 261 días. Otras complicaciones a largo plazo fueron gastroparesia (n = 1), obstrucción del intestino delgado (n = 3) y cistitis hemorrágica (n = 2).[338]
El Center for International Blood and Marrow Transplant Research analizó en su registro a pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas que recibieron consolidación con dosis altas de quimioterapia y reconstitución de células madre autógenas.[339] Mientras que en este análisis de registro retrospectivo se indicó un beneficio de este abordaje, otros investigadores han dejado de usar este método debido al exceso de efectos tóxicos y la ausencia de eficacia.[327]
En un estudio de una sola institución, se notificó que 5 de 5 pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas recidivante presentaron respuestas parciales al tratamiento con la combinación de vinorelbina, ciclofosfamida y temsirólimus.[340]
Tumor rabdoide sin otra indicación (extrarrenal)
Los tumores rabdoides malignos en niños con tumores renales se describieron por primera vez en 1981. Después estos tumores se identificaron en varios sitios extrarrenales. Estos tumores son infrecuentes y muy malignos, en especial en niños menores de 2 años. Para obtener más información, consultar la sección Tumores rabdoides de riñón en Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
Los tumores rabdoides extrarrenales (extracraneales) representan el 2 % de los sarcoma de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Características moleculares
La primera serie cuantiosa de 26 niños con tumor rabdoide maligno extrarrenal y extracraneal se creó a partir de pacientes inscritos en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I a III durante una revisión del material de patología. Solo 5 pacientes (19 %) estaban vivos y sin enfermedad.[341] Luego, se encontraron mutaciones germinales y adquiridas en el gen SMARCB1 en 29 tumores evaluados durante investigaciones con niños que presentaban tumores teratoides rabdoides atípicos en el encéfalo, así como otros con tumores rabdoides renales y extrarrenales.[342] Los tumores rabdoides a veces se relacionan con mutaciones germinales en el gen SMARCB1 que pueden heredarse de un progenitor que no parece estar afectado.[343] Esta observación se extendió a 32 tumores rabdoides malignos en todos los sitios en pacientes cuya mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 12 meses.[344]
Pronóstico
La edad temprana y la enfermedad metastásica en el momento de la presentación se relacionan con un pronóstico desfavorable en niños con tumores rabdoides extracraneales.
En un estudio en el que se utilizaron datos de la National Cancer Database se identificó a 202 pacientes (menores de 18 años) con tumores rabdoides malignos fuera del SNC.[345]
- La tasa de SG a 1 año fue del 48,8 %, y la tasa de SG a 5 años fue del 35,9 %.
- En el análisis multivariado se demostró que la edad menor a 1 año y la presencia de metástasis eran indicadores pronósticos negativos (P = 0,058).
- En la cohorte de pacientes quirúrgicos (n = 143), se observó cierta relación entre la presencia de enfermedad residual y un desenlace más precario clínicamente significativo (cociente de riesgos instantáneos, 1,54; IC 95 %, 0,88–2,69; P = 0,13).
En un estudio de SEER se analizó un grupo de 229 pacientes con tumores rabdoides malignos en el riñón, el sistema nervioso central (SNC) y sitios extrarrenales. Los factores que tuvieron una repercusión favorable fueron la edad de los pacientes de 2 a 18 años, un tumor de extensión limitada y la administración de radioterapia en comparación con otros pacientes (P < 0,002 para cada comparación). El sitio del tumor primario no tuvo importancia pronóstica. La tasa de SG fue del 33 % a los 5 años.[346]
En un registro europeo de tumores rabdoides extracraneales, se identificaron 100 pacientes de 14 países entre 2009 y 2018.[347] La mitad de los pacientes eran menores de 1 año en el momento del diagnóstico. En 30 pacientes (30 %), el tumor se ubicó en los riñones. Se encontró un tumor rabdoide maligno extracraneal y extrarrenal en el 70 % de los pacientes (70 de 100), la mayoría de los sitios fueron en la región cervical, la región torácica y el hígado. En 9 pacientes se encontraron tumores sincrónicos. Se presentaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico en el 35 % de los pacientes (35 de 100). Se detectaron mutaciones germinales de SMARCB1 en un 21 % de los pacientes (17 de 81 evaluables). La tasa de SG a 5 años fue del 45,8 % (± 5,4 %) y la tasa de SSC fue del 35,2 % (± 5,1 %). En un modelo multivariante ajustado, los factores de predicción más significativos para un desenlace negativo fueron la presencia de una mutación germinal, metástasis y la ausencia de resección macroscópica total.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor rabdoide extrarrenal (extracraneal) son las siguientes:[348,349,350][Nivel de evidencia C1]
- Resección quirúrgica siempre que sea posible.
- Régimen de quimioterapia que se usa para los sarcomas de tejido blando (pero no hay un régimen único que se acepte como el mejor en la actualidad).
- Radioterapia.
Se documentaron respuestas favorables al alisertib en 4 pacientes con tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC.[351] Para obtener más información sobre los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucional en curso:
- APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento abiertos en este ensayo podrán inscribirse para recibir tratamiento en el Pediatric MATCH. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials
- PEPN2121 (NCT05286801) (Tiragolumab and Atezolizumab for the Treatment of Relapsed or Refractory SMARCB1- or SMARCA4-Deficient Tumors): en este estudio se evalúa la combinación de un anticuerpo dirigido a PD-L1 (atezolizumab) con un anticuerpo dirigido a TIGIT (tiragolumab) para pacientes que presentan tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4. Los pacientes con tumores rabdoides extrarrenales (extracraneales) quizás sean aptos para participar en este estudio.
Tumor perivascular epitelioide (PEComa) maligno
Factores de riesgo y características moleculares
Las neoplasias con diferenciación de células perivasculares epitelioides (PEComas) benignas son frecuentes en los pacientes con esclerosis tuberosa, un síndrome autosómico dominante que también predispone al cáncer de células renales y los tumores de encéfalo. La causa de la esclerosis tuberosa es la inactivación germinal de TSC1 (9q34) o TSC2 (16p13.3); en los PEComas esporádicos se encuentra inactivación somática de los mismos genes oncosupresores.[352] La inactivación de cualquiera de estos genes produce una estimulación de la vía de mTOR, lo que fundamenta el tratamiento con inhibidores de mTOR de los tumores curables no quirúrgicos que tienen una inactivación genética similar (linfangioleiomiomatosis y angiomiolipoma).[353,354] Una proporción baja de los PEComas tienen reordenamientos de TFE3 con fusiones que comprometen varios genes; entre ellos, SFPQ y RAD51B.[355]
Cuadro clínico inicial
Los PEComas se presentan en varios sitios infrecuentes: gastrointestinal, pulmonar, ginecológico y genitourinario. Los PEComas de tejido blando, visceral y ginecológico se observan con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad y, por lo general, no se relacionan con el complejo de la esclerosis tuberosa.[356] La evolución de la enfermedad puede ser poco activa.
Pronóstico
La mayoría de los PEComas tiene un curso clínico benigno, pero se ha informado de comportamiento maligno predecible a partir del tamaño tumoral, el índice mitótico y la presencia de necrosis.[357]
Tratamiento
No se han definido las opciones de tratamiento. El tratamiento suele incluir cirugía y observación seguida de cirugía cuando el tumor es voluminoso.[358]
En tumores con indicios de activación de mTORC1 y pérdida de TSC1 o TSC2, como la linfangioleiomiomatosis y el angiomiolipoma,[353] se ha documentado bien la actividad clínica de los inhibidores de mTOR, como el sirólimus. En una serie pequeña de casos, 3 adultos con PEComas respondieron al sirólimus.[359]
En un ensayo de fase II, 34 pacientes con PEComas malignos metastásicos o localmente avanzados recibieron tratamiento con partículas de sirólimus unidas a proteínas para suspensión inyectable (unidas a albúmina) (nab-sirólimus). De los 31 pacientes aptos para el análisis de eficacia, 12 (39 %) tuvieron respuesta (1 respuesta completa y 11 respuestas parciales), 16 (52 %) presentaron enfermedad estable y 3 (10 %) enfermedad progresiva. Las respuestas fueron rápidas y duraderas. La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó después de una mediana de seguimiento de 2,5 años. De 12 pacientes que respondieron al tratamiento, 7 aún continuaban con el tratamiento (intervalo, de 5,6 meses a más de 47,2 meses). Se realizó el perfil mutacional del tumor en 25 muestras. De 9 pacientes con mutaciones en TSC2, 8 respondieron al tratamiento, mientras que de 16 pacientes sin mutaciones en TSC2, 2 respondieron. Además, se observaron respuestas en 10 de 17 pacientes con expresión de fosfo-S6 (pS6). No se observó respuesta en 8 pacientes sin expresión de pS6. La ausencia de expresión de pS6 refleja la falta de activación de mTORC1.[360][Nivel de evidencia C1] En 2021, la FDA aprobó el nab-sirólimus para pacientes adultos con PEComas.
Sarcoma indiferenciado
Desde 1972 hasta 2006, los pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando fueron aptos para participar en los ensayos de rabdomiosarcoma coordinados por el grupo IRS y el COG. La justificación fue que los pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando y los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar tienen sitios de enfermedad y desenlaces similares. En los ensayos terapéuticos de adultos con sarcoma de tejido blando se incluyen a pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando y otros tipos histológicos, quienes reciben tratamientos semejantes, con ifosfamida y doxorrubicina y, en ocasiones, con otros fármacos quimioterapéuticos, cirugía y radioterapia.
En el ensayo del COG ARST0332 (NCT00346164), los pacientes con sarcoma indiferenciado de grado alto se trataron con un régimen a base de ifosfamida y doxorrubicina. En este ensayo, se notificaron a la vez los resultados de los pacientes con sarcoma indiferenciado de grado alto y de los pacientes con todos los sarcomas de tejido blando de grado alto. La tasa estimada de SSC a 5 años fue del 64 % y la tasa de SG fue del 77 % para los sarcomas clasificados como de grado alto por la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer.[229][Nivel de evidencia C1]
En un informe de 32 pacientes con sarcomas indiferenciados de tejido blando inscritos en el ensayo ARST0332 (NCT00346164), la mediana de edad en el momento de la inscripción fue de 13,6 años y 2 tercios de los pacientes eran hombres. Los sitios primarios más frecuentes fueron la región paravertebral y las extremidades. De los pacientes, 5 presentaron enfermedad metastásica.[361]
- La tasa de SSC a 5 años fue del 71 % y la tasa de SG fue del 83 %.
- De los 9 niños con enfermedad de riesgo bajo (enfermedad localizada de grado bajo resecada o enfermedad localizada de grado alto <5 cm resecada con márgenes negativos) que se trataron solo con cirugía o radioterapia, la tasa de SSC a 5 años fue del 65 % y la tasa de SG fue del 100 %, lo que indica que los pacientes con enfermedad recidivante se pueden someter a terapia de rescate.
- Los 23 pacientes restantes que tenían enfermedad de riesgo intermedio (tumor de grado alto >5 cm resecado, tumor de grado alto >5 cm sin resecar) o enfermedad de riesgo alto (metástasis a ganglios linfáticos o sitios lejanos) se trataron con quimiorradioterapia y se retrasó la cirugía cuando fue posible. La tasa de SSC a 5 años fue del 73 % y la SG estimada fue del 77 %.
- Las alteraciones en el número de copias fueron frecuentes, por lo general con pérdida de 1p (25 %), ganancia de 1q (25 %), ganancia del cromosoma 8 (25 %) y ganancia del cromosoma 2 (16 %). Estas anomalías se observaron en su mayoría en pacientes con tumores de riesgo intermedio o riesgo alto, y hubo una relación clara entre la pérdida del cromosoma 1p o la ganancia del cromosoma 1q y desenlaces clínicos más precarios. La presencia simultánea de la ganancia de 1q y la pérdida de 1p se relacionó con un desenlace clínico muy desfavorable (tasas de SSC a 5 años y SG del 20 %). Con secuenciación de última generación, se identificaron fusiones oncogénicas en 8 de 10 muestras que incluyeron reordenamientos de BCOR y CIC, así como fusiones COL1A1::PDGFB, KIAA1549::BRAF y SAMD5::SASH1.
Sarcoma pleomórfico indiferenciado (histiocitoma fibroso maligno)
En un momento determinado, el histiocitoma fibroso maligno fue el tipo histológico más común en los adultos con sarcomas de tejido blando. Sin embargo, desde que se identificó en los primeros años de la década de 1960, ha persistido la controversia sobre el histiocitoma fibroso maligno en términos de su histogénesis y su validez como entidad clinicopatológica. La última clasificación de la OMS ya no incluye el histiocitoma fibroso maligno como una categoría diagnóstica diferenciada, sino como un subtipo de sarcoma pleomórfico indiferenciado.[11,362]
Esta entidad representa del 2 % al 6 % de todos los sarcomas de tejido blando en los niños.[363]
Características moleculares
En un análisis de 70 casos diagnosticados como histiocitosis fibrosa maligna (ningún tipo específico), histiocitoma fibroso maligno estoriforme o pleomórfico, sarcoma pleomórfico o sarcoma pleomórfico indiferenciado, se observó un cariotipo muy complejo sin anomalías recurrentes específicas.[364]
Los sarcomas indiferenciados con la amplificación 12q13–15, como MDM2 y CDK4, se clasifican mejor como liposarcomas desdiferenciados.[364] No se ha definido bien la relación entre este tumor y la familia de tumores indiferenciados o sin clasificar con características morfológicas de células fusiformes.
Factores de riesgo
Estos tumores pueden surgir en sitios previamente irradiados o como una neoplasia maligna secundaria en pacientes con retinoblastoma.[365]
Cuadro clínico inicial y tratamiento
Estos tumores suelen presentarse entre los 10 y 20 años. En una serie de 10 pacientes, la mediana de edad fue de 10 años y, por lo general, el tumor se localizó en las extremidades. En esta serie, todos los tumores eran localizados y 5 de 9 pacientes (a quienes se les dio seguimiento) estaban vivos y en primera remisión.[363] En otra serie de 17 pacientes pediátricos con histiocitoma fibroso maligno, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 5 años y se presentó compromiso de las extremidades en 8 casos.[366] Todos los pacientes con enfermedad metastásica murieron y 2 pacientes exhibieron una respuesta clínica al régimen de doxorrubicina.
Para obtener más información sobre el tratamiento del histiocitoma fibroso maligno óseo, consultar Tratamiento del osteosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado óseo.
Tratamiento del sarcoma pleomórfico recidivante o resistente al tratamiento
La opción de tratamiento del sarcoma pleomórfico recidivante o resistente al tratamiento es la siguiente:
- Pembrolizumab.
La Sarcoma Alliance for Research through Collaboration dirigió un ensayo de fase II sobre el inhibidor del puntos de control pembrolizumab en pacientes de 18 años o más con sarcoma de tejido blando recidivante.[367][Nivel de evidencia C3] De 40 pacientes con sarcoma de tejido blando, 7 (18 %) presentaron una respuesta objetiva. De 10 pacientes con sarcoma pleomórfico indiferenciado, 4 (40 %) presentaron una respuesta objetiva, al igual que 2 (20 %) de 10 pacientes con liposarcoma y 1 (10 %) de 10 pacientes con sarcoma sinovial. Ninguno de los pacientes con leiomiosarcoma (n = 10) exhibió una respuesta objetiva.
Sarcoma de células redondas indiferenciado
Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enBCOR
Para obtener más información, consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en BCOR y Características genómicas del sarcoma de Ewing en Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.
Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas enCIC
Para obtener más información, consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con alteraciones genéticas en CIC y Características genómicas del sarcoma de Ewing en Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.
Sarcomas indiferenciado de células redondas pequeñas con fusiones deEWSR1que no afectan a ETS
Para obtener más información, consultar la sección Sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas con fusiones de EWSR1 con genes que no pertenecen a la familia ETS en Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.
Tumores vasculares
Los tumores vasculares abarcan desde los hemangiomas, que siempre se consideran benignos, hasta los angiosarcomas, que son muy malignos.[368] Los tumores vasculares malignos incluyen los siguientes subtipos:
- Hemangioendotelioma epitelioide sin otra indicación.
- Angiosarcoma.
Hemangioendotelioma epitelioide sin otra indicación
Incidencia y desenlace
En 1982, Weiss y Enzinger describieron por primera vez el hemangioendotelioma epitelioide en el tejido blando. Estos tumores a veces se presentan en pacientes más jóvenes, pero la incidencia máxima se ubica en la cuarta y quinta décadas de vida. Los tumores pueden tener una evolución poco activa o de gran malignidad; la tasa de supervivencia general a 5 años es del 73 %. Hay informes de casos de pacientes con lesiones múltiples que no recibieron tratamiento y que presentaron una evolución muy benigna. Sin embargo, otros pacientes presentan una evolución muy maligna. Si bien algunos patólogos han tratado de estratificar a los pacientes para evaluar los riesgos y ajustar el tratamiento, se necesita llevar a cabo más investigación sobre este tema.[369,370,371,372,373,374,375]
En una serie de casos multiinstitucional se informó de 24 pacientes en edades de 2 a 26 años con hemangioendoteliomas epitelioides.[376][Nivel de evidencia C2] La mayoría de los pacientes presentaba enfermedad multiorgánica. Se observó progresión en el 63 % de los pacientes, con un tiempo medio transcurrido hasta la progresión de 18,4 meses (intervalo, 0–72 meses).
La presencia de efusiones, un tamaño tumoral mayor de 3 cm y un índice mitótico alto (>3 mitosis/50 campos de gran aumento) se han relacionado con desenlaces desfavorables.[371]
Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica
Los sitios comunes de compromiso son los siguientes: solo el hígado (21 %), el hígado y los pulmones (18 %), solo pulmones (12 %) y solo los huesos (14 %).[371,377,378] El cuadro clínico inicial depende del sitio comprometido, como sigue:
- Hígado: los nódulos hepáticos exhiben vascularización central en la ecografía, lesiones contrastadas en la tomografía computarizada, además de señal T1 baja y señal T2 moderada en las imágenes por resonancia magnética. Estos quizás sean hallazgos fortuitos en pacientes asintomáticos, pero la mayoría de los pacientes por lo general presentan signos y síntomas de colestasis, como prurito, ictericia o ictericia escleral.
- Pulmón: el hemangioendotelioma epitelioide pulmonar a veces es un hallazgo asintomático en una radiografía de tórax o se relaciona con dolor pleural, hemoptisis, anemia y fibrosis.
- Huesos: las metástasis óseas a veces se relacionan con una fractura patológica. En las radiografías, hay lesiones osteolíticas bien definidas, múltiples o solitarias.
- Tejido blando: el 30 % de los casos con compromiso de tejido blando se vinculan con metástasis y, cuando están presentes, tienen una evolución muy maligna con escasa respuesta a la quimioterapia.
- Piel: las lesiones cutáneas se presentan en forma sobresaliente y nodular, o en placas calientes de color marrón rojizo.
Características histopatológicas y moleculares
Se encontró la fusión génica WWTR1::CAMTA1 en la mayoría de los pacientes. Con menos frecuencia, se notificó la fusión génica YAP1::TFE3.[369] No es posible dirigir el efecto de los medicamentos actuales de forma específica a estas fusiones. Se ha descrito monoclonalidad en las lesiones hepáticas múltiples, lo que indicaría un proceso metastásico.
Desde el punto de vista histológico, estas lesiones se caracterizan como lesiones epitelioides dispuestas en nidos, hebras y trabéculas, con pocos espacios vasculares. Las características que quizá se relacionen con un comportamiento clínico muy maligno incluyen atipia celular, una o más mitosis por 10 campos de gran aumento, un incremento en la proporción de células fusiformes, necrosis focal y formación ósea metaplásica.[371]
El número de pacientes pediátricos notificados en la bibliografía es limitado.
Tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide
Las opciones de tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide son las siguientes:
- Observación.
- Cirugía.
- Inmunoterapia.
- Terapia dirigida.
- Quimioterapia.
- Radioterapia.
Para los casos de poca malignidad, se justifica la observación. La cirugía se realiza siempre que la resección sea posible. El trasplante de hígado se ha utilizado para lesiones hepáticas muy malignas, con metástasis o sin estas.[371,379,380,381]
Para los casos de gran malignidad se han usado fármacos múltiples, como interferón, talidomida, sorafenib, pazopanib y sirólimus.[379,382,383] Los casos de una malignidad aún mayor se tratan con quimioterapia del tipo que se usa para el angiosarcoma.
En una serie de casos multiinstitucional, se informó de 24 pacientes en edades de 2 a 26 años con hemangioendotelioma epitelioide.[376][Nivel de evidencia C2] Entre ellos, 3 pacientes que se trataron con sirólimus alcanzaron una enfermedad estable o una respuesta parcial por más de 2,5 años. Un informe de 2020 sobre el tratamiento con sirólimus en niños tuvo como objetivo aportar información a la experiencia previa con sirólimus en adultos. En una revisión retrospectiva, se identificaron 6 pacientes pediátricos con hemangioendotelioma epitelioide diseminado tratados con sirólimus. En 4 de los 6 pacientes, se observaron respuestas parciales o estabilización de la enfermedad.[384]
Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.
Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hemangioendotelioma epitelioide
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Angiosarcoma
Incidencia y cuadro clínico inicial
El angiosarcoma es un tumor vascular raro (representa un 2 % de los sarcomas) y de gran malignidad que a veces se presenta en cualquier parte del cuerpo, pero es más común en los tejidos blandos. Se calcula que la incidencia del angiosarcoma es de 2 casos por millón de personas. En los Estados Unidos, cada año afecta a alrededor de 600 personas que suelen tener entre 60 y 70 años.[385]
Los angiosarcomas son muy infrecuentes en los niños. No está claro si la fisiopatología de los angiosarcomas en niños es diferente a la de los angiosarcomas en adultos. Se notificaron casos en recién nacidos y lactantes mayores que presentaron al inicio lesiones cutáneas y hepáticas múltiples, algunas de las cuales expresan GLUT1.[386,387,388,389] La mayoría de los angiosarcomas comprometen la piel y el tejido blando superficial, aunque también afectan el hígado, el bazo y el pulmón; con poca frecuencia afectan el hueso.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo establecidos incluyen los siguientes:[390]
- Exposición al cloruro de vinilo.
- Exposición a la radiación.
- Linfedema crónico por cualquier causa, incluso el síndrome de Stewart-Treves.
Características histopatológicas y moleculares
Los angiosarcomas son tumores mayormente aneuploides. Los escasos casos de angiosarcoma que surgen de lesiones benignas, como los hemangiomas, siguen una vía distintiva que se necesita investigar. En el angiosarcoma inducido por radiación, se observa amplificación de MYC. Las mutaciones KDR::VEGFR2 y las amplificaciones de FLT4::VEGFR3 se han observado con una frecuencia de menos del 50 %.[390]
Es posible que el diagnóstico histopatológico sea muy difícil porque a veces hay áreas de atipia variada. Una característica común del angiosarcoma es una red irregular de canales en un modelo de disección a lo largo de haces de colágeno dérmico. Hay variación de forma celular, tamaño celular, mitosis, múltiples capas de endotelio y formación papilar. También puede haber células epitelioides. La necrosis y la hemorragia son comunes. Los tumores se tiñen para analizar el factor VIII, el CD31 y el CD34. Algunas lesiones hepáticas se parecen a los hemangiomas infantiles y tienen expresión focal de GLUT1. La nomenclatura de estas lesiones hepáticas ha sido difícil y confusa con el uso de la terminología antigua que se propuso en 1971 (por ejemplo, hemangioendotelioma tipo I: hemangioma infantil; hemangioendotelioma tipo II: angiosarcoma de grado bajo; hemangioendotelioma de tipo III: angiosarcoma de grado alto).[387]
Tratamiento del angiosarcoma
Las opciones de tratamiento del angiosarcoma son las siguientes:
- Cirugía (enfermedad localizada).
- Radioterapia (enfermedad cutánea localizada en adultos).
- Cirugía, quimioterapia y radioterapia (enfermedad metastásica).
Es posible curar la enfermedad localizada mediante cirugía radical. La resección quirúrgica completa parece ser fundamental para la supervivencia a largo plazo de pacientes con angiosarcomas y linfangiosarcomas, pese a las pruebas de que el tumor se encoge en algunos pacientes tratados con terapia local o sistémica.[388,391,392,393] En una revisión de 222 pacientes (mediana de edad de 62 años; intervalo de 15–90 años), se observó una tasa de supervivencia general específica para la enfermedad (SEE) del 38 % a los 5 años. La tasa de SEE a 5 años fue del 44 % en 138 pacientes con tumores localizados resecados, pero solo del 16 % en 43 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico.[393] Hay poca información sobre el uso del trasplante de hígado para los angiosarcomas localizados.[394][Nivel de evidencia C1] Sin embargo, en un informe de casos, se indicó que el trasplante de hígado tal vez contribuya a prolongar la supervivencia sin enfermedad.[395][Nivel de evidencia C2]
Es posible tratar la enfermedad localizada con radioterapia, en especial los angiosarcomas cutáneos. La mayoría de los casos notificados son de adultos.[396]
El tratamiento multimodal con cirugía, quimioterapia sistémica y radioterapia se utiliza para la enfermedad metastásica, a pesar de que rara vez es curativo.[397,398] El objetivo del tratamiento en pacientes con angiosarcomas metastásicos es el control de la enfermedad. La supervivencia sin progresión publicada es entre 3 y 7 meses [399] y la mediana de supervivencia general (SG) es de 14 a 18 meses.[400] En adultos y niños, las tasas de SG a 5 años son del 20 % al 35 %.[388,389,401]
Un niño con diagnóstico de angiosarcoma secundario a una transformación maligna de un hemangioma infantil, respondió al tratamiento con bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular) combinado con quimioterapia sistémica.[386,397] En un informe de 8 casos de angiosarcomas de hígado en niños, se resaltó el uso indebido del término hemangioendotelioma así como la importancia del diagnóstico y tratamiento tempranos de estos tumores.[402]
Los inhibidores biológicos de la angiogénesis han mostrado actividad en adultos con angiosarcomas.[387,401]
Se notificó el caso de 1 paciente pediátrico con angiosarcoma cardiaco metastásico que recibió tratamiento exitoso con quimioterapia convencional, radiación, cirugía y terapias dirigidas, incluso pazopanib.[403]
Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.
Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el angiosarcoma
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
- NCT02834013 (Nivolumab and Ipilimumab in Treating Patients With Rare Tumors): este es un estudio de fase II de nivolumab e ipilimumab para el tratamiento de pacientes con tumores poco frecuentes. Es posible que la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales como nivolumab e ipilimumab ayude al sistema inmunitario a combatir el cáncer e interfiera en la multiplicación y la diseminación de las células tumorales. Este estudio es para pacientes de 18 años o más.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Ensayos clínicos en curso
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