Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre los tumores renales infantiles

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,2,3] En los niños menores de 20 años con tumor de Wilms (también conocido como nefroblastoma), la tasa de supervivencia relativa a 5 años es del 93 %.[2] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los cánceres de riñón infantiles representan alrededor de 7 % de todos los cánceres infantiles. La mayoría de los cánceres de riñón infantiles son tumores de Wilms, pero en el grupo etario de 15 a 19 años, la mayoría de los tumores son carcinomas de células renales. La tasa relativa de supervivencia a 5 años en los pacientes con carcinoma de células renales en este grupo etario es del 76 %.[2] El tumor de Wilms puede afectar un riñón (unilateral) o ambos riñones (bilateral). Los tumores renales infantiles menos comunes son los tumores rabdoides, el sarcoma de células claras, el nefroma mesoblástico congénito, el sarcoma de Ewing de riñón, el carcinoma mioepitelial renal primario, el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado, el nefroma quístico multilocular, el sarcoma sinovial primario de riñón y el sarcoma anaplásico. La nefroblastomatosis de riñón es un tipo de neoplasia benigna.[4,5]

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. National Cancer Institute: NCCR*Explorer: An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed August 23, 2024.
3. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed September 5, 2024.
4. Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part I: Primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (8): 730-7, 2007.
5. Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (9): 842-8, 2007.

Tumor de Wilms

Incidencia del tumor de Wilms

El tumor de Wilms es el tumor renal más frecuente durante la lactancia y la niñez. La incidencia del tumor de Wilms es de 10,4 casos por millón de niños menores de 15 años y de 0,2 casos por cada 10 000 lactantes.[1,2] En los Estados Unidos, cada año se diagnostican alrededor de 650 casos de tumor de Wilms. La incidencia es mucho más baja en las personas asiáticas.[1,3]

La proporción hombre a mujer de casos unilaterales de tumor de Wilms es de 0,92:1,00, pero en los casos bilaterales se presentan con mayor frecuencia en las mujeres (0,60). La media de edad en el momento del diagnóstico es de 44 meses en los casos unilaterales y de 31 meses en los casos bilaterales de tumor de Wilms.[4,5] Cerca del 10 % de los niños con tumor de Wilms tienen un síndrome de malformación congénita relacionado.[6]

Síndromes y otras afecciones relacionadas con el tumor de Wilms

Por lo general, el tumor de Wilms se presenta en niños sanos sin predisposición al cáncer. Sin embargo, se notificó que cerca del 10 % de los niños con tumor de Wilms presentan una anomalía congénita.[6,7] En pacientes con anomalías congénitas y tumor de Wilms, se notificaron restos nefrogénicos en el 60 % de los casos.[8] De 295 pacientes consecutivos con tumor de Wilms atendidos en el Institut Curie de París, 52 (17,6 %) presentaron anomalías o síndromes; entre ellos, 43 se consideraron mayores y de estos, 14 fueron síndromes de predisposición tumoral comprobados mediante análisis genético.[9]

Los niños con tumor de Wilms pueden presentar hemihipertrofia y anomalías relacionadas en el aparato urinario, incluso criptorquidia e hipospadias. Es posible que los niños exhiban síndromes fenotípicos reconocibles, como sobrecrecimiento, aniridia y anomalías genéticas, entre otros. Estos síndromes han proporcionado pistas sobre el origen genético de la enfermedad. Los síndromes fenotípicos y otras afecciones se agrupan en categorías de sobrecrecimiento y ausencia de sobrecrecimiento (consultar el Cuadro 1). Los síndromes y las afecciones de sobrecrecimiento se caracterizan por crecimiento somático prenatal y posnatal excesivo.[10,11]

Es importante reconocer que el riesgo absoluto de tumor de Wilms varía de acuerdo con la afección o anomalía subyacentes. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes con hemihipertrofia no presentarán tumor de Wilms.

Cuadro 1. Síndromes y afecciones relacionadas con el tumor de Wilms^a

Síndrome o afección	Gen	Fenotipo de sobrecrecimiento	Fenotipo sin sobrecrecimiento
Riesgo alto de tumor de Wilms (>20 %)
CLOVES = sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, nevos epidérmicos y anomalías esqueléticas o vertebrales; MULIBREY (muscles, liver, bran, eyes) = anomalías características en los músculos, el hígado, el encéfalo y los ojos; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalía genitourinaria y una variedad de alteraciones en el desarrollo neurológico.
a Adaptación de Treger et al.[12]
Síndrome WAGR (espectro WAGR)	Deleción deWT1:		X
Síndrome de Denys-Drash	Variante de aminoácido enWT1		X
Síndrome de Perlman	Variante deDIS3L2	X
Anemia de Fanconi con variantes bialélicas deBRCA2(FANCD1) oPALB2(FANCN)	BRCA2,PALB2		X
Separación prematura de la cromátida y aneuploidia en mosaico variegada	Variante bialélica deBUB1BoTRIP13		X
Riesgo moderado de tumor de Wilms (5–20 %)
Síndrome de Frasier	Variante en el sitio de empalme en el intrón 9 deWT1		X
Síndrome de Beckwith-Wiedemann	Disomía uniparental o epivariante de H19	X
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel	Variante deGPC3	X
Riesgo bajo de tumor de Wilms (<5 %)
Síndrome de Bloom	Variante bialélica deBLM		X
Síndrome DICER1	Variante deDICER1	X
Síndrome de Li-Fraumeni	TP53,CHEK2		X
Hemihipertrofia aislada		X
Hiperparatiroidismo-síndrome de tumor de mandíbula	Variante deCDC73(también conocido comoHRPT2)		X
Síndrome de enanismo MULIBREY	Variante deTRIM37		X
Sobrecrecimiento segmentario relacionado conPIK3CAque incluye el síndrome CLOVES	Variante dePIK3CA	X
Síndrome de microdeleción de 9q22.3	9q22.3	X
Síndrome de Sotos	NSD1	X
Tumor de Wilms familiar	FWT1		X
	FWT2
Anomalías genitourinarias	WT1		X
Aniridia esporádica	WT1		X
Trisomía 18			X

Para obtener información sobre los genes relacionados con el tumor de Wilms, incluso WT1 y WT2, consultar la sección Características genómicas del tumor de Wilms.

Causas sindrómicas del tumor de Wilms

Síndromes relacionados con el genWT1

Los síndromes relacionados con el gen WT1 son los siguientes:

• Síndrome WAGR (espectro WAGR).[13] El síndrome WAGR se caracteriza por los siguientes aspectos:
  • Tumor de Wilms (W ilms tumor)
  • Aniridia (A niridia).
  • Anomalía genitourinaria (G enitourinary anomaly)
  • Alteraciones en el desarrollo neurológico (R ange of developmental delays).

  La constelación del síndrome WAGR se asocia con una deleción intersticial en el cromosoma 11 (del(11p13)). La prevalencia de esta deleción es de alrededor del 0,4 % de los niños con tumor de Wilms.[14,15] El riesgo de que se presente tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR es de alrededor del 50 %. Estos niños presentarán tumores de Wilms más temprano (mediana de edad, 22 meses) y tendrán una incidencia más alta de tumores bilaterales (37 %) que los niños con tumores de Wilms no sindrómicos.[16,17] De 43 pacientes con síndrome WAGR que presentaron tumor de Wilms o nefroblastomatosis, ninguno presentó metástasis ni exhibió características histológicas anaplásicas. De los pacientes, 3 presentaron tumores contralaterales, uno de los cuales se presentó 7 años después del diagnóstico inicial.[17] Para obtener más información, consultar la sección Características genómicas del tumor de Wilms.

• Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier. Las anomalías genitourinarias, como el hipospadias, la criptorquidia y otras, se relacionan con variantes de WT1 (prevalencia de alrededor del 8 % al 10 % en los niños con tumor de Wilms). Los niños con genoma XY que tienen seudohermafroditismo o enfermedad renal (glomerulonefritis o síndrome nefrótico) y presentan tumor de Wilms a veces tienen un síndrome de Denys-Drash o Frasier (caracterizado por hermafroditismo masculino, amenorrea primaria, insuficiencia renal crónica y otras anomalías).[18] Ambos síndromes se asocian con variantes del gen WT1.[19] En concreto, las variantes germinales de aminoácido del gen WT1 son responsables de la mayoría de los casos de tumor de Wilms que se presentan como parte del síndrome de Denys-Drash.[20,21] El riesgo de tumor de Wilms es de alrededor del 90 % para los niños con síndrome de Denys-Drash y la enfermedad bilateral se presenta en el 20 % de los pacientes.[21,22] En el síndrome de Frasier, las variantes en el sitio de empalme de WT1 producen un desequilibrio de las isoformas de WT1 y una incidencia mucho más baja del tumor de Wilms.[23]

Síndromes relacionados con el genWT2

Los síndromes relacionados con el gen WT2 son los siguientes:

• Síndrome de Beckwith-Wiedemann. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un síndrome de sobrecrecimiento que se caracteriza por un crecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, lengua grande, onfalocele o hernia umbilical al nacer, pliegues u hoyos en la piel cerca de las orejas, anomalías renales e hipoglucemia (en neonatos). En un estudio de vinculación de registros poblacionales de todos los nacidos vivos en Texas entre 1999 y 2017, los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann tenían una probabilidad 42 veces mayor de presentar cáncer pediátrico. El hepatoblastoma fue el cáncer más común, seguido del tumor de Wilms. El porcentaje de niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann diagnosticados de cáncer fue del 1,24 % a los 5 años de edad, del 5,58 % a los 10 años y del 10,81 % a los 15 años. La presencia de cualquier característica aislada de sobrecrecimiento se relacionó con el riesgo de presentar cáncer (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 4,70). La hepatoesplenomegalia (CRI, 23,04) y la macroglosia (CRI, 11,18) se relacionaron con el riesgo de cáncer de forma más sólida.[24] Alrededor del 15 % de los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann tendrán tumores bilaterales.[25]

  El síndrome de Beckwith-Wiedemann obedece a una alteración en la expresión de dos complejos génicos que participan en el control del crecimiento y el avance del ciclo celular mediante la regulación de dos regiones independientes de control de impronta (ICR1 [ICR telomérica] e ICR2 [ICR centromérica]) en el cromosoma 11p15.5. Estas dos ICR se caracterizan por metilación diferencial de los alelos maternos y paternos. En la etiopatogenia del síndrome de Beckwith-Wiedemann participan varios mecanismos moleculares que producen expresión desequilibrada de genes de impronta en los dos dominios mencionados. La predisposición tumoral se produce ante todo por la desregulación del dominio telomérico de 11p15 (ganancia de metilación en ICR1 [ICR1-GoM] y disomía uniparental paterna [DUP]) más que en el dominio centromérico de 11p15 (pérdida de metilación en ICR2 [ICR2-LoM] y una variante de CDKN1C).[26] Cerca del 15 % de los casos con fenotipos bien definidos no tienen defectos moleculares establecidos hasta el momento.[27,28]

  Los subtipos moleculares del síndrome predisponen a los pacientes a presentar diferentes histotipos tumorales.[29,30,31]

  La prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann se notificó antes como del 1 % en los niños con tumor de Wilms.[25,32,33,34] Sin embargo, en un estudio nacional holandés de cohortes seguidas durante 5 años, se demostró que el 16 % de los pacientes con tumor de Wilms (20 de 126) tenían síndrome de Beckwith-Wiedemann. En este estudio se incluyeron tanto pacientes con diagnóstico clínico como pacientes en los que no se observó el fenotipo del síndrome de Beckwith-Wiedemann (ganancia de metilación de 11p15 ICR1 en parénquima renal y sangre periférica normales). Es probable que el mosaicismo explique los casos de fenotipo oculto.[35] En conjunto, cerca del 10 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann presentarán tumor de Wilms. Sin embargo, esta incidencia varía según el epigenotipo. Los niños con ICR1-GoM tienen el riesgo más alto de presentar tumor de Wilms (22–29 %). Los niños con DUP paterna tienen un riesgo más bajo (7–17 %) y los pacientes con ICR2-LoM y variantes de CDKN1C tienen un riesgo mínimo.[26,30,31] Los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihipertrofia tienen 4 veces más riesgo de tumor que los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann sin hemihipertrofia.[36] Para obtener más información, consultar la sección Características genómicas del tumor de Wilms.

Otras causas sindrómicas del tumor de Wilms

Otras causas sindrómicas del tumor de Wilms son las siguientes:

• Síndrome de Perlman. Se trata de un síndrome de sobrecrecimiento congénito de herencia autosómica recesiva poco frecuente. Se caracteriza por gigantismo fetal, displasia renal y nefroblastomatosis, hipertrofia de las células de los islotes, múltiples anomalías congénitas y discapacidad intelectual. Los sobrevivientes tienen un riesgo alto de presentar tumor de Wilms (75 %).[37]

  Las variantes inactivadoras germinales de DIS3L2 en el cromosoma 2q37 se relacionan con el síndrome de Perlman. Los datos preliminares indican que DIS3L2 desempeña una función en el desarrollo normal de los riñones y en un subconjunto de casos esporádicos de tumor de Wilms.[38]

  Las variantes constitucionales heterocigotas de DIS3L2 parecen tener una relación con la predisposición al tumor de Wilms. En un estudio nacional holandés de cohortes seguidas durante 5 años, el 4 % de los pacientes con tumores de Wilms (5 de 126) tenían variantes de DIS3L2. Sin embargo, es probable que la penetrancia real sea mucho más baja que en los casos homocigóticos (síndrome de Perlman).[35]

• Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Este síndrome se caracteriza por macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y mayor riesgo de cánceres embrionarios.

  El síndrome es causado por variantes o deleciones de los genes GPC3 y GPC4; se cree que estas anomalías genéticas aumentan el riesgo de tumor de Wilms (8 %).[39]

• Síndrome CLOVES. Este síndrome se caracteriza por los siguientes aspectos:
  • Sobrecrecimiento lipomatoso congénito (C ongenital L ipomatous O vergrowth).
  • Defectos vasculares (V ascular malformations).
  • Nevos epidérmicos (E pidermal nevi).
  • Anomalías esqueléticas o vertebrales (S keletal/spinal abnormalities).

  La causa de este síndrome son variantes somáticas poscigóticas de PIK3CA, que afectan partes del cuerpo grandes o pequeñas del niño.[40]

• Síndrome de Sotos. El síndrome de Sotos se caracteriza por gigantismo cerebral y dificultades de aprendizaje que oscilan de leves a graves. Este síndrome se relaciona con problemas de comportamiento, anomalías cardíacas congénitas, ictericia neonatal, escoliosis, convulsiones y anomalías renales, como tumor de Wilms.

  Las variantes del gen NSD1 son la única causa conocida del síndrome de Sotos.[41]

• Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Este síndrome se caracteriza por anomalías craneofaciales, craneosinostosis metópica, hidrocefalia, macrosomía y dificultades de aprendizaje.

  De los 44 pacientes descritos con deleciones de 9q22.3, 7 presentaron tumor de Wilms, y hubo una asociación con sobrecrecimiento en 4 de esos 7 pacientes. Aunque el tamaño de las deleciones fue variable, todas ellas abarcaron el gen PTCH1.[42]; [43][Nivel de evidencia C1] Según los autores de este estudio, se debe considerar la vigilancia para el tumor de Wilms en cualquier paciente con síndrome de microdeleción de 9q22.3, en especial si tiene sobrecrecimiento.[43][Nivel de evidencia C1]

• Síndrome de Bloom. Este síndrome se caracteriza por estatura baja y más delgadez que otros miembros de la familia, cambios en la piel por sensibilidad al sol y un mayor riesgo de tumor de Wilms.

  Las variantes del gen BLM son la única causa conocida del síndrome de Bloom.[44]

• Síndrome de Li-Fraumeni. Este síndrome es un trastorno raro que aumenta mucho el riesgo de varios tipos de cáncer, en especial durante la niñez y la juventud. Los tipos de cáncer que se relacionan más a menudo con el síndrome de Li-Fraumeni son el cáncer de mama, el osteosarcoma, el sarcoma de tejido blando, los tumores de encéfalo, la leucemia, el carcinoma de corteza suprarrenal y el tumor de Wilms.

  Se encuentra una variante del gen TP53 en la mayoría de las familias con síndrome de Li-Fraumeni. También se sabe que la variante del gen CHEK2 causa el síndrome de Li-Fraumeni.[45]

• Síndrome de Alagille. Este síndrome incluye cardiopatía congénita, deformidades faciales y anormalidades vertebrales, oculares y renales. Se notificó junto con el tumor de Wilms en dos pacientes con variantes identificadas.[46]
• Síndrome de Bohring-Opitz. Este síndrome es una afección genética rara caracterizada por rasgos faciales diferenciados, microcefalia variable, hipertricosis, nevo flámeo, miopía grave, postura extraña, discapacidad intelectual grave y problemas de alimentación.

  El síndrome se relaciona con variantes de ASXL1 y una incidencia estimada de tumor de Wilms del 7 %.[47]

Causas no sindrómicas del tumor de Wilms

Las causas no sindrómicas del tumor de Wilms son las siguientes:

• Tumor de Wilms familiar. A pesar del número de genes que participan en la formación del tumor de Wilms, el tumor de Wilms familiar es poco frecuente; cerca del 2 % de los pacientes tiene antecedentes familiares de tumor de Wilms. Los hermanos o hermanas de ambos sexos de los pacientes con tumor de Wilms tienen una probabilidad de presentar la enfermedad menor al 1 %.[48,49,50] El riesgo de tumor de Wilms en la descendencia de las personas que han tenido tumores unilaterales (esporádicos) es menor al 2 %.[51]

  Se identificaron dos locus de distribución en 17q12-q21 (FWT1) y 19q13.4 (FWT2) mediante estudios de ligamiento genético de familias afectadas por tumor de Wilms. Aunque los genes aún no se han caracterizado, en hermanos de ambos sexos con tumor de Wilms se detectó pérdida de función del correpresor transcripcional TRIM28, que se encuentra en FWT2.[52,53,54] En ocasiones, hay familias con tumor de Wilms que tienen variantes germinales de WT1. En estas familias, la mayoría de los miembros, pero no todos, tienen malformaciones del aparato genitourinario.[55,56]

  Se encontraron variantes inactivadoras de CTR9 en 3 de 35 familias con tumor de Wilms. El gen CTR9 que se ubica en 11p15.3 es un componente fundamental del complejo del factor asociado con la polimerasa 1 (PAF1), que tiene múltiples funciones en la regulación de la ARN–polimerasa II y en la elongación transcripcional, además participa en la organogénesis embrionaria.[57] Algunas familias con tumor de Wilms familiar tienen variantes germinales de microdeleción o microinserción en la región H19 de 11p15.3 que producen hipermetilación del sitio.[58]

• Anomalías constitucionales de 11p15. Se encontraron anomalías constitucionales de 11p15 en el DNA linfocitario de 13 entre 437 personas (3 %) con tumor de Wilms esporádico sin manifestaciones de trastornos del crecimiento, entre estos, 12 % de los casos eran bilaterales. Todas las anomalías eran nuevas y poscigóticas, excepto una microdeleción nueva en un niño cuya madre tenía la variante pero no estaba afectada; sin embargo, un hermano menor que presentaba la microdeleción tenía síndrome de Beckwith-Wiedemann. Esto indica que se debe considerar el análisis constitucional de 11p15 en todas las personas con tumor de Wilms.[58]
• Aniridia esporádica. La aniridia esporádica a veces se produce por deleciones germinales pequeñas en una copia del gen PAX6, que afecta una parte o la totalidad del gen WT1 adyacente, pero que no produce anomalías genitourinarias ni discapacidad intelectual (es decir, sin un síndrome WAGR obvio). En consecuencia, muchos pacientes con aniridia esporádica que presentan tumor de Wilms son aptos para hacerse pruebas genéticas. El riesgo relativo de un tumor de Wilms en pacientes con aniridia esporádica es 67 veces más alto.[59] Alrededor de la mitad de las personas con aniridia esporádica y deleciones de PAX6 y WT1 presentan tumor de Wilms.[60]
• Hemihipertrofia aislada (también conocida como sobrecrecimiento lateralizado o hemihiperplasia). La hemihipertrofia es un sobrecrecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo en ausencia de un patrón reconocido de malformaciones, displasia o variantes morfológicas y se ha relacionado con el tumor de Wilms.[61] También se puede relacionar con otros síndromes de predisposición, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Es posible que los signos clínicos no sean muy evidentes y se puede observar hemihipertrofia después del diagnóstico de un tumor.

  En los pacientes con hemihipertrofia aislada e isodisomía uniparental paterna de 11p15.5, se estima que el riesgo de tumor de Wilms es de alrededor del 8 %.[62]

• Trisomía 18.[63]
• Anemia de Fanconi con variantes bialélicas de BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN). Los genes BRCA2 y PALB2 desempeñan una función central en la reparación de la recombinación homóloga del DNA. Las variantes bialélicas de BRCA2 o PALB2 conducen a anemia de Fanconi y a un aumento del riesgo de ciertos cánceres infantiles, como el tumor de Wilms.[64,65,66]
• Exposición materna a plaguicidas. En un estudio de población francés, el uso materno de cualquier pesticida doméstico durante el embarazo se relacionó con un riesgo de tumor de Wilms en niños (oportunidad relativa [OR], 1,6). Los insecticidas fueron el tipo de plaguicida que se notificó con mayor frecuencia, y la relación con el tumor de Wilms fue más fuerte cuando los insecticidas se usaron más de una vez al mes.[67][Nivel de evidencia C1]

Características genómicas del tumor de Wilms

Características moleculares del tumor de Wilms

El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que por lo demás es normal desde el punto de vista genómico; en otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes dentro de un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de apariencia normal de las lesiones precursoras.[68]

En un estudio se obtuvo la secuenciación del genoma completo, la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y el análisis de metilación de117 tumores de Wilms; luego se hizo la secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[69] Se seleccionaron tumores de Wilms recidivantes con características histológicas favorables (HF) o tumores que exhibían anaplasia difusa. En el estudio se observaron las siguientes características:[69]

• Los tumores de Wilms surgen a menudo como consecuencia de más de una alteración genética.
• Los tumores de Wilms con anomalías genéticas diferentes exhiben diferencias en la expresión génica y los patrones de metilación.
• En los tumores de Wilms hay un gran número de genes iniciadores propuestos como candidatos, y casi todos estos están alterados en menos del 5 % de los tumores de Wilms.
• Los tumores de Wilms exhiben variantes recurrentes de genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación transcripcional y miRNA).

Alrededor de un tercio de los casos de tumor de Wilms tienen variantes de los genes WT1, CTNNB1 o AMER1 (WTX).[70,71] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms surgen por variantes de los genes procesadores de miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[72,73,74,75] También se observan alteraciones recurrentes en otros genes fundamentales durante el desarrollo renal temprano como SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen una función clave en el desarrollo renal temprano),[72,73]EP300, CREBBP y MYCN.[69] De las variantes que se encuentran en los tumores de Wilms, el 30 % al 50 % convergen en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal, estas variantes afectan los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[69] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por presentar variantes de TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y una variedad de alteraciones en el desarrollo neurológico), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[76] Se han identificado otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las variantes germinales de REST y CTR9.[57,77]

A continuación se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.

GenWT1

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). WT1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[78] Las variantes de WT1 se observan en el 10 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico.[70,78,79]

El tumor de Wilms con variante de WT1 se caracteriza por los siguientes aspectos:

• A menudo presenta activación de la vía WNT por variantes activadoras del gen CTNNB1.[79,80,81]
• Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosidad (LOH) en 11p15, debido a que la disomía uniparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común de pérdida del alelo de WT1 normal remanente.[79,82]
• Los restos nefrogénicos son centros benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal durante el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrogénicos intralobulares en casi el 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con bastante frecuencia en los casos de síndromes genéticos que tienen variantes de WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[83] También se observan restos nefrogénicos intralobulares en casos con variantes esporádicas de los genes WT1 y MLLT1.[84,85]
• Las variantes germinales de WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms no sindrómico.[56,86]
• En un estudio de 56 pacientes que no habían recibido quimioterapia, las variantes de WT1 y la LOH de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[87] Estos resultados requieren validación y quizás proporcionen biomarcadores para la clasificación de pacientes en el futuro.

Las variantes germinales de WT1 son más comunes en los niños que tienen tumor de Wilms y presentan una de las siguientes afecciones:

• Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [21] o síndrome de Frasier.[18]
• Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
• Tumor de Wilms bilateral.
• Tumor de Wilms unilateral con restos nefrogénicos en el riñón contralateral.
• Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.

Las variantes germinales de un solo nucleótido de WT1 producen síndromes genéticos caracterizados por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[88,89] Las afecciones sindrómicas con variantes germinales de WT1, incluyen el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [21] y el síndrome de Frasier.[18]

• Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo alto (cerca del 50 %) de presentar tumor de Wilms.[6] El síndrome WAGR se produce por deleciones en el cromosoma 11p13 que afectan un conjunto de genes contiguos, entre ellos, los genes WT1 y PAX6.

  Las variantes inactivadoras o las deleciones del gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 aumenta el riesgo de tumor de Wilms. La pérdida del gen LMO2 se relacionó con una aparición más frecuente de tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región WAGR.[90][Nivel de evidencia C1] La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento de riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar (que por lo general afecta a muchas generaciones), pero sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal lo que no acarrea aumento del riesgo de tumor de Wilms.[32,91]

  El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrogénicos intralobulares, edad temprana en el momento del diagnóstico y un tipo histológico de predominio estromal en tumores con características HF.[16] Es posible que la discapacidad intelectual en el síndrome WAGR sea secundaria a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[58]

• Síndrome de Denys-Drash. Esta afección se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, seudohermafroditismo XY y aumento del riesgo de tumor de Wilms (>90 %).

  En este síndrome las variantes de WT1 por lo general son variantes de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión al DNA de WT1.[21]

• Síndrome de Frasier. Este síndrome se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y seudohermafroditismo XY.

  En este síndrome las variantes de WT1 suelen afectar el intrón 9 en el sitio KT, ello produce una variante de empalme alternativa, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma de WT1 +KTS que, por lo general, es más abundante.[23]

En los estudios de evaluación de las correlaciones genotípicas y fenotípicas de las variantes de WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es superior cuando hay variantes interruptoras (14 de 17 casos, 82 %), y el riesgo es inferior cuando hay variantes de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo mas bajo se presenta cuando hay variantes en el sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[88,89] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos que tenían variantes interruptoras de WT1 (9 de 14 casos) en comparación con los casos que tenían variantes de cambio de sentido del gen WT1 (3 de 27 casos).[88,89] En estos estudios genómicos se corroboran las estimaciones previas de riesgo elevado de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Denys-Drash, y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.

GenCTNNB1

El gen CTNNB1 es uno de los genes alterados con mayor frecuencia en el tumor de Wilms; sus variantes se notifican en el 15 % de los pacientes con este tumor.[69,71,79,81,92] Las variantes de CTNNB1 producen la activación de la vía WNT, que cumple una función importante en el riñón en desarrollo.[93] Las variantes de CTNNB1 suelen acompañarse de variantes de WT1, y la mayoría de los casos de tumores de Wilms con variantes de WT1 exhiben al mismo tiempo una variante de CTNNB1.[79,81,92] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no es suficiente para promover la formación de un tumor porque las variantes de CTNNB1 casi nunca se encuentran en ausencia de una variante de WT1 o AMER1, excepto cuando se vinculan con una variante de MLLT1.[71,94] Las variantes de CTNNB1 son alteraciones tardías durante la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores pero no en los restos nefrogénicos.[84]

GenAMER1(WTX) en el cromosoma X

El gen AMER1 está en el cromosoma X en Xq11.1 y se encuentra alterado en el 15 % al 20 % de los casos de tumor de Wilms.[70,71,79,95,96] Las variantes germinales de AMER1 causan una displasia ósea esclerosante ligada al cromosoma X, la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[97] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener variantes germinales de AMER1.[97] La proteína AMER1 participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[94,98] Las alteraciones más comunes en el gen AMER1 son las deleciones que afectan una parte del gen AMER1 o el gen completo, y las menos comunes son las variantes de un solo nucleótido deletéreas.[70,79,95] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en AMER1 presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[79]

Las alteraciones en AMER1 se distribuyen por igual entre hombres y mujeres, y la inactivación de AMER1 no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico ni en el pronóstico.[70]

Regiones de control de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Otro locus del tumor de Wilms, el de WT2, está en la región de impronta del cromosoma 11p15.5. Cuando este exhibe una variante germinal, produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor del 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos germinales en el locus del regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna otra manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, en estos niños hay mayor incidencia de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[58]

Alrededor de un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann que presentan un tumor de Wilms exhiben enfermedad bilateral, y además se ha observado enfermedad bilateral metacrónica.[32,33,34] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de casi el 1 % en los niños con tumor de Wilms.[4,34]

Cerca del 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen un defecto molecular en el dominio 11p15.[99] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (variantes germinales del alelo materno de CDKNIC, isodisomía uniparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2 materno [genes CDKN1C y KCNQ1OT1] o ganancia de metilación del ICR1 materno [genes IGF2 y H19).[58,100]

Hay varios genes candidatos en el locus de WT2 que abarca dos dominios de impronta independientes: IGF2 con H19; y CDKN1C con KCNQ1OT1.[100] La LOH, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce una activación regulada de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. A menudo también se observa la pérdida o el cambio de la impronta para los genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que conlleva las mismas anomalías funcionales.[58,99,100]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, y una diferencia en la tasa de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración en la región 11p15.[101]

Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones genotípicas y fenotípicas específicas:

1. Ganancia de metilación en ICR1 (ICR1-GoM). La ICR1-GoM telomérica causa entre el 5 % y el 10 % de los casos. Esta alteración produce expresión bialélica del gen IGF2 (que por lo general solo se expresa a partir del alelo paterno) acompañada de disminución de la expresión del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es del 22,8 %.[102]
2. Pérdida de metilación en ICR2 (ICR2-LoM). La ICR2-LoM causa el 50 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteración produce disminución en la expresión del gen CDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia del tumor es muy baja (2,5 %).[102]
3. Disomía uniparental (DUP). Se observa una expresión alterada de ambos conjuntos de genes de impronta en la DUP mosaica del cromosoma 11p15.5, que explica del 20 % al 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es del 6,2 %, seguida de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma de glándula suprarrenal (1,5 %).[102] Menos del 1 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann se producen a partir de reordenamientos cromosómicos que afectan la región 11p15.
4. Variantes de CDKN1C. Las variantes de pérdida de función de CDKN1C heredadas por línea materna explican casi el 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma de un 4,3 %.[102]

Se notificaron otros tumores como neuroblastoma o hepatoblastoma en pacientes con isodisomía paterna de 11p15.[26,30,103] En los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de hepatoblastoma es 2280 veces más alto que el de la población general.[34]

La pérdida de la impronta o la metilación génica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[104] El tumor de Wilms en niños de Japón y Asía del este, donde la incidencia es más baja que en niños blancos, no se relaciona con restos nefrogénicos ni con pérdida de impronta en IGF2.[105]

Otros genes y alteraciones cromosómicas

Otros genes y alteraciones cromosómicas que afectan la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son los siguientes:

• 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para predecir el desenlace.[106,107] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en alrededor del 30 % de los tumores.

  En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes participantes del NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) se encontró que el 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[106]

  • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue del 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y del 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de la enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC inferior.
  • La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue del 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y del 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente inferior en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
  • También se notificaron resultados semejantes en el estudio WT 2001 de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP) en 586 niños con tumor de Wilms.[107]

  Un estudio incluyó una cohorte de tumor de Wilms de tipo HF con muchos pacientes en recaída. En este se encontró que la prevalencia de ganancia de 1q fue más alta en muestras de tumor de Wilms en recaída (75 %) que en las muestras primarias emparejadas (47 %).[108] La prevalencia en aumento de la ganancia de 1q en el momento de la recaída apoya su relación con un pronóstico precario y progresión de la enfermedad.

• 16q y 1p. Es posible que en los cromosomas 16q y 1p se encuentren otros genes supresores de tumores o genes de progresión tumoral, como lo indica la LOH de estas regiones en el 17 % y el 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[109]
  • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus tumorales específicos presentaron tasas de supervivencia sin recaída y tasas de SG significativamente más precarias. En un estudio en curso del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la combinación de la pérdida de 1p y 16q para seleccionar a los pacientes de tumor de Wilms y HF con el fin de administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido con más de 400 pacientes, no se encontró una relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero se encontró un vínculo entre la LOH de 16q y un pronóstico adverso.[110]
  • En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más precario en los pacientes con deleciones de 1p, pero sin deleciones de 16q.[111]

  Estos resultados contradictorios quizás se expliquen por la mayor repercusión pronóstica de la ganancia de 1q descrita antes. La LOH de 16q y 1p son menos relevantes como marcadores pronósticos independientes cuando hay una ganancia de 1q. Sin embargo, la ganancia de 1q y la LOH de 16q y 1p conservan su repercusión negativa sobre el pronóstico.[106] La LOH de 16q y 1p se originan por alteraciones cromosómicas complejas que conducen a LOH de 1q o ganancia de 1q. La alteración genética oncógena relevante es el cambio en 1q.[112]

• miRNAPG. Se observaron variantes de determinados miRNAPG en alrededor del 20 % de los casos de tumor de Wilms, lo que al parecer perpetúa el estado del progenitor.[69,72,73,74,75] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miRNA desde los transcritos pre-miRNA hasta los miRNA funcionales citoplasmáticos (consultar la Figura 1).[113] El miRNAPG que está alterado con mayor frecuencia es DROSHA, que presenta una variante recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que explica cerca del 80 % de los tumores con alteraciones en DROSHA. Otros miRNAPG que se encuentran alterados en el tumor de Wilms son DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas variantes son mutuamente excluyentes, deletéreas y alteran la expresión de los miRNA oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se señaló para las variantes de DGCR8 (ubicado en el cromosoma 22q11), pues 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[72,73]

  Se observaron variantes germinales de los miRNAPG de los genes DICER1 y DIS3L2; las variantes del primer gen causan el síndrome DICER1 y las variantes del segundo gen producen el síndrome de Perlman.

  • El síndrome DICER1 a menudo surge debido a variantes interruptoras hereditarias del gen DICER1. Los tumores se forman después de que se adquiere una variante de cambio de sentido en un dominio del alelo remanente de DICER1 (dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[114] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de cordón sexual de ovario, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[114] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de 3 familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que 2 casos de tumor de Wilms exhibían la variante secundaria típica de DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[115] En otro estudio, se encontraron variantes de DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[116] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms, también se observaron casos ocasionales con variantes de DICER1.[73,74]
  • El síndrome de Perlman es un trastorno autosómico recesivo de sobrecrecimiento raro producido por variantes de DIS3L2, que codifica la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miRNA.[38,117] Las inactivaciones germinales heterocigotas de DIS3L2 también se relacionan con la presentación de tumor de Wilms.[35] El pronóstico de los pacientes con síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) en lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[118]

    
    

• SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción altamente homólogos que cumplen una función básica en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En los pacientes con tumor de Wilms, la frecuencia de las variantes de SIX1 es del 3 % al 4 %, y la frecuencia de las variantes de SIX2 es del 1 % al 3 %.[72,73]
  • Prácticamente todas las variantes de SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1 y producen una variante caracterizada por un cambio de glutamina a arginina en la posición 177 (Q177R).
  • Las variantes de los genes WT1, AMER1 y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con variantes de los genes SIX1, SIX2 o de miRNAPG. Por el contrario, las variantes de SIX1 o SIX2 y las variantes de miRNAPG tienden a presentarse juntas.
  • En muestras de tumor de Wilms de pacientes que no han recibido quimioterapia, las variantes de SIX1 y SIX2 se relacionan con el subtipo blastémico de riesgo alto y con la presencia de blastema indiferenciado.
  • En un estudio de 82 casos de tumor de Wilms con HF, se identificaron variantes en el punto caliente Q177R de SIX1 con mayor frecuencia en las muestras tumorales de recaída (11 cases; 13,4 %) que en las muestras del momento del diagnóstico (4 %). En 45 casos que contaban con muestras del momento del diagnóstico y de la recaída, se encontraron 6 casos con SIX1Q177R en el momento de la recaída, 3 de los cuales no tenían SIX1Q177R en el momento del diagnóstico. Este resultado indica que esta variante no es necesaria para la formación del tumor en algunas personas con tumor de Wilms.[108]
• MLLT1. Alrededor del 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen variantes en el dominio YEATS, altamente conservado, de MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la RNA–polimerasa II durante el desarrollo temprano.[85] Las proteínas MLLT1 alteradas exhiben una alteración en la unión a los extremos de histonas acetiladas. Los pacientes con tumores que exhiben alteraciones de MLLT1 desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrogénicos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan variantes activadoras de MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
• TP53 (gen supresor de tumores). La mayoría de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben variantes del gen supresor de tumores TP53.[119,120,121] El TP53 quizás sea útil como marcador de pronóstico desfavorable.[119,120]

  En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían variantes de TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias de TP53 sin variantes de este gen, y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las variantes de TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV y wtTP53 presentaron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). El estado de TP53 no tuvo repercusión en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II.[122]

  • En un análisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban un wtTP53. En estos tumores con wtTP53 se demostró la expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva del resultado patológico de tumores con wtTP53 se observó un volumen muy bajo de anaplasia o ausencia de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función básica de la pérdida de TP53 en la formación de anaplasia en el tumor de Wilms, y respaldan la repercusión clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[122]
• FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubiquitina, es un gen supresor de tumores reconocido que presenta tasas bajas de alteraciones recurrentes en el tumor de Wilms y en otras neoplasias malignas. Las variantes de este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[123]; [124][Nivel de evidencia C1]
• TRIM28. El gen TRIM28 codifica una proteína con varios dominios que participa en la regulación de muchos procesos celulares y se considera un gen de predisposición al tumor de Wilms que se hereda de manera autosómica dominante. Las alteraciones en TRIM28 explican cerca del 8 % de los casos de tumor de Wilms familiar y 2 % de casos inespecíficos de tumor de Wilms.[54,125,126,127]; [124][Nivel de evidencia C1]
  • Se ha observado una asociación fuerte entre las variantes de TRIM28 y el tumor de Wilms epitelial, la mayoría de las personas con una variante de TRIM28 presentan un tumor de Wilms con predominio de características histológicas epiteliales.[54,125,126]; [124][Nivel de evidencia C1]
  • En una cohorte de 91 personas afectadas de 49 familias con árbol genealógico compatible con tumor de Wilms, se identificaron 33 personas que tenían variantes de predisposición al cáncer constitucionales, 21 de ellos presentaba una variante de TRIM28. Se observó un efecto fuerte del origen parental; los 10 casos evaluables presentaron variantes hereditarias transmitidas por vía materna.[124][Nivel de evidencia C1]
  • La mayoría de los casos con variantes de TRIM28 exhibían variantes de cambio en el marco de lectura, terminadores o de corte y empalme en un alelo, en combinación con LOH en el otro alelo, lo que conlleva pérdida de la expresión de la proteína TRIM28 en el tumor. La tinción inmunohistoquímica para la pérdida de la expresión de la proteína TRIM28 se puede usar para identificar la mayoría de los pacientes que tienen variantes de TRIM28.[127]
• Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción de 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[42] La región cromosómica con deleción germinal abarca el gen PTCH1, que está alterado en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular asociado con osteosarcoma). El síndrome de microdeleción de 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craniosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones. Se informó sobre 5 pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional de 9q22.3.[42,128,129]
• MYCN. Se han notificado alteraciones genómicas que afectan la red MYCN (por ejemplo, MYCN, MAX, MGA, NONO) en el 25 % al 30 % de los casos de tumor de Wilms.[108] Las alteraciones genómicas específicas asociadas con la red MYCN son las siguientes:
  • La ganancia en el número de copias de MYCN se observó en cerca del 13 % de los casos de tumor de Wilms. La ganancia de MYCN fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos no anaplásicos (11,2 %), y se relacionó con una supervivencia sin recaída (SSR) y supervivencia general más precarias, independientemente del tipo histológico.[130] La duplicación en tándem de MYCN se notificó en 11 de 82 (13 %) muestras de tumor de Wilms con HF.[108]
  • La ganancia en el número de copias de MYCN de origen germinal se notificó en un caso de tumor de Wilms bilateral,[130] y la duplicación germinal de MYCN también se notificó en un niño con nefroblastomatosis bilateral prenatal y antecedentes familiares de nefroblastoma.[131]
  • Se observaron variantes en el codón 44 (p.P44L) de MYCN en alrededor del 3 % al 4 % de los casos de tumor de Wilms en el momento del diagnóstico [130,132] y en el 8,5 % de los casos en el momento de la recaída.[108] En un estudio de 810 casos de tumor de Wilms, 24 (3 %) exhibía variantes en el punto caliente P44L de MYCN. La SSR fue significativamente inferior (68,6 %) en los pacientes con variantes de P44L que en los pacientes con MYCN natural (87,1 %).[132]
  • La proteína de interacción con MYCN llamada MAX estaba alterada en el codón 60 (R60Q) en 7 de 782 casos de tumor de Wilms (0,9 %).[132] La SSR fue inferior en los pacientes con una variante en el punto caliente R60Q de MAX que en los pacientes con MAX natural.
• CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron variantes inactivadoras germinales de CTR9.[57,133] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa de tipo 1 (PAF1c) que tiene múltiples funciones en la regulación de la RNA–polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células madre embrionarias.
• REST. Se encontraron variantes inactivadoras germinales de REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en 4 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[77] El REST es un represor de la transcripción que afecta la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las variantes de REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al DNA, y en el análisis funcional se observó que esas variantes afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se hicieron pruebas para detectar variantes de REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad obtuvieron un resultado positivo para una de estas variantes; algunos progenitores de estos pacientes también dieron positivo para una de estas variantes.[77] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen de predisposición al tumor de Wilms y que se asocia con casi un 2 % de estos tumores.

En la Figura 2 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados debido a que presentaron recaída pese a exhibir HF.[85] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF fueron agrupados en un análisis no supervisado de los datos de expresión génica; esto produjo 6 conglomerados. De los tumores para los que se contaba con datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una alteración de MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente variantes de CTNNB1. Este conglomerado también incluyó 4 tumores con una variante o deleción segmentaria pequeña de WT1, y todos tenían también una variante de CTNNB1 o una variante o deleción segmentaria pequeña de AMER1. Además abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con variantes de MLLT1). Los casos con alteraciones en miRNAPG estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes de los casos con alteraciones de WT1, AMER1 o CTNNB1.

Alteraciones genómicas del tumor de Wilms en recaída

El tumor de Wilms en recaída conserva la mayoría de las alteraciones genómicas presentes en el momento del diagnóstico, aunque es posible que se presenten cambios en la prevalencia de alteraciones en genes específicos entre el momento del diagnóstico y de la recaída.[108] En un estudio del Children's Oncology Group se presentaron los datos de secuenciación del genoma completo (WGS) de muestras de tumores en recaída de 51 pacientes y muestras correspondientes del momento del diagnóstico para 45 de estos pacientes. Además se obtuvo un análisis de secuenciación dirigida para otros 31 pacientes que contaban con muestras del momento de la recaída. Los resultados principales fueron los siguientes:

• La prevalencia de ganancia de 1q en las muestras de tumores de Wilms en recaída (75 %) fue más alta que la observaba para los tumores en el momento del diagnóstico (47 %).[108] El aumento de la prevalencia de la ganancia de 1q en el momento de la recaída es compatible con su asociación con un pronóstico adverso y progresión de la enfermedad.
• Se identificaron variantes en el punto caliente SIX1Q177R con mayor frecuencia en las muestras tumorales de recaída (11 de 82 casos; 13,4 %) que en las muestras del momento del diagnóstico (4 %).[108] En los 45 casos que contaban con muestras del momento del diagnóstico y recaída, 6 casos presentaron la variante en el punto caliente SIX1Q177R en el momento de la recaída, 3 de los cuales no tenían la variante SIX1Q177R en el momento del diagnóstico. Esto es compatible con que la variante SIX1Q177R no se considere un evento de carcinogénesis temprana en algunos casos.[108]
• Se encontraron alteraciones genómicas en los genes asociados con la red MYCN el alrededor del 30 % de los casos de tumor de Wilms en recaída.[108] Las alteraciones más comunes en la red MYCN fueron la duplicación en tándem de MYCN (13 %) y las variantes en el punto caliente P44L de MYCN (11 %).

Los tumores de Wilms recidivantes o resistentes al tratamiento de 56 pacientes pediátricos se sometieron a secuenciación tumoral en el ensayo Pediatric MATCH del National Cancer Institute–Children's Oncology Group (NCI-COG). Durante el proceso se encontraron alteraciones genómicas que se consideraron de interés para el tratamiento en los grupos del estudio MATCH en 6 de 56 tumores (10,7 %). En 2 de 56 tumores (3,6 %), se encontraron variantes de BRCA2.[134]

Alteraciones genómicas en adultos con tumor de Wilms

El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 años es raro con una tasa de incidencia de menos de 0,2 casos por millón de personas por año.[2] Debido a esto hay pocos datos sobre las alteraciones genómicas que se observan en adultos con tumor de Wilms.

En un estudio de 14 pacientes con diagnóstico de tumor de Wilms y edad mayor a 16 años (intervalo, 17–46 años; mediana de edad, 31 años), se evaluaron las variantes exónicas de 1425 genes relacionados con el cáncer.[135]

• Se encontró que 5 pacientes (36 %) albergaban variantes BRAF V600E. Si bien las variantes BRAF V600E son muy infrecuentes en el tumor de Wilms en la niñez, se encuentran en el 90 % de los adenomas metanéfricos de riñón, una afección que suele ser benigna y que solo se presenta en adultos.[136]
• Los 5 adultos con tumor de Wilms y variante BRAF V600E exhibían áreas con mejor diferenciación idénticas a un adenoma metanéfrico situadas de manera adyacente a áreas compatibles en apariencia con el tumor de Wilms epitelial.
• Entre los 5 casos con variantes BRAF V600E, 2 presentaban variantes del promotor de TERT además de variantes de BRAF.
• Se observaron variantes de ASXL1 en 4 de 14 casos, que incluyeron 1 de 5 casos con variantes BRAF V600E y 3 de 9 casos sin variantes BRAF V600E. Las variantes de ASXL1 no son comunes en el tumor de Wilms infantil (alrededor del 2 % de los casos).[69]
• Entre los 9 tumores que no tenían variantes de BRAF, algunos presentaban alteraciones genómicas asociadas con el tumor de Wilms de la niñez (por ejemplo, ganancia de 1q y variantes de WT1 [n = 2]).

En otro informe se describieron tumores renales con superposición histológica de adenoma metanéfrico y tumor de Wilms epitelial.[137] Si bien la mayoría de los tumores de Wilms metanéfricos (5 de 9) que tenían áreas similares al adenoma metanéfrico no exhibían variantes BRAF V600E, se identificaron 4 casos con la variante BRAF V600E. De los casos con variantes BRAF V600E, 2 se presentaron en niños (3 y 6 años) y otros 2 en adultos.

Tumor de Wilms bilateral

Del 5 % al 10 % de las personas con tumor de Wilms presentan tumores bilaterales o multicéntricos. La prevalencia del compromiso bilateral es más alta en personas con síndromes de predisposición genética que en aquellos sin síndromes de predisposición. Por ejemplo, en 545 casos de tumor de Wilms bilateral, se encontraron variantes germinales patogénicas auténticas en el 22 % de los pacientes.[138] Las variantes de predisposición más comunes son las variantes de WT1 y la pérdida de la impronta de 11p15.[25,78]

La enfermedad bilateral puede ser sincrónica (ambos riñones afectados al mismo tiempo) o metacrónica (uno afectado después del otro) y se presenta en el 6,3 % y el 0,85 % de los pacientes con tumor de Wilms, respectivamente.[4] En general, los restos nefrogénicos perilobulares se relacionan con el tumor de Wilms bilateral sincrónico, mientras que los restos nefrogénicos intralobulares se relacionan más estrechamente con los tumores de Wilms metacrónicos.[139]

Los tumores de Wilms bilaterales con variantes de WT1 suelen presentarse de manera temprana en pacientes pediátricos (10 vs. 39 meses de vida en aquellos sin variante) y una frecuencia alta de variantes terminadoras en el exón 8 de WT1. El 3 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral tiene familiares afectados.[140]

El análisis genómico de tejido renal de tumor de Wilms bilateral indica que antes de la divergencia de los primordios renales izquierdo y derecho se produjo una expansión clonal al comienzo de la nefrogénesis de lesiones precursoras de aspecto normal pero con anormalidades genéticas.[68]

Exámenes de detección para niños con predisposición al tumor de Wilms

El objetivo principal de los exámenes de detección es permitir la identificación temprana de un tumor pequeño y localizado (estadio I o II), mejorar el pronóstico y utilizar un tratamiento menos intensivo (como para facilitar la cirugía conservadora de nefronas).[141] Los niños con un aumento significativo de la predisposición a presentar un tumor de Wilms (por ejemplo, la mayoría de los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann u otros síndromes de sobrecrecimiento, síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash, aniridia esporádica o hemihipertrofia aislada) se suelen examinar con ecografía cada 3 meses hasta que alcanzan por lo menos los 8 años de edad.[91,141]

Se han recomendado programas de exámenes de detección tumoral para cada síndrome de sobrecrecimiento. Estos programas se basaron en las publicaciones que indican la edad y la incidencia del tipo de tumor, así como en las recomendaciones del American Association for Cancer Research (AACR) Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2016. Aunque están apareciendo datos sobre diferentes riesgos de cáncer según subgrupos genéticos o epigenéticos para ciertos síndromes, y aunque se formularon recomendaciones específicas para los subgrupos en Europa, estas prácticas no se han adoptado en los Estados Unidos. El comité del grupo de trabajo de AACR propuso un abordaje de detección uniforme para todos los síndromes relacionados con un riesgo de tumor de Wilms superior al 1 %. También se recomiendan otros exámenes de detección para el hepatoblastoma mediante la medición de la alfafetoproteína (AFP) sérica y la ecografía para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, trisomía 18 y síndrome de Simpson-Golabi-Behmel.[142]

A partir de una búsqueda en la bibliografía de pacientes en el espectro de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms donde la edad en el momento del diagnóstico se comparó con datos recabados mediante el programa de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), se encontró que los exámenes de detección de pacientes en el espectro de Beckwith-Wiedemann reducen de manera significativa la edad y el estadio en el momento del diagnóstico en esta población. Hacer exámenes de detección hasta los 7 años de edad es eficaz para detectar cerca del 95 % de todos los tumores de Wilms en niños en el espectro de Beckwith-Wiedemann. Los exámenes de detección hasta los 30 meses de vida también podrían ser útiles para pacientes con ICR2-LoM, lo que es congruente con las recomendaciones sobre la detección del hepatoblastoma en esta población.[143]

• Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor del 8 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann presentará una neoplasia maligna, más a menudo un tumor de Wilms o un hepatoblastoma, aunque también se presentan tumores de glándula suprarrenal.[102]

  La detección de hepatoblastoma o tumores de glándula suprarrenal mediante ecografía abdominal y AFP sérica suele comenzar desde el nacimiento o cuando se diagnostica el síndrome y continúa hasta los 4 años de edad Después de los 4 años, se habrán presentado la mayoría de los hepatoblastomas y las pruebas con imágenes se pueden limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[144]

  El uso de exámenes de detección para el tumor de Wilms suele continuar hasta los 8 años de edad. Se recomienda que un especialista (genetista u oncólogo pediátrico) realice un examen físico dos veces por año, y se debe incluir educación continua sobre las manifestaciones tumorales para reforzar la justificación del uso de los exámenes de detección y el cumplimiento con el régimen de detección.[142]

  Se dispone de directrices sobre los exámenes de detección del tumor de Wilms en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann sometidos a tipificación de subtipos moleculares[102] Los cuatro subtipos moleculares principales del síndrome de Beckwith-Wiedemann (ICR1-GoM, ICR2-LoM, DUP y con variante de CDKN1C) se caracterizan por correlaciones específicas entre el genotipo y el fenotipo, incluso el riesgo tumoral. Para obtener más información sobre los subtipos moleculares, consultar la sección Características genómicas del tumor de Wilms.

  A continuación se describen los exámenes de detección propuestos para los subtipos moleculares específicos del síndrome de Beckwith-Wiedemann:

  • Los pacientes con un defecto de la región ICR1 (ICR1-GoM) y DUP deben someterse a ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 8 a 10 años. El examen clínico del abdomen y la masa muscular se realiza mensualmente durante el primer año y luego a intervalos de 3 meses, entre las ecografías, hasta los 6 años de edad.
  • En los pacientes con pérdida de impronta en ICR2 (ICR2-LOM), se realiza una ecografía abdominal en el momento del diagnóstico clínico o molecular. Solo los pacientes con organomegalia o hemihipertrofia grave requieren vigilancia mediante ecografías. Se realiza una examen físico mensual durante los primeros 2 años, seguido de un examen físico cada 3 a 6 meses hasta los 6 años.
  • Los pacientes con una variante de CDKN1C no tienen un aumento del riesgo de tumor de Wilms. No hay datos que justifiquen el uso de exámenes de detección de rutina.
• Síndrome WAGR (o espectro WAGR). Los pacientes con espectro WAGR tienden a presentar tumor de Wilms a una edad más temprana que los pacientes con tumor de Wilms no sindrómico. Con los datos del WAGR Syndrome Patient Registry (n = 91), se calculó que la mediana de edad notificada en el momento de la presentación inicial del tumor de Wilms o de restos nefrogénicos aislados fue de 19 meses (intervalo, 11–28 meses). Todos los pacientes con tumor de Wilms notificado presentaron el primer tumor de Wilms antes de los 8 años, y el 95 % de los pacientes presentaron el tumor antes de los 5 años.[13] Otros investigadores notificaron que cerca del 20 % de los pacientes presentaron el primer tumor de Wilms después de los 4 años.[15,16]

  Varios pacientes recibieron el diagnóstico de tumor de Wilms después de los 7 a 8 años de edad o presentaron una recaída años después del diagnóstico inicial. Algunos casos considerados como recaídas en realidad se trataban de una enfermedad de novo en el riñón contralateral.[16] En el WAGR Syndrome Patient Registry, un participante presentó una recaída tardía a los 19 años y 7 meses de edad; esto ocurrió más de 17 años después del primer diagnóstico de tumor de Wilms y representó la tercera aparición.[13]

  Los investigadores del SIOP informaron sobre el beneficio de la vigilancia en una cohorte de 43 pacientes con síndrome WAGR y tumor de Wilms o nefroblastomatosis inscritos en estudios de tratamiento del SIOP. De 39 pacientes, 27 (69 %) fueron asintomáticos y los tumores se detectaron mediante vigilancia, mientras que 12 pacientes (31 %) presentaron una masa abdominal palpable o visible, u otros síntomas. De estos 12 pacientes, 2 no habían sido diagnosticados con síndrome WAGR. Los tumores detectados mediante vigilancia tenían un volumen significativamente más reducido en comparación con los tumores de pacientes sintomáticos (18 vs. 375 ml; P = 0,001), lo que permitió una tasa alta de cirugía con conservadora de nefronas (85 %).[145] Los autores recomiendan el uso de quimioterapia preoperatoria como tratamiento para los pacientes con síndrome WAGR con el fin de facilitar la cirugía conservadora de nefronas. Esta cirugía puede mejorar los desenlaces de los pacientes con enfermedad renal crónica relacionada con el síndrome WAGR.[146] Se notificó que la quimioterapia preoperatoria disminuye el tamaño del tumor en el 50 % de los pacientes con WAGR.[145]

  Las opciones de vigilancia en la población con síndrome WAGR a partir de los 8 años de edad se deben analizar con la familia del paciente y el equipo multidisciplinario de atención de la salud para determinar el programa de seguimiento adecuado para la vigilancia del tumor de Wilms. Se deben considerar factores como los antecedentes del paciente y la presencia de restos nefrogénicos y nefroblastomatosis.[13]

• Hemihipertrofia (también conocida como sobrecrecimiento lateralizado o hemihiperplasia). Los niños con hemihipertrofia aislada también tienen riesgo de presentar tumores de hígado, tumores de glándula suprarrenal y tumor de Wilms (riesgo, 3–4 %). Se indica el uso de exámenes de detección con ecografía abdominal y AFP sérica hasta los 4 años de edad. Después de los 4 años, se habrán presentado la mayoría de los hepatoblastomas y las pruebas con imágenes se pueden limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[142]

  La hemihipertrofia se puede presentar como parte de un síndrome (con mayor frecuencia, el síndrome de Beckwith-Wiedemann) o un fenómeno aislado. El Beckwith-Wiedemann Syndrome International Consensus Group indicó que las personas con fenotipo florido del síndrome de Beckwith-Wiedemann y aquellas con hemihipertrofia aislada que tienen hallazgos moleculares similares a los del síndrome de Beckwith-Wiedemann deben considerarse parte del espectro de este síndrome y deben recibir el tratamiento acuerdo con el subtipo que corresponda. Se pueden considerar pruebas moleculares para pacientes con hemihipertrofia aislada según el sistema de puntuación clínica propuesto por el Beckwith-Wiedemann Syndrome International Consensus Group.[147]

  Es posible que los niños con hemihipertrofia aislada y pruebas moleculares negativas no necesiten vigilancia porque quizás el riesgo es muy bajo. Sin embargo, se necesitan más estudios de cohortes grandes de niños sometidos a pruebas moleculares con hemihipertrofia aislada para determinar el riesgo.[91,147]

• Aniridia esporádica. Los recién nacidos con aniridia esporádica deben someterse a pruebas moleculares para el análisis de deleción de PAX6 y WT1, que son compatibles con el síndrome WAGR. Cerca del 30 % de los pacientes con aniridia esporádica tienen WAGR.[148] Si se observa una deleción en WT1, el niño se deberá hacer un examen de detección con ecografía cada 3 meses hasta los 8 años, y se debe informar a los padres sobre la necesidad de identificar y tratar de manera oportuna un tumor de Wilms.[91,149,150]
• Descendientes de sobrevivientes de tumor de tumor Wilms bilateral. Aunque no se conoce el riesgo de tumor de Wilms en los hijos de ambos sexos de personas sobrevivientes de tumor de Wilms bilateral y, es probable que el riesgo varíe según el gen en el que se produjo la variante, algunos expertos recomiendan que estos niños y niñas se sometan a exámenes de detección con ecografías en serie cada 3 meses hasta cumplir los 8 años de edad.[76]
• Síndrome de Bohring-Opitz. El síndrome de Bohring-Opitz es una afección genética rara relacionada con variantes de ASXL1. En general, cerca del 7 % de las personas con síndrome de Bohring-Opitz presentan tumores de Wilms.[151] Por este motivo, se indica el uso de exámenes de detección con ecografía abdominal cada 3 a 4 meses durante los primeros 8 años de vida.[47]
• Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Los varones afectados por el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel que tienen variantes o deleciones de GPC3 presentan un riesgo cercano al 10 % de tumor Wilms. En los varones con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel se recomienda el uso rutinario de exámenes de detección tumoral acordes con la edad, que incluyan ecografía abdominal, uroanálisis y marcadores bioquímicos, aunque no se ha determinado su beneficio real. Antes se pensaba que las mujeres portadoras no tenían un riesgo elevado de tumor de Wilms y no necesitaban vigilancia. Sin embargo, hay informes de casos poco frecuentes en los que el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tuvo una expresión clínica significativa en mujeres y se presentaron casos de tumores de Wilms.[91] En las mujeres con afectación indudable, se deben considerar los exámenes de detección para los tumores embrionarios, incluso los tumores de Wilms.[152]
• Síndrome de Klippel-Trénaunay. El riesgo de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Klippel-Trénaunay (síndrome de sobrecrecimiento unilateral de una extremidad) no fue diferente al riesgo en la población general cuando se evaluó en la base de datos del National Wilms Tumor Study (NWTS). No se recomienda la vigilancia ecográfica de rutina.[153]
• Síndrome de Perlman. El síndrome de Perlman es un síndrome de sobrecrecimiento congénito raro de herencia autosómica recesiva. Es posible establecer el diagnóstico molecular al detectar la presencia de variantes inactivadoras del gen DIS3L2 del cromosoma 2q37.1. Morirán el 53 % de los niños en el período neonatal. Los riñones exhiben nefroblastomatosis en cerca del 75 % de los casos. La incidencia del tumor de Wilms es del 64 % en lactantes que sobreviven más allá del período neonatal.[38] Se recomienda que estos pacientes reciban vigilancia regular similar a la que se ofrece a los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[142]
• Síndrome DICER1. El nefroma quístico se observa en el 10 % de las familias que tienen blastoma pleuropulmonar, por lo general antes de los 4 años. Es posible que haya progresión a un sarcoma anaplásico de riñón, pero esto es infrecuente. El síndrome DICER1 acarrea un riesgo elevado de tumor de Wilms, que no es una consecuencia de un nefroma quístico anterior. La vigilancia consiste en una ecografía abdominal, que comienza con una tomografía computarizada (TC) torácica inicial para detectar el blastoma pleuropulmonar, y se realiza cada 6 a 12 meses hasta los 8 años de edad. Es posible que se continúe con la vigilancia una vez al año hasta los 12 años de edad, según el paciente.[154] Trece años es la mayor edad notificada de diagnóstico de tumor de Wilms en un portador de variante de DICER1.[116,155] El objetivo de la vigilancia es identificar los nefromas quísticos cuando son pequeños y todavía es posible realizar una cirugía conservadora de nefronas, ya que los tumores que progresan a sarcoma anaplásico de riñón tienen tasas de morbilidad más elevadas. Dado que el sarcoma anaplásico de riñón se diagnostica en intervalos de edad más amplios que el nefroma quístico, debe considerarse la posibilidad de ampliar la detección mediante ecografía abdominal hasta los 12 años. Este intervalo de tiempo es el período de mayor riesgo para el sarcoma anaplásico de riñón (90 % de los casos de línea germinal presumiblemente detectados).[156]
• Variante germinal patogénica o probablemente patogénica en los genes de predisposición al tumor de Wilms (CTR9, REST, TP53, TRIM28) en ausencia de características del síndrome o una historia familiar que indique algún síndrome específico de predisposición al cáncer. Se debe considerar la vigilancia durante todo el período de riesgo alto de tumor de Wilms (por lo general hasta los 8 años de edad), pero puede variar según la afección.[157]

Asesoramiento genético

El tumor de Wilms se presenta asociado a una predisposición de la línea germinal subyacente en el 10 % al 15 % de los casos. Se recomienda una remisión a consulta de genética a todos los niños con tumor de Wilms que tengan antecedentes familiares de cáncer, compromiso renal bilateral o presencia de características específicas del síndrome.[157]

El estudio McGill Interactive Pediatric OncoGenetic Guidelines (MIPOGG) tiene como objetivo desarrollar una herramienta de eHealth para ayudar a los médicos a identificar a los niños con mayor riesgo de tener un síndrome de predisposición al cáncer. A partir de una revisión exhaustiva de la literatura, se desarrolló un algoritmo de decisión específico para el tumor de Wilms. Este algoritmo se compone de 5 criterios específicos del tumor (edad <2 años, bilateralidad o multifocalidad, tipo histológico de predominio estromal, restos nefrogénicos y características de sobrecrecimiento) y criterios universales, que incluyen características de una historia familiar compatible con un síndrome de predisposición al cáncer y anomalías congénitas. Esta herramienta se aplicó de forma retrospectiva a 180 pacientes pediátricos consecutivos con tumor de Wilms, diagnosticados o tratados en el Hospital for Sick Children (1997–2016) que se sometieron a pruebas de diagnóstico molecular dirigido.[158]

• La aplicación del algoritmo generó una recomendación binaria a favor o en contra de la derivación a consulta genética para las evaluaciones del síndrome de predisposición al cáncer. El algoritmo identificó al 100 % de los niños con tumor de Wilms y un síndrome de predisposición al cáncer confirmado (n = 27).
• La edad menor de 2 años, la bilateralidad o multifocalidad y las anomalías congénitas se relacionaron de manera importante con variantes patogénicas de WT1.
• La presencia de más de una característica de sobrecrecimiento se relacionó directamente con el síndrome de Beckwith-Wiedemann.
• El tipo histológico de predominio estromal no contribuyó al reconocimiento del síndrome de predisposición al cáncer (y se eliminó de los criterios esenciales). En combinación con otras características compatibles, las características histológicas estromales pueden aumentar la probabilidad de identificar un trastorno relacionado con WT1.
• Se están planeando pruebas de esta herramienta de forma prospectiva en pacientes con diagnóstico de tumor de Wilms que se someten a una secuenciación genómica completa del DNA germinal.

Si se descubre que un niño alberga una variante patogénica o probablemente patogénica en un gen de predisposición al tumor de Wilms, también se le puede ofrecer pruebas a sus padres y familiares cercanos. Se debe aconsejar a las personas afectadas sobre el riesgo de neoplasias y manifestaciones oncológicas adicionales, según corresponda, así como sobre el riesgo para la futura descendencia.[157]

Características clínicas del tumor de Wilms

El cuadro clínico inicial de la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms incluye una masa abdominal asintomática percibida por un progenitor o por el pediatra durante una consulta del niño sano. A veces se encuentran tumores renales durante los exámenes de detección periódicos en niños con síndromes de predisposición reconocidos. Las manifestaciones clínicas incluyen las siguientes:

• Masa, distensión o dolor abdominal. La mayoría de los niños presentan una masa grande en el flanco que se advierte cuando se bañan o se visten. Cuando se detecta en el examen físico, se puede observar que la masa no se mueve con la respiración a diferencia de la esplenomegalia. Dolor abdominal, en el 40 % de los niños.
• Sangre en la orina. Cerca del 18 % de los niños con tumor de Wilms presenta hematuria macroscópica en el cuadro clínico inicial, y el 24 % de los pacientes exhibe hematuria microscópica.[159]
• Hipertensión. Alrededor del 25 % de los niños tiene hipertensión en el cuadro clínico inicial, que se debe a la activación del sistema de la renina y la angiotensina.
• Hipercalcemia. Algunas veces, se observa hipercalcemia sintomática en el momento de la presentación de tumores rabdoides.
• El 10 % de los casos tiene síntomas constitucionales como fiebre, anorexia y pérdida de peso.

Es posible que los niños con tumores de Wilms u otras neoplasias malignas de riñón acudan a una consulta médica a raíz de las siguientes manifestaciones:

• Obstrucción vascular o metástasis, incluso síntomas pulmonares como disnea causados por metástasis pulmonar.
• Dolor abdominal causado por una metástasis hepática, vasos prominentes en la pared abdominal o varicocele producto de una obstrucción en la vena cava inferior.
• Embolia pulmonar (poco frecuente).
• Es posible que los pocos niños que presentan hemorragia subcapsular presenten distensión abdominal rápida, anemia y dolor intenso.

Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms

El Children's Oncology Group Diagnostic Imaging Committee y el Society for Pediatric Radiology Oncology Committee publicaron un informe con recomendaciones para las pruebas con imágenes de tumores renales infantiles.[160] Las pruebas y los procedimientos que se utilizan para diagnosticar y estadificar el tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son las siguientes:

1. Examen físico y antecedentes. Los niños con una masa renal se evalúan cuidadosamente para detectar signos de síndromes relacionados, como aniridia, retraso del desarrollo, hipospadias, criptorquidia, pseudohermafroditismo, sobrecrecimiento e hemihipertrofia.
2. Recuentos sanguíneos completos.
3. Pruebas del funcionamiento hepático.
4. Pruebas del funcionamiento renal.
5. Análisis de orina.
6. Imágenes abdominales.
   • Radiografía abdominal.
   • Ecografía abdominal. La ecografía abdominal se suele realizar antes de una exploración más definitiva con TC o imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del abdomen. Este procedimiento es innecesario después de que se realice el estudio diagnóstico definitivo.[160]
   • TC con contraste (no se necesita contraste oral) o IRM de abdomen y pelvis (con contraste intravenoso o sin este).[160]
     • La TC abdominal corrobora el origen renal de la masa y permite determinar si hay tumores bilaterales.[161] Alrededor del 5 % de las masas renales que se cree que son tumores de Wilms según los hallazgos clínicos y radiológicos finalmente se diagnostican como otra afección.[162]
     • En una revisión de niños con tumor de Wilms bilateral se demostró que la TC helicoidal pasó por alto solo el 0,25 % de los tumores bilaterales, todos ellos eran tumores pequeños.[163]
     • La evaluación preoperatoria con imágenes del compromiso intravascular del tumor de Wilms es fundamental para guiar el tratamiento. Entre los pacientes con tumor de Wilms, el 4 % presenta compromiso de la vena cava inferior o de las aurículas, y el 11 % presenta compromiso de la vena renal, lo que quizás afecte el tratamiento. La embolización de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirugía con el fin de prevenir la embolización y guiar el tratamiento. En un informe del COG se demostró que una TC permite identificar con exactitud los trombos cavo-auriculares, lo que evita la necesidad de una ecografía si ya se realizó una TC.[164]
     • La ascitis en el fondo de saco es el mejor predictor de la rotura preoperatoria del tumor de Wilms, independientemente de la atenuación. Cuando hay ascitis, la presencia de trabeculación de grasa alrededor del tumor y de líquido retroperitoneal predice en gran medida una rotura.[161]
     • La preocupación por la TC es la exposición a la radiación, pero el procedimiento es rápido, permite imágenes continuas del tórax y el abdomen, tiene una especificidad moderada para la detección del derrame preoperatorio, puede ayudar a distinguir los restos nefrogénicos del tumor de Wilms y proporciona excelentes detalles pulmonares.[161,165]
     • El principal inconveniente de la IRM abdominal es que a menudo se necesita sedación de moderada a profunda en los niños pequeños. Sin embargo, proporciona un excelente detalle de los órganos en pacientes con compromiso bilateral o metástasis hepáticas. Se prefiere la IRM abdominal para una mejor evaluación de los posibles restos nefrogénicos y su distinción del tumor de Wilms verdadero.[166] Si la decisión es realizar una IRM abdominal, primero se debe realizar una TC de los pulmones para evitar el oscurecimiento de las bases pulmonares por atelectasia.[167] La IRM es la modalidad por imágenes preferida en niños con tumores de Wilms bilaterales conocidos o predisposición tumoral bilateral conocida.[167]
7. TC del tórax. Alrededor del 15 % al 20 % de los pacientes presentarán metástasis. Los sitios comunes de metástasis para el tumor de Wilms son los pulmones (85 %), el hígado (10 %), así como los huesos y la columna vertebral (infrecuente). La TC es el método más sensible para la detección de nódulos pulmonares metastásicos. En las TC de tórax iniciales, se prefiere el uso de contraste intravenoso yodado porque permite la evaluación simultánea del parénquima pulmonar, el sistema vascular regional y otras estructuras del mediastino.[160] Aproximadamente el 7,5 % de los pacientes presentan derrame pleural.[168][Nivel de evidencia C1]
8. No es necesario obtener una radiografía del tórax si ya se hizo una TC torácica al inicio.
9. Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG). La TEP no se usa de forma rutinaria en el tumor de Wilms, aunque el tumor de Wilms presenta afinidad por la 18F-FDG. Las imágenes de TEP-TC con 18F-FDG añaden información con utilidad clínica a las que se obtienen por las imágenes de TC convencionales. Esto a veces es muy útil para los pacientes con enfermedad bilateral o que reciben quimioterapia preoperatoria. La TEP-TC con 18F-FDG destaca las áreas ávidas de FDG en el tumor y las metástasis, que se corresponden con la enfermedad activa confirmada histológicamente.[169]
10. La gammagrafía ósea o las imágenes transversales de otros sitios se reservan para los pacientes con signos o síntomas de metástasis extrapulmonares a distancia.
11. Evaluación diagnóstica de la enfermedad de Von Willebrand. Alrededor del 1 % al 4 % de los pacientes con tumor de Wilms adquieren una forma de enfermedad de Von Willebrand, aunque muchos son asintomáticos; los multímeros de Von Willebrand se unen al tumor de Wilms lo que reduce la concentración plasmática de multímeros hasta cantidades bajas.[170] Algunos médicos recomiendan la evaluación de la enfermedad de Von Willebrand antes de la cirugía, porque, aunque es poco común, a veces acarrea riesgos importantes de hemorragia y se puede tratar de manera preventiva. La enfermedad de Von Willebrand adquirida en el contexto del tumor de Wilms por lo general se resuelve una vez que se inicia la quimioterapia o se reseca el tumor.[171]
12. Biopsia o resección. En los niños con una masa renal que clínicamente parece ser un tumor de Wilms en estadio I o estadio II, no se realiza una biopsia para evitar que las células tumorales se diseminen durante el procedimiento de la biopsia. En estos casos la biopsia llevaría a reclasificar el paciente en un estadio III. En lugar de biopsia se hace una nefrectomía (en América del Norte) o se administra quimioterapia (en Europa). Por tal motivo, el diagnóstico patológico recién se determina cuando se examina la pieza de la nefrectomía.

    A veces, se indica una biopsia de una masa renal si el aspecto radiográfico de la masa es atípico para un tumor de Wilms, y el paciente no se va a someter de inmediato a una nefrectomía. Ante la imposibilidad de realizar una nefrectomía primaria, se necesita una biopsia, ya sea abierta o por múltiples punciones con aguja gruesa. Las contraindicaciones para la nefrectomía primaria son las siguientes:

    • Extensión de un trombo tumoral hasta el nivel de las venas hepáticas. En estos pacientes se debe considerar la resección tumoral después de quimioterapia neoadyuvante cuando hay indicios de regresión del trombo de la vena cava independientemente del grado de respuesta del tumor primario.
    • Tumor que compromete estructuras contiguas de manera que la única forma de extirpar el tumor renal es extirpando la otra estructura comprometida (por ejemplo, el bazo, el páncreas y el colon, excepto la glándula suprarrenal o el diafragma). Si bien los tumores de Wilms suelen adherirse a los órganos adyacentes, en la mayoría de los casos, no hay una invasión tumoral franca y es posible la disección del tumor con liberación de estos órganos. Por lo general, no se justifica la resección en bloque (por ejemplo, hepatectomía parcial). Si la extirpación de una sección pequeña del diafragma, el músculo psoas, o un extremo del páncreas permite la extirpación del tumor intacto, esta opción se considera inocua y apropiada.
    • Si al criterio del cirujano se considera que la nefrectomía conllevaría morbilidad o mortalidad significativas o innecesarias, derrame tumoral significativo o tumor residual.[172]
    • Si hay compromiso pulmonar debido a metástasis pulmonares extensas o, en casos infrecuentes, enfermedad hepática.

    Si el primer procedimiento de un niño es una biopsia, entonces se clasifica en estadio III porque tiene tumores residuales macroscópicos.

    Es posible usar el tejido de la biopsia de un tumor de Wilms inoperable obtenido antes de la quimioterapia para el análisis histológico y con el fin de tomar decisiones sobre el tratamiento inicial. Sin embargo, el empleo de la biopsia para determinar el tipo histológico de un tumor inoperable es polémico porque la biopsia a veces produce diseminación local del tumor y no permite determinar la clasificación histológica del tumor de Wilms.[172]

    La heterogeneidad tumoral dificulta la detección del tipo histológico anaplásico en cualquier muestra de biopsia. Los datos de los estudios NWTS-4 y NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) demostraron que, debido a la heterogeneidad histológica del tumor de Wilms, un número considerable de pacientes exhibe un tipo histológico anaplásico que se pasa por alto durante la biopsia inicial, independientemente de si es una biopsia por punción con aguja gruesa o por incisión,[173] aunque la anaplasia se identificó en el momento de la cirugía definitiva después de la quimioterapia.

    En ocasiones, se cambia el estadio y el tratamiento inicial cuando se detecta una lesión renal contralateral en un niño con tumor de Wilms; ello denota una función de un abordaje de conservación renal sin cirugía inicial. La detección de lesiones renales contralaterales es importante en las imágenes iniciales porque ya no se recomienda la exploración intraoperatoria sistemática del riñón contralateral según los resultados del estudio NWTS-4.[163,174] Se debe considerar el tratamiento como si fuese un tumor de Wilms bilateral cuando en las pruebas con imágenes iniciales se observa un proceso bilateral. Si el origen de la otra lesión es indeterminado, se debe considerar una evaluación patológica de esa lesión antes de proceder con una nefrectomía.[163,174]

    Los niños que tienen tumor de Wilms bilateral suelen tratarse sin una biopsia.[175] La biopsia se puede evitar si el niño tiene la edad típica y el tumor tiene la apariencia radiográfica habitual. Esto se evaluó en el estudio del COG AREN0534 (NCT00945009) en el que 187 de 189 pacientes con tumor de Wilms se trataron de manera inicial sin biopsia. Si al cabo de 6 semanas de tratamiento, la respuesta era inferior al 30 % conforme a los criterios RECIST1.1, entonces se obtenían biopsias bilaterales para determinar la presencia de anaplasia, diferenciación estromal y cambios rabdomiomatosos. Si se detectaba anaplasia, se modificaba el tratamiento con quimioterapia. Si se detectaba diferenciación estromal o cambios rabdomiomatosos, era improbable que el uso de quimioterapia adicional llevase a la reducción de la masa tumoral y se recomendó un abordaje quirúrgico definitivo.[175]

Cuando se sospecha la presencia de tumor de Wilms, se necesitan otros estudios de estadificación preoperatoria con el fin de evaluar el estado ganglionar, la extensión intravascular y la rotura del tumor de Wilms.[162]

• Se exige el muestreo de ganglios linfáticos para la estadificación local de todos los pacientes con tumor de Wilms. Se ha demostrado que los ganglios linfáticos tienen valor pronóstico importante para la supervivencia a corto y largo plazo. La inspección macroscópica es muy inexacta, con una tasa de negativos falsos del 31,3 % y una tasa de positivos falsos del 18,1 %.[176]
• Extensión intravascular del tumor de Wilms. La evaluación preoperatoria de la extensión intravascular del tumor de Wilms es fundamental para orientar el tratamiento. La presencia de trombos tumorales intravenosos en el lumen de la vena renal, la vena cava inferior y la aurícula derecha se notificó hasta en un 11,3 % de los pacientes con tumor de Wilms, y puede conducir a diferencias de tratamiento.

  En América del Norte, la estadificación local del tumor de Wilms se determina mediante TC o IRM del abdomen y la pelvis. La TC realzada con contraste tiene sensibilidad y especificidad altas para la detección de trombos tumorales cavoatriales en pacientes con tumor de Wilms, lo que quizás afecte el abordaje quirúrgico. Es posible que la evaluación Doppler de rutina se realice después de la TC, pero no es necesaria.[164] Si el tumor se encuentra en las venas hepáticas o por encima de ellas, se sugiere una biopsia con quimioterapia preoperatoria debido a la tasa más baja de complicaciones intraoperatorias graves. Se deben controlar los trombos tumorales grandes antes del abordaje quirúrgico de la masa renal, en especial cuando los trombos se extienden por encima de la vena hepática, con el fin de evitar la embolización del tumor. En algunos casos, se requiere derivación cardiopulmonar.[177]

• A veces los tumores de Wilms se rompen antes de la cirugía. Los términos rotura y ruptura se utilizan para indicar que se rompió la cápsula del tumor antes de la cirugía, mientras que los términos derrame y desbordamiento se refieren a una rotura del tumor durante la cirugía. De acuerdo con desempeños diagnósticos semejantes, tanto la TC como la IRM son útiles para la detección de una rotura. Si bien los hallazgos de las imágenes compatibles con una rotura tienen una especificidad alta (88 %), el diagnóstico de la rotura se debe confirmar en la cirugía. No se pueden usar solo imágenes para la estadificación inicial debido a la sensibilidad y especificidad bajas para la rotura preoperatoria y el estado de los ganglios linfáticos.[167]

Pronóstico y factores pronósticos del tumor de Wilms

El tumor de Wilms es una enfermedad curable en la mayoría de los niños afectados. Desde la década de los 80, la tasa de supervivencia a 5 años del tumor de Wilms de tipo histológico favorable (HF) se ha mantenido constante por encima del 90 %.[178] Este desenlace favorable se produjo con cambios en el tratamiento que incluyeron reducciones en la duración del tratamiento, la dosis de radiación, la extensión de los campos irradiados y el porcentaje de pacientes que recibieron radioterapia.[179]

El pronóstico de los pacientes con tumor de Wilms depende de los siguientes aspectos:[180,181,182,183]

• Características histopatológicas del tumor (de tipo HF vs. de tipo histológico anaplásico). Para obtener más información, consultar la sección Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms.
• Estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
• Características moleculares del tumor, como ganancia de 1q y pérdida de heterocigosidad de 1p y 16q. La ganancia de 1q, que afecta al 28 % de los tumores de Wilms, es el factor pronóstico más potente del desenlace y se relaciona con un resultado adverso.[106,107,109] La pérdida de heterocigosidad de 11p15 y la pérdida de impronta de 11p15 se relacionan con recaída en pacientes de riesgo muy bajo que no reciben quimioterapia.[109,184] Para obtener más información, consultar la sección Características genómicas del tumor de Wilms.
• Edad. La edad en el momento de la presentación suele oscilar entre 2 y 5 años, y la incidencia del tumor de Wilms en niños mayores de 10 años es escasa. La edad avanzada se relaciona con un pronóstico adverso.[185,186]

Adolescentes mayores y adultos con tumor de Wilms

El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 años es poco frecuente, con una tasa de incidencia de alrededor de 0,2 casos por millón por año en pacientes de 15 a 39 años.[2] La tasa relativa de supervivencia a 5 años es del 75 % para este grupo de pacientes.[2] En Europa, la mediana de edad en el momento del diagnóstico para los pacientes adultos con tumor de Wilms (definida como edad >15 años) es de 34 años. Sin embargo, se notificaron pacientes mayores de 60 años.[187] El 3 % de los tumores de Wilms se presentan en adultos. El tumor de Wilms representa menos del 1 % de todos los tumores renales en adultos y a veces es un hallazgo inesperado después de una nefrectomía por un supuesto carcinoma de células renales, que es el cáncer de riñón más común en adultos.

El tumor de Wilms que se presenta en los adultos difiere del que se presenta en los niños de varias maneras. Los adultos rara vez presentan enfermedad bilateral (<1 %). Más pacientes adultos presentaron neoplasias malignas primarias adicionales (antes y después del diagnóstico de tumor de Wilms) en comparación con sus contrapartes pediátricas.[188] No se ha observado que los tumores de Wilms que se presentan en adultos se relacionen con restos nefrogénicos ni con afecciones del desarrollo como los síndromes WAGR, de Denys-Drash o de Beckwith-Wiedemann.[135] Para obtener información sobre las características moleculares del tumor de Wilms en adultos, consultar la sección Características genómicas del tumor de Wilms.

Una situación específica para los adultos es el diagnóstico de tumor de Wilms en mujeres embarazadas. Este diagnóstico se realiza de manera incidental durante el seguimiento ecográfico del embarazo o debido a síntomas clínicos como dolor abdominal y fiebre.[189,190]

Los desenlaces de los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) (15 a 39 años) y los adultos son inferiores a los desenlaces de los niños.

• En un análisis de pacientes con tumor de Wilms en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), los pacientes AAJ (n = 104) tuvieron una tasa de SG a 5 años estadísticamente inferior (69 vs. 94 %; P < 0,001) que los pacientes pediátricos (n = 2 574).[191][Nivel de evidencia C1]

El desenlace inferior en los adultos quizás sea multifactorial, y se explica por factores como las diferencias en las características biológicas tumorales entre niños y adultos, el diagnóstico incorrecto, la estadificación inadecuada (por ejemplo, es más probable que se estadifique como enfermedad localizada o que no obtengan muestras ganglionares), el tratamiento insuficiente o el cumplimiento terapéutico precario (por ejemplo, sin radioterapia), la falta de familiaridad de los oncólogos y patólogos con el tumor de Wilms en adultos (que a veces conduce a un diagnóstico erróneo o demorado), el retraso para iniciar el tratamiento apropiado adaptado al riesgo, así como la carencia de protocolos de tratamiento específicos para adultos.[192][Nivel de evidencia C1]

Tratamiento de adultos con tumor de Wilms

Dado que el tumor de Wilms rara vez se presenta en adultos, no hay un protocolo de tratamiento estándar. Se han notificado desenlaces más favorables en los adultos que reciben tratamiento en ensayos pediátricos.

Un tumor de Wilms en un adulto representa una emergencia terapéutica debido al crecimiento rápido del tumor y porque los urólogos y oncólogos están más familiarizados con el crecimiento lento del carcinoma de células renales.

El NWTS Group notificó los desenlaces para pacientes adultos con tumor de Wilms de los ensayos NWTS-1, 2 y 3.[193,194,195]

• La tasa de SG a 3 años para los adultos en el ensayo NWTS-1 fue del 24 % (en comparación con el 74 % en los niños) y mejoró hasta una tasa de SG a 5 años del 82,6 % en el ensayo NWTS-3, aunque el número de pacientes adultos tratados en cada ensayo fue de 31 o inferior.
• Estos datos indican que se anticipa la curación de muchos adultos con tumor de Wilms cuando su tratamiento es apropiado; en especial, si el tumor no se diseminó y se resecó por completo.

Para los adultos con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante, se deben considerar los exámenes de detección de posibles dianas terapéuticas en el tumor.[196]

En las siguientes recomendaciones de los comités de tumores renales de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) y el COG, se promueve el uso de un abordaje uniforme para mejorar el desenlace de los adultos con tumor de Wilms.[197]

• Consultar a un oncólogo pediatra con experiencia en el tratamiento del tumor de Wilms tan pronto como se sospeche el diagnóstico histológico.
• Evitar la demora para comenzar la quimioterapia. En teoría, la quimioterapia y la radioterapia, si fueran necesarias, se deben iniciar el día 14 después de la nefrectomía, aunque se acepta la demora del inicio hasta el día 30.
• Vigilar la aparición de los efectos tóxicos de la vincristina (neurotoxicidad) y la dactinomicina (toxicidad hepática) en adultos.
• Inscribir a los pacientes en los ensayos clínicos de tumores renales pediátricos disponibles cuando los pacientes cumplen con los requisitos.

En una serie de 14 adultos con tumores de Wilms evaluados mediante secuenciación dirigida ampliada, en 5 (36 %) se encontraron variantes BRAF V600E. Estos tumores contenían áreas morfológicamente idénticas al adenoma metanéfrico con alteración BRAF V600E. Todos los tumores de Wilms con alteración BRAF V600E de esta cohorte se presentaron en pacientes mayores de 30 años. La identificación de una variante BRAF V600E tiene importancia terapéutica porque estos pacientes pueden responder al tratamiento con inhibidores de BRAF o MEK.[135] Hubo un informe de un hombre (51 años) que tenía un tumor de Wilms metastásico en recaída que albergaba una variante BRAF V600E. El paciente se trató con el inhibidor de BRAF dabrafenib y tuvo una respuesta prolongada e intensa.[196]

Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms

Aunque la mayoría de los pacientes con un diagnóstico histológico de tumor de Wilms evolucionan bien con el tratamiento actual, cerca del 10 % de ellos exhiben características histopatológicas que se relacionan con un pronóstico más adverso y, en algunos tipos, con una incidencia alta de recaída y muerte. El tumor de Wilms se divide en los siguientes dos grupos pronósticos a partir de las características histopatológicas tumorales y renales:

• Tipo histológico favorable.
• Tipo histológico anaplásico.

Tipo histológico favorable

Desde el punto de vista histológico, el tumor de Wilms imita el desarrollo trifásico del riñón normal, que comprende tipos celulares blastémicos, epiteliales (tubulares) y estromales. No todos los tumores son trifásicos; los tumores monofásicos acarrean dificultades para el diagnóstico.

Si bien se indicó un vínculo entre las características histológicas y el pronóstico o el grado de respuesta al tratamiento, ninguna de estas características alcanzó significación estadística en los algoritmos de tratamiento de América del Norte, excepto la anaplasia. Por lo tanto, las características histológicas no dirigen el tratamiento inicial.[198] Se ha identificado una fuerte relación entre el subtipo epitelial y las variantes de TRIM28.[124][Nivel de evidencia C1]

En el estudio AREN03B2 (NCT00898365), se analizó a los pacientes con enfermedad en estadio I a partir de las características histológicas epiteliales (n = 177) y el tratamiento. Cuando se analizó por características histológicas epiteliales, la tasa de SSC a 4 años fue del 96 % y la tasa de SG fue del 100 %. Cuando se analizó a estos pacientes según el tratamiento, los pacientes tratados con vincristina y dactinomicina (régimen EE-4A) (n = 117) tuvieron una tasa de SSC a 4 años del 96 %, en comparación con una tasa de SSC a 4 años del 98 % en los pacientes sometidos a nefrectomía sola (n = 57) (P = 0,549).[199]

En una serie de 14 adultos (17 a 46 años) con tumores de Wilms, la secuenciación dirigida de tumores reveló variantes BRAF V600E en 5 de los tumores. Todos estos tumores tenían áreas mejor diferenciadas que eran idénticas al adenoma metanéfrico, en combinación con el tumor epitelial de Wilms. Los adultos que tienen tumores con esta manifestación histológica se pueden beneficiar de la secuenciación de sus tumores.[135]

Tipo histológico anaplásico

El tipo histológico anaplásico representa alrededor del 10 % de los casos de tumor de Wilms. Este tipo histológico anaplásico es el principal factor predictor del desenlace y la supervivencia en los pacientes con tumor de Wilms. Los tumores que se presentan en pacientes de más edad (10 a 16 años) tienen una incidencia más alta del tipo histológico anaplásico.[200] En los tumores bilaterales, se notificó que entre el 12 % y el 14 % presentan características histológicas anaplásicas en un riñón.[201,202]

Los dos criterios histológicos que deben estar presentes con el fin de confirmar el diagnóstico de anaplasia son los siguientes:

• Presencia de figuras mitóticas poliploides multipolares con agrandamiento nuclear marcado.
• Hipercromasia.

Los cambios en 17p congruentes con variantes del gen TP53 se relacionaron con focos del tipo histológico anaplásico.[119] La anaplasia focal se define como la presencia de una o más regiones de anaplasia muy localizadas en un tumor primario. Todas estos factores respaldan la hipótesis de que la anaplasia evoluciona como un episodio tardío de una subpoblación de células del tumor de Wilms que adquirieron más lesiones genómicas.[203] La anaplasia focal no confiere un pronóstico tan precario como la anaplasia difusa.[182,204,205]

La anaplasia se correlaciona mejor con el grado de respuesta al tratamiento que con el grado de malignidad tumoral. Se relaciona más con un pronóstico adverso cuando se distribuye de manera difusa y cuando se identifica en estadios avanzados. Estos tumores son más resistentes a la quimioterapia tradicional que se usa en niños con tumor de Wilms de tipo HF.[182]

Prueba germinal deTRIM28

Para identificar a los pacientes con variantes germinales de TRIM28, se debe realizar una evaluación sistemática de los tumores de Wilms mediante prueba inmunohistoquímica con el anticuerpo anti-KAP1 para detectar la pérdida de TRIM28. Aunque la mayoría de los tumores con alteración de TRIM28 son tumores de Wilms con predominio epitelial, se deben considerar las pruebas para todos los subtipos, porque se notificó que otros subtipos histológicos tienen la variante TRIM28. Posteriormente, se puede realizar un análisis genético de TRIM28 en el DNA derivado de la sangre en todos los pacientes que presentan pérdida de TRIM28 en el tumor.[127]

Restos nefrogénicos

Los restos nefrogénicos son grupos de células precursoras embrionarias del riñón retenidas de forma anormal (pasadas las 36 semanas) y organizadas en racimos. Se encuentran restos nefrogénicos en cerca del 1 % de las autopsias pediátricas no seleccionadas, el 35 % de los riñones de pacientes con tumor de Wilms unilateral y prácticamente en el 100 % de los riñones de pacientes con tumor de Wilms bilateral.[83,206] La quimioterapia preoperatoria no afecta la prevalencia general de los restos nefrogénicos. Se notificaron anomalías congénitas en el 12 % de los pacientes con restos nefrogénicos, incluso en el 9 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral y en el 33 % de los pacientes con enfermedad bilateral.[8]

El término nefroblastomatosis se define como la presencia de restos nefrogénicos difusos o multifocales. En los tumores de Wilms unilaterales, los restos nefrogénicos por lo general solo son detectables mediante análisis histológico, mientras que en los tumores bilateral, los restos nefrogénicos proliferantes a veces son lo suficientemente grandes como para observarse en las imágenes.[207] Los restos nefrogénicos se subclasifican según la ubicación anatómica de los restos (intralobulares o perilobulares), y la fase de crecimiento (incipientes o inactivos, hiperplásicos, y en regresión o esclerosantes). Los defectos genéticos subyacentes afectan la presencia de restos nefrogénicos.[8] Con frecuencia, los tumores de Wilms relacionados con WT1 tienen pocos restos nefrogénicos intralobulares ubicados en el centro, junto a la médula renal o adyacentes a esta. Los tumores de Wilms relacionados con TRIM28 o con el síndrome de Beckwith-Wiedemann tienden a albergar restos nefrogénicos perilobulares en el tejido renal adyacente. Aunque solo se han analizado unos pocos restos nefrogénicos, estos parecen albergar incluso menos variantes que los tumores de Wilms adyacentes.[208,209]

La diferenciación entre los restos nefrogénicos y el tumor de Wilms mediante imágenes es problemática porque hay una superposición de su apariencia. En un estudio retrospectivo, se evaluó a 52 niños pequeños (edad, <5 años) con restos nefrogénicos y tumores de Wilms pequeños (todas las lesiones <5 cm) para los que se había obtenido una muestra mediante cirugía y realizado el análisis patológico antes de cualquier intervención médica. Los investigadores encontraron que se debe preferir el diagnóstico de tumor de Wilms en lugar del de resto nefrogénico cuando la masa renal es esférica, exofítica y su diámetro máximo mide más de 1,75 cm. La homogeneidad en las imágenes favorece el diagnóstico de restos nefrogénicos perilobulares, mientras que la ausencia de homogeneidad es más probable en los restos intralobulares y en el tumor de Wilms.[165][Nivel de evidencia C1]

La nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa es una categoría única de nefroblastomatosis en la que se forma una corteza gruesa alrededor de un riñón o de ambos riñones, y se considera una afección preneoplásica. La diferenciación entre el tumor de Wilms y los restos nefrogénicos perilobulares hiperplásicos difusos a veces es problemática; es esencial examinar la unión entre la lesión y el parénquima renal adyacente. Las biopsias por incisión no tienen utilidad diagnóstica a menos que incluyan el borde entre la lesión y el parénquima renal normal.[210]

El tipo y porcentaje de restos nefrogénicos varía en pacientes con enfermedad unilateral o bilateral. Los pacientes con tumor de Wilms bilateral tienen una proporción más alta de restos perilobulares (52 %) que de restos intralobulares o combinados (32 %), además de proporciones relativamente más altas de restos en comparación con los pacientes con tumor unilateral (18 % perilobulares y 20 % intralobulares, o ambos).[211] Los restos nefrogénicos intralobulares se relacionaron con el tumor de Wilms de tipo estromal y una edad más temprana en el momento del diagnóstico.[8]

Se considera que los pacientes con cualquier tipo de restos nefrogénicos en un riñón extirpado por un nefroblastoma tienen un riesgo más alto de formación de un tumor en el riñón que queda. Este riesgo disminuye con la edad del paciente.[212]

Para obtener información sobre el tratamiento de la nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa bilateral, consultar la sección Nefroblastomatosis.

Los restos nefrogénicos extrarrenales son poco frecuentes y en ocasiones se convierten en tumor de Wilms extrarrenal.[213]

Información sobre los estadios del tumor de Wilms

El estadio se determina de acuerdo con los resultados de los estudios con imágenes, además de los hallazgos quirúrgicos y patológicos de la nefrectomía. El estadio es el mismo para los tumores de tipo HF y de tipo anaplásico. Por lo tanto, la información sobre el estadio se caracteriza por una declaración que incluye ambos criterios (por ejemplo, estadio II, de tipo HF o estadio II, de tipo histológico anaplásico).[198,214]

En un principio, el grupo NWTS formuló el sistema de estadificación que el COG todavía utiliza. A continuación se expone el sistema de estadificación que se utiliza en América del Norte y la incidencia por estadio.[198] Con el fin de obtener el estadio más exacto, es muy recomendable el uso del muestreo de ganglios linfáticos en todos los pacientes, aunque no tengan ganglios clínicamente anormales.

Estadio I

En el tumor de Wilms en estadio I (43 % de los pacientes), se deben satisfacer todos los criterios siguientes:

• El tumor se limita al riñón y el tumor se resecó por completo.
• La cápsula renal está intacta.
• El tumor no se rompió ni se obtuvo una biopsia antes de la extirpación.
• No hay compromiso de los vasos del seno renal.
• No hay indicios de tumor en los márgenes de la resección ni fuera de estos márgenes.
• Todas las muestras de ganglios linfáticos dan negativo.

Para que un tumor sea apto para tratarse con ciertos protocolos terapéuticos, como los de estadio I de riesgo muy bajo, los ganglios linfáticos regionales se deben examinar al microscopio.

Estadio II

En el tumor de Wilms en estadio II (20 % de los pacientes), el tumor se resecó por completo y no hay indicios de tumor en los márgenes de la resección o fuera de estos márgenes. El tumor se extiende fuera del riñón como lo indica cualquiera de los criterios siguientes:

• Hay extensión regional del tumor (es decir, penetración de la cápsula renal o invasión extensa del tejido blando del seno renal, según se explica a continuación).
• En la pieza de la nefrectomía, los vasos sanguíneos fuera del parénquima renal, incluso los vasos del seno renal, contienen células tumorales. Los márgenes están libres de tumor.
• La extensión vascular del tumor solo se considera en estadio II si se extirpó por completo en bloque con la pieza de la nefrectomía.

Todas las muestras de ganglios linfáticos dan negativo.

El COG Renal Tumor Committee (COG RTC) incluye ahora la ruptura o derrame confinado al flanco, incluso la biopsia del tumor, en el estadio III; sin embargo, los datos que respaldan este abordaje son controvertidos.[172,215]

Estadio III

En el tumor de Wilms en estadio III (21 % de los pacientes), se encuentra tumor residual no hematógeno limitado al abdomen después de la cirugía. Es posible que se presente cualquiera de las siguientes situaciones:

• Compromiso tumoral de ganglios linfáticos en el abdomen o la pelvis. (El compromiso ganglionar en el tórax u otros sitios extraabdominales es un criterio del estadio IV).
• El tumor penetró la superficie peritoneal.
• Se encuentran implantes tumorales en la superficie peritoneal.
• Queda tumor macroscópico o microscópico después de la cirugía (por ejemplo, se encuentran células tumorales en el margen de la resección quirúrgica durante el examen microscópico).
• No es posible la extirpación completa del tumor debido a infiltración local de estructuras vitales.
• La rotura tumoral antes de la cirugía o cualquier derrame durante la cirugía se consideran criterios del estadio III.
• La biopsia se obtiene antes de extirpar el tumor (ya sea biopsia con aguja Tru-cut, biopsia abierta o biopsia por aspiración con aguja fina).
• Se extirpa el tumor en más de una pieza (por ejemplo, se encuentran células tumorales en una glándula suprarrenal que se extirpó por separado; se extrae un trombo tumoral de la vena renal en una pieza separada de la pieza de la nefrectomía). La extensión del tumor primario por la vena cava hacia la vena cava torácica y el corazón se consideran criterios del estadio III, en lugar del estadio IV. Aunque son sitios extraabdominales, y a veces se consideran criterios del estadio II si el tumor se extirpa por completo en bloque con la pieza de nefrectomía.

El compromiso ganglionar y la enfermedad residual microscópica se notifican como factores de predicción alta del desenlace en pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III.[216]

Estadio IV

En el tumor de Wilms en estadio IV (11 % de los pacientes), se debe satisfacer uno de los criterios siguientes:

• Metástasis hematógenas (pulmonares, hepáticas, óseas y encefálicas).
• Metástasis ganglionares fuera de la región abdominopélvica.

La presencia de un tumor dentro de la glándula suprarrenal no se interpreta como una metástasis y la estadificación depende del resto de los parámetros de estadificación presentes. De acuerdo con los criterios mencionados antes, se asigna un estadio local para el tumor primario, lo que determina la terapia local. Por ejemplo, es posible que un paciente presente una enfermedad en estadio IV con estadio local III.

Estadio V (bilateral)

En el tumor de Wilms en estadio V (5 % de los pacientes), se encuentra compromiso tumoral bilateral en el momento del diagnóstico. En el paradigma vigente, todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral reciben el mismo tratamiento durante las primeras 6 a 12 semanas. Después de la cirugía definitiva, el tratamiento se basa en el estadio más alto del tejido renal que queda y el análisis patológico después del tratamiento.[175]

Tratamiento del tumor de Wilms

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del tumor de Wilms

Debido a que el tumor de Wilms suele ser relativamente raro, se debe considerar la inscripción en un ensayo clínico de todos los pacientes con tumor de Wilms. Para determinar y llevar a cabo el tratamiento óptimo, es necesario que su planificación y administración estén a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncólogo pediatra) con experiencia en el tratamiento de niños con tumor de Wilms.

Abordajes del Children's Oncology Group y la International Society of Pediatric Oncology para el tratamiento del tumor de Wilms

La mayoría de los estudios clínicos aleatorizados sobre el tratamiento de niños con tumor de Wilms han estado a cargo de dos grandes grupos clínicos (COG RTC y SIOP). Las diferencias entre los dos grupos afectan la estadificación y la clasificación. Hay dos abordajes estándar para el tratamiento del tumor de Wilms: el COG RTC usa cirugía inmediata para todos los tumores unilaterales, y la SIOP usa quimioterapia preoperatoria como primer paso del tratamiento. Ambos grupos emplean quimioterapia posoperatoria, excepto en casos seleccionados que no reciben quimioterapia, y en los pacientes en estadio avanzado, en quienes se administra radioterapia como abordaje adaptado al riesgo.

• COG RTC (incluye el grupo NWTS anterior): el grupo NWTS estableció el tratamiento estándar para el tumor de Wilms en América del Norte, que consta de una nefrectomía inicial (cuando es posible) seguida de quimioterapia y, en algunos pacientes, radioterapia.[217,218,219] Este abordaje facilita un diagnóstico histológico temprano y exacto, la extracción de material biológico que no esté afectado por el tratamiento y la recogida de información de estadificación (como la presencia de derrame tumoral o compromiso tumoral de ganglios linfáticos), antes de administrar quimioterapia.
• SIOP: la SIOP es un consorcio europeo que en sus ensayos administra quimioterapia preoperatoria antes de la resección definitiva a los pacientes con tumores renales. Esto se traduce en menos derrames tumorales durante la cirugía y un estadio posoperatorio más bajo.[220] Cuando se compararon las características histológicas de los tumores de Wilms entre los pacientes sometidos a cirugía inmediata y los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, se observó que la quimioterapia preoperatoria alteró de forma significativa las características histológicas tumorales, y se encontraron menos casos de los tipos histológicos blastémicos y mixtos. Además, hubo menos tumores en estadio III en el grupo de quimioterapia preoperatoria.[221]
• Tanto la SIOP como el COG tratan a los lactantes menores de 6 meses de vida con una nefrectomía primaria.[222]

Este resumen se concentra en los estudios del NWTS (en la actualidad, COG RTC) y en los resultados de estos estudios.

Las principales conclusiones sobre el tratamiento y otros aspectos de los estudios NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5 son las siguientes:

1. No es necesario el uso rutinario de radioterapia posoperatoria dirigida al flanco en niños con tumores de tipo HF en estadio I o estadio II cuando se administra quimioterapia combinada de vincristina y dactinomicina después de la nefrectomía.[219]
2. El pronóstico de los pacientes con tumor de tipo HF en estadio III es mejor cuando el tratamiento incluye una de los siguientes opciones: a) dactinomicina, vincristina, doxorrubicina y 10,8 Gy de radioterapia dirigida al flanco; o b) dactinomicina, vincristina y 20 Gy de radioterapia dirigida al flanco. Se indica el uso de radiación dirigida a todo el abdomen para la enfermedad intraperitoneal extensa o el derrame tumoral intraperitoneal generalizado, y es posible que se administre un refuerzo para la enfermedad residual macroscópica.[219]
3. La adición de ciclofosfamida en la dosis del protocolo (10 mg/kg/d por 3 días cada 6 semanas) a la combinación de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina no mejora el pronóstico de los pacientes con tumores de tipo HF en estadio IV.[219]
4. Una sola dosis de dactinomicina por curso (de tipo HF en estadio I o II, de tipo anaplásico en estadio I, de tipo HF en estadio III, estadios III o IV, o sarcoma de células claras de riñón en estadios I–IV), equivale a los cursos de dosis divididas, produce la misma SSC, logra mayor intensidad de la dosis y se relaciona con menos efectos tóxicos y gastos.[223]
5. En los pacientes con un tumor de tipo HF en estadio I y estadio II es suficiente el tratamiento durante 18 semanas, y en los pacientes en estadio III y estadio IV es posible administrar tratamiento durante 6 meses en lugar de 15 meses.[179,217,223,224,225]
6. La ganancia de 1q se relaciona con una supervivencia inferior en pacientes con tumor de Wilms unilateral de tipo HF. Este es el factor independiente más potente para predecir el desenlace; cuando hay ganancia de 1q, no son importantes las pérdidas de 1p o 16q. Cuando no hay ganancia de 1q en el tumor de Wilms unilateral de tipo HF, las pérdidas de 1p y 16q conservan parte de la importancia pronóstica y acarrean un riesgo más alto de recidiva.[106,109]

Cirugía

Los siguientes principios quirúrgicos también evolucionaron debido a los ensayos del NWTS (COG):

1. La función más importante del cirujano es asegurar la extirpación completa del tumor sin rotura, y evaluar la extensión de la enfermedad. El procedimiento de elección es la nefrectomía radical y el muestreo de ganglios linfáticos a través de una incisión transabdominal o toracoabdominal.[226] No se realiza una incisión en el flanco porque proporciona una exposición limitada del riñón.

   En los pacientes con tumores resecables no se obtienen biopsias preoperatorias ni durante la cirugía porque ambas suben la estadificación tumoral en el sistema del COG vigente.[226]

2. No es necesario hacer una exploración de rutina del riñón contralateral si los estudios con imágenes técnicamente adecuadas no indican un proceso bilateral. Si los estudios con imágenes iniciales indican compromiso renal bilateral, los abordajes de tratamiento deben facilitar la cirugía con conservación renal.[163]
3. Alrededor de 2 % de los casos de tumor de Wilms presentan compromiso ureteral. La presencia de hematuria macroscópica, un riñón no funcionante o hidronefrosis indican que quizás el tumor se diseminó dentro del uréter y se recomienda una cistoscopia. Se recomienda la resección en bloque para evitar el derrame tumoral.[227]
4. El cirujano debe estar al tanto del riesgo de derrame intraoperatorio, en especial, en los pacientes con tumores grandes y del lado derecho, como se observó en una revisión de casos de derrame intraoperatorio en 1131 participantes en el estudio del COG AREN03B2 (NCT00898365).[228]
5. Se debe considerar la resección del tumor renal aunque sea evidente una enfermedad en estadio IV en las pruebas con imágenes (por ejemplo, metástasis pulmonares). El tratamiento del tumor de Wilms en estadio I o II local, con metástasis a distancia no exige el uso de radioterapia local.

La cirugía con conservación del riñón continúa siendo polémica y los datos no la respaldan, salvo en niños que exhiban las siguientes características:[229,230]; [231][Nivel de evidencia C1]

• Un riñón único.
• Predisposición a tumores bilaterales. En algunos niños con predisposición a tumores bilaterales que tienen tumores muy pequeños identificados mediante exámenes de detección con ecografía se puede considerar el uso de una cirugía con conservación del tejido renal.[229]
• Riñón en forma de herradura. El tumor de Wilms que surge en un riñón en forma de herradura es raro, y es importante un diagnóstico preoperatorio exacto para planificar el abordaje operatorio. En la mayoría de los casos, es posible una resección primaria. Los casos inoperables por lo general se pueden resecar después de la quimioterapia.[232]
• Tumor de Wilms en lactantes con síndrome de Denys-Drash o síndrome de Frasier (para diferir la necesidad de diálisis).

La cirugía con conservación del riñón no es factible para la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico debido a la ubicación del tumor dentro del riñón, incluso en los pacientes con tumores de riesgo muy bajo.[233] En América del Norte, la cirugía con conservación del riñón (nefrectomía parcial) de un tumor de Wilms unilateral después de la administración de quimioterapia para reducir la masa tumoral está en etapa de investigación.[234,235]

El tumor de Wilms no suele invadir los órganos adyacentes; en consecuencia, la resección de órganos contiguos solo se indica en contadas ocasiones. Hay una mayor incidencia de complicaciones en las resecciones más extensas que abarcan la extirpación de otros órganos además del diafragma y la glándula suprarrenal. Este hallazgo condujo a que en los protocolos del COG actuales, se recomiende que en aquellos pacientes en quienes se exige nefrectomía con extirpación de otros órganos, se considere obtener una biopsia inicial, administrar quimioterapia neoadyuvante y, luego, hacer una resección secundaria.[236] No se recomienda la resección primaria de metástasis hepáticas.[237]

Muestreo de ganglios linfáticos

El estado de los ganglios linfáticos es un factor pronóstico importante del desenlace a largo plazo en pacientes con tumor de Wilms.[226] Los datos de los estudios sobre tumores de Wilms indican que el número y la ubicación de los ganglios linfáticos pueden afectar el tratamiento y el desenlace, aunque los protocolos de tumores renales del NWTS y COG nunca han definido el número de ganglios linfáticos o las ubicaciones de los ganglios linfáticos que se deben muestrear.[226] Se desconoce el número ideal de ganglios linfáticos que se deben muestrear.

• La tasa de SG a 5 años fue más baja en los pacientes con 0 ganglios linfáticos muestreados (87 vs. 91 % para 1–5 ganglios linfáticos, 93 % para 6–10 ganglios linfáticos, 95 % para >10 ganglios linfáticos; P = 0,005). En el análisis multivariante se confirmó una ventaja de supervivencia en los pacientes con 1 a 5 ganglios linfáticos muestreados (CRI, 0,6; P = 0,016), 6 a 10 ganglios linfáticos muestreados (CRI, 0,521 P = 0,048) y >10 ganglios linfáticos muestreados (CRI, 0,403; P = 0,039), en comparación con los pacientes con 0 ganglios linfáticos examinados.[238]
• En el NWTS-5, el fracaso en la toma de muestras de ganglios linfáticos se relacionó con un riesgo más alto de recaída en los pacientes en estadio I y II.[239] En el AREN0532 se observaron resultados similares con una SSC más precaria en los pacientes que no se sometieron a una biopsia de ganglio linfático. La SSC en los pacientes en estadio III sin muestreo de ganglios linfáticos fue del 84 % (n = 148), en comparación con el 89 % en aquellos pacientes con muestreo de ganglios linfáticos (n = 387) (P = 0,067).[240]
• El muestreo de ganglios linfáticos hiliares y periaórticos es apropiado incluso si los ganglios parecen normales.[226,238] Además, se debe tomar una muestra de cualquier cuenca ganglionar sospechosa. Los márgenes de la resección, el tumor residual y cualquier cuenca ganglionar sospechosa se deben marcar con grapas de titanio.

Derrames pleurales

La presencia de un derrame pleural no exigen cambio en el tratamiento. En una revisión retrospectiva multinstitucional de 1259 niños con tumor de Wilms recién diagnosticado, 94 (7,5 %) presentaron derrame pleural.[168][Nivel de evidencia C1]

• Los pacientes con derrame pleural eran mayores que aquellos sin derrame pleural (mediana, 4,3 vs. 3,5 años; P = 0,004) y tenían más probabilidad de presentar enfermedad en estadio avanzado (estadio local III, 83 vs. 51,6 %; P = 0,0001).
• Solo 14 pacientes se sometieron a toracocentesis, y 3 de ellos tenían enfermedad metastásica parenquimatosa pulmonar en el momento del diagnóstico.
• De los pacientes con derrame pleural, 30 recibieron radioterapia torácica como parte de su tratamiento, y 29 de ellos tenían metástasis pulmonares o mediastínicas.
• Sesenta y cuatro pacientes con derrame pleural no recibieron radioterapia torácica, de los cuales 59 no tenían enfermedad pulmonar relacionada en el momento del diagnóstico.
• Solo 3 pacientes con derrame pleural y sin antecedentes de enfermedad pulmonar presentaron una recaída con enfermedad torácica.
• En toda la cohorte de pacientes con derrames pleurales, la tasa de SSC fue del 86,2 % y la tasa de SG fue del 91,5 %.

Quimioterapia

La quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectomía se indica en las siguientes situaciones, que se han enumerado antes como situaciones que requieren una biopsia:[226,236,241,242,243,244]

• Tumor de Wilms en un riñón único.
• Tumor de Wilms bilateral sincrónico.
• Extensión de un trombo tumoral en la vena cava inferior por encima del nivel de las venas hepáticas. Casi el 4 % de los pacientes con tumor de Wilms presentan compromiso de la vena cava inferior o de las aurículas, y el 11 % presentan compromiso de la vena renal. La embolización de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirugía con el fin de prevenir la embolización y guiar el tratamiento.[164,177]
• Tumor que compromete estructuras contiguas de manera que la única forma de extirpar el tumor renal es extirpando otras estructuras (por ejemplo, bazo, páncreas o colon, pero no la glándula suprarrenal).
• Tumor de Wilms inoperable.
• Compromiso pulmonar por metástasis pulmonares extensas.

Para obtener más información, consultar la sección Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

En una serie contemporánea numerosa se incluyeron 124 pacientes con tumor de Wilms y extensión dentro de la cava tratados en centros de Norteamérica. La mayoría de los pacientes (82 %) recibió un régimen de quimioterapia neoadyuvante de 3 fármacos. Este tipo de quimioterapia reduce la necesidad de derivación cardiopulmonar y también evita la resección de trombos en la cava intrahepática, que resulta compleja.[244]

• En general, la tasa de regresión de los trombos fue del 45 %; la mejor respuesta se observó en el nivel suprahepático (62 %).
• Se evitó, potencialmente, la derivación cardiopulmonar en el 67 % de los pacientes.
• La tasa de complicaciones perioperatorias fue significativamente inferior después de la quimioterapia neoadyuvante (25 %), en comparación con la cirugía inicial (55 %; P = 0,005).
• En general, la tasa de SSC a 2 años fue del 93 %, y la tasa de SG fue del 96 %. Las tasas fueron más altas para los pacientes con tumores de tipo HF (98 % para HF vs. 82 % para tumores de tipo histológico desfavorable o anaplásico).
• La resección incompleta y la presencia de células viables en el trombo no afectó la SSC ni la SG.

Después de una biopsia se administra quimioterapia preoperatoria. La biopsia se puede realizar mediante un abordaje por el flanco.[177,245,246,247,248,249] Es imprescindible obtener tejido adecuado para la evaluación histológica exacta y los estudios moleculares. La quimioterapia preoperatoria incluye doxorrubicina además de vincristina y dactinomicina, a menos que se presenten características histológicas anaplásicas. En estos casos, la quimioterapia incluye el tratamiento con el régimen I (ver el Cuadro 2). Por lo general, la quimioterapia facilita la extirpación al disminuir el tamaño y el suministro vascular del tumor. Es posible que la quimioterapia también reduzca la frecuencia de las complicaciones quirúrgicas.[172,177,236,241,250,251]

En un metanálisis se investigó el efecto de la quimioterapia neoadyuvante en la viabilidad de un trombo del tumor de Wilms, donde la extensión intravascular se definió como todo tumor de Wilms con extensión más allá de la vena renal. Se encontró que la quimioterapia neoadyuvante fue eficaz para lograr la inviabilidad del trombo en alrededor del 50 % de los pacientes con tumor que invade la vena cava inferior. No se identificó ningún beneficio adicional con los ciclos prolongados de quimioterapia neoadyuvante. La mayoría de los pacientes recibieron quimioterapia con dactinomicina y vincristina con doxorrubicina o sin esta.[252]

En América del Norte, se ha sugerido el uso de quimioterapia preoperatoria en pacientes con indicios de una ruptura preoperatoria contenida para evitar el derrame intraoperatorio, pero esto es polémico.[253,254] El diagnóstico preoperatorio de una ruptura retroperitoneal contenida en la TC es difícil, incluso para radiólogos pediátricos experimentados.[161]

Todos los lactantes menores de 12 meses (incluso neonatos) que se tratarán con quimioterapia necesitan una reducción del 50 % de las dosis administradas a niños más grandes.[255] La dosificación para los lactantes (menores de 12 meses) se calcula por kilogramo de peso, no por área de superficie corporal. Esta reducción disminuye los efectos tóxicos notificados en los niños de este grupo de edad inscritos en estudios del NWTS, al tiempo que mantiene un resultado general excelente.[256]

Se debe controlar de cerca las pruebas del funcionamiento hepático en los niños con tumor de Wilms durante el curso inicial del tratamiento por la hepatotoxicidad grave (incluso síndrome de obstrucción sinusoidal, llamado antes enfermedad venooclusiva) notificada en estos pacientes.[257,258] En una cohorte de 8862 niños con tumores renales de los ensayos NWTS-3, 4 y 5, la incidencia de hepatopatía grave fue baja (0,8 %). La reintroducción cuidadosa de quimioterapia fue posible en la mayoría de los pacientes que presentaron efectos tóxicos graves en el hígado causados por la quimioterapia y la radioterapia.[259] No se debe administrar dactinomicina ni doxorrubicina durante la radioterapia.

Los pacientes que presentan insuficiencia renal durante el tratamiento pueden continuar con la quimioterapia de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La vincristina y la doxorrubicina se pueden administrar en dosis completas. Sin embargo, la dactinomicina se relaciona con neutropenia grave. Es posible que no sea necesario reducir la dosis de estos fármacos, pero se necesitan estudios farmacológicos y farmacocinéticos precisos durante el tratamiento del paciente.[260,261]

El aumento del tratamiento mejora la SSC en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y pérdida de heterocigosidad de 1p/16q. En los ensayos AREN0532 (NCT00352534) y AREN0533 (NCT00379340), pacientes con tumor de Wilms de tipo FH en estadio I y estadio II tratados con el régimen DD-4A (dactinomicina, vincristina, y doxorrubicina) demostraron una tasa de SSC a 4 años del 87,3 %, en comparación con una tasa de SSC a 4 años del 68,8 % (P = 0,042) en los pacientes en estadio I y estadio II tratados en el ensayo NWTS-5. Los pacientes con enfermedad en estadios III y IV presentaron una tasa de SSC a 4 años del 90,2 % cuando recibieron el régimen M (consultar el Cuadro 2), en comparación con el 61,3 % (P = 0,001) en los pacientes en estadio III y IV tratados en el ensayo NWTS-5. Se observó una tendencia hacia la mejora en las tasas de SG a 4 años en los pacientes en estadios I y II, y en los pacientes en estadios III y IV.[262][Nivel de evidencia C2]

Se exige el uso de radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral cuando se obtiene una biopsia o en el caso de un tumor localizado en estadio III. En un estudio de 1488 pacientes con tumores de Wilms sometidos a cirugía y radioterapia, el retraso en el inicio de la radioterapia después de la cirugía de más de 14 días se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes con tumor de Wilms no metastásico.[263][Nivel de evidencia C1]

En el Cuadro 2 se describen los regímenes quimioterapéuticos usados para el tratamiento del tumor de Wilms.

Cuadro 2. Regímenes quimioterapéuticos aceptados para el tumor de Wilms

Nombre del régimen	Descripción del régimen
Régimen EE-4A[109]	Vincristina y dactinomicina durante 18 semanas después de la nefrectomía
Régimen DD-4A[109]	Vincristina, dactinomicina y doxorrubicina durante 24 semanas; nefrectomía inicial o biopsia seguida de nefrectomía
Régimen I[182]	Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido durante 24 semanas después de la nefrectomía
Régimen M[264]	Vincristina, dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido seguido de radioterapia
Régimen UH1[265]	Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino y etopósido durante 30 semanas y radioterapia
Régimen UH2[265]	Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino, etopósido, vincristina e irinotecán durante 36 semanas y radioterapia

Radioterapia

La radioterapia se usa para mejorar el control local y tratar los sitios de enfermedad metastásica. Tradicionalmente la radioterapia dependía del estadio y el tipo histológico, pero en los últimos tiempos también se guía según la firma molecular del tumor.[184]

Abordaje del COG

La cirugía inicial permite obtener una confirmación histológica y determinar la extensión del tumor, lo que brinda la justificación para la terapia adyuvante, incluso la radioterapia. Además de los factores histológicos, los factores de riesgo posoperatorios para un control local más precario son: 1) resección incompleta, 2) márgenes positivos y 3) compromiso ganglionar. No se usa la radioterapia en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio I o II. En los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III, se usa la radioterapia dirigida al flanco o al abdomen como parte del tratamiento. En pacientes con un tipo histológico desfavorable (anaplasia focal o difusa), se indica la radioterapia dirigida al flanco o al abdomen en todos los casos. Para obtener más información, consultar el Cuadro 3.

Los resultados de los ensayos del NWTS (COG RTS) comprenden los siguientes aspectos:

• La radioterapia dirigida al flanco cubre el lecho tumoral, la región ganglionar comprometida y todos los cuerpos vertebrales adyacentes con una dosis de 10,9 Gy en fracciones de 1,8 Gy. La dosis de radioterapia se basa en los resultados del estudio NWTS-3 en el que no aumentó la recaída abdominal en los pacientes con tumor de tipo HF en estadio III que recibieron 10 Gy versus 20 Gy con la quimioterapia DD-4A.[266]
• La radioterapia dirigida a todo el abdomen comprende la administración de una dosis de 10,5 Gy en fracciones de 1,5 Gy y se usa para el tratamiento del derrame difuso o las metástasis peritoneales.[262]
• En el estudio del COG AREN0321 (NCT00335556), que ya se completó, la dosis de radioterapia dirigida al lecho tumoral fue de 10,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy, excepto para los pacientes con anaplasia difusa en estadio III, que recibieron una dosis de 19,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy. Este sigue siendo el estándar de tratamiento actual.[265]
• Los resultados de los primeros estudios del NWTS (1 y 2) indicaron que un retraso de la radioterapia de más de 10 días después de la cirugía produjo un control local más precario, en particular, en el tumor de Wilms de tipo histológico desfavorable.[267,268] Sin embargo, no se encontró diferencia en el control local cuando la administración de radioterapia se retrasó más de 10 días después de la cirugía en los pacientes con tumores de tipo HF en estadios II a IV tratados en los ensayos NWTS-3 y NWTS-4.[102] Los datos más recientes de la National Cancer Database confirmaron una mejora de la supervivencia en pacientes con tumor de Wilms no metastásico que recibieron radioterapia adyuvante 14 días o menos después de la cirugía.[263]
• En los resultados de los ensayos NWTS-3 y NWTS-4 se indica que no hay beneficio de supervivencia cuando se usa irradiación dirigida a todo el pulmón en el entorno de metástasis pulmonares identificadas solo en la TC.[269] Las pautas del COG actuales permiten omitir la irradiación dirigida a todo el pulmón en casos con enfermedad de tipo HF sin metástasis extrapulmonares, pérdida de heterocigosidad de 1p y 16q, y remisión completa a las 6 semanas de la administración de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina.[184] Cuando se irradia todo el pulmón, se indica una dosis de 12 Gy en fracciones de 1,5 Gy para niños mayores de 12 meses, y una dosis de 10,5 Gy en fracciones de 1,5 Gy para pacientes menores de 12 meses con metástasis pulmonar.
• Otros sitios de enfermedad metastásica en el tumor de Wilms son infrecuentes, entre ellos, el hígado, los ganglios extraabdominales, el encéfalo y los huesos. En el estudio del COG AREN0533 (NCT00379340) las dosis de radioterapia en los pacientes menores de 16 años fueron de 19,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy dirigidas al hígado y los ganglios residuales macroscópicos; de 21,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy dirigidas a todo el encéfalo con un refuerzo de 10,8 Gy en fracciones de 1,8-Gy dirigidas a los sitios de enfermedad metastásica macroscópica en el encéfalo; y de 25,2 Gy en 14 fracciones para las metástasis óseas. En los pacientes mayores de 16 años, la dosis de radioterapia dirigida a todo el encéfalo y los huesos se aumenta hasta 30,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy.

Cuadro 3. Regímenes de radioterapia en los protocolos AREN0532, AREN0533 y AREN0321 del Children's Oncology Group

Enfermedad local o locorregional
RT = radioterapia.
a Exige RT dirigida a todo el abdomen en fracciones diarias de 1,5 Gy. Los pacientes con implantes peritoneales difusos irresecables reciben 21 Gy.
b Se administra irradiación dirigida a todo el pulmón en fracciones diarias de 1,5 Gy.
c No todos los pacientes reciben radioterapia.
d Se administra un refuerzo para la enfermedad macroscópica.
	Estadio I	Estadio II	Estadio III	Estadio III (derrame difuso, metástasis peritoneal, rotura preoperatoria)a
Tipo histológico favorable	Sin RT	Sin RT	10,8 Gy	10,5 Gy
Tipo histológico de anaplasia local	10,8 Gy	10,8 Gy	10,8 Gy	10,5 Gy
Tipo histológico de anaplasia difusa	10,8 Gy	10,8 Gy	19,8 Gy	10,5 Gy y refuerzo de 9 Gy
	Enfermedad metastásica
	Pulmonar, en estadio IV	Hepática, en estadio IV	Encefálica, en estadio IV	Ósea, en estadio IV
Tipo histológico favorable	10,5 Gy para la edad <12 mesesb,c; 12 Gy para la edad >12 mesesb,c	19,8 Gy con refuerzo de 5,4 Gy a 10,8 Gy, o sin refuerzod	21,6 Gy y refuerzo de 10,8 Gy en pacientes <16 años; 30,6 Gy en pacientes >16 años	25,2 Gy en pacientes <16 años; 30,6 Gy en pacientes >16 años
Tipo histológico de anaplasia focal o difusa	10,5 Gy para la edad <12 mesesb; 12 Gy para la edad >12 mesesb	19,8 Gy con refuerzo de 5,4 Gy a 10,8 Gy, o sin refuerzod	21,6 Gy y refuerzo de 10,8 Gy en pacientes <16 años; 30,6 Gy en pacientes >16 años	25,2 Gy en pacientes <16 años; 30,6 Gy en pacientes >16 años

Abordaje de la SIOP

A partir de la experiencia obtenida de los ensayos previos de la SIOP, los niños que necesitan radioterapia reciben tratamiento posoperatorio dirigido al flanco o a los sitios metastásicos. En los ensayos 1 a 9 de la SIOP se demostró que el uso preoperatorio de radioterapia o quimioterapia disminuyó la proporción de pacientes que presentaron derrame tumoral, desde más del 20 % hasta el 5 %. La ausencia de inferioridad de la quimioterapia preoperatoria en comparación con la radioterapia preoperatoria en el ensayo 5 de la SIOP, y la preocupación en torno a segundas neoplasias malignas cuando se usa radioterapia preoperatoria, llevó a la SIOP a recomendar la quimioterapia preoperatoria como el tratamiento inicial estándar.[220] Con el tiempo, el porcentaje de niños tratados con radioterapia posoperatoria disminuyó de más del 90 % al 15 % y al 25 % en los ensayos SIOP 6 a 9, SIOP 93-01 y SIOP-2001, respectivamente.[218]

Se omitió la radioterapia dirigida al abdomen en pacientes con tumor de Wilms metastásico local en estadio III que presentaron necrosis completa después de 6 semanas de quimioterapia preoperatoria. También se omitió en pacientes con tumor de Wilms en estadio III que recibieron 4 semanas de quimioterapia preoperatoria (n = 19) y presentaron necrosis completa. Los resultados fueron excelentes en los dos grupos de pacientes con tumor de Wilms en estadio III que presentaron necrosis completa. Las tasas de SSC y SG a 5 años fueron del 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio III y del 95 % en los pacientes con enfermedad metastásica local en estadio III.[270,271]

Tratamiento del tumor de Wilms en estadio I

En el Cuadro 4, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio I, a partir de resultados publicados.

Cuadro 4. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio I^a

Tipo histológico	SSR o SSC a 4 años	SG a 4 años	Tratamientob
AD = tipo histológico anaplásico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = pérdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
a Fuente: Grundy et al.,[109]Shamberger et al.,[183]Fernandez et al.,[184]Dix et al.,[262]y Daw et al.[272]
b Para las descripciones del régimen de quimioterapia, consultar elCuadro 2.
c Un paciente presentó una recaída pulmonar 4,12 años después del diagnóstico.
HF <24 meses y peso tumoral <550 g	90 %	100 %	Cirugía, incluso biopsia de ganglio linfático sola
HF >24 meses y peso tumoral >550 g	SSR 94 %	98 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen EE-4A
HF con LOH 1p/16q (n = 8)	SSC 100 %	100 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen DD-4A
AF	100 %	100 % (n = 8)	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A y RT
AD	100 %c	100 % (n = 10)	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A y RT

Evidencia (cirugía sola para los niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con peso tumoral <550 g):

En el ensayo AREN0532 (NCT00352534), el COG validó los hallazgos del ensayo NWTS-5 que indican que la nefrectomía sola es el tratamiento adecuado para pacientes menores de 2 años en el momento del diagnóstico del tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con un peso tumoral menor a 550 g.

1. El ensayo AREN0532 (NCT00352534) se diseñó para confirmar los hallazgos del ensayo NWTS-5 sobre la posibilidad de prescindir de la quimioterapia adyuvante en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con peso tumoral inferior a 550 g. En este estudio se inscribieron 116 pacientes que reunieron los criterios de tumor de Wilms de riesgo muy bajo.[183,184,273]
   • Se observó recidiva en 12 pacientes.
   • La tasa de SSC a 4 años fue del 89,7 %, y la tasa de SG fue del 100 %.
   • El estado de metilación de 11p15 se relacionó con recidiva (20 % de recidiva con pérdida de heterocigosidad, 25 % de recidiva con pérdida de la impronta y 3,3 % de recidiva con retención de la impronta normal [P = 0,011]).
   • El riesgo de presentar tumor de Wilms metacrónico es muy bajo en los pacientes que tienen tumor de Wilms de riesgo muy bajo y que no exhiben indicios de un síndrome subyacente.

Evidencia (tratamiento del tumor de Wilms de tipo HF con predominio epitelial en estadio I):

1. El COG notificó los desenlaces de pacientes de todas las edades con tumor de Wilms de tipo HF en estadio I que exhibían predominio epitelial. Cerca del 20 % de los tumores de Wilms de tipo HF en estadio I registrados en el AREN03B2 exhibieron predominio epitelial. En este grupo de 177 pacientes con tumores de Wilms con predominio epitelial en estadio I, 117 pacientes se trataron con EE-4A y 57 pacientes se clasificaron como tumor de Wilms de riesgo muy bajo y recibieron solo observación.[199][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SSC a 4 años fue del 96,2 % y la tasa de SG fue del 100 %.
   • No hubo diferencia estadística en la SSC ni en la SG según la edad en el momento del diagnóstico (<48 meses y >48 meses) o el tratamiento (EE4A vs. observación sola).
   • Se presentaron 6 episodios: 3 pacientes presentaron tumores contralaterales después del diagnóstico inicial y 2 de ellos habían recibido quimioterapia adyuvante para los tumores iniciales. Además, 3 pacientes presentaron enfermedad metastásica, y todos habían recibido EE4A como tratamiento primario.

Evidencia (tratamiento del tumor de Wilms anaplásico en estadio I):

1. En el estudio AREN0321 (NCT00335556) se demostró que los desenlaces de los pacientes con tumor de Wilms anaplásico en estadio I mejoraron con la adición de doxorrubicina y radioterapia dirigida al flanco al régimen de vincristina y dactinomicina.[272]
   • Las tasas de SSC y SG a 4 años estimadas fueron del 100 % en AREN0321, en comparación con el 70 % y el 81,5 %, respectivamente, en un análisis actualizado de 27 pacientes del NWTS-5 (mediana de seguimiento, 13,3 años). Un paciente con anaplasia difusa tuvo una recaída 4,12 años después del diagnóstico en el ensayo AREN0321.
   • La adición de doxorrubicina y radioterapia en el ensayo AREN0321 se basó en las características de las recaídas abdominales y en sitios a distancia del tumor de Wilms anaplásico en estadio I que se observaron en el ensayo del NWTS-5.
   • En el análisis retrospectivo de todos los pacientes con tumor de Wilms anaplásico en estadio I tratados en los ensayos NWTS-1 a NWTS-5 y AREN0321 se observó una mejora significativa en la SSC de los pacientes tratados con doxorrubicina (tasa de SSC a 4 años, 97,2 vs. 77,5 %; P = 0,01), pero no se observaron diferencias en la SSC según el uso de radioterapia dirigida al flanco (tasa de SSC a 4 años, 91,7 % vs. 80,2 %; P = 0,15).
   • La tasa de recidiva local fue baja (3,6 %) y similar en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al flanco (4 %) y quienes no la recibieron (6,2 %). La recaída local ocurrió solo en pacientes con anaplasia difusa.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II

​ En el Cuadro 5, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio II, a partir de resultados publicados.

Cuadro 5. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar para el tumor de Wilms en estadio II^a

Tipo histológico	SSR o SSC a 4 años	SG a 4 años	Tratamientob
AD = tipo histológico anaplásico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = pérdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
a Fuente: Grundy et al.,[109]Dome et al.,[182]Dix et al.,[262]y Daw et al.[265]
b Para las descripciones del régimen de quimioterapia, consultar elCuadro 2.
HF	SSR 86 %	98 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen EE-4A
HF con LOH 1p/16q (n = 24)	SSC 83 %	100 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen DD-4A
AF	SSC 80 %	80 % (n = 5)	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
AD	SSC 84 %	84 % (n = 19)	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguidos de RT abdominal y régimen UH1

Tratamiento de los pacientes con derrame intraoperatorio en estadio II

En una revisión de un grupo de 499 pacientes del ensayo NWTS-4 que tenían tumor de Wilms de tipo HF en estadio II, 95 presentaron un derrame tumoral. Las tasas de SSR a 8 años y de SG de los pacientes con derrame tumoral intraoperatorio tratados con vincristina y dactinomicina sin radioterapia dirigida al flanco fueron inferiores (75,7 % y 90,3 %, respectivamente) a las tasas de aquellos que no tenían un derrame tumoral (85 % y el 95,6 %, respectivamente). Ninguna de estas diferencias alcanzó la significación estadística.[215]

En los ensayos NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5, los pacientes con derrame intraoperatorio se dividieron en 2 grupos: 1) aquellos con derrame difuso que afectaba toda la cavidad abdominal y 2) aquellos con derrame local limitado al flanco. Los pacientes con derrame difuso recibieron radioterapia dirigida a todo el abdomen y quimioterapia de 3 fármacos (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina); los pacientes con derrame local solo recibieron vincristina y dactinomicina. En los estudios del COG los pacientes con derrame local reciben tratamiento con doxorrubicina y radiación dirigida al flanco a partir de un análisis de los pacientes tratados en los estudios NWTS-3 y NWTS-4, en el que se observó una SG inferior en los pacientes con enfermedad en estadio II y derrame local en comparación con los pacientes sin derrame local.[274] Este abordaje es polémico y no se ha probado; por lo tanto, no se debe considerar estándar.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del tumor de Wilms en estadio III

En el Cuadro 6, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio III, a partir de resultados publicados.

Para obtener más información sobre los pacientes clasificados en estadio III solo por la presencia de derrame local, consultar la sección Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II.

Cuadro 6. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar para el tumor de Wilms en estadio III^a

Tipo histológico	SSR o SSC a 4 años	SG a 4 años	Tratamientob
AD = tipo histológico anaplásico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = pérdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
A Fuente: Grundy et al.,[109]Dome et al.,[182]Fernandez et al.,[240]Dix et al.,[262]Y Daw et al.[265]
b Para las descripciones del régimen de quimioterapia, consultar elCuadro 2.
HF (todos los pacientes)	SSC 88 %	97 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (sin LOH de 1p o 16q) y compromiso ganglionar (n = 109)	SSC 82 %	97 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (sin LOH de 1p o 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 169)	SSC 97 %	99 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (con LOH de 1p y 16q )(n = 31)	SSC 87 %	94 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (con LOH de 1p y 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 12)	92 %	92 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (con LOH de 1p o 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 13)	85 %	92 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (con LOH de 1p o 16q) y sin compromiso ganglionar (n = 68)	87 %	97 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (con LOH de 1p o 16q) y compromiso ganglionar (n = 48)	74 %	92 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
AF	SSR 88 %	100 % (n = 8)	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
AF (tratamiento preoperatorio)	SSR 71 %	71 % (n = 7)	Tratamiento preoperatorio con régimen DD-4A seguido de nefrectomía, muestreo de ganglios linfáticos y RT abdominal
AD	SSC 46 %	53 % (n = 16)	Tratamiento preoperatorio con régimen I seguido de nefrectomía, muestreo de ganglios linfáticos y RT abdominal
AD	SSC 82 %	91 % (n = 23)	Nefrectomía inmediata con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen UH1

Radioterapia

El inicio temprano de la radioterapia es un componente fundamental de la terapia multimodal para pacientes con tumor de Wilms no metastásico. En una revisión de 1488 pacientes con tumor de Wilms que se sometieron a cirugía y radioterapia, un intervalo superior a 14 días entre la cirugía y la radioterapia se relacionó con un riesgo más alto de mortalidad (CRI, 2,13; P = 0,013). Esto subraya la importancia de iniciar la radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la cirugía, que se especifica en los protocolos de tratamiento del tumor de Wilms.[263][Nivel de evidencia C1]

Pérdida de heterocigosidad de 1p o 16q

En 635 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III que participaron en los protocolos del COG AREN0532 o AREN03B2, se observó que la pérdida de heterocigosidad de 1p o 16q afectó la SSC, pero no en la SG. La combinación del estado negativo de los ganglios linfáticos (análisis histológico) y un resultado negativo para la pérdida de heterocigosidad (relacionada con el tumor primario) fue un factor pronóstico sólido de SSC y SG excelentes.[275]

• Los pacientes sometidos a muestreo ganglionar durante la cirugía presentaron mejor SSC (tasa de la SSC a 4 años, 90,3 %) en relación con los pacientes que no se sometieron a muestreo ganglionar (tasa de SSC a 4 años, 80,0 %; P = 0,0037). No se observaron diferencias en la SG según el muestreo ganglionar (tasa de SC a 4 años, 97,0 % para pacientes con muestreo vs. 94,9 % para pacientes sin muestreo; P = 0,078).
• Los pacientes con compromiso ganglionar en el momento de la nefrectomía presentaron una SSC inferior que quienes no tenían compromiso ganglionar (83,5 vs. 94,2 % a los 4 años; CRI, 2,78; P = 0,00017). En la SG se observó un efecto limítrofe significativo (tasas de SG a 4 años, 95,1 vs. 98,2 %; CRI, 2,50; P = 0,054).
• En el Cuadro 7 se resume un análisis de los pacientes con tumor de Wilms en estadio III según el estado ganglionar (positivo para compromiso o negativo para compromiso) y la pérdida de heterocigosidad de 1p o 16q (positivo para uno, negativo para ambos).

  Cuadro 7. Análisis de pacientes con tumor de Wilms en estadio III según el estado ganglionar y de LOH 1p o 16q

  Estado ganglionar	LOH 1p o 16q	Tasa de SSC a 4 añosa	CRIb
  - = negativo; + = positivo; SSC = supervivencia sin complicaciones; CRI = cociente de riesgos instantáneos; LOH = pérdida de heterocigosidad.
  a Se observó una diferencia significativa en la SSC entre los grupos, en comparación con los pacientes con resultados negativos para compromiso ganglionar y LOH única (orden logarítmicoP< 0,0001).
  b El valor de supervivencia general no alcanzó significación estadística entre los dos grupos.
  -	-	96,2 %	- (n = 212)
  -	+1p o 16q	89,5 %	3,04 (n = 72)
  +	+1p	73,9 %	6,33 (n = 37)
  +	+16q	79,3 %
  +	-	86,0 %	3,57 (n = 104)

Pérdida de heterocigosidad de 1p y 16q

Se aumentó el tratamiento de los pacientes con pérdida de heterocigosidad de 1p y 16q incluidos en el ensayo AREN0533 (NCT00379340). Los pacientes con tumor de Wilms en estadio III y estadio IV con pérdida de heterocigosidad recibieron tratamiento con el régimen M. La tasa de SSC a 4 años fue del 90,2 %, y la tasa de SG fue del 96,1 %, en comparación con una tasa de SSC a 4 años del 61,3 % (P = 0,001) y una tasa de SG a 4 años del 86,0 % (P = 0,087) en los pacientes del ensayo NWTS-5. En el estudio se observó una mejora de la supervivencia, pero no tenía potencia suficiente para detectar diferencias en la supervivencia.[262][Nivel de evidencia C2]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del tumor de Wilms en estadio IV

​ En el Cuadro 8, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia de pacientes con tumor de Wilms en estadio IV, a partir de resultados publicados.

Cuadro 8. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar para el tumor de Wilms en estadio IV^a

Tipo histológico	SSR o SSC a 4 años	SG a 4 años	Tratamientob
RC = respuesta completa; AD = tipo histológico anaplásico difuso; SSC = supervivencia sin complicaciones; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = perdida de heterocigosidad; SG = supervivencia general; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
a Fuente: Grundy et al.,[109]Dome et al.,[182]Dix et al.,[264]Dix et al.,[262]Daw et al.[265]y Benedetti et al.[276]
b Para las descripciones del régimen de quimioterapia, consultar elCuadro 2.
c La RT abdominal se planifica de acuerdo con el estadio local del tumor renal.
d La RT pulmonar se reserva para los pacientes con indicios de metástasis pulmonares en la radiografía o la tomografía computarizada de tórax.
e Para obtener más información, consultar el estudioAREN0533 (NCT00379340).
HF (con nódulos pulmonares aislados)	SSC 85 %	96 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos, seguido de RT abdominal,c con RT pulmonar bilateral o sin esta,d y régimen DD-4A o régimen Me
HF (sin LOH de 1p y 16q) con nódulos pulmonares aislados con RC a DD-4A	SSC 80 %	96 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominalc y régimen DD-4A
HF (sin LOH de 1p y 16q) con nódulos pulmonares aislados con respuesta incompleta a DD-4A	SSC 99 %	95 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos, seguido de RT abdominalc y RT pulmonar bilaterald, y régimen M.
HF (LOH de 1p y 16q) con nódulos pulmonares aislados (n = 18)	100 %	100 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominalc y RT pulmonar bilaterald, y régimen M.
HF (con LOH de 1p o 16q) (n = 20)	SSC 95 %	100 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos, RT abdominalc radiación dirigida a sitios de metástasis, y régimen M
HF con metástasis extrapulmonares, y con metástasis pulmonares o sin estas	SSC 76 %	89 %	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominalc, régimen M y control local de otros sitios de metástasis; si hay metástasis pulmonares, RT pulmonar bilaterald
AF	SSC 61 %	72 % (n = 11)	Nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos, seguido de RT abdominal,c radiación dirigida a sitios de metástasis, RT pulmonar bilateral,d y régimen DD-4A
AD	SSC 33 %	33 % (n = 10)	Nefrectomía inmediata con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal,c radiación dirigida a sitios de metástasis, RT dirigida al pulmón completo,d y régimen I
AD (tratamiento preoperatorio)	SSC 60 %	70 % (n = 10)	Tratamiento preoperatorio con régimen UH2 seguido de nefrectomía con muestreo de ganglios linfáticos, seguido de RT abdominal,c radiación dirigida a sitios de metástasis, y RT dirigida a todo el pulmónd

La enfermedad en estadio IV se define por la presencia de metástasis hematógenas pulmonares, hepáticas, óseas, encefálicas o de otros sitios; el pulmón es el sitio más frecuente. La presencia de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico no es un factor pronóstico adverso independiente en pacientes con tumor de Wilms en estadio IV.[237]

Ganancia del cromosoma 1q

En el ensayo AREN0533 (NCT00379340), el 30 % de los pacientes con enfermedad pulmonar en estadio IV presentaron ganancia de 1q. Estos pacientes tuvieron una tendencia a una SSC más precaria, con independencia de la respuesta pulmonar y de si recibieron el régimen DD-4A o M.[264] Los pacientes de este ensayo con enfermedad pulmonar sola en estadio IV que presentaron una respuesta rápida completa a DD-4A y que no recibieron radiación pulmonar tuvieron una SSC más baja en comparación con los pacientes sin ganancia de 1q (tasas de SSC a 4 años, 57 vs. 86 %; P = 0,0013). La tasa de SG a 4 años, aunque no fue estadísticamente significativa, fue mejor en los pacientes sin ganancia de 1q en comparación con los pacientes con ganancia de 1q y enfermedad pulmonar (97 vs. 89 %; P = 0,16).[264] Los pacientes con respuesta incompleta lenta con enfermedad pulmonar sola y ganancia de 1q (tratados con DD-4A seguido de radioterapia pulmonar y régimen M) tuvieron tasas de SSC y SG a 4 años del 86 % y el 93 %, respectivamente. En comparación, los pacientes con respuesta incompleta lenta sin ganancia de 1q tuvieron tasas de SSC y SG a 4 años del 92 % y del 96 %, respectivamente.[264]

Tratamiento de los nódulos y las metástasis pulmonares

Tradicionalmente, se usaban radiografías de tórax para detectar las metástasis pulmonares. La introducción de la TC generó polémica porque en muchos pacientes se observaron nódulos pulmonares detectados mediante TC que no se podían observar en las radiografías de tórax. El abordaje de los pacientes con diagnóstico reciente de tumor de Wilms de tipo HF a quienes se les detectaron nódulos pulmonares solo mediante TC (radiografías de tórax negativas) ha sido motivo de controversia sobre la necesidad de un tratamiento intensivo adicional que se acompaña de efectos tóxicos agudos y crónicos.

Evidencia (tratamiento de nódulos pulmonares detectados solo en TC del tórax):

1. En una revisión retrospectiva de 186 pacientes del NWTS-4 y el NWTS-5 con nódulos pulmonares detectados con TC sola, se notificó el uso de doxorrubicina, vincristina y dactinomicina versus el uso de 2 fármacos.[277]
   • Los pacientes que recibieron doxorrubicina, vincristina y dactinomicina, con irradiación pulmonar o sin esta tuvieron una SSC a 5 años del 80 % versus el 56 % en los pacientes que recibieron dos fármacos (P = 0,004).
   • No hubo diferencia en la SSC en función de la irradiación pulmonar.
   • No hubo diferencia en la tasa de SG a 5 años (87 vs. 86 %).

En estudios retrospectivos europeos se examinó el efecto de omitir la radiación pulmonar en pacientes con metástasis pulmonares diagnosticadas por radiografía de tórax. Los investigadores europeos omitieron la radiación del tratamiento de la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms y metástasis pulmonares identificadas mediante radiografía de tórax que se trataron en el ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804). El abordaje europeo de los tumores renales se diferencia del abordaje que se utiliza en América del Norte. Todos los pacientes que exhiben un tumor renal en las pruebas con imágenes recibieron 9 semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la nefrectomía.

Evidencia (omisión de la irradiación pulmonar):

1. En un estudio retrospectivo de la SIOP, 234 pacientes con diagnóstico reciente de tumor de Wilms que presentaban metástasis pulmonares recibieron un tratamiento adaptado a la respuesta de las metástasis a la quimioterapia previa a la nefrectomía.[278]
   1. Los pacientes que estaban en remisión completa (67 %) al cabo de 6 semanas de tratamiento continuaron con la misma quimioterapia y no necesitaron radiación dirigida a los pulmones.
      • La tasa de SSC a 5 años fue del 77 %, y la tasa de SG fue del 88 %.
   2. En los pacientes con metástasis pulmonares residuales se evaluó la necesidad de metastasectomía.
      • Un grupo de 37 pacientes (17 %) alcanzó una remisión completa con la cirugía y su desenlace fue similar al del grupo de pacientes que recibieron quimioterapia. La viabilidad tumoral en las metástasis pulmonares resecadas no fue un factor para omitir la radioterapia.
      • La tasa de SSC a 5 años fue del 84 %, y la tasa de SG fue del 92 %.
   3. Los pacientes con metástasis pulmonares residuales que se resecaron de forma incompleta o que eran inoperables recibieron quimioterapia más intensiva con ifosfamida o antraciclina alternada con carboplatino o etopósido durante 9 semanas.
      • Los pacientes que exhibieron una remisión completa en ese momento no recibieron radiación pulmonar y continuaron con la quimioterapia, mientras que los pacientes con metástasis pulmonares residuales recibieron más quimioterapia (hasta completar 34 semanas) acompañada de irradiación pulmonar. La tasa de SG a 5 años fue del 48 % en comparación con las tasas de SG de los pacientes que respondieron a la quimioterapia sola (88 %) y los que se sometieron metastasectomía (92 %) (P <0,001).
      • Los pacientes con tipos histológicos de riesgo alto, como el tumor de Wilms anaplásico, se trataron con quimioterapia más intensiva, pero tuvieron un resultado más deficiente en comparación con los pacientes con un tipo histológico no anaplásico (tasa de SG a 5 años, 33 vs. 87 %; P <0,001).
2. A partir de los resultados europeos, en el estudio del COG AREN0533 (NCT00379340) se usó una estrategia nueva para los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y metástasis pulmonares aisladas a fin de mejorar la SSC y reducir la exposición a la irradiación pulmonar. El tratamiento se ajustó de acuerdo con la respuesta de los nódulos pulmonares y la pérdida de heterocigosidad de 1p y 16q específica del tumor.[264][Nivel de evidencia C2]
   • De los 292 pacientes inscritos en el estudio, 133 pacientes (42 %) exhibieron una respuesta completa del nódulo pulmonar después de 6 semanas de DD-4A (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina) y continuaron recibiendo la misma quimioterapia sin radioterapia pulmonar. La tasa de SSC a 4 años fue del 80 %, y la tasa de SG fue del 96 %.
   • Los pacientes con una respuesta incompleta de los nódulos pulmonares (n = 145) o pérdida de heterocigosidad de 1p/16q (n = 18) recibieron radioterapia pulmonar y 4 ciclos de ciclofosfamida y etopósido además de los fármacos del régimen DD-4A (régimen M). La tasa de SSC a 4 años fue del 89 % y la tasa de SG fue del 95 % en el grupo con respuesta incompleta de los nódulos pulmonares sin pérdida de heterocigosidad. En los pacientes con metástasis pulmonares aisladas y pérdida de heterocigosidad, la tasas de SSC a 4 años y SG fueron del 100 %.
   • En un análisis posterior sobre la ganancia de 1q en 212 pacientes inscritos en AREN0533 de los que se disponía de DNA, los pacientes con remisión completa de los nódulos pulmonares con ganancia de 1q tuvieron una tasa de SSC a 4 años significativamente más bajas (86 vs. 57 %, P = 0,001) y una tendencia a tasas de SG inferiores (97 vs. 97 %). Hubo un predominio de recaídas pulmonares. No hubo diferencia en el desenlace de los pacientes con respuesta nodular pulmonar incompleta según la ganancia en 1q.
   • El régimen M tiene un potencial más alto de efectos tardíos (aumento de riesgo de leucemias secundarias y riesgo de esterilidad relacionados con una dosis acumulada de ciclofosfamida de 8,8 g/m²).
   • En el COG, se observó que la radioterapia pulmonar inicial se podría evitar en cerca del 40 % de los pacientes. La SG fue excelente; sin embargo, hubo una tendencia a más complicaciones que lo previsto (previsto del 15 % y observado del 20 %; P = 0,052).

Aunque se evitó la administración de radiación pulmonar a menos pacientes del ensayo del COG que de los ensayos europeos, es importante tener en cuenta varias diferencias entre los estudios y por este motivo no se pueden comparar de manera directa.[264,278] Los pacientes en Europa reciben un régimen de dosis más densas de dactinomicina y doxorrubicina, antes de la revaluación de las metástasis pulmonares, que los pacientes en América del Norte (135 ug/kg de dactinomicina y 100 mg/m² de doxorrubicina en Europa, en comparación con 45 ug/kg de dactinomicina y 45 mg/m² de doxorrubicina en América del Norte). En los estudios europeos se permite que se omita la radioterapia pulmonar en pacientes con una remisión completa después de la quimioterapia o metastasectomía pulmonar, mientras que la radioterapia solo se omite en los Estados Unidos para pacientes con remisión completa después de quimioterapia sola. Los estudios con imágenes no se revisaron de manera centralizada en los estudios europeos, pero sí en los de los Estados Unidos, y es posible que la definición de remisión completa fuera más estricta en el ensayo AREN0533 (NCT00379340).

Metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico

El hígado es un sitio infrecuente de metástasis en el momento del diagnóstico de pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio IV, pero es el sitio más común después del pulmón. De 634 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio IV de los estudios NWTS-4 y -5, 96 (15 %) presentaron compromiso hepático.[237] En el estudio AREN0533 de 47 pacientes (14 %) con tumor de Wilms de tipo HF que presentaban metástasis extrapulmonares, hubo 37 pacientes con metástasis hepáticas aisladas y 10 pacientes con metástasis hepáticas en combinación con otros sitios metastásicos. De los pacientes, 38 presentaron metástasis pulmonares y extrapulmonares. Todos los pacientes recibieron tratamiento con el régimen M y radioterapia dirigida al abdomen según el estadio tumoral local. La tasa de SSC a 4 años fue del 76 % y la de SG, del 89 %. Solo 2 pacientes se sometieron a resección de las metástasis hepáticas (ambos recibieron también radioterapia dirigida al hígado). De los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al hígado (27 de 39), ninguno tuvo recidiva en dicho órgano.[276]

El efecto de las metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico sobre el abordaje de la atención al paciente no se ha estudiado de manera prospectiva. La mayoría de las experiencias notificadas provienen de instituciones individuales o estudios retrospectivos que no incluyen abordajes quirúrgicos más modernos ni parámetros contemporáneos de estratificación del riesgo. En conjunto, no hay datos suficientes para apoyar que las metástasis en el hígado sean un sitio desfavorable de enfermedad metastásica, aunque hubo algunos estudios iniciales del SIOP que contradijeron este hallazgo.[237,279,280,281,282,283]

NWTS

En un análisis retrospectivo de 742 pacientes con tumor de Wilms en estadio IV que recibieron tratamiento en los ensayos NWTS-4 y 5, se examinaron los desenlaces de pacientes con metástasis pulmonares solas y sin estas. En el estudio también se investigaron los desenlaces de supervivencia de estos pacientes según si se sometieron a una resección de los tumores hepáticos.[237]

• De los pacientes, 22 se sometieron a resecciones hepáticas primarias (18 resecciones en cuña y 4 lobectomías). Después de la quimioterapia o la radioterapia, 13 pacientes se sometieron a resecciones hepáticas (7 resecciones en cuña, 5 lobectomías y 1 trisegmentectomía).
• Setenta y un pacientes (67 %) con enfermedad en el hígado no se sometieron a cirugía. En 14 pacientes, la enfermedad en el hígado respondió por completo a la quimioterapia sola.
• De los pacientes, 82 recibieron radioterapia dirigida al abdomen.
• La tasa de SSC fue del 75 % en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF metastásico. En los pacientes con metástasis solo pulmonares (n = 513), la tasa de SSC fue del 76 %. En los pacientes con metástasis hepáticas sin metástasis pulmonares (n = 34), la tasa de SSC fue del 76 %. La tasa de SSC fue del 70 % (n = 62) en los pacientes con metástasis hepáticas y pulmonares, en comparación con el 64 % en los pacientes (n = 25) con otros sitios de metástasis. No hubo diferencias significativas entre los grupos de pacientes en estadio IV (P = 0,60).
• La tasa de SSC fue del 86 % en los pacientes sometidos a resección primaria de metástasis hepáticas (n = 22), en comparación con el 68 % en los pacientes que no se sometieron a resección primaria de las metástasis hepáticas (P = 0,09).
• No se observaron diferencias significativas en la SSC en los pacientes tratados con quimioterapia sola en comparación con aquellos tratados con quimioterapia y radioterapia (P = 0,63). Las tasas de SSC fueron del 64 % en los pacientes que no recibieron radioterapia dirigida al abdomen, del 77 % en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al abdomen sin refuerzo y del 72 % en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al abdomen con refuerzo (P = 0,05).
• Los pacientes adultos formaron parte de la población del estudio (menos del 10 % eran mayores de 12 años y el 3 % eran mayores de 16 años).
• A partir de estos datos, los autores concluyeron que la presencia de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico no es un factor pronóstico adverso independiente para los pacientes con enfermedad en estadio IV. También indicaron que no hay razón para realizar una resección hepática en el entorno inicial. Estos 2 estudios se hicieron entre la décadas de 1960 y 1990. Durante este tiempo, las técnicas de resección hepática y los abordajes cambiaron a partir de una mejor comprensión de las características anatómicas del hígado. Además, los abordajes contemporáneos de estratificación del riesgo que tienen en cuenta las características citogenéticas del tumor no se evaluaron en estos estudios, ni tampoco las técnicas de radiación más convencionales, como la RTIM, que es posible que proporcione una mejor protección a los tejidos normales.[284]

SIOP

El grupo SIOP/Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH) recomendó un abordaje quirúrgico más radical. Esta recomendación se basó en los desenlaces notificados de 29 pacientes tratados en los ensayos SIOP93-01/GPOH y SIOP2001/GPOH en los que se incluyeron 1365 pacientes entre 1994 y 2004. De los pacientes, 2 presentaron anaplasia difusa.[280]

• La tasa de SG a 5 años de los pacientes con metástasis hepáticas fue del 62,6 %, mientras que la tasa de SG de todos los pacientes con enfermedad en estadio IV fue del 76,3 %. Del grupo de pacientes con metástasis en el hígado, 14 no se sometieron a resecciones hepáticas. De estos pacientes, 4 (13 %) respondieron a la quimioterapia y seguían vivos en el momento de la publicación.
• Se sometieron a cirugía hepática 15 pacientes (11 resecciones hepáticas primarias, 6 resecciones completas y 5 resecciones incompletas). Sobrevivieron los 6 pacientes que se sometieron a una resección completa.
• Como resultado de estos hallazgos, los autores recomendaron un abordaje quirúrgico inicial radical para los pacientes con enfermedad hepática. Sin embargo, es importante recordar que los pacientes de SIOP reciben quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectomía o la resección de lesiones metastásicas.

La cohorte francesa inscrita en el ensayo SIOP2001 incluyó a 131 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio IV. De estos pacientes, 18 (14 %) presentaron metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico, incluso 4 (3 %) con metástasis hepáticas aisladas.[283]

• La tasa de SSC a 5 años fue del 83 % y la tasa de SG fue del 88 % en esta cohorte de pacientes con metástasis hepáticas.
• Los autores concluyeron que el compromiso hepático no parece ser un marcador pronóstico adverso en pacientes con tumores de Wilms metastásicos, aunque en este estudio el número de pacientes fue pequeño.

Tratamiento del tumor de Wilms anaplásico difuso en estadio IV

En el estudio AREN0321 (NCT00335556), se probó la combinación de vincristina e irinotecán (VI) en un periodo inicial para pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso y enfermedad cuantificable.[265][Nivel de evidencia C2]

• Un grupo de 14 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso en estadio IV recibieron la terapia del periodo inicial: 1 paciente logró una respuesta completa (RC), 10 pacientes lograron una respuesta parcial (RP) y ningún paciente logró una estabilización de la enfermedad. Lo anterior se tradujo en una tasa de RC y RP del 79 %.
• Los pacientes que respondieron a la combinación VI durante la terapia del periodo inicial incorporaron la combinación VI en el régimen terapéutico (UH2).
• Debido a la toxicidad cardíaca y pulmonar observada en este ensayo, el estudio se interrumpió y se modificó con dosis reducidas de doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido (cuando se combinó con carboplatino).
• Se planea otro estudio del régimen modificado en pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso recién diagnosticado.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• AREN1921 (NCT04322318) (A Study of Combination Quimiation for Patients with Diffuse anaplastic Tumors and Relapsed Favorable-Histology Wilms Tumors): este ensayo clínico tiene como objetivo mejorar la supervivencia al intensificar el tratamiento de los pacientes con tumores de Wilms anaplásicos difusos. En este ensayo se analizará más la mejora general observada con el régimen revisado UH1/UH2 del ensayo AREN0321, que se modificó junto con la adición de vincristina e irinotecán.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del tumor de Wilms en estadio V y de los pacientes con predisposición al tumor de Wilms bilateral

En la actualidad, no hay un abordaje estándar para el tratamiento de pacientes con tumor de Wilms en estadio V (tumor de Wilms bilateral en el momento del diagnóstico) ni de aquellos con predisposición al tumor de Wilms bilateral. Sin embargo, por primera vez, se completó un estudio prospectivo del tratamiento de pacientes con tumor de Wilms bilateral que proporciona orientación para el abordaje.[175]

El tratamiento de un niño con tumor de Wilms bilateral es muy difícil. Los objetivos del tratamiento son erradicar todo el tumor y preservar la mayor cantidad posible de tejido renal normal, con la esperanza de disminuir el riesgo de insuficiencia renal crónica en estos niños.[285]

Tradicionalmente, a partir de los ensayos NWTS-4 y NWTS-5, además de los ensayos europeos, los pacientes con tumor de Wilms bilateral exhiben una tasa de SSC y SG más bajas que los pacientes con tumor de Wilms localizado. En el estudio NWTS-4, se notificó que la tasa de SSC a 8 años en los pacientes con tumor de Wilms bilateral de tipo HF fue del 74 % y la tasa de SG fue del 89 %; en los pacientes con tipo histológico anaplásico, la tasa de SSC fue del 40 % y la tasa de SG fue del 45 %.[202] En el estudio NWTS-5, se notificó que la tasa de SSC a 4 años de todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral fue del 56 % y la tasa de SG fue del 81 %; también se notificaron las tasas de SSC a 4 años de los pacientes con tipo HF (65 %), tipo histológico anaplásico focal (76 %) y tipo histológico anaplásico difuso (25 %).[109,182] En Europa se notificaron desenlaces similares para los pacientes con tumor de Wilms bilateral.[201,286] En una experiencia de una sola institución en los Países Bajos (N = 41), se observó una morbilidad significativa en términos de insuficiencia renal (32 %) y tumores secundarios (20 %).[286] La incidencia de insuficiencia renal en estadio terminal en el estudio realizado en los Países Bajos quizás sea reflejo de un período de seguimiento más largo.

Las opciones de tratamiento para el tumor de Wilms en estadio V (bilateral) son las siguientes:

1. Quimioterapia preoperatoria y resección.
2. Trasplante renal.

Quimioterapia preoperatoria y resección

El objetivo del tratamiento para los pacientes con tumor de Wilms bilateral es conservar la mayor cantidad posible de tejido renal sin comprometer el desenlace general. Este abordaje se utiliza para evitar el efecto tardío de la enfermedad renal en estadio terminal, que puede obedecer a anomalías genéticas en la línea germinal subyacentes y a la pérdida de tejido renal funcional relacionada con el tratamiento. La enfermedad renal en estadio terminal se presenta con más frecuencia en pacientes con tumor de Wilms bilateral (12 % no sindrómico) que en pacientes con tumor de Wilms unilateral (<1 %). El desenlace renal funcional es bastante mejor después de la cirugía bilateral conservadora de nefronas que después de otros tipos de cirugía.[175]

Tradicionalmente, los pacientes se sometían a biopsias renales bilaterales, con estadificación de cada riñón, seguida de quimioterapia preoperatoria. En el primer ensayo prospectivo multicéntrico de tratamiento (COG AREN0534 [NCT00945009]), no se requirieron biopsias previas al tratamiento cuando los resultados de las pruebas de imágenes eran compatibles con tumor de Wilms.[175] Se decidió este abordaje porque la incidencia bilateral de tumores renales que no son de Wilms es muy baja. Además, las biopsias con aguja gruesa y las biopsias en cuña no son muy útiles para identificar la anaplasia en el tumor de Wilms.[173] En el entorno de una situación clínica inusual (como una edad mayor de 10 años o características atípicas en las imágenes), se debe considerar un diagnóstico distinto al tumor de Wilms, y se obtiene el diagnóstico mediante el análisis tisular.[175]

En los pacientes que reciben quimioterapia preoperatoria, es necesario evaluar las características patológicas del tumor después de 4 a 8 semanas. En los pacientes que no participan en ensayos clínicos, no está claro el momento ideal para hacer una biopsia o resección, porque una reducción mínima de tamaño a veces es consecuencia de una diferenciación inducida por la quimioterapia o de un tipo histológico anaplásico. Se lleva a cabo un intento planificado de resección o biopsia de un tumor aparentemente irresecable a más tardar 12 semanas después del diagnóstico. Cuando se continúa el tratamiento sin evaluar las características patológicas tumorales en un paciente con tumor de Wilms bilateral a veces se pasa por alto la presencia de anaplasia o diferenciación inducida por la quimioterapia (incluso diferenciación rabdomiomatosa) lo que conlleva aumento de la toxicidad sin proporcionar un beneficio adicional para el control tumoral. Las características histológicas anaplásicas se presentan en el 10 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral y estos tumores responden de manera precaria a la quimioterapia.[202]

Una vez se confirma el diagnóstico, se realiza una resección completa. La confirmación histológica del diagnóstico no es sencilla. En una serie de 27 pacientes del estudio NWTS-4, se observaron características patológicas discordantes (tumor anaplásico unilateral) en 20 casos (74 %), lo que destaca la necesidad de obtener tejido de ambos riñones. En 7 niños se obtuvieron biopsias con aguja gruesa con el fin de establecer el diagnóstico, y aunque no se encontró anaplasia, más tarde se confirmó el diagnóstico de tumores anaplásicos difusos. La anaplasia se identificó en sólo 3 de 9 pacientes cuando se realizó una biopsia abierta en cuña, y en 7 de 9 pacientes sometidos a una nefrectomía parcial o total.[202]

La decisión de administrar quimioterapia o radioterapia después de una biopsia o una revisión quirúrgica depende de la respuesta del tumor al tratamiento inicial. Se necesita un tratamiento más intensivo en pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial, que se observa durante el segundo procedimiento o en el entorno de anaplasia.[214,287,288]

La enfermedad renal en estadio terminal es la complicación clínica más significativa en los pacientes con tumor de Wilms bilateral que a veces se debe a anormalidades en la línea germinal subyacentes o a una pérdida del tejido renal funcional debida al tratamiento. Es necesario realizar un control a largo plazo del funcionamiento renal después del tratamiento de una enfermedad bilateral.

Evidencia (quimioterapia preoperatoria y resección para el tumor de Wilms bilateral):

1. En el primer estudio prospectivo sobre el tumor de Wilms bilateral (AREN0534 [NCT00945009]), se intentó mejorar la SSC y la SG al tiempo que se intentó preservar el tejido renal mediante la intensificación de la quimioterapia preoperatoria (con tres fármacos: Vincristina, dactinomicina y doxorrubicina), la cirugía definitiva a las 12 semanas del diagnóstico y la modificación de la quimioterapia posoperatoria en función de la respuesta histológica.[175]; [289][Nivel de evidencia C2]
   • En el grupo de niños con tumor de Wilms bilateral, se observó que la revisión central de las imágenes, la resección quirúrgica dentro de las 12 semanas del diagnóstico y la terapia posoperatoria según la respuesta y las características histológicas, mejoraron la SSC y la SG en comparación con los desenlaces tradicionales en niños con tumor de Wilms bilateral.
   • En los 180 pacientes con tumor de Wilms bilateral, la tasa de SSC a 4 años fue del 81 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 74 – 87%) y la tasa de SG fue del 95 % (IC 95 %, 91 – 99%). El abordaje descrito antes con asignación de riesgo para el tratamiento a partir de la estadificación y la histopatología posoperatoria produjo resultados excelentes en los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, pero no mejoró el desenlace de los pacientes con anaplasia difusa. La tasa de SSC a 4 años de 7 pacientes con tumores completamente necróticos fue del 100 %. En 118 pacientes con tumores histopatológicos de riesgo intermedio, la tasa de SSC a 4 años fue del 82 % y la tasa de SG fue del 97 %. Catorce pacientes con tumores de tipo blastémico presentaron una tasa de SSC a 4 años del 79 % y una tasa de SG del 93 %. Los pacientes con necrosis completa se asignaron a la categoría de riesgo bajo y aquellos con características histopatológicas de tipo blastémico a la categoría de riesgo alto para los tratamientos posteriores. En 18 pacientes con anaplasia difusa, la tasa de SSC a 4 años fue del 61 % y la tasa de SG fue del 72 %. En 7 pacientes con anaplasia focal, la tasa de SSC fue del 71 % y la tasa de SG fue del 100 %.[289][Nivel de evidencia C2] Debido a que no se realizó una biopsia antes del tratamiento en esta serie, es posible que algunos de los pacientes inscritos solo tuvieran restos nefrogénicos y no un tumor de Wilms verdadero. Puede que este hallazgo haya mejorado las cifras de supervivencia en comparación con los controles históricos.
   • Uno de los objetivos del estudio fue que el 75 % de los pacientes se sometieran a la cirugía definitiva dentro de 12 semanas. Después de la quimioterapia de inducción, 163 de 189 pacientes (84 %) se sometieron al tratamiento quirúrgico definitivo por lo menos en un riñón a las 12 semanas, y el 39 % de los pacientes conservaron partes de ambos riñones.
   • La quimioterapia posterior a la cirugía se diseñó de acuerdo con la respuesta histológica. La tasa de SSC a 4 años fue de 84,1 % para los tumores de tipo HF, de 58,2 % para los tumores de tipo histológico anaplásico y de 82 % para los tumores de tipo blastémico.
   • Debido al riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes con tumor de Wilms bilateral en comparación con el tumor de Wilms unilateral, uno de los objetivos del estudio fue que 50 % de los pacientes se sometieran a cirugía bilateral conservadora de nefronas. Este umbral no se alcanzó, y solo 39 % de los pacientes se trataron con éxito con cirugía bilateral conservadora de nefronas.
   • A partir del estudio anterior, la recomendación fue continuar la quimioterapia preoperatoria de 3 fármacos durante 6 a 12 semanas, y luego cirugía conservadora de nefronas, siempre que fuera posible. Después de la resección, la terapia posoperatoria se basó en las características histológicas de la pieza extirpada. El resultado decepcionante de la cirugía conservadora de nefronas en este estudio quizás se explique por el grado de experiencia de los cirujanos en este estudio multicéntrico.
2. En el estudio AREN0534 se examinaron los desenlaces de pacientes con anaplasia y tumor de Wilms bilateral. Se incluyeron 27 pacientes (17 con anaplasia difusa y 10 con anaplasia focal). De los pacientes, 26 presentaron enfermedad bilateral y 1 paciente presentó enfermedad unilateral (en el único riñón del paciente).[290]
   • De los 26 pacientes con enfermedad bilateral, 21 presentaron características patológicas discordantes. Esto indica que, si es necesaria una biopsia, deben tomarse muestras de ambos riñones.
   • Las tasas de SSC a 4 y 8 años fueron del 53 % para los pacientes con anaplasia difusa. La tasa de SSC a 4 años fue del 80 % y la tasa de SSC a 8 años fue del 70 % para los pacientes con anaplasia focal.
   • La SSC y la SG no difirieron según el estado de los márgenes.
   • Todos los niños que murieron experimentaron una recaída o progresión previa en los 18 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
3. En una revisión retrospectiva de 49 pacientes con tumor de Wilms que recibieron terapia preoperatoria de acuerdo con las directrices de SIOP-93-01 (NCT00003804), se determinó que el momento oportuno para la cirugía era cuando ya no se observaban indicios de regresión tumoral en las imágenes. La media de duración del tratamiento fue de 80 días antes de la cirugía con conservación del riñón.[291]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 83,4 %, y la tasa de SG fue del 89,5 %.
   • Todos los pacientes, excepto uno, se sometieron a cirugía con conservación de por lo menos un riñón.
   • Pese a la buena tasa de supervivencia, el 14 % de los pacientes presentaron enfermedad renal en estadio terminal.
4. En una revisión retrospectiva del St. Jude Children's Research Hospital, los investigadores describieron su experiencia con la quimioterapia preoperatoria seguida de procedimientos para conservar el riñón en niños con tumor de Wilms bilateral de tipo HF.[292]
   • En una serie, 39 de 42 pacientes con tumor de Wilms bilateral de tipo HF se sometieron con éxito a procedimientos bilaterales de conservación de los riñones después de recibir quimioterapia preoperatoria. En 3 pacientes, se realizó una nefrectomía unilateral con cirugía conservadora de nefronas contralateral. Fue necesario repetir la cirugía conservadora de nefronas en 3 pacientes de manera anticipada (dentro de los primeros 4 meses) por un tumor residual. A largo plazo, 7 pacientes presentaron recidiva local del tumor y 3 pacientes sufrieron obstrucción intestinal.
   • La tasa de SG fue del 86 % (media de seguimiento, 4,1 años). De los 6 pacientes que murieron, 5 exhibían un tipo histológico anaplásico difuso.
   • Todos los pacientes tuvieron una tasa de filtración glomerular estimada de más de 60 ml/min/1,73m² en el último seguimiento; ninguno de los pacientes presentó enfermedad renal en estadio terminal.
   • Los autores concluyeron que la cirugía bilateral para conservar el riñón casi siempre es factible, y que se puede realizar de forma inocua con buenos desenlaces oncológicos en pacientes con tumor de Wilms bilateral sincrónico. Esta cirugía se deberá considerar aunque los estudios con imágenes preoperatorias indiquen que las lesiones son irresecables. Es posible que la conservación del parénquima renal ayude a mantener el funcionamiento renal de los niños que tienen un riesgo importante de insuficiencia renal crónica. Es necesario un seguimiento cuidadoso a largo plazo para evaluar la posibilidad de progresión a disfunción renal.
   • En una revisión de seguimiento de estos pacientes, se revelaron los siguientes aspectos: 8 de 36 pacientes debieron repetir la cirugía conservadora de nefronas y otros 2 pacientes requirieron de una tercera cirugía de este tipo. Seis de estos pacientes seguían vivos y sin enfermedad en el seguimiento a 4,5 años. Los 2 pacientes que fallecieron tenían un tipo histológico de predominio blastémico.[293]

Para obtener información sobre la enfermedad recidivante, consultar la sección Tratamiento y desenlaces del tumor de Wilms recidivante.

Tratamiento de pacientes con tumores de Wilms multicéntricos o tumores unilaterales con predisposición a tumores bilaterales

A partir de una subpoblación de pacientes con tumor de Wilms que tienen riesgo de enfermedad metacrónica además de un riesgo más alto de enfermedad renal terminal, el COG dirigió el estudio prospectivo más extenso (AREN0534 [NCT00945009]) en estos pacientes. El objetivo de este estudio fue preservar el tejido renal y mantener excelentes desenlaces generales.[4,91]

Los pacientes se identificaron en la institución de tratamiento como pacientes con síndromes de predisposición. La quimioterapia de inducción se determinó por la presencia de enfermedad localizada o metastásica identificada en las imágenes (además del tipo histológico si se contaba con una biopsia) en el momento del diagnóstico. La cirugía, incluso la cirugía con conservación del riñón, se basó en la respuesta radiográfica a las 6 o 12 semanas, y la quimioterapia adicional se determinó a partir del tipo histológico. Los pacientes con enfermedad en estadio III o IV de tipo histológico favorable y todos los pacientes con anaplasia recibieron radioterapia.[146][Nivel de evidencia C1]

• Se inscribieron 34 pacientes con las siguientes afecciones subyacentes: síndrome de Beckwith-Wiedemann (n = 9), hemihipertrofia (n = 9), tumores multicéntricos (n = 10), síndrome WAGR (n = 2), riñón único (n = 2), síndrome de Denys-Drash (n = 1) y síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (n = 1).
• Las tasas de SSC a 4 años y SG fueron del 94 % y del 100 %, respectivamente, con una mediana de seguimiento de 4,49 años. Se presentaron recaídas en 2 pacientes (una en el lecho tumoral y otra en el abdomen); ninguna de las muertes ocurrió durante la inducción.
• La quimioterapia antes de la nefrectomía facilitó la conservación renal en 22 de los 34 pacientes (65 %). Se realizaron 11 nefrectomías parciales después de 2 ciclos de quimioterapia, y 9 nefrectomías parciales después de 4 ciclos de quimioterapia. De los tumores, 2 se resolvieron por completo después de la quimioterapia y no requirieron de cirugía posterior.
• Un grupo de 22 pacientes tenía un síndrome de predisposición conocido para el que se habría previsto exámenes de detección con ecografía. De estos pacientes, 16 tenían enfermedad en estadio I, 3 tenían enfermedad en estadio II y otros 3 tenían enfermedad en estadio III. De todos los tumores, 13 se detectaron durante una ecografía de rutina.
• Estos resultados indican que un abordaje de tratamiento estandarizado con quimioterapia preoperatoria, resección quirúrgica dentro de las 6 a las 12 semanas y quimioterapia posoperatoria según el tipo histológico se traduce en una SSC y SG excelentes, además de conservación del parénquima renal.

Trasplante renal

El trasplante renal en niños con tumor de Wilms en estadio V se suele posponer hasta que hayan pasado entre 1 y 2 años sin indicios de neoplasia maligna porque la mayoría de las recaídas ocurren dentro de los 2 años que siguen al diagnóstico.[294] De manera similar, el trasplante renal en niños con síndrome de Denys-Drash y tumor de Wilms, que requieren nefrectomía bilateral, por lo general se retrasa de 1 a 2 años después de completar el tratamiento inicial.[294]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento y desenlaces del tumor de Wilms recidivante

Para los pacientes con tumor de Wilms recidivante se debe considerar la participación en ensayos clínicos de fase I y fase II disponibles. A continuación se describen otras opciones de tratamiento para el tumor de Wilms recidivante.

Los cuidados paliativos siguen siendo un enfoque central del tratamiento, con independencia de si se sigue con la terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Pronóstico, factores pronósticos y categorías de riesgo del tumor de Wilms recidivante

Alrededor del 15 % de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y el 50 % de los pacientes con tumor de Wilms de tipo histológico anaplásico presentan recidiva.[179] El sitio más común de recaída es el pulmón, seguido del abdomen o el flanco, y el hígado. La recidiva en el encéfalo (0,5 %) o en el hueso es poco frecuente en los niños con tumor de Wilms.[295,296] Tradicionalmente, la tasa de rescate de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF recidivante fue del 25 % al 40 %. Como resultado de las combinaciones modernas de tratamiento, el desenlace después de la recidiva ha mejorado hasta el 60 %.[297,298]

Cerca del 95 % de las primeras recidivas tumorales de Wilms se presentan dentro de los 2 años del diagnóstico inicial. La recaída que ocurre más de 5 años después del diagnóstico se considera una recidiva tardía y es poco frecuente. En el estudio retrospectivo más largo con más de 1300 niños inscritos en varios ensayos de tumor de Wilms, la mediana de tiempo hasta la recidiva tardía después de la primera recidiva fue de 13 años (intervalo, 5–17 años).[299,300]

Se analizó un número de características pronósticas que afectan los desenlaces después de una recidiva, pero es difícil determinar si estos factores son independientes entre sí. Además, los siguientes factores pronósticos cambian conforme evoluciona el tratamiento del tumor de Wilms primario y recidivante:

• Tipo histológico anaplásico.[301]
• Estadio avanzado del tumor.[301]
• Sexo. El sexo fue un factor predictivo del desenlace, la evolución de los hombres fue más desfavorable que la de las mujeres.[297,302]

En el ensayo NWTS-5 se observó que el tiempo hasta la recidiva y el sitio de recidiva ya no son significativos para el pronóstico.[297,302] Sin embargo, en un estudio SIOP, los pacientes que presentaron una recaída pulmonar dentro de los 12 meses del diagnóstico tuvieron un pronóstico más precario (tasa de SG a 5 años, 47 %) que los pacientes que presentaron una recaída pulmonar 12 meses o más después del diagnóstico (tasa de SG a 5 años, 75 %).[303]

A partir de estos resultados, se identificaron las siguientes 3 categorías de riesgo:

• Riesgo estándar: pacientes con tumor de Wilms de tipo HF que recaen luego de recibir tratamiento solo con vincristina o dactinomicina. Estos pacientes representan cerca del 30 % de las recidivas y se espera que tengan tasas de SSC del 70 % al 80 %.[298]
• Riesgo alto: pacientes con tumor de Wilms de tipo HF que recaen luego de un tratamiento con 3 o más fármacos. Estos pacientes representan del 45 % al 50 % de los niños con tumor de Wilms que recaen y tienen tasas de supervivencia que oscilan entre el 40 % y el 50 %.[298]
• Riesgo muy alto: pacientes con tumor de Wilms con predominio anaplásico o blastémico recidivante. Estos pacientes representan entre el 10 % y el 15 % de todas las recaídas de tumor de Wilms y se espera que tengan tasas de supervivencia cercanas al 10 %.[182,298]

Tratamiento del tumor de Wilms de riesgo estándar en recaída

En los niños que presentaron un tumor de Wilms pequeño en estadio I tratados con cirugía sola, la tasa de SSC fue del 84 %. Todos los niños que recayeron, excepto uno, se rescataron con un tratamiento adaptado al sitio de la recidiva.[183,302]

Es posible volver a administrar tratamiento con éxito a los pacientes en recaída que presentaron un tumor de Wilms tratado al inicio con nefrectomía inmediata, seguida de quimioterapia con vincristina y dactinomicina.

Las opciones de tratamiento del tumor de Wilms de riesgo estándar en recaída son las siguientes:

1. Cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Cirugía, radioterapia y quimioterapia

Evidencia (cirugía, radioterapia y quimioterapia):

1. En 58 pacientes se usó el protocolo de recaída del NWTS-5 con escisión quirúrgica cuando fue posible, además de radioterapia y cursos de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida alternados con etopósido y ciclofosfamida.[302]
   • La tasa de SSC a 4 años después de la recaída fue del 71 %, y la tasa de SG fue del 82 %.
   • En los pacientes que solo presentaron una recidiva pulmonar, la tasa de SSC a 4 años fue del 68 % y la tasa de SG fue del 81 %.
2. El SIOP Renal Tumor Study Group (SIOP-RTSG) analizó los desenlaces de los pacientes de riesgo bajo e intermedio (n = 109) que recayeron después del tratamiento con vincristina y dactinomicina para el tumor de Wilms primario en los estudios SIOP 93-01 y SIOP 2001.[304][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 72,3 %, y la tasa de SG fue del 79,3 %.
   • Los pacientes tratados con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina (VAD) no tuvieron desenlaces más precarios que los pacientes tratados con terapias más intensivas (como ciclofosfamida, carboplatino, etopósido y doxorrubicina o ifosfamida, carboplatino y etopósido [ICE]; CRI para la SSC, 0,611; CRI para la SG, 0,438).
   • No hubo diferencia de supervivencia entre los pacientes tratados con VAD en comparación con los regímenes de ICE.
   • El tipo de alquilante (ifosfamida o ciclofosfamida) utilizado en regímenes de tratamiento más intensivos no afectó las tasas de supervivencia.
   • La incorporación de dosis altas de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para consolidar el tratamiento de la recaída no mejoró el desenlace de los pacientes con recaída de riesgo estándar.
   • Es posible que en estudios futuros se identifiquen pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con VAD en lugar de un tratamiento más intensivo con quimioterapia combinada, como ciclofosfamida, carboplatino, etopósido y doxorrubicina.

Tratamiento del tumor de Wilms de riesgo alto y riesgo muy alto en recaída

Las opciones de tratamiento del tumor de Wilms de riesgo alto y de riesgo muy alto en recaída son las siguientes:

1. Quimioterapia, cirugía o radioterapia.
2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Quimioterapia, cirugía o radioterapia

Evidencia (quimioterapia, cirugía o radioterapia):

1. Es posible volver a tratar con éxito a cerca del 50 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral que presentaron recaída o progresión luego del tratamiento inicial con vincristina, dactinomicina, doxorrubicina y radioterapia. Sesenta pacientes con tumor de Wilms unilateral se trataron en el protocolo de recaída NWTS-5 con ciclos alternos de ciclofosfamida con etopósido y carboplatino con etopósido, cirugía y radioterapia.[297][Nivel de evidencia B4]
   • La tasa de SSC a 4 años de los pacientes con tumor de Wilms de riesgo alto fue del 42 % y la tasa de SG fue del 48 %.
   • Los pacientes de riesgo alto que recayeron solo en los pulmones, tuvieron una tasa de SSC a 4 años del 49 % y una tasa de SG del 53 %.

Los pacientes con tumores anaplásicos en estadio II, estadio III y estadio IV en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico muy adverso en el momento de la recidiva.[182] Se demostró actividad con la combinación de ifosfamida, etopósido y carboplatino en este grupo de pacientes, pero se observaron efectos tóxicos hematológicos significativos.[305]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Se usaron dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno en pacientes de riesgo alto que recidivan.[306,307]; [308,309][Nivel de evidencia C1]

Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):

1. Los investigadores utilizaron el European Blood and Marrow Transplantation Registry para examinar los desenlaces de los niños con tumor de Wilms (n = 69) que recibieron dosis altas de quimioterapia con TCMH autógeno como terapia de consolidación durante la primera o la segunda remisión. Se usaron diferentes regímenes de quimioterapia de dosis altas que contenían melfalán (n = 34) o tiotepa (n = 14).[310][Nivel de evidencia C1]
   • Las probabilidades de SG y SSC a 5 años fueron de 0,67 (± 0,06) y 0,63 (± 0,06), respectivamente (mediana de tiempo de observación, 7,8 años).
   • Los niños que se sometieron a trasplante en la primera remisión tuvieron probabilidades de SG y SSC a 5 años de 0,69 y 0,72, respectivamente.
   • El uso de melfalán solo para dosis altas de quimioterapia no condujo a tasas de supervivencia inferiores, en comparación con otros medicamentos o combinaciones de medicamentos, y produjo una mejor incorporación del injerto, en comparación con los regímenes que contenían tiotepa.
2. Se notificaron desenlaces similares en una serie de 54 pacientes con tumor de Wilms que recibieron dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre autógenas (terapia de primera línea, n = 13; terapia de recidiva, n = 41).[309][Nivel de evidencia C1]
   • En los pacientes que se trataron al momento de la recidiva, las tasas de SSC y SG a 5 años fueron del 57 % y del 69 %, respectivamente (mediana de seguimiento, 7 años).
3. El Center for International Blood and Marrow Transplantation Research recabó y analizó los desenlaces de 253 pacientes con tumor de Wilms en recaída que recibieron dosis altas de quimioterapia, seguidas de TCMH autógeno entre 1990 y 2013.[311]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 36 % y la tasa de SG a 5 años fue del 45 %.
   • La recaída de la enfermedad primaria fue la causa de muerte en el 81 % de la población.

No se han notificado ensayos aleatorizados en los que se compare la quimioterapia con el trasplante, y las series de casos presentan sesgo de selección.

A todos los pacientes en quienes fracasan los intentos de rescate se les debería ofrecer tratamiento en los ensayos clínicos de fase I o fase II disponibles.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el tumor de Wilms recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• AREN1921 (NCT04322318) (A Study of Combination Quimiation for Patients with Diffuse anaplastic Tumor and Relapsed Favorable-Histology [FH] Wilms Tumor): los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en recaída de riesgo estándar (tratados antes con 2 medicamentos) recibirán quimioterapia de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida en alternancia con ciclofosfamida, carboplatino y etopósido alternados con vincristina e irinotecán Los pacientes con tumor de Wilms en recaída de riesgo alto (tratados antes con 3 medicamentos) y con tumor de Wilms de tipo HF en recaída de riesgo muy alto (tratados antes con 4 o más medicamentos) se tratarán con ciclofosfamida y topotecán añadidos a un tratamiento de base con ifosfamida, carboplatino y etopósido.

Seguimiento posterior al tratamiento

Los pacientes que completaron el tratamiento para el tumor de Wilms y que presentan características compatibles con una predisposición genética, como un tumor de Wilms bilateral, requieren exámenes de detección con ecografía renal cada 3 meses para identificar tumores metacrónicos durante el período de riesgo para el síndrome especifico (5 años para los síndromes relacionados con WT1; 8 años para el síndrome de Beckwith-Wiedemann).

Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms

Los niños tratados por tumor de Wilms tienen un aumento de riesgo de presentar los siguientes efectos:

• Mortalidad prematura después del diagnóstico de tumor de Wilms. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó la morbilidad y mortalidad a largo plazo entre los sobrevivientes de tumores de Wilms unilaterales no sindrómicos. Entre 2008 sobrevivientes, se presentaron 142 muertes (razón estandarizada de mortalidad [REM], 2,9 [IC 95 %, 2,5–3,5]; incidencia acumulada de muerte a 35 años, 7,8 % [IC 95 %, 6,3–9,2 %]). Las causas más frecuentes de muerte fueron las neoplasias malignas subsiguientes (NMS) (n = 42), la recaída del tumor de Wilms (n = 30) y las relacionadas con problemas cardíacos (n = 9). Los sobrevivientes tratados solo con vincristina y dactinomicina (VA) tuvieron un riesgo de mortalidad por todas las causas (REM,1,0) y mortalidad tardía relacionada con la salud (REM, 1,5) comparables con los de la población general.[312]
• Afecciones crónicas. Los resultados del mismo estudio del CCSS son los siguientes:[312]
  • Entre los sobrevivientes de tumor de Wilms unilateral (n = 2008), la incidencia acumulada a 35 años de cualquier afección crónica de grados 3 a 5 fue del 34,1 %, en comparación con el 14,8 % entre sus hermanos de ambos sexos.
  • Los sobrevivientes tratados solo con VA tuvieron un riesgo ligeramente mayor de presentar afecciones crónicas de grado 3 a 5 en comparación con los hermanos de ambos sexos (RR, 1,5).
  • Los riesgos de afecciones crónicas de grado 3 a 5, como obstrucción intestinal (8,1 %), insuficiencia renal (2,4 %), insuficiencia ovárica prematura (7,3 %) e insuficiencia cardíaca (4,0 %), aumentaron con la intensidad del tratamiento en función de la dosis y por la exposición a doxorrubicina o radioterapia. Este riesgo fue más pronunciado entre los sobrevivientes con enfermedad de riesgo alto, incluso en aquellos con recaída temprana (<5 años).
  • En comparación con los hermanos, los sobrevivientes tratados con VA presentaron un riesgo más alto de obstrucción intestinal (RR, 9,4) e insuficiencia renal (RR, 11,9), pero la magnitud del riesgo fue más baja que la de los grupos de tratamiento más intensivo.
  • Tanto la radioterapia dirigida a todo el pulmón como la dirigida a todo el abdomen se relacionaron con un aumento del riesgo de NMS, insuficiencia cardíaca y obstrucción intestinal, y la magnitud del riesgo aumentó con el aumento de las dosis.
  • Las dosis de radioterapia dirigida a todo el abdomen o el flanco superiores a 20 Gy se relacionó con un aumento del riesgo de obstrucción intestinal en comparación con la ausencia de radioterapia, mientras que las dosis de radioterapia de 20 Gy o inferiores no se relacionaron con ninguna afección crónica.
• Neoplasias malignas subsiguientes.[313,314] En el estudio del CCSS de sobrevivientes de tumor de Wilms (n = 2008), 82 presentaron neoplasias malignas subsiguientes (NMS) (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 4,1), lo que representa una tasa de incidencia acumulada del 6,1 %. Los cánceres mamarios (CIE, 6,9), tiroideos (CIE, 4,7) e intestinales o colorrectales (CIE, 12,0) fueron los que se notificaron con más frecuencia.[312] La incidencia acumulada de cáncer de mama invasivo en sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron radiación pulmonar por tumor de Wilms metastásico es de casi el 15 % a los 40 años de edad.[315]
• Insuficiencia cardíaca congestiva. El riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva se modifica según la dosis de doxorrubicina recibida, la radiación dirigida al corazón y el sexo femenino.[316] Los investigadores del CCSS notificaron que las dosis acumuladas de doxorrubicina de 250 mg/m² o superiores se relacionaron con una tasa casi 5 veces mayor de aparición de insuficiencia cardíaca, en comparación con la ausencia de exposición a la doxorrubicina.[312]
• Infertilidad en los pacientes que recibieron irradiación dirigida a todo el abdomen o ciclofosfamida.[317,318] La tasa de incidencia acumulada a 35 años de insuficiencia ovárica prematura fue del 7,3 %. La radioterapia dirigida a todo el abdomen se relacionó con un aumento del riesgo de insuficiencia ovárica prematura; el riesgo se incrementó al aumentar la dosis (≤20 Gy: RR, 13,1; >20 Gy: RR, 36,5).[312] Las mujeres sobrevivientes de tumor de Wilms diagnosticado antes de los 40 años de edad en el St Jude Lifetime Cohort Study experimentaron un aumento de la insuficiencia ovárica prematura en comparación con los controles (9,3 vs. 0,6 %; P < 0,01), probablemente debido a la irradiación abdominal que expuso los ovarios. Ninguna de las mujeres expuestas a radioterapia hemiabdominal presentó insuficiencia ovárica prematura.[314]
• Complicaciones del embarazo.[319] En un estudio se evaluaron los efectos de la radioterapia dirigida al abdomen (todo el abdomen o parte de este) en el embarazo y los desenlaces del embarazo en pacientes con antecedentes de tumor de Wilms. Los investigadores evaluaron la hipertensión que complica el embarazo, el parto prematuro o la amenaza de parto, la posición anómala del feto, la rotura prematura de membranas, el parto obstruido, la anormalidad de las fuerzas del parto y las complicaciones del cordón umbilical. Hubo 1021 embarazos (con una duración de 20 semanas o más), con 955 bebés nacidos vivos, de los que se obtuvieron 700 conjuntos de registros médicos de las madres y los descendientes. Las mujeres sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron radioterapia tienen un riesgo mayor de hipertensión que complica el embarazo, amenaza de parto o parto prematuro, y posición anómala del feto. Los descendientes de estos pacientes tenían más probabilidades de ser prematuros y tener bajo peso al nacer.[319] Para obtener más información, consultar la sección Reproducción en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
• Insuficiencia renal tardía. De acuerdo al estudio del CCSS, la incidencia acumulada de insuficiencia renal tardía en los sobrevivientes fue del 2,4 % (una tasa cerca de 10 veces a la de los hermanos de ambos sexos). Ningún tipo de exposición a quimioterapia o a la radioterapia se relacionó con insuficiencia renal, lo que indica que la nefrectomía quizás sea el factor de riesgo principal.[312] Las tasas de insuficiencia renal tardía aumentan con la edad avanzada. Este hallazgo destaca la importancia del seguimiento a largo plazo de la función renal en estos pacientes, en especial, cuando tienen otras afecciones comórbidas. La incidencia acumulada de enfermedad renal en estadio terminal causada por insuficiencia renal crónica a los 20 años del diagnóstico del tumor de Wilms es del 3,1 % en los pacientes con tumor de Wilms bilateral.[211]
• Deterioro neurocognitivo. Entre 264 sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms que participaron en un estudio de St Jude Lifetime Cohort Study y que completaron las pruebas neurocognitivas, el 19,7 % presentó deterioro de la función ejecutiva de grados 2 a 3, en comparación con el 12 % de los controles (P <0,01). En los sobrevivientes, la velocidad de procesamiento (19,7 vs. 8,4 %) y la memoria (20,9 vs. 9,9 %) mostraron una prevalencia más alta de alteraciones moderadas a graves, en comparación con los controles (P < 0,01). Solo las alteraciones en la velocidad de procesamiento se relacionaron con la presencia de enfermedad cardiovascular de grados 2 a 4.[314]
• Rendimiento físico. En el estudio del CCSS, los sobrevivientes tuvieron más probabilidades de notificar un funcionamiento físico deficiente (OR, 2,9) que los hermanos.[312] En un estudio de la St Jude Lifetime Cohort, 270 sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms completaron las pruebas de funcionamiento y se observó que presentaban un exceso de alteraciones en la función aeróbica, la movilidad, la fuerza, la resistencia y la flexibilidad, en comparación con los controles. No hubo una relación clara entre estos desenlaces y las exposiciones del tratamiento.[314]

Los efectos tardíos renales en los pacientes con tumor de Wilms y anomalías genéticas subyacentes son los siguientes:

• Los niños con síndrome WAGR u otras variantes germinales de WT1 se vigilan durante toda la vida porque tienen un mayor riesgo de presentar hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[211]
• Los pacientes con tumor de Wilms y aniridia sin anomalías genitourinarias tienen un riesgo más bajo, pero se deben vigilar por nefropatía o insuficiencia renal.[320]
• Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un mayor riesgo de insuficiencia renal tardía y se deben vigilar. Las características relacionadas con las variantes germinales de WT1 que aumentan el riesgo de presentar insuficiencia renal son las siguientes:[211]
  • Tipo histológico de predominio estromal.
  • Enfermedad bilateral.
  • Restos nefrogénicos intralobulares.
  • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

Para obtener una explicación completa de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

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Carcinoma de células renales

Incidencia del carcinoma de células renales

Los tumores epiteliales malignos que surgen en los riñones de los niños representan más del 5 % de los tumores renales nuevos que se presentan en edad pediátrica; por lo tanto, son más comunes que el sarcoma de células claras de riñón o los tumores rabdoides de riñón. La tasa de incidencia anual es de cerca de 4 casos por millón de niños, en comparación con una incidencia de tumor de Wilms de riñón que es por lo menos 29 veces más elevada.[1]

El carcinoma de células renales (RCC), la neoplasia maligna primaria más común del riñón en los adultos, se presenta con poca frecuencia en niños menores de 15 años. En el grupo de mayor edad de los adolescentes (15 a 19 años), cerca de dos tercios de las neoplasias malignas de riñón son RCC.[2] En un estudio, los niños y adolescentes con RCC (n = 515) presentaron enfermedad más avanzada que las personas de 21 a 30 años.[1]

Afecciones relacionadas con el carcinoma de células renales

Las afecciones relacionadas con el RCC son las siguientes:

• Enfermedad de Von Hippel-Lindau. La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es una afección autosómica dominante por la que crecen demasiados vasos sanguíneos en la retina y el cerebelo.[3] El gen de la enfermedad de VHL se encuentra en el cromosoma 3p26 y es un gen supresor de tumores que sufre una alteración o deleción en los pacientes con el síndrome.

  Se dispone de pruebas para el gen VHL.[4] Se recomienda hacer exámenes de detección anuales con ecografía abdominal o imágenes por resonancia magnética (IRM) a partir de los 8 a los 11 años de edad. Los exámenes de detección anuales se hacen con el fin de detectar el carcinoma renal de células claras en estas personas cuando las lesiones miden menos de 3 cm y, lo que permite realizar una cirugía con conservación renal.[5]

  Para obtener más información, consultar Enfermedad de Von Hippel-Lindau.

• Esclerosis tuberosa. En la esclerosis tuberosa, es posible que las lesiones renales en realidad correspondan a un angiomiolipoma epitelioide (también llamado tumor perivascular de células epitelioides o PEComa), que se relaciona con un comportamiento agresivo o maligno, y expresa marcadores de melanocitos y músculo liso.[6,7]
• Carcinoma de células renales familiar. El carcinoma de células renales (RCC) familiar se ha vinculado con una translocación cromosómica hereditaria que afecta el cromosoma 3.[8] Asimismo, se ha demostrado una incidencia alta de anomalías en el cromosoma 3 en tumores renales no familiares.

  Se ha establecido un vínculo entre los genes SDHB, SDHC y SDHD de las enzimas del ciclo de Krebs y el RCC familiar que se presenta simultáneamente con el feocromocitoma y el paraganglioma. Se notificaron variantes germinales en una subunidad del gen en personas con cáncer de riñón sin antecedentes de feocromocitoma.[9,10]

• Carcinoma medular renal. El carcinoma medular renal, es un subtipo raro de RCC, que a veces se relaciona con una hemoglobinopatía de células falciformes.[11] Los carcinomas medulares renales son neoplasias malignas de crecimiento muy rápido que se caracterizan clínicamente por un estadio avanzado en el momento de su detección, con metástasis diseminadas y ausencia de respuesta a la quimioterapia y la radioterapia.[12,13][Nivel de evidencia C1] La supervivencia es precaria y oscila entre 2 semanas y 15 meses, con una media de supervivencia de 4 meses.[11,13,14,15,16]
• Leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales. Se trata de un síndrome autosómico dominante causado por variantes patogénicas heterocigotas germinales en el gen FH (ubicado en la región cromosómica 1q42.1).[17,18] Se caracteriza por leiomiomas cutáneos y uterinos y un aumento del riesgo de presentar RCC, que suele aparecer en la edad adulta (mediana de edad de inicio, 40–41 años). Se notificaron 12 casos de RCC en portadores de variantes de FH menores de 20 años.[19][Nivel de evidencia C1] Se calcula que el riesgo absoluto de presentar un RCC es del 10 % al 15 %.[20,21] El RCC relacionado con la leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC) tiende a ser de crecimiento rápido y puede metastatizar incluso cuando el tumor primario es pequeño.[17,22,23] Desde el punto de vista histológico, el RCC papilar de tipo 2 o la presencia de arquitectura tumoral compleja con múltiples patrones histológicos son indicativos de HLRCC.[19][Nivel de evidencia C1] Se recomienda realizar pruebas genéticas para las variantes de FH y vigilancia mediante IRM de riñón, desde los 8 a 10 años en adelante, a todos los familiares de las personas con HLRCC. Si se detectan quistes renales, quizás sea necesaria una vigilancia más estrecha.[20]; [19][Nivel de evidencia C1]
• Tratamiento previo de un cáncer infantil. Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radioterapia o quimioterapia tienen un riesgo más alto de cánceres de riñón en comparación con la población general. El riesgo más alto se observó en los sobrevivientes de neuroblastoma que recibieron radioterapia dirigida al riñón de 5 Gy o más, o quimioterapia a base de derivados del platino.[24] También se han notificado casos de cáncer de riñón después del tratamiento del rabdomiosarcoma, el leiomiosarcoma, la leucemia linfoblástica aguda, los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) y el tumor de Wilms.[[25,26,27,28,29,30] Para obtener más información, consultar la sección Neoplasias subsiguientes en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Pruebas genéticas para niños y adolescentes con carcinoma de células renales

Las indicaciones para el uso de pruebas genéticas de la línea germinal en niños y adolescentes con RCC a fin de identificar un síndrome relacionado se describen el Cuadro 9. Para obtener más información, consultar Genética del carcinoma de células renales.

Cuadro 9. Indicaciones para el análisis genético de la línea germinal (exámenes de detección) en niños y adolescentes con carcinoma de células renales^a

Indicaciones para las pruebas	Características histológicas del tumor	Prueba génica	Síndrome relacionado
RCC = carcinoma de células renales; VHL = Von Hippel-Lindau.
a Adaptación de Linehan et al.[31]
RCC multifocal o lesiones de VHL	Células claras	GenVHL	Síndrome de VHL
Antecedentes familiares de RCC de células claras o RCC multifocal sin variante deVHL	Células claras	Translocaciones génicas en el cromosoma 3	Síndrome de RCC de células claras hereditario sin VHL
RCC papilar multifocal o antecedentes familiares de RCC papilar	Papilar	GenMET	Síndrome de RCC papilar hereditario
RCC multifocal, fibrofoliculoma cutáneo, quistes pulmonares, o neumotórax espontáneo	Células claras, cromófobas u oncocíticas	Secuencia germinal del genBHD	Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
Antecedentes familiares o personales de leiomiomatosis uterina de inicio temprano o leiomiomatosis cutánea	Carcinoma papilar de tipo 2 o carcinoma de conducto colector	GenFH	Síndrome de leiomiomatosis hereditaria y RCC
RCC multifocal, RCC de inicio temprano, paraganglioma o feocromocitoma, o antecedentes familiares de paraganglioma o feocromocitoma	Células claras o cromófobas	GenSDHB, genSDHC, genSDHD	Síndrome de paraganglioma o feocromocitoma hereditarios

Características genómicas del carcinoma de células renales

Características moleculares del carcinoma de células renales

Los carcinomas de riñón positivos para translocaciones se reconocen como un subtipo distintivo de carcinoma de células renales (RCC), que quizás sea el subtipo más común en niños y representa el 40 % al 50 % de los RCC infantiles.[32]; [33][Nivel de evidencia C1] En un ensayo clínico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) en 120 niños y adolescentes con RCC, se encontró que casi la mitad de los pacientes presentaban un RCC positivo para translocaciones.[34,35] Estos carcinomas se caracterizan por exhibir translocaciones que afectan el gen TFE3 ubicado en Xp11.2. El gen TFE3 puede emparejarse con uno de los siguientes genes:

• ASPSCR en t(X;17)(p11.2;q25).
• PRCC en t(X;1)(p11.2;q21).
• SFPQ en t(X;1)(p11.2;p34).
• NONO en inv(X;p11.2;q12).
• CLTC en t(X;17)(p11;q23).
• VCP en t(x;9)(p11.23;p13.3).[36]

En una investigación de una sola institución, los datos moleculares de 22 pacientes con RCC positivo para translocaciones se agruparon de acuerdo a los datos publicados con anterioridad. Los investigadores encontraron que ciertas variaciones en el número de copias se relacionaban con agresividad de la enfermedad en pacientes con RCC positivo para translocaciones. Los tumores con pérdida de 9p, ganancia de 17q o una carga alta desde el punto de vista genético de variaciones en el número de copias se relacionaron con una supervivencia deficiente en estos pacientes. En el estudio se incluyeron 3 pacientes pediátricos con un curso de enfermedad poco activo y se encontró que tenían cargas de número de copias más bajas, lo que se corresponde con un curso de la enfermedad menos agresivo en estos pacientes en comparación con los pacientes adultos.[37][Nivel de evidencia C1]

Otro subtipo de translocación menos común, t(6;11)(p21;q12), corresponde a una fusión del gen TFEB que induce la sobreexpresión de TFEB. Las translocaciones que afectan los genes TFE3 y TFEB inducen la sobreexpresión de estas proteínas que se pueden identificar mediante pruebas inmunohistoquímicas.[38]

La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la presentación de los RCC con translocación de Xp11. En un estudio, el intervalo posterior a la quimioterapia osciló entre 4 y 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la DNA–topoisomerasa II o un alquilante.[39,40]

Hay polémica sobre el comportamiento biológico de los RCC con translocaciones en niños y adultos jóvenes. Si bien en algunas series se indicó que los pacientes que tienen un RCC con translocaciones exhiben un pronóstico más favorable cuando se tratan con cirugía sola pese a presentar el cáncer en un estadio más avanzado (III/IV), en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más precarios.[41,42,43] Los desenlaces de estos pacientes están en investigación en el estudio en curso del COG AREN03B2 (NCT00898365), sobre las características biológicas y la clasificación. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) son activos para el RCC metastásico con translocación de Xp11.[44] Se han notificado recidivas 20 a 30 años después de la resección inicial del RCC con translocaciones.[27]

El diagnóstico del RCC con una translocación de Xp11 se debe confirmar mediante un abordaje genético-molecular, en lugar de usar una prueba inmunohistoquímica sola para la identificación de TFE3, porque se han notificado casos que no exhiben esta translocación.

Hay un subgrupo infrecuente de casos de RCC que dan positivo para TFE3 pero no exhiben una translocación de TFE3, y en su lugar expresan una translocación de ALK. Estos casos conforman un nuevo subgrupo de RCC recientemente identificado que abarca el 15 % al 20 % de los RCC infantiles no clasificados. En 8 casos notificados en niños de 6 a 16 años, se observaron las siguientes características:[45,46,47,48]

• ALK se fusionó con VCL en la translocación t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Todos los casos con la translocación de VCL se presentaron en niños con rasgo de células falciformes, mientras que ninguno de los casos con la translocación de TPM3 presentó este rasgo.
• ALK se fusionó con TPM3 (n = 3).
• ALK se fusionó con HOOK1 en 1p32 (n = 1).
• ALK se fusionó con TPM3 y formó la translocación t(1;2) (n = 1).

Características histológicas del carcinoma de células renales

Las características histológicas del carcinoma de células renal (RCC) son diferentes en niños y adultos. A pesar de que se identifican 2 subgrupos morfológicos principales de células papilares y células claras, alrededor del 25 % de los RCC exhiben características heterogéneas que no se ajustan a ninguna de estas categorías.[3] El subtipo papilar es el más frecuentes de los RCC infantiles (20–50 % de los RCC pediátricos) y, a veces, se presentan en el entorno del tumor de Wilms, el adenoma metanéfrico y el adenofibroma metanéfrico.[49]

El RCC en niños y adultos jóvenes abarca un conjunto genético y morfológico diferente del que se observa en adultos mayores.[3,40,49,50]

Pronóstico y factores pronósticos del carcinoma de células renales

Los factores pronósticos del carcinoma de células renales son los siguientes:

• Estadio de la enfermedad.
• Compromiso de ganglios linfáticos.

El factor pronóstico principal del RCC es el estadio de la enfermedad. En 304 niños y adolescentes con RCC identificados en la National Cancer Data Base, la mediana de edad fue de 13 años; el 39 % de los pacientes tenían enfermedad localizada en estadio I, el 16 % enfermedad en estadio II, el 33 % enfermedad en estadio III y el 12 % enfermedad en estadio IV. Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron del 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, del 71 % en los pacientes con enfermedad en estadio III, y del 8 % en los pacientes con enfermedad en estadio IV.[51] La edad y el sexo no tuvieron un efecto significativo en la supervivencia. La supervivencia se vio afectada en forma negativa por el tamaño del tumor en aumento (P < 0,001), el compromiso ganglionar (P = 0,001) y un estadio patológico más alto (P < 0,001).[51] Los datos obtenidos en este artículo de la National Cancer Data Base son limitados, ya que no se disponía de algunos datos de los pacientes y el seguimiento no se completó. Un tamaño tumoral de 4 cm o menos podría o no afectar la supervivencia, y el compromiso ganglionar local tal vez no sea tan significativo en los niños.

Una diferencia importante entre los desenlaces en niños y adultos con RCC es la importancia pronóstica del compromiso ganglionar local. Los adultos con RCC y compromiso de ganglios linfáticos tienen una SG a 5 años de casi el 20 %, pero la bibliografía indica que el 72 % de los niños con RCC y compromiso ganglionar local en el momento del diagnóstico (sin metástasis a distancia) sobreviven a la enfermedad.[32]

• Las conclusiones fueron similares en otra serie con 49 pacientes de un registro de cáncer poblacional. En esta serie, el 33 % de los pacientes presentó un subtipo papilar, el 22 % presentó un subtipo con translocación, el 6 % presentó un subtipo de células claras, y el 16 % no se clasificó. Las tasas de supervivencia a 5 años fueron del 96 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 75 % en los pacientes con compromiso de ganglios linfáticos regionales y del 33 % en los pacientes con RCC con metástasis a distancia.[52]
• En una serie de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP) se incluyeron 111 pacientes pediátricos con RCC inscritos en las bases de datos SIOP y UK-IMPORT. En los 65 pacientes que se pudieron someter a la prueba del factor de transcripción E3 o EB, el RCC más frecuente fue el subtipo positivo para la translocación (56 %), seguido del subtipo papilar (30 %) y el subtipo de células claras (6 %). En los 57 pacientes restantes, no se pudo hacer la prueba de translocación, y los tipos histológicos más comunes fueron el papilar (45 %), así como el de células claras (23 %). Las tasas estimadas de SG a 5 años fueron del 96,8 % en los pacientes con enfermedad localizada, del 92,3 % en los pacientes con enfermedad regional avanzada y del 45,6 % en los pacientes con enfermedad metastásica.[33][Nivel de evidencia C1]

En un ensayo clínico prospectivo del COG de 40 pacientes con tumores primarios pequeños (7 cm), de quienes se tomaron muestras adecuadas de ganglios linfáticos, 19 tenían compromiso ganglionar.[34] Los resultados de este ensayo están pendientes.

Características clínicas y evaluación diagnóstica del carcinoma de células renales

El cuadro clínico inicial del RCC incluye manifestaciones como las siguientes:

• Masa abdominal.
• Dolor abdominal.
• Hematuria.

Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms. Para obtener más información sobre la evaluación para la estadificación, consultar la sección Información sobre los estadios del cáncer de células renales en Tratamiento del cáncer de células renales.

Tratamiento del carcinoma de células renales

La supervivencia de los pacientes con carcinoma de células renales (RCC) depende del estadio de la enfermedad en el momento de la presentación y de la integridad de la resección con nefrectomía radical. En un ensayo clínico prospectivo del COG de pacientes con RCC recién diagnosticado, se inscribieron 68 pacientes (edad <30 años) durante un período de 6 años. Se intentó una resección quirúrgica completa en todos los pacientes, con independencia del estadio de la enfermedad. Ocho pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica incompleta recibieron quimioterapia. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 4 años fue del 80,2 % y la tasa de SG fue del 84,8 %. En los 16 pacientes con enfermedad N1M0 sometidos a resección completa y sin terapia adyuvante, las tasas de SSC y SG a 4 años fueron del 87,5 % y del 87,1 %, respectivamente.[53][Nivel de evidencia C1]

Las opciones de tratamiento estándar del RCC son las siguientes:

1. Nefrectomía radical con muestreo de ganglios linfáticos.
2. Cirugía con conservación del riñón y muestreo de ganglios linfáticos.

Nefrectomía radical con muestreo de ganglios linfáticos

El tratamiento primario del RCC incluye la extirpación quirúrgica total del riñón y los ganglios linfáticos relacionados.[34]

Los pacientes pediátricos con RCC positivo para translocación a menudo tienen un mejor desenlace que los pacientes adultos, lo que generalmente se atribuye a un porcentaje más pequeño de metástasis a distancia en los pacientes pediátricos.[41] En los pacientes más jóvenes, la enfermedad a menudo se trata con cirugía sola. En un estudio, de 3 pacientes pediátricos (edad, 3 a 12 años), 2 habían recibido antes quimioterapia para el tratamiento de retinoblastoma y neuroblastoma. Los 3 pacientes se sometieron solo a cirugía y permanecieron sin enfermedad. Estos pacientes tenían una carga menor de número de copias que los adultos de las series.[37][Nivel de evidencia C1]

Cirugía con conservación del riñón y muestreo de ganglios linfáticos

Es posible considerar la cirugía con conservación del riñón en pacientes muy seleccionados con enfermedad localizada y de volumen bajo. En 2 series pequeñas, los pacientes sometidos a nefrectomía parcial presentaron desenlaces equivalentes a quienes se sometieron a nefrectomía radical.[34]

Otros abordajes

Del mismo modo que para el RCC en adultos, no se dispone de un tratamiento estándar para la enfermedad metastásica irresecable en los niños. La respuesta a la radioterapia es precaria y la quimioterapia no es eficaz. La inmunoterapia con fármacos como el interferón alfa y la interleucina-2 quizás tenga algún efecto en el control del cáncer.[54,55] Es infrecuente que la resección del tumor primario se acompañe de una regresión espontánea de una metástasis pulmonar.

Se han aprobado varios fármacos de terapia dirigida (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, bevacizumab, temsirólimus, pazopanib, axitinib y everólimus) para su uso en adultos con RCC. Sin embargo, estos fármacos no se han probado en pacientes pediátricos con RCC. Los informes de casos de pacientes pediátricos y adolescentes con RCC positivo para translocación de TFE3 indican capacidad de respuesta a múltiples inhibidores de tirosina–cinasas.[35,56,57]; [58][Nivel de evidencia C1] Se notificó regresión de la enfermedad y mejora de los síntomas con el uso de cabozantinib en pacientes pediátricos con RCC positivo para translocación que expresa MET.[59] Se debe hacer una prueba para determinar la expresión y translocación de ALK en todos los RCC positivos para TFE3 que no presenten translocación. El reconocimiento de este subtipo quizás lleve a considerar la terapia con inhibidores de ALK.[45]

Para obtener más información sobre el uso de terapias dirigidas, consultar Tratamiento del cáncer de células renales.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma de células renales

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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52. Selle B, Furtwängler R, Graf N, et al.: Population-based study of renal cell carcinoma in children in Germany, 1980-2005: more frequently localized tumors and underlying disorders compared with adult counterparts. Cancer 107 (12): 2906-14, 2006.
53. Geller JI, Cost NG, Chi YY, et al.: A prospective study of pediatric and adolescent renal cell carcinoma: A report from the Children's Oncology Group AREN0321 study. Cancer 126 (23): 5156-5164, 2020.
54. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al.: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13 (3): 688-96, 1995.
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Tumores rabdoides de riñón

Información general sobre los tumores rabdoides de riñón

Los tumores rabdoides son neoplasias malignas muy agresivas que, por lo general, se presentan en lactantes y niños pequeños. Los sitios más frecuentes son el riñón (llamado tumor rabdoide maligno) y el sistema nervioso central (SNC) (tumor teratoide rabdoide atípico), aunque los tumores rabdoides también surgen en la mayoría de los sitios donde hay tejidos blandos. Las recaídas se presentan temprano (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 8 meses).[1,2] Para obtener información sobre el tratamiento de la enfermedad en el SNC, consultar Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil.

Un cuadro clínico inicial característico que indique un diagnóstico de tumor rabdoide del riñón incluye las siguientes características:[3]

• Fiebre.
• Hematuria.
• Edad temprana (media de edad, 11 meses).
• Estadio avanzado del tumor en el momento de la presentación.

Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

Cerca de dos tercios de los pacientes presentarán la enfermedad en estadio avanzado. Se notificaron casos bilaterales.[1] Los tumores rabdoides de riñón tienden a metastatizar en los pulmones y el encéfalo. Entre un 10 % y un 15 % de los pacientes con tumores rabdoides de riñón, también presentan lesiones en el SNC.[4] El sistema de estadificación que se usa para el tumor rabdoide de riñón es el mismo que se usa para el tumor de Wilms. Para obtener más información, consultar la sección Información sobre los estadios del tumor de Wilms.

Desde el punto de vista histológico, las características más distintivas de los tumores rabdoides de riñón son células muy grandes con núcleos vesiculares grandes, un único nucléolo prominente y, en algunas células, la presencia de inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas globulares.

Características genómicas de los tumores rabdoides de riñón

Características moleculares de los tumores rabdoides de riñón

Los tumores rabdoides, independientemente de su ubicación anatómica, exhiben una anomalía genética común: la pérdida de la función del gen SMARCB1 ubicado en el cromosoma 22q11.2 (>95 % de los tumores).[5] El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides con independencia de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de remodelación de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que tiene una función importante en el control de la transcripción génica.[6,7] La pérdida de la función se produce por deleciones que conducen a la pérdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por variantes que a menudo afectan el marco de lectura o que son variantes terminadoras que cortan prematuramente la proteína SMARCB1.[5,7] Una vía común para llegar a la pérdida completa de función de SMARCB1 es la combinación de una variante de SMARCB1 o una deleción génica parcial o completa de un alelo de SMARCB1 con una disomía monoparental de la región cromosómica que contiene el gen SMARCB1 y la pérdida de una parte o de todo el cromosoma paterno que contiene el alelo natural de SMARCB1.[8] Un pequeño porcentaje de los tumores rabdoides son causados por alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa del complejo SWI/SNF.[9,10] En la secuenciación del exoma de 35 casos de tumores rabdoides, se identificó una tasa de variantes muy baja, además no se identificaron genes que presentaran variantes recurrentes más allá de SMARCB1, lo que pareciera que contribuye con la carcinogénesis.[11]

Se han documentado variantes germinales de SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que es compatible con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[12,13] Casi un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones germinales en SMARCB1.[7,14] En la mayoría de los casos, las variantes son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de niños con tumores rabdoides que exhiben una variante germinal o deleción es menor (6 meses) que la de los niños con enfermedad aparentemente esporádica (18 meses).[15] La presencia de enfermedad multifocal de inicio temprano y de casos familiares que tienen SMARCB1 respaldan con firmeza la posibilidad de un síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 1.

En un estudio de 100 pacientes con tumores rabdoides de encéfalo, riñón o tejido blando, se encontró que 35 pacientes exhibían una anomalía germinal en SMARCB1. Estas anomalías fueron variantes de un solo nucleótido y del marco de lectura, deleciones intragénicas y duplicaciones, así como deleciones más grandes. En 9 casos se demostró la transmisión de progenitores a hijos de una copia alterada de SMARCB1. En 8 de los 9 casos, uno o más familiares contaban con un diagnóstico de tumor rabdoide o schwannoma. De las 8 familias, 2 contaban con varios niños afectados, lo que es compatible con mosaicismo gonadal.[7] Los pacientes con variantes germinales tienen el pronóstico más precario.[16,17]

De manera infrecuente, los tumores rabdoides extracraneales también pueden albergar una inactivación de SMARCA4 en lugar de SMARCB1.[9,10,18] En una serie de 12 pacientes con diagnóstico de tumor rabdoide extracraneal con inactivación de SMARCA4, 4 casos se presentaron en el riñón.[19] Los 4 casos tenían alteraciones germinales de SMARCA4. Los casos con inactivación de SMARCA4 fueron similares, desde el punto de vista clínico, patológico o genómico, a los tumores rabdoides extracraneales con inactivación de SMARCB1. Al usar la clasificación basada en metilación de DNA y perfil transcripcional del tumor, los tumores rabdoides extracraneales con inactivación de SMARCA4 exhiben características moleculares intermedias entre un carcinoma de células pequeñas de ovario de tipo hipercalcémico (originado a partir de alteraciones en SMARCA4) y los tumores rabdoides extracraneales con inactivaciones de SMARCB1. Los tumores rabdoides extracraneales con inactivación de SMARCA4 exhiben una perdida concomitante de expresión de SMARCA4 (BRG1) y SMARCA2 (BRM) a nivel proteico, semejante a lo que se observa en el carcinoma de células pequeñas de ovario, de tipo hipercalcémico. Estos datos amplían el conocimiento sobre las semejanzas y diferencias entre estos tres tipos de tumores del grupo de tumores rabdoides.[19]

Pruebas genéticas y vigilancia de los tumores rabdoides de riñón

Se debe considerar el análisis de la línea germinal para personas de todas las edades con tumores rabdoides. Se recomienda el asesoramiento genético como parte del plan de tratamiento debido al riesgo bajo, pero real, de que se presenten más casos dentro de una familia. Cuando hay variantes, se deberán considerar los exámenes de detección en los progenitores, aunque estos exámenes de portadores tienen una probabilidad baja de positividad. Es posible establecer el diagnóstico prenatal en situaciones en las que se ha documentado una variante o deleción específica de SMARCB1 en la familia.[7]

A la fecha, hay escasa evidencia sobre la eficacia de la vigilancia para los pacientes con un síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 1 (RTPS1) causado por variantes germinales de pérdida de función de SMARCB1. Sin embargo, se han formulado recomendaciones por consenso, debido a la naturaleza maligna de los tumores, la mortalidad significativa, y el comienzo a una edad temprana en portadores de variantes interruptoras de SMARCB1. Un grupo de expertos en las características genéticas del cáncer infantil (conformado por oncólogos, radiólogos y genetistas) formularon estas recomendaciones. No se ha hecho un estudio oficial para corroborar el beneficio de la vigilancia de los pacientes con variantes germinales de SMARCB1. Se ha postulado que la detección temprana quizás mejore la supervivencia general (SG) por el posible beneficio para la supervivencia al identificar una enfermedad resecable.[20,21,22]

La vigilancia de los pacientes con variantes germinales de SMARCB1 incluye los siguientes aspectos:

• Imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta los 5 años de edad.
• Se recomienda una ecografía abdominal con énfasis en los riñones cada 3 meses.

Para obtener más información en inglés sobre SMARCB1 y RTPS1, consultar Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome Type 1.

Pronóstico y factores pronósticos de los tumores rabdoides de riñón

Los pacientes con tumores rabdoides de riñón tienen un pronóstico precario. En una revisión de 142 pacientes de los National Wilms Tumor Studies (NWTS) (NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5 [COG-Q9401/NCT00002611]), la edad y el estadio se identificaron como factores pronósticos importantes:[4]

• Edad en el momento del diagnóstico. Los lactantes menores de 6 meses en el momento del diagnóstico tuvieron una tasa de SG a 4 años del 9 %, mientras que la tasa de SG en pacientes de 2 años o más fue del 41 % (muy significativa).
• Estadio de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II tuvieron una tasa de SG del 42 %. Los pacientes con un estadio más alto de la enfermedad tuvieron una tasa de SG del 16 %.
• Presencia de una lesión en el SNC. Todos los pacientes con una lesión en el sistema nervioso central murieron (n = 32), excepto uno.

En un estudio en el que se utilizó la National Cancer Database, se identificaron 202 pacientes (menores de 18 años) con tumores rabdoides malignos que no afectaban el SNC.[23][Nivel de evidencia C1]

• La tasa de SG a 1 año fue del 48,8 % y la tasa de SG a 5 años fue del 35,9 %.
• En el análisis multivariante se demostró que la edad menor de 1 año y la presencia de metástasis fueron indicadores de pronóstico precario (P = 0,058).
• En la cohorte de pacientes quirúrgicos (n = 143), la presencia de enfermedad residual se relacionó con un desenlace clínicamente más precario (cociente de riesgos instantáneos, 1,54; intervalo de confianza 95 %, 0,88–2,69; P = 0,13).

Tratamiento del tumor rabdoide de riñón

Debido a que este tumor suele ser relativamente raro, para todos los pacientes con tumor rabdoide de riñón se debe considerar la participación en un ensayo clínico. El abordaje lo debe planificar un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncopediatra) con experiencia en el tratamiento de tumores renales, con el fin de determinar e implementar el tratamiento óptimo.

No hay opciones de tratamiento estándar para el tumor rabdoide de riñón.[24]

En estudios sobre tumores rabdoides de riñón, se observaron los siguientes resultados:

1. A partir de una comparación retrospectiva de la respuesta tumoral al tratamiento preoperatorio con vincristina y dactinomicina versus vincristina, dactinomicina y doxorrubicina, se considera que la doxorrubicina es un fármaco activo para el tumor rabdoide maligno de riñón.[25][Nivel de evidencia C3]
2. En el ensayo NWTS-5 se cerró el grupo de pacientes con tumor rabdoide tratados con ciclofosfamida, etopósido y carboplatino por el resultado precario que se observó con este tratamiento. Se utilizaron combinaciones de etopósido y cisplatino; etopósido e ifosfamida; así como ifosfamida, carboplatino y etopósido (quimioterapia ICE).[26,27]
3. Algunos pacientes obtuvieron una supervivencia prolongada (5 de 13 pacientes) con dosis altas de alquilantes seguidas de consolidación con dosis altas de quimioterapia y, en algunos casos, trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno después de alcanzar la remisión radiográfica. Ninguno de los pacientes con tumores primarios irresecables sobrevivió en esta serie pequeña (N = 21).[28]
4. Se realizó un análisis retrospectivo de 58 pacientes con tumor rabdoide maligno de riñón de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) y European Rhabdoid Tumor Registry.[29]
   • En todo el grupo, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 2 años fue del 37 % y la tasa SG fue del 38 %.
   • Los pacientes con compromiso multifocal (n = 12) tuvieron una supervivencia significativamente inferior a la de los pacientes con metástasis pulmonares o mediastínicas, o con enfermedad local.
   • Los pacientes que primero recibieron quimioterapia neoadyuvante tuvieron una tasa de SSC a 2 años más baja que los pacientes sometidos a resección quirúrgica inmediata, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.
   • La edad más temprana (<12 meses) y la enfermedad local en estadio III se vincularon con una supervivencia significativamente inferior en comparación con una enfermedad en estadio I o estadio II.
   • No se observó diferencia en las tasas de SSC a 2 años entre los pacientes sin progresión dentro de 90 días y que se sometieron a consolidación de dosis altas con TCMH (n = 10), en comparación con los pacientes sin consolidación con TCMH (n = 21).
   • En un análisis separado de la misma población de pacientes, los investigadores examinaron la función de la radioterapia para el control local en pacientes con enfermedad en estadio más alto. De 21 pacientes (estadios II y III) que recibieron radioterapia durante el tratamiento de primera línea, 18 la recibieron en todos los sitios afectados. La tasa de fracaso local fue del 29 % en los pacientes con enfermedad local en estadio II o estadio III que recibieron radioterapia en todos los sitios, en comparación con el 68 % en los pacientes que no recibieron radioterapia. La tasa de supervivencia sin progresión fue del 67 % en los pacientes con enfermedad local en estadio II y estadio III que recibieron radioterapia durante el tratamiento de primera línea (ajustada para la recaída temprana o el abandono del tratamiento), en comparación con el 15 % en los pacientes que no recibieron radioterapia (P < 0,0001).[30][Nivel de evidencia C1]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los tumores rabdoides de riñón

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• PEPN2121 (NCT05286801) (Tiragolumab and Atezolizumab for the Treatment of Relapsed or Refractory SMARCB1- or SMARCA4-Deficient Tumors): en este estudio se evalúa la combinación de un anticuerpo dirigido a PD-L1 (atezolizumab) con un anticuerpo dirigido a TIGIT (tiragolumab) para pacientes con tumores con deficiencia de SMARCB1 o SMARCA4.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Sarcoma de células claras de riñón

Información general sobre el sarcoma de células claras de riñón

El sarcoma de células claras de riñón es un tumor de riñón muy raro que comprende cerca del 5 % de todas las neoplasias malignas primarias de riñón en niños, se producen cerca de 20 casos cada año en los Estados Unidos, y se observa con mayor frecuencia antes de los 3 años.[1]

El sarcoma de células claras de riñón no es una variante del tumor de Wilms, sino un tumor renal primario importante relacionado con una tasa más alta de recaída y muerte en comparación con el tumor de Wilms de tipo histológico favorable (HF).[1] El patrón clásico del sarcoma de células claras de riñón se define por nidos o cordones de células separados por tabiques fibrovasculares espaciados regularmente. Además de las metástasis pulmonares, el sarcoma de células claras también se disemina a los huesos, el encéfalo y los tejidos blandos.[1] Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

La edad más temprana y la enfermedad en estadio IV se han identificado como factores pronósticos adversos para la supervivencia sin complicaciones (SSC).[2]

Tradicionalmente, las recaídas se presentaron hasta 14 años después de la finalización de la quimioterapia. Sin embargo, con el tratamiento actual, las recaídas después de 3 años son infrecuentes.[3] El encéfalo es un sitio frecuente de recidiva de la enfermedad, lo que indica que es un sitio santuario para que las células se protejan de la quimioterapia intensiva que reciben los pacientes.[2,3,4,5] Es importante el conocimiento de los signos clínicos de la enfermedad recidivante en el encéfalo durante el seguimiento regular. No hay recomendaciones estándar para la frecuencia de las imágenes encefálicas durante el seguimiento.

El sarcoma de células claras de riñón es poco frecuente en adultos, pero se ha notificado. En una serie de 17 pacientes, la mediana de edad fue de 25 años (intervalo, 19–62 años). La proporción de hombres y mujeres fue de 13:4. El diagnóstico patológico se puede lograr con microscopía y paneles inmunohistoquímicos que incluyen BCOR. El tratamiento primario para los pacientes adultos es la nefrectomía y la linfadenectomía regional, aunque la quimioterapia con radioterapia o sin esta puede ser útil para prevenir la recidiva local y las metástasis a distancia.[6]; [7][Nivel de evidencia C3]

Características genómicas del sarcoma de células claras de riñón

Características moleculares del sarcoma de células claras de riñón

Se sabe muy poco del origen molecular del sarcoma de células claras de riñón debido a que es un cáncer raro que carece de modelos experimentales. No obstante, se han descrito múltiples características moleculares del sarcoma de células claras de riñón, entre ellas, las siguientes:

• Se informó de duplicaciones internas en tándem en el exón 15 del gen BCOR (correpresor de BCL6) en el 90 % de los casos de sarcoma de células claras de riñón, y un subgrupo más pequeño alberga las fusiones génicas YWHAE::NUTM2B, YWHAE::NUTM2E o BCOR::CCNB3.[8,9,10,11,12,13] Todas estas anomalías genéticas generan una firma transcripcional que se caracteriza por una expresión alta de mRNA de BCOR.[14]
• La inmunorreactividad fuerte difusa para BCOR es muy sensible y específica para el diagnóstico del sarcoma de células claras de riñón. En una serie se evaluaron 79 neoplasias, incluso tumores de Wilms, nefromas mesoblásticos congénitos, sarcoma de células claras de riñón, tumores estromales metanéfricos, tumores rabdoides de riñón, tumor neuroectodérmico primitivo [TNEP] de riñón y fibrosarcomas epitelioides esclerosantes. Todas las muestras de sarcoma de células claras de riñón que se analizaron exhibieron marcación nuclear fuerte difusa para BCOR. La mayoría de las otras neoplasias renales infantiles fueron completamente negativas para BCOR.[15]

Tratamiento del sarcoma de células claras de riñón

Debido a que este tumor suele ser relativamente raro, para todos los pacientes con sarcoma de células claras de riñón se debe considerar la participación en un ensayo clínico. El abordaje lo debe planificar un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncopediatra) con experiencia en el tratamiento de tumores renales, con el fin de determinar e implementar el tratamiento óptimo.

El abordaje de tratamiento del sarcoma de células claras de riñón es diferente al del tumor de Wilms porque la supervivencia general (SG) de los niños con sarcoma de células claras de riñón sigue siendo inferior a la de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF. Todos los pacientes, excepto aquellos en los que se obtuvo una muestra de ganglios linfáticos y están en estadio I, reciben radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral y doxorrubicina como parte de su régimen quimioterapéutico.

La opción de tratamiento estándar del sarcoma de células claras de riñón en estadio I (confirmado mediante una muestra de ganglios linfáticos) es la siguiente:

1. ​ Cirugía y quimioterapia.[16]

La opción de tratamiento estándar del sarcoma de células claras de riñón en estadios II a IV es la siguiente:

1. Cirugía, quimioterapia y radioterapia.[16]

Cirugía, quimioterapia y radioterapia

Evidencia (cirugía, quimioterapia y radioterapia):

1. En el estudio AREN0321 (NCT00335556), los pacientes (n = 82) con enfermedad en estadios I, II y III recibieron tratamiento con el régimen I, que consistió en vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido. Con base en los excelentes resultados de los pacientes en estadio I en el estudio NWTS-5, se omitió la radioterapia en los pacientes con enfermedad en estadio I a los que se tomaron muestras de los ganglios linfáticos. Los pacientes con enfermedad en estadio IV recibieron tratamiento con un régimen a base de carboplatino. En el estudio AREN03B2 (NCT00898365) se trató a 50 pacientes con el mismo tratamiento adecuado al estadio. Los resultados de los dos estudios fueron los siguientes:[16]
   • En el estudio AREN0321, la tasa de SSC a 4 años fue del 82,7 % y la de SG, del 95,1 %.
   • Para los pacientes tratados en ambos estudios con el mismo tratamiento adecuado al estadio, las tasas de SSC a 4 años fueron del 90,0 % en los pacientes en estadio I (n = 10), del 93,4 % en los pacientes en estadio II (n = 47), del 82,8 % en los pacientes en estadio III (n = 65) y del 58,3 % en los pacientes en estadio IV (n = 10). Las tasas de SG a 4 años fueron del 100 % en los pacientes en estadio I, del 97,9 % en los pacientes en estadio II, del 93,8 % en los pacientes en estadio III y del 77,8 % en los pacientes en estadio IV.
   • No se observaron recidivas locales en los pacientes con enfermedad en estadio I que no recibieron radioterapia (n = 7). Un paciente con enfermedad en estadio I experimentó una recidiva cerebral.
   • Entre los pacientes con tumores locales en estadio III, el tipo de procedimiento inicial, el estado de los márgenes y la afectación ganglionar no fueron factores pronósticos.
   • El cerebro sigue siendo el lugar más frecuente de recaída (n = 8). Se produjeron 14 recaídas en un plazo de 3 años, incluidas 10 en un plazo de 2 años. La última recaída se produjo a los 3,5 años.
   • Los pacientes con enfermedad en estadio IV se beneficiaron de la adición de carboplatino.
2. En el ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) del National Wilms Tumor Study (NWTS), los niños con sarcoma de células claras de riñón en estadios I a IV recibieron un nuevo régimen quimioterapéutico combinado de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido con la intención de mejorar más la supervivencia en estos grupos de riesgo alto. Todos los pacientes recibieron radioterapia dirigida al lecho tumoral.[3]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 79 %, y la tasa de SG fue del 90 %.
   • Los pacientes en estadio I tuvieron tasas de SSC y SG a 5 años del 100 %.
   • Los pacientes en estadio II tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 88 % y una tasa de SG a 5 años del 98 %.
   • Los pacientes en estadio III tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 73 % y una tasa de SG a 5 años del 89 %.
   • Los pacientes en estadio IV tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 29 % y una tasa de SG a 5 años del 36 %.
3. En una revisión de pacientes con sarcoma de células claras de riñón en estadio I tratados en los ensayos NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5, se observó una tasa excelente de SG del 100 % con una amplia variedad de regímenes de quimioterapia y radioterapia.[17]
4. En el ensayo NWTS-3, la adición de doxorrubicina a la combinación de vincristina, dactinomicina (DD-4A) y radioterapia produjo una mejora en la supervivencia sin enfermedad en los pacientes con sarcoma de células claras de riñón.[1] En el ensayo NWTS-4 se amplió este ensayo, con pacientes asignados al azar a 15 meses de tratamiento o 6 meses de tratamiento.[18]
   • Los pacientes que recibieron vincristina, doxorrubicina y dactinomicina durante 15 meses tuvieron una tasa de supervivencia sin recaída superior a los pacientes tratados durante 6 meses (88 vs. 61 % a los 8 años).

Tratamiento del sarcoma de células claras de riñón recidivante

Para la mayoría de los pacientes con formas de cáncer infantil recidivante se debe considerar la participación en ensayos clínicos de fase I y II disponibles. A continuación se describen otras opciones de tratamiento para el sarcoma de células claras de riñón.

Los cuidados paliativos siguen siendo un enfoque central del tratamiento, con independencia de si se sigue con la terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

El sarcoma de células claras de riñón se ha caracterizado por recaídas tardías. Sin embargo, en ensayos posteriores a 1992, la mayoría de las recaídas se presentaron dentro de los 3 años y los sitios más comunes de recidiva fueron el encéfalo y los pulmones.[3,5,16] En una serie de 37 pacientes con sarcoma de células claras de riñón en recaída, la tasa de SSC a 5 años después de la recaída fue del 18 % y la tasa de SG fue del 26 %.[5]

No se ha establecido el tratamiento óptimo del sarcoma de células claras de riñón recidivante. El tratamiento de los pacientes con sarcoma de células claras de riñón recidivante depende del tratamiento inicial y del sitio de la recidiva.

Las opciones de tratamiento del sarcoma de células claras de riñón recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia, resección quirúrgica completa (si es posible) o radioterapia.

Se debería considerar la ciclofosfamida y el carboplatino si no se utilizaron al principio. Los pacientes con sarcoma de células claras de riñón recidivante, que en algunos casos afectaba el encéfalo, respondieron al tratamiento con ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), junto con control local mediante resección quirúrgica, radioterapia o ambos.[5]; [4][Nivel de evidencia B4]

No se ha definido todavía la administración de quimioterapia de dosis altas seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en pacientes con sarcoma de células claras de riñón recidivante. Un grupo de 24 pacientes con sarcoma de células claras de riñón en recaída recibió dosis altas de quimioterapia seguidas de TCMH autógeno. De estos pacientes, 12 (50 %) estaban vivos y sin enfermedad después de una mediana de 52 meses. Fue más probable que aquellos pacientes que ya habían logrado por segunda vez una remisión completa recibieran dosis altas de quimioterapia.[4,5,19]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de células claras de riñón recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al.: Clear cell sarcoma of the kidney: a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 24 (1): 4-18, 2000.
2. Furtwängler R, Gooskens SL, van Tinteren H, et al.: Clear cell sarcomas of the kidney registered on International Society of Pediatric Oncology (SIOP) 93-01 and SIOP 2001 protocols: a report of the SIOP Renal Tumour Study Group. Eur J Cancer 49 (16): 3497-506, 2013.
3. Seibel NL, Chi YY, Perlman EJ, et al.: Impact of cyclophosphamide and etoposide on outcome of clear cell sarcoma of the kidney treated on the National Wilms Tumor Study-5 (NWTS-5). Pediatr Blood Cancer 66 (1): e27450, 2019.
4. Radulescu VC, Gerrard M, Moertel C, et al.: Treatment of recurrent clear cell sarcoma of the kidney with brain metastasis. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 246-9, 2008.
5. Gooskens SL, Furtwängler R, Spreafico F, et al.: Treatment and outcome of patients with relapsed clear cell sarcoma of the kidney: a combined SIOP and AIEOP study. Br J Cancer 111 (2): 227-33, 2014.
6. Cao M, Zhang J, Ma H, et al.: Clear cell sarcoma of the kidney in an adult: a case report and literature review. Transl Cancer Res 11 (1): 288-294, 2022.
7. Tao J, Yang H, Hao Z, et al.: Positive response of a recurrent clear cell sarcoma to anlotinib combined with chemotherapy: A case report. Medicine (Baltimore) 101 (48): e32109, 2022.
8. Ueno-Yokohata H, Okita H, Nakasato K, et al.: Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney. Nat Genet 47 (8): 861-3, 2015.
9. Argani P, Kao YC, Zhang L, et al.: Primary Renal Sarcomas With BCOR-CCNB3 Gene Fusion: A Report of 2 Cases Showing Histologic Overlap With Clear Cell Sarcoma of Kidney, Suggesting Further Link Between BCOR-related Sarcomas of the Kidney and Soft Tissues. Am J Surg Pathol 41 (12): 1702-1712, 2017.
10. Karlsson J, Valind A, Gisselsson D: BCOR internal tandem duplication and YWHAE-NUTM2B/E fusion are mutually exclusive events in clear cell sarcoma of the kidney. Genes Chromosomes Cancer 55 (2): 120-3, 2016.
11. Astolfi A, Melchionda F, Perotti D, et al.: Whole transcriptome sequencing identifies BCOR internal tandem duplication as a common feature of clear cell sarcoma of the kidney. Oncotarget 6 (38): 40934-9, 2015.
12. Roy A, Kumar V, Zorman B, et al.: Recurrent internal tandem duplications of BCOR in clear cell sarcoma of the kidney. Nat Commun 6: 8891, 2015.
13. Wong MK, Ng CCY, Kuick CH, et al.: Clear cell sarcomas of the kidney are characterised by BCOR gene abnormalities, including exon 15 internal tandem duplications and BCOR-CCNB3 gene fusion. Histopathology 72 (2): 320-329, 2018.
14. Kao YC, Sung YS, Zhang L, et al.: Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney. Am J Surg Pathol 40 (8): 1009-20, 2016.
15. Argani P, Pawel B, Szabo S, et al.: Diffuse Strong BCOR Immunoreactivity Is a Sensitive and Specific Marker for Clear Cell Sarcoma of the Kidney (CCSK) in Pediatric Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol 42 (8): 1128-1131, 2018.
16. Benedetti DJ, Renfro LA, Tfirn I, et al.: Treatment and outcomes of clear cell sarcoma of the kidney: A report from the Children's Oncology Group studies AREN0321 and AREN03B2. Cancer 130 (13): 2361-2371, 2024.
17. Kalapurakal JA, Perlman EJ, Seibel NL, et al.: Outcomes of patients with revised stage I clear cell sarcoma of kidney treated in National Wilms Tumor Studies 1-5. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (2): 428-31, 2013.
18. Seibel NL, Li S, Breslow NE, et al.: Effect of duration of treatment on treatment outcome for patients with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 22 (3): 468-73, 2004.
19. Pein F, Michon J, Valteau-Couanet D, et al.: High-dose melphalan, etoposide, and carboplatin followed by autologous stem-cell rescue in pediatric high-risk recurrent Wilms' tumor: a French Society of Pediatric Oncology study. J Clin Oncol 16 (10): 3295-301, 1998.

Nefroma mesoblástico congénito

Información general sobre el nefroma mesoblástico congénito

El nefroma mesoblástico congénito comprende alrededor del 5 % de los tumores de riñón en la niñez, y más del 90 % de los casos surgen durante el primer año de vida. Más del 15 % de los casos se detectan antes del nacimiento.[1] Es el tumor de riñón más común que se encuentra en los lactantes menores de 6 meses, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1 a 2 meses.[2] Se diagnostica el doble de hombres que mujeres. Se debe cuestionar el diagnóstico cuando los pacientes son mayores de 2 años.[1]

Cuando el diagnóstico se establece en los primeros 7 meses de vida, la tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 años es del 94 % y la tasa de supervivencia general (SG) es del 96 %.[3] En un informe del Reino Unido de 50 niños con nefroma mesoblástico estudiados en ensayos clínicos, y de 80 casos del registro nacional en el mismo período, no se presentaron muertes.[1] No obstante, en una revisión bibliográfica integral, se notificaron 12 muertes; de estas 12 muertes, 7 fueron a causa de complicaciones quirúrgicas en lactantes.[4][Nivel de evidencia C2]

A simple vista, los nefromas mesoblásticos son masas solitarias, unilaterales e indistinguibles de un nefroblastoma. Cuando se observan al microscópico, se componen de células mesenquimatosas fusiformes. El nefroma mesoblástico se subdivide en los siguientes 3 subtipos histológicos:

• Clásico.[5]
• Celular. El subtipo celular es idéntico al fibrosarcoma infantil.[6]
• Mixto. El subtipo mixto (<10 %) es una mezcla de patrones clásicos y celulares.[7]

Una alteración genética frecuente es la translocación t(12;15)(q13;q25), que produce una fusión de los genes ETV6 y NTRK3 en 15p15, que ocurre casi en forma exclusiva en el nefroma mesoblástico de tipo celular. En una cohorte de 79 nefromas mesoblásticos analizados para la translocación, todos los nefromas mesoblásticos clásicos (n = 38) y mixtos (n = 12) dieron negativo para la translocación.[8] Otras variantes poco frecuentes en el nefroma mesoblástico congénito celular son las fusiones EML4::NRTK3 y LMNA::NRTK1, así como las duplicaciones internas de BRAF, fusiones de RET y fusiones de ALK.[9,10] El nefroma mesoblástico congénito clásico también puede albergar duplicaciones internas en tándem de EGFR.[11] El nefroma mesoblástico congénito celular comparte las características genéticas y morfológicas del fibrosarcoma infantil ya que, en ambos tipos de tumores, se notificaron variantes de NRTK3 y BRAF.[12]

El riesgo de recidiva en pacientes con nefroma mesoblástico se relaciona en forma estrecha con la presencia de un subtipo celular y con el estadio III.[5] En una serie de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) de 79 pacientes con nefroma mesoblástico congénito, los pacientes del subgrupo celular con tumores positivos para una translocación tuvieron una tasa de supervivencia sin recaída (SSR) significativamente superior a la de los pacientes negativos para la fusión génica (100 vs. 73 %, respectivamente).[8]

Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

Tratamiento del nefroma mesoblástico congénito

La SG de los pacientes con nefroma mesoblástico congénito es excelente. Sin embargo, las causas notificadas de muerte se relacionan con el tratamiento en cerca de la mitad de los casos. Además, la mayoría de estos pacientes eran muy jóvenes (mediana de edad, <1 año).[4] Esto recalca el cuidado especial que requieren los lactantes con tumores renales, con respecto al momento y el tipo de tratamiento, además de la importancia de la atención en un entorno especializado en oncología pediátrica.

Las opciones de tratamiento estándar del nefroma mesoblástico congénito en estadios I y II (80 % de los pacientes), y estadio III (subtipos clásicos y mixtos) son las siguientes:

1. Nefrectomía sola (subtipos de todos los estadios I y II y subtipos clásicos y mixtos en estadio III).
2. Quimioterapia adyuvante (subtipo celular en estadio III).

Nefrectomía

Evidencia (nefrectomía):

1. En un estudio de nefroblastoma de la SIOP/Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH) se evaluaron 111 pacientes con nefroma mesoblástico congénito. De estos pacientes, 77 exhibieron nefroma mesoblástico congénito clásico (60 %); 29 pacientes exhibieron subtipo celular (26 %) y 15 pacientes exhibieron subtipo mixto (14 %). El estadio del tumor se diferenció en estadio I (35 %), estadio II (50 %) y estadio III (15 %). Se trató a 91 pacientes con cirugía sola y a 19 pacientes con cirugía y quimioterapia (12 de forma preoperatoria y 11 posoperatoria).[8]
   • En general, la tasa de SSC a 5 años fue del 93,2% y la tasa de SG a 5 años fue del 96,8%
   • La tasa de SSE a 5 años fue significativamente superior para el tipo clásico (98 %) en comparación con el tipo celular (89 %, P = 0,039) o el tipo mixto (80 %, P = 0,002). No hubo diferencias significativas en la SG de acuerdo con el tipo tumoral.
   • Entre los pacientes, 7 tuvieron una recaída (5 locales y 2 combinadas) y 3 fallecieron debido a recaída local (uno de cada tipo histológico).
   • El tejido de 79 de los 111 tumores estuvo disponible para análisis de translocación. Dentro del grupo de nefromas mesoblásticos congénitos celulares, los pacientes con tumores positivos para una translocación tuvieron una SSE significativamente mejor en comparación con los pacientes con tumores negativos para una translocación (tasa de SSE a 5 años, 100 vs. 73 %).

Quimioterapia adyuvante

Se recomendó quimioterapia adyuvante para los pacientes con nefroma mesoblástico congénito de subtipo celular en estadio III de 3 años o más de edad en el momento del diagnóstico.[5] En un estudio de nefroma mesoblástico congénito de tipo celular en estadio III, se presentó recaída en 7 de 12 pacientes tratados solo con cirugía, en comparación con 4 de 14 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante (sobre todo con dactinomicina y vincristina, a veces, doxorrubicina).[1,5,13] La ciclofosfamida y la ifosfamida se combinaron con estos fármacos y demostraron actividad.[14]

Es posible que los lactantes menores de 2 meses con enfermedad en estadio III con resección incompleta no necesiten quimioterapia.[1]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el nefroma mesoblástico congénito

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Tratamiento del nefroma mesoblástico congénito recidivante

Para la mayoría de los pacientes con formas de cáncer infantil recidivante se debe considerar la participación en ensayos clínicos de fase I y II disponibles. A continuación se analizan otras opciones de tratamiento para el nefroma mesoblástico congénito recidivante.

Los cuidados paliativos siguen siendo un enfoque central del tratamiento, con independencia de si se sigue con la terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Se notificaron recaídas en 4 % de los pacientes con nefroma mesoblástico congénito; todas las recaídas ocurrieron dentro de los 12 meses del diagnóstico. La mayoría de las recaída fueron locales, aunque se notificaron recaídas metastásicas.[4] Alrededor del 70 % de los pacientes en recaída sobrevivieron con tratamientos personalizados de combinaciones de cirugía, quimioterapia y radioterapia.[4]

Se debe tener en cuenta la terapia dirigida para los pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento que tengan la fusión ETV6::NTRK3. El larotrectinib y el entrectinib son inhibidores de NTRK aprobados para el uso en adultos y niños con tumores sólidos que tienen una fusión génica de NTRK sin una variante de resistencia adquirida conocida, siempre que presenten metástasis o sea probable que la resección quirúrgica acarree morbilidad grave, así como aquellos para los que no haya tratamientos alternativos satisfactorios o cuyo cáncer haya progresado después del tratamiento.[15,16]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el nefroma mesoblástico congénito recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. England RJ, Haider N, Vujanic GM, et al.: Mesoblastic nephroma: a report of the United Kingdom Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG). Pediatr Blood Cancer 56 (5): 744-8, 2011.
2. Jehangir S, Kurian JJ, Selvarajah D, et al.: Recurrent and metastatic congenital mesoblastic nephroma: where does the evidence stand? Pediatr Surg Int 33 (11): 1183-1188, 2017.
3. van den Heuvel-Eibrink MM, Grundy P, Graf N, et al.: Characteristics and survival of 750 children diagnosed with a renal tumor in the first seven months of life: A collaborative study by the SIOP/GPOH/SFOP, NWTSG, and UKCCSG Wilms tumor study groups. Pediatr Blood Cancer 50 (6): 1130-4, 2008.
4. Gooskens SL, Houwing ME, Vujanic GM, et al.: Congenital mesoblastic nephroma 50 years after its recognition: A narrative review. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017.
5. Furtwaengler R, Reinhard H, Leuschner I, et al.: Mesoblastic nephroma--a report from the Gesellschaft fur Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). Cancer 106 (10): 2275-83, 2006.
6. El Demellawy D, Cundiff CA, Nasr A, et al.: Congenital mesoblastic nephroma: a study of 19 cases using immunohistochemistry and ETV6-NTRK3 fusion gene rearrangement. Pathology 48 (1): 47-50, 2016.
7. Argani P, Ladanyi M: Recent advances in pediatric renal neoplasia. Adv Anat Pathol 10 (5): 243-60, 2003.
8. Vokuhl C, Nourkami-Tutdibi N, Furtwängler R, et al.: ETV6-NTRK3 in congenital mesoblastic nephroma: A report of the SIOP/GPOH nephroblastoma study. Pediatr Blood Cancer 65 (4): , 2018.
9. Davis JL, Vargas SO, Rudzinski ER, et al.: Recurrent RET gene fusions in paediatric spindle mesenchymal neoplasms. Histopathology 76 (7): 1032-1041, 2020.
10. Tan SY, Al-Ibraheemi A, Ahrens WA, et al.: ALK rearrangements in infantile fibrosarcoma-like spindle cell tumours of soft tissue and kidney. Histopathology 80 (4): 698-707, 2022.
11. Wegert J, Vokuhl C, Collord G, et al.: Recurrent intragenic rearrangements of EGFR and BRAF in soft tissue tumors of infants. Nat Commun 9 (1): 2378, 2018.
12. Knezevich SR, Garnett MJ, Pysher TJ, et al.: ETV6-NTRK3 gene fusions and trisomy 11 establish a histogenetic link between mesoblastic nephroma and congenital fibrosarcoma. Cancer Res 58 (22): 5046-8, 1998.
13. Bayindir P, Guillerman RP, Hicks MJ, et al.: Cellular mesoblastic nephroma (infantile renal fibrosarcoma): institutional review of the clinical, diagnostic imaging, and pathologic features of a distinctive neoplasm of infancy. Pediatr Radiol 39 (10): 1066-74, 2009.
14. McCahon E, Sorensen PH, Davis JH, et al.: Non-resectable congenital tumors with the ETV6-NTRK3 gene fusion are highly responsive to chemotherapy. Med Pediatr Oncol 40 (5): 288-92, 2003.
15. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 378 (8): 731-739, 2018.
16. Entrectinib Shows Pediatric Potential. Cancer Discov 9 (7): OF4, 2019.

Sarcoma de Ewing de riñón

Información general sobre el sarcoma de Ewing de riñón

El sarcoma de Ewing (antes conocido como tumor neuroepitelial) de riñón es muy raro (<5 % de los tumores renales) y muestra una proclividad única por adultos jóvenes. Es una neoplasia muy maligna que se presenta, más a menudo, como tumores grandes, perforación de la cápsula renal y extensión en la vena renal.[1,2] En una revisión bibliográfica de 362 pacientes, la tasa metastásica fue del 53,2 %. Se observó compromiso ganglionar en el 24 % de los casos (13,9 % en pacientes <18 años vs. 28,4 % en pacientes adultos; P = 0,07). En todos los grupos de edad se observó una predilección masculina del compromiso ganglionar, las diferencias por sexo fueron significativas en los grupos de adolescentes y adultos jóvenes y los grupos de adultos (P = 0,007 y P = 0,002, respectivamente). La tasa de mortalidad fue del 21,5 % al cabo de 1 año del diagnóstico y del 59,7 % a los 3 años del diagnóstico.[3][Nivel de evidencia C1]

El sarcoma de Ewing de riñón se caracteriza por positividad para CD99 (MIC-2) y la detección de transcritos de la fusión EWS::FLI1. Se han observado características histológicas focales atípicas, como sarcoma de células claras, tumor rabdoide, tumores malignos de vaina de nervio periférico y paraganglioma.[1,4]

Tratamiento del sarcoma de Ewing de riñón

No hay consenso para el tratamiento óptimo del sarcoma de Ewing de riñón porque faltan datos. El abordaje de tratamiento actual se extrapoló de la experiencia en el tratamiento del sarcoma de Ewing en otros sitios con terapia multimodal que consiste en quimioterapia multifarmacológica, cirugía o radioterapia para el control local. El MD Anderson Cancer Center notificó su experiencia con 30 pacientes (mediana de edad, 30,5 años) con sarcoma de Ewing de riñón durante un período de 23 años.[5]

• El 20 % de los pacientes tenían tumores confinados al riñón, el 23 % tenía tumores que se extendían a nivel local más allá del riñón y el 57 % tenía metástasis en el momento del diagnóstico (pulmones, hígado y hueso). Las tasas de SSC y SG a 4 años fueron del 54 % y el 85 %, respectivamente, para los pacientes sin metástasis en el momento del diagnóstico, en comparación con el 35 % y el 47 %, respectivamente, para los pacientes con metástasis.
• Los pacientes con tumores confinados al riñón y tratados con nefrectomía y quimioterapia adyuvante tienen desenlaces favorables en comparación con los pacientes que no completan el tratamiento adyuvante. De 13 pacientes con enfermedad no metastásica sometidos a nefrectomía inicial, 12 tuvieron un desenlace favorable cuando se usó quimioterapia adyuvante.
• La presencia de trombo tumoral en la vena renal o la vena cava inferior se relacionó con una SSC más precaria (P = 0,053).
• Los factores pronósticos desfavorables fueron la extensión local del tumor más allá del riñón, el trombo tumoral y las metástasis a distancia.
• La quimioterapia más utilizada fue vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, ifosfamida, etopósido, cisplatino, irinotecán y temozolomida. La quimioterapia inicial más común utilizada fue vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, sola (23 %) o en combinación con ifosfamida y etopósido (23 %). La segunda combinación más común utilizada fue vincristina, doxorrubicina e ifosfamida.

Se debe considerar el tratamiento de acuerdo con los protocolos del sarcoma de Ewing.[1]

Para obtener más información, consultar Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Parham DM, Roloson GJ, Feely M, et al.: Primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a clinicopathologic analysis of 146 adult and pediatric cases from the National Wilms' Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 25 (2): 133-46, 2001.
2. Tagarelli A, Spreafico F, Ferrari A, et al.: Primary renal soft tissue sarcoma in children. Urology 80 (3): 698-702, 2012.
3. Bradford K, Nobori A, Johnson B, et al.: Primary Renal Ewing Sarcoma in Children and Young Adults. J Pediatr Hematol Oncol 42 (8): 474-481, 2020.
4. Ellison DA, Parham DM, Bridge J, et al.: Immunohistochemistry of primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a potential source of confusion? A study of 30 cases from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Hum Pathol 38 (2): 205-11, 2007.
5. Tarek N, Said R, Andersen CR, et al.: Primary Ewing Sarcoma/Primitive Neuroectodermal Tumor of the Kidney: The MD Anderson Cancer Center Experience. Cancers (Basel) 12 (10): , 2020.

Carcinoma mioepitelial renal primario

Información general sobre el carcinoma mioepitelial renal primario

Los carcinomas mioepiteliales son neoplasias malignas muy agresivas que afectan los tejidos blandos y, en ocasiones, tienen un origen visceral. Cerca del 20 % de todos los casos notificados se describieron en niños y se relacionan con un desenlace muy desfavorable, aparición frecuente de metástasis y supervivencia general corta.[1]

Dos casos de carcinoma mioepitelial renal primario ocurrieron en niños y ambos tenían una translocación que afectaba el gen EWSR1 y un compañero de fusión nuevo, el gen KLF15, un factor de transcripción que solo es funcional dentro del riñón. Las características útiles para establecer el diagnóstico incluyen la coexpresión de citoqueratinas, S-100, marcadores de músculo liso y la documentación de reordenamientos de EWSR1.[2]

Tratamiento del carcinoma mioepitelial renal primario

Aunque no se ha establecido un tratamiento estándar, se ha utilizado la resección quirúrgica del tumor primario y los nódulos pulmonares (si están presente), además de la quimioterapia y la radioterapia.[2]

Referencias:

1. Gleason BC, Fletcher CD: Myoepithelial carcinoma of soft tissue in children: an aggressive neoplasm analyzed in a series of 29 cases. Am J Surg Pathol 31 (12): 1813-24, 2007.
2. Cajaiba MM, Jennings LJ, Rohan SM, et al.: Expanding the Spectrum of Renal Tumors in Children: Primary Renal Myoepithelial Carcinomas With a Novel EWSR1-KLF15 Fusion. Am J Surg Pathol 40 (3): 386-94, 2016.

Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

Información sobre el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

El nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado es una variante quística rara del tumor de Wilms (1 %) con características patológicas y clínicas distintivas. La mediana de edad en el momento de la presentación es de 12 meses. No se notificaron pacientes con enfermedad metastásica. Se presentó enfermedad bilateral (4,4 %). También se notificó que se presenta en combinación con el tumor de Wilms contralateral. De 113 pacientes identificados en la literatura, 2 tenían tumores previos, concomitantes o posteriores.[1] Se compone en su totalidad de quistes y sus tabiques delgados son la única parte sólida del tumor. Los tabiques contienen cantidades variables de células blastémicas con células estromales embrionarias o células epiteliales, o sin estas. Varias características patológicas distinguen esta neoplasia del tumor de Wilms típico. No se ha informado de variantes de DICER1 en el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado, lo que sustenta una diferenciación entre los nefromas quísticos multiloculados y el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado.[2] Se notificó hiperdiploidía somática en pacientes no sindrómicos (7 de 8 casos cariotipados).[1]

Se notificó recidiva después de un derrame tumoral durante la cirugía.[3][Nivel de evidencia C1]

Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

Tratamiento del nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

La cirugía es el tratamiento principal. Se notificó la administración de quimioterapia preoperatoria en 20 de 98 pacientes. Ninguno de los pacientes tratados antes de la operación mostró respuesta a la quimioterapia en las imágenes o en el examen histológico.[1]

Las opciones de tratamiento estándar del nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado son las siguientes:

1. Cirugía. Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen una tasa de supervivencia del 100 % con cirugía sola.[4]
2. Cirugía y quimioterapia adyuvante. Los pacientes con enfermedad en estadio II tienen un desenlace excelente con la resección tumoral seguida de vincristina y dactinomicina posoperatorias.[4]

Referencias:

1. van Peer SE, Pleijte CJH, de Krijger RR, et al.: Clinical and Molecular Characteristics and Outcome of Cystic Partially Differentiated Nephroblastoma and Cystic Nephroma: A Narrative Review of the Literature. Cancers (Basel) 13 (5): , 2021.
2. Cajaiba MM, Khanna G, Smith EA, et al.: Pediatric cystic nephromas: distinctive features and frequent DICER1 mutations. Hum Pathol 48: 81-7, 2016.
3. Baker JM, Viero S, Kim PC, et al.: Stage III cystic partially differentiated nephroblastoma recurring after nephrectomy and chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (1): 129-31, 2008.
4. Blakely ML, Shamberger RC, Norkool P, et al.: Outcome of children with cystic partially differentiated nephroblastoma treated with or without chemotherapy. J Pediatr Surg 38 (6): 897-900, 2003.

Nefroma quístico multilocular

Información general sobre el nefroma quístico multilocular

Los nefromas quísticos multiloculares son lesiones benignas poco frecuentes compuestas de quistes revestidos de epitelio renal. Estas lesiones se caracterizan por una distribución bimodal por edad, afectan a lactantes o niños pequeños, y a mujeres adultas. En los 167 casos notificados en la bibliografía, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 16 meses, y osciló desde el diagnóstico prenatal hasta los 16 años de edad.[1] Estas lesiones se pueden presentar de manera bilateral (5,3 %) y se notificó una distribución familiar. Se notificó que ocurren en combinación con el tumor de Wilms contralateral.[1]

Se identificaron variantes de DICER1 (germinales o somáticas) en 33 de 35 casos analizados. En la serie de 167 pacientes con nefromas quísticos, 10 de los 12 pacientes con variantes germinales de DICER1 presentaron antes o después otros tumores además del nefroma quístico.[1] El nefroma quístico multilocular se relacionó con el blastoma pleuropulmonar y la variante de DICER1. El sarcoma anaplásico de riñón también se vincula con la variante de DICER1.[2] Lo contrario ocurre en los nefromas quísticos en adultos, que carecen de variantes de DICER1, lo que respalda la diferencia entre los casos en adultos y niños. Se debe considerar el asesoramiento genético, las pruebas de variante de DICER1 y los exámenes de detección de lesiones pulmonares de naturaleza sólida o quística.[1,3,4,5,6]

Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

Tratamiento del nefroma quístico multilocular

El tratamiento estándar del nefroma quístico multilocular es la cirugía.

Referencias:

1. van Peer SE, Pleijte CJH, de Krijger RR, et al.: Clinical and Molecular Characteristics and Outcome of Cystic Partially Differentiated Nephroblastoma and Cystic Nephroma: A Narrative Review of the Literature. Cancers (Basel) 13 (5): , 2021.
2. Wu MK, Goudie C, Druker H, et al.: Evolution of Renal Cysts to Anaplastic Sarcoma of Kidney in a Child With DICER1 Syndrome. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1272-5, 2016.
3. Dehner LP, Messinger YH, Schultz KA, et al.: Pleuropulmonary Blastoma: Evolution of an Entity as an Entry into a Familial Tumor Predisposition Syndrome. Pediatr Dev Pathol 18 (6): 504-11, 2015 Nov-Dec.
4. Doros LA, Rossi CT, Yang J, et al.: DICER1 mutations in childhood cystic nephroma and its relationship to DICER1-renal sarcoma. Mod Pathol 27 (9): 1267-80, 2014.
5. Cajaiba MM, Khanna G, Smith EA, et al.: Pediatric cystic nephromas: distinctive features and frequent DICER1 mutations. Hum Pathol 48: 81-7, 2016.
6. Li Y, Pawel BR, Hill DA, et al.: Pediatric Cystic Nephroma Is Morphologically, Immunohistochemically, and Genetically Distinct From Adult Cystic Nephroma. Am J Surg Pathol 41 (4): 472-481, 2017.

Sarcoma anaplásico de riñón

Información general sobre el sarcoma anaplásico de riñón

El sarcoma anaplásico de riñón, una neoplasia relacionada con DICER1, es un tumor renal raro que es distinto del tumor de Wilms y es similar al blastoma pleuropulmonar (BPP). Se han notificado 47 casos.[1] El sarcoma anaplásico de riñón se diagnostica sobre todo en mujeres, con una proporción mayor que la observada en pacientes con tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. La edad promedio de presentación es de 11,6 años. La mediana de edad de presentación es de 8,7 años. La edad de presentación más temprana fue de 7 meses y la mayor edad notificada fue de 41 años.[1,2]

Los pacientes con sarcoma anaplásico de riñón presentan una masa renal. Los sitios más comunes de metástasis son el abdomen (hígado y ganglios linfáticos regionales), los pulmones y los huesos. A diferencia del BPP, no se han descrito casos de metástasis en el encéfalo relacionados con el sarcoma anaplásico de riñón. Se produjeron metástasis óseas en 5 de 47 pacientes. Tras la estadificación inicial, 8 de 47 pacientes presentaron metástasis pulmonares, lo que indica que se debe considerar el seguimiento continuo de la enfermedad metastásica pulmonar.[1] Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

La relación entre el sarcoma anaplásico de riñón y DICER1 se estableció en un estudio en el que se demostró que los nefromas quísticos tenían variantes somáticas de DICER1. Estas variantes no están presentes en el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado ni en el tumor de Wilms.[3] En otros estudios se demostró que, al igual que el BPP, el sarcoma anaplásico de riñón tiene el potencial de progresar desde una lesión quística (es decir, nefroma quístico) a un sarcoma primitivo multipatrón de grado alto similar al BPP.[2,4,5] Se han identificado variantes patogénicas de DICER1 en el sarcoma anaplásico de riñón.[6,7,8]

Los sarcomas anaplásicos de riñón comparten eventos oncogenéticos con otras neoplasias relacionadas con DICER1. Por ejemplo, ambos pueden progresar más allá de las lesiones quísticas. La anaplasia y las variantes de aminoácido de TP53 están presentes en los BPP de tipo II y III. En la mayoría de los casos de sarcoma anaplásico de riñón del International PPB/DICER1 Registry se observó una fuerte expresión de TP53 (detectada mediante inmunohistoquímica).[1,6] Se han descrito variantes BRAF V600E y variantes de PDGFRA en pacientes con sarcoma anaplásico de riñón.[9,10] Para obtener más información sobre el blastoma pleuropulmonar, consultar Tratamiento del blastoma pleuropulmonar infantil.

Los pacientes que reciben un diagnóstico de sarcoma anaplásico de riñón deben considerar la posibilidad de recibir asesoramiento genético y someterse a pruebas de DICER1 (tanto pruebas somáticas tumorales como pruebas genéticas de la línea germinal).[1] También se debe considerar el uso de exámenes de detección de lesiones pulmonares de naturaleza sólida o quística según la edad, así como pruebas de variante de DICER1.[3]

Tratamiento del sarcoma anaplásico de riñón

No hay una opción de tratamiento estándar para el sarcoma anaplásico de riñón.

En una serie de 40 pacientes con sarcoma anaplásico de riñón de los que se disponía de datos de estadificación, 13 presentaban enfermedad en estadio I, 12 en estadio II, 10 en estadio III y 5 en estadio IV.[1]

• La mayoría de los pacientes (38 de 46) recibieron quimioterapia inicial y 14 recibieron radioterapia inicial. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a los 2 años fue del 81,8 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, en comparación al 46,6 % en los pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV (P = 0,07). La tasa de supervivencia general (SG) a 2 años fue del 88,9 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, en comparación con el 70,0 % en los pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV (P = 0,20).
• La quimioterapia se relacionó con una mejora de la SSC y la SG (cocientes de riesgos instantáneos [CRI], 0,09 y 0,08, respectivamente).
• Los pacientes (incluidos los que presentaban enfermedad en estadio I y estadio II) tratados con quimioterapia y cirugía tenían menores riesgos de recurrencia que los que solo se sometieron a cirugía.
• Los protocolos de tratamiento más comunes se basan en terapias dirigidas al sarcoma de Ewing y al tumor de Wilms anaplásico. Estos protocolos usan combinaciones de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido con ifosfamida, dactinomicina y carboplatino o sin estos.
• Se usó radioterapia inicial en 14 pacientes. Solo se notificaron 2 recidivas.
• La mayor edad en el momento del diagnóstico se relacionó con peores resultados (CRI de SSC, 1,08; CRI de SG, 1,07). Los grupos de edad de 0 a 3 años y de 4 a 9 años presentaron tasas similares de SSC a los 2 años (80 % y 84,6 %, respectivamente) y de SG (100 % y 92,3 %, respectivamente). Los pacientes mayores de 9 años presentaron tasas de SSC (54,2 %) y SG (68,4 %) más bajas a los 2 años (SSC, P < 0,01; SG, P = 0,07).

En el entorno posterior a la terapia, se debe considerar la vigilancia del BPP, tumores tiroideos o tumores ováricos. Las estrategias de vigilancia dependerán de la variante germinal de DICER1 que se detecte y de si existe mosaicismo.[1,11].

Referencias:

1. Schoettler PJ, Smith CC, Nishitani M, et al.: Anaplastic sarcoma of the kidney (DICER1-sarcoma of the kidney): A report from the International Pleuropulmonary Blastoma/DICER1 Registry. Pediatr Blood Cancer 71 (8): e31090, 2024.
2. Wu MK, Cotter MB, Pears J, et al.: Tumor progression in DICER1-mutated cystic nephroma-witnessing the genesis of anaplastic sarcoma of the kidney. Hum Pathol 53: 114-20, 2016.
3. Doros LA, Rossi CT, Yang J, et al.: DICER1 mutations in childhood cystic nephroma and its relationship to DICER1-renal sarcoma. Mod Pathol 27 (9): 1267-80, 2014.
4. Wu MK, Goudie C, Druker H, et al.: Evolution of Renal Cysts to Anaplastic Sarcoma of Kidney in a Child With DICER1 Syndrome. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1272-5, 2016.
5. González IA, Stewart DR, Schultz KAP, et al.: DICER1 tumor predisposition syndrome: an evolving story initiated with the pleuropulmonary blastoma. Mod Pathol 35 (1): 4-22, 2022.
6. Wu MK, Vujanic GM, Fahiminiya S, et al.: Anaplastic sarcomas of the kidney are characterized by DICER1 mutations. Mod Pathol 31 (1): 169-178, 2018.
7. Yoshida M, Hamanoue S, Seki M, et al.: Metachronous anaplastic sarcoma of the kidney and thyroid follicular carcinoma as manifestations of DICER1 abnormalities. Hum Pathol 61: 205-209, 2017.
8. Apellaniz-Ruiz M, Colón-González G, Perlman EJ, et al.: A child with neuroblastoma and metachronous anaplastic sarcoma of the kidney: Underlying DICER1 syndrome? Pediatr Blood Cancer 67 (12): e28488, 2020.
9. Kroll-Wheeler L, Heider A: Anaplastic Sarcoma of the Kidney With Heterologous Ganglioneuroblastic Differentiation: Another DICER1-Associated Tumor. Pediatr Dev Pathol 25 (2): 186-191, 2022 Mar-Apr.
10. Antonescu CR, Reuter VE, Keohan ML, et al.: DICER1-Associated Anaplastic Sarcoma of the Kidney With Coexisting Activating PDGFRA D842V Mutations and Response to Targeted Kinase Inhibitors in One Patient. JCO Precis Oncol 6: e2100554, 2022.
11. Fraire CR, Mallinger PR, Hatton JN, et al.: Intronic Germline DICER1 Variants in Patients With Sertoli-Leydig Cell Tumor. JCO Precis Oncol 7: e2300189, 2023.

Sarcoma sinovial primario de riñón

Información general sobre el sarcoma sinovial primario de riñón

El sarcoma sinovial primario de riñón es un subconjunto del sarcoma embrionario de riñón que se presenta con más frecuencia del lado derecho en adultos jóvenes (mediana de edad, 36,2 años).[1] En cuanto a sus características histológicas, es similar al sarcoma sinovial de células fusiformes monofásico y contiene estructuras quísticas derivadas de túbulos renales obstruidos y dilatados. Se considera un tumor agresivo y los desenlaces de los pacientes son adversos en más de 50 % de los casos (n = 16).[2] El sarcoma sinovial primario de riñón se caracteriza por la translocación t(x;18)(p11;q11) SS18::SSX. También se identificó una segunda variación alternativa de la fusión génica, SS18::NEDD4.

Para obtener más información sobre las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms.

Tratamiento del sarcoma sinovial primario de riñón

Aunque no existen directrices de tratamiento estándar, la cirugía se considera el tratamiento de elección. La quimioterapia (ifosfamida con doxorrubicina o epirrubicina) se ha utilizado en cerca del 31 % de los casos en el entorno adyuvante.[1] Los regímenes quimioterapéuticos utilizados difieren de los que se usan tradicionalmente para el tumor de Wilms.[3]

Referencias:

1. Blas L, Roberti J: Primary Renal Synovial Sarcoma and Clinical and Pathological Findings: a Systematic Review. Curr Urol Rep 22 (4): 25, 2021.
2. Schoolmeester JK, Cheville JC, Folpe AL: Synovial sarcoma of the kidney: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 16 cases. Am J Surg Pathol 38 (1): 60-5, 2014.
3. Argani P, Faria PA, Epstein JI, et al.: Primary renal synovial sarcoma: molecular and morphologic delineation of an entity previously included among embryonal sarcomas of the kidney. Am J Surg Pathol 24 (8): 1087-96, 2000.

Nefroblastomatosis

Información general sobre la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa)

Algunos restos nefrogénicos multifocales se vuelven hiperplásicos, lo que quizás lleve a la producción de una corteza gruesa de células blastémicas o tubulares que agrandan el riñón. Los estudios radiológicos ayudan a diferenciar la nefroblastomatosis perilobular difusa del tumor de Wilms, que por lo general es muy difícil. En las imágenes por resonancia magnética, los restos nefrogénicos se ven homogéneos e hipointensos con el contraste, mientras que el tumor de Wilms exhibe una ecogenicidad mixta y apariencia heterogénea. Las biopsias por incisión son difíciles de interpretar, y es fundamental que la biopsia incluya la unión entre la lesión y el parénquima renal circundante.[1] La diferenciación a veces ocurre después de la administración de la quimioterapia.

Tratamiento de la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa)

Se notificó que si no reciben tratamiento, todos los pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa presentan tumores de Wilms.[1,2] Aunque la mayoría de los casos de nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa son bilaterales, se notificaron algunos casos unilaterales.[1] Hasta hace poco, ninguno de los grupos de oncología pediátrica había estudiado de manera prospectiva la nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa. Como resultado, los pacientes se han tratado de varias maneras (observación, múltiples fármacos quimioterapéuticos administrados de manera no estándar o radioterapia dirigida al flanco).[2] Además, no se ha aplicado de manera uniforme una definición coherente de nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa a todos los casos.

Las opciones de tratamiento de la nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia preoperatoria.[3]
2. Cirugía con conservación del riñón. Se indica la cirugía con conservación del riñón, debido a la incidencia alta de enfermedad bilateral y tumor de Wilms posterior.[1]

Evidencia (quimioterapia preoperatoria y cirugía):

1. El estudio AREN0534 (NCT00945009) del Children's Oncology Group fue el primer ensayo clínico en el que se inscribieron de forma prospectiva y se trataron de manera uniforme pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa. Los pacientes se inscribieron después de someterse a una revisión radiológica central. La nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa se definió como una superficie cortical del riñón compuesta de restos hiperplásicos, con compromiso de toda la zona nefrogénica y una corteza gruesa que cubre por completo uno de los riñones o ambos. Los pacientes se trataron con quimioterapia de inducción con vincristina y dactinomicina (régimen EE-4A) y se sometieron a imágenes transversales en las semanas 6 y 12. Fue posible continuar con el tratamiento cuando la enfermedad del paciente se mantuvo estable o disminuyó. La duración máxima del tratamiento fue de 19 semanas.[3][Nivel de evidencia C1]
   • Se inscribieron 9 pacientes y la mediana de edad fue de 10 meses. No se pudo evaluar a un paciente según los criterios radiológicos de nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa. Se confirmó nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa bilateral en 8 pacientes y se inició quimioterapia sin diagnóstico tisular. Un paciente se sometió a una nefrectomía parcial inicial en la que se encontró nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa en la muestra y después se trató con EE-4A. Todos los pacientes estaban vivos al cabo de una mediana de seguimiento de 6,6 años (intervalo, 4,5–9,1 años).
   • No hubo pacientes anéfricos. De los 16 riñones, 14 eran funcionantes (87,5 %).
   • De 8 pacientes,3 no presentaron tumor de Wilms. De estos pacientes, 1 presentó una respuesta radiográfica completa, 1 presentó algunas lesiones escleróticas al final del tratamiento y 1 tuvo una respuesta significativa, pero aún así presentaba anomalías radiográficas.
   • De 8 pacientes, 5 presentaron tumor de Wilms en algún momento de la enfermedad: 1 en el momento del diagnóstico, 1 durante el tratamiento y 3 después del tratamiento (a los 2 meses y de nuevo a los 4 meses, 6 meses y 8 meses). Solo uno de los pacientes presentó un tumor de Wilms con características histológicas anaplásicas.
   • Un curso de 19 semanas de EE-4A impide que algunos pacientes presenten tumor de Wilms (3 de 8), pero no es completamente eficaz. Se desconoce la duración ideal del tratamiento.
2. En una serie retrospectiva de 52 pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa (46 con nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa confirmada), 33 pacientes se trataron inicialmente con quimioterapia o radioterapia, 16 pacientes se sometieron a nefrectomía unilateral seguida de terapia adyuvante y 3 pacientes solo se sometieron a observación.[1]
   • Después de una mediana de 30 meses, 24 pacientes presentaron tumor de Wilms (entre ellos, los 3 pacientes que solo se sometieron a observación).
   • De los 33 pacientes que recibieron quimioterapia sola, 18 presentaron tumor de Wilms.
   • De los 16 pacientes sometidos a nefrectomía y terapia adyuvante, 3 presentaron tumor de Wilms, pese a que 14 de 16 pacientes tenían enfermedad bilateral.
   • La detección temprana es esencial porque el 33 % de los pacientes con tumor de Wilms presentaron un tumor de Wilms anaplásico en algún momento durante la evolución, probablemente como resultado de una selección de los tumores resistentes a la quimioterapia.

Referencias:

1. Perlman EJ, Faria P, Soares A, et al.: Hyperplastic perilobar nephroblastomatosis: long-term survival of 52 patients. Pediatr Blood Cancer 46 (2): 203-21, 2006.
2. Furtwängler R, Schmolze M, Gräber S, et al.: Pretreatment for bilateral nephroblastomatosis is an independent risk factor for progressive disease in patients with stage V nephroblastoma. Klin Padiatr 226 (3): 175-81, 2014.
3. Ehrlich PF, Tornwall B, Chintagumpala MM, et al.: Kidney Preservation and Wilms Tumor Development in Children with Diffuse Hyperplastic Perilobar Nephroblastomatosis: A Report from the Children's Oncology Group Study AREN0534. Ann Surg Oncol 29 (5): 3252-3261, 2022.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es raro, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatra.
• Cirujanos de trasplante.
• Patólogos.
• Radioncólogos pediatras.
• Oncólogos y hematólogos pediatras.
• Oftalmólogos.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en oncología pediátrica.
• Trabajadores o asistentes sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.
• Nutricionistas y dietistas.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed August 23, 2024.

Actualizaciones más recientes a este resumen (10 / 17 / 2024)

Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha arriba indicada.

Tumor de Wilms

Se añadió texto para indicar que el objetivo de la vigilancia es identificar los nefromas quísticos cuando son pequeños y todavía es posible realizar una cirugía para preservar la nefrona, ya que los tumores que progresan a sarcoma anaplásico de riñón tienen tasas de morbilidad más elevadas. Dado que el sarcoma anaplásico de riñón se diagnostica en intervalos de edad más amplios que el nefroma quístico, debe considerarse la posibilidad de ampliar la detección mediante ecografía abdominal hasta los 12 años. Este intervalo de tiempo es el período de mayor riesgo para el sarcoma anaplásico de riñón (se citó a Schoettler et al. como referencia 156).

Se añadió texto sobre los desenlaces de pacientes con anaplasia y tumor de Wilms bilateral en el estudio AREN0534 (se citó a Romao et al. como referencia 290).

Sarcoma anaplásico de riñón

Esta sección fue objeto de amplia revisión.

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico es responsable de la redacción y actualización de este resumen y mantiene independencia editorial respecto del NCI. El resumen refleja una revisión independiente de la bibliografía médica y no representa las políticas del NCI ni de los NIH. Para obtener más información sobre las políticas relativas a los resúmenes y la función de los consejos editoriales del PDQ responsables de su actualización, consultar Información sobre este resumen del PDQ e Información del PDQ® sobre el cáncer dirigida a profesionales de la salud.

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Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre el tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Andrea A. Hayes-Dixon, MD, FACS, FAAP (Howard University)
• Michael V. Ortiz, MD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/rinon/pro/tratamiento-wilms-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-10-17